KR100959429B1 - Ｇａｂａ-ｂ-수용체에 대한 친화도를 갖는2-하이드록시-프로피온산 유도체 및3-하이드록시-벤조퓨란-2-온 유도체 - Google Patents

Ｇａｂａ-ｂ-수용체에 대한 친화도를 갖는2-하이드록시-프로피온산 유도체 및3-하이드록시-벤조퓨란-2-온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008013181703-pct00022
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 GABAB 수용체에 활성이고, CNS 질병, 특히 불안증, 우울증, 간질, 정신분열증 및 인지 장애를 포함하는 질병 및 장애의 제어 또는 예방에 유용하다.

Description

ＧＡＢＡ-Ｂ-수용체에 대한 친화도를 갖는 2-하이드록시-프로피온산 유도체 및 3-하이드록시-벤조퓨란-2-온 유도체{2-HYDROXY-PROPIONIC ACID DERIVATIVES AND 3-HYDROXY-BENZOFURAN-2-ONE DERIVATIVES WITH AFFINITY FOR THE GABA-B-RECEPTOR}
본 발명은 (RS)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온을 제외한, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 광학 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008013181703-pct00001
상기 식에서,
R1은 H, 하이드록시, C1-6-알콕시 또는 NRaRb이고, 이때 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고,
R2는 H, 하이드록시 또는 F이거나; 또는
R1 및 R2는 함께 -O- 또는 -NH-이고, 그로 인해 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5원 헤테로환 고리를 형성하고;
R3은 t-뷰틸, 1,1-다이메틸프로필 또는 아릴이고;
R4는 H이고;
R5는 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고;
R6은 H, 하이드록시 또는 C1-6-알킬이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 귀중한 치료적 특성으로 인해 구별된다. 상기 화합물은 GABAB 수용체에 활성인 것으로 밝혀졌다.
가장 풍부한 저해성 신경전달물질인 γ-아미노부티르산(GABA)은 이온성(ionotropic) GABAA/C 수용체 및 대사성(metabotropic) GABAB 수용체 둘 다를 활성화시킨다(문헌[Hill and Bowery, Nature, 290, 149-152, 1981]). 포유동물 뇌의 대부분의 영역에서 시냅스전 말단 및 시냅스후 뉴론상에 존재하는 GABAB 수용체는 저해성 시냅스 전달의 미세-튜닝과 관련된다. 고전압으로 활성화되는 Ca2+ 채널(P/Q- 및 N-유형)의 조절을 통한 시냅스전 GABAB 수용체는 많은 신경 전달 물질의 방출을 저해한다. 시냅스후 GABAB 수용체는 G-단백질이 커플링된 내부로 정류되는 K+(GIRK) 채널을 활성화시키고 아데닐일 사이클레이즈를 조절한다(문헌[Billinton et al., Trends Neurosci., 24, 277-282, 2001; Bowery et al., Pharmacol Rev.. 54, 247-264, 2002]). GABAB 수용체가 다양한 신경전달물질 시스템의 활성을 조절하도록 전략적으로 위치하기 때문에, GABAB 수용체 리간드는 불안증, 우울증, 간질, 정신분열증 및 인지 장애의 치료를 위한 잠재적인 치료제일 수 있다(문헌[Vacher and Bettler, Curr. Drug Target, CNS Neurol. Disord. 2, 248-259, 2003; Bettler et al., Physiol Rev. 84, 835-867, 2004]). 더욱이, GABAB 수용체의 존재는 비장, 폐, 간, 장, 위, 식도 및 방광과 같은 기관에서 확인되어 왔다(문헌[Calver et al., Neuroscience, 100, 155-170, 2000; Schwarz et al., J Biol Chem 275, 32174-32181, 2000; Uezono et al., J Pharmacol Sci, 94, 211-213, 2004]). 그러므로, GABAB 수용체 리간드는 또한 말초신경계에서 잠재적으로 치료학적으로 적용될 수도 있다.
천연 GABAB 수용체는 GABABR1 및 GABABR2 아단위체의 두가지 유형으로 구성된 이형(heteromeric) 구조이다(문헌[Kaupmann et al., Nature, 386, 239-246, 1997 및 Nature, 396, 683-687, 1998]). GABABR1 및 R2의 구조는 이들이 소위 3군으로 불리는 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)의 군에 속한다는 것을 보여준다. 3군의 GPCR의 다른 일원은 대사성 글루타메이트(mGlul-8), 칼슘-센싱, 서골코(vomeronasal), 페로몬 및 맛을 추정하는 수용체를 포함한다(문헌[Pin et al., Pharmaco.. Ther.98, 325-354, 2003]). 3군 수용체(GABAB 수용체 포함)는 두 가지의 명백하게 분리된 위상(topological) 도메인, 즉 작용제 결합(오르토스테릭 부위)을 위한 파리지옥풀(venus flytrap) 모듈을 함유하는, 예외적으로 긴 세포외 아미노-말단 도메인(ATD, 500-600 아미노산)(문헌[Galvez et al., J. Biol. Chem., 275, 41166-41174, 2000]); 및 수용체 활성 및 G-단백질 커플링에 관련된 7TM 나선형 분절+세포내 카복실-말단 도메인을 특징으로 한다. GABABR1R2 이종이량체(heterodimer)에서 작용제에 의한 수용체 활성의 기전은 GPCR중에서 독특하다. 이종체(heteromer)에서, 오직 GABABR1 아단위체만 GABA와 결합하지만, GABABR2가 G-단백질의 커플링 및 활성화를 초래한다(문헌[Havlickova et al., Mol. Pharmacol. 62, 343-350, 2002; Kniazeff et al., J. Neurosci., 22, 7352-7361, 2002]).
