CN117024397A - 苯丙胺衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents
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- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Abstract
本发明属于医疗领域，具体涉及苯丙胺衍生物、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其制备方法，包含该化合物的药物组合物，以及该化合物或其药物组合物作为5‑HT和NA再摄取抑制剂和/或组胺H3受体拮抗剂在制备治疗神经精神类疾病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种苯丙胺衍生物、其制备方法和应用。更具体地，本发明涉及苯丙胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其制备方法，包含该苯丙胺衍生物的药物组合物，以及该苯丙胺衍生物或其药物组合物作为5-HT和NA再摄取抑制剂和/或组胺H3受体拮抗剂在制备治疗抑郁症药物中的应用。
背景技术
抑郁症是一种以情感性精神障碍为主要表现类型，显著而持久的心境低落为主要特征的综合征。主要表现为情绪低落，言语减少，精神、运动迟缓，甚至企图自杀等症状。抑郁症作为一种慢性精神疾病，因治疗疗程长，显效慢以及自杀率较高，已经成为困扰全球医疗卫生事业的一大难题。目前全世界抑郁症患者已占世界人口的3-5％。预计到2030年，抑郁症可能将成为仅次于心脏病的第二大疾病。
药物治疗是抑郁症治疗的主要手段，临床上主要治疗药物包括：三环类抗抑郁药如氯咪帕明，普罗替林等；单胺氧化酶抑制剂，如吗氯贝胺等；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如氟西汀，帕罗西汀等；选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀等；5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如文拉法辛，度洛西汀等。目前，这些药物普遍存在反应率低，起效时间长，并有潜在的副作用等缺点。因此，抗抑郁药的开发仍是新药研究的热点。
文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 13(2003)4477–4480)公开了包括度洛西汀在内的一系列5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，部分化合物结构通式如下：
其中，R为苯基、噻吩基、呋喃基或噻唑基。
美国专利US20080139564A1公开了一种取代苯丙胺化合物，其作为组胺H3受体和5-羟色胺转运体调节剂，可治疗组胺H3受体和/或5-羟色胺介导的相关疾病。其中部分化合物对5-HT再摄取有较好的抑制作用且对组胺H3受体有较强的拮抗作用。结构通式如下所示：
中国专利CN105777706A公开了一种3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物，其具有一定的抗抑郁活性，具有如下结构通式：
综上所述，5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂和/或组胺H3受体拮抗剂在药物的研发应用方面，已成为全球新型抗抑郁等新药开发的重要方向，因此，迫切需要开发出药效作用更强、起效更快以及具有较小的神经毒副反应，且作用于多靶点的抗抑郁药物，以满足巨大的市场需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种苯丙胺衍生物、其制备方法和应用。本发明的化合物具有全新结构，且具有多重作用机制，可同时作为5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂和/或组胺H3受体拮抗剂用于预防和/或治疗神经精神类疾病。
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
Ar为C8-10芳基或C6-10芳基并含1-3个选自N、O或S原子的3-6元杂环基；
Y为O、S、NH或CH2；
R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6卤代烷基，且R1、R2不同时为氢；
或者，R1和R2与其连接的氮原子链接形成3～8元含氮杂环基，任选地，进一步被氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4各自独立地为氢、-(CH2)nNR5R6、-O(CH2)nNR5R6、-C(O)(CH2)nNR5R6或-C≡C(CH2)nNR5R6，且R3、R4不相同；
R5和R6各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6卤代烷基，且R5、R6不同时为氢；
或者，R5和R6与其连接的氮原子链接形成3～8元含氮杂环基，任选地，进一步被氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基中的一个或多个取代基所取代；且
n为0-4的整数。
在本发明进一步优选的实施例中，所述Ar为萘基或苯并含1-3个选自N、O或S原子的3-6元杂环基，优选萘基或苯并含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂环基，更优选萘环或胡椒环，进一步优选
在本发明进一步优选的实施例中，所述Y为O。
在本发明进一步优选的实施例中，所述R1和R2各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基，且R1、R2不同时为氢；优选R1和R2各自独立地为氢或C1-6烷基，且R1、R2不同时为氢；更优选R1和R2各自独立地为氢或C1-3烷基，且R1、R2不同时为氢；进一步优选R1和R2各自独立地为氢或甲基，且R1、R2不同时为氢。
在本发明进一步优选的实施例中，所述R1和R2与其连接的氮原子链接形成5～8元含氮杂环基，任选地，进一步被氘、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基和C1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；优选R1和R2与其连接的氮原子链接形成5～6元含氮杂环基，任选地，进一步被氘、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基和C1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；更优选R1和R2与其连接的氮原子链接形成四氢吡咯基或哌啶基，任选地，进一步被氘、卤素和C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；进一步优选R1和R2与其连接的氮原子链接形成
在本发明进一步优选的实施例中，所述R3和R4各自独立地为氢或-O(CH2)nNR5R6，且R3、R4不相同；优选R3为氢，R4为-O(CH2)nNR5R6，或者，R3为-O(CH2)nNR5R6，R4为氢；
在本发明进一步优选的实施例中，所述R5和R6各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基，且R5、R6不同时为氢；优选R5和R6各自独立地为氢或C1-6烷基，且R5、R6不同时为氢；更优选R5和R6各自独立地为氢或C1-3烷基，且R5、R6不同时为氢；进一步优选R5和R6各自独立地为氢或甲基，且R5、R6不同时为氢；
或者，R5和R6与其连接的氮原子链接形成5～8元含氮杂环基，任选地，进一步被氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基和C1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；优选R5和R6与其连接的氮原子链接形成5～8元含氮杂环基，任选地，进一步被氘、卤素、氰基和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代；更优选R5和R6与其连接的氮原子链接形成四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基或3-氮杂双环[3.3.0]辛烷基，任选地，进一步被氘、卤素、氰基和C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；进一步优选R5和R6与其连接的氮原子链接形成任选地，进一步被氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基和异丙基中的一个或多个取代基所取代；最优选R5和R6与其连接的氮原子链接形成/>
在本发明进一步优选的实施例中，所述n为2-3的整数，优选为3。
在本发明进一步优选的实施例中，通式(I)所示的化合物选自：
或其混合物。
在本发明进一步优选的实施例中，通式(I)进一步如通式(II)所示：
在本发明进一步优选的实施例中，通式(II)所示的化合物选自：
或其混合物。
在本发明进一步优选的实施例中，通式(I)进一步如通式(II-A)所示：
在本发明进一步优选的实施例中，通式(II-A)所示的化合物选自：
或其混合物。
在本发明进一步优选的实施例中，通式(I)进一步如通式(II-B)所示：
在本发明进一步优选的实施例中，通式(II-B)所示的化合物选自：
或其混合物。在本发明进一步优选的实施例中，通式(I)进一步如通式(III)所示：
在本发明进一步优选的实施例中，通式(III)所示的化合物选自：
或其混合物。在本发明进一步优选的实施例中，通式(I)进一步如通式(III-A)所示：
在本发明进一步优选的实施例中，通式(III-A)所示的化合物选自：
或其混合物。在本发明进一步优选的实施例中，通式(I)进一步如通式(III-B)所示：
在本发明进一步优选的实施例中，通式(III-B)所示的化合物选自：
或其混合物。在本发明进一步优选的实施例中，通式(I)进一步如通式(IV)所示：
其中：
R7为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，优选氢、卤素、氰基或C1-6烷基，更优选氢、卤素、氰基或C1-3烷基，进一步优选氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基或异丙基；
m为0或1，优选1。
在本发明进一步优选的实施例中，通式(IV)所示的化合物选自：
或其混合物。
在本发明进一步优选的实施例中，通式(I)进一步如通式(IV-A)所示：
在本发明进一步优选的实施例中，通式(IV-A)所示的化合物选自：
或其混合物。
在本发明进一步优选的实施例中，通式(I)进一步如通式(IV-B)所示：
在本发明进一步优选的实施例中，通式(IV-B)所示的化合物选自：
或其混合物。
在本发明进一步优选的实施例中，通式(I)进一步选自如下化合物：
在本发明进一步优选的实施例中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、丁二酸盐、丙二酸盐、乙酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、烟酸盐、乳酸盐、糠酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明还进一步提供了一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法。所述的制备方法可以用商业上可获得的原料，通过已知的方法合成得到。
在某一实施方案中，所述的制备方法包括以下步骤：
通式化合物(I-1)与通式化合物(I-2)通过亲核取代反应制备得到通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
其中：
X为卤素，选自氟、氯、溴或碘，优选氟。
在某一实施方案中，所述的亲核取代反应的反应条件可为本领域此类反应常规的条件。
本发明还进一步提供了一种通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法。所述的制备方法可以用商业上可获得的原料，通过已知的方法合成得到。
在某一实施方案中，所述的制备方法包括以下步骤：
通式化合物(II-1)与通式化合物(I-2)通过亲核取代反应制备得到通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
其中：
X为卤素，选自氟、氯、溴或碘，优选氟。
本发明还进一步提供了一种通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法。所述的制备方法可以用商业上可获得的原料，通过已知的方法合成得到。
在某一实施方案中，所述的制备方法包括以下步骤：
通式化合物(III-1)与通式化合物(I-2)通过亲核取代反应制备得到通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
其中：
X为卤素，选自氟、氯、溴或碘，优选氟。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物可以利用一种或多种可药用的载体按照常规的方式加以配制。所述载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁等。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如甜味剂、芳香剂或着色剂。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服给药方式。
当口服用药时，本申请化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液等。
本发明进一步涉及任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备药物中的应用，所述药物为5-HT和NA再摄取抑制剂和/或组胺H3受体拮抗剂药物。
本发明进一步涉及任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备药物中的应用，所述药物为预防和/或治疗神经精神类疾病的药物中的应用。
本发明还涉及一种预防和/或治疗神经精神类疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效剂量的任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，或其药物组合物。
在本发明进一步优选的实施例中，所述神经精神类疾病选自精神分裂症、抑郁症、疼痛、睡眠障碍或老年痴呆症中的一种或多种，优选抑郁症。
在本发明进一步优选的实施例中，所述的抑郁包括但不限于轻至重度抑郁，一般符合WHO ICD-10(《国际疾病分类》)、美国DSM-5(《精神障碍诊断与统计手册》)和CCMD-3(《中国精神疾病分类和诊断标准》)的相关诊断标准，优选中至重度抑郁。
