LU85973A1 - Utilisation therapeutique de gm1 dans des pathologies cerebrales severes dues a une ischemie - Google Patents
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Description
ί
Les gangliosides sont des molécules de glycolipides complexes qui 5 sont des composants naturels des membranes cellulaires et dont la structure contient une portion d'hydrate de carbone à laquelle est reliée un cëramide et un résidu d'acide sialique. La portion hydrate de carbone comprend au moins un radical galactose ou glucose et au moins un radical N-acêtylglucosamine ou N-acétylgalactosamine. On peut donc 10 représenter la structure générale d'un ganglioside par la formule suivante: ç - une mole de céramide - au moins une mole de 15 une mole d'un acide sialique ·< galactose ou de glucose - au moins une mole de N-acétylglu-- cosamine ou N-acétylgalactosamine dans laquelle tous les radicaux sont liés par une liaison glucosidique.* 20 De nombreux gangliosides ont été identifiés et on a trouvé qu'ils étaient particulièrement abondants dans les tissus nerveux, notamment dans les tissus du cerveau. Diverses études ont montré que le plus important des acides sialiques trouvés dans les gangliosides était l'acide N-acétyl-neuraminique (NANA) et, à un moindre degré, l'acide 25 N-glycolylneuraminique. Parmi les nombreux gangliosides identifiés, on a trouvé que les gangliosides suivants, désignés par leurs symboles internationaux, existaient en quantités significatives dans des mélanges de gangliosides extraits des tissus de cerveaux des bovins: * ί ,.
Ù %ib d«)
Gal {1 —6—>3)GalNAC(l —®—>4)Gal(l —Ê—>4)Gal(l —1>l)C6ram1de 0 NANA / 8\
1Q NANA
GTlb <19%)
Gal (1 —^—>3)Ga1NAC(l —^—>4)Ga1 (1 —^—>4)Ga1(l —>l)Cëramide (!) (!)
NANA NANA
(8\ Ψ
20 NANA
GM, (21*) 8 ß £ ß
Gal ( 1->3)GalNAC(l->4)Gal(l->4)Gal(l-->l)Cêransîde (ï\ 25 \z)
NANA
Gn, (40¾) u i α
Gal (1 —*l—>3)GalNAC(l —^—>4)Gal (1 —>4)Gal(l —>l)Céramide 30 /3\ /3\ ls) I;)
NANA NANA
où:
Glc représente le glucose; 35 Gal NAC représente la N-acêtyl-galactosamine;
Gal représente le galactose; NANA représente l'acide N-acëtyl-neuraminique; et / 1 3 les pourcentages entre parenthèse indiquent la quantité de chaque ganglioside qui se trouve dans le mélange de ganglioside extrait des tissus de cerveaux des bovins.
Les gangliosides étant surtout associés aux membranes des neuro-5 nés, il a été suggéré qu'ils peuvent jouer un rôle dans le transfert de l'information par ces membranes (Fîshmann P.H., Brady R.O. (1976): Science, 194, 906-915). On envisage maintenant que ce rôle puisse se jouer dans les phénomènes de reconnaissance et d'interaction qui sont sousjacents à la différentiation, â la maturation, et â la mise en 10 contact des synaps dans les circuits de neurones. Un ganglioside en particulier, le G^ (monosialoganglioside), a été impliqué dans les processus de différentiation des neurones dans le cervelet des souris (Willinger M., Schachner M. (1980) (Dev. Biol., 74, 101-107) et dans l'induction des axones dans les neurones du cortex des chats (Pur-15 pura D.P., Baker H.J./ (1977) (Brain Res. 143, 13-26).
Le rôle spécifique du ganglioside GM1 de faciliter la formation des contacts des synaps a été suggéré par des expériences dans lesquelles on constate que l'enrichissement en facilite la formation des liaisons neuro-musculaires dans les cultures simultanées de nerfs et de ?0 muscles {Obata K. et Handa S. (1979)} (dans "Intégrative Control Functions of the Brain". Ed. Ito et al., 2, 5-14). L’effet pharmacologique distinct dû ä l'administration de gangliosides exogènes (produit d'extraction des cerveaux des bovins) a été défini par Gorio et col!.
(Gorio A., Canriignotü G., Facci L., Finesso M. (1980), Brain Res., 197, 25 236-241). Il s'agit d'une activité de stimulation de la réinnervation due à un bourgeonnement nerveux amélioré qui conduit â une récupération fonctionnelle précoce après un dommage traumatique des nerfs périphériques. On a trouvé que cette action pharmacologique était également efficace dans le système nerveux central (CNS) et des rapports ont 30 décrit la récupération accélérée de l'activité de l'enzyme cholinergique dans l'hippocampe du rat après qu'il ait subi des lésions septales étendues par ëlectrocoagulation, lorsque les animaux sont traités par voie intramusculaire avec des gangliosides exogènes (Woicik M. Ulas J., Oderfeld-Nowak B. (1982); Neuroscience, 7, (2), 495-499). On admet que 35 cette récupération accélérée des paramètres cholinergiques biochimiques dans l'hippocampe reflète la réinnervation de l'hippocampe par un bourgeonnement amélioré des neurones et une croissance de nouvelles terminaisons nerveuses cholinergiques prenant leur origine dans la ( { 4 partie intacte de septum.