문헌[Schuler et al., Neuron, 31, 47-58, 2001]은 GABABR1 넉아웃(knock-out, KO) 마우스가 자발적인 발병 및 통각과민증을 나타낸다는 것을 설명한다. 이들 KO 마우스는 생물학적 및 전기생리학적 GABAB 반응을 모두 나타내지 않았다. 흥미롭게도, GABABR1 KO 마우스는 두 가지 불안증 패러다임, 즉 빛-어둠 박스(시간이 지남에 따라 빛이 감소) 및 계단 시험(후방이 감소하고 계단이 올라간다)에서 보다 불안하였다. 이들은 손상된 기억 과정을 나타내는 성능 모델을 수동적으로 피하는 명백한 손상을 나타냈다. GABABR1 KO는 또한 새로운 환경에서 증가된 과운동 및 과활성을 나타냈다. 문헌[Gassmann et al., JNeurosci. 24, 6086-6097, 2004]은 GABABR2KO 마우스가 GABABR1KO 마우스에 비해 발작, 감각과민, 과다운동 활동 및 심한 기억 손상으로 고통 받는 것을 보여준다. 더욱이, 변경된 불안증 및 우울증 행동양식이 GABABR2KO 마우스에서 관찰되었다(문헌[Mombereau et al., Neuroreport, 16, 307-310, 2005]). 그러므로, 이형 GABABR1R2 수용체는 이들 표현형에 책임이 있다. GABABR1 유전자는 정신분열증, 간질 및 난독증과 연관된 영역인 HLA 클래스 I 내에 존재하는 크로모좀 6p21.3에 맵핑되어 있다(문헌[Peters et al., Neurogenetics, 2, 47-54, 1998]). 5개의 단일 뉴클레오티드 다형태(SNP)인 A-7265G(프로모터 영역), C10497G(인트론 9), Ser-491-Ser(T에서 C, 엑손 12), Phe-659-Phe(A에서 G, 엑손 16) 및 A33795G(3'-UTR)는 GABABR1 유전자에서 발견되었다. GABABR1 유전자의 A-7265G 다형태와 정신분열증(문헌[Zai et al., Eur Neuropsychopharmacol 15, 347-52, 2005]) 및 강박장애(OCD)(문헌[Zai et al., Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 134, 25-29, 2005])의 연관성이 최근 보고되었다.
천연 수용체에서 210nM의 EC50을 갖는 선택적인 GABAB 수용체 작용제인 바클로펜(리오레살θ, β-클로로페닐 GABA)은 척수 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 뇌성마비 환자에서 강직성 및 근골격 경직의 치료를 위한 임상 연구에서 1972년 이래로 이용되어 온 유일한 리간드이다. 바클로펜 및 GABAB 수용체 작용제로 수행된 대부분의 전임상 및 임상 연구는 신경병성 통증의 치료 및 코카인 및 니코틴과 관련된 갈망을 경감하기 위한 것이었다(문헌[Misgeld et al., Prog. Neurobiol. 46, 423-462, 1995; Enna et al., life Sci, 62, 1525-1530, 1998; McCarson and Enna, Neuropharmacology, 38, 1767-1773, 1999; Brebner et al., Neuropharmacology, 38, 1797-1804, 1999; Paterson et al., Psychopharmacology, 172, 179-186, 2004; Paterson et al., Neuropsychopharmacology, 30, 119-128, 2005]). 공황 장애 환자에서, 바클로펜은 공황 발작의 횟수, 및 해밀톤(Hamilton) 불안 척도, 융(Zung) 불안 척도 및 카츠(Kartz)-R 신경과민 아척도로 평가된 불안 증상을 유의하게 감소시키는 효과를 나타냈다(문헌[Breslow et al., Am. J. Psychiatry, 146, 353-356, 1989]). 만성적인 전쟁-관련 외상후 스트레스 장애(PTSD)가 있는 소그룹의 퇴역군인을 대상으로 한 연구에서, 바클로펜이 효과적이고 잘-견딜 만한 치료인 것으로 밝혀졌다. PTSD의 전반적인 증상, 가장 두드러지게는 회피, 감정적 마비 및 과각성 증상이 유의하게 향상되었고, 또한 수반되는 불안증 및 우울증을 감소시켰다(문헌[Drake et al., Ann. Pharmacother. 37, 1177-1181, 2003]). 전임상 연구에서, 바클로펜은 디조실핀에 의해 유도된(그러나, 정신병을 갖는 래트 PPI 모델에서의 아포모르핀에 의해 유도되지 않음) 청각적 놀람반응의 사전자극 억제(PPI)시 감소를 역전시킬 수 있었다(문헌[Bortolato et al., Psychopharmacology, 171, 322-330, 2004]). 그러므로, GABAB 수용체 작용제는 정신병 장애의 약리학적 요법에 잠재성을 갖는다. PNS에서 GABAB 수용체의 존재 때문에, 바클로펜을 이용한 전임상 및 임상 연구는 방광 기능 이상, 장 및 폐 장애, 예컨대 과민성 방광(방광 기능은 긴장성 GABAB 제어하에 있다), 위식도 역류 질환 및 가슴쓰림, 기침 및 천식에 대한 GABAB 수용체 작용제의 치료학적 가능성을 증명했다(문헌[Bolser et al., Br J Pharmacol, 113, 1344-1348, 1994; Dicpinigaitis et al., J Clin Pharmacol, 38, 364-367, 1998; Dicpinigaitis et al., Arch Phys Med Rehabil, 81, 921-923, 2000; Cange et al., Aliment Pharmacol Ther, 16, 869-873, 2002; Lehmann et al., Eur J Pharmacol, 448, 67-70, 2002; Pehrson et al., J Urol, 168, 2700-2705, 2002; Sanger et al., Auton Autacoid Pharmacol, 22, 147-154, 2002; Symonds et al., Eur J Pharmacol, 470, 95-97, 2003; Piqueras et al., Br J Pharmacol, 142, 1038-48, 2004]). 불행하게도, 바클로펜은 조악한 뇌-혈관 장벽 침투력, 매우 짧은 작용 시간 및 그의 이용을 제한하는 좁은 치료적 윈도우(근 이완, 진정 및 내성)를 포함하는 수 많은 부작용이 있다.