在本发明进一步优选的实施例中，所述的抑郁包括但不限于轻度抑郁发作、中度抑郁发作、重度抑郁发作、伴有或不伴有精神病性症症状的抑郁以及复发性抑郁发作。
发明的详细说明
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中。
术语“烷基”是指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基团，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子，即“C1-20烷基”。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即C1-12烷基)，更优选具有1至8个碳原子的烷基(即C1-8烷基)，进一步优选具有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)，最优选具有1至3个碳原子的烷基(即C1-3烷基)。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
术语“亚烷基”是指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基(即C1-12亚烷基)，更优选具有1至8个碳原子的亚烷基(即C1-8亚烷基)，进一步优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即C1-6亚烷基)，最优选具有1至3个碳原子的亚烷基(即C1-3亚烷基)。非限制性的实例包括：-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环环状烃取代基(即单环环烷基)或多环环状烃取代基(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子，即C3-20环烷基。所述环烷基优选具有3至12个碳原子的环烷基(即C3-12环烷基)，更优选具有3至8个碳原子的环烷基(即C3-8环烷基)，进一步优选具有3至6个碳原子的环烷基(即C3-6环烷基)，最优选具有3至5个碳原子的环烷基(即C3-5环烷基)，或者，具有5至6个碳原子的环烷基(即C3-5环烷基)。所述的单环环烷基的非限制性实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。所述的多环环烷基的非限制性实例包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。所述的环烷基可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环状烃取代基(即单环杂环基)或多环杂环状烃取代基(即多环杂环基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3-20元杂环基)，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、P(O)m和S(O)n(其中m、n为0-2的整数)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。所述杂环基优选具有3至12个环原子(即3-12元杂环基)，其中含1-4个杂原子，更优选具有3至8个环原子(即3-8元杂环基)，其中含1-4个或1-2个选自N、O和S原子的杂原子，进一步优选具有5至8个环原子(即5-8元杂环基)或3至6个环原子(即3-6元杂环基)，其中含1-4个或1-2个选自N、O和S原子的杂原子，最优选具有5至6个环原子(即5-6元杂环基)，其中含1-4个或1-2个选自N、O和S原子的杂原子。所述的单环杂环基的非限制性实例包括：1,3-二氧环戊基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、2,2-二氟-1,3-二氧环戊基、环戊酮基、2,2-二氟环戊酮基、吖庚基、氧杂环戊基或氮杂环戊基等。所述的多环杂环基的非限制性实例包括：螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5-20元稠杂环基)，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、P(O)m和S(O)n(其中m、n为0-2的整数)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。所述的稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6-14元稠杂环基)，更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7-10元稠杂环基)。根据组成环的数目分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基，非限制性的实例包括：等。
所述的杂环基可以是任选取代或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基或烷硫基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环基团(即单环芳基)或稠合多环基团(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)碳原子(即C6-14芳基)。所述芳基优选具有6至12个碳原子的芳基(即C6-12芳基)，更优选具有6至10个碳原子的芳基(即C6-10芳基)，进一步优选苯基或萘基。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基的非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述的芳基可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，优选芳基并杂环基，更优选C6-10芳基并含1-3个选自N、O或S原子的3-6元杂环基，进一步优选苯并含1-3个选自N、O或S原子的3-6元杂环基，更进一步优选苯并含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂环基，非限制性的实例包括：等。
术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳基团(即单环杂芳基)或稠合多环杂芳基团(即多环杂芳基)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5-14元杂芳基)，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、P(O)m和S(O)n(其中m、n为0-2的整数)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5-10元杂芳基)。所述的单环杂芳基，优选具有5至6个环原子的杂芳基(即5-6元杂芳基)，非限制性的实例包括：呋喃基、吡喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、吡嗪基、哒嗪基等。所述的多环杂芳基，优选5-6元杂芳基并5-6元杂芳基、5-10元杂芳基并C6-10芳基或C6-10芳基并5-10元杂芳基，进一步优选5-6元杂芳基并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并苯基或苯基并5-6元杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并苯基、喹唑啉基、苯并噻唑基、咔唑基、噻吩并吡啶基、吡啶并噻吩基、吡啶并吡咯基等。所述的杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)或-O-(非取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述，其具有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)碳原子(即C1-10烷氧基)。所述烷氧基优选具有1至8个碳原子的烷氧基(即C1-8烷氧基)，更优选具有1至6个碳原子的烷氧基(即C1-6烷氧基)，最更优具有1至3个碳原子的烷氧基(即C1-3烷氧基)。非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)或-S-(非取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述，其具有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)碳原子(即C1-10烷硫基)。所述烷硫基优选具有1至8个碳原子的烷硫基(即C1-8烷硫基)，更优选具有1至6个碳原子的烷硫基(即C1-6烷硫基)，最更优具有1至3个碳原子的烷硫基(即C1-3烷硫基)。非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
术语“卤”或“卤素”或“卤代”应理解为表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子，优选氟、氯、溴原子。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷基”指被一个或多个氘取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。
在本文中，“Z”和“-Z-”均表示为同一特定的基团，其可以互换使用。
本文所用的表述m-n指m至n的范围以及由其中的各个点值组成的亚范围以及各个点值。例如，表述“C2-C8”或“C2-8”涵盖2-8个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-C5、C3-C4、C2-C6、C3-C6、C4-C6、C4-C7、C4-C8等，以及C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8等。例如，表述“C3-C10”或“C3-10”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如C3-C9、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C9等以及C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等。又例如，表述“C1-C6”或“C1-6”涵盖1-6个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6等，以及C1、C2、C3、C4、C5、C6等。又例如，表述“三元至十元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如三元至五元、三元至六元、三元至七元、三元至八元、四元至五元、四元至六元、四元至七元、四元至八元、五元至七元、五元至八元、六元至七元、六元至八元、九元至十元，等，以及三、四、五、六、七、八、九、十元，等。本文中其他类似的表述也应当以类似的方式理解。
本文所用的表述“X选自A、B或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选(地)被烷基取代的环烷基”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括环烷基被烷基取代的情形和环烷基不被烷基取代的情形。
术语“取代”和“取代的”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。当描述某取代基不存在时，应当理解该取代基可以为一个或多个氢原子，前提是所述结构能使化合物达到稳定的状态。当描述基团中的每个碳原子可以任选地被杂原子代替时，条件是未超过基团中的所有原子在当前情况下的正常原子价，并且形成稳定的化合物。
如果取代基被描述为“任选地…被取代”，则取代基可以是未被取代的，或者可以是被取代的。如果某个原子或基团被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则该原子或基团上的一个或多个氢可被独立地选择的、任选的取代基替代。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被替代。当取代基为氢时，这也可以表示对应的基团为“非取代”或者“未被取代”的。除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代环中的任一成环原子。
当任何变量(例如R)，以及带有标记的变量(例如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7等)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每次出现时在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被0、1、2、3或4个R取代基所取代，则所述基团可以任选地至多被四个R取代基所取代，并且每种情况下的每个R取代基的选项都是相互独立的。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。本发明化合物的取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。在某些实施方案中，优选化合物为那些显示更优生物活性的异构体化合物。本发明化合物已纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物也均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
本发明的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2H(氘，D)、3H(氚，T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等，优选氘。
术语“药学上可接受”的物质指这样的物质，其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。
术语“药学上可接受盐”指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
术语“药物组合物”指含有一种或多种本发明所述的化合物或其药学上可接受盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体或赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些物质。“药学上可接受的载体”包括但不限于助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、溶剂或乳化剂。
