CN118084797A - 咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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CN118084797A
CN118084797A CN202311569719.2A CN202311569719A CN118084797A CN 118084797 A CN118084797 A CN 118084797A CN 202311569719 A CN202311569719 A CN 202311569719A CN 118084797 A CN118084797 A CN 118084797A
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黄岭
陈寅
朱墨
张晓花
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Yuanda Medical Nutrition Science Wuhan Co ltd
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Yuanda Medical Nutrition Science Wuhan Co ltd
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Abstract

本发明涉及生物医药领域，具体涉及咪唑衍生物的制备方法。本发明提供一种咪唑衍生物的制备方法，通过本发明的方法制备的化合物治疗窗宽，麻醉起效时间快，用药安全性高；半衰期长，麻醉持续期长，有利于麻醉维持的同时，苏醒恢复快，且本发明的制备方法产物收率和质量均较好。

Description

咪唑衍生物的制备方法
优先权信息
本发明请求2022年11月21日向中国国家知识产权局提交的专利申请202211462699.4的优先权和权益，并通过参照将其全文并入此处。
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及咪唑衍生物的制备方法。
背景技术
麻醉药物的出现对现代医学的意义十分重大，麻醉可以减轻患者在手术过程的疼痛以及其他不适症状。麻醉药物一经发现就在临床上广泛使用。麻醉药主要分为静脉麻醉药(依托咪酯、丙泊酚)、吸入性麻醉药(异氟烷、七氟烷)、局部麻醉药(普鲁卡因、丁卡因)等。
静脉麻醉药是一种通过静脉注射后进入血液循环作用于中枢神经系统而发挥全身的麻醉、镇静等作用的药物。静脉麻醉药在使用过程中操作方便，麻醉诱导过程平稳，而且起效迅速。对患者对呼吸道无刺激，对生理干扰小，效果确切。但是也存在个体差异的问题，无法连续监测患者的血药浓度，使用价格较高，尤其是在大手术价格昂贵。在诱导期会引起血压波动，药物代谢也受肝肾功能的影响。
依托咪酯广泛应用于临床麻醉和ICU镇静。在用于全麻时候具有起效快、持续时间短等特点。在体内代谢率高而且无明显蓄积，依托咪酯对呼吸无明显抑制作用，对心血管功能影响轻微，血流动力学稳定。但依托咪酯也有一定的副作用，通过抑制11-β羟化酶的相关活性，进而抑制了肾上腺皮质激素的合成，患者会出现全身不适、乏力、食欲减退、恶心、头晕和低血压等症状，持续应用能抑制肾上腺皮质功能甚至引起危重患者病死率的增加。同时随着依托咪酯用量的增加，其苏醒时间延长，限制了其在持续输注的应用。现有技术对依托咪酯进行优化和改造，使其快速代谢，从而达到降低皮质激素抑制的作用。因此，依托咪酯的优化和改造以及制备方法的改进对于临床麻醉用药的开发具有重要意义。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种咪唑衍生物的制备方法，通过本发明的方法制备的化合物治疗窗宽，麻醉起效时间快，用药安全性高；半衰期长，麻醉持续期长，有利于麻醉维持的同时，苏醒恢复快，且本发明的制备方法产物收率和质量均较好。
为此，本发明提供式I所示化合物的制备方法。根据本发明的实施方案，所述方法包括以下步骤：
(1)化合物SM1经还原剂还原反应，生产化合物M1；
(2)化合物M1与化合物SM2发生光延反应，制备获得化合物M2；
(3)化合物M2在碱性条件下水解，获得化合物M3；
(4)化合物M3与R1-OH，在第一催化剂、第二催化剂和有机碱作用下反应，获得式I所示化合物。
其中R1选自C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
所述取代基选自氢、卤素、-CN、-OH、羰基、-SH、-NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环烯基、羰基取代的C2-C10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基，
氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素，由于具有比氢更大的原子质量使得C-D键比C-H键更加稳定(6-9倍)。将药物分子中的氢用氘取代后，可以减缓系统清除速率从而延长药物在体内的半衰期。本发明提供的制备方法获得的化合物，治疗窗(治疗指数)宽，麻醉起效时间快，用药安全性高；半衰期长，麻醉持续期(代谢半衰期)长，有利于麻醉维持的同时，更意料不到的是苏醒恢复快，且制备方法产物收率和质量均较好。
根据本发明的实施方案，式I所示化合物中R1选自C1-C10直链烷基、C3-C10支链烷基、C3-C10环烷基、C2-C10直链或支链烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10直链烷基、C3-C10支链烷基、C3-C10环烷基、C2-C10直链或支链烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
