EA004250B1

EA004250B1 - Терапевтический агент для диабета

Info

Publication number: EA004250B1
Application number: EA200200238A
Authority: EA
Inventors: Сигео Такада; Ясухиро Нагато; Масахиро Мураками
Original assignee: Амато Фармасьютикал Продактс, Лтд.
Priority date: 1999-08-09
Filing date: 2000-08-09
Publication date: 2004-02-26
Also published as: AU6310200A; CN1165314C; EP1213021A1; AU779592B2; NZ517082A; WO2001010451A1; KR20020068497A; EP1213021A4; US6734214B1; HK1047237A1; CA2379302A1; EA200200238A1; CN1372470A

Abstract

Задачей настоящего изобретения является получение лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, который обладает действием, направленным на снижение уровня сахара в крови. Настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, который в качестве активного ингредиента включает смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19.

Description

Настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, а более конкретно к лекарственному препарату для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, который в качестве активного ингредиента включает смесь полимолочных кислот, имеющих определенную степень конденсации.

Диабет представляет собой метаболическое расстройство, которое заключается, главным образом, в нарушении метаболизма глюкозы, обусловленном дефицитом секреции инсулина или пониженной чувствительностью к нему клеток-мишеней, и основным признаком диабета является гипергликемия. Если гипергликемия продолжается в течение длительного периода времени, то в различных органах и нервной ткани возникают серьезные осложнения, такие как ретинопатия, нефропатия и нейропатия, первичным признаком которых является ангиопатия. Поэтому, для лечения диабета исключительно важно контролировать уровень сахара в крови и поддерживать его на нормальном уровне, и средства для достижения этих целей были объектом исследований в течение многих лет.

По типу заболевания, диабет подразделяют на инсулинзависимый диабет (ИЗД; диабет I типа) и инсулиннезависимый диабет (ИНЗД; диабет II типа). В случае инсулиннезависимого диабета (диабета II типа), начало заболевания протекает медленно и для поддержания нормального качества жизни, введения инсулина не требуется, а уровень сахара в крови может регулироваться комбинацией лечения диетой, кинезитерапией и медикаментозной терапией. В медикаментозной терапии практикуется широкое и клиническое применение агента, стимулирующего секрецию инсулина, который является одним из видов пероральных агентов, применяемых для снижения уровня сахара в крови. Однако, поскольку существующие в настоящее время агенты, стимулирующие секрецию инсулина, осуществляют такую стимуляцию независимо от уровня сахара в крови, то возникают проблемы, связанные с развитием серьезной гипогликемии или с невозможностью в достаточной степени контролировать уровень сахара в крови, если доза является неадекватной, а поэтому такие агенты не удовлетворяют соответствующим требованиям.

Следовательно, разработка нового лекарственного препарата, который мог бы адекватно регулировать уровень сахара в крови и имел бы мало побочных эффектов, очевидно, позволила бы получить исключительно ценный препарат для регуляции уровня сахара в крови у пациентов с диабетом.

Задачей настоящего изобретения является создание лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, который обладает действием, направленным на снижение уровня сахара в крови.

В результате исследований, проводимых для достижения указанной задачи, авторы настоящего изобретения обнаружили, что уровень сахара в крови может быть значительно снижен при введении смеси полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19, крысам с моделью индуцированного диабета, и на основании этого факта было разработано настоящее изобретение. Хотя в предшествующих исследованиях сообщалось, что смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19, является эффективным противоопухолевым агентом (выложенная заявка на патент Японии (Кока1) №№ 9-227388 и 10130153), а также агентом, улучшающим ООЬ у раковых пациентов (описание заявки на патент Японии № 11-39894; Ви11е!ш оГ 1араи 8ос1с1у оГ С11шса1 Опсо1оду. Уо1. № 3, р.493), авторы настоящего изобретения впервые обнаружили, что действие этого агента направлено на снижение уровня сахара в крови.

Таким образом, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, который, в качестве активного ингредиента, включает смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19.

Так же настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для снижения уровня сахара в крови, который в качестве активного ингредиента включает смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19.

Лекарственный препарат согласно настоящему изобретению может быть использован, в частности, для предупреждения и/или лечения диабета II типа или его осложнений.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения молочная кислота, которая представляет собой повторяющуюся структурную единицу в полимолочной кислоте, в основном, состоит из Ь-молочной кислоты.

В одном из вариантов осуществления изобретения смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19, использующаяся в качестве активного ингредиента, представляет собой фракцию, полученную конденсацией молочных кислот (а предпочтительно, молочной кислоты, в основном, состоящей из Ь-молочной кислоты) путем дегидратации в инертной атмосфере, проведения колоночной хроматографии с обращенными фазами растворимой в этаноле или в метаноле фракции полученного реакционного раствора, и элюирования 25-50 мас.% водным раствором ацетонитрила с рН 2-3, с последующим элюированием 90 мас.% или более водного раствора ацетонитрила, рН 2-3.

