CN118084796A - 咪唑衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药领域，具体涉及咪唑衍生物、含有该衍生物的药物组合物及其在制备作为镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的用途。本发明提供的式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，与依托咪酯比较，治疗窗宽，麻醉起效时间与依托咪酯相当，用药安全性高；半衰期较依托咪酯长，麻醉持续期长，有利于麻醉维持，同时苏醒恢复较依托咪酯快。并且本发明化合物无皮质酮抑制作用，而依托咪酯抑制作用明显。式I所示化合物的结构式为
Description
优先权信息
本发明请求2022年11月21日向中国国家知识产权局提交的专利申请202211462699.4的优先权和权益，并通过参照将其全文并入此处。
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及咪唑衍生物、含有该衍生物的药物组合物及其在制备作为镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的用途。
背景技术
麻醉药物的出现对现代医学的意义十分重大，麻醉可以减轻患者在手术过程的疼痛以及其他不适症状。麻醉药物一经发现就在临床上广泛使用。麻醉药主要分为静脉麻醉药(依托咪酯、丙泊酚)、吸入性麻醉药(异氟烷、七氟烷)、局部麻醉药(普鲁卡因、丁卡因)等。
静脉麻醉药是一种通过静脉注射后进入血液循环作用于中枢神经系统而发挥全身的麻醉、镇静等作用的药物。静脉麻醉药在使用过程中操作方便，麻醉诱导过程平稳，而且起效迅速。对患者对呼吸道无刺激，对生理干扰小，效果确切。但是也存在个体差异的问题，无法连续监测患者的血药浓度，使用价格较高，尤其是在大手术价格昂贵。在诱导期会引起血压波动，药物代谢也受肝肾功能的影响。
依托咪酯广泛应用于临床麻醉和ICU镇静。在用于全麻时候具有起效快、持续时间短等特点。在体内代谢率高而且无明显蓄积，依托咪酯对呼吸无明显抑制作用，对心血管功能影响轻微，血流动力学稳定。但依托咪酯也有一定的副作用，通过抑制11-β羟化酶的相关活性，进而抑制了肾上腺皮质激素的合成，患者会出现全身不适、乏力、食欲减退、恶心、头晕和低血压等症状，持续应用能抑制肾上腺皮质功能甚至引起危重患者病死率的增加。同时随着依托咪酯用量的增加，其苏醒时间延长，限制了其在持续输注的应用。现有技术对依托咪酯进行优化和改造，使其快速代谢，从而达到降低皮质激素抑制的作用。因此，依托咪酯的优化和改造对于临床麻醉用药的开发具有重要意义。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种化合物、含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物在制备作为镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的用途。本发明提供的化合物，治疗窗宽，麻醉起效时间快，用药安全性高；半衰期长，麻醉持续期长，有利于麻醉维持的同时，苏醒恢复快，并且无皮质酮抑制作用。
本发明第一方面提供一种化合物。根据本发明的实施方案，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
其中R1选自氢、氘、卤素、C2-C20烷基、C1-C20氘代烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10羟烷基、C3-C20环烷基、C3-C20环氧烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C2-C20烷基、C1-C20氘代烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10羟烷基、C3-C20环烷基、C3-C20环氧烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
R2选自C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
所述取代基选自氢、卤素、-CN、-OH、羰基、-SH、-NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环烯基、羰基取代的C2-C10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基。
氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素，由于具有比氢更大的原子质量使得C-D键比C-H键更加稳定(6-9倍)。将药物分子中的氢用氘取代后，可以减缓系统清除速率从而延长药物在体内的半衰期。而本发明提供的化合物，治疗窗(治疗指数)宽，麻醉起效时间快，用药安全性高；半衰期长，麻醉持续期(代谢半衰期)长，有利于麻醉维持的同时，更意料不到的是苏醒恢复快，并且皮质酮抑制作用显著降低。
根据本发明的实施方案，式I所示化合物中R1为C1-C10氘代烷基。
根据本发明的实施方案，式I所示化合物中R1为C1-C5氘代烷基。
根据本发明的实施方案，式I所示化合物中R1为氘代甲基。
根据本发明的实施方案，式I所示化合物中R2选自C1-C10直链烷基、C3-C10支链烷基、C3-C10环烷基、C2-C10直链或支链烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10直链烷基、C3-C10支链烷基、C3-C10环烷基、C2-C10直链或支链烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
所述取代基选自氢、卤素、羰基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环烯基、羰基取代的C2-C10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基。
根据本发明的实施方案，式I所示化合物中，R1为氘代甲基，
R2选自C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环氧烷基、C3-C6环氧烯基、C3-C8环烯基；
所述C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环氧烷基、C3-C6环氧烯基、C3-C8环烯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、羰基、C3-C5环烷基、C2-C6烷氧基、C3-C6环氧烷基、C3-C5环烯基、C3-C6环氧烯基、羰基取代的C2-C5环烷基、羰基取代的3-5元含氮杂环基。
进一步优选地，以上所述化合物为与R1相连手性碳原子的R构型化合物。
本发明提供的化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，此类化合物治疗窗宽，麻醉起效时间快，用药安全性高；半衰期长，麻醉持续期长，有利于麻醉维持的同时，苏醒恢复快，并且皮质酮抑制作用显著降低。
本发明第二方面提供一种化合物。根据本发明的实施方案，所述化合物为以下化合物1-30或化合物1-30的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
本发明提供的化合物1-30，与依托咪酯比较，治疗窗宽，麻醉起效时间与依托咪酯相当，用药安全性高；半衰期较依托咪酯长，麻醉持续期长，有利于麻醉维持，苏醒恢复较依托咪酯快。并且本发明化合物无皮质酮抑制作用，而依托咪酯抑制作用明显。
本发明提供的化合物为化合物1-30或化合物1-30的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，此类化合物治疗窗宽，麻醉起效时间快，用药安全性高；半衰期长，麻醉持续期长，有利于麻醉维持的同时，苏醒恢复快，并且皮质酮抑制作用显著降低。
进一步优选地，本发明提供的化合物为化合物1-30中与-CD3相连手性碳原子的R构型化合物。
本发明第三方面提供一种药物组合物。根据本发明的实施方案，所述药物组合物包含第一方面或第二方面所述的化合物。
本发明第四方面提供一种药物制剂。根据本发明的实施方案，所述药物制剂包含第一方面或第二方面所述的化合物或第三方面所述的药物组合物，以及药学上可接受的辅料、载体、溶媒或其组合。
本发明第五方面提供第一方面或第二方面所述的化合物在制备产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的用途。
根据本发明的实施方案，所述中枢抑制性药物为麻醉药物。
本发明第六方面提供第一或第二方面所述的化合物的制备方法。根据本发明的实施方案，所述方法包括：
(1)将式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在第一催化剂作用下反应，所得产物在碱性条件下水解，获得式Ⅳ所示化合物；
(2)所述式IV化合物与R2-X在第二催化剂作用下或碱性条件下反应，生成第一方面所述的式I化合物；
其中，X为-OH或卤素；
当X为-OH时，在所述第二催化剂作用下生成所述的式I化合物；
或者，
当X为卤素时，在碱性条件下反应生成所述的的式I化合物；
其中R1选自氢、氘、卤素、C2-C20烷基、C1-C20氘代烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10羟烷基、C3-C20环烷基、C3-C20环氧烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C2-C20烷基、C1-C20氘代烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10羟烷基、C3-C20环烷基、C3-C20环氧烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
R2选自C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
所述取代基选自氢、卤素、-CN、-OH、羰基、-SH、-NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环烯基、羰基取代的C2-C10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基。
