JP3542356B2 - 特定の縮合ピロールカルボキサニリド類;新種のgaba脳受容体リガンド - Google Patents
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Description
発明の背景
本願は1993年10月27日出願の米国特許出願番号第08/144.138号の一部継続出願である。
技術分野
本発明はGABAa受容体と選択的に結合する特定の縮合ピロールカルボキシアニリドに関する。本発明は更に、上記化合物を含有する医薬組成物に関する。更に、不安、睡眠および発作障害ならびにベンゾジアゼピン系薬剤の過量摂取の治療および覚醒の昂進における本化合物の使用に関する。本発明の縮合ピロールカルボキシアニリドのGABA結合部位、すなわちベンゾジアゼピン(BDZ)受容体との反応について述べる。この反応がこれら化合物の薬理学的作用となる。
背景技術
γ−アミノ酪酸(GABA)は、ほ乳類の脳に存在する主な抑制性アミノ酸伝達物質の一つとみなされている。脳におけるその存在が明らかになってから30年以上が経過した(Roberts & Frankel,J.Biol.Chem.,187,55−63(1950);Udenfriend,J.Biol.Chem.187,65−69(1950))。それ以来、発作障害、睡眠、不安、認識にかかわる病因にGABAを関連づけることに膨大な努力がはらわれてきた(Tallman & Gallager,Ann.Rev.,Neuroscience,8,21−44(1985))。GABAはほ乳動物の脳に不均一ではあるが、広く分布しており、脳のシナプスの約30%における伝達物質だと言われている。脳の大部分の領域で、GABAは局部的な抑制神経と結び付いており、また、たった2つの領域でGABAは長めの突起と結び付いている。GABAはその作用の多くを、細胞質と神経終末双方に局部的に存在する蛋白質の複合体を介して伝えている。これらの蛋白質はGABAa受容体と呼ばれている。GABAに対するシナプス後応答は、クロライド導電度の変化を介して伝達され、その変化は、必ずというわけではないが一般に細胞の過分極をもたらす。最近の研究によると、GABAへのシナプス後応答と関連のある蛋白質の複合体は、GABAへのシナプス後応答を改変することができる構造的に関連性のない多くの化合物にとっての主な作用点である。反応のモードに従って、これらの化合物は作用(鎮静、抗不安、抗痙攣または、覚醒、発作および不安)のスペクトルを形成することができる
1,4−ベンゾジアゼピンは一貫して世界中で最も広く用いられている薬品の一つである。市販されているベンゾジアゼピンの中で主要なものには、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フルラゼパムおよびトリアゾラムがある。これらの化合物は緩和安定薬、鎮静睡眠薬、筋弛緩薬、抗痙攣薬として広く使われている。数多くのこれらの化合物は非常に有効な薬品であり、その効能は個々の受容体に対する高親和性および特異性をもつ作用点を示している。初期の電気生理学的研究によると、ベンゾジアゼピンの主作用はGABAによる抑制を昂進することである。ベンゾジアゼピンは、GABA媒介事象である単シナプスベントラルルート反射(monosyaptic ventral root reflex)のシナプシス前抑制を昂進することが可能である。(Schmidt他,Arch.Exp.Path.Pharmakol.258,69−82(1967))。その後のすべての電気生理学的研究は(Tallman他,Science,207,274−81(1980)、Haefley他,Handb,Exptl.Pharmacol.33,95−102(1981)により行われた)前記の発見を全般的に確認するものであり、1970年代の中頃には、電気生理学者の間では、ベンゾジアゼピンはGABAの作用を昂進できるという点で意見が一致していた。
ベンゾジアゼピンの“受容体”が発見され、それに続いてGABAとベンゾジアゼピンとの反応の性質が定義されたのに伴い、ベンゾジアゼピンの異なる神経伝達物質系での挙動的に重要な反応は、GABA自体の昂進された能力によるところが大きく、その結果これらの系を改変することが明らかになった。改変された個々の系は行動の表出と関連しうる。
これらの反応の機構作用的性質に関する研究は、高親和性ベンゾジアゼピン結合部位(受容体)の証明に依存していた。このような受容体は硬骨魚よりも系統発生的に新しい全ての脊椎動物の中枢神経系に存在している(Squires & Bracstrup,Nature,166,732−34(1977),Mohler & Okada,Science,198,854−51(1977),Mohler & Okada,Br.J.Psychiatry,133,261−68(1977))。トリチル化したジアゼパムと他の各種化合物を用いることによって、これらのベンゾジアゼピン結合部位は薬理学的受容体の基準の多くを満たしていることが明らかになった。即ち、インビトロにおいてこれら部位との結合は迅速であり、可逆的であり、立体特異的であり、飽和性である。さらに重要なのは、ジアゼパムをその結合部位から追い出すベンゾジアゼピンの能力と、ベンゾジアゼピンの能力を示す多くの動物の挙動試験における活性との間にかなり重要な相関関係が見られることである。(Bracstrup & Squires,Br.J.Psychiatry,133,249−60(1978),Mohler & Okada,Science,198,854−51(1977),Mohler & Okada,Br.J.Psychiatry,133,261−68(1977))。また、これらの薬物のヒトにおける平均的な有効量は受容体の能力と関連がある。(Tallman他,Science,207,274−281(1980))。
1978年に、GABAと関連類似物質は、低親和性(1mM)GABA結合部位で反応し、クロナゼパム感受性部位に対するベンゾジアゼピンの結合を昂進しうるということが明らかになった(Tallman他,Nature,274,383−85(1978))。この昂進は、GABA部位の占拠によるベンゾジアゼピン結合部位の親和性の増加によって引き起こされたものである。データが意味していたのは、GABAとベンゾジアゼピン部位の両方は蛋白質の複合体の一部として膜内でアロステリックに結合しているということである。多くのGABA類似物質で、ジアゼパム結合を最大の50%高める能力と、GABAの脳膜との結合を50%抑制する能力とを直接関連づけることができた。GABAアゴニストによるベンゾジアゼピン結合の昂進は、GABA受容体アンタゴニスト(+)ビククリンにより遮断され、立体異性体(−)ビククリンの活性はかなり低い(Tallmann他,Nature,274,383−85(1978))。
ベンゾジアゼピンの高親和性結合部位を発見してからすぐ後、トリアゾロピリダジンが脳の数多くの領域においてベンゾジアゼピン受容体と反応可能であることが受容体の不均質性または否定的な協同性と矛盾しない方法で発見された。これらの研究において、1よりかなり低いHill係数が数多くの脳の領域例えば、皮質、海馬、線条(striatum)等で観察された。小脳では、トリアゾロピリダジンはベンゾジアゼピン部位とHill係数1で反応した(Squires他,Pharma.Biochem.Behav.10,825−30(1979),Klepner他,Pharmacol.Biochem.Behav.,11,457−62(1979))。このように、多数のベンゾジアゼピン受容体は皮質、海馬、線条(striatum)に存在することが考えられたが小脳ではそうではなかった。
これらの研究に基づいて、光学顕微鏡のレベルでの広範な受容体のオートラジオグラフ位置測定研究が行われた。受容体の不均質性は明らかにされたが(Young & Kuhar,J.Pharmacol.Exp.Ther.212,337−46(1980),Young他,J.Pharmacol Ex.Ther.,216,425−430(1981),Niehoff他,J.Pharmacol.Exp.Ther.,221,670−75(1982))、初期の研究では受容体のサブタイプの位置確認とその領域に結び付いた行動との単純な相関関係は現れなかった。さらに、結合の研究から一個の受容体が予想されていた小脳において、オートラジオグラフにより受容体の不均質性が明らかになった(Niehoff他,J.Pharmacol.Exp.Ther.,221,670−75(1982))。
ベンゾジアゼピン部位の二つの明らかなサブタイプにおける薬物固有性の違いに対する科学的根拠はSieghart & Karobath,Nature,286,285−87(1980)により示された。ドデシル硫酸ナトリウムの存在下におけるゲル電気泳動を用いて、数種類の分子量を有するベンゾジアゼピン受容体の存在が報告されている。それらの受容体は、あらゆる受容体タイプを共有結合的に標識できるベンゾジアゼピンの一つである放射性フルニトラゼパムの共有結合によって確認された。主な標識バンドは分子量が50,000から53,000、55,000そして57,000であり、トリアゾロピリダジンがわずかに高めの分子量体(53,000、55,000、57,000)の標識を抑制している(Seighart他,Eur.J.Pharmacol.,88,291−99(1983))。
その当時、受容体の多くの形態は“イソレセプター”または受容体の多くの対立遺伝子型を表わしているという可能性が挙げられていた(Tallman & Gallager,Ann.Rev.Neurosci.,8,21−44(1985))。酵素では一般的であるが、受容体の遺伝的に異なった形態については一般的には述べられていない。我々は固有の放射性プローブと電気泳動的な技術を用いて受容体を研究し始めたが、イソレセプターが人々の精神性障害の病因の探求において重要なものとなることはほぼ間違いない。
GABAa受容体のサブユニットのクローンはウシとヒトのcDNAのライブラリから作製されている(Schoenfield他,1988;Duman他,1989)。クローニングおよび発現により、多数の異なったcDNAがGABAa受容体複合体のサブユニットと確認された。これらはα、β、γ、δ、εに分類され、GABAa受容体の不均質性および固有の部位別薬理作用の分子的基礎をなしている(Shivvers他,1980;Levitan他,1989)。γサブユニットがベンゾジアゼピンのような薬物でGABA応答が改変されることが示された(Pritchett他,1989)。GABAa受容体に対するリガンドの結合が低いHill係数であると、サブタイプの固有薬理学的作用のプロフィールは独特なものとなる。
GABAa受容体で反応する薬物は、GABAの作用を改変する薬物の能力により薬理学的作用のスペクトルを有するようになる。例えば、βカルボリンはジアゼパムのその結合部位への結合を拮抗的に抑制する能力に基づいて最初に分離された(Nielsen他,Life Sci,25,679−86(1979))。受容体結合分析によってこのような化合物の生物学的作用を必ずしも全般的に予想できるわけではないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストおよびアンタゴニストが結合を抑制できる。β−カルボリンの構造が決定されると、多数の類似物資を合成し、それらを挙動的な意味でテストすることが可能となった。β−カルボリンがジアゼパムの作用に挙動的に拮抗することができるということがすぐに理解された(Tenen & Hirsch,Nature,288,609−10(1980))。この拮抗作用に加えて、β−カルボリンはベンゾジアゼピンの固有作用とは反対のβ−カルボリン固有の作用を有しており、インバースアゴニストとして知られるようになった。
更に、ベンゾジアゼピン受容体のその他多数の特異的なアンタゴニストがベンゾジアゼピンの結合を抑制するそれらの能力に基づいて開発された。これらの中で最も研究されたのがイミダゾジアゼピンである(Hunkeler,Nature,290,514−516(1981))。この化合物はベンゾジアゼピン結合とβ−カルボリン結合の高親和性拮抗阻害剤でこの両方の種類の化合物の薬理学的作用を遮断することができる。イミダゾジアゼピン自身は、動物とヒトにおいて固有の薬理学的作用をほとんど有していない(Hunkeler他,Nature,290,514−16,(1981);Darragh他,Eur.J.Clin.Pharmacol,14,569−70(1983))。この化合物の放射標識体の研究が行われ(Mohier & Richards,Nature,294,763−65(1981))た時、この化合物はベンゾジアゼピンおよびβ−カルボリンと同じ数の部位で反応し、これらの化合物の反応は純粋に拮抗的であることが明らかにされた。この化合物は、受容体サブタイプの特異性を持たず受容体の個々の状態が測定されるので、GABAa受容体に結合するために選択されるリガンドである。
上記と同様に、広範囲にわたる化合物の反応が研究された結果、これらの化合物の分類が行われるようになった。現在、ベンゾジアゼピンと同様の作用を有している化合物はアゴニストと呼ばれている。ベンゾジアゼピンと逆の作用を有している化合物はインバースアゴニストと呼ばれ、両方の作用を遮断する化合物はアンタゴニストと呼ばれている。この分類は、広範囲にわたる化合物が薬理学的作用のスペクトルを形成することができるという事実を強調し、化合物は同じ受容体で反応して逆の効果を産み出すことができるということ、更に、β−カルボリンと固有の不安を生じる作用を有するアンタゴニストは同義ではないことを示すために開発されている。
ベンゾジアゼピン受容体と反応する化合物の薬理学的および挙動的性質を調べる生化学的試験は一貫して、GABAの働くシステムとの反応を強調している。GABAにより親和性が増加するベンゾジアゼピン類(Tallman他,Nature,274,383−85(1978),Tallman他Science,207,274−81(1980))と比較して、アンタゴニストの性質を有してる化合物はGABAシフトをほとんど示さない(GABAシフト即ち、GABAによる受容体親和性の変化)(Mohler & Richards,Nature,294,763−65(1981))し、インバースアゴニストは実際にGABAによる親和性の減少を示している(Bracstrup & Nielson,Nature,294,472−474(1981))。このようにGABAシフトは化合物の予想される挙動特性を一般的に示している。
ベンゾジアゼピンアゴニストおよびアンタゴニストとして種々の化合物が合成されている。例えば、米国特許番号第3,455,943号、4,435,403号、4,596,808号、4,623,649号ならびに4,719,210号、ドイツ特許番号DE−3,246,932号およびLiebigs Ann.Chem.1749(1986)が関連のあるベンゾジアゼピンアゴニスト、アンタゴニスト、抗うつ薬、中枢神経系活性化合物を開示している。米国特許第3,455,943号は次の式:
(式中、R1は水素および低級アルコキシ基からなる群の一つであり、R2は水素および低級アルコキシ基からなる群の一つであり、R3は水素および低級アルキル基からなる群の一つであり、Xは次の基:
からなる群から選択された二価の基からなる)で表わされる化合物およびその非毒性の酸付加塩を開示している。
米国特許第4,435,403号は次の式:
(式中、RCは水素、低級アルキル基、炭素数6までのアルコキシアルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、炭素数8までのアリールアルキル基、または(CH2)nOR2(R2は炭素数6までのアルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基または炭素数8までのアリールアルキル基を示し、nは1〜3までの整数である)を表わし;Yは酸素または二個の水素原子、NOR1(R1は水素、低級アルキル基、炭素数6までのアリール基またはアリールアルキル基を示す)、COR2(R2は炭素数6までの低級アルキル基を表わす)、またYはCHCOOR3(R3は水素または低級アルキル基を表わす)またはNNR4R5(R4およびR5は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、低級アルキル基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数7〜10のアリールアルキル基またはCONR6R7(R6およびR7は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素または低級アルキルを示す)を示すか、また、R4およびR5は結合している窒素原子とともに、任意に一個の酸素原子もしくは三個までの窒素原子を含有し、低級アルキル基で任意に置換されていてもよい5−または6−員複素環を形成する)を示し;Zは水素、任意にヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数10までのアルコキシ基もしくはアラルコキシ基、またZはCOOR8もしくはCONR9R10(R8は炭素数6までのアルキル基、R9およびR10は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素または炭素数6までのアルキル基を表わす)で任意に置換されていてもよい炭素数6までのアルキル基、炭素数6〜10のアリール基もしくは炭素数7〜10のアリールアルキル基、またZはNR9R10(R9およびR10は前記と同じ意味を表わす)、またZはNR11CHR12R13(R11およびR12はそれぞれ水素を表わすかまたはともにN=C二重結合を形成し、R13は炭素数1〜10のアルキル基またはNR14R15(R14およびR15は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、OH基、炭素数6までのアルキル基もしくはアルコキシ基を表わす)を表わすか、またはR12よびR13はR11が水素である場合ともに酸素を表わす)、またZはCOOR2(R2は前記と同じ意味を表わす)を表わすか;または、YとZは結合している炭素原子とともに、酸素原子、隣接する酸素および窒素原子、または4個までの窒素原子を含有し、低級アルキル基、ヒドロキシ基またはオキソ基で任意に置換されていてもよい5−または6−員複素環を形成してもよい)で表わされる化合物を開示している。
