CN117794905A - 含苯并环类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

含苯并环类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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万泽红
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Shanghai Shujing Biotechnology Co ltd
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Abstract

本发明涉及含苯并环类衍生物及其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(Ia)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为GABAA受体激动剂在中枢神经系统领域中的应用，特别是在诱导和维持哺乳动物的麻醉方面的应用。

Description

含苯并环类衍生物及其制备方法和应用
本申请要求申请日为2021/8/6的中国专利申请2021109002676的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及含苯并环类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
GABA A受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。GABA A受体由跨膜多肽亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABA A受体亚型。GABA A受体涉及麻醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。因此，GABA A受体是药理学和临床上重要的药物作用靶点。丙泊酚及其衍生物即是一类重要的以GABA A为靶点的化合物。
丙泊酚可激活多种GABA A受体亚型，是一种短效静脉全身麻醉药，具有起效迅速、无明显蓄积、苏醒快而完全的优点，其注射液临床上用于全身麻醉的诱导和维持。然而，尽管丙泊酚已经是一个临床上成熟的静脉麻醉药，被广泛地应用，但也存在显而易见的局限性和缺点，由于其水溶性差，难以制成合适的制剂，在临床上不得不以乳剂的形式注射给药。由此使得现有的丙泊酚药物具有以下缺点：1、物理稳定性差；2、由于较大的油滴尺寸可能导致血管栓塞；3、约70％的病人在注射丙泊酚时有一定程度的疼痛或不适；4、在给药前仅能与少数可注射产品选择性混合；5、乳剂易于滋生细菌；6、易引起心脏方面的毒副作用；7、可降低收缩压，舒张压和平均动脉血压，因此在临床上会引起低血压；8、易引起呼吸抑制等不良反应等。这些缺点很大程度上限制了丙泊酚在临床中的应用。
因此，基于现有技术中的不足，迫切需要开发出一种具备更好稳定性、更好药效学特性和更好安全性，且具有较少药物不良反应和副作用的GABA A受体激动剂药物，以满足巨大的市场需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种含苯并环类衍生物及其制备方法和应用。
本发明的目的在于提供一种通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
环A为C 5-6环烷基或5～6元杂环基；
R a各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基或3～6元杂环基；
R 1为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1- 6卤代烷基；
R 2和R 3各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基或3～6元杂环基；
Y为氢、钠、钾、C 1-6烷基或
R AA和R BB各自独立地为氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、碱金属离子、碱土金属离子、质子化胺或质子化氨基酸，所述的碱金属离子为Na +、K +或Li +，所述的碱土金属离子为Be 2+、Mg 2+或Ca 2+，所述的质子化胺为氨丁三醇、三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺或者N-甲基葡萄糖胺，所述的氨基酸为精氨酸或者赖氨酸；且
x为0～5的整数。
在某一优选实施方案中，环A为C 5-6环烷基或含1～3个为N、O或S原子的5～6元杂环基。
在某一优选实施方案中，环A优选
其中：
M为CR aaR bb、NR aa、O或S，优选CR aaR bb或O，更优选CH 2或O；
R aa和R bb各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、 C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基，优选氢或C 1-6烷基，更优选氢或C 1-3烷基。
在某一优选实施方案中，R a各自独立地为氢、C 1-6烷基或C 3-6环烷基，优选氢、C 1-3烷基或C 3-5环烷基，更优选氢、甲基、乙基、丙基或环丙基，进一步优选氢、甲基、乙基或环丙基。
在某一优选实施方案中，R 1为氢或卤素，优选氢、氟、氯或溴，更优选氢、氟或氯。
在某一优选实施方案中，R 2和R 3各自独立地为氢、C 1-6烷基或C 3-6环烷基，优选氢、C 1-3烷基或C 3-5环烷基，更优选氢、甲基、乙基、丙基或环丙基，进一步优选甲基或环丙基。
在某一优选实施方案中，Y为氢或
在某一优选实施方案中，R AA和R BB各自独立地为氢、C 1-6烷基、碱金属离子或碱土金属离子，所述的碱金属离子为Na +、K +或Li +，所述的碱土金属离子为Be 2+、Mg 2+或Ca 2+。R AA和R BB优选为碱金属离子，更优选为Na +。
在某一优选实施方案中，x为0、1或2。
在某一优选实施方案中， 为
本发明还进一步提供了一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
环A为C 5-6环烷基或5～6元杂环基；
R a各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘 代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基或3～6元杂环基；
R 1为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1- 6卤代烷基；
R 2和R 3各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基或3～6元杂环基；且
x为0～5的整数。
在本发明进一步优选的实施例中，环A为C 5-6环烷基或含1～3个为N、O或S原子的5～6元杂环基。
在本发明进一步优选的实施例中，环A优选
其中：
M为CR aaR bb、NR aa、O或S，优选CR aaR bb或O，更优选CH 2或O；
R aa和R bb各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基，优选氢或C 1-6烷基，更优选氢或C 1-3烷基。
在本发明进一步优选的实施例中，R a各自独立地为氢、C 1-6烷基或C 3-6环烷基，优选氢、C 1-3烷基或C 3-5环烷基，更优选氢、甲基、乙基、丙基或环丙基，进一步优选氢、甲基、乙基或环丙基。
在本发明进一步优选的实施例中，R 1为氢或卤素，优选氢、氟、氯或溴，更优选氢、氟或氯。
在本发明进一步优选的实施例中，R 2和R 3各自独立地为氢、C 1-6烷基或C 3-6环烷基，优选氢、C 1-3烷基或C 3-5环烷基，更优选氢、甲基、乙基、丙基或环丙基，进一步优选甲基或环丙基。
在本发明进一步优选的实施例中，x为0、1或2。
在本发明进一步优选的实施例中， 为
在本发明进一步优选的实施例中，通式(Ia)进一步如通式(IIa)所示：
其中：
R 4、R 4’、R 5和R 5’各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1- 6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基或3～6元杂环基，优选氢、C 1-6烷基或C 3-6环烷基，更优选氢、C 1-3烷基或C 3-5环烷基，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基或环丙基，特别优选氢、甲基、乙基或环丙基；
R 1、R 2、R 3和Y的定义分别同前面通式(Ia)中所述。
在某一优选实施方案中，R 4和R 4’各自独立地为氢、甲基、乙基或环丙基。
在某一优选实施方案中，R 5和R 5’各自独立地为氢或甲基。
在本发明进一步优选的实施例中，通式(I)进一步如通式(II)所示：
其中：
R 4、R 4’、R 5和R 5’各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1- 6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基或3～6元杂环基，优选氢、C 1-6烷基或C 3-6环烷基，更优选氢、C 1-3烷基或C 3-5环烷基，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基或环丙基，特别优选氢、甲基、乙基或环丙基；
R 1、R 2和R 3的定义分别同前面通式(I)中所述。
在某一优选实施方案中，R 4和R 4’各自独立地为氢、甲基、乙基或环丙基。
在某一优选实施方案中，R 5和R 5’各自独立地为氢或甲基。
在本发明进一步优选的实施例中，R 1为氢或卤素，优选氢、氟、氯或溴，进一步优选氢、氟或氯。
在本发明进一步优选的实施例中，R 2和R 3各自独立地为氢、C 1-6烷基或C 3-6环烷基， 优选氢、C 1-3烷基或C 3-5环烷基，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基或环丙基，特别优选甲基或环丙基。
在本发明进一步优选的实施例中，上述通式(Ia)、通式(I)、通式(IIa)或通式(II)所述的化合物不包含如下化合物：
在本发明进一步优选的实施例中，所述的化合物为如下任一结构：
在某一实施方案中，所述的化合物可为如下任一结构：
本发明还进一步提供了一种化合物，其为以下任一化合物(其中-OBn为-氧基苄基)：
本发明还进一步提供了一种化合物，其为以下任一化合物：
(1)在下述条件下保留时间为5.976min的化合物 (以下简称手性中间体A1)或保留时间为9.428min的化合物 (以下简称手性中间体A2)：色谱柱：DAICEL 250*25mm 10μm；移动相：正己烷/乙醇＝80/20；流速：30mL/min；检测波长：254nm；
(2)在下述条件下保留时间为1.956min的化合物 (以下简称手性中间体B1)或保留时间为2.224min的化合物 (以下简称手性中间体B2)：色谱柱：DAICEL 250*25mm 10μm；移动相：超临界CO 2/MeOH(MeOH中含0.1％7.0mol/L的氨)＝80/20；流速：120mL/min；检测波长：214nm；
其中，带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式存在。
在某一实施方案中，化合物10A1 由上述手性中间体A1、Pd/C和Na 2CO 3发生脱苄反应制备得到，其中，带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式存在。
在某一实施方案中，化合物10A2 由上述手性中间体A2、Pd/C和Na 2CO 3发生脱苄反应制备得到，其中，带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式存在。
在某一实施方案中，化合物10B1 由上述手性中间体B1、Pd/C和Na 2CO 3发生脱苄反应制备得到，其中，带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式存在。
在某一实施方案中，化合物10B2 由上述手性中间体B2、Pd/C和Na 2CO 3发生脱苄反应制备得到，其中，带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式存在。