根据本发明的实施方案，所述第一催化剂包括选自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1,2-二碘乙烷、三苯基膦中至少之一。
根据本发明的实施方案，所述第一催化剂选自1,2-二碘乙烷、三苯基膦中至少之一。
根据本发明的实施方案，所述碱性条件中用到的碱性试剂包括有机碱和无机碱。
根据本发明的实施方案，所述有机碱包括选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的至少之一。
根据本发明的实施方案，所述无机碱包括选自氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的至少之一。
根据本发明的实施方案，所述第二催化剂包括选自浓硫酸、二氯亚砜、二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的至少之一。
根据本发明的实施方案，所述第二催化剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的至少之一。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。
实施例的实验中所用到的试剂，如无特殊说明，均可通过市售获得。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本公开的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
下面将结合实施例对本公开的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本公开，而不应视为限定本公开的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
药物组合物
根据本发明的一个具体的实施方案，本发明提供一种药物组合物，含有式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
其中R1选自氢、氘、卤素、C2-C20烷基、C1-C20氘代烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10羟烷基、C3-C20环烷基、C3-C20环氧烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C2-C20烷基、C1-C20氘代烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10羟烷基、C3-C20环烷基、C3-C20环氧烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
R2选自C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
所述取代基选自氢、卤素、-CN、-OH、羰基、-SH、-NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环烯基、羰基取代的C2-C10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基。
根据本发明一个优选的实施方案，本发明提供一种药物组合物，其含有式I所示化合物，式I所示化合物结构式中，R1为C1-C10氘代烷基，优选氘代甲基，R2选自C1-C10直链烷基、C3-C10支链烷基、C3-C10环烷基、C2-C10直链或支链烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10直链烷基、C3-C10支链烷基、C3-C10环烷基、C2-C10直链或支链烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
所述取代基选自氢、卤素、羰基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环烯基、羰基取代的C2-C10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基。
根据本发明另一个优选的实施方案，本发明提供一种药物组合物，其含有式I所示化合物，式I所示化合物结构式中，R1为氘代甲基，R2选自C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环氧烷基、C3-C6环氧烯基、C3-C8环烯基；
所述C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环氧烷基、C3-C6环氧烯基、C3-C8环烯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、羰基、C3-C5环烷基、C2-C6烷氧基、C3-C6环氧烷基、C3-C5环烯基、羰基取代的C2-C5环烷基、3-5元含氮杂环基。
根据本发明的一个实施方案，所述化合物为与R1相连手性碳原子的R构型化合物。
根据本发明的一个具体的实施方案，本发明提供一种药物组合物，其含有以下化合物1-30或化合物1-30的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
根据本发明的一个实施方案，所述化合物为化合物1-30中与-CD3相连手性碳原子的R构型化合物。
根据本发明的一个实施方案，所述药物组合物包括：治疗有效量的前面所述化合物。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供一种药物制剂，包含以所述化合物为活性成分的前面所述药物组合物；以及药学上可接受的辅料、载体、溶媒或其组合。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供的药物组合物或制剂可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体，但并不限于此。
以式I所示化合物或其药学上可接受的盐为活性成分的产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物，需要的时候，可以在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
以式I所示化合物或其药学上可接受的盐为活性成分的产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
化合物制备方法
本发明通式I所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤:
(1)将式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在第一催化剂作用下反应，所得产物在碱性条件下水解，
(2)所述式IV化合物与R2-X在第二催化剂作用下或碱性条件下反应，生成权利要求1-5中任一项所述的式I化合物；
其中，X为-OH或卤素；
当X为-OH时，在所述第二催化剂作用下生成所述的式I化合物；
或者，
当X为卤素时，在碱性条件下反应生成所述的的式I化合物；
其中R1选自氢、氘、卤素、C2-C20烷基、C1-C20氘代烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10羟烷基、C3-C20环烷基、C3-C20环氧烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C2-C20烷基、C1-C20氘代烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10羟烷基、C3-C20环烷基、C3-C20环氧烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
R2选自C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
所述取代基选自氢、卤素、-CN、-OH、羰基、-SH、-NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环烯基、羰基取代的C2-C10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基。
根据本发明的一个具体的实施方案，通式I所示的化合物中R1为-CD3时，式I所示的化合物物或其互变异构体、内消旋体、外消体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤:
2,2,2-d3-1-苯乙醇和咪唑-4-甲酸乙酯在偶氮二甲酸二乙酯/偶氮二甲酸二异丙酯/1,2-二碘乙烷和三苯基膦作用下生成1-(1-苯基乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，优选1,2-二碘乙烷和三苯基膦。
1-(1-苯基乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯在碱性条件下水解生成1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸。所用到的碱包括不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾。
1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸与醇在催化剂存在下生成咪唑衍生物，所用的试剂包括不限于浓硫酸、二氯亚砜、二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)与4-二甲氨基吡啶(DMAP)，优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸与卤代烃在碱性条件下生成咪唑衍生物，所用的试剂包括不限于有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开资料通过引用方式整体并入本文。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH3O等同于-OCH3。