米国特許番号第4,596,808号は次の式:
(式中、RAはH、F、CL、Br、I、NO2、CN、CH3、CF3、SCH3、NR16R17またはNHCOR16(R16およびR17は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、炭素数6までのアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、または炭素数10までのアリールアルキルもしくはシクロアルキル基を表わすか、またR16およびR17はともに飽和または不飽和の3〜7員複素環を形成する)で表わされる化合物を開示している。
米国特許番号第4,623,649号は次の式:
(式中、R3は次の式:
(R5は炭素数3までの低級アルキル基またはエステル−CO2R6(R6は水素または炭素数3までの低級アルキル基を表わす)で表わされるオキサジアゾリル残基を表わし;R4は水素、炭素数3までの低級アルキル基またはCH2OR9(R9は炭素数3までの低級アルキル基を表わす)を表わし;RAはフェニル基または炭素数2〜10を含有する炭化水素残基を表わし、前記炭化水素残基は環式または非環式、飽和または不飽和、分岐または未分岐でもよく、オキソ基、ホルミル基、OH基、炭素数3までのO−アルキル基、またはフェニル基で任意に置換されていてもよく、環式炭化水素残基の場合はCH2基は酸素で置換されていてもよい)で表わされる化合物を開示している。
米国特許番号第4,719,210号は次の式:
(式中、R1は水素または保護基を表わし;R2は基−CH=CR4または−C=CR4(R4は水素またはハロゲンを表わす)を表わし;R3は水素、低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基を表わし;RAは特に水素、OR7(R7は低級アルキル基、任意に置換されたアリール基またはアリールアルキル基を表わす)、任意にアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはNR5R6(R5およびR6は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、低級アルキル基、または窒素原子とともに、別のヘテロ原子を含有する5〜6員環を表わす)を表わし;個々の化合物は1個以上の水素以外のRA基を含有してもよい)で表わされる化合物を開示している。
これらの化合物は本発明の化合物とは異なっている。上述の米国特許には、ピリジンまたはピペリジン環を有しているが、本発明の化合物に存在しているピリミジン環を有しない炭素環式化合物が開示されている。
ドイツ特許第DE3,246,932号は次の式:
(式中、Rはハロゲン、NO2、CO2H、変性CO2H、R2O、R2S(O)n(nは0〜2である)を表わし、R1はH、アルキル基、シクロアルキル基、アリールアルキル基、アリール基、CO2H基、アミノ基、R2OまたはR2S(O)nを表わす。しかしこの特許ではR1がアリール基である例は記載されていない)で表わされる化合物を開示している。
Liebigs,Ann.Chem.,1749−1764(1986)には次の式:
(式中、RXは水素、メチル基、ベンジルオキシ基またはメトキシ基を示し、R3はカルボエトキシ基を示す)で表わされる化合物が開示されている。
これらの化合物はどれもインドール−3−カルボキサミドではなく、GABA受容体で作用を示すような化合物は述べられていない。
文献上には種々のインドール−3−カルボキサミドが述べられている。例えば、J.Org.Chem.,42;1883−1885(1977)は次の化合物を開示している。
J.Heterocylic Chem.,14;519−520(1977)は次の式:
で表わされる化合物を開示している。
これらのインドール−3−カルボキサミドはインドール環の4位にオキシ置換基を含んでいない。
発明の開示
本発明は、GABAa結合部位、ベンゾジアゼピン受容体と反応する一般式Iで表わされる新規の化合物を提供する。
更に、本発明は一般式Iの化合物からなる医薬組成物を提供する。本発明は更に、不安、睡眠、発作障害ならびにベンゾジアゼピン薬の過量摂取の診断や治療および記憶の昂進において有用な化合物を提供する。従って、本発明の広い態様は次の一般式Iの化合物およびその医薬的に許容しうる非毒性の塩に関する。
(式中、
Tはハロゲン、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖の低級アルコキシ基を示し、
Xは水素、ヒドロキシ基または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、
Wはフェニル基、2−もしくは3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基または6−キノリニル基を示し、各々の基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、アミノ基、各々のアルキル基が独立して炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるモノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、または、NR1COR2、COR2、CONR1R2もしくはCO2R2(式中、R1およびR2は同一または異なっていてもよく、水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示す)で一置換または二置換されてもよく、
は
を表し
(式中、
Yは窒素またはC−R4を示し、
Zは基N−R7またはR8およびR9で置換された炭素即ちC(R8)(R9)を示し、
nは1、2、3、または4であり、
R3は水素、フェニル基、2−、3−、4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示し、
R4はハロゲンまたはトリフルオロメチル基、または、
−OR10、−COR10、−CO2R10、−OCOR10または−R10(式中、R10は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示す);または、−CONR11R12または−(CH2)mNR11R12(式中、mは0、1または2であり、R11は水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、R12は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示す;または、NR11R12はモルホリル、ピペリジル、ピロリジルもしくはN−アルキルピペラジル基である複素環基を形成する)、
R5およびR6は同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基を示し、
R7は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示し、
R8は水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、
R9は−COR13、−CO2R13または−R13(式中、R13は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示す)、または
−CONR14R15または−(CH2)kNR14R15(式中、kは0、1または2であり、R14は水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、R15は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−、もしくは4−ピリジルアルキル基を示す;または、NR14R15はモルホリル、ピペリジル、ピロリジルもしくはN−アルキルピペラジル基である複素環基を形成する)を示す)。
これらの化合物は、GABAa脳受容体用の高選択性アゴニスト、アンタゴニストもしくはインバースアゴニストまたは、GABAa脳受容体のアゴニスト、アンタゴニストもしくはインバースアゴニストのプロドラッグである。即ち、本発明の化合物はすべて、GABAa脳受容体と反応する一方、同定されている生理作用を示す。このように、これらの化合物は、不安、睡眠、発作障害ならびにベンゾジアゼピン薬の過量摂取の診断や治療および記憶の昂進において有用である。例えば本化合物はベンゾジアゼピン受容体に拮抗的に結合するので、ベンゾジアゼピン系薬品の過量投与の治療に容易に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
図1〜20は本発明の縮合ピロールカルボキサニリドを示す。
発明の詳細な説明
本発明に包含される新規化合物は上述の一般式で表わされる化合物またはその医薬的に許容しうる非毒性の塩である。
更に、次式II:
(式中、W、R8およびR9は前記と同じ意味を表わす)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる非毒性の塩も包含する。
更に、次式III aおよびIII b:
(式中、W、R3およびR5は前記と同じ意味を表わす)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる非毒性の塩も包含する。
更に、次式IV:
(式中、W、Y、R3およびR5は前記と同じ意味を表わす)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる非毒性の塩も包含する。
更に、次式V:
(式中、W、R4およびR5は前記と同じ意味を表わす)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる非毒性の塩も包含する。
更に、次式VI:
(式中、
R16は水素、ベンジル基または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、
R17は水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基を示し、
R18は水素、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、NR1COR2、COR2もしくはCO2R2(式中R1およびR2は前記と同じ意味を表わす)、シアノ基またはハロゲンを示し、
R19は水素またはハロゲンを示す)で表わされる化合物またはその医薬的に許容しうる非毒性の塩も包含する。
更に、次式VII:
(式中、R17、R18およびR19は前記と同じ意味を表わす)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる非毒性の塩も包含する。
更に、次式VIII:
(式中、R17、R18およびR19は前記と同じ意味を表わし、R20は水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示す)で表わされる化合物を包含する。
更に、次式IX:
(式中、R17、R18およびR19は前記と同じ意味を表わす)で示される化合物を包含する。
更に、次式X:
(式中、R16、R17、R18およびR19は前記と同じ意味を表わす)で示される化合物を包含する。
更に、次式XI:
(式中、R4、R5、R17、R18およびR19は前記と同じ意味を表わす)で示される化合物を包含する。
更に、次式XII:
(式中、Wはフェニル基、2−もしくは3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基または6−キノリニル基を示し、各々の基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、アミノ基、各々のアルキル基が独立して炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるモノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、または基NR1COR2、COR2、CONR1R2もしくはCO2R2(式中、R1およびR2は同一または異なっていてもよく、水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示す)で一置換または二置換されてもよい)で表わされる化合物を包含する。
医薬的な非毒性の塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、ヨウ化水素酸、酢酸等の酸の塩が挙げられる。当業者は広範囲にわたる各種の医薬的に許容しうる非毒性の塩を認識するであろう。
一般式Iで示される本発明の代表的な化合物としては図1の化合物およびその医薬的に許容しうる塩が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本発明はまた、一般式Iの化合物をアセチル化したプロドラッグも包含する。当業者は、一般式Iで示される化合物の医薬的に許容しうる非毒性の塩およびアセチル化されたプロドラッグを合成するために用いられる各種合成方法論を認識するであろう。
本発明における低級アルキル基としては炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基が挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、3−メチルペンチルが挙げられる。
本発明における低級アルコキシ基としては炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基が挙げられ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、2−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2−ヘキソキシ、3−ヘキソキシ、3−メチルペントキシが挙げられる。
本発明におけるハロゲンとしてはフッ素、臭素、塩素、ヨウ素が挙げられる。
本発明におけるN−アルキルピペラジルとしては、次式:
(式中、Rは上記の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示す)で表わされる基が挙げられる。
本発明の化合物の医薬的有用性は、次のGABAa受容体結合活性の分析によって示される。
分析はThomas & Tallmann(J.Bio.Chem.,156:9838−9842、J.Neiurosci.,3:433−440,1983)に述べられているように行なった。まず、ラットの皮質組織を取り出し、25容積(w/v)の0.05Mトリス塩酸緩衝液(pH:7.4、40℃)でホモジナイズ(homogenize)する。ホモジナイズした組織は4℃、20,000xgで20分間遠心分離する。上澄みをデカントし、得られたペレットを同容積の緩衝液で再度ホモジナイズし、再び20,000xgで遠心分離する。上済みをデカントし、得られたペレットを−20℃で一晩凍らせる。次にこのペレットを解凍し、25容積(最初の容積wt/vol)の緩衝液で再度ホモジナイズしてこの工程を二度おこなう。最後にペレットを50容積(w/vol)の0.05Mトリス塩酸緩衝液(pH:7.4、40℃)に再度懸濁させる。
インキュベーション液は、100mlのホモジナイズされた組織、100mlの放射性リガンド0.5nM(3H−RO15−1788[3H−フルマゼニル]比活性80Ci/mmol)、薬剤または遮断剤、および緩衝液を全体で500mlになるように含有する。インキュベーションは4℃で30分間行ない、次に迅速にGFBフィルターでろ過し、遊離リガンドと結合リガンドとを分離する。フィルターを新しい0.05Mトリス塩酸緩衝液(pH:7.4、4℃)で二度洗浄し、液体シンチレーション計数計で計測する。数本のチューブに1.0mMのジアゼパムを添加し、非特異性結合を測定する。データの収集は三回の測定でおこない、その平均を出し、総特異性結合の阻止率を計算する。総特異性結合=全体−非特異性から求める。場合によっては非標識性薬剤の量を変え、結合の総置換曲線を求めた。データはIC50およびHill係数(nH)の計算用の形に換算した。本発明の化合物のデータは表Iに示す。
表I
化合物番号 1 IC 50 (μM)
1 0.004
2 0.430
6 0.001
8 0.025
12 0.028
14 0.133
17 0.470
1:化合物番号は図に示された化合物と関連している。
一般式Iの化合物は従来の医薬的に許容しうる非毒性の担体、アジュバント(補助薬)、ビヒクル(賦形剤)を含有する投与単位製剤で、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくはスプレーでまたは直腸内に投与される。ここで非経口的投与とは、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射、輸液による投与を意味する。さらに、一般式Iの化合物と医薬的に許容しうる担体からなる医薬製剤も提供される。一以上の一般式Iの化合物は、一以上の医薬的に許容しうる非毒性の担体および/または希釈剤および/またはアジュバントおよびもし必要なら適宜他の活性成分と共存させることができる。一般式Iの化合物を含有する医薬組成物は経口での使用に適した剤形でもよく、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ(lozenge)、水性または油性の懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤(elixir)などがその例として挙げられる。
