CN111961097A - 一种辣椒素类衍生物及其制备方法和在制备心血管疾病的药物中的应用 - Google Patents

一种辣椒素类衍生物及其制备方法和在制备心血管疾病的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种辣椒素类衍生物及其制备方法和在制备心血管疾病的药物中的应用，该类化合物具有通式(I)的结构。本发明提供了所述辣椒素类衍生物的制备方法，通过起始原料在碱的作用下引入水杨酸、二糖等取代基。经体内外降脂实验证明本发明提供的辣椒素衍生物具有降低体脂含量、降低低密度脂蛋白和减轻体重的作用，本发明提供了研究与开发所述相关化合物的在制备减肥、降血脂、降低密度胆固醇等心血管疾病的药物中的方法，对于开发新型的减肥、降血脂、降低密度胆固醇等心血管疾病的治疗药物具有重要意义。
Figure DDA0002629057710000011

Description

一种辣椒素类衍生物及其制备方法和在制备心血管疾病的药 物中的应用
技术领域
本发明属于化学和医药技术领域，涉及医药化合物及其制备方法和应用，具体涉及一种辣椒素类衍生物及其制备方法和在制备心血管疾病的药物中的应用。
背景技术
天然辣椒素由辣椒素、二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高二氢辣椒素和高辣椒素等系列同类物所组成，其中主要的辛辣成分是辣椒素，约占46％～77％。辣椒素(C18H27NO3，反-8-甲基N-香草基-6-壬烯酰胺)是天然植物辣椒中的一种香草酰胺类生物碱化合物，具有辛辣气味且难溶于水。最早是由Bucholz萃取得到混合物；Thresh于1876年从辣椒果实中提取得到纯的结晶状化合物；Nelson等人于1923年确定其结构。近年来有关辣椒素临床应用的研究发现其在治疗抗炎镇痛、减肥、抗癌、以及预防心血管疾病方面都发挥着积极作用。
1997年Caterina(Nature，1997，389，816)等克隆出一种能被辣椒素激活的受体，称为辣椒素受体。辣椒素为香草精的衍生物，故也称为香草酸受体(VR1)，现在被统一命名为瞬时感受器电位香草酸受体1(transient receptor potentialvanilloid 1，TRPV1)。目前，TRPV1是受到关注较多的受体之一，TRPV1广泛分布于哺乳动物的感觉神经纤维，尤其是无髓鞘的C类和部分少髓鞘的Aδ类纤维。所以，有以上神经纤维支配的组织，几乎都有TRPV1分布。包括中枢神经、外周神经、呼吸、消化、心脑血管和泌尿等系统。该受体主要在周围神经系统和中枢神经系统的神经元中表达，参与伤害性高温及痛觉刺激引起的生理反应。有研究表明，TRPV1受体在皮肤角膜、膀胱、肺、呼吸道也有表达。TRPV1在多种组织器官内的广泛分布和表达，表明它存在复杂的生物学功能，也预示着它可能参与多种生理和病理过程。辣椒素作用的产生与TRPV1受体的激活存在着密切的关系
肥胖是一种脂肪代谢紊乱并伴有炎症反应的疾病，口服辣椒素不仅可以通过减少脂肪组织和肝脏内的炎症反应，还可以通过增加脂肪氧化来抑制肥胖引发的葡萄糖耐受不良，进而降低胰岛素抵抗；试验表明辣椒素可明显减轻饮食诱导的肥胖小鼠体重，减少体脂聚集，并改善心肌和血管重构，改善血管舒张功能，纠正糖脂代谢紊乱。提示辣椒素具有减轻饮食诱导的肥胖并改善肥胖相关疾病的作用。但辣椒素却不能抑制TRPV1基因敲出小鼠的肥胖，表明辣椒素抑制肥胖是通过激活TRPV1发挥作用的；研究发现辣椒素和其他TRPV1激动剂是通过抑制食欲、增强能量消耗和减少脂肪积聚而发挥抗肥胖作用的。辣椒素的减肥作用可能通过促进神经传导物质乙酰胆碱和去甲肾上腺素的分泌，增加耗氧量和静息时能量消耗，促进了体内脂肪氧化，增强能量释放，从而降低血脂和体内脂肪的贮存，改善肥胖患者的体重指数(BMI)。可能的机理是通过激活TRPV1导致[Ca2+]的迅速升高，进而引起细胞内PPAR-γ、SREBP-1、UCP2、UCP3和FAS等肥胖相关因子表达改变，抑制细胞分化和脂肪酸的合成，促进能量消耗，降低脂肪细胞数量和体积，防治肥胖。辣椒素能明显降低血浆和肝脏中甘油三酯的浓度，可能与增加体内脂肪氧化分解有关。Snitker(Am J ClinNutr，2009，89，45)等报道人体每天口服6mg辣椒素是安全的，并能有效减少腹部脂肪。这方面的研究可以加深我们对肥胖发病机理的认识和促进肥胖防治手段的改进，因而对于开发新型减肥药物具有重要的意义。
心脑血管疾病如高血压、脑梗、动脉粥样硬化对人类的健康存在着严重威胁。辣椒素却对心脑血管系统具有一定的保护作用，它可特异性作用于心肌末端辣椒素敏感神经C类纤维的TRPV1受体，促进降钙素基因相关肽释放，从而达到抑制副交感神经和心肌钾等离子通道，改善心功能和发挥调控心血管作用。有相关大鼠试验已经证实，向大鼠脑干中注射微量辣椒素，对大鼠的血压、心率、肾交感神经放电、血管张力均有兴奋作用，通过激动TRPV1促进肠系膜上的一些小阻力血管上内皮衍生超级化因子的释放，舒张血管；对相关大容量血管，辣椒素则直接刺激TRPV1，使大容量血管扩张，从而导致大鼠血压降低。另外，实验同样也证实辣椒素对由高胆固醇食物和盐诱导的高血压模型鼠有降血压的效果，同时也能够促进人体血液循环，达到改善心脏收缩。通过激活TRPV1受体导致钙离子浓度升高，从而改善血管功能，进而起到高血压预防和保护作用。
另外，近年来有关辣椒素临床应用的研究发现，其在治疗抗炎镇痛、抗癌、以及治疗呼吸系统疾病方面都发挥着积极作用。