术语“C1-C20烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，本发明式I所示化合物结构式中，当R1或R2为烷基时，优选为1至12个碳原子的烷基，更优为1至7个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基乙基、正丙基、异丙基正丁基、异丁基叔丁基、仲丁基正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基正已基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、2-甲基戊基、3-甲基已基、4-甲基已基、5-甲基已基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基已基、2,4-二甲基已基、2,5-一甲基已基、2,2-二甲基已基、3,3-二甲基已基、4,4-二甲基已基、2-乙基已基、3-乙基己基、4-乙基已基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基已基、2,2-二乙基戊基正癸基、3,3-二乙基已基、2,2-二乙基已基及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至7个碳原子的低级烷基,非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正已基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基戊基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、羰基、-SH、-NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环烯基、羰基取代的C2-C10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基。
术语“C2-C10烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基),其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基杂环基芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“C3-C20环烷基”指包含3至20个碳原子的饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基环烷基环，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个(例如3、4、5或6)碳原子单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环已基、环己烯基、环已二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环烷基多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“C1-C10烷氧基”应理解为-O-(C1-C10烷基)，其中“C1-C10烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5、6个碳原子(“C1-C6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括：该事件或环境发生或不发生的场合。例如任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子。彼此独立地被相应数目的取代基取代，其中每个取代基都有独立的选项(即取代基可以相同,也可以不同)。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯基)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，且所有这种稳定的异构体在本发明中均被考虑。当本文所描述化合物含有烯双键时，除非另外说明，否则，这种双键包括E和Z几何异构体。如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
当将本发明式中与手性碳的键描写成直线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
在一个实施例，本发明所述的化合物可以以异构体中的一种或它们的混合物的形式存在。
优选地，本发明所述的化合物或含有其的药物组合物中，所述化合物以与R1相连手性碳原子的R构型形式存在。
旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用手性拆分酸的分级重结晶，该手性拆分酸是旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适合的拆分剂例如是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的D和L形式。适合于分级结晶方法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺(例如，S和R形式或者非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子上洗脱来进行。可以采用高效液相色谱(HPLC)法也可以采用超临界流体色谱法(SFC)进行。具体方法的选择以及洗脱条件、色谱柱的选择可以由本领域技术人员根据化合物的结构以及试验结果选择。进一步的，还可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过立体有机合成，获得本发明所描述化合物的任何对映体或非对映体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物例如具有本公开的结构,除了用“氘”或“氚”代替氢或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟或者用11C，13C-或者14C-富集的碳(11C-，13C或者14C-碳标记；11C，13C或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂或者作为药效学药动学或受体研究的示踪剂。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。
术语“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本公开的化合物还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质,或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限干氘代硼烷、三氚代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效剂量”、“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。适用于上述制剂的典型的“药学上可接受的载体”的实例为：糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉类，例如玉米淀粉、木薯淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙类，例如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；硬脂酸碱土金属盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油类，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子、阳离子和负离子表面活性剂；乙二醇聚合物；脂肪醇类；和谷物水解固形物以及其它无毒的可相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、着色剂等在药物制剂中常用到的辅料。
实验说明
本发明以下实施例中化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以ppm的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE III HD 500核磁仪,测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定使用Agilent 1260-6120 Quadrupole(生产商：Agilent，MS型号：6120Quadrupole)
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)反应所使用的展开剂纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括:A:二氯甲烷/甲醇体系B:石油醚/乙酸乙酯体系,溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
下面将结合实施例对本公开的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本公开，而不应视为限定本公开的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：1-(1-苯基乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(化合物1)的合成
将2,2,2-d3-1-苯乙醇(10g，80.5mmol)加入DMF(50ml)中，搅拌下加入三苯基膦(25.35g，96.6mmol)，冰水浴下缓慢加入1,2-二碘乙烷(27.24g,96.6mmol)，反应0.5h后，加入咪唑-4-甲酸乙酯(13.54g，96.6mmol)，反应24h结束。后处理：向反应液加入250ml水、100ml DCM，搅拌静置分层，得有机层亚硫酸氢钠洗涤一次，饱和盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得淡黄色油状物，用洗脱液B体系洗脱，得：1-(1-苯基乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯12.3g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝16.4Hz,2H),7.39–7.30(m,3H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),6.28(s,1H),4.36–4.22(m,2H),1.35–1.32(t,J＝7.1Hz,3H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 248.1.