在某一实施方案中，化合物11A1 由上述手性中间体A1和盐酸发生质子化反应制备得到，其中，带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式存在。
在某一实施方案中，化合物11A2 由上述手性中间体A2和盐酸发生质子化反应制备得到，其中，带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式存在。
在某一实施方案中，化合物11B1 由上述手性中间体B1和盐酸发生质子化反应制备得到，其中，带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式存在。
在某一实施方案中，化合物11B2 由上述手性中间体B2和盐酸发生质子化反应制备得到，其中，带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式存在。
本发明还进一步提供了一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法。所述的制备方法可以用商业上可获得的原料，通过已知的方法合成得到。
在某一实施方案中，所述的制备方法优选包括以下步骤：溶剂中，式I-1所示的化合物在脱羟基试剂和酸的存在下进行脱羟基反应，即得式I所示的化合物；
其中，环A、R 1、R 2和R 3、R a和x的定义均如上所述。
在某一实施方案中，所述的脱羟基反应的条件可为本领域此类反应常规的条件。
在某一实施方案中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如为卤代烃类溶剂，优选为二氯甲烷。
在某一实施方案中，所述的脱羟基试剂可为本领域此类反应常规的脱羟基试剂，例如为硅烷类脱羟基试剂，优选为三乙基硅烷。
在某一实施方案中，所述的酸可为本领域此类反应常规的酸，例如为有机强酸，优选为三氟乙酸。
在某一实施方案中，所述的制备方法还可进一步包括以下步骤：溶剂中，式I-2所示的化合物在格氏试剂R 3-MgX 1的存在下进行取代反应，即得式I-1所示的化合物；
其中，R 3的定义如上所述，X 1为卤素。
在某一实施方案中，所述的取代反应的条件可为本领域此类反应常规的条件。
在某一实施方案中，所述的卤素可为格氏试剂中常规的卤素，例如为Cl、Br或I，优选为Br。
在某一实施方案中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如为醚类溶剂，优选为四氢呋喃。
本发明还进一步提供了一种通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法。所述的制备方法可以用商业上可获得的原料，通过已知的方法合成得到。
在某一实施方案中，所述的制备方法优选以下任一方法：
方法一包括以下步骤：溶剂中，式Ia-1所示的化合物在脱羟基试剂和酸的存在下进行脱羟基反应，即得式Ia所示的化合物；
其中，环A、R 1、R 2和R 3、R a、Y和x的定义均如上所述；
方法二包括以下步骤：溶剂中，式I所示的化合物在X 2-Y和碱的存在下进行取代反应，即得式Ia所示的化合物；
其中，环A、R 1、R 2和R 3、R a、Y和x的定义均如上所述，并且，Y的定义中不包含H；X 2为卤素。
在某一实施方案中，所述方法一中，所述的脱羟基反应的条件可为本领域此类反应常规的条件。
在某一实施方案中，所述方法一中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如为卤代烃类溶剂，优选为二氯甲烷。
在某一实施方案中，所述方法一中，所述的脱羟基试剂可为本领域此类反应常规的脱羟基试剂，例如为硅烷类脱羟基试剂，优选为三乙基硅烷。
在某一实施方案中，所述方法一中，所述的酸可为本领域此类反应常规的酸，例如为有机强酸，优选为三氟乙酸。
在某一实施方案中，所述方法二中，所述的取代反应的条件可为本领域此类反应常规得条件。
在某一实施方案中，所述方法二中，所述的卤素可为本领域此类反应常规的卤素，例如为F、Cl、Br或I，优选为Cl。
在某一实施方案中，所述方法二中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如为酰胺类溶剂，优选为N，N-二甲基甲酰胺。
在某一实施方案中，所述方法二中，所述的碱可为本领域此类反应常规的碱，例如为碱金属氢化物，优选为NaH。
在某一实施方案中，所述的方法一还可进一步包括以下步骤：溶剂中，式Ia-2所示的化合物在格氏试剂R 3-MgX 1的存在下进行取代反应，即得式Ia-1所示的化合物；
其中，R 3的定义如上所述，X 1为卤素。
在某一实施方案中，所述的取代反应的条件可为本领域此类反应常规的条件。
在某一实施方案中，所述的卤素可为格氏试剂中常规的卤素，例如为Cl、Br或I，优选为Br。
在某一实施方案中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如为醚类溶剂，优选为四氢呋喃。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备GABA A受体激动剂药物中的应用。
本发明进一步涉及任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备中枢神经系统领域药物中的应用。
在本发明进一步优选的实施例中，中枢神经系统领域药物为用于诱导和维持哺乳动物的麻醉，促进哺乳动物的镇静催眠，治疗和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥或癫痫的药物。
本发明进一步涉及任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于诱导和维持哺乳动物的麻醉，促进哺乳动物的镇静催眠，治疗和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥或癫痫药物的应用。
本发明还涉及一种诱导和维持哺乳动物的麻醉，促进哺乳动物的镇静催眠，治疗和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥或癫痫等疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效剂量的任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
发明的详细说明
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。“烷基”可以具有1-8个或更多个碳原子，即“C 1-C 8烷基”，例如C 1-4烷基、C 1-3烷基、C 1-2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 1-6烷基、C 3-6烷基。烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等，或者它们的异构体。烷基可以是任选取代或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤素、巯基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。当所述烷基被取代基取代 时，所述取代基不再被进一步取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子，最优选包含3至5个碳原子或5至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选7至10元。根据环与环之间共用的螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基或双螺环烷基，更优选为3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺杂环烷基。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选7至10元。根据组成环的数目分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环稠环烷基，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其中含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选7至10元。根据组成环的数目分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环桥环烷基，更优选为双环或三环桥环烷基。
上述所述的环烷基均可稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基。环烷基可以是任选取代或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤素、巯基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。当所述环烷基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。
术语“杂环基”指饱和或不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和S(O) m(其中m是0～2的整数)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中 含1-4个杂原子，更优选包含3至6个环原子，其中含1-3个杂原子，进一步优选包含1-3个选自N、O和S原子的5-6元杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1，3-二氧环戊基、2，2-二氟-1，3-二氧环戊基或吖庚基等。多环杂环基的非限制性实例包括螺环、稠环和桥环的杂环基，其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是0～2的整数)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选7至10元。根据环与环之间共用的螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基或双螺杂环基，更优选为3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是0～2的整数)的杂原子，其余环原子为碳，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选7至10元。根据组成环的数目分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环稠杂环基，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。
术语“桥杂环基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是0～2的整数)的杂原子，其余环原子为碳，其中含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选7至10元。根据组成环的数目分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环桥杂环基，更优选为双环或三环桥杂环基。
上述所述的杂环基均可稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤素、巯基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代基、 环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。当所述杂环基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环基团，优选为6至12元，例如苯基或萘基，更优选苯基。所述的芳基可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂环基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂环基。芳基可以是任选取代或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤素、巯基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。当所述芳基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮等。杂芳基优选5至12元，更优选5至6元，例如吡咯基、咪唑基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等。所述的杂芳基可以稠合于芳基、环烷基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤素、巯基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。当所述杂芳基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基可以使任选取代或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤素、巯基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。当所述烷氧基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。烷硫基可以使任选取代或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤素、巯基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。当所述烷硫基被取代基取代时， 所述取代基不再被进一步取代。