所述取代基选自氢、卤素、羰基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环烯基、羰基取代的C2-C10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基。
根据本发明的实施方案，式I所示化合物中R1选自C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环氧烷基、C3-C6环氧烯基、C3-C8环烯基；
所述C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环氧烷基、C3-C6环氧烯基、C3-C8环烯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、羰基、C3-C5环烷基、C2-C6烷氧基、C3-C6环氧烷基、C3-C5环烯基、C3-C6环氧烯基、羰基取代的C2-C5环烷基、羰基取代的3-5元含氮杂环基。
根据本发明的实施方案，R1选自C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C6环烷基，所述C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C6环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素或C3-C5环烷基。
根据本发明的实施方案，R1-OH选自异丙醇、环丙醇、三氟乙醇、1-羟甲基环丁烷或1-羟甲基环丙烷。
根据本发明的实施方案，步骤(1)中，所述还原反应中所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的至少之一。
根据本发明的实施方案，步骤(2)中，所述光延反应中所用的磷配体选自三苯基膦或三丁基膦。
根据本发明的实施方案，步骤(2)中，所述光延反应中所用的偶氮化合物选自偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。
根据本发明的实施方案，步骤(2)中，所述光延反应在溶剂四氢呋喃或二氯甲烷中发生，优选二氯甲烷。
根据本发明的实施方案，步骤(2)中，所述光延反应中，化合物M1、化合物SM2、磷配体以及偶氮化合物的摩尔比为(1-1.5)：(1-1.5)：(1-2)：(1-2)。
根据本发明一个优选的实施方案，步骤(2)中，所述光延反应中，化合物M1、化合物SM2磷配体以及偶氮化合物的摩尔比为1:1:1.2:1.2。
根据本发明的实施方案，步骤(3)中，所述碱性条件中用到的碱性试剂包括有机碱和无机碱。
根据本发明的实施方案，步骤(3)中，所述有机碱包括选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的至少之一。
根据本发明的实施方案，步骤(3)中，所述无机碱包括选自氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的至少之一。
根据本发明的实施方案，步骤(4)中，所述第一催化剂包括选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中的至少之一。
根据本发明的实施方案，步骤(4)中，所述第二催化剂选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(PPY)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)中的至少之一。
根据本发明的实施方案，步骤(4)中，所述第一催化剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，所述第二催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
根据本发明的实施方案，步骤(4)中，所述有机碱选自胺类有机碱。
根据本发明的实施方案，步骤(4)中，所述有机碱为二异丙基乙胺或三乙胺。
根据本发明的实施方案，步骤(4)中，所述有机碱为三乙胺。
根据本发明的实施方案，步骤(4)中，所述第一催化剂与化合物M3的摩尔比为(1-1.5):1。
根据本发明一个优选的实施方案，步骤(4)中，所述第一催化剂与化合物M3的摩尔比为1.2:1。
根据本发明的实施方案，步骤(4)中，所述第二催化剂与化合物M3的摩尔比为(0.05-0.2):1。
根据本发明的实施方案，步骤(4)中，所述第二催化剂与化合物M3的摩尔比为0.1:1。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开资料通过引用方式整体并入本文。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH3O等同于-OCH3。
术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本公开的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
术语“C1-C20烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，本发明式I所示化合物结构式中，当R1为烷基时，优选为1至12个碳原子的烷基，更优为1至7个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基乙基、正丙基、异丙基正丁基、异丁基叔丁基、仲丁基正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基正已基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、2-甲基戊基、3-甲基已基、4-甲基已基、5-甲基已基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基已基、2,4-二甲基已基、2,5-一甲基已基、2,2-