术语“给药”或“给予”等指可以使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服或肠胃外(包括脑室内、静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内注射或输注)、局部、直肠给药等。特别是注射或口服。
如本文所用，术语“治疗”包括缓解、减轻或改善疾病或症状，预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢因素，抑制疾病或症状，例如，阻止疾病或症状发展，减轻疾病或症状，促进疾病或症状缓解，或使疾病或症状的病征停止，和延伸至包括预防。“治疗”还包括实现治疗性获益和/或预防性获益。治疗性获益是指根除或改善所治疗的病症。此外，治疗性获益通过根除或改善一个或多个与潜在疾病相关的生理病征达到，尽管患者可能仍患有潜在疾病，但可观察到患者疾病的改善。预防性获益是指，患者为预防某种疾病风险而使用组合物，或患者出现一个或多个疾病生理病症时服用，尽管尚未诊断此疾病。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，其可以有效地治疗或预防目标紊乱、疾病或病症。术语“神经精神类疾病”是指神经类疾病与精神类疾病的总称，包含神经类疾病和/或精神类疾病。
针对药物、药物单元或活性成分而言，术语“有效量”、“治疗有效量”或“预防有效量”是指副作用可接受的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于个体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
术语“室温”指的是温度由10℃到40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由15℃到30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由18℃到25℃。
“当量”或其缩写“eq”，是按照化学反应的当量关系，以每步中所用基本原料为基准(1当量)，所需要的其他原材料的当量用量。
在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/–1％，N+/–2％，N+/–3％，N+/–5％，N+/–7％，N+/–8％或N+/–10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/–”是指加或减。
下述发明详述旨在举例说明非限制性实施方案，使本领域其它技术人员更充分地理解本发明的技术方案、其原理及其实际应用，以便本领域其它技术人员可以以许多形式修改和实施本发明，使其可最佳地适应特定用途的要求。
有益效果
本发明的苯丙胺衍生物对5-HT与NA具有双重再摄取抑制作用，和/或对组胺H3受体有较好的拮抗作用，和/或具有良好的体内药效作用，具有抗神经精神类疾病活性，也即具有治疗或预防神经精神类疾病作用。其抗抑郁作用比目前临床上使用的单一作用靶点的抗抑郁药，如地昔帕明、氟西汀及双重作用靶点的抗抑郁药，如文法拉新、度洛西汀，具有作用更强、适应症更广、起效更快以及较小的神经毒副反应。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。如无特别指明，本文所用的比例或百分比按重量计。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。
NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAdvanced400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(Chloroform-d)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱(LC-MS)的测定用日本岛津LCMS2020液相质谱仪。
HPLC的测定使用Agilent 1260液相色谱仪。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋化工硅胶板，TLC采用的规格为0.2mm-0.25mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
本发明实施例化合物的通用合成路线：
具体来说：将对/间羟基苯乙酮与溴氯乙烷或溴氯丙烷于丙酮中，在碳酸钾作用下，加热回流10-12h，反应得到氯代烷氧基苯乙酮，再与多聚甲醛、甲胺/二甲胺盐酸盐或饱和氮杂环胺发生曼尼希反应，得到氯代烷氧基-1-酮基-苯丙胺，碱化后，与硼氢化钠反应，得到氯代烷氧基-1-羟基-苯丙胺，再与烷基胺或杂环胺反应，得到3-[3/4-(3-N-取代-烷氧基)-苯基]-1-羟基-丙胺，最后与1-氟萘或3-氟代胡椒环在叔丁醇钾作用下，得到通式所示的目标化合物。目标化合物的游离碱与相应的酸作用，可得到目标化合物的盐。
实施例1N,N-二甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-((3-吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(1)
1.1 1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]乙烷-1-酮的制备
依次将对羟基苯乙酮(68.07g,0.5mol)、溴氯丙烷(94.46g,0.6mol)、碳酸钾(138.21g,1mol)、丙酮(800mL)加入2L的四口烧瓶中，机械搅拌，加热回流10h，停止反应，冷却至室温。反应液抽滤，滤液浓缩除去溶剂，加入水500mL，300mL二氯甲烷萃取，水相再用二氯甲烷萃取2次(2×200mL)，合并有机相，加入饱和氯化钠溶液洗涤2次(2×500mL)，无水硫酸镁干燥有机相，抽滤，浓缩，得到浅黄色油状物96.2g，产率90.5％。
1.2 1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-3-(二甲基氨基)丙烷-1-酮草酸盐的制备
依次将1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]乙烷-1-酮(50g,0.24mol)、多聚甲醛(14.4g,0.48mol)，N,N-二甲胺盐酸盐(39.13g,0.48mol)、乙醇(400mL)加入1L的四口烧瓶中，机械搅拌，加热回流15h，停止反应，冷却至室温。将反应液浓缩除去溶剂，加入水500mL，用石油醚萃取3次(3×250mL)，去除石油醚相，再加入氢氧化钠溶液中和水相，用乙酸乙酯萃取3次(3×250mL)，无水硫酸镁干燥有机相，减压浓缩除去溶剂，草酸成盐，抽滤，滤饼乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到白色固体69.4g，产率80.4％。
1.3 1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-3-(二甲基氨基)丙烷-1-醇的制备
依次将1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-3-(二甲基氨基)丙烷-1-酮草酸盐(60g,0.17mol)、乙醇(300mL)加入1L的四口烧瓶中，磁力搅拌，然后加入氢氧化钠(6.8g,0.17mol)水溶液50mL，冰盐浴条件下，控制温度在-10-0℃分批加入硼氢化钠，加毕，转移至室温，反应3h。然后将反应液浓缩，除去溶剂甲醇，加入水200mL，乙酸乙酯萃取3次(3×200mL)，有机相饱和氯化钠溶液洗涤2次(2×200mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，得无色油状液体44.6g，产率96.5％。
1.4 3-(二甲基氨基)-1-[4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇的制备
依次将1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-3-(二甲基氨基)丙烷-1-醇(4g,0.015mol)、吡咯烷(1.26g,0.0176mol)、碳酸钾(4.14g,0.03mol)、碘化钾(0.75g,4.5mmol)、DMF(50mL)加入100mL的单口烧瓶中，磁力搅拌，升温至85℃，反应8h，停止反应。反应液抽滤，向滤液中加水200mL，乙酸乙酯萃取3次(3×100mL)，有机相饱和氯化钠溶液洗涤2次(2×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，得到浅黄色油状液体3.6g，产率78.4％。
1.5N,N-二甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-((3-吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐的制备
依次将3-(二甲基氨基)-1-[4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇(1.5g,4.89mmol)、DMSO(25mL)加入100mL的单口烧瓶中，磁力搅拌，室温下分批加入叔丁醇钾(0.82g,7.34mol)，加毕后，反应液呈现浅黄色，然后加入3-氟代胡椒环(0.89g,6.36mol)，转移至油浴中，升温至60℃，反应5h，停止反应。冷却至室温，向反应液中加入水100mL，乙酸乙酯萃取3次(3×50mL)，有机相饱和氯化钠溶液洗涤2次(2×100mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱层析(DCM/MeOH体系)分离得到浅黄色油状液体，草酸的乙酸乙酯溶液成盐，得到目标产物1.29g，产率51.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(t,J＝8.1Hz,1H),6.54–6.38(m,2H),6.01–5.89(m,2H),5.45(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H),4.04(p,J＝6.9,6.0Hz,2H),3.41–3.16(m,6H),3.06(tp,J＝13.3,7.7,6.3Hz,2H),2.73(d,J＝8.9Hz,6H),2.47–2.26(m,1H),2.24–2.02(m,3H),1.99–1.85(m,4H).
MS(ESI,m/z):427.3(M+H)+.
实施例2N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[4-((3-吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(2)
按照实施例1中1.5的方法，用1-氟萘替代3-氟代胡椒环参与反应，得目标产物1.58g，收率61.8％。
1H NMR((400MHz,DMSO-d6)δ8.43–8.36(m,1H),7.90–7.82(m,1H),7.56(qd,J＝7.1,3.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(td,J＝8.0,5.6Hz,2H),7.05–7.01(m,2H),6.83(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),6.78(d,J＝7.7Hz,1H),5.62(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),4.00(q,J＝6.3Hz,2H),3.26–3.07(m,8H),2.69(s,6H),2.43(dd,J＝11.8,6.4Hz,1H),2.32–2.23(m,1H),2.05(t,J＝7.7Hz,2H),1.95–1.83(m,4H).
MS(ESI,m/z):433.3(M+H)+.
实施例3N,N-二甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-((3-哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(3)
3.1按照实施例1中1.4的方法，用哌啶替代吡咯烷参与反应，浅黄色油状液体3.5g，收率72.9％。
3.2按照实施例1中1.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[4-((3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与3-氟代胡椒环反应，得目标产物1.12g，收率43.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(d,J＝8.3Hz,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,2H),6.65(t,J＝8.1Hz,1H),6.50(dd,J＝13.3,8.1Hz,2H),5.97(d,J＝12.1Hz,2H),5.42(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H),4.01(q,J＝7.7,6.1Hz,2H),3.11(qt,J＝18.2,4.6Hz,8H),2.72(s,6H),2.40–2.26(m,1H),2.11(qd,J＝11.8,5.7Hz,3H),1.73(p,J＝5.5Hz,4H),1.61–1.47(m,2H).
MS(ESI,m/z):441.3(M+H)+.
实施例4N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[4-((3-哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(4)
按照实施例1中1.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[4-((3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与1-氟萘反应，得目标产物1.28g，收率49.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40–8.33(m,1H),7.88–7.81(m,1H),7.54(tt,J＝5.5,4.5Hz,2H),7.44–7.37(m,3H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.94–6.87(m,2H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),5.62(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),3.26–2.96(m,8H),2.74(s,6H),2.46(d,J＝10.7Hz,1H),2.26(d,J＝6.7Hz,1H),2.06(p,J＝5.9Hz,2H),1.73–1.66(m,4H),1.51(s,2H).
MS(ESI,m/z):447.3(M+H)+.