Конденсация молочных кислот путем дегидратации может быть осуществлена, например, путем поэтапного снижения давления и повышения температуры в атмосфере газообразного азота.

Кроме того, колоночная хроматография с обращенными фазами может быть осуществлена на колонках с ΟΌ8.

В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к использованию смеси полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 319, для получения лекарственного препарата пригодного для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, или лекарственного препарата для снижения уровня сахара в крови.

В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, или к способу снижения уровня сахара в крови, где указанные способы включают стадии введения млекопитающим, в том числе человека, терапевтически эффективного количества смеси полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19.

Краткое описание графического материала

На фиг. 1 показан масс-спектр смеси полимолочных кислот, полученных как описано в примере 1 данной заявки.

На фиг. 2 показан график, иллюстрирующий действие смеси полимолочных кислот при голодании.

На фиг. 3 показан график, иллюстрирующий действие смеси полимолочных кислот на уровень сахара в крови в утреннее время.

На фиг. 4 показан график, иллюстрирующий влияние смеси полимолочных кислот на потребление пищи.

На фиг. 5 показан график, иллюстрирующий влияние смеси полимолочных кислот на увеличение веса.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

Варианты и способы осуществления настоящего изобретения подробно описаны ниже.

В лекарственном препарате согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента используется смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19.

Используемый в настоящем изобретения термин смесь полимолочных кислот означает смесь, в которой полимолочные кислоты с циклической и/или прямой цепью, имеющие степень конденсации 3-19, присутствуют в любом отношении. То есть термин смесь означает не только смесь полимолочных кислот, имеющих степень конденсации 3-19, но также включает такое понятие как смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью. Как описано ниже в настоящей заявке, смесь полимолочных кислот может быть получена конденсацией молочных кислот путем дегидратации с последующим проведением очистки подходящим методом. Хотя для удобства в настоящем описании используется термин смесь полимолочных кислот, этот термин также включает полимолочную кислоту, состоящую из одного ингредиента, такого как циклическая полимолочная кислота, имеющая одну степень конденсации или полимолочная кислота с прямой цепью, имеющая одну степень конденсации.

Используемый термин степень конденсации означает число звеньев молочной кислоты, которые представляют собой повторяющиеся звенья в полимолочных кислотах. Так, например, предполагается, что циклическая полимо лочная кислота имеет нижеследующую структурную формулу, где η означает степень кон-

Если в настоящем изобретении упоминается просто молочная кислота, то эта молочная кислота включает как Ь-молочную кислоту, так и Ό-молочную кислоту или смесь, содержащую молочные кислоты этих типов в любом отноше нии. В настоящем изобретении, молочная ки слота, предпочтительно, состоит, в основном, из Ь-молочной кислоты. Используемый здесь термин в основном означает, что отношение звеньев Ь-молочной кислоты в смеси полимо лочных кислот (число звеньев Ь-молочной кислоты/число звеньев Ь-молочной кислоты + число звеньев Ό-молочной кислоты х 100) составляет, например, 70% или более, предпочтительно 80% или более; более предпочтительно 85% или более; еще более предпочтительно 90% или более; а особенно предпочтительно 95% или более. Отношение звеньев Ь-молочной ки слоты в смеси полимолочных кислот зависит от отношения Ь-молочной кислоты и Ό-молочной кислоты, которые присутствуют в молочных кислотах, используемых в качестве исходного вещества.

Поскольку смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19, обладает действием, направленным на подавление высокого уровня сахара в крови у мышей с индуцированным диабетом, то эта смесь может быть использована в качестве активного ингредиента в лекарственных препаратах для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета (например, ретинопатии, нефропатии или нейропатии).

Способы получения смеси полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19, не имеют конкретных ограничений, и смесь полимолочных кислот может быть получена методами синтеза, описанными, в выложенных заявках на патент Японии (Кока1) №№ 9-227288 и 10130153 или в заявке на патент Японии № 1139894 (все цитируемые здесь публикации во всей своей полноте вводятся в настоящее описание посредством ссылки).

Более конкретно, например, смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19, может быть получена нижеописанным методом.

Сначала, молочную кислоту (предпочтительно молочную кислоту, в основном, состоящую из Ь-молочной кислоты) конденсируют путем дегидратации в инертной атмосфере. Примерами инертной атмосферы являются газообразный азот и газообразный аргон, а предпочтительным является газообразный азот.