문헌[Urwyler et al., Mol. Pharmacol., 60, 963-971, 2001]은 소위 양성 알로스테릭 조절자인 CGP7930[2,6-다이-t-뷰틸-4-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-페놀] 및 그의 알데히드 유사체 CGP13501인 GABAB 수용체 리간드의 신규한 부류에 대해 보고하였다. 이들 리간드는 GABAB 수용체에서 그들 자신에 대한 효과가 없으나, 내인성 GABA와 협력하여 이들은 GABABR1R2에서 GABA의 잠재성 및 최대 효능 둘 모두를 증가시킨다(문헌[Pin et al., Mol Pharmacol, 60, 881-884, 2001]). 흥미롭게도, CGP7930에 의한 GABA 효과의 이러한 강화는 생체내 기전에 기초한 패러다임에서 추가로 보강하였고, 여기서 CGP7930에 의한 전처치가 DBA 마우스에서 바클로펜-유도된 직립반사 소실에 대한 잠재성을 가졌고, 이러한 조합된 효과는 GABAB 작용제에 의해 차단될 수 있다(문헌[Carai et al., Eur J Pharmacol, 504, 213-216, 2004]). CGP7930에 대한 최근 연구(문헌[Binet et al., JBiol Chem., 279, 29085-29091, 2004])는 이러한 양성 조절자가 GABABR2 아단위체의 7개의 트랜스멤브레인 도메인(7TMD)을 직접적으로 활성화시킨다는 것을 보여주었다. 최근에, 문헌[Mombereau et al., Neuropsychopharmacology, 1-13, 2004]은 빛-어둠 상자에서 GABAB 수용체 양성 조절자 GS39783(N,N-다이사이클로펜틸-2-메틸설파닐-5-니트로-피리미딘-4,6-다이아민)(문헌[Urwyler et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 307, 322-330, 2003])에 의한 급성 및 만성 치료의 불안제거 효과 및 향상된 불안증에 대한 제로 미로 시험 모델에 대해 보고하였다. GS39783(10 mg/kg, P.O., 1일 1회)으로 장기(21일) 치료 후 어떠한 내성도 관찰되지 않았다. GABAB 강화제가 GABA의 부재하에 수용체 활성에 대한 효과가 없기 때문에(그러나 내인성 GABA에 대해서는 GABAB 수용체의 친화성을 알로스테릭하게 증강시키고), 이러한 리간드는 바클로펜에 비해 향상된 부작용 특성을 가져야만 하는 것으로 예상된다. 실제로, 0.1 내지 200 mg/kg, PO의 GS39783은 바클로펜에 비해 자발적인 운동 활성, 로타로드, 체온 및 견인 시험에서 효과가 없었고, 2.5 내지 15 mg/kg PO에서는 부작용을 나타냈다. GS39783은 마우스 및 래트에서 수동적 회피 행동 시험에 의해 평가된 인지 수행상에서 어떠한 효과도 없었다. 더욱이, GS39783은 증가된 플러스 미로(래트), 증가된 제로 미로(마우스 및 래트), 및 스트레스-유도 고열법(마우스) 패러다임에서 항불안-유사 효과를 나타냈다. 그러므로, GS39783은 바클로펜 또는 벤조다이아제핀과 관련된 부작용이 없는 신규한 항불안제를 대표한다(문헌[Cry an et al., J Pharmacol Exp Ther, 310, 952-963, 2004]). CGP7930 및 GS39783에 대한 전임상 연구는 둘 모두의 화합물이 래트에서 코카인 자가-투여를 감소시키는데 효과적이라는 것을 보여주었다(문헌[Smith et al., Psychopharmacology, 173, 105-111, 2004]). 양성 조절자 CGP7930은 또한 위식도 역류 질환(GERD)의 치료에 대해 전임상 연구되어 왔고, 효과적인 것으로 밝혀졌다(국제 공개 공보 제 WO 03/090731 호, 위장 장애에서 GABAB 수용체 양성 조절제의 용도).
양성 알로스테릭 조절자는 mGlu1 수용체(문헌[Knoflach et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 98, 13402-13407, 2001; Wichmann et al., Farmaco, 57, 989-992, 2002]), 칼슘-센싱 수용체(NPS R-467 및 NPS R-568)(문헌[Hammerland et al., Mol. Pharmacol., 53, 1083-1088, 1998])(US 6,313,146), mGlu2 수용체[LY487379, N-(4-(2-메톡시페녹시)-페닐-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸설포닐)-피리드-3-일메틸아민 및 그의 유사체](국제 공개 공보 제 WO 01/56990 호, 글루타메이트 수용체의 증진제) 및 mGlu5 수용체(CPPHA, N-{4-클로로-2-[(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌-2-일)메틸]페닐}-2-하이드록시벤즈아마이드)(문헌[O'Brien et al., J. Pharmaco. Exp. Ther, 27, Jan. 27, 2004])를 포함하는 다른 3군 GPCR로 보고되어 왔다. 흥미롭게도, 이들 양성 조절자가 7TMD 영역 내에 존재하는 신규한 알로스테릭 부위에 결합하고, 그 때문에 7TMD 영역의 활성 상태를 안정화함으로써 작용제 친화도를 증강시키는 것으로 증명되었다(문헌[Knoflach et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 98, 13402-13407, 2001; Schaffhauser et al., Mol Pharmacol, 64, 798-810, 2003]). NPS R-467, NPS R-568(테칼셋(Tecalcet)) 및 관련 화합물은 이들의 알로스테릭 작용 방식 때문에 임상 트레일로 들어서는 첫 번째 양성 알로스테릭 조절자로 대표된다. 센시파(Sensipar, 상표명)(Ca2+-센싱 수용체의 효력제, 암젠(Amgen)-NPS에 의한 시나칼셋(Cinacalcet))는 2004년에 FDA 승인된 GPCR의 첫 번째 양성 알로스테릭 조절자이다.
문헌[Dyachenko, V. I et al. in Steric effects of ortho substituents in reactions of phenols and phenolates with polyfluoro ketones, Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (1989), (4), 923-8]은 (RS)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온을 이미 개시하였다. 상기 다이아켄코(Dyachenko, V. I) 등의 문헌이 순수 화학 문헌에 속함에도 불구하고, 상기 화합물이 GABAB 수용체에 활성을 가질 수도 있다는 것은 교시된 적도 제안된 적도 없다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조방법, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 추가의 목적은, 질병, 특히 상기 지칭된 종류의 질병 및 장애, 예컨대 불안증, 우울증, 간질, 정신분열증, 인지 장애, 강직 및 골격근 경직, 척수신경 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 뇌성마비, 신경병적 통증, 코카인 및 니코틴 관련된 갈망, 정신병, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 및 방광 기능 이상, 장 및 폐 장애, 예컨대 과민성 방광, 위식도 역류 질환 및 가슴쓰림, 기침 및 천식의 제어 및 예방에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 (RS)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온 및 그의 허용가능한 산 부가 염의 용도이다.
본원 명세서에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 이 용어들이 단독으로 또는 조합되어 사용되는 가에 상관없이 적용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 선택적으로 치환된 페닐 및 나프틸로부터 선택된 일가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴에 대한 치환체로는 할로, 하이드록시, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알킬, C1-7-할로알콕시 및 하기 실시예에 예시된 기가 포함되나 이로써 제한되지 않는다.
"C1-6-알킬"은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 탄소쇄 기를 나타낸다. 그러한 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, n-헥실 및 하기 실시예에 예시된 기가 있다.
"C1-6-할로알킬"은 할로겐 하나 이상으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-6-알킬 기를 나타낸다. C1-6-할로알킬의 예로는 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실, 및 하기 실시예에 예시된 기가 있지만, 이로 한정되지는 않는다. 바람직한 C1-6-할로알킬은 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 에틸이다.
"C1-6-알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기가 산소 원자를 통해 연결된 기를 나타낸다. 바람직한 C1-6-알콕시는 MeO- 및 Et-O 및 하기 실시예에 예시되는 기이다.