实施例5N,N-二甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-(3-吗啉丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(5)
5.1按照实施例1中1.4的方法，用吗啉替代吡咯烷参与反应，浅黄色油状液体3.1g，收率64.6％。
5.2按照实施例1中1.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[4-(3-(吗啉丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与3-氟代胡椒环反应，得目标产物0.92g，收率35.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.65(t,J＝8.1Hz,1H),6.50(ddd,J＝13.5,8.2,1.0Hz,2H),5.97(dd,J＝12.1,1.0Hz,2H),5.42(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H),3.98(t,J＝6.2Hz,2H),3.23(ddt,J＝28.3,11.8,5.7Hz,2H),3.12–2.97(m,8H),2.75(s,6H),2.63(t,J＝7.3Hz,2H),2.34(d,J＝10.1Hz,1H),2.16(d,J＝11.9Hz,1H),1.91(p,J＝6.7Hz,2H).
MS(ESI,m/z):443.3(M+H)+.
实施例6N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[4-(3-吗啉丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(6)
按照实施例1中1.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[4-(3-(吗啉丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与1-氟萘反应，得目标产物1.05g，收率40.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41–8.34(m,1H),7.88–7.82(m,1H),7.60–7.51(m,2H),7.40(dd,J＝8.4,5.5Hz,3H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),6.94–6.86(m,2H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),5.62(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),3.97(t,J＝6.2Hz,2H),3.68(d,J＝4.8Hz,4H),3.29–3.20(m,2H),2.79(d,J＝12.3Hz,12H),2.29(d,J＝12.4Hz,2H),1.96(p,J＝6.3Hz,2H).
MS(ESI,m/z):449.3(M+H)+.
实施例7N,N-二甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(7)
7.1按照实施例1中1.4的方法，用N-异丙基哌嗪替代吡咯烷参与反应，浅黄色油状液体3.8g，收率69.7％。
7.2按照实施例1中1.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与3-氟代胡椒环反应，得目标产物1.38g，收率49.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.65(t,J＝8.1Hz,1H),6.55–6.50(m,1H),6.50–6.43(m,1H),5.97(dd,J＝12.1,1.0Hz,2H),5.42(dd,J＝8.4,4.6Hz,1H),3.98(t,J＝6.2Hz,2H),3.23(ddt,J＝28.3,11.8,5.7Hz,2H),3.12–3.07(m,4H),2.75(s,7H),2.63(t,J＝7.3Hz,2H),1.91(p,J＝6.7Hz,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,12H).
MS(ESI,m/z):484.3(M+H)+.
实施例8N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(8)
按照实施例1中1.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与1-氟萘反应，得目标产物1.84g，收率65.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41–8.34(m,1H),7.88–7.81(m,1H),7.54(dt,J＝9.6,5.3Hz,2H),7.44–7.36(m,3H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,2H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),5.62(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),3.96(t,J＝6.2Hz,2H),3.26(ddd,J＝26.7,12.3,4.8Hz,4H),3.11–3.00(m,4H),2.77(d,J＝23.8Hz,10H),2.61(t,J＝7.3Hz,2H),2.29(d,J＝12.7Hz,1H),1.95–1.83(m,2H),1.18(d,J＝6.6Hz,6H).
MS(ESI,m/z):490.3(M+H)+.
实施例9N,N-二甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-((2-哌啶-1-基)乙氧基)苯基]丙胺草酸盐(9)
9.1按照实施例1中1.1的方法，用溴氯乙烷替代溴氯丙烷参与反应，得浅黄色油状液体72.6g，收率73.1％。
9.2按照实施例1中1.2的方法，用1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]乙烷-1-酮替代1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]乙烷-1-酮参与反应，得白色固体53.4.6g，收率61.4％。
9.3按照实施例1中1.3的方法，用1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3-(二甲基氨基)丙烷-1-酮草酸盐替代1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-3-(二甲基氨基)丙烷-1-酮草酸盐参与反应，无色油状液体34.3g，产率92.1％。
9.4按照实施例1中1.4的方法，用1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-3-(二甲基氨基)丙烷-1-醇替代1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-3-(二甲基氨基)丙烷-1-醇参与反应，得浅黄色油状液体3.1g，产率65.3％。
9.5按照实施例1中1.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基]丙烷-1-醇与3-氟代胡椒环反应，得目标产物0.69g，收率33.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(t,J＝8.1Hz,1H),6.51(dd,J＝11.1,8.2Hz,2H),5.98(d,J＝12.3Hz,2H),5.45(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H),4.32(t,J＝4.9Hz,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.41(t,J＝4.9Hz,2H),3.22(dd,J＝11.8,4.9Hz,1H),3.10(dt,J＝11.9,6.1Hz,2H),2.76(s,6H),1.99(s,2H),1.74(p,J＝5.9Hz,5H),1.18(t,J＝7.1Hz,2H).
MS(ESI,m/z):427.3(M+H)+.
实施例10N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[4-((2-哌啶-1-基)乙氧基)苯基]丙胺草酸盐(10)
按照实施例9中9.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基]丙烷-1-醇与1-氟萘反应，得目标产物1.1g，收率43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41–8.34(m,1H),7.88–7.81(m,1H),7.54(dt,J＝9.6,5.3Hz,2H),7.44–7.36(m,3H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,2H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),5.62(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),4.32(t,J＝4.9Hz,2H),3.96(t,J＝6.2Hz,2H),3.41(t,J＝4.9Hz,2H),3.22(dd,J＝11.8,4.9Hz,1H),3.10(dt,J＝11.9,6.1Hz,2H),2.76(s,6H),1.99(s,2H),1.74(p,J＝5.9Hz,5H),1.18(t,J＝7.1Hz,2H).
MS(ESI,m/z):433.3(M+H)+.
实施例11N,N-二甲基3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-((3-(二甲氨基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(11)
11.1按照实施例1中1.4的方法，用二甲胺盐酸盐替代吡咯烷参与反应，浅黄色油状液体3.3g，收率77.6％。
11.2按照实施例1中1.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[4-(3-((二甲氨基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与3-氟代胡椒环反应，得目标产物0.84g，收率35.1％。
1H NMR((400MHz,DMSO-d6)δ7.33(d,J＝8.2Hz,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,2H),6.65(t,J＝8.1Hz,1H),6.50(dd,J＝12.2,8.1Hz,2H),5.98(d,J＝12.0Hz,2H),5.43(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),4.01(t,J＝6.0Hz,2H),3.14(q,J＝7.7Hz,3H),3.05(dt,J＝12.1,6.1Hz,1H),2.73(d,J＝6.1Hz,12H),2.33(dt,J＝13.5,7.4Hz,1H),2.20–2.02(m,3H).
MS(ESI,m/z):401.2(M+H)+.
实施例12N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[4-((3-(二甲氨基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(12)
按照实施例1中1.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[4-(3-((二甲氨基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与1-氟萘反应，得目标产物0.94g，收率38.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40–8.34(m,1H),7.88–7.81(m,1H),7.59–7.50(m,2H),7.40(d,J＝8.2Hz,3H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,2H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),5.62(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),3.98(t,J＝6.2Hz,2H),3.21–2.99(m,4H),2.69(d,J＝12.6Hz,12H),2.45(dd,J＝12.1,6.6Hz,1H),2.26(d,J＝11.7Hz,1H),2.04(dq,J＝12.7,6.4Hz,2H).
MS(ESI,m/z):407.3(M+H)+.
实施例13N,N-二甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[3-((3-吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(13)
13.1按照实施例1中1.1的方法，用间羟基苯乙酮替代对羟基苯乙酮参与反应，得浅黄色油状液体90.8g，收率85.4％。
13.2按照实施例1中1.2的方法，用1-[3-(3-氯丙氧基)苯基]乙烷-1-酮替代1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]乙烷-1-酮参与反应，得白色固体56.8g，收率65.3％。
13.3按照实施例1中1.3的方法，用1-[3-(3-氯丙氧基)苯基]-3-(二甲基氨基)丙烷-1-酮草酸盐参与反应，无色油状液体35.7g，产率92.1％。
13.4按照实施例1中1.4的方法，用1-[3-(3-氯丙氧基)苯基]-3-(二甲基氨基)丙烷-1-醇参与反应，得浅黄色油状液体3.8g，产率80.04％。
13.5按照实施例1中1.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与3-氟代胡椒环反应，得目标产物0.98g，收率38.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(t,J＝7.9Hz,1H),6.98(d,J＝7.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),6.66(t,J＝8.1Hz,1H),6.52(dd,J＝14.6,8.1Hz,2H),5.99(d,J＝12.1Hz,2H),5.45(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),4.03(q,J＝7.2Hz,2H),3.32–3.09(m,8H),2.74(s,6H),2.34–2.06(m,4H),1.92(d,J＝6.5Hz,4H).
MS(ESI,m/z):427.3(M+H)+.
实施例14N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[3-((3-吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(14)
按照实施例13中13.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与1-氟萘反应，得目标产物1.21g，收率47.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44–8.37(m,1H),7.90–7.82(m,1H),7.56(qd,J＝7.1,3.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(td,J＝8.0,5.6Hz,2H),7.05–7.00(m,2H),6.86–6.76(m,2H),5.62(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),4.01(tt,J＝10.2,4.9Hz,2H),3.17(dt,J＝10.2,6.5Hz,8H),2.69(s,6H),2.48–2.40(m,1H),2.27(ddt,J＝14.1,10.0,4.7Hz,1H),2.05(t,J＝7.7Hz,2H),1.95–1.79(m,4H).
MS(ESI,m/z):433.3(M+H)+.