経口使用を意図した組成物は、医薬組成物製造のための公知の方法であればいずれの方法で製造してもよい。このような組成物は医薬適に優れた口当たりのよい薬剤を提供ため、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される一以上の添加剤を含有していてもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した医薬適に許容しうる非毒性の賦形剤との混合物として含有する。これら賦形剤としては例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、コーンスターチ、アルギン酸等の造粒剤および崩壊剤、澱粉、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク等の潤滑剤が挙げられる。錠剤は、被覆されていなくてもよいし、また公知の方法により被覆されて、消化管内での崩壊および吸収を遅らせ長期間にわたる効果の持続を図ってもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンような遅延剤を用いてもよい。
経口投与用の剤形としては、活性成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンのような不活性固体希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルでもよいし、または活性成分が水や、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油のような油性媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルでもよい。
水性懸濁液は活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として含有している。このような賦形剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム等の懸濁剤が挙げられる。分散剤または湿潤剤としては、例えばレシチンのような天然産生のホスファチド、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン等のアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール等のエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステル化物との縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステル化物との縮合物が挙げられる。水性懸濁液はまた、一以上の保存剤、例えばエチルまたはn−プロピル−p−ヒドロキシベンゾエート、一以上の着色剤、一以上の着香剤、例えばスクロース、サッカリンなどの一以上の甘味剤を含有してもよい。
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油に懸濁するかまたは液状パラフィンのような鉱物油に懸濁することによって製造される。油性懸濁液は例えばみつろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含有してもよい。上述のような甘味剤および着香剤を添加することによって口当たりのよい経口剤を提供することができる。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤を添加して、保存される。
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒の場合、活性成分は分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一以上の保存剤との混合物として提供される。分散剤または湿潤剤、および懸濁剤としては上述のものが適している。例えば甘味剤、着香剤、着色剤等の賦形剤を加えてもよい。
本発明の医薬組成物は水中油形のエマルジョンでもよい。油相としては例えばオリーブ油または落花生油等の植物油、または液状パラフィンのような鉱物油、それらの混合物などが挙げられる。乳化剤として適しているのは、アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然産生のゴム、例えば大豆レシチンのような天然産生のホスファチド、例えばモノオレイン酸ソルビタン等の脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等のエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合物等が挙げられる。これらエマルジョンは甘味剤、着香剤を含有してもよい。
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースのような甘味剤を加えて製剤化する。この製剤には緩和剤、保存剤、着香剤、着色剤が含まれていてもよい。医薬組成物は注射用の無菌水性懸濁液または油性懸濁液の形でもよい。この懸濁液は、上記の適当な分散剤または湿潤剤、懸濁剤を用いて公知の方法で調製される。注射用の無菌製剤は、無菌の注射可能な溶液でもよいし、例えば1,3−ブタンジオールの溶液のような非経口的に許容しうる非毒性の希釈剤または溶剤による無菌の注射可能な懸濁液でもよい。許容しうるビヒクルおよび溶剤の中で、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液を使用することができる。更に、溶剤または懸濁媒体としては、無菌の不揮発性油が従来使用されている。この目的のためには無刺激の不揮発性油ならどれでも使用でき、例としては、合成モノまたはジグリセリドがあげられる。更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤に使用される。
一般式Iの化合物は、薬物を直腸投与するための坐薬として投与することも可能である。これらの薬剤は、薬物と、常温では固形状であるが直腸内の温度では液体となり、それ故に直腸では溶けて薬物を放出する無刺激性の賦形剤とを混合して調製する。このような物質としてはココアバターやポリエチレングリコールが挙げられる。
一般式Iの化合物は無菌媒体中で非経口的に投与される。使用されるビヒクルや濃度にもよるが、薬物をビヒクルに懸濁または溶解することができる。局所麻酔剤、保存剤、緩衝剤などのアジュバントはビヒクルに溶解可能であるので都合がよい。
1日、体重1kgあたり約0.1mgから約140mgの投与量が前記の状態の治療に有用である(1日、患者あたり約0.5mgから約7g)。担体物質と一緒になり一回の投与量となる活性成分量は治療の主体および個々の投与法によって異なるであろう。単位剤形は通常約1mgから約500mgの活性成分を含有する。
しかし、個々の患者のそれぞれの投与量は、用いられる特定の化合物の活性度、年齢、体重、全般的な健康状態、性別,食餌、投与の時刻、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療をしているその病気の程度などの種々の要因によって異なることがわかるであろう。
本発明の化合物の製造工程をスキームIおよびIIに示した。
当業者は、次の実施例に示すように、出発原料を変えたり、工程を付け加えて本発明に包含される化合物を製造することができることを認識するであろう。場合によっては、上記の変形の内の幾つかを達成するために特定の反応性官能基を保護する必要があるかもしれない。一般に、有機合成の当業者にとっては、保護基を付加したり、除去したりするために必要な条件と同様に、このような保護基の必要性は明らかであろう。
次に実施例を示して本発明を更に説明するが、本発明の範囲や内容を実施例中に述べられた工程に限定するものではない。
実施例1
4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン−3−カルボン酸を文献1の方法を変形して行なった。窒素下、0℃で攪拌されている水酸化カリウム(28.06g、0.5mol)のメタノール(100mL)溶液に、シクロヘキサンジオン(56.07g、0.5mol)のメタノール(100mL)溶液を滴下した。得られた混合物を0℃で0.5時間攪拌し、次に、ブロモピルビン酸エチル(66mL、0.525mol)のメタノール(100mL)溶液を滴下した。得られた混合物を周囲温度で17時間攪拌し、50%の水酸化ナトリウム水溶液(60mL)を滴下し、攪拌を更に7時間続けた。水で希釈後、得られた溶液を酸性化し、メタノールを減圧下で除去した。氷水を加え、得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥し、4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン−3−カルボン酸を得た。
実施例2
窒素下周囲温度で攪拌されている4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン−3−カルボン酸(28.2g、157mmol)のエタノール(500mL)溶液に、塩化アセチル(56mL、783mmol)を滴下した。1時間攪拌後、得られた溶液を還流下一時間加熱した。次に溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。残分をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に1Nの水酸化ナトリウムで迅速に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、油状の4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン−3−カルボン酸エチルを得た。このエステル(24.46g、117mmol)と酢酸アンモニウム(15.85g、206mmol)をジメチルホルムアミド(225mL)中で混合し、その混合物を1.25時間、窒素下100℃で加熱した。得られた混合物を冷却し、氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで二回抽出した。得られた両方の有機性抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残分をエーテルで粉砕し、4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロインドール−3−カルボン酸エチルを得た。このエステル(11.31g、55mmol)と5Nの水酸化ナトリウム(200mL)とエタノール(20mL)との混合物を還流下1時間加熱した。氷浴で冷却後、混合物を濃塩酸により酸性化し、得られた沈殿物をろ過し、氷水で洗浄し、減圧中で乾燥して4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボン酸を得た。
実施例3
50%水性1,4−ジオキサン(10mL)中で4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボン酸(179mg、1mmol)、p−アニシジン(616mg、5mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩[EDCI](959mg、5mmol)との混合物を周囲温度で17時間攪拌した。減圧下で濃縮後、残分を酢酸エチルの10%メタノールに溶解し、1.3M塩酸で洗浄し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルから再結晶化し、N−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物1)を得た:融点219−220℃。
実施例4
2−メチル−3−ニトロアニソール(9.96g、60mmol)およびトリス(ジメチルアミノ)メタン(15.5mL、89mmol)のジメチルホルムアミド(30mL)溶液を115℃、窒素下、3時間加熱した。周囲温度まで冷却後、塩酸セミカルバジド(6.98g、63mmol)と濃塩酸(5.3mL)の水溶液(75mL)を激しく攪拌しながら、滴下した。得られた混合物を氷浴でさらに冷却し、得られた沈殿物をろ過し、氷水で洗浄し、冷50%水性エタノール、冷エタノール、エーテルで順次洗浄し、次いで乾燥し、セミカルバゾンを得た。得られたセミカルバゾンをパー攪拌器(Parr shaker)中でカーボン担持10%パラジウム(3g)とともにエタノール(120mL)に懸濁し、16時間水素雰囲気下(50psi)に置いた。得られた混合物をセライトでろ過し、減圧下で濃縮した。残分を氷水で粉砕し、ろ過し、乾燥して4−メトキシ−1H−インドールを得た。
実施例5
2−ニトロ−6−ベンジルオキシトルエン(13.0g、53mmol)およびトリス(ジメチルアミノ)メタン(13.9mL、80mmol)のジメチルホルムアミド(30mL)溶液を115℃、窒素下で3時間加熱した。周囲温度に冷却して、激しく攪拌しながら塩酸セミカルバジド(6.26g、56mmol)と濃塩酸(4.8mL)の水溶液(70mL)を滴下した。エタノール(25mL)を添加し、不均一な混合物を2時間攪拌した。氷浴で冷却後、得られた沈殿物をろ過し、氷水、冷50%水性エタノール、冷エタノール、エーテルで順次洗浄し、乾燥してセミカルバゾンを得た。1:1のテトラヒドロフラン:メタノール(145mL)中のセミカルバゾン(17.64g、54mmol)およびラネーニッケル(50%水性スラリー18g)のスラリーを55℃に加熱した。ヒドラジン一水和物を4回にわけて0.5時間間隔で等量づつ(2.7mL)添加した。得られた混合物を冷却し、エーテルを用いて、シリカゲルの小さいパッドを通してろ過した。ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残分をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、4−ベンジルオキシ−1H−インドールを低融点の固体として得た。
実施例6
4−メトキシ−1H−インドール(7.15g、49mmol)およびピリジン(19.7mL、243mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に窒素下、0℃で塩化トリクロロアセチル(27.1mL、243mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を滴下した。更に1.5時間0℃で攪拌後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残分を必要最小量のメタノールに溶解し、冷凍庫に一晩放置した。得られた沈殿物をろ過し、メタノールで十分に洗浄し、乾燥して4−メトキシ−3−トリクロロアセチル−1H−インドールを得た。ナトリウムメトキシド(3.5mLの25重量%メタノール溶液)のメタノール(200mL)溶液に周囲温度で攪拌しつつ、4−メトキシ−3−トリクロロアセチル−1H−インドール(9.07g、31.0mmol)を0.75時間にわたって少しづつ添加した。さらに0.75時間攪拌した後、得られた混合物を氷浴で冷却し、氷水で希釈し、濃塩酸で酸性化して、次にメタノールを減圧下で除去した。得られた不均一な混合物を氷浴で冷却し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、4−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルを得た。50%水性水酸化ナトリウム(50mL)およびメタノール(50mL)中のこのエステル(5.6g、27mmol)のスラリーを周囲温度で19時間攪拌した。得られた混合物を氷浴で冷却し、濃塩酸で酸性化し、得られた沈殿物をろ過し、氷水で洗浄し、乾燥して、4−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸を得た。
実施例7
上述の方法を用いて得られたN−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(1.34g、3.4mmol)をカーボン担持10%パラジウム(134mg)と共に、パー攪拌ビン(Parr bottle)中でエタノール(36mL)でスラリー化し、水素雰囲気下(50psi)に5時間置いた次にメタノール(5ml)を添加し、得られた混合物を再び水素雰囲気下に戻し、更に18時間置いた。得られた溶液をセライトでろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、n−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物2)をベージュ色の固体として得た。融点259−261℃(d)
実施例8
実質的に実施例1〜6で述べた方法に従って次の化合物を合成した。
(a) −(4−エトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物3);融点217−218℃
(b) N−(4−エトキシフェニル)−4−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物4);融点259−261℃
(c) N−(3−エトキシフェニル)−4−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物5)
(d) N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物6)