尽管辣椒素具有多种药理活性，但辣椒素类物质的强烈刺激性，限制了这一类药物的临床应用，因此，在辣椒素结构基础上进行化学修饰与改造，降低刺激性、增加水溶性、增加药理活性，因而增强其成药性，这对于开发新型的减肥、降血脂、降低密度胆固醇等心血管疾病的治疗药物具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种辣椒素类衍生物及其制备方法；此外本发明还提供了所述辣椒素衍生物在制备减肥、降血脂、降低密度胆固醇等心血管疾病的药物中的应用。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种辣椒素类衍生物，其具有通式(I)所示结构：
Figure BDA0002629057690000031
式中：
X选自O、NH或S；
R1、R3和R4分别独立地选自氢、卤素、苄基、取代的苄基、C1-C24的饱和或不饱和烷基；
R2为氢、保护或脱保护的有1-5个单糖组成的寡糖基团、保护或脱保护的有1-5个单糖及1-5个碳原子组成的寡糖基烷氧基团；任意一种天然氨基酸的侧链；邻羟基苯甲酸及其衍生物；
n＝0-5。
进一步的，所述辣椒素类衍生物具体为CAP-1-1、CAP-1-2、CAP-1-3、CAP-1-4、CAP-1-5、CAP-1-6、CAP-1-7、CAP-2-1、CAP-2-2、CAP-3-1、CAP-3-2、CAP-3-3和CAP-4-1，其结构式如下：
Figure BDA0002629057690000032
Figure BDA0002629057690000041
本发明还提供了所述的辣椒素类衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
由苄基保护的水杨酸先形成酰氯，然后在碱作用下分别与合成辣椒素和二氢辣椒素分别制得CAP-1-1、CAP-3-4，CAP-1-1、CAP-3-4分别脱除苄基即得CAP-1-2、CAP-3-1；
或者，先由乳糖乙酰基保护然后溴代形成乳糖溴苷M-1，然后M-1在碱作用下与合成辣椒素反应制得CAP-1-3，CAP-1-3脱除保护基即得CAP-1-4；M-1在碱作用下与天然辣椒素和二氢辣椒素混合物反应制得CAP-2-1和CAP-3-2；M-1在碱作用下与环氧辣椒素反应制得CAP-4-1；
或者，先由溴乙醇在碱作用下分别与合成辣椒素、天然辣椒素和二氢辣椒素制得CAP-1-5、CAP-2-3和CAP-3-5，CAP-1-5、CAP-2-3和CAP-3-5在碱作用下分别与乳糖溴苷M-1反应制得CAP-1-7、CAP-2-4和CAP-3-6；CAP-1-7、CAP-2-4和CAP-3-6分别脱除保护基即得CAP-1-6、CAP-2-2和CAP-3-3；
其中，合成辣椒素、天然辣椒素、二氢辣椒素、环氧辣椒素、M-1、CAP-2-3、CAP-2-4、CAP-3-4、CAP-3-5、CAP-3-6的结构式如下所示：
Figure BDA0002629057690000051
进一步的，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。
进一步的，所述碱选用碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺中的一种或几种。
进一步的，所述天然辣椒素和二氢辣椒素混合物中天然辣椒素和二氢辣椒素的物质的量之比为6∶3～5。
本发明还提供了所述的辣椒素类衍生物在制备心血管疾病的药物中的应用。
进一步的，所述药物为用于减肥、降血脂或降低密度胆固醇的药物。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果为：本发明提供了辣椒素类衍生物及其制备方法和在制备心血管疾病的药物中的应用，通过药理学实验证明，上述辣椒素衍生物具有显著减肥、降血脂、降低密度胆固醇的生物学活性。辣椒素类衍生物具有一定的减肥、减脂的趋势，并且均具有良好的安全性，具有进一步开发的价值。
附图说明
图1为受试样品对高脂模型大鼠体重的影响，其中，**p＜0.01vs.空白，#p＜0.05，##p＜0.01vs.模型。
图2为受试样品对高脂模型大鼠摄食量的影响，其中，#p＜0.05vs.模型。
图3为受试样品对高脂模型大鼠体脂的影响，其中，**p＜0.01vs.空白，#p＜0.05，vs.模型。
图4为受试样品对高脂模型大鼠血脂的影响，其中，**p＜0.01vs.空白，#p＜0.05，##p＜0.01vs.模型。
图5为受试样品对高脂模型大鼠主动脉根部脂质堆积的影响。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1：辣椒素衍生物CAP-1-1的合成路线如下：
Figure BDA0002629057690000061