"하이드록시"는 1개, 2개 또는 3개의 -OH 기를 나타낸다.
표현 "R1 및 R2는 함께 -O- 또는 -NH-이고, 그로 인해 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5원 헤테로환 고리를 형성하고"는 하기 화학식의 기중 하나를 의미한다:
Figure 112008013181703-pct00002
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기산 및 유기산과의 염을 포함하고, 이로는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은
R1은 H, 하이드록시, C1-6-알콕시 또는 NRaRb이고, 이때 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고;
R2는 H, 하이드록시 또는 F이고;
R3은 t-뷰틸, 1,1-다이메틸프로필 또는 아릴이고;
R4는 H이고;
R5는 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고;
R6은 H, 하이드록시 또는 C1-6-알킬
인 화학식 I의 화합물 및 그의 광학 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염이고, 예를 들면 하기 화합물이다:
(R,S)-2-(3,5-다이-t-뷰틸-2-하이드록시-페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온산;
(R,S)-2-(3,5-다이-t-뷰틸-2-하이드록시-페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온산, 나트륨 염;
(R,S)-2-(3,5-다이-t-뷰틸-페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터; 및
(R,S)-2-(3,5-다이-t-뷰틸-페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온산.
또한 화학식 I의 화합물에 포함되는 것은, (RS)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온을 제외한 본 발명에 따른 하기 화학식 Ia의 화합물:
Figure 112008013181703-pct00003
[상기 식에서,
R3은 t-뷰틸, 1,1-다이메틸프로필 또는 아릴이고;
R4는 H이고;
R5는 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고;
R6은 H, 하이드록시 또는 C1-6-알킬이다]
및 그의 광학 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염이고, 예를 들면 하기 화합물이다:
(R,S)-5-t-뷰틸-3-하이드록시-7-페닐-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온;
(R,S)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온;
(S)-(-)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온; (R,S)-7-t-뷰틸-3-하이드록시-5-메틸-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온;
(R,S)-5,7-비스-(1,1-다이메틸-프로필)-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온;
(R)-(+)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온;
(R,S)-5,7-다이-t-뷰틸-3,4-다이하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온; 및
(R,S)-7-t-뷰틸-5-에틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온.
또한 화학식 I의 화합물에 포함되는 것은 본 발명에 따른 화학식 Ib의 화합물 및 그의 광학 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염이고, 예를 들면 (R,S)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온이다:
Figure 112008013181703-pct00004
상기 식에서,
R3은 t-뷰틸, 1,1-다이메틸프로필 또는 아릴이고;
R4는 H이고;
R5는 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고;
R6은 H, 하이드록시 또는 C1-6-알킬이다.
또한, 본 발명은 하기와 같은 본 발명의 화합물의 제조방법을 포함한다:
특정 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 제조방법은 화학식 I의 화합물(이때, R1은 C1-6-알콕시이고, R2는 OH이고, R3 내지 R6은 상기 정의된 바와 같음)을 수득하기 위해 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 CF3COCOR1의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112008013181703-pct00005
특정 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 제조방법은 화학식 I의 화합물(이때, R1은 C1-6-알콕시이고, R2 내지 R6은 상기 정의된 바와 같음)을 수득하기 위해 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 CF3COCOR1의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112008013181703-pct00006
상기 식에서,
X는 Br 또는 I이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화학식 Ia의 화합물의 제조방법은 하기 화학식 I의 화합물을 화학식 Ia의 화합물(R2 내지 R6은 상기 정의된 바와 같음)로 환화 반응시키는 것을 포함한다:
화학식 I
Figure 112008013181703-pct00007
상기 식에서,
R1은 C1-6-알콕시이고;
R2는 OH이다.
특정 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조방법은 화학식 I의 화합물에서 C1-6-알콕시인 R1 잔기를 가수분해하여 R1이 하이드록시이고 R2 내지 R6은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함한다:
화학식 I
Figure 112008013181703-pct00008
또한, 본 발명은 상기 정의된 방법에 따라 제조된 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다.
하기 반응식 1 내지 3은 본 발명에 따른 화합물의 제조방법의 특정 양태를 추가로 설명한다. 이들 반응식에서, 달리 지시되지 않는 한, 출발 물질, 빌딩 블록 및 중간체는 시판되는 것이다. 또한, 이들 반응식에서 달리 지시되지 않는 한, R1 내지 R6은 상기 정의된 바와 같다:
Figure 112008013181703-pct00009
단계 a 내지 d
문헌[G. Casiraghi, G. Sartori, G. Casnati, F. Bigi, JCS Perkin Transactions 1(1972-1999) 1983, 1649-1651]에 의한 과정을 최적화한다. 우선, 출발 페놀의 리튬 염을 n-뷰틸리튬을 사용하여 테트라하이드로퓨란(THF)중에서 제조한 후, 용매 테트라하이드로퓨란을 1,2-다이클로로에탄과 교환하였다. 반응을 톨루엔중에서 수행하지 않았다. 다르게는, 출발 페놀의 나트륨 염을 1,2-다이클로로에탄중에서 직접적으로 나트륨 트라이메틸실란올레이트로 제조하였으나 일반적으로 적용될 수 없었고 상이한 위치이성질체를 수득하였다. 그 후, 루이스산, 갈륨(III) 클로라이드 또는 알루미늄(III) 클로라이드를 첨가하였다. 후속적인 짧은 가열은 페놀레이트와 루이스산의 착물을 형성하였고 LiCl이 침전하였다. 이러한 착물은 0℃ 내지 상온에서 메틸 트라이플루오로피루베이트와 반응하였고 중간체를 환류에서 2 내지 16시간 가열시킴으로써 동일 반응계에서 환화시켰다.
Figure 112008013181703-pct00010
단계 e 내지 f
제 1 플라스크에서, 통상적인 아릴 그리나드 시약을 브로모- 또는 요오도아렌으로부터 마그네슘 조각과 함께 THF중에서 제조하였다. 이러한 그리나드 용액을 THF중의 메틸- 또는 에틸 트라이플루오로피루베이트의 -70℃ 냉 용액에 천천히 첨가하였다(역 첨가).
단계 g
에스터를 상온에서 다이옥산중에서 수성 1N NaOH로 용이하게 가수분해하였다.
Figure 112008013181703-pct00011
단계 h 및 i
샌드미어(Sandmeyer) 이사틴 합성으로 당분야에 공지되어 있는 이러한 2 단계 공정은 가장 최근에 문헌[K C. Nicolaou, D. Y. K Chen, X Huang, T. ling, M. Bella, S. A Snyder, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 12888-12896]에 의해 적용되었다. 다른 경로는 니콜라오우(Nicolaou)의 참고문헌에서 제안되었다. 실시예 A.1에서 수득된 낮은 수율은 수성 반응 매질에서 고 지방친화성의 출발 물질 2,4-다이-t-뷰틸-페닐아민의 낮은 용해도로 이론적으로 설명될 수 있다.