(e) N−(2−フルオロ−4−エトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物7)
(f) N−(4−メトキシフェニル)−4−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物8)
(g) N−(2−フルオロ−4−エトキシフェニル)−4−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物9)
(h) N−(4−シアノフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物10);融点287−288℃
(i) N−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物11);融点220−223℃
(j) N−(4−アセトアミドフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物12);融点339−341℃
(k) N−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物13)
(l) N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物14)
(m) N−(4−アセチルフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物15)
(n) N−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物16)
(o) N−(6−キノリニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物17);融点319−321℃
(p) N−(4−カルボメトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物18);融点261−262℃
(q) N−(4−カルボキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物19)
(r) N−(4−エトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物20)
(s) N−(3−エトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物21)
(t) N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物22)
(u) N−(4−イソプロポキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物23)
(v) N−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物24)
(w) N−(4−ピリジル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物25)
(x) N−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物26)
(y) N−(4−アミノフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物27)
(z) N−(3−ピリジル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物28)
(aa) N−(4−(メトキシメチル)フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物29)
(ab) N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物30)
(af) N−(2−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物35)
(ag) N−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物36)
(ah) N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物37)。
(ai) N−(4−エトキシフェニル)−4−オキソ−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物38)
(aj) N−(4−(メトキシメチル)フェニル)−4−オキソ−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物39)
(ak) N−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物40)
(al) N−(2−メトキシ−5−ピリジル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物41)
(am) N−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物42)
(an) N−フェニル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物43)
(ao) N−(2−ピリジル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物44)
(ap) N−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物45)
(aq) N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物46)
(ar) N−(2−フルオロ−4−エトキシフェニル)−4−オキソ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物47)
(as) N−(4−エトキシフェニル)−4−オキソ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物48)
(at) N−(2−アミノ−3−ピリジル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物49)
(au) N−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物50)
(av) N−(3−メチルフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物51)
(aw) N−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物52)
(ax) N−(4−メチルアミノフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物53)
(ay) N−フェニル−4−オキソ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物54)
(az) N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物55)
(ba) N−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物56)
(bb) N−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物57)
(bc) N−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物58)
(bd) N−(2−チエニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物59)
(be) N−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物60)
(bf) N−(2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物61)
(bg) N−(2−(4−エトキシフェニル)エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物62)
(bo) N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物70)
本発明およびその製造方法並びに利用方法はこれに関連のある当業者なら誰でも本発明を製造および利用できるように十分、はっきりと、簡潔にそして正確な言葉で述べてきた。本発明の好ましい実施態様を前述したが、その中で請求の範囲で明らかにした本発明の意図および範囲を逸脱せずに変形が行われていることを理解すべきである。本発明と考える主題を特に指摘し、明確に請求するため、本発明書の最後に請求項を記す。
本願は1993年10月27日出願の米国特許出願番号第08/144.138号の一部継続出願である。
技術分野
本発明はGABAa受容体と選択的に結合する特定の縮合ピロールカルボキシアニリドに関する。本発明は更に、上記化合物を含有する医薬組成物に関する。更に、不安、睡眠および発作障害ならびにベンゾジアゼピン系薬剤の過量摂取の治療および覚醒の昂進における本化合物の使用に関する。本発明の縮合ピロールカルボキシアニリドのGABA結合部位、すなわちベンゾジアゼピン(BDZ)受容体との反応について述べる。この反応がこれら化合物の薬理学的作用となる。
背景技術
γ−アミノ酪酸(GABA)は、ほ乳類の脳に存在する主な抑制性アミノ酸伝達物質の一つとみなされている。脳におけるその存在が明らかになってから30年以上が経過した(Roberts & Frankel,J.Biol.Chem.,187,55−63(1950);Udenfriend,J.Biol.Chem.187,65−69(1950))。それ以来、発作障害、睡眠、不安、認識にかかわる病因にGABAを関連づけることに膨大な努力がはらわれてきた(Tallman & Gallager,Ann.Rev.,Neuroscience,8,21−44(1985))。GABAはほ乳動物の脳に不均一ではあるが、広く分布しており、脳のシナプスの約30%における伝達物質だと言われている。脳の大部分の領域で、GABAは局部的な抑制神経と結び付いており、また、たった2つの領域でGABAは長めの突起と結び付いている。GABAはその作用の多くを、細胞質と神経終末双方に局部的に存在する蛋白質の複合体を介して伝えている。これらの蛋白質はGABAa受容体と呼ばれている。GABAに対するシナプス後応答は、クロライド導電度の変化を介して伝達され、その変化は、必ずというわけではないが一般に細胞の過分極をもたらす。最近の研究によると、GABAへのシナプス後応答と関連のある蛋白質の複合体は、GABAへのシナプス後応答を改変することができる構造的に関連性のない多くの化合物にとっての主な作用点である。反応のモードに従って、これらの化合物は作用(鎮静、抗不安、抗痙攣または、覚醒、発作および不安)のスペクトルを形成することができる
1,4−ベンゾジアゼピンは一貫して世界中で最も広く用いられている薬品の一つである。市販されているベンゾジアゼピンの中で主要なものには、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フルラゼパムおよびトリアゾラムがある。これらの化合物は緩和安定薬、鎮静睡眠薬、筋弛緩薬、抗痙攣薬として広く使われている。数多くのこれらの化合物は非常に有効な薬品であり、その効能は個々の受容体に対する高親和性および特異性をもつ作用点を示している。初期の電気生理学的研究によると、ベンゾジアゼピンの主作用はGABAによる抑制を昂進することである。ベンゾジアゼピンは、GABA媒介事象である単シナプスベントラルルート反射(monosyaptic ventral root reflex)のシナプシス前抑制を昂進することが可能である。(Schmidt他,Arch.Exp.Path.Pharmakol.258,69−82(1967))。その後のすべての電気生理学的研究は(Tallman他,Science,207,274−81(1980)、Haefley他,Handb,Exptl.Pharmacol.33,95−102(1981)により行われた)前記の発見を全般的に確認するものであり、1970年代の中頃には、電気生理学者の間では、ベンゾジアゼピンはGABAの作用を昂進できるという点で意見が一致していた。
ベンゾジアゼピンの“受容体”が発見され、それに続いてGABAとベンゾジアゼピンとの反応の性質が定義されたのに伴い、ベンゾジアゼピンの異なる神経伝達物質系での挙動的に重要な反応は、GABA自体の昂進された能力によるところが大きく、その結果これらの系を改変することが明らかになった。改変された個々の系は行動の表出と関連しうる。
これらの反応の機構作用的性質に関する研究は、高親和性ベンゾジアゼピン結合部位(受容体)の証明に依存していた。このような受容体は硬骨魚よりも系統発生的に新しい全ての脊椎動物の中枢神経系に存在している(Squires & Bracstrup,Nature,166,732−34(1977),Mohler & Okada,Science,198,854−51(1977),Mohler & Okada,Br.J.Psychiatry,133,261−68(1977))。トリチル化したジアゼパムと他の各種化合物を用いることによって、これらのベンゾジアゼピン結合部位は薬理学的受容体の基準の多くを満たしていることが明らかになった。即ち、インビトロにおいてこれら部位との結合は迅速であり、可逆的であり、立体特異的であり、飽和性である。さらに重要なのは、ジアゼパムをその結合部位から追い出すベンゾジアゼピンの能力と、ベンゾジアゼピンの能力を示す多くの動物の挙動試験における活性との間にかなり重要な相関関係が見られることである。(Bracstrup & Squires,Br.J.Psychiatry,133,249−60(1978),Mohler & Okada,Science,198,854−51(1977),Mohler & Okada,Br.J.Psychiatry,133,261−68(1977))。また、これらの薬物のヒトにおける平均的な有効量は受容体の能力と関連がある。(Tallman他,Science,207,274−281(1980))。
1978年に、GABAと関連類似物質は、低親和性(1mM)GABA結合部位で反応し、クロナゼパム感受性部位に対するベンゾジアゼピンの結合を昂進しうるということが明らかになった(Tallman他,Nature,274,383−85(1978))。この昂進は、GABA部位の占拠によるベンゾジアゼピン結合部位の親和性の増加によって引き起こされたものである。データが意味していたのは、GABAとベンゾジアゼピン部位の両方は蛋白質の複合体の一部として膜内でアロステリックに結合しているということである。多くのGABA類似物質で、ジアゼパム結合を最大の50%高める能力と、GABAの脳膜との結合を50%抑制する能力とを直接関連づけることができた。GABAアゴニストによるベンゾジアゼピン結合の昂進は、GABA受容体アンタゴニスト(+)ビククリンにより遮断され、立体異性体(−)ビククリンの活性はかなり低い(Tallmann他,Nature,274,383−85(1978))。
ベンゾジアゼピンの高親和性結合部位を発見してからすぐ後、トリアゾロピリダジンが脳の数多くの領域においてベンゾジアゼピン受容体と反応可能であることが受容体の不均質性または否定的な協同性と矛盾しない方法で発見された。これらの研究において、1よりかなり低いHill係数が数多くの脳の領域例えば、皮質、海馬、線条(striatum)等で観察された。小脳では、トリアゾロピリダジンはベンゾジアゼピン部位とHill係数1で反応した(Squires他,Pharma.Biochem.Behav.10,825−30(1979),Klepner他,Pharmacol.Biochem.Behav.,11,457−62(1979))。このように、多数のベンゾジアゼピン受容体は皮質、海馬、線条(striatum)に存在することが考えられたが小脳ではそうではなかった。
これらの研究に基づいて、光学顕微鏡のレベルでの広範な受容体のオートラジオグラフ位置測定研究が行われた。受容体の不均質性は明らかにされたが(Young & Kuhar,J.Pharmacol.Exp.Ther.212,337−46(1980),Young他,J.Pharmacol Ex.Ther.,216,425−430(1981),Niehoff他,J.Pharmacol.Exp.Ther.,221,670−75(1982))、初期の研究では受容体のサブタイプの位置確認とその領域に結び付いた行動との単純な相関関係は現れなかった。さらに、結合の研究から一個の受容体が予想されていた小脳において、オートラジオグラフにより受容体の不均質性が明らかになった(Niehoff他,J.Pharmacol.Exp.Ther.,221,670−75(1982))。
ベンゾジアゼピン部位の二つの明らかなサブタイプにおける薬物固有性の違いに対する科学的根拠はSieghart & Karobath,Nature,286,285−87(1980)により示された。ドデシル硫酸ナトリウムの存在下におけるゲル電気泳動を用いて、数種類の分子量を有するベンゾジアゼピン受容体の存在が報告されている。それらの受容体は、あらゆる受容体タイプを共有結合的に標識できるベンゾジアゼピンの一つである放射性フルニトラゼパムの共有結合によって確認された。主な標識バンドは分子量が50,000から53,000、55,000そして57,000であり、トリアゾロピリダジンがわずかに高めの分子量体(53,000、55,000、57,000)の標識を抑制している(Seighart他,Eur.J.Pharmacol.,88,291−99(1983))。