实施例15N,N-二甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[3-((3-哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(15)
15.1按照实施例13中13.4的方法，用哌啶替代吡咯烷参与反应，浅黄色油状液体3.1g，收率64.6％。
15.2按照实施例13中13.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[3-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与3-氟代胡椒环反应，得目标产物0.84g，收率32.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.01–6.94(m,2H),6.86(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),6.66(t,J＝8.1Hz,1H),6.57–6.47(m,2H),5.99(dd,J＝11.6,1.0Hz,2H),5.45(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),4.09–3.95(m,2H),3.14–3.09(m,4H),2.73(d,J＝1.5Hz,6H),2.53–2.49(m,4H),2.30(dd,J＝19.6,9.4Hz,1H),2.22–2.05(m,3H),1.73(p,J＝5.7Hz,4H),1.60–1.45(m,2H).
MS(ESI,m/z):441.3(M+H)+.
实施例16N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[3-((3-哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(16)
按照实施例13中13.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[3-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与1-氟萘反应，得目标产物1.03g，收率39.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43–8.38(m,1H),7.89–7.83(m,1H),7.59–7.53(m,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,2H),7.08–7.01(m,2H),6.84(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),6.78(d,J＝7.7Hz,1H),5.64(dd,J＝8.4,3.8Hz,1H),3.99(d,J＝8.4Hz,2H),3.26(ddt,J＝16.3,11.2,5.9Hz,2H),3.09(d,J＝16.3Hz,4H),2.78(s,6H),2.53–2.49(m,3H),2.32(d,J＝12.7Hz,1H),2.09(d,J＝8.7Hz,2H),1.79–1.67(m,4H),1.51(s,2H).
MS(ESI,m/z):447.3(M+H)+.
实施例17N,N-二甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[3-(3-吗啉丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(17)
/>
17.1按照实施例13中13.4的方法，用吗啉替代吡咯烷参与反应，浅黄色油状液体3.5g，收率72.9％。
17.2按照实施例13中13.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[3-(3-(吗啉丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与3-氟代胡椒环反应，得目标产物1.23g，收率43.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.01–6.95(m,2H),6.88–6.82(m,1H),6.67(t,J＝8.1Hz,1H),6.52(dd,J＝16.1,8.1Hz,2H),5.99(d,J＝11.0Hz,2H),5.45(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),4.01(q,J＝7.3,6.0Hz,2H),3.77–3.69(m,4H),3.17(dtd,J＝32.2,11.9,4.6Hz,2H),2.95–2.82(m,6H),2.77(s,6H),2.35–2.26(m,1H),2.19(d,J＝11.3Hz,1H),2.06–1.97(m,2H).
MS(ESI,m/z):443.3(M+H)+.
实施例18N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[3-(3-吗啉-1-基-丙氧基)-苯基]丙胺草酸盐(18)
按照实施例13中13.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[3-(3-(吗啉丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与1-氟萘反应，得目标产物1.81g，收率69.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44–8.37(m,1H),7.89–7.83(m,1H),7.56(qd,J＝7.0,3.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(td,J＝7.8,2.6Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.88–6.82(m,1H),6.79(d,J＝7.7Hz,1H),5.64(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),3.99(qd,J＝10.0,4.7Hz,2H),3.73(p,J＝4.6Hz,4H),3.28(dtd,J＝28.9,12.3,4.8Hz,2H),2.91(d,J＝13.7Hz,6H),2.80(s,6H),2.47(s,1H),2.33(d,J＝12.1Hz,1H),2.04–1.96(m,2H).
MS(ESI,m/z):449.3(M+H)+.
实施例19N,N-二甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[3-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(19)
19.1按照实施例13中13.4的方法，用N-异丙基哌嗪替代吡咯烷参与反应，浅黄色油状液体3.6g，收率66.03％。
19.2按照实施例13中13.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[3-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与3-氟代胡椒环反应，得目标产物1.19g，收率42.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),6.88–6.81(m,1H),6.71–6.62(m,1H),6.52(ddd,J＝15.0,8.2,1.0Hz,2H),5.99(dd,J＝10.5,1.0Hz,2H),5.45(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),4.00(q,J＝6.1Hz,2H),3.33–3.08(m,4H),3.06(d,J＝5.5Hz,3H),2.76(s,9H),2.65(t,J＝7.4Hz,2H),2.36–2.28(m,1H),2.19(d,J＝7.2Hz,1H),1.92(p,J＝6.7Hz,2H),1.19(d,J＝6.6Hz,7H).
MS(ESI,m/z):484.3(M+H)+.
实施例20N-甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[3-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(20)
按照实施例13中13.5的方法，用3-(二甲基氨基)-1-[3-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与1-氟萘反应，得目标产物1.47g，收率52.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44–8.37(m,1H),7.90–7.82(m,1H),7.61–7.51(m,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(td,J＝7.9,3.9Hz,2H),7.07–6.99(m,2H),6.87–6.76(m,2H),5.64(dd,J＝8.7,4.0Hz,1H),3.97(qd,J＝11.7,10.6,5.0Hz,2H),3.39–3.18(m,3H),3.03(s,4H),2.80(s,9H),2.60(t,J＝7.4Hz,3H),2.46(d,J＝8.3Hz,1H),2.34–2.28(m,1H),1.94–1.82(m,2H),1.18(d,J＝6.5Hz,6H).
MS(ESI,m/z):490.3(M+H)+.
实施例21N-甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-((3-吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(21)的制备
21.1按照实施例1中1.2的方法，用甲胺盐酸盐替代N,N-二甲胺盐酸盐参与反应，得白色固体34.8g，收率41.9％。
21.2按照实施例1中1.3的方法，用1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-3-(甲氨基)丙烷-1-酮草酸盐参与反应，无色油状液体23.7g，产率93.5％。
21.3按照实施例1中1.4的方法，用1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-3-(甲氨基)丙烷-1-醇参与反应，得浅黄色油状液体2.8g，产率63.9％。
21.4按照实施例1中1.5的方法，用3-(甲氨基)-1-[4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与3-氟代胡椒环反应，得目标产物0.55g，收率22.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(dd,J＝22.9,8.1Hz,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(t,J＝8.1Hz,1H),6.52(d,J＝7.4Hz,1H),6.49–6.37(m,1H),6.01–5.89(m,2H),5.45(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H),4.02(t,J＝6.0Hz,2H),3.22(dt,J＝21.1,10.5Hz,6H),3.06(tp,J＝13.6,7.9,6.4Hz,2H),2.74(s,4H),2.35(dq,J＝13.3,7.1,5.6Hz,1H),2.24–2.16(m,1H),2.11(dq,J＝12.8,6.4Hz,2H),2.00–1.86(m,4H).
MS(ESI,m/z):413.3(M+H)+.
实施例22N-甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[4-((3-吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(22)的制备
按照实施例21中21.4的方法，用3-(甲氨基)-1-[4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与1-氟萘反应，得目标产物0.71g，收率29.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41–8.34(m,1H),7.88–7.81(m,1H),7.59–7.49(m,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,3H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,2H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),5.63(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),3.99(t,J＝6.1Hz,2H),3.20(tdd,J＝21.9,14.1,9.4Hz,8H),2.76(s,4H),2.46(dd,J＝12.1,4.8Hz,1H),2.33–2.22(m,1H),2.07(dd,J＝9.5,5.9Hz,2H),1.91(d,J＝6.1Hz,4H).
MS(ESI,m/z):419.3(M+H)+.
实施例23N-甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-((3-哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(23)
23.1按照实施例21中21.3的方法，用1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-3-(甲氨基)丙烷-1-醇与哌啶反应，得浅黄色油状液体3.1g,产率67.5％。
23.2按照实施例21中21.4的方法，用3-(甲氨基)-1-[4-((3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与3-氟代胡椒环反应，得目标产物0.61g，收率24.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(t,J＝11.1Hz,2H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),6.55(dd,J＝11.2,7.9Hz,2H),5.99(d,J＝13.1Hz,2H),5.46-5.41(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.05 -2.87(m,2H),2.62 -2.52(m,4H),2.50-2.41(m,6H),2.32-2.16(m,2H),1.96(dp,J＝12.5,7.1Hz,1H),1.83(dp,J＝12.5,7.1Hz,1H),1.62(pd,J＝7.1,3.2Hz,4H),1.50–1.40(m,2H).
MS(ESI,m/z):427.3(M+H)+.
实施例24N-甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[4-((3-哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(24)
/>
按照实施例21中21.4的方法，用3-(甲氨基)-1-[4-((3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与1-氟萘反应，得目标产物0.8g，收率31.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38-8.25(m,1H),7.88-7.69(m,1H),7.58-7.50(m,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,3H),7.28(t,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),6.84(d,J＝8.9Hz,1H),5.60(m,1H),3.99(t,J＝6.6Hz,2H),3.25-2.98(m,8H),2.72(s,3H),2.25(d,J＝10.7Hz,1H),2.05(m,2H),1.71(s,4H),1.62-1.58(m,2H),1.50-1.42(m,2H).
MS(ESI,m/z):433.3(M+H)+.