Le phénomène de bourgeonnement nerveux est une réponse physiologique des neurones intacts qui sont privés des contacts normaux de leurs synaps. Il apparaît donc que la réponse de bourgeonnement représente le 5 mécanisme de réparation au moyen duquel on peut obtenir une restauration fonctionnelle après un dommage occasionné aux circuits des neurones. Il s'est maintenant accumulé une masse importante de preuves sur l'apparition et la signification fonctionnelle de ces mécanismes de réparation (Bjorklung A., Stenevi U. (1979); Physiological Reviews, 59, (1), 62-100 10 et Cottman C.W., Nieto-Sampedro M., Harris E« (1981); Physiological
Reviews, 61, (3), 684-784). Avec le progrès dans la compréhension de ces mécanismes est né le complexe de "neuroplasticité du système nerveux central" par opposition au dogme admis depuis longtemps de l'incapacité du système nerveux central adulte à induire des séquences de réparation 15 après avoir subi des dommages.
Le monosialoganglioside est un médicament expérimental que l'on a développé en se basant sur l'hypothèse, confirmée par des modèles expérimentaux, que l'administration exogène de ce ganglioside pouvait influencer de façon favorable la neuroplasticité du système nerveux 20 central, faciliter la régénération du système nerveux central et améliorer ainsi une récupération fonctionnelle après des lésions subies par le cerveau et la moelle épinière.
On a pratiqué une hémi-transmetion unilatérale chez les rats pour étudier les effets d'une administration exogène de dans les cas de 25 dommages occasionnées au système nerveux central par un traumatisme. La récupération des paramètres dopaminergiques des corps striés après une hémi-transection unilaterale a exercé une influence favorable sur le traitement par le G^. (Toffano et col 1. (1983a); Brain Res. 261, 165-166, Savoini et col!., (1982). La comparaison des changements en 30 fonction du temps de l'activité de la tyrosine hydroxylase (TH) dans les corps striés des animaux ayant subi une lésion traités avec 30 mg/kg de G^ par voie intrapéritonéale avec celle de rats traités avec une solution saline montre l'influence notable du traitement par le GM1 sur la récupération de l'activité de la TH. Chez les rats traités avec le 35 Gm, , on observe une augmentation significative de la Vmau de la TH le ni ΓΠαΧ " " Γ Γ* Ο quatorzième jour laquelle persiste jusqu'à la fin de l'observation, c'est-à-dire pendant 76 jours. L'effet du est dépendant de la dose. On détermine une augmentation significative de l'immunofluorescence lié à la TH et de la teneur en acide homovanilique (HVA) dans les corps 5 striés ipsi latéraux de rats ayant subi des lésions et traités avec du Gm1. Dans le groupe traité au GM1, la sensibilité à 1'apomorphine (comportement de retournement) est significativement réduite par comparaison avec le groupe traité par une solution saline. L'augmentation de l'activité de la TH, de la teneur en HVA, de l'immunofluorescence liée à 10 la TH détecté dans les corps striés ipsilatéraux ayant subi une lésion et la sensibilité réduite à 1'apomorphine de rats ayant subi une lésion après traitement au G^ sont compatibles avec l'interprétation selon laquelle une rêinnervation dopaminergique fonctionnelle des corps striés est facilitée par un traitement au G^^ après une hémi-transection. Ces 15 résultats indiquent qu'un traitement au sur un modèle de dommages au système nerveux central occasionnés par un traumatisme procure une amélioration des éléments biochimiques, morphologiques et fonctionnels des voies dopaminergiques des corps striés. Ces effets ne sont apparents que du côté qui a subi une lésion (pendant 14 jours après l'hémitrans-20 section) tandis qu'on ne détecte aucun changement du côté chez les animaux opérés qui n'ont pas subi de lésion.
D'autres données de ce modèle indiquent que le traitement au G^, empêche partiellement la diminution de l'activité de la TH occasionnée par une hémi-transection de la matière grise située du même coté que la 25 lésion. En même temps, on détecte une augmentation significative de 1'immunoréactivité de la TH à la fois dans les corps striés et dans la matière grise. Hn particulier, un traitement chronique au augmente les terminaisons nerveuses TH positives dans les corps striés, empêche la disparition des masses de cellules TH positives dans la matière grise 30 et provoque l'apparition d'axones TH positifs plus longs par rapport au traitement de contrôle (solution saline physiologique). Ces données prêtent un support supplémentaire à l'action présumée du ganglioside G^ dans ce modèle: réinnervation dopaminergique plus facile des corps striés et préservation des masses vitales de cellules dopaminergiques 35 dans la matière grise. Cette intervention pharmacologique améliore ainsi l'efficacité de la neuroplasticité de restauration.