その当時、受容体の多くの形態は“イソレセプター”または受容体の多くの対立遺伝子型を表わしているという可能性が挙げられていた(Tallman & Gallager,Ann.Rev.Neurosci.,8,21−44(1985))。酵素では一般的であるが、受容体の遺伝的に異なった形態については一般的には述べられていない。我々は固有の放射性プローブと電気泳動的な技術を用いて受容体を研究し始めたが、イソレセプターが人々の精神性障害の病因の探求において重要なものとなることはほぼ間違いない。
GABAa受容体のサブユニットのクローンはウシとヒトのcDNAのライブラリから作製されている(Schoenfield他,1988;Duman他,1989)。クローニングおよび発現により、多数の異なったcDNAがGABAa受容体複合体のサブユニットと確認された。これらはα、β、γ、δ、εに分類され、GABAa受容体の不均質性および固有の部位別薬理作用の分子的基礎をなしている(Shivvers他,1980;Levitan他,1989)。γサブユニットがベンゾジアゼピンのような薬物でGABA応答が改変されることが示された(Pritchett他,1989)。GABAa受容体に対するリガンドの結合が低いHill係数であると、サブタイプの固有薬理学的作用のプロフィールは独特なものとなる。
GABAa受容体で反応する薬物は、GABAの作用を改変する薬物の能力により薬理学的作用のスペクトルを有するようになる。例えば、βカルボリンはジアゼパムのその結合部位への結合を拮抗的に抑制する能力に基づいて最初に分離された(Nielsen他,Life Sci,25,679−86(1979))。受容体結合分析によってこのような化合物の生物学的作用を必ずしも全般的に予想できるわけではないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストおよびアンタゴニストが結合を抑制できる。β−カルボリンの構造が決定されると、多数の類似物資を合成し、それらを挙動的な意味でテストすることが可能となった。β−カルボリンがジアゼパムの作用に挙動的に拮抗することができるということがすぐに理解された(Tenen & Hirsch,Nature,288,609−10(1980))。この拮抗作用に加えて、β−カルボリンはベンゾジアゼピンの固有作用とは反対のβ−カルボリン固有の作用を有しており、インバースアゴニストとして知られるようになった。
更に、ベンゾジアゼピン受容体のその他多数の特異的なアンタゴニストがベンゾジアゼピンの結合を抑制するそれらの能力に基づいて開発された。これらの中で最も研究されたのがイミダゾジアゼピンである(Hunkeler,Nature,290,514−516(1981))。この化合物はベンゾジアゼピン結合とβ−カルボリン結合の高親和性拮抗阻害剤でこの両方の種類の化合物の薬理学的作用を遮断することができる。イミダゾジアゼピン自身は、動物とヒトにおいて固有の薬理学的作用をほとんど有していない(Hunkeler他,Nature,290,514−16,(1981);Darragh他,Eur.J.Clin.Pharmacol,14,569−70(1983))。この化合物の放射標識体の研究が行われ(Mohier & Richards,Nature,294,763−65(1981))た時、この化合物はベンゾジアゼピンおよびβ−カルボリンと同じ数の部位で反応し、これらの化合物の反応は純粋に拮抗的であることが明らかにされた。この化合物は、受容体サブタイプの特異性を持たず受容体の個々の状態が測定されるので、GABAa受容体に結合するために選択されるリガンドである。
上記と同様に、広範囲にわたる化合物の反応が研究された結果、これらの化合物の分類が行われるようになった。現在、ベンゾジアゼピンと同様の作用を有している化合物はアゴニストと呼ばれている。ベンゾジアゼピンと逆の作用を有している化合物はインバースアゴニストと呼ばれ、両方の作用を遮断する化合物はアンタゴニストと呼ばれている。この分類は、広範囲にわたる化合物が薬理学的作用のスペクトルを形成することができるという事実を強調し、化合物は同じ受容体で反応して逆の効果を産み出すことができるということ、更に、β−カルボリンと固有の不安を生じる作用を有するアンタゴニストは同義ではないことを示すために開発されている。
ベンゾジアゼピン受容体と反応する化合物の薬理学的および挙動的性質を調べる生化学的試験は一貫して、GABAの働くシステムとの反応を強調している。GABAにより親和性が増加するベンゾジアゼピン類(Tallman他,Nature,274,383−85(1978),Tallman他Science,207,274−81(1980))と比較して、アンタゴニストの性質を有してる化合物はGABAシフトをほとんど示さない(GABAシフト即ち、GABAによる受容体親和性の変化)(Mohler & Richards,Nature,294,763−65(1981))し、インバースアゴニストは実際にGABAによる親和性の減少を示している(Bracstrup & Nielson,Nature,294,472−474(1981))。このようにGABAシフトは化合物の予想される挙動特性を一般的に示している。
ベンゾジアゼピンアゴニストおよびアンタゴニストとして種々の化合物が合成されている。例えば、米国特許番号第3,455,943号、4,435,403号、4,596,808号、4,623,649号ならびに4,719,210号、ドイツ特許番号DE−3,246,932号およびLiebigs Ann.Chem.1749(1986)が関連のあるベンゾジアゼピンアゴニスト、アンタゴニスト、抗うつ薬、中枢神経系活性化合物を開示している。米国特許第3,455,943号は次の式:
(式中、R1は水素および低級アルコキシ基からなる群の一つであり、R2は水素および低級アルコキシ基からなる群の一つであり、R3は水素および低級アルキル基からなる群の一つであり、Xは次の基:
からなる群から選択された二価の基からなる)で表わされる化合物およびその非毒性の酸付加塩を開示している。
米国特許第4,435,403号は次の式:
(式中、RCは水素、低級アルキル基、炭素数6までのアルコキシアルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、炭素数8までのアリールアルキル基、または(CH2)nOR2(R2は炭素数6までのアルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基または炭素数8までのアリールアルキル基を示し、nは1〜3までの整数である)を表わし;Yは酸素または二個の水素原子、NOR1(R1は水素、低級アルキル基、炭素数6までのアリール基またはアリールアルキル基を示す)、COR2(R2は炭素数6までの低級アルキル基を表わす)、またYはCHCOOR3(R3は水素または低級アルキル基を表わす)またはNNR4R5(R4およびR5は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、低級アルキル基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数7〜10のアリールアルキル基またはCONR6R7(R6およびR7は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素または低級アルキルを示す)を示すか、また、R4およびR5は結合している窒素原子とともに、任意に一個の酸素原子もしくは三個までの窒素原子を含有し、低級アルキル基で任意に置換されていてもよい5−または6−員複素環を形成する)を示し;Zは水素、任意にヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数10までのアルコキシ基もしくはアラルコキシ基、またZはCOOR8もしくはCONR9R10(R8は炭素数6までのアルキル基、R9およびR10は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素または炭素数6までのアルキル基を表わす)で任意に置換されていてもよい炭素数6までのアルキル基、炭素数6〜10のアリール基もしくは炭素数7〜10のアリールアルキル基、またZはNR9R10(R9およびR10は前記と同じ意味を表わす)、またZはNR11CHR12R13(R11およびR12はそれぞれ水素を表わすかまたはともにN=C二重結合を形成し、R13は炭素数1〜10のアルキル基またはNR14R15(R14およびR15は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、OH基、炭素数6までのアルキル基もしくはアルコキシ基を表わす)を表わすか、またはR12よびR13はR11が水素である場合ともに酸素を表わす)、またZはCOOR2(R2は前記と同じ意味を表わす)を表わすか;または、YとZは結合している炭素原子とともに、酸素原子、隣接する酸素および窒素原子、または4個までの窒素原子を含有し、低級アルキル基、ヒドロキシ基またはオキソ基で任意に置換されていてもよい5−または6−員複素環を形成してもよい)で表わされる化合物を開示している。
米国特許番号第4,596,808号は次の式:
(式中、RAはH、F、CL、Br、I、NO2、CN、CH3、CF3、SCH3、NR16R17またはNHCOR16(R16およびR17は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、炭素数6までのアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、または炭素数10までのアリールアルキルもしくはシクロアルキル基を表わすか、またR16およびR17はともに飽和または不飽和の3〜7員複素環を形成する)で表わされる化合物を開示している。
米国特許番号第4,623,649号は次の式:
(式中、R3は次の式:
(R5は炭素数3までの低級アルキル基またはエステル−CO2R6(R6は水素または炭素数3までの低級アルキル基を表わす)で表わされるオキサジアゾリル残基を表わし;R4は水素、炭素数3までの低級アルキル基またはCH2OR9(R9は炭素数3までの低級アルキル基を表わす)を表わし;RAはフェニル基または炭素数2〜10を含有する炭化水素残基を表わし、前記炭化水素残基は環式または非環式、飽和または不飽和、分岐または未分岐でもよく、オキソ基、ホルミル基、OH基、炭素数3までのO−アルキル基、またはフェニル基で任意に置換されていてもよく、環式炭化水素残基の場合はCH2基は酸素で置換されていてもよい)で表わされる化合物を開示している。
米国特許番号第4,719,210号は次の式:
(式中、R1は水素または保護基を表わし;R2は基−CH=CR4または−C=CR4(R4は水素またはハロゲンを表わす)を表わし;R3は水素、低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基を表わし;RAは特に水素、OR7(R7は低級アルキル基、任意に置換されたアリール基またはアリールアルキル基を表わす)、任意にアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシル基、またはNR5R6(R5およびR6は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、低級アルキル基、または窒素原子とともに、別のヘテロ原子を含有する5〜6員環を表わす)を表わし;個々の化合物は1個以上の水素以外のRA基を含有してもよい)で表わされる化合物を開示している。
これらの化合物は本発明の化合物とは異なっている。上述の米国特許には、ピリジンまたはピペリジン環を有しているが、本発明の化合物に存在しているピリミジン環を有しない炭素環式化合物が開示されている。
ドイツ特許第DE3,246,932号は次の式:
(式中、Rはハロゲン、NO2、CO2H、変性CO2H、R2O、R2S(O)n(nは0〜2である)を表わし、R1はH、アルキル基、シクロアルキル基、アリールアルキル基、アリール基、CO2H基、アミノ基、R2OまたはR2S(O)nを表わす。しかしこの特許ではR1がアリール基である例は記載されていない)で表わされる化合物を開示している。
Liebigs,Ann.Chem.,1749−1764(1986)には次の式:
(式中、RXは水素、メチル基、ベンジルオキシ基またはメトキシ基を示し、R3はカルボエトキシ基を示す)で表わされる化合物が開示されている。
これらの化合物はどれもインドール−3−カルボキサミドではなく、GABA受容体で作用を示すような化合物は述べられていない。
文献上には種々のインドール−3−カルボキサミドが述べられている。例えば、J.Org.Chem.,42;1883−1885(1977)は次の化合物を開示している。
J.Heterocylic Chem.,14;519−520(1977)は次の式:
で表わされる化合物を開示している。
これらのインドール−3−カルボキサミドはインドール環の4位にオキシ置換基を含んでいない。
発明の開示
本発明は、GABAa結合部位、ベンゾジアゼピン受容体と反応する一般式Iで表わされる新規の化合物を提供する。
更に、本発明は一般式Iの化合物からなる医薬組成物を提供する。本発明は更に、不安、睡眠、発作障害ならびにベンゾジアゼピン薬の過量摂取の診断や治療および記憶の昂進において有用な化合物を提供する。従って、本発明の広い態様は次の一般式Iの化合物およびその医薬的に許容しうる非毒性の塩に関する。
(式中、
Tはハロゲン、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖の低級アルコキシ基を示し、
Xは水素、ヒドロキシ基または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、
Wはフェニル基、2−もしくは3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基または6−キノリニル基を示し、各々の基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、アミノ基、各々のアルキル基が独立して炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるモノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、または、NR1COR2、COR2、CONR1R2もしくはCO2R2(式中、R1およびR2は同一または異なっていてもよく、水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示す)で一置換または二置換されてもよく、
は
を表し
(式中、
Yは窒素またはC−R4を示し、
Zは基N−R7またはR8およびR9で置換された炭素即ちC(R8)(R9)を示し、
nは1、2、3、または4であり、
R3は水素、フェニル基、2−、3−、4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示し、
R4はハロゲンまたはトリフルオロメチル基、または、
−OR10、−COR10、−CO2R10、−OCOR10または−R10(式中、R10は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示す);または、−CONR11R12または−(CH2)mNR11R12(式中、mは0、1または2であり、R11は水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、R12は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示す;または、NR11R12はモルホリル、ピペリジル、ピロリジルもしくはN−アルキルピペラジル基である複素環基を形成する)、
R5およびR6は同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基を示し、
R7は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示し、
R8は水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、
R9は−COR13、−CO2R13または−R13(式中、R13は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示す)、または
−CONR14R15または−(CH2)kNR14R15(式中、kは0、1または2であり、R14は水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、R15は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−、もしくは4−ピリジルアルキル基を示す;または、NR14R15はモルホリル、ピペリジル、ピロリジルもしくはN−アルキルピペラジル基である複素環基を形成する)を示す)。
これらの化合物は、GABAa脳受容体用の高選択性アゴニスト、アンタゴニストもしくはインバースアゴニストまたは、GABAa脳受容体のアゴニスト、アンタゴニストもしくはインバースアゴニストのプロドラッグである。即ち、本発明の化合物はすべて、GABAa脳受容体と反応する一方、同定されている生理作用を示す。このように、これらの化合物は、不安、睡眠、発作障害ならびにベンゾジアゼピン薬の過量摂取の診断や治療および記憶の昂進において有用である。例えば本化合物はベンゾジアゼピン受容体に拮抗的に結合するので、ベンゾジアゼピン系薬品の過量投与の治療に容易に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