Реакцию дегидратации и конденсации осуществляют при температуре от 110 до 210°С, а предпочтительно от 130 до 190°С при нормальном или при пониженном давлении (примерно 1 мм рт. ст.), а особенно предпочтительно эту реакцию осуществляют путем поэтапного снижения давления и поэтапного повышения температуры. При необходимости может быть определено время реакции. Так, например, реакция может быть проведена в течение 1-20 ч. Если используют поэтапное снижение давления и поэтапное повышение температуры, то период прохождения реакции делят на два или более отдельных периода реакции, а затем для каждого периода реакции определяют давление и температуру. При поэтапном снижении давления давление может быть снижено, например, от нормального давления до 150 мм рт.ст., а затем до 3 мм рт. ст. При поэтапном повышении температуры температура может быть, например, повышена от 145 до 155°С, а затем до 185°С. На практике данная реакция может быть осуществлена в этих условиях, например, с использованием комбинации следующих параметров: 145°С, нормальное давление, 3 ч; 145°С, 150 мм рт. ст., 3 ч; 155°С, 3 мм рт. ст., 3 ч; и 185°С, 3 мм рт.ст., 1,5 ч.

Затем к реакционной смеси, полученной посредством реакции дегидратации и конденсации, добавляют этанол и метанол, и эту смесь фильтруют. Полученный фильтрат сушат с получением растворимых в этаноле и метаноле фракций. Используемый в настоящем описании термин растворимые в этаноле и метаноле фракции означает фракции, растворимые в смешанном растворе метанола и этанола. Для получения растворимых в этаноле и метаноле фракций, реакционную смесь, полученную посредством реакции дегидратации и конденсации, смешивают с этанолом и метанолом, где отношение этанола и метанола может быть определено, если это необходимо. Так, например, отношение этанол:метанол равно 1:9. Порядок и способ добавления этанола и метанола к реакционной смеси не имеют ограничений, и если это необходимо, может быть выбран любой из них. Так, например, к реакционной смеси, полученной посредством реакции дегидратации и конденсации, может быть сначала добавлен этанол, а затем к этой смеси может быть добавлен метанол.

Полученные таким образом растворимые в этаноле и метаноле фракции могут быть подвергнуты колоночной хроматографии с обращенными фазами, а в частности, хроматографии, где используется колонка с октадецилсиланом (ΘΌ8). Сначала фракции, проэлюированные 25-50 мас.% водным раствором ацетонитрила, рН 2-3, удаляют, а затем фракции, элюированные 90 мас.% или более водным раствором ацетонитрила, рН 2-3, а предпочтительно 99 мас.% или более водного раствора ацетонитрила, собирают с получением смеси полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19.

Полученную смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью нейтрализуют щелочью, такой как гидроксид натрия, и сушат при пониженном давлении, а затем в соответствии со стандартными методами, из этой смеси может быть получен препарат в нужных формах, описанных ниже.

Лекарственная форма препарата согласно настоящему изобретению не имеет конкретных ограничений, и любая форма, подходящая для лечения или предупреждения заболевания, может быть выбрана из лекарственных форм для перорального или парентерального введения. Примерами лекарственных форм, подходящих для перорального введения, являются таблетка, капсула, порошок, гранула, парвула, сироп, раствор, эмульсия, суспензия, жевательная таблетка и т.п. Примерами лекарственных форм, подходящих для парентерального введения, являются, но не ограничиваются ими, инъекции (например, подкожная, внутримышечная или внутривенная инъекция и т.п.), капли, ингаляторы, аэрозоли, суппозитории, агент для чрескожной абсорбции в форме геля, мази или т.п., агент для абсорбции в слизистой оболочке и агент для чрезкожной абсорбции в форме липкого пластыря, лейкопластыря или т. п.

Водные композиции, подходящие для перорального введения, такие как раствор, эмульсия или сироп, могут быть получены с использованием воды; сахаров, таких как сахароза, сорбит или фруктоза; гликолей, таких как полиэтиленгликоль или пропиленгликоль; масел, таких как кунжутное масло, оливковое масло или соевое масло; антисептиков, таких как пгидроксибензоат; и отдушек, таких как земляничная отдушка и перечная мята. Для получения твердых композиций, таких как капсула, таблетка, порошок или гранула, может быть использован наполнитель, такой как лактоза, глюкоза, сахароза или маннит; дезинтегратор, такой как альгинат крахмала или натрия; замасΊ ливатель, такой как стеарат магния или тальк; связующее вещество, такое как поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюза или желатин; поверхностно-активное вещество, такое как сложный эфир жирной кислоты; и пластификатор, такой как глицерин и т.п.