实施例2：1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸的合成
将实施例1制得的1-(1-苯基乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(25g，101.2mmol)乙醇158ml中，搅拌下加入50g 40％氢氧化钠，室温搅拌反应1h，取样点板反应结束。冰水浴下，向反应液中滴加浓盐酸，调节pH＝2-3，蒸干乙醇和水，加入乙醇100ml，25g无水硫酸钠，搅拌干燥0.5h，过滤，乙醇洗滤饼，除去无机盐，滤液蒸干溶剂，加入二氯甲烷100ml析晶2h，过滤得到白色固体50℃烘干，得：1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸18.6g。
实施例3：环丙基1-(1-苯基乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物2)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、环丙醇(0.33g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.22g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77–7.69(m,2H),7.33(dt,J＝25.5,6.6Hz,3H),7.20(d,J＝7.4Hz,2H),6.40–6.30(m,1H),4.27–4.17(m,1H),0.82–0.68(m,4H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 260.1.
实施例4:1-(1-苯基乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(化合物3)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入DCM 15ml中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、甲醇(0.18g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.15g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝17.0Hz,2H),7.38–7.23(m,3H),7.19(d,J＝7.5Hz,2H),6.34(s,1H),3.80(s,3H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z234.1.
实施例5:2-甲氧基乙基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物4)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、乙二醇单甲醚(0.44g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.16g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.73(s,1H),7.38–7.24(m,3H),7.18(d,J＝7.4Hz,2H),6.33(s,1H),4.43–4.28(m,2H),3.65(t,J＝4.8Hz,2H),3.39(s,3H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 278.1.
实施例6:1-甲氧基丙烷-2-基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物5)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、丙二醇单甲醚(0.52g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层DCM 15ml洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.13g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝3.0Hz,1H),7.70(d,J＝3.2Hz,1H),7.36–7.21(m,3H),7.17(dd,J＝7.0,4.3Hz,2H),6.32(d,J＝6.9Hz,1H),5.20(dtd,J＝10.7,6.4,4.2Hz,1H),3.46(qdd,J＝10.6,9.8,5.1Hz,2H),3.34(d,J＝19.6Hz,3H),1.25(dd,J＝10.4,6.5Hz,3H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z292.1.
实施例7:二甲氧基甲基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物6)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、丙三醇二甲醚(0.69g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.41g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.28(dt,J＝27.3,7.3Hz,3H),7.17(d,J＝7.5Hz,2H),6.31(d,J＝6.0Hz,1H),5.30–5.20(m,1H),3.56(d,J＝5.1Hz,2H),3.55–3.48(m,2H),3.34(s,3H),3.32–3.20(m,3H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 294.1.
实施例8:(四氢呋喃-2-基)甲基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物7)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23,mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、四氢糠醇(0.59g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.33g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86–7.69(m,2H),7.29(ddd,J＝16.0,11.3,4.4Hz,3H),7.22–7.08(m,2H),6.31(s,1H),4.32–4.16(m,1H),3.74(dd,J＝5.6Hz,2H),3.48(t,J＝11.6,6.2Hz,2H),2.04–1.95(m,2H),1.69–1.61(m,2H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 304.2.
实施例9:2-氧丙基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物8)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、丙酮醇(0.43g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.21g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝1.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.34–7.22(m,3H),7.14(d,J＝6.2Hz,2H),6.25(s,1H),4.82–4.58(m,2H),2.11(dd,J＝5.6,4.5Hz,3H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 276.1.
实施例10:1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸异丙酯(化合物9)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、异丙醇(0.35g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物1.05g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝18.7Hz,2H),7.29(dt,J＝28.6,7.3Hz,3H),7.17(d,J＝7.5Hz,2H),6.34(d,J＝6.0Hz,1H),5.11(dd,J＝12.5,6.2Hz,1H),1.31–1.22(m,6H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z262.2.