二甲基已基、3,3-二甲基已基、4,4-二甲基已基、2-乙基已基、3-乙基己基、4-乙基已基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基已基、2,2-二乙基戊基正癸基、3,3-二乙基已基、2,2-二乙基已基及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至7个碳原子的低级烷基,非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正已基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基戊基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、羰基、-SH、-NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环烯基、羰基取代的C2-C10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基。
术语“C3-C20环烷基”指包含3至20个碳原子的饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基环烷基环，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个(例如3、4、5或6)碳原子单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环已基、环己烯基、环已二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环烷基多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“C1-C10烷氧基”应理解为-O-(C1-C10烷基)，其中“C1-C10烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5、6个碳原子(“C1-C6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括：该事件或环境发生或不发生的场合。例如任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子。彼此独立地被相应数目的取代基取代，其中每个取代基都有独立的选项(即取代基可以相同,也可以不同)。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯基)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。
当将本发明式中与手性碳的键描写成直线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
根据本发明一个实施方案，本发明提供式I所示化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)化合物SM1经还原剂还原反应，生产化合物M1；
(2)化合物M1与化合物SM2发生光延反应，制备获得化合物M2；
(3)化合物M2在碱性条件下水解，获得化合物M3；
(4)化合物M3与R1-OH，在第一催化剂、第二催化剂和有机碱作用下反应，获得式I所示化合物。
其中R1选自C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
所述取代基选自氢、卤素、-CN、-OH、羰基、-SH、-NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环烯基、羰基取代的C2-C10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基，
根据本发明一个优选的实施方案，式I所示化合物中R1选自C1-C10直链烷基、C3-C10支链烷基、C3-C10环烷基、C2-C10直链或支链烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10直链烷基、C3-C10支链烷基、C3-C10环烷基、C2-C10直链或支链烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
所述取代基选自氢、卤素、羰基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环烯基、羰基取代的C2-C10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基。
根据本发明一个优选的实施方案，式I所示化合物中R1选自C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环氧烷基、C3-C6环氧烯基、C3-C8环烯基；
所述C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环氧烷基、C3-C6环氧烯基、C3-C8环烯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、羰基、C3-C5环烷基、C2-C6烷氧基、C3-C6环氧烷基、C3-C5环烯基、C3-C6环氧烯基、羰基取代的C2-C5环烷基、羰基取代的3-5元含氮杂环基。
根据本发明一个优选的实施方案，R1选自C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C6环烷基，所述C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C6环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素或C3-C5环烷基。
