JP2009502856A

JP2009502856A - Ｇａｂａ−ｂ−レセプターに対する親和性を有する２−ヒドロキシ−プロピオン酸誘導体および３−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−オン誘導体

Info

Publication number: JP2009502856A
Application number: JP2008523313A
Authority: JP
Inventors: マレルブ，パリケール; マスツィアドリ，ラファエロ; ノークロス，ロジャー・ディヴィッド; プリンゼン，エリク
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-07-28
Filing date: 2006-07-18
Publication date: 2009-01-29
Also published as: IL188917A0; KR100959429B1; KR20080027960A; US7396853B2; CA2616685A1; BRPI0614920A2; CN101268062A; WO2007014843A1; EP1915357A1; ATE480529T1; DE602006016817D1; US20070027204A1; ES2349310T3; US20080234356A1; EP1915357B1; US7504428B2; MX2008001200A; AU2006274963A1

Abstract

本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、明細書および請求項に定義されたとおりである）に関し、該化合物は、ＧＡＢＡ_Ｂレセプターに対し活性であって、ＣＮＳ疾病、特に、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症および認識障害を含む疾病および障害の制御および予防に有用である。

Description

本発明は、式Ｉ：

〔式中、
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６−アルコキシまたはＮＲ^ａＲ^ｂ（ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して、水素またはＣ_１−６−アルキルである）であり；
Ｒ^２は、水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；
あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、一緒になって−Ｏ−または−ＮＨ−であり、それによってそれらが結合する炭素原子とともに５員の複素環を形成し；
Ｒ^３は、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６−アルキルまたはＣ_１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシルまたはＣ_１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩〔（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを除く〕に関する。

式Ｉの化合物およびそれらの塩は、有益な治療特性で特色づけられている。化合物がＧＡＢＡ_Ｂレセプターに対し活性があることが見出された。

γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、すなわち最も豊富に存在する抑制性神経伝達物質は、イオンチャネル共役型ＧＡＢＡ_Ａ／Ｃレセプターおよび代謝共役型ＧＡＢＡ_Ｂレセプターの両方を活性化する（HillおよびBowery, Nature, 290, 149-152, 1981）。シナプス前末端およびシナプス後ニューロンの、哺乳類の脳の大部分の領域に存在しているＧＡＢＡ_Ｂレセプターは、抑制性シナプス伝達の微調整に関与する。高電位活性型Ｃａ^２＋チャネル（Ｐ／Ｑ−およびＮ−タイプ）の調節を介し、シナプス前ＧＡＢＡ_Ｂレセプターは、多量の神経伝達物質の放出を抑制する。シナプス後ＧＡＢＡ_Ｂレセプターは、Ｇ−タンパク共役型内向き整流性Ｋ^＋（ＧＩＲＫ）チャネルを活性化し、そしてアデニリル・シクラーゼを調整する（Billintonら, Trends Neurosci., 24, 277-282, 2001; Boweryら, Pharmacol. Rev,. 54, 247-264, 2002）。ＧＡＢＡ_Ｂレセプターは、さまざまな神経伝達物質系の活性を調節するように戦略的に位置しているので、それ故にＧＡＢＡ_Ｂレセプターリガンドは、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症および認識障害の処置において、治療可能性を持ちうる（VacherおよびBettler, Curr. Drug Target, CNS Neurol. Disord. 2, 248-259, 2003; Bettlerら, Physiol Rev. 84, 835-867, 2004）。さらに、ＧＡＢＡ_Ｂレセプターの存在が、脾臓、肺、肝臓、腸、胃、食道および膀胱のような器官において確認されている（Calverら, Neuroscience, 100, 155-170, 2000; Schwarzら, J Biol Chem 275, 32174-32181, 2000; Uezonoら, J Pharmacol Sci, 94, 211-213, 2004）。そのために、ＧＡＢＡ_Ｂレセプターリガンドはまた、末梢神経系における治療に応用できる可能性を持つであろう。

天然ＧＡＢＡ_Ｂレセプターは、２種のサブユニット、すなわちＧＡＢＡ_ＢＲ１とＧＡＢＡ_ＢＲ２サブユニットからなる異性体構造である（Kaupmannら, Nature, 386, 239-246, 1997; Nature, 396, 683-687, 1998）。ＧＡＢＡ_ＢＲ１とＧＡＢＡ_ＢＲ２の構造は、それらが、ファミリー３と呼ばれる、Ｇ−タンパク共役型レセプター（ＧＰＣＲ）のファミリーに属することを示す。ファミリー３ＧＰＣＲの他の構成員は、代謝共役型グルタミン酸（ｍＧｌｕ１−８）、カルシウム感知性、鋤鼻、フェロモンおよび推定味覚レセプターを含む（Pinら, Pharmaco. Ther. 98, 325-354, 2003）。ファミリー３レセプター（ＧＡＢＡ_Ｂレセプターを含む）は、２つの明らかに分離した位相ドメイン：すなわち、アゴニスト結合（正立体サイト）のためのハエジゴクのモジュールを含有する、例外的に長い細胞外アミノ末端ドメイン（ＡＴＤ、５００−６００アミノ酸）（Galvezら, J. Biol. Chem., 275, 41166-41174, 2000）、ならびにレセプター活性化およびＧ−タンパクカップリングに関与する７ＴＭらせん形部分プラス細胞間カルボキシル末端ドメインによって特徴付けられる。ＧＡＢＡ_ＢＲ１Ｒ２ヘテロダイマーにおけるアゴニストによるレセプター活性化の機序は、ＧＰＣＲの中で独特である。ヘテロマーにおいて、ＧＡＢＡ_ＢＲ１サブユニットだけがＧＡＢＡに結合するが、その一方でＧＡＢＡ_ＢＲ２は、Ｇ−タンパクのカップリングおよび活性化に応答できる（Havlickovaら, Mol Pharmacol. 62, 343-350, 2002; Kniazeffら,J. Neurosci., 22, 7352-7361, 2002）。