术语“卤”或“卤素”或“卤代”应理解为表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子，优选氟、氯、溴原子。
术语“氘代烷基”指被一个或多个氘取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯烃可以进一步被其他相关基团取代。
术语“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代。
“羟基”指-OH。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“巯基”指-SH。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“氧代基”指＝O。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“DCM”指二氯甲烷。
“Pd(dppf)Cl 2”指[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
“NCS”指N-氯代丁二酰亚胺。
“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺。
“DIEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“MOM”指甲氧基甲基醚。
“THF”指四氢呋喃。
“TFA”指三氟乙酸。
“AIBN”指偶氮二异丁腈。
“PE”指石油醚。
“EA”指乙酸乙酯。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为 包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。
在本文中，“Z”和“-Z-”均表示为同一特定的基团，其可以互换使用。
本文所用的表述m-n指m至n的范围以及由其中的各个点值组成的亚范围以及各个点值。例如，表述“C 2-C 8”或“C 2-8”涵盖2-8个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C 2-C 5、C 3-C 4、C 2-C 6、C 3-C 6、C 4-C 6、C 5-C 6、C 4-C 7、C 4-C 8等，以及C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8等。例如，表述“C 3-C 10”或“C 3-10”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如C 3-C 9、C 6-C 9、C 6-C 8、C 6-C 7、C 7-C 10、C 7-C 9、C 7-C 8、C 8-C 9等以及C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10等。又例如，表述“C 1-C 6”或“C 1-6”涵盖1-6个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C 2-C 5、C 3-C 4、C 1-C 2、C 1-C 3、C 1-C 4、C 1-C 5、C 1-C 6等，以及C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6等。又例如，表述“三元至十元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如三元至五元、三元至六元、三元至七元、三元至八元、四元至五元、四元至六元、四元至七元、四元至八元、五元至六元、五元至七元、五元至八元、六元至七元、六元至八元、九元至十元，等，以及三、四、五、六、七、八、九、十元，等。本文中其他类似的表述也应当以类似的方式理解。
本文所用的表述“X选自A、B或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选(地)被烷基取代的环烷基”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括环烷基被烷基取代的情形和环烷基不被烷基取代的情形。
术语“取代”和“取代的”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的 正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。当描述某取代基不存在时，应当理解该取代基可以为一个或多个氢原子，前提是所述结构能使化合物达到稳定的状态。当描述基团中的每个碳原子可以任选地被杂原子代替时，条件是未超过基团中的所有原子在当前情况下的正常原子价，并且形成稳定的化合物。
如果取代基被描述为“任选地被…取代”，则取代基可以是未被取代的，或者可以是被取代的。如果某个原子或基团被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则该原子或基团上的一个或多个氢可被独立地选择的、任选的取代基替代。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被替代。除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代环中的任一成环原子。
当任何变量(例如R)，以及带有标记的变量(例如R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7等)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每次出现时在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被0、1、2、3或4个R取代基所取代，则所述基团可以任选地至多被四个R取代基所取代，并且每种情况下的每个R取代基的选项都是相互独立的。
术语“取代”表示化合物或基团上的一个或多个氢原子被其他原子或基团代替。条件是形成稳定的价态或化合物。表述“非取代”又可以理解为“未被取代”的。应当理解，取代基为氢时，这也可以表示对应的基团为“非取代”或者“未被取代”的。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。在某些实施方案中，优选化合物为那些显示更优生物活性的异构体化合物。本发明化合物已纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物也均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
术语“药学上可接受”的物质指这样的物质，其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。
术语“可药用盐”指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
术语“药物组合物”指含有一种或多种本发明所述的化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学上/可药用的载体或赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些物质。“药学上可接受的载体”包括但不限于助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、溶剂或乳化剂。
术语“给药”或“给予”等指可以使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服或肠胃外(包括脑室内、静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内注射或输注)、局部、直肠给药等。特别是注射或口服。
如本文所用，术语“治疗”包括缓解、减轻或改善疾病或症状，预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢因素，抑制疾病或症状，例如，阻止疾病或症状发展，减轻疾病或症状，促进疾病或症状缓解，或使疾病或症状的病征停止，和延伸至包括预防。“治疗”还包括实现治疗性获益和/或预防性获益。治疗性获益是指根除或改善所治疗的病症。此外，治疗性获益通过根除或改善一个或多个与潜在疾病相关的生理病征达到，尽管患者可能仍患有潜在疾病，但可观察到患者疾病的改善。预防性获益是指，患者为预防某种疾病风险而使用组合物，或患者出现一个或多个疾病生理病症时服用，尽管尚未诊断此疾病。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，其可以有效地治疗或预防目标紊乱、疾病或病症。术语“神经精神类疾病”是指神经类疾病与精神类疾病的总称，包含神经类疾病和/或精神类疾病。
针对药物、药物单元或活性成分而言，术语“有效量”、“治疗有效量”或“预防有效量”是指副作用可接受的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于个体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效 量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
下述发明详述旨在举例说明非限制性实施方案，使本领域其它技术人员更充分地理解本发明的技术方案、其原理及其实际应用，以便本领域其它技术人员可以以许多形式修改和实施本发明，使其可最佳地适应特定用途的要求。
有益效果
本发明的化合物，结构新颖，化学性质相对稳定，能够产生较好的麻醉效应，药效更好，更安全，具有更大的安全窗，且副作用更小。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。如无特别指明，本文所用的比例或百分比按重量计。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。
NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用AVANCE III 600核磁仪或Bruker Avance III 400MHz核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)或氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱(LC-MS)的测定用日本岛津LCMS2020质谱仪。HPLC的测定使用日本岛津LC20A液相色谱仪。
薄层层析硅胶板使用烟台江友硅胶板，TLC采用的规格为0.2mm±0.03mm，薄层层 析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
实施例1
5-异丙基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇
合成方案：
第一步：2-(2-乙酰基-3-羟基苯氧基)乙酸乙酯的制备
在丙酮(180mL)中加入2，6-二羟基苯乙酮(15g，98.7mmol)，碳酸钾(33.9g，246.0mmol)和溴乙酸乙酯(11.46mL，103.5mmol)，升温至60℃，磁力搅拌反应2小时后，冷却过滤，滤液旋干得到目标产物(20.85g，收率89％)。
LC-MS：MS Found：237[M-H] -.