根据本发明一个优选的实施方案，R1-OH选自异丙醇、环丙醇、三氟乙醇、1-羟甲基环丁烷或1-羟甲基环丙烷。
根据本发明一个具体的实施方案，本发明提供的式I所示化合物的制备方法包括：
(1)化合物SM1经还原剂还原反应，生成化合物M1；
(2)化合物M1和化合物SM2经光延反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩至干，得化合物M2；
(3)化合物M2在碱性条件下水解，得到化合物M3。
(4)化合物M3与异丙醇加入有机溶剂，在第一催化剂、第二催化剂和碱作用下反应，反应完毕后，反应液加水，调节pH为不大于5后，取有机相减压浓缩，得式I化合物。
根据本发明一个具体的实施方案，步骤1)中，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
根据本发明一个具体的实施方案，步骤2)中，所述光延反应的磷配体为三苯基膦或三丁基膦；所述光延反应的偶氮化合物为偶氮二碳酸二乙酯(DEAD)或偶氮二碳酸二异丙酯(DIAD)；所述光延反应的溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷，优选二氯甲烷。
根据本发明一个具体的实施方案，化合物M1、化合物SM2、磷配体以及偶氮化合物的摩尔比为(1-1.5)：(1-1.5)：(1-2)：(1-2)，优选1:1:1.2:1.2。
根据本发明一个具体的实施方案，步骤(4)中，所述第一催化剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中的一种；优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)；所述第二催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(PPY)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)中的一种；优选为4-二甲氨基吡啶(DMAP)；所述碱为二异丙基乙胺或三乙胺，优选为三乙胺。
根据本发明一个具体的实施方案，步骤(4)中，所述第一催化剂与化合物M3的摩尔比为(1-1.5):1；优选为1.2:1；所述第二催化剂与化合物M3的摩尔比为(0.05-0.2):1；优选为0.1:1。
根据本发明一个具体的实施方案，当式I所示化合物R1为异丙基时，以化合物SM1为原料制备式I所示化合物的制备过程为：
实施例的实验中所用到的试剂，如无特殊说明，均可通过市售获得。
下面将结合实施例对本公开的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本公开，而不应视为限定本公开的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1咪唑衍生物的合成
(1)将73.5g的95％乙醇和10.5g的SM1加入反应瓶中，冰水浴降温下，分批次加入2.0g的硼氢化钠，室温下反应2h。TLC监测反应完全后，加入40g的水淬灭反应，蒸去溶剂乙醇，二氯甲烷萃取两次，每次加25g，合并有机相加25g的饱和氯化钠溶液洗，加5g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得10.4g的M1；
(2)将103g的二氯甲烷、10.3g的M1、11.5g的SM2和26.6g的三苯基膦加入反应瓶中搅拌溶解，降温至-10℃，滴加17.1g的DEAD，滴加完毕后室温反应2h，TLC监测反应完全后，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，得11.0g的M2；
(3)将10.5g的M2、73.5g的95％乙醇和6.9g的30％氢氧化钠溶液加入反应瓶中，于40℃下反应2h。TLC监测反应完全后，用浓盐酸调节pH＝2，过滤除去盐，浓缩滤液后加入21g的丙酮析晶。过滤，干燥得6.7g的M3；
(4)将126g的二氯甲烷、6.3g的M3、19.2g的异丙醇、0.3g的DMAP和2.7g的三乙胺加入反应瓶中，搅拌，T≤25℃加入7.2g的EDCI，室温反应。反应完毕后加入75g的水，滴加浓盐酸调节pH＝2，搅拌约10min，分层，有机相保留，水相加60g的二氯甲烷萃取一次；分层，合并有机相加60g的饱和氯化钠溶液洗涤一次，分层，有机相加20g的无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，滤液浓缩至干，得6.0g以下所示咪唑衍生物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝18.7Hz,2H),7.29(dt,J＝28.6,7.3Hz,3H),7.17(d,J＝7.5Hz,2H),6.34(d,J＝6.0Hz,1H),5.11(dd,J＝12.5,6.2Hz,1H),1.31–1.22(m,6H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 262.2。
实施例2咪唑衍生物的合成
同实施例1，区别在于步骤(7)中19.2g的异丙醇改为18.6g的环丙醇，得6.0g以下所示咪唑衍生物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77–7.69(m,2H),7.33(dt,J＝25.5,6.6Hz,3H),7.20(d,J＝7.4Hz,2H),6.40–6.30(m,1H),4.27–4.17(m,1H),0.82–0.68(m,4H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 260.1。
实施例3咪唑衍生物的合成