将苄基保护的水杨酸(228mg，1mmol)溶于30mL二氯甲烷中，搅拌下滴加草酰氯(254mg，2mmol)，加入两滴N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌反应5h，原料反应完全后，减压蒸除溶剂，制得苄基水杨酸酰氯。将其溶于30mL二氯甲烷中，搅拌下依次加入合成辣椒素(249mg，0.85mmol)、三乙胺(152mg，1.5mmol)，室温反应过夜，原料反应完全后，加入50mL水，分层，有机相干燥，减压蒸干，硅胶柱层析纯化得CAP-1-1，收率68.5％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.34(t，J＝5.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.51(d，J＝7.4Hz，2H)，7.36(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30(t，J＝8.0Hz，2H)，7.14-7.03(m，3H)，6.85(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.28(d，J＝5.9Hz，2H)，3.73(d，J＝3.4Hz，3H)，2.15(t，J＝7.4Hz，2H)，1.59-1.48(m，2H)，1.25(d，J＝9.9Hz，10H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H)ppm。ESI-MS：(m/z，％)＝504[M+H]+。
实施例2：辣椒素衍生物CAP-1-2的合成路线如下：
Figure BDA0002629057690000062
取CAP-1-1(190mg)溶于10mL混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝1∶1)中，加入20mg 10％钯碳，氢气环境下室温搅拌反应过夜。原料反应完全后，过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化得到CAP-1-2，收率45％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝10.43(s，1H)，8.08(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.52(ddd，J＝8.8，7.4，1.7Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.0，3.9Hz，1H)，7.05-7.00(m，1H)，6.96(dt，J＝4.1，1.7Hz，2H)，6.89(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，4.48-4.39(m，2H)，3.83-3.75(m，3H)，2.27-2.16(m，2H)，1.72-1.58(m，2H)，1.29(ddd，J＝23.3，17.4，11.6Hz，11H)，0.87(t，J＝7.0Hz，3H)ppm。ESI-MS：(m/z，％)＝414[M+H]+。
实施例3：辣椒素衍生物CAP-3-1的合成路线如下：
Figure BDA0002629057690000071
参考实施例1制得苄基水杨酸酰氯溶于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入二氢辣椒素(246mg，0.8mmol)、三乙胺(152mg，1.5mmol)，室温反应过夜，原料反应完全后，加入50mL水，分层，有机相干燥，减压蒸干得粗品CAP-3-4。将其溶于10mL混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝1∶1)中，加入20mg 10％钯碳，氢气环境下室温搅拌反应过夜。原料反应完全后，过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化得到CAP-3-1，收率约为87.5％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝10.41(s，1H)，8.08-8.06(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.53-7.50(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.0，3.9Hz，1H)，7.05-7.00(m，1H)，6.88-6.83(m，2H)，6.79-6.75(m，1H)，6.75-6.73(m，1H)，4.45-4.33(m，2H)，3.86-3.80(m，3H)，2.22-2.16(m，2H)，1.65-1.62(m，2H)，1.29(ddd，J＝23.3，17.4，11.6Hz，12H)，0.87(t，J＝7.0Hz，3H)ppm。ESI-MS：(m/z，％)＝428[M+H]+。
实施例4：乳糖溴苷M-1的合成路线如下：
Figure BDA0002629057690000072
将乳糖20.2g、醋酸钠1.02g、醋酸酐90mL依次加入反应瓶中，搅拌下升温至80℃反应6-7h，反应完全后却至室温，加入100mL水，用100mL二氯甲烷萃取2次，有机相水洗3次，干燥后浓缩至干，得到乙酰化乳糖38g，收率95.0％。
将乙酰化乳糖37g溶于200mL二氯甲烷中，降温至-5℃，缓慢滴加115mL氢溴酸乙酸溶液，滴加完毕，低温维持30min后，室温反应。原料反应完全后，降至0℃，缓慢滴加400mL冷水，搅拌萃取，有机相水洗3次，碳酸氢钠溶液洗涤一次，然后饱和食盐水洗后干燥，浓缩至干得粗品，硅胶层析纯化得到M-1，收率55.1％。