实施例11:2,2,2-三氟乙基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物10)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、三氟乙醇(0.35g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.45g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.81(s,1H),7.33(m,3H),7.18(d,J＝7.4Hz,2H),6.26(s,1H),4.69–4.47(m,2H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z302.1.
实施例12:(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物11)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、丙酮缩甘油(0.76g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.45g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.75(s,1H),7.39–7.29(m,3H),7.18(d,J＝7.4Hz,2H),6.32(s,1H),4.40–4.27(m,2H),4.12–4.07(m,1H),3.60(dd,J＝5.8Hz,2H),1.45(s,6H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 334.2.
实施例13:3-氧丁基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物12)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、4-羟基-2-丁酮(0.51g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.83g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝13.8Hz,2H),7.32(dt,J＝14.5,6.7Hz,3H),7.18(d,J＝7.3Hz,2H),6.31(d,J＝5.8Hz,1H),4.54–4.41(m,2H),3.70(d,J＝5.4Hz,3H),2.72(t,J＝6.4Hz,2H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z290.2.
实施例14:四氢-2H-吡喃-4-基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物13)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、四氢吡喃-4-醇(0.59g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.24g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.74(s,1H),7.38–7.25(m,3H),7.17(d,J＝7.3Hz,2H),6.31(s,1H),5.08(tt,J＝8.4,4.1Hz,1H),3.95–3.89(m,2H),3.62–3.51(m,2H),1.96–1.86(m,2H),1.80–1.68(m,2H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 304.2.
实施例15:氧杂环丁烷-3-基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物14)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、氧杂环丁-3-醇(0.43g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15mlD CM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.18g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.79(s,1H),7.33(ddd,J＝13.9,13.2,5.7Hz,3H),7.17(d,J＝7.3Hz,2H),6.27(d,J＝5.8Hz,1H),5.57(dd,J＝11.7,5.6Hz,1H),4.93(dt,J＝14.2,7.0Hz,2H),4.71(ddd,J＝10.6,7.4,5.7Hz,2H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 276.1.
实施例16:四氢呋喃-3-基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物15)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、3-羟基四氢呋喃(0.51g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.58g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝1.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.41–7.27(m,3H),7.18(t,J＝7.2Hz,2H),6.31(s,1H),5.44(td,J＝4.3,2.2Hz,1H),4.02–3.92(m,2H),3.92–3.78(m,2H),1.29(d,J＝14.6Hz,2H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 290.2.
实施例17:甲氧基甲基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物16)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml乙腈中，搅拌下加入碳酸钾(0.79g，5.75mmol)、溴甲基甲基醚(0.71g，5.75mmol)，升温至60℃反应6h。反应完毕加入60ml水、20ml DCM洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.71g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(t,J＝7.3Hz,2H),7.33–7.29(m,3H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),5.49(d,J＝3.9Hz,1H),3.82(s,2H),3.49(s,3H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z264.1.
实施例18:(3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物17)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、2-羟甲基-3,4-二氢吡喃(0.66g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.15g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.74(d,J＝2.9Hz,1H),7.31(dt,J＝7.2,5.4Hz,3H),7.18(dd,J＝7.4,2.2Hz,2H),6.41–6.35(m,2H),6.32(s,1H),4.30(dddd,J＝11.6,8.1,7.7,4.3Hz,2H),3.95–3.84(m,1H),2.15–2.05(m,2H),2.03–1.94(m,2H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 316.2.
实施例19:环丁基甲基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物18)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、1-羟甲基环丁烷(0.50g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.32g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝0.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.39–7.25(m,3H),7.20(d,J＝7.4Hz,2H),6.36(d,J＝5.8Hz,1H),4.05(ddd,J＝29.5,11.4,7.3Hz,2H),1.18(ddd,J＝12.7,6.0,3.7Hz,1H),0.63–0.55(m,2H),0.37–0.24(m,2H),0.22–0.15(m,2H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 288.2.
实施例20:环丙基甲基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物19)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、1-羟甲基环丙烷(0.42g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.19g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝0.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.39–7.25(m,3H),7.20(d,J＝7.4Hz,2H),6.36(d,J＝5.8Hz,1H),4.05(ddd,J＝29.5,11.4,7.3Hz,2H),1.18(ddd,J＝12.7,6.0,3.7Hz,1H),0.63–0.55(m,2H),0.37–0.24(m,2H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 274.2.
实施例21:环戊基甲基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物20)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、1-羟甲基环戊烷(0.58g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.18g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.72(s,1H),7.38–7.25(m,3H),7.19(d,J＝7.3Hz,2H),6.35(d,J＝5.8Hz,1H),4.11(ddd,J＝27.0,10.6,7.1Hz,2H),2.25(dd,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.10(dt,J＝15.0,7.5Hz,4H),1.79–1.73(m,4H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 302.2.
实施例22:(3-氧代环丁基)甲基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物21)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、3-(羟甲基)-环丁酮(0.58g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.26g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.3Hz,2H),7.39(dd,J＝12.9,5.2Hz,3H),7.19(d,J＝7.3Hz,2H),6.47(s,1H),4.43–4.35(m,2H),2.20–2.02(m,4H),1.92–1.84(m,1H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 302.2.