实施例25N-甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-(3-吗啉丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(25)
25.1按照实施例21中21.3的方法，用1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-3-(甲氨基)丙烷-1-醇与吗啉反应，得浅黄色油状液体2.86g,产率61.8％。
25.2按照实施例21中21.4的方法，用3-(甲氨基)-1-[4-(3-(吗啉丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与3-氟代胡椒环反应，得目标产物0.58g，收率24.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(t,J＝8.3Hz,1H),6.50(dd,J＝15.3,8.7Hz,2H),5.99(d,J＝11.4Hz,2H),5.42(m,1H),4.01-3.97(m,2H),3.67(s,3H),3.25-3.02(m,3H),2.76-2.59(m,8H),2.33-2.27(m,2H),2.13-2.05(m,2H),1.99-1.78(m,2H).
MS(ESI,m/z):429.2(M+H)+.
实施例26N-甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[4-(3-吗啉丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(26)
按照实施例21中21.4的方法，用3-(甲氨基)-1-[4-(3-(吗啉丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与1-氟萘反应，得目标产物0.7g，收率29.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37-8.30(m,1H),7.86(dd,J＝6.4,3.5Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.41(dd,J＝9.3,5.4Hz,3H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),5.62-5.57(m,1H),3.98(t,J＝6.6Hz,2H),3.69(d,J＝5.6Hz,4H),3.33-3.30(m,3H),2.58-2.42(m,9H),2.28(d,J＝11.4Hz,2H),1.97-1.93(m,2H).
MS(ESI,m/z):435.3(M+H)+.
实施例27N-甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(27)
27.1按照实施例21中21.3的方法，用1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-3-(甲氨基)丙烷-1-醇与N-异丙基哌嗪反应，得浅黄色油状液体3.46g,产率66.03％。
27.2按照实施例21中21.4的方法，用3-(甲氨基)-1-[4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与3-氟代胡椒环反应，得目标产物0.42g，收率17.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(dd,J＝22.9,8.1Hz,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(t,J＝8.1Hz,1H),6.52(d,J＝7.4Hz,1H),6.49–6.37(m,1H),6.01–5.89(m,2H),5.45(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H),4.02(t,J＝6.0Hz,2H),3.26(ddd,J＝26.7,12.3,4.8Hz,4H),3.11–3.00(m,4H),2.77(t,J＝23.8Hz,8H),2.61(t,J＝7.3Hz,2H),2.29(d,J＝12.7Hz,1H),1.95–1.83(m,2H),1.18(d,J＝6.6Hz,6H).
MS(ESI,m/z):470.3(M+H)+.
实施例28N-甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(28)
按照实施例21中21.4的方法，用3-(甲氨基)-1-[4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基]丙烷-1-醇与1-氟萘反应，得目标产物0.59g，收率24.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41–8.34(m,1H),7.88–7.81(m,1H),7.54(dt,J＝9.6,5.3Hz,2H),7.44–7.36(m,3H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,2H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),5.62(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),3.96(t,J＝6.2Hz,2H),3.26(ddd,J＝26.7,12.3,4.8Hz,4H),3.11–3.00(m,4H),2.77(t,J＝23.8Hz,8H),2.61(t,J＝7.3Hz,2H),2.29(d,J＝12.7Hz,1H),1.95–1.83(m,2H),1.18(d,J＝6.6Hz,6H).
MS(ESI,m/z):476.3(M+H)+.
实施例29N,N-二甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(29)
/>
按照实施例1中1.4～1.5的方法，用4-甲基哌啶替代吡咯烷参与反应，得目标产物0.61g，收率42.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J＝8.1Hz,2H),6.91(d,J＝8.1Hz,2H),6.72–6.60(m,1H),6.50(dd,J＝12.9,8.1Hz,2H),5.97(d,J＝12.0Hz,2H),5.42(t,J＝6.6Hz,1H),4.07–3.99(m,2H),3.36(d,J＝11.7Hz,2H),3.21–2.94(m,4H),2.81(t,J＝12.1Hz,2H),2.69(s,6H),2.31(d,J＝11.8Hz,1H),2.10(dt,J＝16.0,10.4Hz,3H),1.75(d,J＝13.7Hz,2H),1.60(d,J＝13.0Hz,1H),1.38(q,J＝12.4Hz,2H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H).
MS(ESI,m/z):455.3(M+H)+.
实施例30N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[4-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(30)
按照实施例1中1.4～1.5的方法，用4-甲基哌啶替代吡咯烷、用1-氟萘替代3-氟代胡椒环参与反应，得目标产物0.46g，收率39.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41–8.34(m,1H),7.88–7.81(m,1H),7.57–7.51(m,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,3H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,2H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),5.63(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),3.98(t,J＝6.1Hz,2H),3.36(d,J＝11.9Hz,2H),3.26(td,J＝11.9,4.8Hz,1H),3.16(dt,J＝12.0,6.1Hz,1H),3.11–3.04(m,2H),2.83(t,J＝12.1Hz,2H),2.76(s,6H),2.45(d,J＝12.6Hz,1H),2.33–2.22(m,1H),2.07(dq,J＝12.3,6.3Hz,2H),1.74(d,J＝13.7Hz,2H),1.59(s,1H),1.38(q,J＝12.4Hz,2H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H).
MS(ESI,m/z):461.3(M+H)+.
实施例31N,N-二甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(31)
按照实施例1中1.4～1.5的方法，用4-氟哌啶替代吡咯烷参与反应，得目标产物0.97g，收率50.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(t,J＝10.2Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(d,J＝8.2Hz,1H),6.50(dd,J＝13.2,8.1Hz,2H),5.98(d,J＝12.1Hz,2H),5.42(m,1H),5.12-4.89(m,1H),4.02(m,2H),3.26–2.96(m,8H),2.74(s,6H),2.46(d,J＝10.7Hz,1H),2.26(d,J＝6.7Hz,1H),2.06(p,J＝5.9Hz,2H),1.73–1.66(m,4H).
MS(ESI,m/z):459.3(M+H)+.
实施例32N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[4-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(32)
按照实施例1中1.4～1.5的方法，用4-氟哌啶替代吡咯烷、用1-氟萘替代3-氟代胡椒环参与反应，得目标产物1.21g，收率58.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40–8.33(m,1H),7.88–7.81(m,1H),7.54(tt,J＝5.5,4.5Hz,2H),7.44–7.37(m,3H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.94–6.87(m,2H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),5.62(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),5.07-4.71(m,1H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),3.26–2.96(m,8H),2.74(s,6H),2.46(d,J＝10.7Hz,1H),2.26(d,J＝6.7Hz,1H),2.06(p,J＝5.9Hz,2H),1.73–1.66(m,4H).
MS(ESI,m/z):465.3(M+H)+.
实施例33N,N-二甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-(3-(4-氯哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(33)
按照实施例1中1.4～1.5的方法，用4-氯哌啶替代吡咯烷参与反应，得目标产物0.68g，收率39.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(d,J＝7.4Hz,2H),6.92(d,J＝7.5Hz,2H),6.65(t,J＝8.0Hz,1H),6.51(dd,J＝14.1,8.1Hz,2H),5.96(t,J＝14.2Hz,2H),5.46–5.37(m,1H),3.99(d,J＝2.7Hz,2H),3.26(ddd,J＝29.4,14.6,4.7Hz,4H),3.17–2.97(m,6H),2.76(s,6H),2.35–2.24(m,3H),2.13–2.06(m,2H),2.04–1.96(m,2H).
MS(ESI,m/z):475.2(M+H)+.
实施例34N,N-二甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-(3-(4-氰基哌啶-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(34)
/>
按照实施例1中1.4～1.5的方法，用4-氰基哌啶替代吡咯烷参与反应，得目标产物0.32g，收率18.3％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.27–7.21(m,2H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.92–6.86(m,2H),6.75(dq,J＝7.3,1.5Hz,2H),5.92(d,J＝0.7Hz,2H),5.49(t,J＝6.9Hz,1H),4.04(dt,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.94(dt,J＝12.5,7.1Hz,1H),2.82–2.68(m,6H),2.65(dt,J＝12.5,7.1Hz,1H),2.59(dt,J＝12.2,7.0Hz,1H),2.46(dt,J＝12.4,7.1Hz,1H),2.24(s,6H),2.23–2.11(m,2H),1.94 -1.85(m,6H).
MS(ESI,m/z):466.3(M+H)+.
实施例35N,N-二甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-(3-(六氢环戊基[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(35)
按照实施例1中1.4～1.5的方法，用3-氮杂双环[3.3.0]辛烷替代吡咯烷参与反应，得目标产物0.55g，收率44.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,2H),6.65(t,J＝8.1Hz,1H),6.50(dd,J＝13.7,8.1Hz,2H),5.98(d,J＝12.4Hz,2H),5.43(dd,J＝8.4,4.6Hz,1H),4.06–4.00(m,2H),3.13(dt,J＝48.0,6.5Hz,4H),2.74(s,10H),2.33(d,J＝11.1Hz,1H),2.10(dt,J＝22.8,6.0Hz,3H),1.71–1.43(m,6H),1.18(t,J＝7.1Hz,2H).
MS(ESI,m/z):467.3(M+H)+.
实施例36N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[4-(3-(六氢环戊基[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(36)
按照实施例1中1.4～1.5的方法，用3-氮杂双环[3.3.0]辛烷替代吡咯烷、用1-氟萘替代3-氟代胡椒环参与反应，得目标产物0.39g，收率36.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39–8.35(m,1H),7.86–7.83(m,1H),7.57–7.51(m,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,3H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),6.92–6.88(m,2H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),5.63(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),3.98(t,J＝6.1Hz,2H),3.28(td,J＝11.9,4.8Hz,1H),3.17(q,J＝8.6,7.2Hz,3H),2.75(d,J＝18.7Hz,12H),2.29(d,J＝11.8Hz,1H),2.04(t,J＝7.7Hz,2H),1.74–1.54(m,4H),1.54–1.36(m,3H).