' ' 6 4
On effectue un pas supplémentaire dans cette recherche lorsque Ton inclut l'analyse de densité de récepteur dans l'évaluation des effets du traitement chronique au (10 mg/kg i.p. une fois par jour pendant 56 jours) sur les caractéristiques de dégénérescence et de 5 régénération des neurones de la dopamine (DA) des corps striés à la suite d'une hémi-transection chez les rats (L.F. Agnati et col T, Acta Physiol. Scand. suppl. 532, 37-42, 1984). Des masses de cellules DA de corps striés avec leurs dendrites et des terminaisons nerveuses DA striées sont mises en évidence par immunocytochimie à la tyrosine 10 hydroxylase. Une analyse morphomêtrique des masses de cellules DA, des dendrites et des terminaisons sont effectuées sur chaque animal. En outre, on évalue les teneurs relatives en tyrosine hydroxylase par densité optique. La distribution des récepteurs de DA dans les corps striés est évaluée au moyen d'une autoradiGgraphie quantitative du 3 15 récepteur en utilisant comme radio!igands la H-spipéroné antagoniste du 3 3 récepteur DA et la H-N-propylnorapomorphine ( H-NPA) agoniste du récepteur DA. Un traitement chronique au G^ conduit au maintien du nombre de masses de cellules DA dans la matière noire du côté qui a subi une lésion et aussi à une longueur accrue des dendrites des cellules 20 nerveuses DA dans la zone réticulée de ce côté. En outre, ce traitement maintient la densité des terminaisons DA striées du côté qui a subi une lésion et peut être aussi le nombre de cellules nerveuses striées sur lequel se projettent les fibres nerveuses DA. En outre, la supersensibilité du récepteur- DA induite par une lésion se voit contrée par un 25 traitement chronique au G^. On a émis l'hypothèse que, â la suite ou traitement au ganglioside, les cellules nerveuses DA qui ont subi une lésion ne dégénèrent pas mais qu'elles étendent leurs dendrites pour donner un support trophique accru aux masses de cellules DA dont les axones DA sont intacts. Ces interactions dendrodendritiques accrues 30 permettent aux cellules DA qui n'ont pas subi une lésion d'augmenter la densité de leurs réseaux de terminaisons nerveuses striées par bourgeonnement collatéral.
On obtient également une preuve biochimique favorable d'un effet pharmacologique du G^j exogène dans un modèle différent de dommage au 35 système nerveux central occasionné par un traumatisme. Des rapports ont décrit les effets du traitement intramusculaire au ganglioside GMi sur la récupération de l'innervation cholinergique de l'hippocampe après une . 1 7 e lésion par électrocoagulation du septum des rats, par surveillance des activités enzymatiques liées au métabolisme ACh (Oderfeld-Nowak et coll. (1982); Report for WHO Study Group on Neuroplasticity and Repair in CNS; Genève (CH), 28 juin-2 juillet). Sur ce modèle, on a également étudié 5 les effets du métabolisme du GM^ endogène. L'administration chronique de G^ facilite de façon significative la récupération des activités enzymatiques, indicatives de l'innervation cholinergique. Des lésions septales occasionnent une diminution des niveaux du GMl dans l'hippocampe des animaux non traités.
ÎO La preuve biochimique spécifique de l'action pharmacologique du G^j sur le système nerveux central s'obtient de la façon suivante: la modulation in yivo des récepteurs de sérotonine dans le cortex cérébral dorsal des rats par un traitement subchronique avec du G^ (Agnati et coll. (1983b) (Acta Physiol. Scand. H7, 3H-363) (ÎO mg/kg i.p. chaque li> jour pendant 3 jours) se démontre au moyen de la liaison de la H-spipé-rone dans des préparations de membrane provenant de rats traités. Les 3 récepteurs de sérotonine marquée par la H-spipéroné dans le cortex cérébral dorsal sont modulés par un traitement au GMl sans qu'il n'y ait aucune modulation des récepteurs DA marqués par la °H-spipéroné dans les 20 corps striés.
On détient également la preuve de l'activité de prévention de la dégénérescence et/ou de stimulation d'une nouvelle croissance des neurones noradrénergique et sërotonergiques endommagés par des neuro-toxines sélectives au stade néonatal du développement cérébral. Le 25 traitement neurotoxique occasionne une dégénérescence importante et permanente des projections des terminaisons nerveuses distales, noradrë-nergiques et sërotonergiques dans le cerveau associée à une sympathectomie chimique permanente. Lorsque l'on administre du G^ (30 mg.kg s.c. pendant 4 jours après le traitement neurotoxique néonatal), les animaux 30 traités manifestent un mois plus tard une amélioration notable par rapport aux animaux de contrôle des éléments sërotonergiques du cortex. On note également des contre-effets modérés sur la sympathectomie induite par des produits chimiques.
On a également constaté des améliorations du comportement chez les 35 rats après un dommage bilatéral occasionné à la matière grise de leurs corps striés. Les résultats préliminaires obtenus dans cette étude ' ö indiquent qu'un traitement intrapéritonéal au SM1 (30 mg/kg quotidiennement pendant 14 jours) améliore de façon significative l’apprentissage d'une tâche cognitive après un dommage chirurgical occasionné à la matière grise de leurs corps striés.
5 Cependant, dans tous ces tests, l'effet pharmacologique du G^ est obtenu après un traitement chronique ou subchronique.
Ces données ne donnent aucune preuve et ne suggèrent pas non plus l'effet aigu du G^.
Cependant, en étudiant les effets du GM^ dans un modèle expérimen-10 tal d'attaque, la demanderesse a constaté de façon surprenante un effet aigu très impressionnant. Ces constatations peuvent avoir une significations cliniques très importantes et elles sont décrites ci-après.
Les substances actives de la composition selon l'invention sont les sels de sodium du ganglioside GM1, l'un des principaux gangliosides 15 présents dans les tissus nerveux des mammifères, et son ester interne dérivé. Le terme gangliGside est un nom collectif communément accepté pour les glycosphingolipides contenant de l'acide sialique. Ces glycolipides complexes sont acides, solubles dans l'eau et non dialysables.