实施例5：辣椒素衍生物CAP-1-3的合成路线如下：
Figure BDA0002629057690000081
将合成辣椒素1.0g(3.41mmol)溶于二氯甲烷10mL中，加入氢氧化钾(153mg，2.72mmol)、碳酸钾(0.47g，3.41mmol)、四丁基溴化铵(1.0g，3.1mmol)、水3mL。搅拌下缓慢滴加M-1(2.85g，4.08mmol)的二氯甲烷溶液，室温下反应过夜，原料反应完成后，反应液水洗3次，浓缩至干，柱层析得到CAP-1-3，收率25.7％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝8.22(t，J＝5.9Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝1.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，5.29-5.14(m，4H)，4.94(dd，J＝9.7，8.1Hz，1H)，4.85(dd，J＝10.2，8.0Hz，1H)，4.77(d，J＝8.0Hz，1H)，4.32(d，J＝10.2Hz，1H)，4.23(s，1H)，4.18(d，J＝5.9Hz，2H)，4.16-4.09(m，1H)，4.05-3.97(m，3H)，3.86(t，J＝9.4Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.13-2.08(m，5H)，2.06(d，J＝6.1Hz，3H)，2.04-1.97(m，12H)，1.91(d，J＝7.6Hz，3H)，1.56-1.47(m，2H)，1.25(d，J＝16.6Hz，12H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H)ppm。ESI-MS：(m/z，％)＝911[M+H]+。
实施例6：辣椒素衍生物CAP-1-4的合成路线如下：
Figure BDA0002629057690000082
取化合物CAP-1-3(1.2g，13mmol)溶于5mL甲醇中，加入碳酸钾(55mg，4mmol)，室温下搅拌反应，体系逐渐变浑浊，反应完毕，过滤得到CAP-1-4，收率62.3％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝8.22(t，J＝5.8Hz，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.73(d，J＝7.7Hz，1H)，5.37(s，1H)，5.11(s，1H)，4.95(d，J＝7.8Hz，1H)，4.80(d，J＝18.0Hz，2H)，4.68(s，1H)，4.55(s，2H)，4.24(d，J＝7.0Hz，1H)，4.19(d，J＝5.8Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.70(s，1H)，3.63(s，2H)，3.58-3.37(m，7H)，2.11(t，J＝7.4Hz，2H)，1.52(d，J＝6.7Hz，2H)，1.26(d，J＝15.6Hz，12H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)ppm。ESI-MS：(m/z，％)＝618[M+H]+。
实施例7：辣椒素衍生物CAP-2-1和CAP-3-2的合成路线如下：
Figure BDA0002629057690000091
取辣椒素混合物611mg(天然辣椒素∶二氢辣椒素＝6∶4，约2mmol)溶于二氯甲烷10mL中，加入氢氧化钾(90mg，1.6mmol)、碳酸钾(0.27g，2mmol)、四丁基溴化铵(644mg，2mmol)、水3mL。搅拌下缓慢滴加M-1(2.15g，3.08mmol)的二氯甲烷溶液，室温下反应过夜，原料反应完成后，反应液水洗3次，浓缩至干，柱层析得CAP-2-1 230mg纯品，CAP-3-2约120mg纯品，收率约19.0％。
CAP-2-1的核磁氢谱如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.00(d，J＝5.0Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.73(d，J＝10.0Hz1H)，5.73(d，J＝5.0Hz，1H)，5.36-5.24(m，4H)，5.16-5.08(m，2H)，4.97-4.87(m，2H)，4.50-4.48(m，2H)，4.37-4.35(m，2H)，4.20-4.05(m，3H)，3.88-3.78(m，2H)，3.77(s，3H)，3.67-3.64(m，1H)，2.16-2.03(m，21H)，2.03-1.95(m，5H)，1.65-1.61(m，3H)，1.37-1.36(m，2H)，0.95-0.83(m，5H)ppm。ESI-MS：(m/z，％)＝925[M+H]+。