第二步：2-(2-乙酰基-3-羟基苯氧基)乙酸的制备
将2-(2-乙酰基-3-羟基苯氧基)乙酸乙酯(20.0g，95.1mmol)和氢氧化锂(12.0g，285.3mmol)加入到MeOH/H 2O(400mL/100mL)混合溶剂中，室温搅拌反应2小时，减压除去甲醇，剩余溶液用1M HCl溶液调节pH值到3，再加入水(100mL)，用乙酸乙酯(300mLx2)萃取，有机相合并后水洗(200mLx2)，饱和食盐水洗(200mLx2)， 有机相无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到目标产物(14g，收率79％)。
LC-MS：MS Found：209[M-H] -.
第三步：3-甲基苯并呋喃-4-醇的制备
将2-(2-乙酰基-3-羟基苯氧基)乙酸(14.0g，66.6mmol)和醋酸钠(38.0g，466mmol)加入到乙酸酐(110mL)中，升温回流反应2小时，冷却到室温后加入到冰水中，过滤后，溶解在甲醇(100mL)中，加入氢氧化钠溶液(2M，100mL)，升温回流反应30分钟，回到室温后倒入水中(500mL)，用2M盐酸溶液调节pH值到3.0，过滤得到目标产物(8g，收率80％)。
LC-MS：MS Found：147[M-H] -.
第四步：3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇的制备
将3-甲基苯并呋喃-4-醇(8g，53.3mmol)和Pd/C(800mg)加入到乙醇(200mL)中，在氢气(1atm)氛围下室温反应过夜，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，通过正相硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到目标产物(6g，收率80％)。
LC-MS：MS Found：149[M-H] -.
第五步：5-溴-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇的制备
在0℃下，向乙酸乙酯(40mL)中依次加入3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇和NBS(2.1g，11.9mmol)，回到室温并反应16小时，过滤，滤液浓缩得到粗品，通过反相柱层析得到目标产物(1.0g，收率36％)。
LC-MS：MS Found：227[M-H] -.
第六步：5-溴-4-(甲氧甲氧基)-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃的制备
将5-溴-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇(1.0g，4.3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入溴甲基甲基醚(545mg，4.3mmol)和二异丙基乙胺(1.1g，8.6mmol)，室温反应2小时，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相合并后水洗(10mL×3)和饱和食盐水洗(10mL×3)，有机相无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，通过正相硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)得到目标产物(1.0g，收率83％)。
LC-MS：MS Found：273[M+H] +.
第七步：4-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-5-(丙基-1-烯-2-基)-2，3-二氢苯并呋喃的制备
将5-溴-4-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(1.0g，3.66mmol)和异丙烯基频哪醇硼酸酯(1.66g，9.78mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)，加入水(2mL)、Pd(dppf)Cl 2(100mg，0.2mmol)和碳酸铯(3.58g，10.9mmol)，氮气保护下升温至100℃反应16小时，反应结束后冷却至室温并加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相合并浓缩得到粗品，通过正相硅胶柱层析得到目标产物(800mg，收率93％)。
LC-MS：MS Found：235[M+H] +.
第八步：5-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃的制备
在室温下，将4-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-5-(丙基-1-烯-2-基)-2，3-二氢苯并呋喃(200mg，0.854mmol)和Pd/C(40mg)依次加入到乙醇中(10mL)，在H2(1atm)氛围下反应1小时，过滤，滤液浓缩得到目标产物(150mg，收率75％)。
LC-MS：MS Found：237[M+H] +.
第九步：5-异丙基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇的制备
将5-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(150mg，0.653mmol)加入 到HCl/EtOH(4M，3mL)溶液中，室温下反应1小时，浓缩得到粗品，通过反相制备型HPLC纯化得到目标终产物实施例1(53.2mg，收率44％)。
LC-MS：MS Found：191[M-H] -.
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ6.43(d，J＝8.0Hz，1H)，6.38(d，J＝8.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝8.85.2Hz，1H)，4.15(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，3.60-3.55(m，1H)，3.03-3.00(m，1H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，1.24(dd，J＝8.8，7.2Hz，6H).
实施例2
5-异丙基-3-甲基-2，3-二氢-1H-茚-4-醇
合成方案：
第一步：4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的制备
在零摄氏度下，向7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(4.0g，27.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(3.6g，27.0mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时后过滤，滤液减压浓缩后得到粗品，通过反相柱纯化得到目标产物(2.0g，收率40％)。
LC-MS：MS Found：181[M-H] -.
第二步：6-溴-4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的制备
将4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(2.0g，10.9mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(1.9g，10.9mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，在室温下搅拌2小时，反应混合物过滤，滤液减压浓缩后得到粗品，通过反相柱纯化得到目标产物(1.8g，收率64％)。
LC-MS：MS Found：259[M-H] -.
第三步：6-溴-4-氯-7-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的制备
向6-溴-4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(1.8g，6.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入溴甲基甲基醚(1.0g，7.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.6g，20.6mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用水(10mL x 2)和食盐水(10mL x 2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，用正相硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(1.7g，收率55％)。
LC-MS：MS Found：305[M+H] +.
第四步：6-溴-4-氯-7-(甲氧基甲氧基)-1-亚甲基-2，3-二氢-1H-茚的制备
甲基三苯基溴化磷(2.3g，6.9mmol)和叔丁醇钾(749mg，6.9mmol)的乙醚(20mL)溶液在室温下搅拌15分钟后，加入6-溴-4-氯-7-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(1.7g，5.6mmol)并在室温下搅拌16小时，反应混合物减压浓缩后得到粗品，通过正相硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化得到目标产物(1.1g，收率65％)。
LC-MS：MS Found：303[M+H] +.
第五步：4-氯-7-(甲氧基甲氧基)-1-亚甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-2，3-二氢-1H-茚的制备
向6-溴-4-氯-7-(甲氧基甲氧基)-1-亚甲基-2，3-二氢-1H-茚(600mg，1.98mmol)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(890mg，5.28mmol)的1，4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶液中加入1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(60mg，0.2mmol)和碳酸铯(1.9g，5.93mmol)。氮气保护下，反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗品，用硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化得到目标产物(400mg，收率76％)。
LC-MS：MS Found：265[M+H] +.
第六步：6-异丙基-7-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-茚
在氢气(1atm)氛围下，将4-氯-7-(甲氧基甲氧基)-1-亚甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-2，3-二氢-1H-茚(400mg，1.51mmol)和钯碳(40mg)的乙醇(8mL)溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用硅藻土过滤，滤液在真空下浓缩得到目标产物(280mg，收率83％)。
LC-MS：MS Found：235[M+H] +.
第七步：5-异丙基-3-甲基-2，3-二氢-1H-茚-4-醇
在室温下，向6-异丙基-7-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-茚(200mg，0.13mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入浓盐酸(12M，0.2mL)。反应混合物在室温下搅拌15分钟。反应混合物在真空下浓缩后得到粗品，通过反相制备型HPLC纯化后得到目标终产物实施例2(66.7mg，收率41％)。
LC-MS：MS Found：189[M-H] -.