단계 j
문헌[I. Choudhury-Mukherjee, H. A Schenck, S. Cechova, T. N. Pajewski, J. Kapur, J. Ellena, D. S. Cafiso, M. L. Brown, JMed. Chem. 2003, 46, 2494-2501]에 의한 과정을 따랐다.
상기 언급된 바와 같이, 화화식 I, Ia 및 Ib의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 부가 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 GABAB 수용체에 대한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물들은 하기 주어진 시험에 따라 평가되었다.
세포내 Ca 2+ 이동 분석
인간 GABABR1aR2a 및 Gα16을 안정적으로 발현시키는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포를 폴리-D-라이신 처리된 96-웰의 흑색/투명한 바닥의 플레이트 중의 5 X 104 세포/웰에서 시드처리하였다(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 비디 바이오사이언스(BD Bioscience)). 24시간 후, 상기 세포를 로딩 완충제(1 X HBSS, 20mM HEPES, 2.5mM 프로벤시드(Probenecid)) 중에서 4μM 플로우(Flou)-4-아세톡시메틸 에스터(카탈로그 No. F-14202, 미국 오레건주 유진 소재의 몰레큘라 프롭스(Molecular Probes))로 90분동안 37℃에서 로딩하였다. 행크(Hank)의 평형화된 염 용액(HBSS)(10배)(카탈로그 No. 14065-049) 및 HEPES(1M)(카탈로그 No. 15630-056)을 미국 캘리포니아주 카를배드 소재의 인비트로겐(Invitrogen)으로부터 구입하였다. 프로벤시드(250mM)(카탈로그 No. P8761)는 스위스 부흐 소재의 시그마(Sigma)로부터 제조하였다. 세포를 로딩 완충제로 5회 세척하여 과량의 염료를 제거하고, 세포내 칼슘 이동([Ca2+]i)을 상기 기술된 바와 같이 형광 이미징 플레이트 판독기(미국 캘리포니아주 멘로 파크 소재의 플리프 몰레큘라 디바이스(FLIPR Molecular Devices)를 사용하여 측정하였다(문헌[Porter et al., Br. J. Pharmacol., 128, 13-20, 1999]). 증강자를 GABA의 적용 15분 전에 적용하였다. GABA 이동 분석을 위해, GABA의 농도-반응 곡선(0.0003 내지 30μM)을 10μM 증강자의 존재 및 부재하에 측정하였다. GABA-이동은 하기 수학식 1로 정의된다:
Log[EC50(GABA + 10μM 증강자)/EC50(GABA 단독)]
각 증강자의 최대 향상 효과(%E최대) 및 포텐시(EC50 값)를 10nM GABA(EC10)의 존재하에 증강자(0.001 내지 30μM)의 농도-반응 곡선으로부터 측정하였다. 반응을 형광 피크 증가로부터 기본값을 뺌으로써 측정하고, 10μM GABA 단독(100%로 간주됨) 및 10nM GABA 단독(0%로 간주됨)으로 유도된 최대 촉진 효과로 표준화하였다. 데이터를 하기 수학식 2에 대입하였다:
Y = 100 +(Max - 100)/(1 +(EC50/[약물])n)
상기 식에서,
Max는 최대 효과이고;
EC50은 최대 효과의 반을 나타내는 농도이고;
n은 힐(Hill) 경사를 나타낸다.
Figure 112008013181703-pct00012
화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염을, 예를 들면 약학 제제 형태의 약제로서 사용할 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용제, 유제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장 투여될 수도 있거나, 예를 들어 주사 용제의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조에서 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 처리될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 물, 폴리올, 사카로즈, 전화 당, 글루코즈를 포함하나, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
주사 용제에 적합한 부형제는, 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일을 포함하나, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
좌제에 적합한 부형제는, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올을 포함하나, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
또한, 약학 제제는 방부제, 용해제, 안정제, 습윤제, 유제, 감미제, 착색제, 향신제, 삼투압을 변경시키는 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 유효한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 범위내에서 변경될 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개개의 요건에 적합하게 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에 한 사람당 약 10 내지 1,000㎎의 화학식 I의 화합물의 1일 투여량이 적합할 수 있지만, 상기 상한 범위는 필요에 따라 초과될 수 있다.
정제 제형(습식 과립화)
Figure 112008013181703-pct00013
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3, 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화하다.
2. 상기 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 상기 과립을 적당한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적당한 프레스 상에서 압축시킨다.
캡슐 제형
Figure 112008013181703-pct00014
제조 절차
1. 항목 1, 2, 및 3을 적당한 혼합기에서 30분 동안 혼합시킨다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합시킨다.
3. 적당한 캡슐 내로 충전시킨다.
중간체의 합성
실시예 A.1
N-(2,4-다이-t-뷰틸-페닐)-2-[(E)-하이드록시이미노]-아세트아마이드
나트륨 설페이트(20.75 g, 146 mmol) 및 클로랄 하이드레이트(2.78 g, 17 mmol)을 물(30 mL)중에 용해시켰다. 그 후, 물(6 mL)중의 2,4-다이-t-뷰틸-페닐아민(문헌[P. D. Bartlett, M. Roha, R. M. Stiles, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2349-2353]에 따라 제조)(3 g, 14.6 mmol) 용액, 25% HCl (1.9 mL), 및 물(8 mL)중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.25 g, 47 mmol)용액을 첨가하였다. 혼합 물을 100℃에서 1시간동안 가열하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 헵탄중의 에틸 아세테이트 0% 내지 25% 구배의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 밝은 갈색 고체를 수득하였고(1 g, 25%), 이는 포르밀화된 출발 물질과 1:1-혼합물이었다. MS: m/z = 277 (M + H).
실시예 A.2
5,7-다이-t-뷰틸-lH-인돌-2,3-다이온
진한 황산(3.8 mL)중의 N-(2,4-다이-t-뷰틸-페닐)-2-[(E)-하이드록시이미노]-아세트아마이드(500 mg, 1.7 mmol)를 90℃에서 2시간동안 가열하였다. 이 용액을 0℃에서 냉각하였고 얼음물(15 mL)에 천천히 첨가하였고, 갈색 침전물을 여과 제거하고 헵탄중의 에틸 아세테이트 0% 내지 25%의 구배를 갖는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 분말 200 mg (42%)을 수득하였다. MS: m/z = 259 (M).