Schulerら、Neuron, 31, 47-58, 2001は、ＧＡＢＡ_ＢＲ１ノックアウト（ＫＯ）マウスが、自発性発作および痛覚過敏を示すことを明示している。これらＫＯマウスは、全ての生化学的および電気生理学的なＧＡＢＡ_Ｂ反応を失っている。興味深いことに、ＧＡＢＡ_ＢＲ１のＫＯマウスが、２つの不安神経症パラダイム、すなわち明暗箱（明時間の減少）および階段テスト（後ろ足で立つおよび登った段数の減少）において、より不安になった。それらは、記憶過程障害を表す受動回避行動モデルの明らかな機能障害を示した。ＧＡＢＡ_ＢＲ１のＫＯはまた、新しい環境において、自発運動の亢進および過活動を見せた。Gassmannら、J Neurosci. 24, 6086-6097, 2004は、ＧＡＢＡ_ＢＲ２のＫＯマウスが、ＧＡＢＡ_ＢＲ１のＫＯマウスに匹敵する、自発性発作、痛覚過敏、自発運動活性および重度の記憶障害を患うことを示している。さらに、不安神経症およびうつ病の行動の変化が、ＧＡＢＡ_ＢＲ２のＫＯマウスに見られた（Mombereauら, Neuroreport, 16, 307-310, 2005）。そのために、ヘテロメリックＧＡＢＡ_ＢＲ１Ｒ２レセプターが、これらの表現型に応答できる。ＧＡＢＡ_ＢＲ１遺伝子は、染色体６ｐ２１．３（ＨＬＡクラスＩ、統合失調症、てんかん、および失読症に関連する領域にある）にマップされる（Petersら, Neurogenetics, 2, 47-54, 1998）。５個の一塩基多型（ＳＮＰｓ）；Ａ−７２６５Ｇ（プロモーター領域）、Ｃ１０４９７Ｇ（イントロン９）、Ｓｅｒ−４９１−Ｓｅｒ（Ｔ〜Ｃ、エクソン１２）、Ｐｈｅ−６５９−Ｐｈｅ（Ａ〜Ｇ、エクソン１６）およびＡ３３７９５Ｇ（３’−ＵＴＲ）が、ＧＡＢＡ_ＢＲ１遺伝子中に発見されている。統合失調症（Zaiら, Eur Neuropsychopharmacol 15, 347-52,2005）および強迫障害（ＯＣＤ）（Zaiら, Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 134, 25-29. 2005）とＧＡＢＡ_ＢＲ１遺伝子のＡ−７２６５Ｇ多型の関連性が、近年報告されている。

バクロフェン（リオレサールθ，β−クロロフェニルＧＡＢＡ）、天然レセプターでＥＣ_５０＝２１０nMを有する選択的ＧＡＢＡ_Ｂレセプターアゴニストが、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺の後の患者における痙縮および骨格筋硬直の治療のための臨床試験において１９７２年から使用されている唯一のリガンドである。バクロフェンとＧＡＢＡ_Ｂレセプターアゴニストを用いて行われた前臨床および臨床試験のほとんどが、神経因性疼痛およびコカインとニコチンに関連する渇望を軽減する治療のためであった（Misgeldら, Prog. Neurobiol. 46, 423-462, 1995; Ennaら, Life Sci, 62, 1525-1530, 1998; McCarsonおよびEnna, Neuropharmacology, 38, 1767-1773, 1999; Brebnerら, Neuropharmacology, 38, 1797-1804, 1999; Patersonら, Psychopharmacology, 172, 179-186, 2004; Patersonら, Neuropsychopharmacology, 30, 119-128, 2005）。パニック障害患者において、バクロフェンが、多くのパニック発作、ならびにハミルトン不安評価尺度、ズング不安評価尺度およびカッツ−Ｒ神経質下位尺度を伴って判断されたような、不安神経症の症状を軽減することにおいて、有意に効果的であることが示された（Breslowら, Am. J. Psychiatry, 146, 353-356, 1989）。慢性の、戦闘に関連する心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を伴う退役軍人の小さい群を用いた試験において、バクロフェンは効果的であり、そして十分に耐性のある治療であることがわかった。それは、ＰＴＳＤの全般的な症状、最も顕著には回避、情緒的無感覚および過覚醒症状における有意な改善、ならびに付随の不安神経症およびうつ病の減少をももたらした（Drakeら, Ann. Pharmacother. 37., 1177-1181, 2003）。前臨床研究において、バクロフェンは、精神病のラットＰＰＩモデルにおいて、ジゾシルピンによって誘発されたが、アポモルフィンによって誘発されない聴覚の驚愕反応のプレパルス抑制（ＰＰＩ）における減少を逆転させることができた（Bortolatoら, Psychopharmacology, 171, 322-330, 2004）。そのために、ＧＡＢＡ_Ｂレセプターアゴニストは、精神障害の薬物療法における可能性がある。ＰＮＳにおけるＧＡＢＡ_Ｂレセプターの存在のために、バクロフェンを使用する前臨床および臨床試験は、過活動膀胱（膀胱機能は、持続性ＧＡＢＡ_Ｂ制御下にある）、胃食道逆流性疾患および胸焼け、咳および喘息のような膀胱機能障害、腸および肺の障害のためのＧＡＢＡ_Ｂレセプターアゴニストの治療可能性を実証している。（Bolserら, Br J Pharmacol, 113, 1344-1348, 1994; Dicpinigaitisら, J Clin Pharmacol, 38, 364-367, 1998; Dicpinigaitisら, Arch Phys Med Rehabil, 81, 921-923, 2000; Cangeら, Aliment Pharmacol Ther, 16, 869-873, 2002; Lehmannら, Eur J Pharmacol, 448, 67-70, 2002; Pehrsonら, J Urol, 168, 2700-2705, 2002; Sangerら, Auton Autacoid Pharmacol, 22, 147-154, 2002; Symondsら, Eur J Pharmacol, 470, 95-97, 2003; Piquerasら, Br J Pharmacol, 142, 1038-48, 2004）。残念ながら、バクロフェンは、その有用性を制限する、乏しい血液脳関門透過性、非常に短い作用時間および狭い治療濃度域（筋の弛緩、鎮静および耐性）を含む多くの副作用を有する。