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，4.56(s，1H)，3.35-3.31(m，1H)，3.20-3.13(m，1H)，2.98-2.94(m，1H)，2.81-2.74(m，1H)，2.33-2.24(m，1H)，1.78-1.71(m，1H)，1.28-1.25(m，9H).
实施例3
5-(1-环丙基乙基)-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇
合成方案
第一步：5-溴-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇的制备
零摄氏度下，向3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇(5.0g，33.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(5.89g，27.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物过滤，滤液减压浓缩得到粗品，用反相柱纯化得到目标产物(5.0g，收率65％)。
LC-MS：MS Found：227[M-H] -.
第二步：5-溴-4-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃的制备
向5-溴-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇(5.0g，21.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入溴甲基甲基醚(2.8g，22.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(8.4g，65.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加水(20mL)并用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，合并的有机相用水(10mL x 2)和食盐水(10mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤并减压浓缩得到粗品，用硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(5.2g，收率87％)。
LC-MS：MS Found：273[M+H] +.
第三步：5-(1-乙氧基乙烯基)-4-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃的制备
向5-溴-4-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(4.0g，14.6mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(5.2g，14.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入双三苯基磷二氯化钯(511mg，0.73mmol)。氮气保护下，反应混合物在100℃下搅拌3小时。反应混合物冷却到室温后，加入水(20mL)并用乙酸乙酯EA(10mL x 2)萃取，合并有机相用水(10mL x 2)和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗品，用正相硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(3.4g，收率88％)。
LC-MS：MS Found：265[M+H] +.
第四步：1-(4-羟基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮的制备
向5-(1-乙氧基乙烯基)-4-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(3.4g，12.87mmol)的乙醇(60mL)溶液中加入浓盐酸(10mL)。反应混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物里加水(20mL)并用乙酸乙酯EA(10mLx2)萃取。合并有机相用水(10mL x 2)和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗品，用硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化得到目标产物(1.8g，收率73％)。
LC-MS：MS Found：193[M+H] +.
第五步：5-(1-环丙基乙烯基)-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇的制备
1-(4-羟基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮(1g，5.2mmol)的四氢呋喃溶液在零摄氏度下搅拌5分钟，然后加入环丙基溴化镁的THF溶液(1M，20.8mL，20.8mmol)并在室温下搅拌2小时。向反应混合物里加水(10mL)并用乙酸乙酯(5mLx2)萃取。合并有机相用水(5mL x 2)和食盐水(5mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，用硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得到目标产物(700mg，收率62％)。
LC-MS：MS Found：217[M+H] +.
第六步：5-(1-环丙基乙基)-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇的制备
在氢气(1atm)氛围下，将5-(1-环丙基乙烯基)-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇(400mg，1.85mmol)和钯碳(100mg)的乙醇(8mL)溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用硅藻土过滤，滤液在真空下浓缩，用反相制备型HPLC纯化得到目标终产物实施例3(29.8mg，收率7％)。
LC-MS：MS Found：217[M-H] -.
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(d，J＝8.4Hz，1H)，4.86(d，J＝5.6Hz，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.16-4.13(m，1H)，3.62-3.54(m，1H)，2.44-2.36(m，1H)，1.36(dd，J＝6.8，2.0Hz，3H)，1.28-1.25(m，3H)，1.06-0.96(m，1H)，0.59-0.52(m，1H)，0.50-0.43(m，1H)，0.24-0.12(m，2H).
实施例4
5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇
合成方案：
第一步：1-(5-氟-2，4-二羟基苯基)乙烷-1-酮的制备
将4-氟苯-1，3-二醇(14g，109mmol)溶于三氟化硼乙醚溶液(84mL)中，滴加乙酸(12mL)，90℃反应5小时，反应完后倒入10％的乙酸钠水溶液(300mL)中，用乙 酸乙酯(500mL)萃取后，有机相用碳酸氢钠水溶液(200mL)洗，干燥后浓缩，然后用石油醚/二氯甲烷(10/1，50mL)打浆得到目标产物(16g，收率86％)。
LC-MS：MS Found：169[M-H] -.
1H NMR(600MHz，DMSO)：δ12.31(s，1H)，11.22(s，1H)，7.70(d，J＝12.0Hz，1H)，6.42(d，J＝6.0Hz，1H)，2.52(s，3H).
第二步：1-(3-溴-5-氟-2，4-二羟基苯基)乙烷-1-酮的制备
将1-(5-氟-2，4-二羟基苯基)乙烷-1-酮(16g，94mmol)溶于四氢呋喃(320mL)，在室温下加入NBS(16.75g，94mmol)搅拌3小时，之后加水淬灭反应，萃取后干燥浓缩得到目标产物(32g)。
LC-MS：MS Found：247[M-H] -.
1H NMR(600MHz，DMSO)：δ13.25(s，1H)，11.88(s，1H)，7.88(d，J＝12.0Hz，1H)，2.59(s，3H).
第三步：1-(4-(烯丙基氧基)-3-溴-5-氟-2-羟基苯基)乙烷-1-酮的制备
将1-(3-溴-5-氟-2，4-二羟基苯基)乙烷-1-酮(32g，129mmol)和3-溴-1-烯(15.48g，129mmol)溶于DMF(400mL)，加入碳酸银(35.58g，129mmol)，室温搅拌两天，硅藻土过滤得到澄清溶液用乙酸乙酯稀释后，加饱和氯化钠萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3％)得到目标产物(13g，收率22％)。
LC-MS：MS Found：287[M-H] -.
1H NMR(600MHz，CDCl 3)：δ12.97(s，1H)，7.46(d，J＝12.0Hz，1H)，6.11-6.04(m，1H)，5.45(d，J＝18.0Hz，1H)，5.30(d，J＝12.0Hz，1H)，4.81(d，J＝6.0Hz，2H)，2.59(s，3H).
第四步：1-(7-氟-4-羟基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙-1-酮的制备
将1-(4-(烯丙基氧基)-3-溴-5-氟-2-羟基苯基)乙烷-1-酮(13g，47mmol)溶于无水甲苯(100mL)，先后加入AIBN(8.89g，54mmol)和三正丁基氢化锡(26g，89mmol)，氮气保护下，在100℃下加热2小时，反应完后，用乙酸乙酯(300mL)稀释，加饱和氯化钠萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩过硅胶柱(PE/EA＝4％)得到目标产物(8.6g，收率91％)。
LC-MS：MS Found：209[M-H] -.
1H NMR(600MHz，CDCl 3)：δ12.51(s，1H)，7.32(d，J＝12.0Hz，1H)，4.85(t，J＝9.0Hz，1H)，4.36(dd，J＝5.4，8.4Hz，1H)，3.75-3.69(m，1H)，2.53(s，3H)，1.40(d，J＝6.0Hz，3H).
第五步：5-(1-环丙基-1-羟乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇的制备
将1-(7-氟-4-羟基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙-1-酮(8.6g，41mmol)溶于四氢呋喃(28mL)，冰浴下加入1M的环丙基溴化镁(143mL)，室温搅拌1小时后，加氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(200mL)萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩后过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝12％)得到目标产物(8g，收率78％)。
LC-MS：MS Found：251[M-H] -.