La molécule de ganglioside est amphipathique, constituée d'un radical 20 lipophile contenant une sphingosine et des acides gras, en particulier l'acide stéarique, et un radical oligosaccharide hydrophile.
Le ganglioside est un monosialoganglioside (la famille des gangliosides se différencie par la variation du nombre et de la position des restes acides sialiques présents dans la molécule). Or; peut consi-25 dérer le monoganglioside G^ comme un composé de base dans la série des gangliosides puisque la manipulation métabolique des gangliosides plus complexes tend invariablement vers le ganglioside G^.,. Svennerhoim (Svennerholm L. (1963), J. Neurochem., 19, 613-623) a proposé un système de classification et une nomenclature qui sont devenus, d'usage commun.
30 D'autres dénominations possibles sont: - monosialotétrahexosylganglioside, sel de sodium;
O
- II -alpha-N-acétylneuraminosyl-gangliotëtraglycosylcéramide, sel de sodium (nom IUPAC-IUB);
O
- II -alpha-NeuAc-Ggose^Cer, sel de sodium (abréviation IUPAXI-UB); 35 - Chemical Abstract Registry Number: RN (37758-47-7).
ν η y
Le symbole G^ est conforme au système de Svennerholm. Des appellations en abrégé plus complexes ont été mises au point par le document IUPAC-IUB Lipid (1977).
Mode opération d'extraction et de purification 5 Le monosialoganglioside est une substance biologique obtenue à partir des cerveaux de bovins et dont la formule structurelle est la suivante:
™ .CH>0H OH CH2OH
1 0R ! ' I T O
CH -CO-NH \ n CH2OH
ch3-co-nhJ_^v "
C0ÜH “WoÎVT* S
HC-NH" CH3
R'0"iSCHa0H ffl HC-ÖH
v CH,
-_--N
, -»--------- -
On peut isoler le sel de sodium du monosialotêtrahexosylganglio-side Gjyh sous la forme d'un produit hautement purifié conformément au 30 mode opératoire décrit par Tettamanti et coll. (Biochimica et Biophysica Acta, 296 (1973) 160-170) ou l'obtenir chez Fidia S.p.A., Abano Terme,
Italie. En partant de cerveaux de bovins congelés, une opération de séparation en plusieurs étapes basée sur une extraction aux solvants, une partition liquîde/liquide, une élimination des phospholipides par 35 mëthanolyse, et une filtration moléculaire procurent un mélange de gangliosides hautement purifiés (utilisé lui-même comme ingrédient actif ' 10 dans des préparations injectables), qui contient le ganglioside en un pourcentage compris entre environ 18 et 24¾ par comparaison avec un standard de travail de référence de structure et de pureté connues. Ce composé est séparé du mélange par une opération de chromatographie 5 liquide à haute performance en deux étapes qui donne un rendement final d‘approximativement 75¾ de la valeur théorique. La substance obtenue est transformée en sel de sodium, dialysée et précipitée. On redissout le précipité dans l'eau, on le soumet à une filtration de stérilisation et on lyophilise. La pureté du composé obtenu est supérieure à 98%, en se 10 référant au poids sec par un essai de photodensimêtrie par comparaison avec un standard de travail de référence de structure et de pureté connues.
Le composé obtenu après cette purification présente les caractéristiques et les spécifications chimiques suivantes: 15 Poids moléculaire 1 574 (calculé sur la base de la présence de 1 mole de NANA, 1 mole de glucose, 2 moles de galactose, 1 mole de galactosamine, sphingosine: 18/1, acide stéarique et sel de sodium).
Apparence 20 Sans odeur, hygroscopique, poudre blanc crème.
Solubilité
Soluble dans l'eau, un mélange méthanol/eau et un mélange méthanol/chloroforme. Sensiblement insoluble dans le méthanol, l'acétone, le chloroforme, 1 * éther et l'hexane.
25 Point de fusion 207 à 23Q°C.
Spécifications . identité .............. positive dans trois tests (analyse structurelle par chromatographie en 30 phase gazeuse pour les composants singuliers, spectre I.R., chromatographie en couches minces dans 2 solvants différents, identité du sodium) 35 . pH (1% p/v) ........... 7,5 à 8,5 . perte au séchage ...... inférieure à 0,3% ’ ' ‘ 11 . impuretés (chromatographie en couche mince) ...... moins de 2,0¾ . solvants résiduaires .. moins de 0,2% . cendre sulfatée....... 4,0 à 5,0% 5 Exemple de préparations pharmaceutiques
Aux fins de la présente invention, le ganglioside G^, de préférence un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment le sel de sodium, est préparé sous la forme d'une composition pharmaceutique en mélange avec un ou plusieurs excipients, véhicules ou diluants pharma-10 ceutiquement acceptables. On peut utiliser le ganglioside G^j comme médicament dans des préparations pharmaceutiques administrées aux hommes ou aux animaux par voies intramusculaire, sous-cutanée ou intradermique, par injection intraveineuse ou par perfusion. Les préparations peuvent être des solutions du composé ou d'une poudre lyophilisée du composé en 15 association avec un ou plusieurs véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables et contenues dans des milieux tamponnés à un pH convenable et isotonique aux fluides physiologiques. Le dosage administré dépend de l'effet recherché et de la voie d'administration que Ton souhaite utiliser.