CAP-3-2的核磁氢谱如下：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝7.01(d，J＝5.0Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.74(d，J＝10.0Hz 1H)，5.75(d，J＝5.0Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.23(t，J＝8.3Hz，1H)，5.15-5.08(m，2H)，4.95(d，J＝8.1Hz，1H)，4.87(d，J＝11.0Hz，1H)，4.51(t，J＝6.5Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.20-4.05(m，3H)，3.95-3.85(m，2H)，3.78(s，3H)，3.67-3.64(m，1H)，2.19-1.95(m，21H)，1.78-1.70(m，3H)，1.65(s，2H)，1.50-1.47(m，1H)，1.28-1.25(m，6H)，1.12(s，2H)，0.88(t，J＝13.6，Hz，5H)ppm。ESI-MS：(m/z，％)＝927[M+H]+。
实施例8：辣椒素衍生物CAP-4-1的合成路线如下：
Figure BDA0002629057690000092
取环氧辣椒素(96mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷3mL中，加入氢氧化钾(13mg，0.24mmol)、碳酸钾(42mg，0.3mmol)、四丁基溴化铵(96mg，0.3mmol)、水1mL。搅拌下缓慢滴加M-1(300mg，0.43mmol)的二氯甲烷溶液，室温下反应过夜，原料反应完成后，反应液水洗3次，浓缩至干，柱层析得CAP-4-1，收率14％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.75(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.34(d，J＝3.1Hz，1H)，5.26(t，J＝9.2Hz，1H)，5.13(ddd，J＝18.3，9.7，7.9Hz，2H)，4.96(dd，J＝10.4，3.4Hz，1H)，4.89(d，J＝7.8Hz，1H)，4.53-4.47(m，2H)，4.36(d，J＝5.6Hz，2H)，4.17-4.05(m，3H)，3.87(dd，J＝16.1，7.9Hz，2H)，3.82-3.77(m，3H)，3.70-3.63(m，1H)，2.72-2.66(m，1H)，2.43(dd，J＝7.0，2.1Hz，1H)，2.21(t，J＝7.5Hz，2H)，2.15(d，J＝10.2Hz，3H)，2.10(d，J＝6.6Hz，3H)，2.06(d，J＝3.6Hz，8H)，2.03(s，3H)，1.97(d，J＝8.4Hz，3H)，1.79-1.63(m，4H)，1.60-1.40(m，4H)，0.99(t，J＝6.0Hz，3H)，0.92(dd，J＝14.8，6.8Hz，3H)ppm。ESI-MS：(m/z，％)＝941[M+H]+。
实施例9：辣椒素衍生物CAP-1-5的合成路线如下：
Figure BDA0002629057690000101
取合成辣椒素(30g，0.10mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺90mL中，加入碳酸钾(28.4g，0.21mol)，室温下搅拌反应2h，加入溴乙醇(13.1g，0.10mol)，120℃反应过夜，倒入冷水中，二氯甲烷萃取，柱层析纯化得CAP-1-5，收率88.7％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝8.20(s，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，4.81(t，J＝5.0Hz，1H)，4.18(d，J＝5.6Hz，2H)，3.92(t，J＝4.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.69(d，J＝4.9Hz，2H)，2.11(t，J＝7.2Hz，2H)，1.51(s，2H)，1.24(s，10H)，0.85(t，J＝6.6Hz，3H)ppm。ESI-MS：(m/z，％)＝338[M+H]+。
实施例10：辣椒素衍生物CAP-1-7的合成路线如下：
Figure BDA0002629057690000102
取CAP-1-5(30.5g，0.09mol)溶于200mL二氯甲烷中，加入M-1(62g，0.09mol)，搅拌下缓慢滴加BF3.Et2O溶液18mL，室温下反应过夜，原料反应完成后，反应液水洗3次，浓缩至干，柱层析得CAP-1-7，收率81％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝8.19(t，J＝5.9Hz，1H)，6.97-6.81(m，2H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，5.18(tdd，J＝21.1，20.6，6.2Hz，3H)，5.01-4.78(m，2H)，4.78-4.53(m，2H)，4.36-4.13(m，4H)，4.13-3.92(m，6H)，3.87-3.49(m，7H)，2.24-1.78(m，21H)，1.60-1.41(m，2H)，1.36-1.15(m，10H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H)ppm。ESI-MS：(m/z，％)＝956[M+H]+。