Urwylerら、Mol. Pharmacol., 60, 963-971, 2001は、ポジティブアロステリックモジュレーター、ＣＧＰ７９３０［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−フェノール］およびそのアルデヒド類似体ＣＧＰ１３５０１と呼ばれるＧＡＢＡ_Ｂレセプターリガンドの新規クラスを報告している。これらのリガンドは、ＧＡＢＡ_Ｂレセプターでそれら自身に効果を有さないが、内因性ＧＡＢＡに呼応して、それらがＧＡＢＡ_ＢＲ１Ｒ２でＧＡＢＡの有効性および最大効果の両方を増加させる（Pinら, Mol. Pharmacol, 60, 881-884, 2001）。興味深いことに、ＣＧＰ７９３０によるＧＡＢＡ効果のこの強化は、さらに、ＣＧＰ７９３０を用いる前処理がＤＢＡマウスにおいてバクロフェン誘発性正向反射の消失の相乗効果をもたらす（この複合効果は、ＧＡＢＡ_Ｂアンタゴニストにより阻止することができる）という、生体内の作用機序に基づいたパラダイムを裏付けた（Caraiら, Eur J Pharmacol, 504, 213-216, 2004）。ＣＧＰ７９３０についての最近の研究（Binetら, J Biol Chem., 279, 29085-29091, 2004）は、このポジティブモジュレーターが、ＧＡＢＡ_ＢＲ２サブユニットの７回膜貫通ドメイン（７ＴＭＤ）を直接的に活性化することを示している。Mombereauら、Neuropsychopharmacology, 1-13, 2004は、不安神経症の明暗箱および高架式ゼロ迷路テストモデルにおいて、ＧＡＢＡ_Ｂレセプターポジティブモジュレーター、ＧＳ３９７８３（Ｎ，Ｎ’−ジシクロペンチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４，６−ジアミン）（Urwylerら, J. Pharmacol Exp. Ther, 307, 322-330, 2003）による急性および慢性治療の抗不安作用を、最近報告している。ＧＳ３９７８３（１０mg／kg、経口、１日１回）による慢性治療（２１日間）後の耐性は、観察されなかった。なぜならば、ＧＡＢＡ_Ｂエンハンサーは、ＧＡＢＡがない場合、レセプター活性には影響がないが、内因性ＧＡＢＡに対するＧＡＢＡ_Ｂレセプターの親和性をアロステリック的に強化し、これらのリガンドがバクロフェンに匹敵するような改善された副作用プロファイルを有すると期待される。確かに、０．１〜２００mg／kgの経口で、ＧＳ３９７８３は、自発性の運動活性、回転踏み車、体温およびけん引力テストに対して、２．５〜１５mg／kgの経口でこれらの副作用を示すバクロフェンと比較して、影響がない。ＧＳ３９７８３は、マウスおよびラットにおける受動回避行動テストによって評価されたような、認識動作には少しも影響しない。その上に、ＧＳ３９７８３は、高架式プラス迷路（ラット）、高架式ゼロ迷路（マウスおよびラット）、ならびにストレス誘導異常高熱（マウス）テストパラダイムにおいて、抗不安様作用を示した。そのために、ＧＳ３９７８３が、バクロフェンまたはベンゾジアゼピンに関連する副作用なしの新規な抗不安薬を意味する（Cryanら, J Pharmacol Exp Ther., 310, 952-963, 2004）。ＣＧＰ７９３０およびＧＳ３９７８３による前臨床研究は、両化合物がラットにおけるコカイン自律的管理を減少することに有効であることを示している（Smithら, Psychopharmacology, 173, 105-111, 2004）。ポジティブモジュレーター、ＣＧＰ７９３０もまた、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療のために前臨床的に試験されており、効果的であることがわかった（国際公開公報第０３／０９０７３１号、胃食道障害におけるＧＡＢＡ_Ｂレセプターポジティブモジュレーターの使用）。

ポジティブアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕ１レセプター（Knoflachら, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 98, 13402-13407, 2001; Wichmannら, Farmaco, 57, 989-992, 2002）、カルシウム感知レセプター（ＮＰＳＲ−４６７およびＮＰＳＲ−５６８）（Hammerland ら, Mol. Pharmacol., 53, 1083-1088, 1998）（ＵＳ６，３１３，１４６）、ｍＧｌｕ２レセプター［ＬＹ４８７３７９，Ｎ−（４−（２−メトキシフェノキシ）−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−ピリド−３−イルメチルアミンおよびその類似体）（国際公開公報第０１／５６９９０号、グルタミン酸レセプターの増強剤）ならびにｍＧｌｕ５レセプター（ＣＰＰＨＡ、Ｎ−｛４−クロロ−２−［（ｌ，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−２−ヒドロキシベンズアミド）（O'Brienら, J. Pharmaco. Exp. Ther., 27, Jan. 27, 2004）を含む他のファミリー３ＧＰＣＲに関して報告されている。興味深いことに、これらのポジティブモジュレーターが、７ＴＭＤ領域内に位置する新規なアロステリックサイトと結合し、それによって７ＴＭＤ領域の活性状態を安定させることによってアゴニスト親和性を強化することが示されている（Knoflachら, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 98, 13402-13407, 2001; Schaffhauserら, Mol. Pharmacol, 64, 798-810, 2003）。さらに、ＮＰＳＲ−４６７、ＮＰＳＲ−５６８（Ｔｅｃａｌｃｅｔ）および関連した化合物は、それらのアロステリック作用機序によって、臨床試験に登録された最初のポジティブアロステリックモジュレーターである。Ｓｅｎｓｉｐａｒ（商標）（カルシウム感知受容体の増強剤、Ａｍｇｅｎ−ＮＰＳのｃｉｎａｃａｌｃｅｔ）は、２００４年、ＦＤＡに承認されたＧＰＣＲの最初のポジティブアロステリックモジュレーターである。

Dyachenko, V. Iら、「ポリフルオロケトンとフェノールおよびフェノラートの反応におけるオルト置換基の立体効果」、Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (1989), (4), 923-8には、すでに（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンが開示された。それにもかかわらず、Dyachenko, V. Iらは、純粋化学の文献に属し、前記化合物がＧＡＢＡ_−Ｂレセプターで活性を有しうることを教示も示唆もしていない。