MS(ESI,m/z):473.3(M+H)+.
实施例37N,N-二甲基-3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(37)
按照实施例1中1.4～1.5的方法，用N-甲基高哌嗪替代吡咯烷参与反应，得目标产物0.78g，收率51.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(t,J＝10.2Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(d,J＝8.2Hz,1H),6.50(dd,J＝13.2,8.1Hz,2H),5.98(d,J＝12.1Hz,2H),5.42(m,1H),4.02(m,2H),3.21-2.97(m,8H),2.72(s,6H),2.59(s,3H),2.32(d,J＝11.0Hz,1H),2.11(d,J＝5.3Hz,3H),1.73(s,4H),1.52(s,2H).
MS(ESI,m/z):470.3(M+H)+.
实施例38N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-3-[4-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)丙氧基)苯基]丙胺草酸盐(38)
按照实施例1中1.4～1.5的方法，用N-甲基高哌嗪替代吡咯烷、用1-氟萘替代3-氟代胡椒环参与反应，得目标产物0.60g，收率39.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40–8.33(m,1H),7.88–7.81(m,1H),7.54(tt,J＝5.5,4.5Hz,2H),7.44–7.37(m,3H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.94–6.87(m,2H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),5.62(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),3.26–2.96(m,8H),2.74(s,6H),2.61(s,3H),2.46(d,J＝10.7Hz,1H),2.26(d,J＝6.7Hz,1H),2.06(p,J＝5.9Hz,2H),1.73–1.66(m,4H),1.51(s,2H).
MS(ESI,m/z):476.3(M+H)+.
实施例39 1-[3-(4-(1-(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[(吡咯烷-1-基)丙基)苯氧基)丙基]哌啶草酸盐(39)
按照实施例1中1.1～1.5的方法，用哌啶替代吡咯烷、用吡咯烷替代N,N-二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应，再经一系列反应得到得目标产物0.44g，收率45.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.1Hz,2H),6.64(t,J＝8.2Hz,1H),6.52(dd,J＝6.4,4.1Hz,2H),5.98(d,J＝12.4Hz,2H),5.54(d,J＝6.9Hz,1H),4.02(t,J＝5.9Hz,2H),3.09–2.99(m,8H),2.37(s,1H),2.19(s,2H),1.91(s,3H),1.78(s,2H),1.21(td,J＝7.3,1.8Hz,10H).
MS(ESI,m/z):467.3(M+H)+.
实施例40 1-[3-(4-(1-(萘基-1-氧基)]-3-[(吡咯烷-1-基)丙基)苯氧基)丙基]哌啶草酸盐(40)
按照实施例1中1.1～1.5的方法，用哌啶替代吡咯烷、用吡咯烷替代N,N-二甲胺盐酸盐、用1-氟萘替代3-氟代胡椒环进行曼尼希反应，再经一系列反应得到得目标产物0.63g，收率51.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39–8.32(m,1H),7.86–7.82(m,1H),7.50(t,J＝5.7,4.3Hz,2H),7.43–7.35(m,3H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),6.96–6.88(m,2H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),5.60(dd,J＝8.3,4.1Hz,1H),3.99(t,J＝6.1Hz,2H),3.10–2.98(m,8H),2.35(s,1H),2.17(s,2H),1.90(s,3H),1.75(s,2H),1.20(td,J＝7.3,1.8Hz,10H).
MS(ESI,m/z):473.3(M+H)+.
实施例41 1-[3-(4-(1-(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氧基]-3-[4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙基]哌啶草酸盐(41)
按照实施例1中1.1～1.5的方法，用哌啶替代吡咯烷、用哌啶替代N,N-二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应，再经一系列反应得到得目标产物0.88g，收率62.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J＝7.7Hz,2H),6.91(d,J＝7.8Hz,2H),6.65(t,J＝8.1Hz,1H),6.50(dd,J＝13.2,8.0Hz,2H),5.99(s,1H),5.96(s,1H),5.41(d,J＝7.2Hz,1H),4.01(d,J＝6.1Hz,2H),3.47–2.79(m,12H),2.36(t,J＝14.1Hz,1H),2.23–2.03(m,3H),1.70(d,J＝22.1Hz,8H),1.60–1.39(m,4H).
MS(ESI,m/z):481.3(M+H)+.
实施例42 1-[3-(4-(1-(萘基-1-氧基)]-3-[4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙基]哌啶草酸盐(42)
按照实施例1中1.1～1.5的方法，用哌啶替代吡咯烷、用哌啶替代N,N-二甲胺盐酸盐、用1-氟萘替代3-氟代胡椒环进行曼尼希反应，再经一系列反应得到得目标产物0.52g，收率41.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41–8.34(m,1H),7.88–7.84(m,1H),7.49(t,J＝5.5,4.0Hz,2H),7.42–7.32(m,3H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),6.95–6.87(m,2H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),5.58(dd,J＝8.3,4.1Hz,1H),4.00(d,J＝6.0Hz,2H),3.48–2.80(m,12H),2.35(t,J＝14.4Hz,1H),2.25–2.06(m,3H),1.72(d,J＝22.1Hz,8H),1.63–1.42(m,4H).
MS(ESI,m/z):487.3(M+H)+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
本发明下述对照化合物度洛西汀(购自上海麦克林生化科技股份有限公司)，为市售产品。
本发明下述对照化合物Pitolisant，化学结构如下所示，参照专利WO2000006254A进行制备(第121页，实施例117)
本发明下述对比例1，化学结构如下所示，参照专利US20080139564A1进行制备(第13页，实施例1)
本发明下述对比例2，化学结构如下所示，参照专利CN105777706A进行制备(第8页，实施例1-3)
/>
测试例1本发明化合物对脑突触体5-HT和NA的抑制作用以及对组胺H3受体的激动或拮抗作用研究
本发明以度洛西汀、Pitolisant和对比例1为阳性对照，对所发明化合物抑制脑突触体对5-HT和NA再摄取的作用以及对人源组胺H3受体的功能作用进行研究。
实验方法如下：
SERT和NET(组织)受体膜的制备
取大鼠脑皮层，加入匀浆液A(50mM Tris-HCl，120mM NaCl，5mM KCl，pH＝7.4)匀浆，在50000g，4℃离心10min，弃上清液，加入匀浆液匀浆于37℃孵化10min，离心后取沉淀，再加入50mM的Tris-HCl缓冲液(Ph＝7.4)洗涤，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
1、SERT受体竞争结合试验
先将制备好的膜用适量的匀浆液A(50mM的Tris-HCl,NaCl 120mM，KCl 5mM,Ph＝7.4)，用匀浆机分散均匀，备用；各反应管分别加入膜制备物100μl；总结合管(TB)加入100μl匀浆液A，非特异性结合管(NSB)加入paroxetine 100μl(终浓度1.0*10-5M，各受试化合物结合管(CB)加入100μl受试化合物(终浓度1.0*10-5M)；各反应管分别加入放射性配体[3H]-paroxetine终浓度为0.5nM；将各反应管23℃温孵60min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸GF/C提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
2、NET受体竞争结合试验
先将制备好的膜用适量的匀浆液A(50mM的Tris-HCl,PH＝7.4)，用匀浆机分散均匀，备用；各反应管分别加入膜制备物100μl；总结合管(TB)加入100μl匀浆液A，非特异性结合管(NSB)加入100μl desipramine(终浓度1.0*10-5M，各受试化合物结合管(CB)加入100μl受试化合物(终浓度1.0*10-5M)；各反应管分别加入放射性配体[3H]-Nisoxetine终浓度为0.5nM；将各反应管25℃温孵30min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸GF/C提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
3、H3受体功能试验
3.1激动模式
(1)配制实验所需的反应缓冲液(1x Stimulation buffer)：将Cisbio cAMP-Gi试剂盒中的5x Stimulation buffer与ddH2O按1:4比例稀释，备用。
(2)细胞准备：胰酶消化培养皿上的CHO-K1-H3细胞，用培养基洗脱细胞并收集至5mL离心管。1000rpm离心5分种，弃上清。加入3mL PBS，用移液枪轻轻吹打混匀。1000rpm再次离心5分种，弃上清。用1x Stimulation buffer重悬细胞，使用Countstar细胞计数仪计数，调整细胞密度至4x 105个/mL，备用。
(3)细胞加入：将细胞悬液加至实验板中，5μL/孔(即约2000个细胞/孔)。
(4)化合物加入：将用Stimulation buffer稀释好的化合物加入到上述实验板中，4μL/孔。
(5)反应孵育：缓慢震荡后，将实验板放置37℃孵育20分钟。
(6)激动剂Forskolin的加入：加入10x腺苷酸环化酶激动剂(终浓度1μMForskolin)溶液，1μL/孔。
(7)反应孵育：缓慢震荡后，将实验板放置37℃孵育45分钟。
(8)加检测试剂：用Cisbio cAMP-Gi检测试剂盒中的Lysis&detection buffer分别将cAMP-cryptate及Anti-cAMP-d2按1:20倍稀释，向实验板分别加入上述稀释的cAMP-cryptate及Anti-cAMP-d2，各5μL/孔。震荡后，将实验板室温静置60分钟。
(9)实验读数：在Envision上读板，检测665nm和615nm通道的读数，计算665nm/615nm读数的比值。
3.2拮抗模式
(1)配制实验所需的反应缓冲液(1x Stimulation buffer)：将Cisbio cAMP-Gi试剂盒中的5x Stimulation buffer与ddH2O按1:4比例稀释，备用。