図1〜20は本発明の縮合ピロールカルボキサニリドを示す。
発明の詳細な説明
本発明に包含される新規化合物は上述の一般式で表わされる化合物またはその医薬的に許容しうる非毒性の塩である。
更に、次式II:
(式中、W、R8およびR9は前記と同じ意味を表わす)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる非毒性の塩も包含する。
更に、次式III aおよびIII b:
(式中、W、R3およびR5は前記と同じ意味を表わす)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる非毒性の塩も包含する。
更に、次式IV:
(式中、W、Y、R3およびR5は前記と同じ意味を表わす)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる非毒性の塩も包含する。
更に、次式V:
(式中、W、R4およびR5は前記と同じ意味を表わす)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる非毒性の塩も包含する。
更に、次式VI:
(式中、
R16は水素、ベンジル基または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、
R17は水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基を示し、
R18は水素、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、NR1COR2、COR2もしくはCO2R2(式中R1およびR2は前記と同じ意味を表わす)、シアノ基またはハロゲンを示し、
R19は水素またはハロゲンを示す)で表わされる化合物またはその医薬的に許容しうる非毒性の塩も包含する。
更に、次式VII:
(式中、R17、R18およびR19は前記と同じ意味を表わす)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる非毒性の塩も包含する。
更に、次式VIII:
(式中、R17、R18およびR19は前記と同じ意味を表わし、R20は水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示す)で表わされる化合物を包含する。
更に、次式IX:
(式中、R17、R18およびR19は前記と同じ意味を表わす)で示される化合物を包含する。
更に、次式X:
(式中、R16、R17、R18およびR19は前記と同じ意味を表わす)で示される化合物を包含する。
更に、次式XI:
(式中、R4、R5、R17、R18およびR19は前記と同じ意味を表わす)で示される化合物を包含する。
更に、次式XII:
(式中、Wはフェニル基、2−もしくは3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基または6−キノリニル基を示し、各々の基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、アミノ基、各々のアルキル基が独立して炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるモノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、または基NR1COR2、COR2、CONR1R2もしくはCO2R2(式中、R1およびR2は同一または異なっていてもよく、水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示す)で一置換または二置換されてもよい)で表わされる化合物を包含する。
医薬的な非毒性の塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、ヨウ化水素酸、酢酸等の酸の塩が挙げられる。当業者は広範囲にわたる各種の医薬的に許容しうる非毒性の塩を認識するであろう。
一般式Iで示される本発明の代表的な化合物としては図1の化合物およびその医薬的に許容しうる塩が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本発明はまた、一般式Iの化合物をアセチル化したプロドラッグも包含する。当業者は、一般式Iで示される化合物の医薬的に許容しうる非毒性の塩およびアセチル化されたプロドラッグを合成するために用いられる各種合成方法論を認識するであろう。
本発明における低級アルキル基としては炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基が挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、3−メチルペンチルが挙げられる。
本発明における低級アルコキシ基としては炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基が挙げられ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、2−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2−ヘキソキシ、3−ヘキソキシ、3−メチルペントキシが挙げられる。
本発明におけるハロゲンとしてはフッ素、臭素、塩素、ヨウ素が挙げられる。
本発明におけるN−アルキルピペラジルとしては、次式:
(式中、Rは上記の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示す)で表わされる基が挙げられる。
本発明の化合物の医薬的有用性は、次のGABAa受容体結合活性の分析によって示される。
分析はThomas & Tallmann(J.Bio.Chem.,156:9838−9842、J.Neiurosci.,3:433−440,1983)に述べられているように行なった。まず、ラットの皮質組織を取り出し、25容積(w/v)の0.05Mトリス塩酸緩衝液(pH:7.4、40℃)でホモジナイズ(homogenize)する。ホモジナイズした組織は4℃、20,000xgで20分間遠心分離する。上澄みをデカントし、得られたペレットを同容積の緩衝液で再度ホモジナイズし、再び20,000xgで遠心分離する。上済みをデカントし、得られたペレットを−20℃で一晩凍らせる。次にこのペレットを解凍し、25容積(最初の容積wt/vol)の緩衝液で再度ホモジナイズしてこの工程を二度おこなう。最後にペレットを50容積(w/vol)の0.05Mトリス塩酸緩衝液(pH:7.4、40℃)に再度懸濁させる。
インキュベーション液は、100mlのホモジナイズされた組織、100mlの放射性リガンド0.5nM(3H−RO15−1788[3H−フルマゼニル]比活性80Ci/mmol)、薬剤または遮断剤、および緩衝液を全体で500mlになるように含有する。インキュベーションは4℃で30分間行ない、次に迅速にGFBフィルターでろ過し、遊離リガンドと結合リガンドとを分離する。フィルターを新しい0.05Mトリス塩酸緩衝液(pH:7.4、4℃)で二度洗浄し、液体シンチレーション計数計で計測する。数本のチューブに1.0mMのジアゼパムを添加し、非特異性結合を測定する。データの収集は三回の測定でおこない、その平均を出し、総特異性結合の阻止率を計算する。総特異性結合=全体−非特異性から求める。場合によっては非標識性薬剤の量を変え、結合の総置換曲線を求めた。データはIC50およびHill係数(nH)の計算用の形に換算した。本発明の化合物のデータは表Iに示す。
表I
化合物番号 1 IC 50 (μM)
1 0.004
2 0.430
6 0.001
8 0.025
12 0.028
14 0.133
17 0.470
1:化合物番号は図に示された化合物と関連している。
一般式Iの化合物は従来の医薬的に許容しうる非毒性の担体、アジュバント(補助薬)、ビヒクル(賦形剤)を含有する投与単位製剤で、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくはスプレーでまたは直腸内に投与される。ここで非経口的投与とは、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射、輸液による投与を意味する。さらに、一般式Iの化合物と医薬的に許容しうる担体からなる医薬製剤も提供される。一以上の一般式Iの化合物は、一以上の医薬的に許容しうる非毒性の担体および/または希釈剤および/またはアジュバントおよびもし必要なら適宜他の活性成分と共存させることができる。一般式Iの化合物を含有する医薬組成物は経口での使用に適した剤形でもよく、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ(lozenge)、水性または油性の懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤(elixir)などがその例として挙げられる。
経口使用を意図した組成物は、医薬組成物製造のための公知の方法であればいずれの方法で製造してもよい。このような組成物は医薬適に優れた口当たりのよい薬剤を提供ため、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される一以上の添加剤を含有していてもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した医薬適に許容しうる非毒性の賦形剤との混合物として含有する。これら賦形剤としては例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、コーンスターチ、アルギン酸等の造粒剤および崩壊剤、澱粉、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク等の潤滑剤が挙げられる。錠剤は、被覆されていなくてもよいし、また公知の方法により被覆されて、消化管内での崩壊および吸収を遅らせ長期間にわたる効果の持続を図ってもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンような遅延剤を用いてもよい。
経口投与用の剤形としては、活性成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンのような不活性固体希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルでもよいし、または活性成分が水や、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油のような油性媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルでもよい。
水性懸濁液は活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として含有している。このような賦形剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム等の懸濁剤が挙げられる。分散剤または湿潤剤としては、例えばレシチンのような天然産生のホスファチド、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン等のアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール等のエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステル化物との縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステル化物との縮合物が挙げられる。水性懸濁液はまた、一以上の保存剤、例えばエチルまたはn−プロピル−p−ヒドロキシベンゾエート、一以上の着色剤、一以上の着香剤、例えばスクロース、サッカリンなどの一以上の甘味剤を含有してもよい。
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油に懸濁するかまたは液状パラフィンのような鉱物油に懸濁することによって製造される。油性懸濁液は例えばみつろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含有してもよい。上述のような甘味剤および着香剤を添加することによって口当たりのよい経口剤を提供することができる。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤を添加して、保存される。
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒の場合、活性成分は分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一以上の保存剤との混合物として提供される。分散剤または湿潤剤、および懸濁剤としては上述のものが適している。例えば甘味剤、着香剤、着色剤等の賦形剤を加えてもよい。
本発明の医薬組成物は水中油形のエマルジョンでもよい。油相としては例えばオリーブ油または落花生油等の植物油、または液状パラフィンのような鉱物油、それらの混合物などが挙げられる。乳化剤として適しているのは、アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然産生のゴム、例えば大豆レシチンのような天然産生のホスファチド、例えばモノオレイン酸ソルビタン等の脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等のエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合物等が挙げられる。これらエマルジョンは甘味剤、着香剤を含有してもよい。
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースのような甘味剤を加えて製剤化する。この製剤には緩和剤、保存剤、着香剤、着色剤が含まれていてもよい。医薬組成物は注射用の無菌水性懸濁液または油性懸濁液の形でもよい。この懸濁液は、上記の適当な分散剤または湿潤剤、懸濁剤を用いて公知の方法で調製される。注射用の無菌製剤は、無菌の注射可能な溶液でもよいし、例えば1,3−ブタンジオールの溶液のような非経口的に許容しうる非毒性の希釈剤または溶剤による無菌の注射可能な懸濁液でもよい。許容しうるビヒクルおよび溶剤の中で、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液を使用することができる。更に、溶剤または懸濁媒体としては、無菌の不揮発性油が従来使用されている。この目的のためには無刺激の不揮発性油ならどれでも使用でき、例としては、合成モノまたはジグリセリドがあげられる。更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤に使用される。
一般式Iの化合物は、薬物を直腸投与するための坐薬として投与することも可能である。これらの薬剤は、薬物と、常温では固形状であるが直腸内の温度では液体となり、それ故に直腸では溶けて薬物を放出する無刺激性の賦形剤とを混合して調製する。このような物質としてはココアバターやポリエチレングリコールが挙げられる。
一般式Iの化合物は無菌媒体中で非経口的に投与される。使用されるビヒクルや濃度にもよるが、薬物をビヒクルに懸濁または溶解することができる。局所麻酔剤、保存剤、緩衝剤などのアジュバントはビヒクルに溶解可能であるので都合がよい。
1日、体重1kgあたり約0.1mgから約140mgの投与量が前記の状態の治療に有用である(1日、患者あたり約0.5mgから約7g)。担体物質と一緒になり一回の投与量となる活性成分量は治療の主体および個々の投与法によって異なるであろう。単位剤形は通常約1mgから約500mgの活性成分を含有する。
しかし、個々の患者のそれぞれの投与量は、用いられる特定の化合物の活性度、年齢、体重、全般的な健康状態、性別,食餌、投与の時刻、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療をしているその病気の程度などの種々の要因によって異なることがわかるであろう。
本発明の化合物の製造工程をスキームIおよびIIに示した。
当業者は、次の実施例に示すように、出発原料を変えたり、工程を付け加えて本発明に包含される化合物を製造することができることを認識するであろう。場合によっては、上記の変形の内の幾つかを達成するために特定の反応性官能基を保護する必要があるかもしれない。一般に、有機合成の当業者にとっては、保護基を付加したり、除去したりするために必要な条件と同様に、このような保護基の必要性は明らかであろう。
次に実施例を示して本発明を更に説明するが、本発明の範囲や内容を実施例中に述べられた工程に限定するものではない。
実施例1
4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン−3−カルボン酸を文献1の方法を変形して行なった。窒素下、0℃で攪拌されている水酸化カリウム(28.06g、0.5mol)のメタノール(100mL)溶液に、シクロヘキサンジオン(56.07g、0.5mol)のメタノール(100mL)溶液を滴下した。得られた混合物を0℃で0.5時間攪拌し、次に、ブロモピルビン酸エチル(66mL、0.525mol)のメタノール(100mL)溶液を滴下した。得られた混合物を周囲温度で17時間攪拌し、50%の水酸化ナトリウム水溶液(60mL)を滴下し、攪拌を更に7時間続けた。水で希釈後、得られた溶液を酸性化し、メタノールを減圧下で除去した。氷水を加え、得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥し、4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン−3−カルボン酸を得た。