第六步：5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇的制备
将5-(1-环丙基-1-羟乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇(8g，34mmol)溶于二氯甲烷(400mL)，冰浴下滴加三乙基硅烷(14.79g，127mmol)，搅拌十分钟后，滴加三氟乙酸(28.79g，253mmol)，继续搅拌一个小时，之后加水淬灭反应，萃取后收集有机相加入四丁基氟化铵(8.9g，34mmol)室温搅拌半个小时，反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩后过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3％)得到目标终产物实施例4 (4g，收率53％)。
LC-MS：MS Found：235[M-H] -.
1H NMR(600MHz，CDCl 3，非对应异构体1∶1)：δ6.82(d，J＝6.0Hz，1H)，6.81(d，J＝6.0Hz，1H)，4.73-4.69(m，2H)，4.65(s，1H)，4.63(s，1H)，4.26-4.24(m，2H)，3.65-3.58(m，2H)，2.40-2.34(m，2H)，1.38-1.36(m，6H)，1.27-1.24(m，6H)，1.02-0.93(m，2H)，0.61-0.52(m，2H)，0.51-0.42(m，2H)，0.23-0.19(m，2H)，0.18-0.10(m，2H).
实施例5
7-氯-5-异丙基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇
合成方案：
以实施例1为原料，将5-异丙基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇(400mg，2.08mmol)溶于CHCl 3(10mL)，加入NCS(556mg，4.16mmol)，回流反应2小时。反应结束后冷却浓缩得到粗品，通过制备型HPLC得到目标产物实施例5(19.5mg，收率4％)。
LC-MS：MS Found：225[M-H] -.
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ6.92(s，1H)，6.38(d，J＝8.0Hz，1H)，4.71(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，4.23(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，3.66-3.61(m，1H)，3.01-2.95(m，1H)，1.36(d，J＝7.2Hz，3H)，1.24(dd，J＝8.8，7.2Hz，6H).
实施例6
7-氟-5-异丙基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇
实施例6的合成方法参考实施例4。
LC-MS：MS Found：223[M-H] -.
1H NMR(600MHz，CDCl 3)：δ6.73(d，J＝11.4Hz，1H)，4.48(s，1H)，4.28(s，2H)，2.98- 2.91(m，1H)，1.46(s，6H)，1.23(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例7
7-氟-5-异丙基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇
实施例7的合成方法参考实施例4。
LC-MS：MS Found：209[M-H] -.
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ6.74(d，J＝12.0Hz，1H)，4.70(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，4.24(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，3.64-3.58(m，1H)，3.04-2.97(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24(dd，J＝8.0，6.8Hz，6H).
实施例8
5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇
实施例8的合成方法参考实施例4。
LC-MS：MS Found：249[M-H] -.
1H NMR(600MHz，CDCl 3)：δ6.79(d，J＝11.4Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.28(s，2H)，2.41-2.36(m，1H)，1.46(d，J＝3.0Hz，6H)，1.25(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00-0.95(m，1H)，0.60-0.55(m，1H)，0.52-0.47(m，1H)，0.22-0.18(m，1H)，0.16-0.12(m，1H).
实施例9
5-(1-环丙基乙基)-3-乙基-7-氟-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇
实施例9的合成方法参考实施例4。
LC-MS：MS Found：249[M-H] -.
1H NMR(600MHz，CDCl 3，非对映异构体1∶1)：δ6.83(s，1H)，6.81(s，1H)，4.68-4.62(m，4H)，4.42-4.40(m，2H)，3.51-3.46(m，2H)，2.41-2.31(m，2H)，1.27-1.24(m，10H)，0.96 -0.93(m，6H)，0.89-0.84(m，2H)，0.59-0.54(m，2H)，0.49-0.45(m，2H)，0.23-0.18(m，2H)，0.16-0.13(m，2H).
实施例10
(5-(1-环丙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)氧基甲基磷酸钠的四个光学异构体(10A1、10A2、10B1和10B2)
合成方案A：
第一步：1-(7-氟-4-羟基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙-1-酮的手性拆分
将80g 1-(7-氟-4-羟基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙-1-酮用手性HPLC分离得到手性中间体A(30.5g，保留时间5.898min)和手性中间体B(29.5g，保留时间6.858min)。分离条件：仪器，Shimadzu LC-20AP；柱子，DAICEL (250*25mm 10μm)；移动相，正己烷/乙醇(0.1％7M NH 3 in MeOH)＝80/20；波长，214nm；流速，30mL/min；温度，RT；时间，4.5min。
第二步：5-(1-环丙基-1-羟乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇的合成
将1-(7-氟-4-羟基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙-1-酮(29g，138mmol，手性中间体A)溶于四氢呋喃(94mL)，冰浴下加入1M的环丙基溴化镁(482mL)，室温搅拌1小时后，加氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(800mL)萃取后，有机相用无水硫酸钠 干燥浓缩后过硅胶柱(PE/EA＝12％)得到目标产物5-(1-环丙基-1-羟乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇(26g，收率75％)。
LC-MS(m/z)：[M-H] -251.00.
第三步：5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇的合成
将5-(1-环丙基-1-羟乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇(26g，110.5mmol)溶于二氯甲烷(1300mL)，冰浴下滴加三乙基硅烷(48.07g，413mmol)，搅拌十分钟后，滴加三氟乙酸(93.57g，822mmol)，继续搅拌一个小时，之后加水淬灭反应，萃取后收集有机相加入四丁基氟化铵(28.9g，110.5mmol)室温搅拌半个小时，反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩后过硅胶柱(PE/EA＝3％)得到目标粗产物5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇(27g)。
LC-MS(m/z)：[M-H] -235.00.
第四步：二苄基[(5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧]磷酸甲酯的合成
将5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇(27g)溶于无水DMF(400mL)，在冰浴下加入氢化钠(5.4g，135mmol)，冰浴下继续搅拌半个小时，加入二苄基氯甲基磷酸酯(30g，92mmol)，升到室温后搅拌过夜，反应完后用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯(600mL)萃取后有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后过硅胶柱(PE/EA＝20％)得到目标产物二苄基[(5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧]磷酸甲酯。
LC-MS(m/z)：[M+H] +527.10.
第五步：二苄基[(5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧]磷酸甲酯的手性拆分
用手性HPLC分离得到手性中间体A1(12.2g，保留时间5.976min)和手性中间体A2(10.3g，保留时间9.428min)。分离条件：仪器，Shamdzu LC20-AP；柱子，DAICEL (250*25mm 10μm)；移动相，正己烷/乙醇＝80/20；波长，254nm；流速，30mL/min；温度，RT；时间，25min。
第六步：(5-(1-环丙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)氧基甲基磷酸钠(光学异构体10A1和10A2)的合成
向二苄基[(5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧]磷酸甲酯手性中间体A1(2g，3.8mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入水(10mL)和Pd/C(600 mg)，混合物在一个大气压的氢气下搅拌2小时，经硅藻土过滤除去催化剂，将滤液用碳酸钠(400mg，3.8mmol)的水溶液(5mL)处理，减压蒸出四氢呋喃，将残余的水溶液用二氯甲烷萃取三次，水层冻干得到目标产物(5-(1-环丙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)氧基甲基磷酸钠光学异构体10A1(1.2g，收率91％)。
1H NMR(600MHz，D 2O)δ7.16(d，J＝12.0Hz，1H)，5.36-5.34(m，1H)，5.22-5.20(m，1H)，4.77-4.76(m，1H)，4.31-4.29(m，1H)，3.95-3.92(m，1H)，2.47-2.43(m，1H)，1.33(d，J＝7.2Hz，3H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)，1.05-0.99(m，1H)，0.59-0.54(m，1H)，0.40-0.36(m，1H)，0.33-0.30(m，1H)，0.18-0.14(m，1H).