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 합성
하기 실시예에서, 달리 지시되지 않는 한 모든 출발 물질은 시판된다.
실시예 1
(R,S)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온
2,4-다이-t-뷰틸페놀(28 g, 28.5 mmol)을 아르곤 하에서 테트라하이드로퓨란(250 mL)중에서 용해시키고 -70℃로 냉각시켰다. 헥산중의 뷰틸리튬(85 mL, 135.7 mmol)의 1.6M 용액을 첨가하고 용액을 20℃가 되도록 하였다. 테트라하이드로퓨란을 증류 제거하고 1,2-다이클로로에탄(250 mL)으로 대체하고, 이를 다시 증 류 제거하고 1,2-다이클로로에탄(250 mL)으로 대체하였다. 얼음/MeOH중에서 냉각 후, 갈륨(III) 클로라이드(25 g, 142.5 mmol)의 신선한 앰플을 첨가하였다(발열, 5℃). 생성된 용액을 15분동안 환류하여 LiCl의 백색 침전물을 수득하였다. 현탁액을 얼음상에 냉각시킨 후, 1,2-다이클로로에탄(20 mL)중에 용해된 메틸 트라이플루오로피루베이트(14.5 mL, 142.5 mmol)를 첨가하고 20℃에서 13시간동안 계속 교반하였다. 3.5시간동안 환류함으로써 반응을 완료하였다. 냉각 후, 현탁액을 다이클로로메탄(2회), 냉각된 1M HCl(2회), NaCl(1회)로 추출하였다. 조질의 생성물을 2:1의 헵탄/다이클로로메탄중의 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물(37 g)을 냉각된 헵탄(150 mL)으로부터 재결정화하고, 50℃/1 mbar에서 5시간동안 건조시켰다. 백색 결정 28.9 g(64%)을 수득하였다. 융점 83℃. MS: m/z = 330(M).
실시예 2
(R,S)-5-t-뷰틸-3-하이드록시-7-페닐-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온
4-t-뷰틸-2-페닐페놀(4.5 g, 20 mmol)을 아르곤 하에서 테트라하이드로퓨란(50 mL)중에 용해시키고 -70℃로 냉각시켰다. 그 후, 헥산중의 뷰틸리튬(13.8 mL, 22 mmol)의 1.6M 용액을 첨가하고 용액을 20℃에 도달하게 하였다. 테트라하이드로퓨란을 증류 제거하고 1,2-다이클로로에탄(100 mL, 2회 반복)으로 대체하였다. 얼음으로 냉각 후, 알루미늄(III) 클로라이드(2.9 g, 22 mmol)를 첨가하였다(발열 아님). 생성된 용액을 15분동안 환류하여 LiCl의 침전물을 수득하였다. 현탁액을 얼음으로 냉각시킨 후, 메틸 트라이플루오로피루베이트(2.2 mL, 22 mmol)를 첨가하고 20℃에서 0.5시간동안 계속 교반한 후 3시간동안 환류하였다. 냉각 후, 현탁액을 다이클로로메탄(3회), 냉각된 1M HCl(1회), NaCl(1회)로 추출하였다. 조질의 생성물을 5:1의 헵탄/에틸 아세테이트중의 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 결정 3.14 g(45%)을 수득하였다. MS: m/z = 350(M).
실시예 3
(R,S)-2-(3,5-다이-t-뷰틸-2-하이드록시-페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온산
(R,S)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온(330 mg, 1 mmol)을 다이옥산(2 mL)중에서 용해시키고, 얼음으로 냉각시키고 1N NaOH(2 mL)로 처리하였다. 냉각하지 않고 6시간동안 계속 교반하였다. 추출: 에틸 아세테이트(2회), 1N HCl(1회), 및 포화 NaCl(1회). 조질의 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 구배가 33:67 내지 0:100인 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 밝은 갈색 거품 305 mg(87%)을 수득하였다.
실시예 4
(R,S)-2-(3,5-다이-t-뷰틸-2-하이드록시-페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온산, 나트륨 염
(R,S)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온(7.69 g, 23.3 mmol)을 다이옥산(50 mL)중에서 용해시키고, 얼음으로 냉각시키고 1N NaOH(51.2 mL, 51.2 mmol)로 처리하고 20℃에서 16시간동안 교반하였다. 황색 용액을 건조 증발시켰다. 잔사를 톨루엔(100 mL)중에서 100℃로 가열하고 고온 용액을 여과하였다. 여과액을 건조 증발시키고 생성된 백색 고체를 헵탄(100 mL)중에서 80℃로 가열하였다. 슬러리를 20℃로 냉각한 후 얼음중에서 15분동안 교반하였다. 백색 고체를 여과 제거하고 약간의 헵탄으로 세척하였다. 백색 고체 8.87 g(97%)을 수득하였다. MS: m/z = 347(M-H).
실시예 5
(R)-(+)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온
(R,S)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온(1.5 g, 4.5 mmol)을 97:3의 헵탄/2-프로판올을 갖는 키랄팩(Chiralpack) AD상에서 분리하였다. (+)-거울상이성질체를 첫 번째로 용리한(534 mg, 35%) 다음, (-)-이성질체(580 mg, 39%)를 용리하였고, 둘 모두 백색 결정이었다. MS: m/z = 330(M). [α]D 20 = + 33.47(CHCl3, c = 0.765)
(R)-5-(3,5-다이-t-뷰틸-2-하이드록시-페닐)-3-((R)-1-나프탈렌-1-일-에틸)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸리딘-2,4-다이온의 X-레이 분석을 통해 (R)-(+)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온의 절대 배열을 결정하였다.
(R)-(+)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온(100 mg, 0.3 mmol), (R)-(-)-1-(1-나프틸)에틸 아이소시아네이트(58 uL, 0.33 mmol), 및 4-다이메틸아미노피리딘(3.7 mg, 0.03 mmol)을 질소하에 1시간동안 톨루엔(1 mL)중에서 환류 가열하였다. 생성된 용액을 건조 증발시키고, 잔사를 헵탄중 의 에틸 아세테이트 구배가 0% 내지 100%인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 20분동안 정제한 다음 3:1 헵탄/DCM인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 결정 60 mg(37%)을 수득하였다. 다이클로로메탄중에서 용액을 천천히 증발시켜 X-레이 분석에 적합한 결정을 수득하였다.