本発明の目的は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるそれらの酸付加塩、式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの酸付加塩を含有する医薬組成物である。

本発明のさらなる目的は、疾病、特に冒頭にも触れた種類の疾病および障害、例えば、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛およびコカインとニコチンに関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害の制御または予防に、ならびに過活動膀胱、胃食道逆流性疾患および胸焼け、咳および喘息のような膀胱機能障害、腸および肺の障害に有用な、そのような薬剤の製造のための式Ｉの化合物、または（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン、および許容されるそれらの酸付加塩の使用である。

本明細において使用される以下の一般用語の定義は、当該用語が単独または組み合わせて現れるかどうかに関係なく適用される。

本明細書に使用される、用語「アリール」は、場合により置換されたフェニルまたはナフチルより選択される一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリールのための置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、Ｃ_１−７−ハロアルキル、Ｃ_１−７−ハロアルコキシ、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたような基を包含するが、これらに限定されない。

「Ｃ_１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素鎖基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたものである。

「Ｃ_１−６−ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンによって置換された、先に定義されたＣ_１−６−アルキル基を意味する。Ｃ_１−６−ハロアルキルの例は、１個以上のＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ原子によって置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはｎ−ヘキシル、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基を含むが、これらに限定されない。好ましいＣ_１−６−ハロアルキルは、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチルまたはエチルである。

「Ｃ_１−６−アルコキシ」は、アルキル基が先に定義されたとおりであり、アルキル基が酸素原子を介して結合した基を意味する。好ましいＣ_１−６−アルコキシは、ＭｅＯ−およびＥｔ−Ｏ、ならびに以下の本明細書の実施例によって特に例証されたそれらの基である。

「ヒドロキシ」は、１、２または３個の−ＯＨ基を意味する。

語句「Ｒ^１とＲ^２は、一緒になって−Ｏ−または−ＮＨ−であり、それによってそれらが結合する炭素原子とともに５員の複素環を形成し」は、以下の式：

の基のいずれか一つを意味する。

用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン-スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸を含む無機酸および有機酸の塩を包含するが、これらに限定されない。

特定の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉ：
〔式中：
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６−アルコキシまたはＮＲ^ａＲ^ｂ（ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して、水素またはＣ_１−６−アルキルである）であり；
Ｒ^２は、水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；
Ｒ^３は、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６−アルキルまたはＣ_１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−６−アルキルである〕
のこれらの化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩、例えば、以下の化合物：
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸；
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ナトリウム塩；
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル；および
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
である。

また、式Ｉの化合物によって含まれるものは、本発明の式Ｉ−ａ：

〔式中、
Ｒ^３は、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６−アルキルまたはＣ_１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩〔（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを除く〕、例えば、以下の化合物：
（Ｒ，Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−７−フェニル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｓ）−（−）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ビス−（１，１−ジメチル−プロピル）−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ）−（＋）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；および
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
である。

また、式Ｉの化合物によって含まれるものは、本発明の式Ｉ−ｂ：

〔式中、
Ｒ^３は、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６−アルキルまたはＣ_１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩、例えば、（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである。

本発明はまた、以下のとおり、本発明の化合物の製造方法を包含する。

特定の実施態様において、式Ｉの化合物を製造するための本発明の方法は、式ＩＩ：

の化合物を、式：ＣＦ_３ＣＯＣＯＲ^１の化合物と反応させ、式Ｉ（式中、Ｒ^１がＣ_１−６−アルコキシであり、Ｒ^２がＯＨであり、そしてＲ^３〜Ｒ^６が本明細書に定義したとおりである）の化合物を得る工程を含む。

特定の実施態様において、式Ｉの化合物を製造するための本発明の方法は、式ＩＩＩ：

（式中、Ｘが、ＢｒまたはＩである）の化合物を、式：ＣＦ_３ＣＯＣＯＲ^１の化合物と反応させ、式Ｉ（式中、Ｒ^１がＣ_１−６−アルコキシであり、そしてＲ^２〜Ｒ^６が本明細書に定義したとおりである）の化合物を得る工程を含む。

特定の実施態様において、式Ｉ−ａの化合物を製造するための本発明の方法は、式Ｉ：

（式中、Ｒ^１がＣ_１−６−アルコキシであり、そしてＲ^２がＯＨである）の化合物の環化反応により、式Ｉ−ａ（式中、Ｒ^２〜Ｒ^６が本明細書に定義したとおりである）とする工程を含む。

特定の実施態様において、式Ｉの化合物を製造するための本発明の方法は、式Ｉ：

の化合物におけるＣ_１−６−アルコキシであるＲ^１部分を加水分解して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１がヒドロキシであり、そしてＲ^２〜Ｒ^６が本明細書に定義したとおりである）を得る工程を含む。

本発明はまた、それが上述の方法に従って製造される、式Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物を包含する。

以下の一般スキーム１〜３は、さらに本発明記載の化合物の製造の特定の実施態様を例示する。これらのスキームにおいて、そして特に明記しない限り、全ての出発物質、構成要素および中間体は、市販されている。さらに、依然としてこれらのスキームにおいて、そして特に明記しない限り、Ｒ^１〜Ｒ^６は、本明細書に定義したとおりである。

工程ａ−ｄ：
G. Casiraghi, G. Sartori, G. Casnati, F. Bigi, JCS Perkin Transactions 1(1972-1999) 1983, 1649-1651により手順を最適化すること。最初に、出発フェノールのリチウム塩を、ｎ−ブチルリチウムとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で調製して、次に、溶媒テトラヒドロフランを、１，２−ジクロロエタンと置き換えた。反応はトルエン中で起こらなかった。もう１つの方法として、出発フェノールのナトリウム塩を、直接、ナトリウムトリメチルシラノラートと、１，２−ジクロロエタン中で調製したが、しかし、反応は通常、適用できず、そして異なる位置異性体の生成物を得た。次に、ルイス酸、塩化ガリウム（ＩＩＩ）または塩化アンモニウム（ＩＩＩ）を加えた。次の短い加熱が、フェノラートとルイス酸の錯体を形成して、ＬｉＣｌを沈殿した。この錯体を、０℃から周囲温度でトリフルオロピルビン酸メチルと反応させて、中間体を２〜１６時間加熱還流することにより、その場で環化した。