二苄基[(5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧]磷酸甲酯手性中间体A2(2g，3.8mmol)使用相同的操作步骤得到目标产物(5-(1-环丙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)氧基甲基磷酸钠光学异构体10A2(1.1g，收率84％)。
1H NMR(600MHz，D 2O)δ7.11(d，J＝12.0Hz，1H)，5.35-5.33(m，1H)，5.20-5.18(m，1H)，4.77-4.75(m，1H)，4.32-4.29(m，1H)，3.97-3.91(m，1H)，2.55-2.51(m，1H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(d，J＝7.2Hz，3H)，0.96-0.90(m，1H)，0.53-0.49(m，1H)，0.30-0.21(m，2H)，0.10-0.06(m，1H).
合成方案B：
第一步：1-(7-氟-4-羟基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙-1-酮的手性拆分
将80g 1-(7-氟-4-羟基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙-1-酮用手性HPLC分离得到手性中间体A(30.5g，保留时间5.898min)和手性中间体B(29.5g，保留时间6.858min)。分离条件：仪器，Shimadzu LC-20AP；柱子，DAICEL (250*25 mm 10μm)；移动相，正己烷/乙醇(0.1％7M NH3 in MeOH)＝80/20；波长，214nm；流速，30mL/min；温度，RT；时间，4.5min。
第二步：5-(1-环丙基-1-羟乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇的合成
参考手性中间体A的第二步合成方法，以手性中间体B为原料合成得到目标产物5-(1-环丙基-1-羟乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇(32.6g)。
LC-MS(m/z)：[M-H] -251.00.
第三步：5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇的合成
参考手性中间体A的第三步合成方法，以5-(1-环丙基-1-羟乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇(32.6g)为原料合成得到目标粗产物5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇(27.5g)。
LC-MS(m/z)：[M-H] -235.00.
第四步：二苄基[(5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧]磷酸甲酯的合成
将5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇(21g)溶于无水DMF(300mL)，在冰浴下加入氢化钠(4.2g，129mmol)，冰浴下继续搅拌半个小时，加入二苄基氯甲基磷酸酯(23g，71mmol)，升到室温后搅拌过夜，反应完后用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯(500mL)萃取后有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后过硅胶柱(PE/EA＝20％)得到目标产物。
LC-MS(m/z)：[M+H] +527.10.
第五步：二苄基[(5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧]磷酸甲酯的手性拆分
用手性HPLC分离得到手性中间体B1(10.5g，保留时间1.956min)和手性中间体B2(9.8g，保留时间2.224min)。分离条件：仪器，Waters SFC 150；柱子，DAICEL (250*25mm 10μm)；移动相，Supercritical CO 2/MeOH(0.1％7.0mol/L Ammonia in MeOH)＝80/20；波长，214nm；流速，120mL/min；温度，RT：时间，2.5min。
第六步：(5-(1-环丙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)氧基甲基磷酸钠(光学异构体10B1和10B2)的合成
向二苄基[(5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧]磷酸甲酯手性中间体B1(2g，3.8mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入水(10mL)和Pd/C(600 mg)，混合物在一个大气压的氢气下搅拌2小时，经硅藻土过滤除去催化剂，将滤液用碳酸钠(400mg，3.8mmol)的水溶液(5mL)处理，减压蒸出四氢呋喃，将残余的水溶液用二氯甲烷萃取三次，水层冻干得到目标产物(5-(1-环丙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)氧基甲基磷酸钠光学异构体10B1(1.3g，收率99％)。
1H NMR(600MHz，D 2O)δ7.17(d，J＝12.0Hz，1H)，5.36-5.34(m，1H)，5.22-5.20(m，1H)，4.77-4.76(m，1H)，4.32-4.29(m，1H)，3.97-3.91(m，1H)，2.48-2.43(m，1H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(d，J＝7.2Hz，3H)，1.06-1.00(m，1H)，0.59-0.54(m，1H)，0.41-0.36(m，1H)，0.34-0.30(m，1H)，0.18-0.14(m，1H).
二苄基[(5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧]磷酸甲酯手性中间体B2(2g，3.8mmol)使用相同的操作步骤得到目标产物(5-(1-环丙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)氧基甲基磷酸钠光学异构体10B2(1.2g，收率91％)。
1H NMR(600MHz，D 2O)δ7.10(d，J＝12.0Hz，1H)，5.35-5.33(m，1H)，5.19-5.17(m，1H)，4.78-4.76(m，1H)，4.31-4.28(m，1H)，3.96-3.91(m，1H)，2.55-2.50(m，1H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H)，1.27(d，J＝7.2Hz，3H)，0.95-0.90(m，1H)，0.52-0.48(m，1H)，0.29-0.27(m，2H)，0.09-0.05(m，1H).
实施例11
5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇的四个光学异构体(11A1、11A2、11B1和11B2)
合成方案：
将二苄基[(5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧]磷酸甲酯手性中间体A1(1g，1.9mmol)溶于DMF(12mL)，加入6N HCl(8mL)，室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，干燥后浓缩过柱(PE/EA＝8％-10％)得到目标产物5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇光学异构体11A1(310mg，收率69％)。
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ6.81(d，J＝12.0Hz，1H)，4.72-4.70(m，2H)，4.26-4.23(m，1H)，3.65-3.59(m，1H)，2.40-2.35(m，1H)，1.37(d，J＝7.2Hz，3H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99-0.93(m，1H)，0.59-0.54(m，1H)，0.49-0.45(m，1H)，0.23-0.19(m，1H)，0.16-0.12(m，1H).
利用同样的合成方法得到其他3个光学异构体产物：
从二苄基[(5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧]磷酸甲酯手性中间体A2(1g，1.9mmol)合成得到目标产物5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇光学异构体11A2(230mg，收率51％)
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ6.82(d，J＝11.4Hz，1H)，4.72-4.69(m，2H)，4.26-4.24(m，1H)，3.64-3.58(m，1H)，2.39-2.34(m，1H)，1.37(d，J＝6.6Hz，3H)，1.25(d，J＝7.2Hz，3H)，1.01-0.95(m，1H)，0.59-0.55(m，1H)，0.51-0.46(m，1H)，0.23-0.19(m，1H)，0.17-0.12(m，1H).
从二苄基[(5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧]磷酸甲酯手性中间体B1(800mg，1.5mmol)得到目标产物5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇光学异构体11B1(106mg，收率30％)。
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ6.81(d，J＝12.0Hz，1H)，4.72-4.70(m，2H)，4.26-4.23(m，1H)，3.64-3.59(m，1H)，2.40-2.35(m，1H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99-0.93(m，1H)，0.59-0.54(m，1H)，0.49-0.45(m，1H)，0.23-0.19(m，1H)，0.16-0.12(m，1H).
从二苄基[(5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧]磷酸甲酯手性中间体B2(800mg，1.5mmol)得到目标产物5-(1-环丙基乙基)-7-氟-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇光学异构体11B2(200mg，收率56％)。
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ6.82(d，J＝11.4Hz，1H)，4.72-4.66(m，2H)，4.26-4.23(m，1H)，3.64-3.58(m，1H)，2.39-2.34(m，1H)，1.37(d，J＝7.2Hz，3H)，1.25(d，J＝7.2Hz，3H)，1.01-0.95(m，1H)，0.60-0.55(m，1H)，0.51-0.46(m，1H)，0.23-0.19(m，1H)，0.17-0.13(m，1H).