20 On donne ci-après des exemples non limitatifs de préparations spécifiques contenant le ganglioside G^.,.
EXEMPLE 1
Une fiole est composée comme suit: . sel de sodium du mönosialotetrahexosyl- 25 ganglioside .......................... 20,0 mg . phosphate de sodium dibasique 12 HgO ..... 6,0 mg . phosphate de sodium monobasique 2 H^O .... û,5 mg . chlorure de sodium ....................... 16,0 mg . eau pour injection, q.s. pour ............ 2,0 ml 30 EXEMPLE 2
Une fiole est composée comme suit: . sel de sodium du monosialotétrahexosyl- ganglioside GMj .......................... 40,0 mg . phosphate de sodium dibasique 12 ..... 6,0 mg 35 . phosphate de sodium monobasique 2 H^O .... 0,5 mg . chlorure de sodium ....................... 16,0 mg . eau pour injection, q.s. pour............ 2,0 ml 12 EXEMPLE 3
Une fiole est composée comme suit: . sel de sodium du monosialotëtrahexosyl- ganglioside .......................... 100,0 mg 5 . phosphate de sodium dibasique 12 H20 ..... 15,0 mg . phosphate de sodium monobasique 2 l-^O .... 1,25 mg . chlorure de sodium ....................... 40,0 mg . eau pour injection, q.s. pour ............ 5,0 ml
La demanderesse considère également que le dérivé d'ester interne 10 de possède, lorsqu'on l'administre à des victimes d'une attaque, donnent lieu à une augmentation du flux sanguin cérébral irriguant un cerveau atteint par une ischémie sans altération de la pression sanguine. Les dérivés d'esters internes sont pas exemple décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 476 119 et la demande de brevet 15 européen 072 722 publiée le 23 février 1983.
Les esters internes de gangliosides se forment par réaction entre le groupe carboxyle d'un radical acide sialique et un groupe hydroxyle de l'un des radicaux carbohydrates ou d'un autre acide sialique adjacent se trouvant dans la même molécule de ganglioside. La formation de la 20 liaison ester interne, en même temps que la liaison giucosidïque normale entre l'acide sialique et le radical hydrate de carbone créent un cycle lactonique typique 3 cinq ou à six éléments, caractéristique de la structure des dérivés d'esters internes de gangliosides. Divers dérivés d'esters internes peuvent se former selon les liaisons particuiièrss, 25 mais les dérivés d'esters internes se forment généralement à partir d'une portion hydrate de carbone, d'au moins un céramide et d'au moins un radical acide sialique dans lequel un ou plusieurs des acides sialiques sont liés par une liaison ester avec un radical hydrate de carbone et un ou plusieurs des acides sialiques sont liés par une 30 liaison ester à un acide sialique adjacent. Les dérivés que l'on préfère sont ceux qui sont totalement lactonisés, c'est-à-dire ceux dans lesquels chaque acide sialique est lié par une liaison ester au groupe carboxylique d'un radical hydrate de carbone ou au groupe hydroxy d'un acide sialique adjacent.
35 De façon particulièrement intéressante pour la présente invention, le dérivé d'ester interne du ganglioside peut se préparer selon les modes opératoires décrits par exemple dans le brevet des Etats-Unis " ' * 13 d'Amérique 4 476 119 et dans la demande de brevet européen publiée n° 072 722, indiqués ci-dessus.
A titre d'exemples, on peut utiliser les modes opératoires qui suivent pour préparer un dérivé d'ester interne de 5 EXEMPLE 4
On dissout 8 g de GM1 (sel de sodium) dans 80 ml d'eau distillée et on les fait passer à travers une colonne garnie de 10 g de Dowex 50 w x 8 (forme triméthylammonium: 100 à 200 mesh).
Ce produit, rendu anhydre sous vide élevé est dissous, (à l'aide 10 d'un bain de traitement sonique) dans 200 ml de tëtrahydrofuranne anhydre contenant 4 ml de triéthylamine. On ajoute lentement cette solution à 600 ml de tëtrahydrofuranne anhydre (en 4 heures) contenant 20 mM de sel de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium (dans lequel l'anion peut, par exemple, être un iodure, un toluène 4-sulfonate, un trifluoromëthane 15 sulfonate, etc.), sous agitation continue, la température étant maintenue constante à 45°C.
On met la réaction en oeuvre pendant 18 heures à 45°C.
On élimine par filtration le réactif en excès et l'on concentre le mélange dans un courant d'azote, on redissout le résidu dans 80 ml d'un 20 mélange chloroforme/méthanol 1/1 et l'on précipite dans 400 mi d'acétone. Finalement, on sèche le produit sous vide poussé.
Rendement: 7,0 g (88,4% de la valeur théorique).
Chromatographie en couches minces: sur des plaques de gel de silice, le solvant étant un système chloroforma/méthanol/CaC^ 0,3% 25 (55/45/10), le R^ du produit final (0,70) dépasse le R^ (0,65) du composé de départ. Les résultats de la chromatographie démontrent ainsi l'absence de tout produit de départ. Par traitement avec une solution 0,1N de Na~C0o à 60°C pendant une heure, la liaison ester est rompue et L· ό l'on peut obtenir le ganglioside initial.