実施例2
窒素下周囲温度で攪拌されている4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン−3−カルボン酸(28.2g、157mmol)のエタノール(500mL)溶液に、塩化アセチル(56mL、783mmol)を滴下した。1時間攪拌後、得られた溶液を還流下一時間加熱した。次に溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。残分をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に1Nの水酸化ナトリウムで迅速に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、油状の4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン−3−カルボン酸エチルを得た。このエステル(24.46g、117mmol)と酢酸アンモニウム(15.85g、206mmol)をジメチルホルムアミド(225mL)中で混合し、その混合物を1.25時間、窒素下100℃で加熱した。得られた混合物を冷却し、氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで二回抽出した。得られた両方の有機性抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残分をエーテルで粉砕し、4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロインドール−3−カルボン酸エチルを得た。このエステル(11.31g、55mmol)と5Nの水酸化ナトリウム(200mL)とエタノール(20mL)との混合物を還流下1時間加熱した。氷浴で冷却後、混合物を濃塩酸により酸性化し、得られた沈殿物をろ過し、氷水で洗浄し、減圧中で乾燥して4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボン酸を得た。
実施例3
50%水性1,4−ジオキサン(10mL)中で4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボン酸(179mg、1mmol)、p−アニシジン(616mg、5mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩[EDCI](959mg、5mmol)との混合物を周囲温度で17時間攪拌した。減圧下で濃縮後、残分を酢酸エチルの10%メタノールに溶解し、1.3M塩酸で洗浄し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルから再結晶化し、N−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物1)を得た:融点219−220℃。
実施例4
2−メチル−3−ニトロアニソール(9.96g、60mmol)およびトリス(ジメチルアミノ)メタン(15.5mL、89mmol)のジメチルホルムアミド(30mL)溶液を115℃、窒素下、3時間加熱した。周囲温度まで冷却後、塩酸セミカルバジド(6.98g、63mmol)と濃塩酸(5.3mL)の水溶液(75mL)を激しく攪拌しながら、滴下した。得られた混合物を氷浴でさらに冷却し、得られた沈殿物をろ過し、氷水で洗浄し、冷50%水性エタノール、冷エタノール、エーテルで順次洗浄し、次いで乾燥し、セミカルバゾンを得た。得られたセミカルバゾンをパー攪拌器(Parr shaker)中でカーボン担持10%パラジウム(3g)とともにエタノール(120mL)に懸濁し、16時間水素雰囲気下(50psi)に置いた。得られた混合物をセライトでろ過し、減圧下で濃縮した。残分を氷水で粉砕し、ろ過し、乾燥して4−メトキシ−1H−インドールを得た。
実施例5
2−ニトロ−6−ベンジルオキシトルエン(13.0g、53mmol)およびトリス(ジメチルアミノ)メタン(13.9mL、80mmol)のジメチルホルムアミド(30mL)溶液を115℃、窒素下で3時間加熱した。周囲温度に冷却して、激しく攪拌しながら塩酸セミカルバジド(6.26g、56mmol)と濃塩酸(4.8mL)の水溶液(70mL)を滴下した。エタノール(25mL)を添加し、不均一な混合物を2時間攪拌した。氷浴で冷却後、得られた沈殿物をろ過し、氷水、冷50%水性エタノール、冷エタノール、エーテルで順次洗浄し、乾燥してセミカルバゾンを得た。1:1のテトラヒドロフラン:メタノール(145mL)中のセミカルバゾン(17.64g、54mmol)およびラネーニッケル(50%水性スラリー18g)のスラリーを55℃に加熱した。ヒドラジン一水和物を4回にわけて0.5時間間隔で等量づつ(2.7mL)添加した。得られた混合物を冷却し、エーテルを用いて、シリカゲルの小さいパッドを通してろ過した。ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残分をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、4−ベンジルオキシ−1H−インドールを低融点の固体として得た。
実施例6
4−メトキシ−1H−インドール(7.15g、49mmol)およびピリジン(19.7mL、243mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に窒素下、0℃で塩化トリクロロアセチル(27.1mL、243mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を滴下した。更に1.5時間0℃で攪拌後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残分を必要最小量のメタノールに溶解し、冷凍庫に一晩放置した。得られた沈殿物をろ過し、メタノールで十分に洗浄し、乾燥して4−メトキシ−3−トリクロロアセチル−1H−インドールを得た。ナトリウムメトキシド(3.5mLの25重量%メタノール溶液)のメタノール(200mL)溶液に周囲温度で攪拌しつつ、4−メトキシ−3−トリクロロアセチル−1H−インドール(9.07g、31.0mmol)を0.75時間にわたって少しづつ添加した。さらに0.75時間攪拌した後、得られた混合物を氷浴で冷却し、氷水で希釈し、濃塩酸で酸性化して、次にメタノールを減圧下で除去した。得られた不均一な混合物を氷浴で冷却し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、4−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルを得た。50%水性水酸化ナトリウム(50mL)およびメタノール(50mL)中のこのエステル(5.6g、27mmol)のスラリーを周囲温度で19時間攪拌した。得られた混合物を氷浴で冷却し、濃塩酸で酸性化し、得られた沈殿物をろ過し、氷水で洗浄し、乾燥して、4−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸を得た。
実施例7
上述の方法を用いて得られたN−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(1.34g、3.4mmol)をカーボン担持10%パラジウム(134mg)と共に、パー攪拌ビン(Parr bottle)中でエタノール(36mL)でスラリー化し、水素雰囲気下(50psi)に5時間置いた次にメタノール(5ml)を添加し、得られた混合物を再び水素雰囲気下に戻し、更に18時間置いた。得られた溶液をセライトでろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残分をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、n−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物2)をベージュ色の固体として得た。融点259−261℃(d)
実施例8
実質的に実施例1〜6で述べた方法に従って次の化合物を合成した。
(a) −(4−エトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物3);融点217−218℃
(b) N−(4−エトキシフェニル)−4−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物4);融点259−261℃
(c) N−(3−エトキシフェニル)−4−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物5)
(d) N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物6)
(e) N−(2−フルオロ−4−エトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物7)
(f) N−(4−メトキシフェニル)−4−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物8)
(g) N−(2−フルオロ−4−エトキシフェニル)−4−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物9)
(h) N−(4−シアノフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物10);融点287−288℃
(i) N−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物11);融点220−223℃
(j) N−(4−アセトアミドフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物12);融点339−341℃
(k) N−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物13)
(l) N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物14)
(m) N−(4−アセチルフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物15)
(n) N−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物16)
(o) N−(6−キノリニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物17);融点319−321℃
(p) N−(4−カルボメトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物18);融点261−262℃
(q) N−(4−カルボキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物19)
(r) N−(4−エトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物20)
(s) N−(3−エトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物21)
(t) N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物22)
(u) N−(4−イソプロポキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物23)
(v) N−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物24)
(w) N−(4−ピリジル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物25)
(x) N−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物26)
(y) N−(4−アミノフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物27)
(z) N−(3−ピリジル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物28)
(aa) N−(4−(メトキシメチル)フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物29)
(ab) N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物30)
(af) N−(2−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物35)
(ag) N−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物36)
(ah) N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物37)。
(ai) N−(4−エトキシフェニル)−4−オキソ−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物38)
(aj) N−(4−(メトキシメチル)フェニル)−4−オキソ−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物39)
(ak) N−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物40)
(al) N−(2−メトキシ−5−ピリジル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物41)
(am) N−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物42)
(an) N−フェニル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物43)
(ao) N−(2−ピリジル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物44)
(ap) N−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物45)
(aq) N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物46)
(ar) N−(2−フルオロ−4−エトキシフェニル)−4−オキソ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物47)
(as) N−(4−エトキシフェニル)−4−オキソ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物48)
(at) N−(2−アミノ−3−ピリジル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物49)
(au) N−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物50)
(av) N−(3−メチルフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物51)
(aw) N−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物52)
(ax) N−(4−メチルアミノフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物53)
(ay) N−フェニル−4−オキソ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物54)
(az) N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物55)
(ba) N−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物56)
(bb) N−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物57)
(bc) N−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物58)
(bd) N−(2−チエニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物59)
(be) N−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物60)
(bf) N−(2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物61)
(bg) N−(2−(4−エトキシフェニル)エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物62)
(bo) N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミド(化合物70)
本発明およびその製造方法並びに利用方法はこれに関連のある当業者なら誰でも本発明を製造および利用できるように十分、はっきりと、簡潔にそして正確な言葉で述べてきた。本発明の好ましい実施態様を前述したが、その中で請求の範囲で明らかにした本発明の意図および範囲を逸脱せずに変形が行われていることを理解すべきである。本発明と考える主題を特に指摘し、明確に請求するため、本発明書の最後に請求項を記す。