实施例11：辣椒素衍生物CAP-1-6的合成路线如下：
Figure BDA0002629057690000111
将CAP-1-7(9.5g，0.01mol)溶于甲醇100mL中，加入碳酸钾(1.4g，0.01mol)，室温搅拌反应过夜，反应完全后，过滤，滤液有冷甲醇洗涤，收集滤饼干燥得CAP-1-6粗品，甲醇重结晶得CAP-1-6，收率32％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝8.20(t，J＝5.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝1.7Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，5.13(d，J＝23.0Hz，2H)，4.81(s，1H)，4.62(dd，J＝55.6，24.6Hz，4H)，4.31(d，J＝7.9Hz，1H)，4.19(dd，J＝12.9，6.5Hz，3H)，4.14-4.01(m，3H)，3.86-3.67(m，4H)，3.62(s，2H)，3.57-3.42(m，3H)，3.33(t，J＝9.1Hz，6H)，3.05(t，J＝7.9Hz，1H)，2.11(t，J＝7.4Hz，2H)，1.57-1.45(m，2H)，1.25(d，J＝16.1Hz，10H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H)ppm。ESI-MS：(m/z，％)＝662[M+H]+。
实施例12：辣椒素衍生物CAP-2-2的合成路线如下：
Figure BDA0002629057690000112
取天然辣椒素(3g，0.01mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺10mL中，加入碳酸钾(2.76g，0.02mol)，室温下搅拌反应2h，加入溴乙醇(1.3g，0.01mol)，120℃反应过夜，倒入冷水中，二氯甲烷萃取，浓缩得CAP-2-3粗品。将CAP-2-3粗品溶于20mL二氯甲烷中，加入M-1(6.2g，0.01mol)，搅拌下缓慢滴加BF3.Et2O溶液1.8mL，室温下反应过夜，原料反应完成后，反应液水洗3次，浓缩至干得CAP-2-4粗品，将CAP-2-4粗品溶于甲醇10mL中，加入碳酸钾(1.25g，0.01mol)，室温搅拌反应过夜，反应完全后，过滤，滤液有冷甲醇洗涤，收集滤饼干燥，柱层析得CAP-2-2，收率45％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝8.21(d，J＝5.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，5.34(ddd，J＝21.2，15.5，7.5Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.87(s，1H)，4.63(dd，J＝54.7，18.1Hz，4H)，4.31(d，J＝7.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝11.5，6.3Hz，3H)，4.08(t，J＝11.2Hz，3H)，3.84-3.69(m，5H)，3.62(s，2H)，3.48(dd，J＝25.2，10.7Hz，3H)，3.33(t，J＝9.1Hz，4H)，3.05(s，1H)，2.21(dd，J＝13.3，6.5Hz，1H)，2.11(t，J＝7.2Hz，2H)，1.94(dd，J＝13.6，6.8Hz，2H)，1.51(dt，J＝14.9，7.3Hz，2H)，1.35-1.19(m，3H)，0.89(dd，J＝42.8，6.7Hz，6H)ppm。ESI-MS：(m/z，％)＝674[M+H]+。
实施例13：辣椒素衍生物CAP-3-3的合成路线如下：
Figure BDA0002629057690000121
取二氢辣椒素(3g，0.01mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺10mL中，加入碳酸钾(2.76g，0.02mol)，室温下搅拌反应2h，加入溴乙醇(1.3g，0.01mol)，120℃反应过夜，倒入冷水中，二氯甲烷萃取，浓缩得CAP-3-5粗品。将CAP-3-5粗品溶于20mL二氯甲烷中，加入M-1(6.2g，0.01mol)，搅拌下缓慢滴加BF3.Et2O溶液1.8mL，室温下反应过夜，原料反应完成后，反应液水洗3次，浓缩至干得CAP-3-6粗品。将CAP-3-6粗品溶于甲醇10mL中，加入碳酸钾(1.25g，0.01mol)，室温搅拌反应过夜，反应完全后，过滤，滤液有冷甲醇洗涤，收集滤饼干燥，柱层析得CAP-3-3，收率35％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝8.26-8.17(m，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝7.4Hz，1H)，6.73(d，J＝7.9Hz，1H)，5.36(s，1H)，5.13(d，J＝26.4Hz，2H)，4.94(d，J＝7.8Hz，1H)，4.90-4.40(m，6H)，4.31(d，J＝7.8Hz，1H)，4.27-4.14(m，3H)，4.08(t，J＝11.0Hz，2H)，3.87-3.67(m，5H)，3.62(s，2H)，3.58-3.36(m，4H)，3.05(d，J＝7.5Hz，1H)，2.11(t，J＝7.1Hz，2H)，1.50(dt，J＝12.9，6.3Hz，3H)，1.24(s，5H)，1.13(s，2H)，0.96-0.78(m，6H)ppm。ESI-MS：(m/z，％)＝676[M+H]+。