(2)化合物准备：用DMSO将化合物稀释成5mM的储存液，随后3.16倍稀释成10个梯度，然后用Stimulation buffer将配好的化合物稀释成相应浓度(5x)，备用。
(3)细胞准备：胰酶消化培养皿上的CHO-K1-H3细胞，用培养基洗脱细胞并收集至5mL离心管。1000rpm离心5分种，弃上清。加入3mL PBS，用移液枪轻轻吹打混匀。1000rpm再次离心5分种，弃上清。用1x Stimulation buffer重悬细胞，使用Countstar细胞计数仪计数，调整细胞密度至4x 105个/mL，备用。
(4)细胞加入：将细胞悬液加至实验板中，5μL/孔(即约2000个细胞/孔)。
(5)化合物加入：将用Stimulation buffer稀释好的化合物加入到上述实验板中，2μL/孔。
(6)反应孵育：缓慢震荡后，将实验板放置37℃孵育20分钟。
(7)激动剂加入：将用Stimulation buffer稀释好的组胺(1*10-7M)加入到实验板中，2μL/孔。
(8)反应孵育：缓慢震荡后，将实验板放置37℃孵育20分钟。
(9)激动剂Forskolin的加入：加入10x腺苷酸环化酶激动剂(终浓度1μMForskolin)溶液，1μL/孔。
(10)反应孵育：缓慢震荡后，将实验板放置37℃孵育45分钟。
(11)加检测试剂：用Cisbio cAMP-Gi检测试剂盒中的Lysis&detection buffer分别将cAMP-cryptate及Anti-cAMP-d2按1:20倍稀释，向实验板分别加入上述稀释的cAMP-cryptate及Anti-cAMP-d2，各5μL/孔。震荡后，将实验板室温静置60分钟。
(12)实验读数：在Envision上读板，检测665nm和615nm通道的读数，计算665nm/615nm读数的比值。
实验结果如表1所示：
表1本发明化合物与SERT、NET受体结合的Ki(nM)和对人源H3受体功能结果
/>
由此表可知，本发明化合物具有良好的SERT抑制活性(所有化合物均优于阳性对照药Pitolisant)和NET抑制活性(所有化合物均优于阳性对照药Pitolisant和对比例1)，且对组胺H3受体有良好的拮抗能力(所有化合物均优于阳性对照药度洛西汀和对比例2)，特别地，优选化合物3、4、23体外具有较强的SERT和NET抑制活性(强于阳性对照药度洛西汀和对比例2)且对组胺H3受体有较强的拮抗能力(强于阳性对照药Pitolisant和对比例1)。
测试例2本发明化合物动物体内抗抑郁活性研究
采用获得性绝望实验中的“小鼠悬尾实验”(tail suspetion test)和“小鼠强迫游泳实验”(forced swimming test)以度洛西汀和对比例1作为阳性对照药，对本发明化合物进行体内抗抑郁作用的初步研究。
实验前一天筛选出体重合格的小鼠并随机分组，每组8只，设立溶媒对照组和阳性对照组。各组采用灌胃(ig)给药，每次实验前1h给药。
悬尾试验时，将小鼠用胶布粘贴距尾尖1cm处，然后悬挂6min，并视频录像。之后采用软件或人工分析小鼠在6min悬尾期间后4min的不动时间。
强迫游泳试验中，将小鼠放入透明的玻璃圆筒(水深15cm，水温23～25℃)中6min，并视频录像6min，之后软件或人工分析小鼠在6min游泳期间后4min的不动时间。
实验结果分别如表2和表3所示：
表2本发明化合物对小鼠悬尾不动时间的影响
/>
*P<0.05，**P<0.01与空白对照组相比。
表3本发明化合物对小鼠游泳不动时间的影响
*P<0.05，**P<0.01与空白对照组相比。
由表2和3可知，在小鼠悬尾实验和强迫游泳实验中，本发明化合物能明显缩短因绝望而停止不动的时间，不动时间越短，抗抑郁作用越强，在同等剂量下本发明化合物的抗抑郁作用明显强于度洛西汀和对比例1。
测试例3本发明化合物小鼠单次经口给药急性毒性
采用Bliss法，测试小鼠单次灌胃给药急性毒性半数致死量(LD50)。
(1)序贯法之限度实验
实验方法：取ICR小鼠，雌雄各半，随机分为若干组，每组5只，分别为各化合物2000mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药。观察动物3日内的死亡情况(如果动物在三日内有3只或3只以上存活，生命状态无明显异常时，继续观察，直至7日后实验结束。如果动物在三日内死亡3只或3只以上时，采用半数致死量法测定其LD50)。
(2)半数致死量法实验
实验方法：取ICR小鼠，雌雄各半，随机分若干组，每组5只，分别为各化合物1000mg/kg、500mg/kg、200mg/kg、100mg/kg组和溶剂组，按0.2mL/10g灌胃给药，观察动物1-3日内的死亡情况。
表4本发明化合物对小鼠急性毒性半数致死量(LD50)
| 化合物 | LD50(mg/kg) |
| 3 | 928.5 |
| 4 | 714.3 |
| 23 | 645.6 |
| 对比例1 | 439.8 |
| 度洛西汀 | 386.1 |
由表4可知，本发明化合物的急性毒性要小于对比例1和度洛西汀。
Claims (10)
1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
Ar为C8-10芳基或C6-10芳基并含1-3个选自N、O或S原子的3-6元杂环基；
Y为O、S、NH或CH2；
R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6卤代烷基，且R1、R2不同时为氢；
或者，R1和R2与其连接的氮原子链接形成3～8元含氮杂环基，任选地，进一步被氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4各自独立地为氢、-(CH2)nNR5R6、-O(CH2)nNR5R6、-C(O)(CH2)nNR5R6或-C≡C(CH2)nNR5R6，且R3、R4不相同；
R5和R6各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基或C1-6卤代烷基，且R5、R6不同时为氢；
或者，R5和R6与其连接的氮原子链接形成3～8元含氮杂环基，任选地，进一步被氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基中的一个或多个取代基所取代；且
n为0-4的整数。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下条件中的一种或多种：
(1)Ar为萘基或苯并含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂环基，优选萘环或胡椒环，更优选
(2)Y为O；
(3)R1和R2各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基，且R1、R2不同时为氢；优选R1和R2各自独立地为氢或C1-3烷基，且R1、R2不同时为氢；更优选R1和R2各自独立地为氢或甲基，且R1、R2不同时为氢；
或者，R1和R2与其连接的氮原子链接形成5～6元含氮杂环基，任选地，进一步被氘、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基和C1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；优选R1和R2与其连接的氮原子链接形成四氢吡咯基或哌啶基，任选地，进一步被氘、卤素和C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；更优选R1和R2与其连接的氮原子链接形成
(4)R3和R4各自独立地为氢或-O(CH2)nNR5R6，且R3、R4不相同；优选R3为氢，R4为-O(CH2)nNR5R6，或者，R3为-O(CH2)nNR5R6，R4为氢；
(5)R5和R6各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基，且R5、R6不同时为氢；优选R5和R6各自独立地为氢或C1-3烷基，且R5、R6不同时为氢；更优选R5和R6各自独立地为氢或甲基，且R5、R6不同时为氢；
或者，R5和R6与其连接的氮原子链接形成5～8元含氮杂环基，任选地，进一步被氘、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基和C1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；优选R5和R6与其连接的氮原子链接形成四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基或3-氮杂双环[3.3.0]辛烷基，任选地，进一步被氘、卤素、氰基和C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；更优选R5和R6与其连接的氮原子链接形成 任选地，进一步被氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基和异丙基中的一个或多个取代基所取代；进一步优选R5和R6与其连接的氮原子链接形成
(6)n为2-3的整数，优选为3。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(II)或通式(III)所示：
4.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(IV)所示：
其中：
R7为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，优选氢、卤素、氰基或C1-3烷基，更优选氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基或异丙基；
m为0或1，优选1。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、丁二酸盐、丙二酸盐、乙酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、烟酸盐、乳酸盐、糠酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
7.一种制备权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，包括：
通式化合物(I-1)与通式化合物(I-2)通过亲核取代反应制备得到通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
其中：
X为卤素，选自氟、氯、溴或碘，优选氟。
8.一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的权利要求1-6中任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.根据权利要求1-6中任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备5-羟色胺5-HT和去甲肾上腺素NA再摄取抑制剂和/或组胺H3受体拮抗剂药物中应用。
10.根据权利要求1-6中任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备预防和/或治疗神经精神类疾病的药物中的应用，所述神经精神类疾病选自精神分裂症、抑郁症、疼痛、睡眠障碍或老年痴呆症中的一种或多种，优选抑郁症。
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| CN202310977901.5A Pending CN117024397A (zh) | 2023-08-04 | 2023-08-04 | 苯丙胺衍生物、其制备方法和应用 |
Country Status (1)
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|---|---|
| CN (1) | CN117024397A (zh) |
-
2023
- 2023-08-04 CN CN202310977901.5A patent/CN117024397A/zh active Pending
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