实施例23:(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物22)的合成
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将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、4-羟甲基四氢吡喃(0.67g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.53g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝13.1Hz,2H),7.41–7.30(m,3H),7.19(d,J＝7.3Hz,2H),6.35(d,J＝5.8Hz,1H),4.09(qd,J＝10.8,6.7Hz,2H),4.00(dd,J＝11.5,4.2Hz,2H),3.41(td,J＝11.8,2.0Hz,2H),2.03–1.93(m,1H),1.63(dd,J＝7.8,5.5Hz,2H),1.55(dd,J＝7.8,5.5Hz,2H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 318.2.
实施例24:(四氢呋喃-2-基)甲基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物23)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、3-羟甲基四氢呋喃(0.60g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.44g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝6.6Hz,2H),7.35–7.22(m,3H),7.15(d,J＝7.7Hz,2H),6.35–6.26(m,1H),4.24–4.04(m,2H),3.83(dt,J＝16.7,5.4Hz,2H),3.64–3.48(m,2H),2.61(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.02(tt,J＝12.7,6.4Hz,1H),1.62(dd,J＝13.7,6.2Hz,1H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 304.2.
实施例25:((S)-5-氧吡咯烷-2-基)甲基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物24)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、(S)-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮(0.66g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.12g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝4.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.31(dt,J＝7.1,6.0Hz,3H),7.18–7.12(m,2H),6.28(d,J＝5.7Hz,1H),4.30(ddd,J＝31.5,11.0,3.8Hz,1H),4.08–3.90(m,2H),2.43–2.30(m,2H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 317.2.
实施例26:(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物25)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、3-甲基-3-羟甲基氧杂环丁烷(0.58g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.55g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79–7.72(m,2H),7.36–7.20(m,3H),7.15(d,J＝7.5Hz,2H),6.31(d,J＝5.9Hz,1H),4.54–4.45(m,3H),4.37(d,J＝6.0Hz,2H),4.28(q,J＝11.1Hz,2H),1.32(s,3H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 304.2.
实施例27:(4-氧代环己基)甲基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物26)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入DCM 15ml中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、4-(羟甲基)环己酮(0.74g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.14g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(s,2H),7.34–7.24(m,3H),7.13(d,J＝7.6Hz,2H),6.28(s,1H),4.12(t,J＝7.1Hz,2H),3.54–3.49(m,1H),2.36–2.29(m,4H),2.14–1.98(m,4H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 330.2.
实施例28：氧杂环丁烷-2-基甲基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物27)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、2-羟甲基氧杂环丁烷(0.51g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.16g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝4.0Hz,1H),7.75(d,J＝9.5Hz,1H),7.30(qd,J＝8.7,4.2Hz,3H),7.21–7.12(m,2H),6.33(s,1H),5.03(dt,J＝7.2,3.8Hz,1H),4.71–4.54(m,2H),4.45–4.24(m,2H),2.80–2.67(m,1H),2.60–2.48(m,1H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 290.2.
实施例29：环戊-3-烯-1-基甲基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物28)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、1-(羟甲基)-3-环戊烯(0.56g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.27g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.73(s,1H),7.33(dt,J＝26.6,6.9Hz,3H),7.20(d,J＝7.4Hz,2H),6.36(d,J＝5.9Hz,1H),5.68(s,2H),4.15(ddd,J＝25.8,10.6,7.3Hz,2H),2.88–2.65(m,1H),2.52(dd,J＝14.0,8.6Hz,2H),2.15(dd,J＝14.0,4.4Hz,2H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 300.2.实施例30:1-环丙基乙基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物29)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、1-环丙基乙醇(0.50g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.29g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.72(s,1H),7.26(dt,J＝28.6,7.1Hz,3H),7.15(d,J＝7.6Hz,2H),6.32(t,J＝6.4Hz,1H),4.45(ddd,J＝12.4,8.3,6.3Hz,1H),1.30(dd,J＝8.8,6.4Hz,3H),1.00(dt,J＝8.9,4.0Hz,1H),0.55–0.16(m,4H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 288.2.
实施例31：二环丙基甲基1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物30)的合成
将实施例2制得的1-(1-苯乙基-2,2,2-d3)-1H-咪唑-5-羧酸(1.0g，5.23mmol)加入15ml DCM中，搅拌下加入DMAP(0.1g，0.819mmol)、二环丙基甲醇(0.64g，5.75mmol)，室温下加入EDCI(1.0g，6.44mmol)，室温反应2h。反应完毕加入30ml水洗涤，水层15ml DCM洗涤一次，合并有机层稀盐酸洗涤一次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物，柱层析洗脱剂B体系洗脱，得产物0.22g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.74(s,1H),7.28(dt,J＝27.9,7.3Hz,3H),7.16(d,J＝7.5Hz,2H),6.31(d,J＝6.0Hz,1H),4.04(t,J＝8.2Hz,1H),1.10(ddd,J＝11.2,7.8,4.0Hz,2H),0.59–0.29(m,8H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 314.2.