实施例14：测定辣椒素类衍生物体外降脂活性测试
1.实验材料：
DMEM培养基，美洲源FBS血清，谷氨酰胺，青霉素，链霉素，96孔板，人肝癌细胞HepG2，油红O，异丙醇，DMSO等
2.实验方法：
1)取对数生长期HepG2细胞12000个/孔接种于96孔板，100μl/孔；
2)12h后融合度达到70-80％后换成无血清DMEM培养基，每孔80l，饥饿12h。12h后，空白对照加入20μl无血清培养基，其他组每孔加入诱导剂OA(终浓度80μM)，10μl/孔。在此基础上，模型组补充10μl无血清培养，给药组加入10μl待测化合物，终浓度10μM，培养箱孵育24h；
3)24h孵育完毕后，弃掉培养基，用PBS(室温)缓冲液洗1次，每孔加入80μl4％多聚甲醛固定液室温固定0.5h，PBS洗1次，60％异丙醇润洗10min后每孔加入60μl 0.3％油红O(Sigma O0625)染液室温染色1h，然后用PBS缓冲液洗3次；
4)用DMSO溶解，100μl/孔，酶标仪358nm处测OD值。
3.实验结果见表1：
表1测定辣椒素类衍生物体外降脂活性测试
名称 浓度 OD值
空白 0.196±0.011
OA(油酸) 80μM 0.239±0.004
辛伐他汀 10μM 0.222±0.001
天然辣椒素 10μM 0.241±0.009
二氢辣椒素 10μM 0.248±0.007
合成辣椒素 10μM 0.238±0.005
环氧辣椒素 10μM 0.216±0.008
CAP-1-3 10μM 0.230±0.006
CAP-1-4 10μM 0.227±0.005
CAP-3-2 10μM 0.234±0.009
CAP-4-1 10μM 0.229±0.005
CAP-1-6 10μM 0.297±0.005
CAP-2-2 10μM 0.353±0.013
CAP-3-3 10μM 0.358±0.019
由表1可知，CAP-1-3，CAP-1-4，CAP-3-2，CAP-4-1，CAP-1-6的体外降脂结果较好。
实施例15：测定辣椒素类衍生物体内降脂活性测试
1.实验材料：
受试化合物：CAP-1-4，CAP-1-3，CAP-1-6，浓度均为100mg/kg
实验动物：雄性SD大鼠72只，体重100±5g，购自于济南朋悦实验动物繁育有限公司，许可证号：SCXK鲁20140007。
2.实验方法
所有大鼠基础饲料喂养7天，禁食12h后，按体重随机分为8组：空白组，模型组，阳性药奥利司他组(40mg/kg)，阳性药辛伐他汀组(5mg/kg)，CAP-1-4组(100mg/kg)，CAP-1-3组(100mg/kg)，CAP-1-6组(100mg/kg)，每组9只大鼠，其中空白组继续饲喂基础饲料，其他组饲喂高脂饲料，喂养4周后，采血检测血脂水平，联合体重增重水平确定造模成功。
高脂喂养4周后各组给予相应样品灌胃，1次/天，连续4周，给药期间记录体重与摄食量。分组与处理见下表2：
表2测定辣椒素类衍生物体内降脂活性的分组与处理
Figure BDA0002629057690000141
给药4周后，禁食12h，各组大鼠10％水合氯醛麻醉，腹主动脉取血，2500rpm 15min离心分离血清，检测甘油三酯(TG)、胆固醇(TCHO)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量，打开腹腔取出附睾、肾周脂肪，电子天平称湿重并记录。
取各组大鼠心脏，于主动脉根部横断面冰冻切片，入10％中性福尔马林固定15min，蒸馏水冲洗2min，60％异丙醇水溶液2s，入油红O工作液染15min，60％异丙醇水溶液2s，蒸馏水洗2min，Mayer氏苏木精染核8min，水洗1min，分化2s，水洗1min，返蓝1s，水洗1min，甘油封片，镜检。
3.检测结果及分析
(1)受试样品对高脂模型大鼠体重与摄食量的影响
各组大鼠初始体重均衡，差异均无显著性，饲喂高脂饲料后，大鼠体重较空白组显著增加。给予样品处理4周，各组大鼠均状态良好，阳性药奥利司他和样品CAP-1-3、CAP-1-6可显著降低大鼠的体重，样品CAP-1-4、CAP-1-3、CAP-1-6可明显降低大鼠的摄食量(P＜0.05)，其余各组体重与摄食量则未有显著性差异。推测样品CAP-1-3、CAP-1-6具有减重的活性，其机制可能与抑制摄入有关(表3，图1、2)。
表3受试样品对高脂模型大鼠体重与摄食量的影响
Figure BDA0002629057690000151
注：**p＜0.01vs.空白，#p＜0.05，##p＜0.01vs.模型
(2)受试样品对高脂模型大鼠体脂的影响
脂肪系数是大鼠体内肾脏及睾丸周围脂肪垫与大鼠体重的百分比，反映大鼠体内脂肪的多少与大鼠的肥胖程度。由表4、图3可知，与空白组比较，模型组的脂肪重量、脂肪系数明显增加(P＜0.01)，表明喂饲高脂饲料能够加重大鼠体内脂肪的堆积；与模型组比较，奥利司他、样品CAP-1-4、CAP-1-3、CAP-1-6的脂肪重量和脂肪系数均有明显降低，差异显著(P＜0.05)，说明样品CAP-1-4、CAP-1-3、CAP-1-6可减轻大鼠体内脂肪的堆积。