30 Le spectre IR de l'ester interne de GM^, effectué sur une pellet de KBr, montre la raie typique de l'absorption de l'ester à 1750 cnf1. EXEMPLE 5
On dissout 8 g de G^ (sel de sodium) dans 80 ml d'eau distillée et on les fait passer à travers une colonne garnie de 10 g de 35 Dowex 50 w x 8 (forme pyridinium 100 à 200 mesh).
Ce produit, séché sous vide poussé, est dissous dans 800 ml de tëtrahydrofuranne anhydre et 2,1 g (30 mM) d'éthoxyacétylène.
14
On traite ce mélange à reflux pendant 3 heures, le réfrigérant étant refroidi à -10°C et étant équipé d'une vanne de déshydratation.
Après élimination des solvants et de l'excès d'ëthoxyacétylène, on dissout le résidu dans 80 ml d'un mélange chloroforme/mëthanol 1/1 et on 5 précipite dans 400 ml d'acétone.
Rendement: 7,2 g (91,0¾ de la valeur théorique).
Chromatographie en couches minces: sur plaques de gel de silice, le solvant est un système chloroforme/mëthanol/CaC^ 0,3% (55/45/10), le Rf du produit final (0,70) dépasse le R^ (0,65) du composé de départ.
10 Les résultats de la chromatographie démontrent donc l'absence de tout matériau de départ. Par traitement avec une solution 0,1N de NagCO^ à 60°C pendant 1 heure, on provoque la rupture de la liaison ester et Ton peut obtenir le ganglioside initial.
Le spectre infrarouge de Tester interne de GM1, étudié sur une 15 pellet de KBr, montre la raie typique de l'absorption de Tester à 1750 cnf^.
EXEMPLE 6
On dissout 8 g de GM1 (sel de sodium) dans 80 ml d'eau distillée et on les fait passer à travers une colonne garnie de 10 g de 20 Dowex 50 w x 8 (forme pyridinium: 100 à 200 mesh)-
Ce produit, desséché sous vide poussé, est dissous dans 200 ml de pyridine anhydre, est ajouté à une suspension de 1,26 g (5 mM) de réactif bipolaire de Wocdward (N-éthyl-B-phënyl-isoxazoliuni-.T-suifo-nate) dans 200 ml de pyridine anhydre. On agite ce mélange réactionnel 25 pendant 10 jours à la température ambiante.
Après filtration du réactif en excès et élimination complète du solvant, on dissout le résidu dans 80 ml d'un mélange chloroforme/mé-thanol 1/1 et on précipite dans 400 ml d'acétone.
Rendement: 6,3 g (79,5% de la valeur théorique).
30 Chromatographie en couches minces: sur plaques de gel de silice, le solvant étant un système chloroforme/méthanol/CaC^ 0,3% (55/45/10), le R^ du produit final (0,70) dépasse le R^ (0,65) du composé de départ. Les résultats de la chromatographie démontrent donc l'absence de tout matériau de départ. Par traitement avec une solution 0,IN de ^CO^ à 35 60°C pendant 1 heure, on provoque la rupture de la liaison ester et Ton peut obtenir le ganglioside initial.
15
Le spectre IR de l'ester interne de G^j, étudié sur une pellet de KBr, montre la raie typique de l'absorption de l'ester à 1750 cm .
De la même façon que pour les préparations décrites ci-dessus pour le ganglioside G^, on donne ci-après des exemples de préparations 5 pharmaceutiques qui contiennent le dérivé d'ester interne du ganglioside GM1*
Préparation n° 1
Une ampoule lyophilisée contient: . ester interne du dérivé de G^ ....... 20,0 mg 10 Une ampoule tamponnée contient: . phosphate dibasique de sodium 12 h^O , 6,0 mg . phosphate de sodium monobasique 2 H^O 0,5 mg . chlorure de sodium ................... 16,0 mg . eau pour injection, q.s. pour ........ 2,0 ml 15 Préparation n° 2
Une ampoule lyophilisée contient: . ester interne du dérivé de ....... 100,0 mg
Une ampoule tamponnée contient: , phosphate dibasique de sodium 12 i^Û . 15,0 mg 20 . phosphate de sodium monobasique ? FLO 1.25 mg . chlorure de sodium................... 40,0 mg . eau pour injection, q.s. pour ........ 5,0 ml
Activité biologique dans un test à court terme
Le test biologique suivant et les données qui en proviennent 25 démontrent l'utilité de l'administration du à des victimes d'une attaque. Comme modèle à tester, on utilise des chats mâles sur lesquels on a induit une ischémie cérébrale locale.
Test d'écoulement sanguin cérébral dans une attaque expérimentale
Les expériences sont effectuées sur 13 chats mâles (d'un poids de 30 2,5 à 3,5 kg) anesthésiés avec 40 mg/kg de pentobarbito! de sodium. On induit rapidement une ischémie cérébrale locale par occlusion de la portion proximale de l'artère cérébrale moyenne gauche (MCA) avec un clip miniature de Mayfield. Après 2 heures d'occlusion MCA, on enlève le clip et l'on rétablit l'écoulement sanguin par la MCA. 8 sur les 13 ani-35 maux ayant subi l'occlusion sont traités avec du ganglioside G^ (30 mg/kg) et avec du dérivé de l'ester interne de (5 mg/kg) par voie 16 intraveineuse lorsque Ton a mis fin â l'occlusion de la MCA,
Par fluorescence et réflectance de la NADH cérébrocorticale en lumière réfléchie mesurée à 366 nm selon Eke et coli. (Am. J. Physiol.