实施例32：小鼠治疗指数考察
健康ICR小鼠，体重18-30g；溶剂为35％1,2-丙二醇氯化钠注射液。
采用序贯法测定咪唑衍生物处理的小鼠ED50(半数有效量)和LD50。取ICR雌性小鼠，随机分为依托咪酯组、待测化合物组，每组8只。通过尾静脉注射，10秒钟匀速注完。调整给药剂量，以翻正反射消失为指标测定ED50，以死亡为指标测定LD50，计算治疗指数。结果见表1。
表1依托咪酯衍生物小鼠治疗指数
/>
a95％置信界限，数据表示为平均值±SD(n＝8)。
上表1结果中可看出，本发明式I结构中当R1为氘代甲基时，相对于R1为非氘代甲基的对应化合物，半数有效量(ED50)明显降低、治疗指数(LD50/ED50)明显增加，即当结构式I中R1为氘代甲基时，相对于R1为非氘代甲基的对应化合物起效量更小、安全性明显更高，其R构型化合物，半数有效量(ED50)更低，安全性进一步提高。
实施例33：大鼠催眠潜伏期及持续期测定
健康SD大鼠，体重180-300g；溶剂为35％1,2-丙二醇氯化钠注射液。
取SD雄性大鼠，随机分为依托咪酯(2ED50)组，待测化合物(2ED50)组，每组6只，通过尾静脉注射，10秒钟匀速注完，记录各组实验动物翻正反射消失的时间(潜伏期)及恢复时间(持续期)，结果见表2。
表2依托咪酯衍生物大鼠催眠潜伏期及持续期的测定结果
“a”表示未经测试的数据。数据表示为平均值±SD(n＝8)。
潜伏期代表着麻醉起效时间，时间越短则起效时间越快，持续期代表麻醉维持时间。选择部分化合物为代表，对大鼠进行催眠潜伏期及持续期测定，由表2数据可知，本发明提供的化合物相比于非氘代对应结构化合物、依托咪酯和甲氧基依托咪酯，麻醉持续时间相当或更长，而恢复行走时间则明显更短，有利于麻醉后的恢复；且在动物试验过程中依托咪酯观察到震颤(100％)，面部肌肉抽动(50％)，舌外伸(80％)等不良反应，震颤和面部肌肉抽动可能与依托咪酯临床上肌肉颤抖相类似，依托咪酯和甲氧基依托咪酯发生率较高，而本发明提供的化合物的震颤和面部肌肉抽动发生率明显降低。
实施例34：大鼠皮质酮含量测定
对大鼠尾静脉注射地塞米松(0.5mg/kg)，给予地塞米松两小时后(期间两小时可以自由活动)，给大鼠安置留置针进行第一次采血(尾静脉取血)。采血后注射溶剂、依托咪酯(2ED50)和化合物(2ED50)和外源性ACTH1-24(25ug/kg)，给予ACTH1-2430分钟后再次采集血样(尾静脉取血)。血样采集后在室温下静置30-60分钟，然后使用3500rpm转速离心15min，取上清液后再次使用5000rpm转速离心10min后保存于2～8℃冰箱。
取样后2-3天内，血清基线和ACTH1-24刺激的皮质酮浓度使用酶联免疫吸附试验和酶标仪进行测定，结果见表3。
表3皮质酮测定结果
/>
/>
从表3中可看出，依托咪酯对皮质酮有明显的抑制，甲氧依托咪酯有一定的抑制，非氘代对应化合物2’、化合物9’、化合物10’、化合物18’、化合物19’也有明显的抑制作用，但本发明提供的化合物无明显抑制，说明本发明提供的化合物对皮质酮无明显的抑制，副作用很小。
实施例35：刺激性实验
健康新西兰大耳白兔，体重2.5-3.5kg；溶剂为35％1,2-丙二醇氯化钠注射液。
取新西兰大白兔12只，随机分为6组，每组2只。耳缘静脉注射，30s匀速注射完成，每天一次，次日给药前观察兔耳情况，当出现严重红肿时即停止给药(防止由于注射困难造成药液打到血管外引起局部刺激性影响实验结果)，连续给药5天。末次给药后48h观察兔耳注射部位的情况，结果见表4和5。
表4兔子耳沿静脉单次给药24h后刺激性观察。
/>
表5兔子耳沿静脉5次给药后48h刺激性观察。
表4和表5中结果表明，本发明提供的化合物对新西兰大白兔单次给药24h后以及5次给药后48h均未表现出刺激性，注射用药比较安全。
实施例36：体外溶血性试验研究
健康新西兰大耳白兔，体重2.5-3.5kg；溶剂为35％1,2-丙二醇氯化钠注射液。
取新西兰大白兔1只，自兔耳动脉放血约20ml置于三角烧瓶中，用玻璃棒搅拌去除纤维蛋白，然后将血液移入刻度离心管内，加入生理盐水约5ml，混匀后2500转/分离心5分钟；去除上清液后，再加入生理盐水混匀离心；如此反复洗涤3次，至上清液无色透明。将所得红细胞按其容积用生理盐水稀释成2％的红细胞混悬液。取试管21只，分为3批。每批按下表6的顺序加入溶液，轻轻摇匀，37℃水浴保温3小时。分别观察记录1/2、1、2、3、12小时的结果，实验方法和结果见7。
表6化合物溶血性试验设计
按以下标准对药物是否具有溶血作用进行评价：
全溶血：溶液澄明，红色，管底无细胞残留；
部分溶血：溶液澄明，红色或棕色，管底有少量红细胞残留；
无溶血：红细胞全部下沉，上层液体无色澄明；
凝集：虽不溶血，但出现红细胞凝集，振摇后不能分散。
表7化合物溶血性试验结果
| 组别 | 现象 | 结论 |
| 生理盐水组 | 红细胞全部下沉，上层液体无色澄明 | 无溶血 |
| 蒸馏水组 | 溶液澄明，红色，管底无细胞残留 | 全溶血 |
| 依托咪酯 | 红细胞全部下沉，上层液体无色澄明 | 无溶血 |
| 化合物2 | 红细胞全部下沉，上层液体无色澄明 | 无溶血 |
| 化合物9 | 红细胞全部下沉，上层液体无色澄明 | 无溶血 |
| 化合物10 | 红细胞全部下沉，上层液体无色澄明 | 无溶血 |
| 化合物18 | 红细胞全部下沉，上层液体无色澄明 | 无溶血 |
| 化合物19 | 红细胞全部下沉，上层液体无色澄明 | 无溶血 |
实施例37：过敏实验
健康豚鼠，体重300-500g；溶剂为35％1,2-丙二醇氯化钠注射液。
取豚鼠24只，随机分为6组，每组4只，各组分别隔日腹腔注射相应的药物5ml/kg，共三次。末次给药后第14天，每只豚鼠静脉注射相应的药物10ml/kg，进行免疫攻击。观察注射后30min内豚鼠的过敏反应症状并按下表标准评价各药物是否有过敏反应，过敏性实验评价标准见表8及结果见表9。
表8过敏性实验评价标准
| 反应分数 | 反应症状 | 判断 |
| 0 | 无明显反应 | 过敏反应阴性 |
| 1 | 只有轻微抓鼻、颤抖或竖毛 | 过敏反应阴性 |
| 2 | 有3次或以上咳嗽，伴有抓鼻、颤抖或竖毛 | 过敏反应阳性 |
| 3 | 多次或连续咳嗽，伴有呼吸困难或痉挛、抽搐等 | 过敏反应阳性 |
| 4 | 痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡 | 过敏反应阳性 |
表9豚鼠全身主动过敏试验观察结果
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、“一些实施方案”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (15)
1.一种化合物，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