工程ｅおよびｆ：
第一のフラスコ中に、典型的なアリールグリニャール試薬を、ＴＨＦ中でブロモ−またはヨードアレーンから切削状マグネシウムで調製した。このグリニャール溶液を、ＴＨＦ中の−７０℃に冷却したトリフルオロピルビン酸メチルまたはエチルの溶液に、ゆっくりと加えた（逆添加）。

工程ｇ：
エステルを、直ちに、ジオキサン中の１ＮＮａＯＨ水溶液で、周囲温度で加水分解した。

工程ｈおよびｉ：
ザントマイヤーイサチン合成として、当技術分野で周知のこの２つの工程の方法は、ごく最近、K. C. Nicolaou, D. Y. K. Chen, X. Huang, T. Ling, M. Bella, S. A. Snyder, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 12888-12896に応用されていた。もう１つの手段は、Nicolausにより文献中に提案されている。実施例Ａ．１において得られた低収率を、高親油性の出発物質２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミンの、水性の反応媒体における難溶解性により、合理的に説明することができる。

工程ｊ：
I. Choudhury-Mukherjee, H. A. Schenck, S. Cechova, T. N. Pajewski, J. Kapur, J. Ellena, D. S. Cafiso, M. L. Brown, J Med. Chem. 2003, 46, 2494- 2501による手順に従う。

前述のように、式Ｉ、Ｉ−ａおよびＩ−ｂの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される付加塩は、有益な薬理特性を有する。本発明の化合物が、ＧＡＢＡ_Ｂレセプターへの親和性を有することが見出された。

化合物を、以下に与えられた試験に従って調査した。

細胞内のＣａ^２＋移動度の検定
ヒトＧＡＢＡ_ＢＲ１ａＲ２ａおよびＧα１６を安定に発現するチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ポリ−Ｄ−リジン処理した９６−ウェル、黒／透明−底プレート（BD Biosciences, Palo Alto, CA）中に、５ｘ１０^４細胞／ウェルで播種した。２４時間後、細胞を、ローディングバッファー（１ｘＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mM プロベネシド）中のＦｌｕｏ−４アセトキシメチルエステル（Catalog No. F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR）４μMで、３７℃で９０分間ロードした。ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（１０Ｘ）（catalog No. 14065-049）およびＨＥＰＥＳ（１Ｍ）（catalog No. 15630-056）は、Invitrogen, Carlsbad, CAから購入した。プロベネシド（２５０mM）（catalog No. P8761）は、Sigma, Buchs, Switzerlandから入手した。細胞を、ローディングバッファーを用いて５回洗浄して、過剰の染料を除去し、そして細胞内のカルシウムの移動度、［Ｃａ^２＋］_ｉを、前述のように（Porterら, Br. J. Pharmacol., 128, 13-20, 1999）蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR, Molecular Devices, Menlo Park, CA）を使用して測定した。エンハンサーを、１５分適用した後、ＧＡＢＡを適用した。ＧＡＢＡ−シフトの検定のために、ＧＡＢＡ（０．０００３〜３０μM）の濃度−応答曲線を、１０μMエンハンサーの不在下および存在下で決定した。ＧＡＢＡ−シフトを、Ｌｏｇ［ＥＣ_５０（ＧＡＢＡ＋１０μM エンハンサー）／ＥＣ_５０（ＧＡＢＡ単独）］として定義した。最大増強効果％（％Ｅ_max）および各々のエンハンサーの有効性（ＥＣ_５０値）を、１０nM ＧＡＢＡ（ＥＣ_１０）の存在下でエンハンサー（０．００１〜３０μM）の濃度−応答曲線から決定した。応答は、１０μM ＧＡＢＡ単独（１００％と見なす）および１０nM ＧＡＢＡ単独（０％と見なす）によって引き起こされた最大刺激効果に対して標準化された基底値を引いた、蛍光におけるピークの増加として測定した。データは、Ｍａｘが最大効果、ＥＣ_５０が半値効果を導き出している濃度、そしてｎがヒル傾斜（Hill slope）である、方程式Ｙ＝１００＋（Ｍａｘ−１００）／（ｌ＋（ＥＣ_５０／［ｄｒｕｇ］）^ｎ）と適合させた。

式Ｉ、Ｉ−ａおよびＩ−ｂの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩を、薬剤、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、経口的には、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質ゼラチンカプセル、溶剤、乳濁剤または懸濁剤の形態で投与することができる。しかしながら、投与はまた、経直腸的には、例えば、坐剤の形態で、または非経口的には、注射剤の形態で行うこともできる。

式Ｉ、Ｉ−ａおよびＩ−ｂの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルの製造のための、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤とともに加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルのための、このような賦形剤として使用することができる。

軟質ゼラチンカプセルに適切な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオールである。

溶剤およびシロップの製造に適切な賦形剤は、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースを含むが、これらに限定されない。

注射剤に適切な賦形剤は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油を含むが、これらに限定されない。

坐剤に適切な賦形剤は、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体のポリオールを含むが、これらに限定されない。

さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。それらは、さらにその他の治療上有益な物質を含有することができる。

用量は、広い範囲内で変動可能であり、各々の特定な場合における個々の要求に、もちろん適合されるであろう。一般に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の約１０〜１０００mg／人の１日用量が適切であるが、必要な場合には上記の上限も超えることができる。

錠剤処方（湿式造粒法）
品目成分１錠当たりのmg
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．無水乳糖ＤＴＧ１２５１０５３０１５０
３．Ｓｔａ−Ｒｘ１５００６６６３０
４．微晶質セルロース３０３０３０１５０
５．ステアリン酸マグネシウム１１１１
合計１６７１６７１６７８３１

製造手順
１．品目１、２、３および４を混合して、精製水と造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な製粉装置に通す。
品目５を加えて３分間混合し；適切なプレスで圧縮する。