同实施例1，区别在于步骤(7)中19.2g的异丙醇改为32.1g的三氟乙醇，得6.9g以下所示咪唑衍生物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.81(s,1H),7.33(m,3H),7.18(d,J＝7.4Hz,2H),6.26(s,1H),4.69–4.47(m,2H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 302.1。
实施例4咪唑衍生物的合成
同实施例1，区别在于步骤(7)中19.2g的异丙醇改为27.6g的1-羟甲基环丁烷，得6.6g以下所示咪唑衍生物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝0.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.39–7.25(m,3H),7.20(d,J＝7.4Hz,2H),6.36(d,J＝5.8Hz,1H),4.05(ddd,J＝29.5,11.4,7.3Hz,2H),1.18(ddd,J＝12.7,6.0,3.7Hz,1H),0.63–0.55(m,2H),0.37–0.24(m,2H),0.22–0.15(m,2H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 288.2。
实施例5咪唑衍生物的合成
同实施例1，区别在于步骤(7)中19.2g的异丙醇改为23.1g的1-羟甲基环丙烷，得6.3g以下所示咪唑衍生物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝0.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.39–7.25(m,3H),7.20(d,J＝7.4Hz,2H),6.36(d,J＝5.8Hz,1H),4.05(ddd,J＝29.5,11.4,7.3Hz,2H),1.18(ddd,J＝12.7,6.0,3.7Hz,1H),0.63–0.55(m,2H),0.37–0.24(m,2H).(+)-ESI-MS[M+H]+m/z 274.2。
实施例6化合物M2合成条件探索
以下表1中利用与实施例1中同样的合成方法，合成咪唑衍生物，各个样品间区别仅在于对步骤(2)中各原料、催化剂投料摩尔比进行了探索。
表1.各原料、催化剂投料摩尔比对收率和M2纯度的影响
样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 样品6
M1 1 1 1 1 1 1
SM2 1 1.4 1.5 1.3 1.2 2
三苯基膦 1.2 - - 1.4 1.2 1.2
三丁基膦 - 1.2 2 - - -
DEAD 1.2 2 - - - 0.8
DIAD - - 1.3 1.1 - -
1，2-二碘乙烷 - - - - 1.2 -
收率 63.5％ 60.8％ 59.6％ 57.8％ 45.7％ 35.8％
纯度 84.32％ 79.94％ 81.53％ 76.38％ 60.27％ 56.22％
表1中结果表明，采用本发明特定的投料比，即化合物M1、化合物SM2、磷配体以及偶氮化合物的摩尔比为(1-1.5)：(1-1.5)：(1-2)：(1-2)，在此条件下，获得产物M2的实际收率55-65％，实际纯度70-85％。而样品5使用其他催化剂1,2-二碘乙烷，样品6采用的投料比未在本发明保护范围之内，获得产物M2的收率30-50％，纯度60％左右，收率和纯度相比样品1-4有较大差异。
实施例7终产品制备条件探索
以下表2中利用与实施例1中同样的合成方法，合成咪唑衍生物，各个样品间区别仅在于对步骤(4)中由化合物M3合成咪唑衍生物过程中需要用到的有机碱种类不同，发明人对此进行了探索，并比较了产物收率和纯度。
表2合成咪唑衍生物过程中所用有机碱种类的探索
以上表2结果表明，由化合物M3合成咪唑衍生物过程中采用本发明特定的有机碱，能够获得较高的终产品收率，且纯度较高。样品组3反应中未加入特定的有机碱，产物收率较低。
实施例8小鼠治疗指数考察
健康ICR小鼠，体重18-30g；溶剂为35％1,2-丙二醇氯化钠注射液。
采用序贯法测定咪唑衍生物处理的小鼠ED50(半数有效量)和LD50。取ICR雌性小鼠，随机分为依托咪酯组、待测化合物组，每组8只。通过尾静脉注射，10秒钟匀速注完。调整给药剂量，以翻正反射消失为指标测定ED50，以死亡为指标测定LD50，计算治疗指数。结果见表3。
表3小鼠治疗指数
a95％置信界限，数据表示为平均值±SD(n＝8)。
由表3结果可以看出，本发明实施例1-5制备的咪唑衍生物，相对于依托咪酯，半数有效量(ED50)相当，治疗指数(LD50/ED50)明显增加，即本发明制备的咪唑衍生物相对于依托咪酯，安全性明显更高。
实施例9大鼠催眠潜伏期及持续期测定
健康SD大鼠，体重180-300g；溶剂为35％1,2-丙二醇氯化钠注射液。
取SD雄性大鼠，随机分为依托咪酯(2ED50)组，待测化合物(2ED50)组，每组6只，通过尾静脉注射，10秒钟匀速注完，记录各组实验动物翻正反射消失的时间(潜伏期)及恢复时间(持续期)，结果见表4。
表4大鼠催眠潜伏期及持续期的测定结果
化合物 催眠潜伏期(s) 催眠持续期(s) 翻正至行走时间(s)
依托咪酯 ≤3 179.8 133.8
实施例1 ≤3 225.1 106.8
实施例2 ≤3 327.3 85.7
实施例3 ≤3 133.6 73.9
实施例4 3.4 189.7 102.2
实施例5 ≤3 236.3 90.3
潜伏期代表着麻醉起效时间，时间越短则起效时间越快，持续期代表麻醉维持时间。本方法制备的化合物与依托咪酯比较，均能起到快速麻醉效果，麻醉持续时间更长或相当，而恢复行走时间则明显更短，表明本发明制备的咪唑衍生物更有利于麻醉后的恢复。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、“一些实施方案”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.式I所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物SM1经还原剂还原反应，生产化合物M1；