其中R1选自氢、氘、卤素、C2-C20烷基、C1-C20氘代烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10羟烷基、C3-C20环烷基、C3-C20环氧烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C2-C20烷基、C1-C20氘代烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10羟烷基、C3-C20环烷基、C3-C20环氧烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
R2选自C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
所述取代基选自氢、卤素、-CN、-OH、羰基、-SH、-NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环烯基、羰基取代的C2-C10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为C1-C10氘代烷基；
任选地，R1为C1-C5氘代烷基；
任选地，R1为氘代甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2选自C1-C10直链烷基、C3-C10支链烷基、C3-C10环烷基、C2-C10直链或支链烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10直链烷基、C3-C10支链烷基、C3-C10环烷基、C2-C10直链或支链烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
所述取代基选自氢、卤素、羰基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环烯基、羰基取代的C2-C10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氘代甲基，
R2选自C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环氧烷基、C3-C6环氧烯基、C3-C8环烯基；
所述C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环氧烷基、C3-C6环氧烯基、C3-C8环烯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、羰基、C3-C5环烷基、C2-C6烷氧基、C3-C6环氧烷基、C3-C5环烯基、C3-C6环氧烯基、羰基取代的C2-C5环烷基、羰基取代的3-5元含氮杂环基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述化合物为与R1相连手性碳原子的R构型化合物。
6.一种化合物，所述化合物为以下化合物1-30或化合物1-30的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物为化合物1-30中与-CD3相连手性碳原子的R构型化合物。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-7中任一项所述的化合物。
9.一种药物制剂，其特征在于，包含权利要求1-7中任一项所述的化合物或权利要求8所述的药物组合物，以及药学上可接受的辅料、载体、溶媒或其组合。
10.权利要求1-7中任一项所述的化合物在制备产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述中枢抑制性药物为麻醉药物。
12.权利要求1-7中任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在第一催化剂作用下反应，所得产物在碱性条件下水解，获得式Ⅳ所示化合物；
(2)所述式IV化合物与R2-X在第二催化剂作用下或碱性条件下反应，生成权利要求1-5中任一项所述的式I化合物；
其中，X为-OH或卤素；
当X为-OH时，在所述第二催化剂作用下生成所述的式I化合物；
或者，
当X为卤素时，在碱性条件下反应生成所述的的式I化合物；
其中R1选自氢、氘、卤素、C2-C20烷基、C1-C20氘代烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10羟烷基、C3-C20环烷基、C3-C20环氧烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C2-C20烷基、C1-C20氘代烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10羟烷基、C3-C20环烷基、C3-C20环氧烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
R2选自C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
所述取代基选自氢、卤素、-CN、-OH、羰基、-SH、-NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环烯基、羰基取代的C2-C10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述第一催化剂包括选自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1,2-二碘乙烷、三苯基膦中至少之一；
任选地，所述第一催化剂选自1,2-二碘乙烷、三苯基膦中至少之一。
14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件中用到的碱性试剂包括有机碱和无机碱；
任选地，所述有机碱包括选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的至少之一；
任选地，所述无机碱包括选自氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的至少之一。
15.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述第二催化剂包括选自浓硫酸、二氯亚砜、二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的至少之一；
任选地，所述第二催化剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的至少之一。
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