实施例12
5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇
实施例12的合成方法参考实施例4。
LC-MS：MS Found：221[M-H] -.
实施例13
3-环丙基-7-氟-5-异丙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇
实施例13的合成方法参考实施例4。
LC-MS：MS Found：235[M-H] -.
实施例14
7-氟-5-异丙基-2，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇
实施例14的合成方法参考实施例4。
LC-MS：MS Found：223[M-H] -.
实施例15
5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇
实施例15的合成方法参考实施例4。
LC-MS：MS Found：249[M-H] -.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1：小鼠翻正反射试验及LD 50试验
1、试验目的：
利用序贯法测定本发明化合物的ED 50值和LD 50值，计算药物的TI(治疗指数)，并观察实验过程中的动物症状，考察本发明化合物的药效作用、安全性及副作用情况。
2、试验动物与给药：
SPF级ICR小鼠(邳州市东方养殖有限公司)，22-28克，15只/组。所有小鼠接受3天的检疫与适应性饲养，实验前1小时从饲养室转移到实验室适应环境。
受试化合物使用20％的脂肪乳或纯净水溶解，配成5mg/mL的药液。
3、试验方法：
试验时首先取一只小鼠采用尾静脉给药，10秒匀速推注完毕，观察小鼠给药后是否出现死亡，记录翻正反射潜伏期、持续期及小鼠给药后的状况；当化合物在首剂量下没有发挥麻醉作用(ED 50试验)或没有死亡(LD 50试验)时，则接下来的小鼠注射上一个剂量(即1.25倍首剂量)的药物；当该化合物在首剂量下出现麻醉药效或死亡时，则接下来的小鼠注射下一个浓度(即0.8倍首剂量)的药物；依此类推，直到重复6次或完成15只小鼠结束该试验。最后采用AOT425 Statpm软件计算ED 50(半数有效量：通过测试导致50％小鼠翻正反射丧失需要的剂量)和LD 50(半数致死量：通过测试导致50％小鼠死亡需要的剂)值。
TI(治疗指数)的计算公式为：TI＝LD 50/ED 50。
4、试验结果：如表1所示。
表1本发明化合物的ED 50和LD 50值
5、试验结论：
由以上数据可知，本发明化合物具有较好的麻醉作用，且更安全，安全窗更大，副作用更小。

Claims (15)

  1. 一种通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    其中：
    环A为C 5-6环烷基或5～6元杂环基；
    R a各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基或3～6元杂环基；
    R 1为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1- 6卤代烷基；
    R 2和R 3各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基或3～6元杂环基；
    Y为氢、钠、钾、C1-6烷基或
    R AA和R BB各自独立地为氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、碱金属离子、碱土金属离子、质子化胺或质子化氨基酸，所述的碱金属离子为Na +、K +或Li +，所述的碱土金属离子为Be 2+、Mg 2+或Ca 2+，所述的质子化胺为氨丁三醇、三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺或者N-甲基葡萄糖胺，所述的氨基酸为精氨酸或者赖氨酸；且
    x为0～5的整数。
  2. 一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    其中：
    环A为C 5-6环烷基或5～6元杂环基；
    R a各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基或3～6元杂环基；
    R 1为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1- 6卤代烷基；
    R 2和R 3各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基或3～6元杂环基；且
    x为0～5的整数。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，满足以下条件中的一种或多种：
    (1)环A为C 5-6环烷基或含1～3个为N、O或S原子的5～6元杂环基，优选 其中，M为CR aaR bb、NR aa、O或S，优选CR aaR bb或O，更优选CH 2或O；其中，R aa和R bb各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基，优选氢或C 1-6烷基，更优选氢或C 1-3烷基；
    (2)Y为氢或
    (3)R AA和R BB各自独立地为氢、C 1-6烷基、碱金属离子或碱土金属离子，所述的碱金属离子为Na +、K +或Li +，所述的碱土金属离子为Be 2+、Mg 2+或Ca 2+，优选碱金属离子Na +、K +或Li +，更优选Na +；
    (4)R a各自独立地为氢、C 1-6烷基或C 3-6环烷基，优选氢、C 1-3烷基或C 3-5环烷基，更优选氢、甲基、乙基、丙基或环丙基，进一步优选氢、甲基、乙基或环丙基；
    (5)R 1为氢或卤素，优选氢、氟、氯或溴，更优选氢、氟或氯；
    (6)R 2和R 3各自独立地为氢、C 1-6烷基或C 3-6环烷基，优选氢、C 1-3烷基或C 3-5环烷基，更优选氢、甲基、乙基、丙基或环丙基，进一步优选甲基或环丙基；
    (7)x为0、1或2。
  4. 根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在 于， 为
  5. 根据权利要求1和3-4任一项所述的通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式(Ia)进一步如通式(IIa)所示：
    其中：
    R 4、R 4’、R 5和R 5’各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1- 6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基或3～6元杂环基，优选氢、C 1-6烷基或C 3-6环烷基，更优选氢、C 1-3烷基或C 3-5环烷基，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基或环丙基；
    R 1、R 2、R 3和Y如权利要求1和3-4任一项所述。
  6. 根据权利要求2-4任一项所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(II)所示：
    其中：
    R 4、R 4’、R 5和R 5’各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1- 6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基或3～6元杂环基，优选氢、C 1-6烷基或C 3-6环烷基，更优选氢、C 1-3烷基或C 3-5环烷基，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基或环 丙基；
    R 1、R 2和R 3如权利要求2-4任一项所述。
  7. 根据权利要求5或6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，满足以下条件中的一种或多种：
    (1)R 4和R 4’各自独立地为氢、甲基、乙基或环丙基；
    (2)R 5和R 5’各自独立地为氢或甲基。
  8. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为如下任一结构：
  9. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为如下任一结构：
  10. 一种通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为以下任一方法：
    方法一包括以下步骤：溶剂中，式Ia-1所示的化合物在脱羟基试剂和酸的存在下进行脱羟基反应，即得式Ia所示的化合物；
    其中，环A、R 1、R 2和R 3、R a、Y和x的定义如权利要求1和3-4任一项所述；
    方法二包括以下步骤：溶剂中，式I所示的化合物在X 2-Y和碱的存在下进行取代反应，即得式Ia所示的化合物；
    其中，环A、R 1、R 2和R 3、R a、Y和x的定义如权利要求1和3-4任一项所述，并且，Y的定义中不包含H；X 2为卤素。
  11. 一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：溶剂中，式I-1所示的化合物在脱羟基试剂和酸的存在下进行脱羟基反应，即得式I所示的化合物；
    其中，环A、R 1、R 2和R 3、R a和x的定义如权利要求2-4任一项所述。
  12. 一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的权利要求1～9中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
  13. 根据权利要求1～9中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求12所述的药物组合物在制备GABA A受体激动剂药物中的应用。
  14. 根据权利要求1～9中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求12所述的药物组合物在制备中枢神经系统领域药物中的应用。
  15. 根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述中枢神经系统领域药物为用于诱导和维持哺乳动物的麻醉，促进哺乳动物的镇静催眠，治疗和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥或癫痫的药物。
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