Claims (65)
- 一般式
(化1)
(式中、
Tはハロゲン、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖の低級アルコキシ基を示し、
Xは水素、ヒドロキシ基または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、
Wはフェニル基、2−もしくは3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基または6−キノリニル基を示し、各々の基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、アミノ基、各々のアルキル基が独立して炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるモノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、または、NR1COR2、COR2、CONR1R2もしくはCO2R2(式中、R1およびR2は同一または異なっていてもよく、水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示す)で一置換または二置換されてもよく、また、
(化2)
は
(化3)
であり、
(式中、
Yは窒素またはC−R4を示し、
ZはN−R7またはR8およびR9で置換した炭素原子即ちC(R8)(R9)を示し、
nは1、2、3、または4であり、
R3は水素、フェニル基、2−、3−、4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示し、
R4はハロゲン、トリフルオロメチル基、または、
−OR10、−COR10、−CO2R10、−OCOR10または−R10(式中、R10は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示す)、または、
−CONR11R12または−(CH2)mNR11R12(式中、mは0、1または2であり、R11は水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、R12は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示し、または、NR11R12はモルホリル、ピペリジル、ピロリジルもしくはN−アルキルピペラジル基である複素環基を形成する)、
R5およびR6は同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基を示し、
R7は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示し、
R8は水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、
R9は−COR13、−CO2R13または−R13(式中、R13は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示す)、または、
−CONR14R15または−(CH2)kNR14R15(式中、kは0、1または2であり、R14は水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、R15は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示し、または、NR14R15はモルホリル、ピペリジル、ピロリジルもしくはN−アルキルピペラジル基である複素環基を形成する)を示す)
で表わされる化合物またはその医薬的に許容される非毒性の塩。 - 一般式
(化4)
(式中、
Wはフェニル基、2−もしくは3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基または6−キノリニル基を示し、各々の基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、アミノ基、各々のアルキル基が独立して炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、または、NR1COR2、COR2、CONR1R2もしくはCO2R2(式中、R1およびR2は同一または異なっていてもよく、水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示す)、
R8は水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、
R9は−COR13、−CO2R13または−R13(式中、R13は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示し)、または、
−CONR14R15または−(CH2)kNR14R15(式中、kは0、1または2であり、R14は水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、R15は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示し、または、NR14R15はモルホリル、ピペリジル、ピロリジルもしくはN−アルキルピペラジル基である複素環基を形成する)を示す)で表わされる化合物またはその薬理学的に許容しうる非毒性の塩。 - 一般式
(化5)
(式中、
Wはフェニル基、2−もしくは3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基または6−キノリニル基を示し、各々の基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、アミノ基、各々のアルキル基が独立して炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシル基、または、NR1COR2、COR2、CONR1R2もしくはCO2R2(式中、R1およびR2は同一または異なっていてもよく、水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示す)、
R3は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示し、
R5は水素、ハロゲン、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基を示す)で表わされる化合物またはその薬理学的に許容しうる非毒性の塩。 - 一般式
(化6)
(式中、
Wはフェニル基、2−もしくは3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基または6−キノリニル基を示し、各々の基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、アミノ基、各々のアルキル基が独立して炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、または、NR1COR2、COR2、CONR1R2もしくはCO2R2(式中、R1およびR2は同一または異なっていてもよく、水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示す)、
R3は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示し、
R5は水素、ハロゲン、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基を示す)で表わされる化合物またはその薬理学的に許容しうる非毒性の塩。 - 一般式
(化7)
(式中、
Wはフェニル基、2−もしくは3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基または6−キノリニル基を示し、各々の基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、アミノ基、各々のアルキル基が独立して炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、または、NR1COR2、COR2、CONR1R2もしくはCO2R2(式中、R1およびR2は同一または異なっていてもよく、水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示す)で一置換または二置換されてもよく、
Yは窒素またはC−R4を示し、
R4はハロゲン、トリフルオロメチル基、または、
−OR10、−COR10、−CO2R10、−OCOR10または−R10(式中、R10は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示し)、または、
−CONR11R12または−(CH2)mNR11R12(式中、mは0、1または2であり、R11は水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、R12は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示し、または、NR11R12はモルホリル、ピペリジル、ピロリジルもしくはN−アルキルピペラジル基である複素環基を形成し)、
R3は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示し、
R5は水素、ハロゲン、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基を示す)で表わされる化合物またはその医薬的に許容される非毒性の塩。 - 一般式
(化8)
(式中、
Wはフェニル基、2−もしくは3−チエニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基または6−キノリニル基を示し、各々の基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、アミノ基、各々のアルキル基が独立して炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるモノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、または、NR1COR2、COR2、CONR1R2もしくはCO2R2(式中、R1およびR2は同一または異なっていてもよく、水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示す)で一置換または二置換されてもよく、
R4はハロゲン、トリフルオロメチル基、または、
−OR10、−COR10、−CO2R10、−OCOR10または−R10(式中、R10は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示す)、または、
−CONR11R12または−(CH2)mNR11R12(式中、mは0、1または2であり、R11は水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を示し、R12は水素、フェニル基、2−、3−もしくは4−ピリジル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または各々のアルキル基が炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基であるフェニルアルキルもしくは2−、3−もしくは4−ピリジルアルキル基を示し、または、NR11R12はモルホリル、ピペリジル、ピロリジルもしくはN−アルキルピペラジル基である複素環基を形成する)、
R5は水素、ハロゲン、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基を示す)で表わされる化合物またはその医薬的に許容される非毒性の塩。 - N−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−エトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−エトキシフェニル)−4−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(3−エトキシフェニル)−4−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−フルオロ−4−エトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−メトキシフェニル)−4−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−フルオロ−4−エトキシフェニル)−4−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−シアノフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−アセトアミドフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−アセチルフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(6−キノリニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−カルボメトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−カルボキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−エトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(3−エトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−イソプロポキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−ピリジル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−アミノフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(3−ピリジル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−(メトキシメチル)フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−エトキシフェニル)−4−オキソ−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−(メトキシメチル)フェニル)−4−オキソ−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−5,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−メトキシ−5−ピリジル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−フェニル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−ピリジル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−フルオロ−4−エトキシフェニル)−4−オキソ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−エトキシフェニル)−4−オキソ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−アミノ−3−ピリジル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(3−メチルフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−メチルアミノフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−フェニル−4−オキソ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−フルオロフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(3−フルオロフェニル)−4−オキソ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−チエニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- N−(2−(4−エトキシフェニル)エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- 次の式で示される請求項1記載の化合物。
(化12)
【請求項69】次の式で示される請求項1記載の化合物。
(化13)
【請求項70】次の式で示される化合物またはその医薬的に許容される非毒性の塩。
(化14)
【請求項71】次の式で示される化合物またはその医薬的に許容される非毒性の塩。
(化15)
【請求項72】次の式で示される請求項1記載の化合物。
(化16)
【請求項73】次の式で示される請求項1記載の化合物。
(化17)
【請求項74】次の式で示される請求項1記載の化合物。
(化18)
【請求項75】N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
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