236, 759-768, 1979), on détermine les changements du volume vasculaire 5 cêrébrocortical (CW), le temps moyen de transit de l'écoulement sanguin cortical (tm) et l'écoulement sanguin cérébral (CBF). La ligne de base de réflectance, mesurée au début des expériences pendant la période de contrôle, est considérée comme représentant une CW de 100%. En vue de déterminer la valeur référence de tm, on injecte de 0,1 à 0,3 ml de 10 solution isosmotique et oxygénée de dextrane dans l'artère linguale. Le temps moyen de transit est calculé à partir des réactions de réflectance induites par hëmodilution par une analyse zone sur hauteur (Maier and
Zierler. (1954), J. Appl. Physiol. 6, 731-744). La valeur de référence de t est considérée comme étant égale à 100%. En vue de déterminer une m 15 CW de 0%, on extrait le sang du cerveau par lavage par l'artère linguale. La différence de réflectance corticale obtenue entre le sang perfusé (CW 100%) et le cerveau débarrassé de son sang (CW 0%) est divisée de façon linéaire pour calculer les variations de CW. Finalement, on calcule les variations de CBF en divisant les valeurs de 20 pourcentage de CW par les valeurs de pourcentage de t (Maier and Zierler: J. Appl. Physiol. (1954), 6, 731-744, Eke et coll., 1979). De façon concomittante, on note la pression sanguine sur l'artère fémorale. Les paramètres sont enregistrés sur un polygraphe Hewlett-Packard a huit, pistes.
25 Résultats L'occlusion de l'artère cérébrale moyenne conduit ü des changements semblables dans le volume vasculaire cérébrocortical, le temps de transit moyen de l'écoulement sanguin cortical et l'écoulement sanguin cortical dans les groupes ayant subi une attaque. La CBF à la fin de la 30 MCA0 est de 16,4 + 4,6%, 23,1 +_ 6,8% et 29,8 + 4,2% de sa valeur de référence antérieure à l'ischémie respectivement chez les groupes ayant subi une attaque "non traités" et "traités" par le G^ et le dérivé de Tester interne de G^. 60 minutes à la suite de la libération de la MCA0, il se produit une augmentation significative de la CBF dans les 35 groupes ayant subi une attaque, traités par le GM1 et son dérivé d'ester interne, et la CBF est légèrement inférieure à sa valeur de référence * 17 antérieure à l'ischémie pour le groupe ayant subi une attaque, non traité. En d'autres termes, le traitement par le GM1 et Tester interne de GjYjj améliore de façon significative la CBF sans altération de la pression artérielle (voir tableaux 1 et ?).
5 tableau i
Effet du traitement au G,„ 30 mg/kg i.v. et par l'ester interne de G 5 mg/Rg i.v.
M1 Mi - sur la cinétique de la récupération du CBF et sur la pression artérielle après un dommage causé par une ischémie allant d'un dommage modéré à un dommage important occasionné par une occlusion de la CMA égale è 120 minutes.
10--
Occ. Ri 1. Ri 1. Ri 1. Ri 1. Ril.
Groupes Contrôle „ . „ ___ . .
120 mm 2 mm 60 mm 120 min 180 mm 2^0 mm CBF% CBF% CBF% CBF% CBF% CBF% C8F% i e.
J.%J
Non traités X n.5 100 16,4 106,1 77,6 78,1 84,3 91,6 + S.E. 0 4,6 28,4 13,1 7,7 12 9,7 on _ .. - X n.E 100 23,1 171,2 185,2 151,0 190,6 198,2 * S.E. 0 6,8 31,4 31,8 19,0 6,9 12,3
Traités à l'ester interne de G...
* ........... ~ — i. ' 25 X n.4 100 29,8 170,5 188,3 182,5 178,3 185,6 + S.E. O 4,2 32,6 36,9 28,2 35,5 31,2 !_ -__?
Les composés sont administrés par voie intraveineuse après mise fin à l'occlusion de la MCA. La pression artérielle moyenne ne diffère 30 pas significativement entre ces groupes.
Lorsque Ton injecte les composés, la pression artérielle moyenne du groupe non traité est de 150 + 7,3 mm de mercure, 160 + 3,2 mm de mercure chez les animaux traités avec du G^, 148 + 6,2 dans les groupes des animaux traités avec Tester interne de G^.
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Pendant les dernières phases de la récupération, le CBF reste approximativement au même niveau dans le groupe ayant subi une attaque, traité au G^ et à l'ester interne de GM1, tandis que dans le groupe ayant subi une attaque et non traité, le CBF revient lentement à une 5 valeur proche de son niveau de référence antérieur à l'ischémie.
A partir de ces résultats, il est évident qu'une occlusion de l'artère cérébrale moyenne de 120 minutes conduit à un degré semblable d'ischémie prononcée chez les deux groupes expérimentaux ayant subi une attaque comme l'indique leur changement, de CBF. Lors de la reprise de la 10 circulation, le CBF chez le groupe ayant subi une attaque, non traité, présente une légère et courte réaction d'hyperémie mais la réaction d'hyperémie est notable et durable chez le groupe ayant subi une attaque, traité par le G^ ou l'ester interne.