(2)化合物M1与化合物SM2发生光延反应，制备获得化合物M2；
(3)化合物M2在碱性条件下水解，获得化合物M3；
(4)化合物M3与R1-OH，在第一催化剂、第二催化剂和有机碱作用下反应，获得式I所示化合物，
其中R1选自C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C20烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C3-C10环烯基、C3-C20环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
所述取代基选自氢、卤素、-CN、-OH、羰基、-SH、-NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环烯基、羰基取代的C2-C10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I所示化合物中R1选自C1-C10直链烷基、C3-C10支链烷基、C3-C10环烷基、C2-C10直链或支链烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10直链烷基、C3-C10支链烷基、C3-C10环烷基、C2-C10直链或支链烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
所述取代基选自氢、卤素、羰基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环烯基、羰基取代的C2-C10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I所示化合物中R1选自C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环氧烷基、C3-C6环氧烯基、C3-C8环烯基；
所述C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环氧烷基、C3-C6环氧烯基、C3-C8环烯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、羰基、C3-C5环烷基、C2-C6烷氧基、C3-C6环氧烷基、C3-C5环烯基、C3-C6环氧烯基、羰基取代的C2-C5环烷基、羰基取代的3-5元含氮杂环基；
任选地，R1选自C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C6环烷基，所述C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C6环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素或C3-C5环烷基；
任选地，R1-OH选自异丙醇、环丙醇、三氟乙醇、1-羟甲基环丁烷或1-羟甲基环丙烷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述还原反应中所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的至少之一。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述光延反应中所用的磷配体选自三苯基膦或三丁基膦；
任选地，所述光延反应中所用的偶氮化合物选自偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)；
任选地，所述光延反应在溶剂四氢呋喃或二氯甲烷中发生，优选二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述光延反应中，化合物M1、化合物SM2、磷配体以及偶氮化合物的摩尔比为(1-1.5)：(1-1.5)：(1-2)：(1-2)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱性条件中用到的碱性试剂包括有机碱和无机碱；
任选地，所述有机碱包括选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的至少之一；
任选地，所述无机碱包括选自氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的至少之一。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述第一催化剂包括选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中的至少之一；
任选地，所述第一催化剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)；
任选地，所述第二催化剂选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(PPY)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)中的至少之一；
任选地，所述第二催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述有机碱选自胺类有机碱；
任选地，所述有机碱为二异丙基乙胺或三乙胺；
任选地，所述有机碱为三乙胺。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述第一催化剂与化合物M3的摩尔比为(1-1.5):1；
任选地，所述第二催化剂与化合物M3的摩尔比为(0.05-0.2):1。
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