表4受试样品对高脂模型大鼠体脂的影响
Figure BDA0002629057690000152
Figure BDA0002629057690000161
注：**p＜0.01vs.空白，#p＜0.05，vs.模型
(3)受试样品对高脂模型大鼠血脂的影响
给药4周后，模型组与空白组相比，TCHO、LDL-C水平明显升高(P＜0.01)，HDL-C水平明显降低(P＜0.01)，表明高脂饲料喂养大鼠致高胆固醇型、高脂血模型复制成功。
阳性药辛伐他汀可显著降低大鼠TCHO、LDL-C水平(P＜0.05)，CAP-1-6能降低低密度胆固醇LDL-C，并提高表明高密度胆固醇HDL-C水平，与模型组相比差异显著(P＜0.05)(表5，图4)。
表5受试样品对高脂模型大鼠血脂的影响
Figure BDA0002629057690000162
注：**p＜0.01vs.空白，#p＜0.05，##p＜0.01vs.模型
(4)受试样品对高脂模型大鼠主动脉根部脂质堆积的影响
主动脉根部进行油红O染色，可见空白组血管壁无脂质堆积，模型组血管内部脂质堆积现象明显，给予药物处理4周后，奥利司他与辛伐他汀组大鼠均未出现脂质堆积，各样品组均有不同程度的脂质堆积现象，油红O染色结果与大鼠各组血脂结果基本相吻合(图5)，说明样品有一定的降脂趋势。
(5)安全性评价：体内实验过程发现，所有受试大鼠均未发生死亡，表明所有供试化合物均具有良好的安全性。
本实验表明，在该实验模型中，100mg/kg给药浓度下，化合物CAP-1-6具有减轻体重，抑制摄食，减轻体脂堆积，调节载脂蛋白水平的功效；化合物CAP-1-3具有减轻体重，抑制摄食，减轻体脂堆积的功效；化合物CAP-1-4也具有抑制摄食，减轻体脂堆积的功效；所有供试化合物在不同指标上均表现有一定的减肥、减脂的趋势，并且均具有良好的安全性，具有进一步开发的价值。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (8)

1.一种辣椒素类衍生物，其特征在于：其具有通式(I)所示结构：
Figure FDA0002629057680000011
式中：
X选自O、NH或S；
R1、R3和R4分别独立地选自氢、卤素、苄基、取代的苄基、C1-C24的饱和或不饱和烷基；
R2为氢、保护或脱保护的有1-5个单糖组成的寡糖基团、保护或脱保护的有1-5个单糖及1-5个碳原子组成的寡糖基烷氧基团；任意一种天然氨基酸的侧链；邻羟基苯甲酸及其衍生物；
n＝0-5。
2.根据权利要求1所述的辣椒素类衍生物，其特征在于：所述辣椒素类衍生物具体为CAP-1-1、CAP-1-2、CAP-1-3、CAP-1-4、CAP-1-5、CAP-1-6、CAP-1-7、CAP-2-1、CAP-2-2、CAP-3-1、CAP-3-2、CAP-3-3和CAP-4-1，其结构式如下：
Figure FDA0002629057680000012
Figure FDA0002629057680000021
3.如权利要求2所述的辣椒素类衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
由苄基保护的水杨酸先形成酰氯，然后在碱作用下分别与合成辣椒素和二氢辣椒素分别制得CAP-1-1、CAP-3-4，CAP-1-1、CAP-3-4分别脱除苄基即得CAP-1-2、CAP-3-1；
或者，先由乳糖乙酰基保护然后溴代形成乳糖溴苷M-1，然后M-1在碱作用下与合成辣椒素反应制得CAP-1-3，CAP-1-3脱除保护基即得CAP-1-4；M-1在碱作用下与天然辣椒素和二氢辣椒素混合物反应制得CAP-2-1和CAP-3-2；M-1在碱作用下与环氧辣椒素反应制得CAP-4-1；
或者，先由溴乙醇在碱作用下分别与合成辣椒素、天然辣椒素和二氢辣椒素制得CAP-1-5、CAP-2-3和CAP-3-5，CAP-1-5、CAP-2-3和CAP-3-5在碱作用下分别与乳糖溴苷M-1反应制得CAP-1-7、CAP-2-4和CAP-3-6；CAP-1-7、CAP-2-4和CAP-3-6分别脱除保护基即得CAP-1-6、CAP-2-2和CAP-3-3；
其中，合成辣椒素、天然辣椒素、二氢辣椒素、环氧辣椒素、M-1、CAP-2-3、CAP-2-4、CAP-3-4、CAP-3-5、CAP-3-6的结构式如下所示：
Figure FDA0002629057680000022
Figure FDA0002629057680000031
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述碱选用碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述天然辣椒素和二氢辣椒素混合物中天然辣椒素和二氢辣椒素的物质的量之比为6∶3～5。
7.权利要求1所述的辣椒素类衍生物在制备心血管疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述药物为用于减肥、降血脂或降低密度胆固醇的药物。
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