カプセル処方
品目成分１カプセル当たりのmg
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．含水乳糖１５９１２３１４８ ―――
３．トウモロコシデンプン２５３５４０７０
４．タルク１０１５１０２５
５．ステアリン酸マグネシウム１２２５
合計２００２００３００６００

製造手順
１．適切なミキサー内で、品目１、２および３を３０分間混合する。
２．品目４および５を加えて、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

実施例

中間体の合成

実施例Ａ．１
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−アセトアミド
硫酸ナトリウム（２０．７５ｇ、１４６mmol）と抱水クロラール（２．７８ｇ、１７mmol）を水（３０mL）に溶解した。次に、水（６mL）、２５％ＨＣｌ（１．９mL）中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン［P. D. Bartlett, M. Roha, R. M. Stiles, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2349-2353に従って調製］（３ｇ、１４．６mmol）の溶液、および水（８mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（３．２５ｇ、４７mmol）の溶液を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱した。酢酸エチルによる抽出およびヘプタン中の酢酸エチル０％〜２５％の勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで、ホルミル化した出発物質との１：１の混合物である明褐色固体（１ｇ、２５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例Ａ．２
５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
濃硫酸（３．８mL）中のＮ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−アセトアミド（５００ｍｇ、１．７mmol）を、９０℃で２時間加熱した。この溶液を０℃に冷却し、氷水（１５mL）にゆっくり加えて、褐色沈殿物を濾別し、ヘプタン中の酢酸エチル０％〜２５％の勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、橙色粉末２００mg（４２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ）。

本発明記載の式Ｉの化合物の合成
以下の実施例において、特記のない限り、全ての出発物質は、市販されている。

実施例１
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２８ｇ、２８．５mmol）を、テトラヒドロフラン（２５０mL）中にアルゴン下で溶解して、−７０℃に冷却した。ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（８５mL、１３５．７mmol）を加えて、溶液を２０℃にした。テトラヒドロフランを留去して１，２−ジクロロエタン（２５０mL）で置き換え、再度留去して１，２−ジクロロエタン（２５０mL）で置き換えた。氷／ＭｅＯＨ中で冷却後、新鮮なアンプルの塩化ガリウム（ＩＩＩ）（２５ｇ、１４２．５mmol）を加えた（発熱、５℃）。得られた溶液を１５分間還流して、ＬｉＣｌの白色沈殿物が得られた。懸濁液を氷中で冷却し、次に１，２−ジクロロエタン（２０mL）に溶解したトリフルオロピルビン酸メチル（１４．５mL、１４２．５mmol）を加えて、撹拌を１３時間、２０℃で続けた。３．５時間還流することにより、反応を完結に導いた。冷却後、懸濁液をジクロロメタン（２回）、冷１ＭＨＣｌ（２回）、ＮａＣｌ（１回）で抽出した。粗生成物をヘプタン／ジクロロメタン２：１中のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物（３７ｇ）を冷ヘプタン（１５０mL）から再結晶し、そして５０℃／１mbarで５時間乾燥した。白色結晶２８．９ｇ（６４％）を得た、融点８３℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ）。

実施例２
（Ｒ，Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−７−フェニル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニルフェノール（４．５ｇ、２０mmol）をテトラヒドロフラン（５０mL）中にアルゴン下で溶解して、−７０℃に冷却した。次に、ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１３．８mL、２２mmol）を加えて、溶液を２０℃にした。テトラヒドロフランを留去し、１，２−ジクロロエタン（１００mL、２回繰り返す）により置き換えた。氷中で冷却後、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（２．９ｇ、２２mmol）を加えた（発熱しない）。得られた溶液を１５分間還流して、ＬｉＣｌの沈殿物が得られた。懸濁液を氷中で冷却し、次にトリフルオロピルビン酸メチル（２．２mL、２２mmol）を加え、撹拌を０．５時間、２０℃で続けて、次に３時間還流した。冷却後、懸濁液をジクロロメタン（３回）、冷１ＭＨＣｌ（１回）、ＮａＣｌ（１回）で抽出した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル５：１中のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。白色結晶３．１４ｇ（４５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ）。

実施例３
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン（３３０ｍｇ、１mmol）をジオキサン（２mL）に溶解し、氷中で冷却して、１ＮＮａＯＨ（２mL）で処理した。冷却することなく撹拌を６時間続けた。抽出：酢酸エチル（２回）、１ＮＨＣｌ（１回）、そして飽和ＮａＣｌ（１回）。粗生成物を、３３：６７〜０：１００のヘプタン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。明褐色泡状物３０５mg（８７％）を得た。

実施例４
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸、ナトリウム塩
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン（７．６９ｇ、２３．３mmol）を、ジオキサン（５０mL）に溶解し、氷中で冷却し、１ＮＮａＯＨ（５１．２mL、５１．２mmol）で処理して、１６時間２０℃で撹拌した。黄色溶液を蒸発乾固した。残渣をトルエン（１００mL）中で１００℃に加熱して、熱溶液を濾過した。濾液を蒸発乾固して、得られた白色固体をヘプタン（１００mL）中で８０℃に加熱した。スラリーを冷却して２０℃にし、次に氷中で１５分間撹拌した。白色固体を濾別して、少量のヘプタンで洗浄した。白色固体８．８７ｇ（９７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ−Ｈ）。

実施例５
（Ｒ）−（＋）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン（１．５ｇ、４．５mmol）を、ヘプタン／２−プロパノール９７：３を用いてＣｈｉｒａｌｐａｃｋＡＤで分離した。最初に（＋）−鏡像異性体（５３４mg、３５％）、続いて（−）−異性体（５８０mg、３９％）を、両方とも白色結晶として溶離した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ）。［α］_Ｄ ^２０＝＋３３．４７（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝０．７６５）

（Ｒ）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾリジン−２，４−ジオンのＸ線解析を介した（Ｒ）−（＋）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンの絶対配置の決定
（Ｒ）−（＋）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン（１００mg、０．３mmol）、（Ｒ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルイソシアナート（５８μL、０．３３mmol）、および４−ジメチルアミノピリジン（３．７mg、０．０３mmol）を、トルエン（１mL）中で１時間、窒素下で加熱還流した。得られた溶液を蒸発乾固して、残渣をヘプタン中の酢酸エチル０％〜１００％の勾配を用いて２０分間、そして次にヘプタン／ＤＣＭ３：１を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。白色結晶６０mg（３７％）を得た。Ｘ線解析に適している結晶を、ジクロロメタン中で溶液の蒸発を遅くすることによって得た。