Conclusion et applications thérapeutiques 15 Lorsque l'on évalue l'importance de ces constatations dans leur ensemble, il faut avoir à l'esprit que cet effet aigu, démontré pour le et pour son dérivé d'ester interne s'avère être complémentaire de l'effet chronique observé sur les modèles de récupération du CNS décrit auparavant et représente un avantage dans la mesure où il augmente la 20 fourniture métabolique aux cellules situées dans la zone endommagée par l'attaque par ischémie.
Fn fait, la constatation que le gangiioside GM1 et son dérivé
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u'ester interne est capable d'augmenter le CBF dans un cerveau ayant subi au préalable une ischémie sans changer sa pression artérielle peut 25 avoir une importance clinique significative. Alors que les études antérieures n'ont indiqué que des effets chroniques pour l'administration à long terme de ces composés, on a maintenant trouvé de façon surprenante que l'administration de G^1 ou de son dérivé d’ester interne à des victimes d'une attaque procurait un effet thérapeutique aigu 50 important par augmentation du flux sanguin cérébral. Cette utilité du et de son dérivé d'ester interne a, de façon claire, une importance clinique dans la guérison et dans le contrôle du dommage cérébral occasionné aux victimes d'une attaque.
Comme on l'a discuté ci-dessus, les constatations de la présente 35 invention se rapportent à l'effet aigu du GM1 et de son dérivé d'ester interne dans l'augmentation du CBF. Cet effet aigu s'obtient en particulier par l'administration du GM1 ou de son dérivé d'ester interne dans les 10 jours, de préférence dans les 7 jours après que l'attaque se soit 20 produite. Le ou son dérivé d'ester interne sont de préférence . administrés surtout dans les 1 ou 2 jours qui suivent une attaque. C'est de cette façon que l'on obtient l'efficacité maximum du GM1 ou de son dérivé d'ester interne par augmentation de la fourniture métabolique aux 5 cellules du cerveau, ce qui empêche la mort des neurones.
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Claims (12)
1. Application du ganglioside ou un de ses déri vés d'esters internes, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce ganglioside GM1 ou de son dérivé d'ester interne, 5 pour obtenir un médicament utilisable dans le traitement de patients ayant subi une attaque cérébrale.
2. Application du ganglioside ou un de ses déri vés d'esters internes, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce ganglioside G^ ou de son dérivé d'ester interne, 10 pour obtenir un médicament utilisable pour l'augmentation du flux sanguin cérébral.
3. Application du ganglioside GM^ ou un de ses dérivés d'esters internes, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce ganglioside G^ ou de son dérivé d'ester in- 15 terne,pour obtenir un médicament utilisable pour l'augmen tation du flux sanguin cérébral ou la lutte contre la mort des neurones chez des patients ayant subi une attaque sans altérer en aucune de façon la pression sanguine artérielle.
4. Composition contenant la ganglioside GM1 ou un de 20 ses dérivés d'esters internes, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce ganglioside GM^ ou de son dérivé d'ester interne, utilisable dans une méthode de traitement de patients ayant subi une attaque cérébrale.
5. Composition contenant le ganglioside GM1 ou un de 25 ses dérivés d'esters internes, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce ganglioside GM1 ou de son dérivé d'ester interne, utilisable dans une méthode d'augmentation du flux sanguin cérébral.
6. Composition contenant le ganglioside GM1 ou un de 30 ses dérivés d'esters internes, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce ganglioside GM1 ou de son dérivé d'ester interne, utilisable dans une méthode d'augmentation du flux sanguin cérébral ou de lutte contre la mort des neurones chez des patients ayant subi une attaque n'altérant 35 en aucune de façon la pression sanguine artérielle.
7. Procédé de traitement de patients ayant subi une attaque cérébrale qui consiste à administrer à ces patients une quantité efficace de ganglioside GM1 ou d'un de ses dérivés d'esters internes, ou un sel pharmaceuti- 40 quement acceptable de ce ganglioside GM^ ou de son dérivé 41 - 2 - d'ester interne.
8. Procédé d'augmentation du flux sanguin cérébral et de lutte contre la mort des neurones qui consiste à ad-5 ministrer une quantité efficace du ganglioside ou d'un de ses dérivés d'esters internes, ou un sel pharmaceuti-quement acceptable de ce ganglioside ou de son dérive d'ester interne à des patients qui ont besoin de ce traitement .
9. Procédé d'augmentation du flux sanguin cérébral chez des patients ayant subi une attaque et de lutte contre la mort des neurones n'entraînant aucune altération de la pression sanguine artérielle qui consiste à administrer à ces patients une quantité efficace du ganglioside 15 Gm1 ou d'un de ses dérivés d'esters internes, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce ganglioside G^ ou de son dérivé d'ester interne.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, dans lequel ce dérivé d'ester interne est un dérivé 20 d'ester interne de GM^ ayant subi une lactonisation complète.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, dans lequel ce ganglioside GM1 ou de son dérivé d'ester interne est administré au patient dans les sept 25 jours après que l'attaque se soit produite.
12. Méthode selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, dans lequel ce ganglioside G^ ou son dérivé d'ester interne est administré au patient dans les deux jours après que l'attaque se soit produite. 30
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