실시예 6
(S)-(-)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온
(R,S)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온(1.5 g, 4.5 mmol)을 97:3의 헵탄/2-프로판올을 갖는 키랄팩 AD상에 분리하였다. (+)-거울상이성질체를 첫 번째로 용리한(534 mg, 35%) 후, (-)-이성질체(580 mg, 39%)를 용리하였고, 둘 모두 백색 결정이었다. MS: m/z = 330(M). [α]D 20 =-33.27(CHCl3, c = 0.679)
실시예 7
(R,S)-2-(3,5-다이-t-뷰틸-페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터
마그네슘 조각(536 mg, 22 mmol)을 질소하에 테트라하이드로퓨란(20 mL)중에서 현탁하고, 테트라하이드로퓨란(20 mL)중의 1-브로모-3,5-다이-t-뷰틸벤젠(5.4 g, 20 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 50℃에서 가열하면서 아이소프로필마그네슘 클로라이드의 촉매량(0.5 mL, 0.8 mmol)을 첨가함으로써 반응을 시작하였다. 생성된 갈색 용액을 30분동안 환류 가열하여 마그네슘 조각의 용해를 완료하였다. 생성된 갈색 그리나드 용액을 -70℃로 냉각한 후 테트라하이드로퓨란(20 mL)중에 용해된 메틸 트라이플루오로피루베이트(2.25 mL, 22 mmol)를 함유하는 제 2 플라스크로 서로 연결된 테플론 튜브를 통해 옮기고 질소하에 -70℃로 냉각시켰다. 혼합하자마자, 내부 온도가 -30℃에 도달하였고, 0℃에 도달할 때까지 교반을 계속한 후, 포화 NH4Cl 용액으로 식혔다. 추출: 에틸 아세테이트(2회), 포화 NH4Cl 용액(1회), 포화 NaCl 용액. 크로마토그래피: 실리카 겔, 40분에서 헵탄/DCM 구배 100:0 내지 0:100. 엷은 황색 오일 3.1 g(45%)을 수득하였다. MS: m/z = 346(M).
실시예 8
(R,S)-2-(3,5- 다이 -t- 뷰틸 - 페닐 )-3,3,3- 트라이플루오로 -2- 하이드록시 -프로피온산
(R,S)-2-(3,5-다이-t-뷰틸-페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터(3.1 g, 8.9 mmol)를 다이옥산(20 mL)중에서 용해시키고, 1N NaOH(20 mL)로 20℃에서 2.5시간동안 처리하였다. 반응 혼합물을 건조 증발시켰다. 추출: 톨루엔(2회), 1M KHSO4(1회), 포화 NaCl(1회). 조질의 생성물을 고온 헵탄으로부터 결정화하였다. 백색 결정 2.35 g(79%)을 수득하였다. MS: m/z = 331(M-H).
실시예 9
(R,S)-7-t-뷰틸-3-하이드록시-5-메틸-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온
2-t-뷰틸-4-메틸페놀(4.65g, 28 mmol)을 1,2-다이클로로에탄(100 mL)중에서 질소 대기하에 용해시키고 얼음으로 냉각시켰다. 그 후, 나트륨 트라이메틸실라놀 레이트(3.176 g, 28 mmol)를 첨가하고(발열 아님), 냉각하지 않고 교반을 1시간동안 계속하였다. 생성된 현탁액을 -40℃로 냉각하고, 과립 갈륨(III) 클로라이드(5 g, 28.4 mmol)의 신선한 앰플을 첨가하였다(-3O℃로 발열). 생성된 현탁액을 20℃로 가온시킨 후, 30분동안 환류 가열하였다. 얼음으로 냉각 후, 에틸 트라이플루오로피루베이트(4.815 g, 28 mmol)를 첨가하고 냉각하지 않고 교반을 2시간동안 계속한 후 80℃로 1시간동안 가열하였다. 헵탄중의 에틸 아세테이트 0% 내지 100%의 구배를 갖는 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피 후 회색 고체 2.6 g(32%)을 수득하였다. MS: m/z = 288(M).
실시예 10
(R,S)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
질소 대기하의 플라스크를 무수 칼륨 플루오라이드(9 mg, 0.15 mmol)로 충전시켰다. 건조 테트라하이드로퓨란(4 mL)중의 5,7-다이-t-뷰틸-1H-인돌-2,3-다이온(200 mg, 0.77 mmol) 용액을 주사기를 통해 적가한 후, 테트라하이드로퓨란(0.58 mL, 1.16 mmol)중의 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란 2M 용액을 적가하였다. 테트라하이드로퓨란(0.8 mL)중의 칼륨 t-뷰톡사이드의 포화 용액을 첨가하자마자, 반응물을 50℃로 가열한 다음, 혼합물을 20℃에서 2시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하고, 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 건조 테트라하이드로퓨란(2mL)중에서 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 3N HCl(0.3 mL)을 첨가하고 15분동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추 출하였다. 100:0 내지 80:20의 헵탄/에틸 아세테이트를 갖는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체(120 mg, 47%)를 수득하였다. MS: m/z = 329(M).
실시예 11
(R,S)-5,7-비스-(1,1-다이메틸-프로필)-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온
2,4-다이-t-펜틸페놀(2.37 g, 10 mmol)을 1,2-다이클로로에탄(50 mL)중에서 질소 대기하에 용해시키고 얼음에서 냉각시켰다. 그런 다음, 나트륨 트라이메틸실란올레이트(1.134 g, 10 mmol)를 첨가하고(발열 아님), 냉각하지 않고 1시간동안 계속 교반하였다. 생성된 현탁액을 -40℃로 냉각시키고, 과립 갈륨(III) 클로라이드(1.78 g, 10 mmol)의 신선한 앰플을 첨가하였다(-30℃로 발열). 생성된 현탁액을 20℃로 가온한 다음, 30분동안 환류 가열시켰다. 얼음으로 냉각시킨 후, 에틸 트라이플루오로피루베이트(1.72 g, 10 mmol)를 첨가하고 냉각 없이 2시간동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 80℃에서 1시간동안 가열시켰다. 무색의 오일 0.785 g(22%)을 수득하였다. MS: m/z = 358(M).