実施例６
（Ｓ）−（−）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン（１．５ｇ、４．５mmol）を、ヘプタン／２−プロパノール９７：３を用いてＣｈｉｒａｌｐａｃｋＡＤで分離した。最初に（＋）−鏡離異性体（５３４mg、３５％）、続いて（−）−異性体（５８０mg、３９％）を、両方とも白色結晶として溶出した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ）。［α］_Ｄ ^２０＝−３３．２７（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝０．６７９）

実施例７
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
切削状マグネシウム（５３６mg、２２mmol）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中に窒素下で懸濁して、テトラヒドロフラン（２０mL）中の１−ブロモ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（５．４ｇ、２０mmol）の溶液をゆっくり加え、そして５０℃に加熱しながら塩化イソプロピルマグネシウムの触媒量（０．５mL、０．８mmol）を加えて、反応を開始した。得られた褐色溶液を３０分間加熱還流して、切削状マグネシウムの溶解を完了した。得られた褐色のグリニャール溶液を−７０℃に冷却し、そして次にテトラヒドロフラン（２０mL）に溶解したトリフルオロピルビン酸メチル（２．２５mL、２２mmol）を含有する第２フラスコに相互接続されたテフロンチューブを介して移し、そして窒素下で−７０℃に冷却した。混合により内部温度は−３０℃になり、撹拌を続けて０℃にまで到達した時、続いて飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。抽出：酢酸エチル（２回）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１回）、飽和ＮａＣｌ溶液。クロマトグラフィー：シリカゲル、ヘプタン／ＤＣＭ勾配１００：０〜０：１００、４０分間。淡黄色油状物３．１ｇ（４５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ）。

実施例８
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（３．１ｇ、８．９mmol）をジオキサン（２０mL）に溶解して、１ＮＮａＯＨ（２０mL）で２．５時間、２０℃で処理した。反応混合物を蒸発乾固した。抽出：トルエン（２回）、１ＭＫＨＳＯ_４（１回）、飽和ＮａＣｌ（１回）。粗生成物を、熱ヘプタンから結晶化した。白色結晶２．３５ｇ（７９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ−Ｈ）。

実施例９
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（４．６５ｇ、２８mmol）を、窒素雰囲気下で１，２−ジクロロエタン（１００mL）に溶解して、氷中で冷却した。次に、ナトリウムトリメチルシラノラート（３．１７６ｇ、２８mmol）を加えて（発熱しない）、冷却しないで撹拌を１時間続けた。得られた懸濁液を−４０℃に冷却して、新鮮なアンプルの粒状塩化ガリウム（ＩＩＩ）（５ｇ、２８．４mmol）を加えた（−３０℃に発熱）。得られた懸濁液を２０℃まで温めて、次に３０分間加熱還流した。氷中で冷却後、トリフルオロピルビン酸エチル（４．８１５ｇ、２８mmol）を加え、冷却しないで撹拌を２時間続けて、次に８０℃まで１時間加熱した。ヘプタン中の酢酸エチル０％〜１００％の勾配を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーの後、灰色固体２．６ｇ（３２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ）。

実施例１０
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
窒素雰囲気下のフラスコに、無水フッ化カリウム（９mg、０．１５mmol）を仕込んだ。乾燥テトラヒドロフラン（４mL）中の５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２００mg、０．７７mmol）の溶液を、続いてテトラヒドロフラン中の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン２Ｍの溶液（０．５８mL、１．１６mmol）を、シリンジを介して滴下した。テトラヒドロフラン（０．８mL）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの飽和溶液を添加する際に、反応を５０℃まで温め、次に混合物を２時間、２０℃で撹拌し、酢酸エチル（２ｘ２０mL）で抽出し、乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を乾燥テトラヒドロフラン（２mL）に溶解し、０℃に冷却し、３ＮＨＣｌ（０．３mL）を加えて、１５分間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（２ｘ２０mL）で抽出した。ヘプタン／酢酸エチル１００：０〜８０：２０を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで、明黄色固体（１２０mg、４７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ）。

実施例１１
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ビス−（１，１−ジメチル−プロピル）−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルフェノール（２．３７ｇ、１０mmol）を、窒素雰囲気下で、１，２−ジクロロエタン（５０mL）に溶解して、氷中で冷却した。次に、ナトリウムトリメチルシラノラート（１．１３４ｇ、１０mmol）を加え（発熱しない）、冷却しないで撹拌を１時間続けた。得られた懸濁液を−４０℃に冷却して、新鮮なアンプルの粒状塩化ガリウム（ＩＩＩ）（１．７８ｇ、１０mmol）を加えた（−３０℃に発熱）。得られた懸濁液を２０℃まで温め、次に３０分間加熱還流した。氷中で冷却後、トリフルオロピルビン酸エチル（１．７２ｇ、１０mmol）を加えて、冷却しないで撹拌を２時間続けた。次に、混合物を１時間、８０℃で加熱した。無色油状物０．７８５ｇ（２２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ）。

実施例１２
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
４，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン（６．３５ｇ、２８mmol）を、テトラヒドロフラン（６０mL）中にアルゴン下で溶解して、−７０℃に冷却した。ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（３７．４mL、６０mmol）を加えて、溶液を２０℃にした。テトラヒドロフランを留去し、１，２−ジクロロエタン（１００mL、２回繰り返す）により置き換えた。氷／ＭｅＯＨ中で冷却後、新鮮なアンプルの塩化ガリウム（ＩＩＩ）（１０ｇ、５７mmol）を加えた（発熱、５℃）。得られた溶液を１５分間還流して、ＬｉＣｌの白色沈殿物が得られた。懸濁液を氷中で冷却し、次にトリフルオロピルビン酸エチル（４．８５ｇ、２９mmol）を加えて、撹拌を２０時間、２０℃で続けた。３時間で還流することにより、反応を完結に導いた。冷却後、懸濁液をジクロロメタン（３回）、冷１ＭＨＣｌ（１回）、および飽和ＮａＣｌ溶液（１回）で抽出した。粗生成物を、ヘプタン中のジクロロメタン０〜１００％の勾配を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。明褐黄色の固体２．９９ｇ（３０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ）。