실시예 12
(R,S)-5,7-다이-t-뷰틸-3,4-다이하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온
4,6-다이(t-뷰틸)벤젠(6.35 g, 28 mmol)을 테트라하이드로퓨란(60 mL)중에서 아르곤하에 용해시키고 -70℃로 냉각시켰다. 헥산(37.4 mL, 60 mmol)중의 1.6M 뷰틸리튬 용액을 첨가하고 용액을 20℃로 만들었다. 테트라하이드로퓨란을 증류 제 거하고 1,2-다이클로로에탄(100 mL, 2회 반복)으로 대체하였다. 얼음/MeOH로 냉각 후, 갈륨(III) 클로라이드(10 g, 57 mmol)의 신선한 앰플을 첨가하였다(발열, 5℃). 생성된 용액을 15분동안 환류하여 LiCl의 백색 침전물을 수득하였다. 현탁액을 얼음으로 냉각시킨 다음, 에틸 트라이플루오로피루베이트(4.85 g, 29 mmol)를 첨가하고 20℃에서 20시간동안 계속 교반하였다. 3시간동안 환류함으로써 반응을 완료하였다. 냉각 후, 현탁액을 다이클로로메탄(3회), 저온 1M HCl(1회) 및 포화 NaCl 용액(1회)로 추출하였다. 조질의 생성물을 헵탄중의 다이클로로메탄 0% 내지 100%의 구배를 사용하는 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피하였다. 밝은 황갈색 고체 2.99 g(30%)을 수득하였다. MS: m/z = 288(M).
실시예 13
(R,S)-7-t-뷰틸-5-에틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온
2-t-뷰틸-4-에틸페놀(3 g, 28 mmol)을 아르곤하에서 테트라하이드로퓨란(60 mL)중에 용해시키고 -70℃로 냉각시켰다. 헥산중의 1.6M 뷰틸리튬 용액(10.5 mL, 17 mmol)을 첨가하고 용액을 20℃로 만들었다. 테트라하이드로퓨란을 증류 제거하고 1,2-다이클로로에탄(100 mL, 2회 반복)으로 대체하였다. 얼음/MeOH로 냉각 후, 갈륨(III) 클로라이드(3 g, 17 mmol)의 신선한 앰플을 첨가하였다(발열, 5℃). 생성된 용액을 15분동안 환류하여 LiCl의 백색 침전물을 수득하였다. 현탁액을 얼음으로 냉각한 다음, 에틸 트라이플루오로피루베이트(3.15 g, 19 mmol)를 첨가하고 20℃에서 20시간동안 계속 교반하였다. 3시간동안 환류하여 반응을 완료하였다. 냉각 후, 현탁액을 다이클로로메탄(3회), 저온 1M HCl(1회), 및 포화 NaCl 용액(1 회)으로 추출하였다. 조질의 생성물을 헵탄중의 다이클로로메탄 0% 내지 100%의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 무색의 검 1.54 g(30%)을 수득하였다. MS: m/z = 302(M).

Claims (18)

  1. (RS)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온을 제외한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112010011126781-pct00015
    상기 식에서,
    R1은 H, 하이드록시, C1-6-알콕시 또는 NRaRb이고, 이때 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고,
    R2는 H, 하이드록시 또는 F이거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 -O- 또는 -NH-이고, 그로 인해 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5원 헤테로환 고리를 형성하고;
    R3은 t-뷰틸, 1,1-다이메틸프로필, 페닐 또는 나프틸이고;
    R4는 H이고;
    R5는 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고;
    R6은 H, 하이드록시 또는 C1-6-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H, 하이드록시, C1-6-알콕시 또는 NRaRb이고, 이때 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고;
    R2가 H, 하이드록시 또는 F이고;
    R3이 t-뷰틸, 1,1-다이메틸프로필, 페닐 또는 나프틸이고;
    R4가 H이고;
    R5가 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고;
    R6이 H, 하이드록시 또는 C1-6-알킬
    인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    (R,S)-2-(3,5-다이-t-뷰틸-2-하이드록시-페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온산;
    (R,S)-2-(3,5-다이-t-뷰틸-2-하이드록시-페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온산, 나트륨 염;
    (R,S)-2-(3,5-다이-t-뷰틸-페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터; 및
    (R,S)-2-(3,5-다이-t-뷰틸-페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온산
    으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    (RS)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온을 제외한, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ia
    Figure 112010011126781-pct00016
    상기 식에서,
    R3은 t-뷰틸, 1,1-다이메틸프로필, 페닐 또는 나프틸이고;
    R4는 H이고;
    R5는 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고;
    R6은 H, 하이드록시 또는 C1-6-알킬이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    (R,S)-5-t-뷰틸-3-하이드록시-7-페닐-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온;
    (R,S)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온;
    (S)-(-)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온;
    (R,S)-7-t-뷰틸-3-하이드록시-5-메틸-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온;
    (R,S)-5,7-비스-(1,1-다이메틸-프로필)-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온;
    (R)-(+)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온;
    (R,S)-5,7-다이-t-뷰틸-3,4-다이하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온; 및
    (R,S)-7-t-뷰틸-5-에틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온
    으로 구성된 군에서 선택된 화학식 Ia의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ib
    Figure 112010011126781-pct00017
    상기 식에서,
    R3은 t-뷰틸, 1,1-다이메틸프로필, 페닐 또는 나프틸이고;
    R4는 H이고;
    R5는 C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이고;
    R6은 H, 하이드록시 또는 C1-6-알킬이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    (R,S)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온인 화학식 Ib의 화합물.
  8. 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 CF3COCOR1의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물(이때, R1은 C1 -6-알콕시이고, R2는 OH이고, R3 내지 R6은 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같음)을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112008013181703-pct00018
  9. 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 CF3COCOR1의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물(이때, R1은 C1 -6-알콕시이고, R2 내지 R6은 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같음)을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 III
    Figure 112008013181703-pct00019
    상기 식에서,
    X는 Br 또는 I이다.
  10. 하기 화학식 I의 화합물을 화학식 Ia의 화합물(이때, R3 내지 R6은 제 4 항에 정의된 바와 같음)로 환화 반응시키는 것을 포함하는, 제 4 항 또는 제 5 항에 따른 화학식 Ia의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112008013181703-pct00020
    상기 식에서,
    R1은 C1-6-알콕시이고;
    R2는 OH이다.
  11. 하기 화학식 I의 화합물에서 C1-6-알콕시인 R1 잔기를 가수분해하여 R1이 하이드록시이고 R2 내지 R6이 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112008013181703-pct00021
  12. 삭제
  13. 불안증, 우울증, 간질, 정신분열증, 인지 장애, 강직 및 골격근 경직, 척수신경 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 뇌성마비, 신경병적 통증, 코카인 및 니코틴 관련된 갈망, 정신병, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 위장관 장애의 제어 또는 예방에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 또는 (RS)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온.
  14. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 (RS)-5,7-다이-t-뷰틸-3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-3H-벤조퓨란-2-온을 함유하는, 불안증, 우울증, 간질, 정신분열증, 인지 장애, 강직 및 골격근 경직, 척수신경 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 뇌성마비, 신경병적 통증, 코카인 및 니코틴 관련된 갈망, 정신병, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 과민성 방광, 위식도 역류 질환 및 가슴쓰림, 기침 또는 천식의 제어 또는 예방에 유용한 약학 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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