実施例１３
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール（３ｇ、２８mmol）を、アルゴン下でテトラヒドロフラン（６０mL）中に溶解して、−７０℃に冷却した。ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１０．５mL、１７mmol）を加えて、溶液を２０℃にした。テトラヒドロフランを留去し、１，２−ジクロロエタン（１００mL、２回繰り返す）によって置き換えた。氷／ＭｅＯＨ中で冷却後、新鮮なアンプルの塩化ガリウム（ＩＩＩ）（３ｇ、１７mmol）を加えた（発熱、５℃）。得られた溶液を１５分間還流して、ＬｉＣｌの白色沈殿物が得られた。懸濁液を氷中で冷却し、次にトリフルオロピルビン酸エチル（３．１５ｇ、１９mmol）を加えて、撹拌を２０時間、２０℃で続けた。３時間で還流することにより、反応を完結に導いた。冷却後、懸濁液をジクロロメタン（３回）、冷１ＭＨＣｌ（１回）、および飽和ＮａＣｌ溶液（１回）で抽出した。粗生成物を、ヘプタン中のジクロロメタン０〜１００％の勾配を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色のガム状物１．５４ｇ（３０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ）。

Claims

一般式Ｉ：

〔式中、
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６−アルコキシまたはＮＲ^ａＲ^ｂ（ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して、水素またはＣ_１−６−アルキルである）であり；
Ｒ^２は、水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；
あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、一緒になって−Ｏ−または−ＮＨ−であり、それによってそれらが結合する炭素原子とともに５員の複素環を形成し；
Ｒ^３は、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６−アルキルまたはＣ_１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩〔（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを除く〕。
Ｒ^１が、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６−アルコキシまたはＮＲ^ａＲ^ｂであり（ここでＲ^ａおよびＲ^ｂが、独立して、水素またはＣ_１−６−アルキルである）；
Ｒ^２が、水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；
Ｒ^３が、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ^４が、水素であり；
Ｒ^５が、Ｃ_１−６−アルキルまたはＣ_１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ^６が、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−６−アルキルである、
請求項１記載の式Ｉの化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩。
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸；
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ナトリウム塩；
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル；および
（Ｒ，Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項２記載の化合物。
請求項１記載の式Ｉ−ａ：

〔式中、
Ｒ^３が、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ^４が、水素であり；
Ｒ^５が、Ｃ_１−６−アルキルまたはＣ_１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ^６が、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩〔（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを除く〕。
（Ｒ，Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−７−フェニル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｓ）−（−）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ビス−（１，１−ジメチル−プロピル）−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ）−（＋）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン；および
（Ｒ，Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
からなる群より選択される請求項４記載の式Ｉ−ａの化合物。
請求項１記載の式Ｉ：

〔式中、
Ｒ^３が、ｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルまたはアリールであり；
Ｒ^４が、水素であり；
Ｒ^５が、Ｃ_１−６−アルキルまたはＣ_１−６−ハロアルキルであり；
Ｒ^６が、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−６−アルキルである〕
の化合物、ならびにその光学異性体および薬学的に許容される塩。
（Ｒ，Ｓ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである、請求項６記載の式Ｉ−ｂの化合物。
式ＩＩ：

の化合物を、式：ＣＦ_３ＣＯＣＯＲ^１の化合物と反応させ、式Ｉ（式中、Ｒ^１がＣ_１−６−アルコキシであり、Ｒ^２がＯＨであり、そしてＲ^３〜Ｒ^６が請求項１または２に定義したとおりである）の化合物を得る工程を含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの製造方法。
式ＩＩＩ：

（式中、Ｘが、ＢｒまたはＩである）の化合物を、式：ＣＦ_３ＣＯＣＯＲ^１の化合物と反応させ、式Ｉ（式中、Ｒ^１がＣ_１−６−アルコキシであり、そしてＲ^２〜Ｒ^６が請求項１または２に定義したとおりである）の化合物を得る工程を含む、請求項１〜３項いずれか一項記載の式Ｉの製造方法。
式Ｉ−１：

（式中、Ｒ^１がＣ_１−６−アルコキシであり、そしてＲ^２がＯＨである）の化合物の環化反応により、式Ｉ−ａ（式中、Ｒ^２〜Ｒ^６が請求項４に定義したとおりである）の化合物とする工程を含む、請求項４または５のいずれか一項記載の式Ｉ−ａの製造方法。
式Ｉ：

の化合物におけるＣ_１−６−アルコキシであるＲ^１部分を加水分解して、式Ｉ（式中、Ｒ^１がヒドロキシであり、そしてＲ^２〜Ｒ^６が請求項１または２に定義したとおりである）の化合物を得る工程を含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの製造方法。
請求項８〜１１のいずれか一項記載の方法に従って製造される、式ＩまたはＩ−ａの化合物。
疾病、特に、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛およびコカインとニコチンと関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害または胃腸障害を含む疾病および障害の制御または予防で使用するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉ、Ｉ−ａもしくはＩ−ｂの化合物、または（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン。
請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物を含有するか、あるいは（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを含有する医薬組成物。
薬剤が、疾病、特に、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛およびコカインとニコチンに関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害を含む疾病および障害の制御または予防に、ならびに過活動膀胱、胃食道逆流性疾患および胸焼け、咳および喘息のような膀胱機能障害、腸および肺の障害に有用である、請求項１４記載の医薬組成物。
薬剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物、あるいは（ＲＳ）−５，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンの使用。
薬剤が、疾病、特に、不安神経症、うつ病、てんかん、統合失調症、認識障害、痙縮および骨格筋の硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛およびコカインとニコチンに関連する渇望、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害を含む疾病および障害の制御または予防に、ならびに過活動膀胱、胃食道逆流性疾患および胸焼け、咳および喘息のような膀胱機能障害、腸および肺の障害に有用である、請求項１６記載の使用。
本明細書に記載したような発明。