Композиции для инъекций или капли, которые являются подходящими для парентерального введения предпочтительно включают в качестве активного ингредиента вышеуказанное вещество в растворенном или суспендированном состоянии в стерилизованной водной среде, которая является изотоничной по отношению к крови пациента. Так, например, в случае инфекции раствор может быть получен с использованием водной среды, состоящей из физиологического раствора, раствора глюкозы или смеси физиологического раствора и раствора глюкозы. Композиция для внутрикишечного введения может быть получена с использованием носителей, таких как какао-масло, гидрогенизированные липиды или гидрогенизированная карбоновая кислота, и может быть изготовлена в виде суппозитория. Для получения аэрозоля вышеуказанное вещество, используемое в качестве активного ингредиента, может быть диспергировано в виде микрочастиц, и может быть использован носитель, который не оказывает раздражающего действия на полость рта и на слизистую дыхательных путей, и который облегчает абсорбцию активного ингредиента. Конкретными примерами таких носителей являются лактоза, глицерин и т. п. Композиции, имеющие форму аэрозоля или сухого порошка, могут быть получены в зависимости от свойств вещества, из которого состоит активный ингредиент и носитель. К указанным композициям для перорального введения могут быть добавлены один или два или более вспомогательных ингредиентов, выбранных из гликолей, масел, отдушек, антисептиков, наполнителя, дезинтегратора, замасливателя, связующего вещества, пластификатора и т.п.

Доза и частота введения препарата согласно настоящему изобретению определяют соответствующим образом в зависимости от различных факторов, таких как тип и тяжесть заболевания, используемая лекарственная форма, возраст и масса тела пациента или наличие или отсутствие осложнений. В основном доза активного ингредиента в день составляет 20-2000 мг/кг, предпочтительно 20-200 мг/кг, а более предпочтительно 50-150 мг/кг. Предпочтительно, чтобы вышеуказанная доза лекарственного средства была введена в виде дробной дозы, примерно от 1 до 4 раз в день, более предпочтительно примерно от 2 до 4 раз в день.

Препарат настоящего изобретения может быть введен любому млекопитающему, включая человека, а предпочтительно человеку.

Препарат настоящего изобретения может быть использован для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета. Диабет представляет собой заболевание, заключающееся, главным образом, в нарушении метаболизма глюкозы, и основным признаком диабета является гипергликемия. Диабет можно лечить путем снижения уровня сахара в крови пациента с использованием препарата настоящего изобретения. Кроме того, у индивидуума с подозрением на диабет, развитие диабета можно предупредить путем регуляции уровня сахара в крови с использованием препарата настоящего изобретения. Известно, что в том случае, когда гипергликемия у пациента с диабетом продолжается в течение длительного периода времени, то развиваются ретинопатия, нефропатия и нейропатия, первичным признаком которых является ангиопатия. Эти осложнения диабета можно также предупредить и/или лечить посредством регуляции уровня сахара в крови данного пациента с диабетом с использованием препарата настоящего изобретения.

Кроме того, препарат настоящего изобретения может быть использован не только для предупреждения и/или лечения диабета или его осложнений, но он может быть также широко использован для снижения уровня сахара в крови. Если наличие гипергликемии подтверждается клинически, то обычно подозревается диабет, однако, иногда гипергликемия может быть обусловлена различными заболеваниями, не относящимися к диабету. Так, например, гипергликемия может быть обусловлена различными факторами, такими как органическое нарушение тканей поджелудочной железы, хроническая гепатопатия, эндокринопатия, симптом гипертензии головного мозга, ожирение, гиперфагия, чрезмерное употребление алкоголя, алиментарная гипергликемия после резекции желудка, коллагенозы (болезни соединительной ткани), отравление моноокисью углерода, повышение уровня сахара в крови, вызываемое лекарственными средствами и т. п. Препараты настоящего изобретения могут быть использованы для снижения высокого уровня сахара в крови.

Настоящее изобретение, кроме того, описано в нижеследующих примерах, которые, не должны рассматриваться как ограничения объема изобретения.

Примеры

Препаративный пример 1. Получение смеси полимолочных кислот.

500 мл Ь-молочной кислоты (которая может быть также смешана с Ό-молочной кислотой) помещали в разделительную колбу в нагревательной рубашке. Затем эту колбу, при перемешивании, наполняли газообразным азотом. Собранную воду вводили в колбу, снабженную обратным холодильником через нагретую соединительную трубку нисходящего типа, и нагревали при 145°С в течение 3 ч. Кроме того, после снижения давления до 150 мм рт.ст. и нагревания в течение 3 ч при той же температу9 ре, смесь нагревали при 155°С в течение 3 ч при пониженном давлении 3 мм рт.ст., а затем при 185°С в течение 1,5 ч при пониженном давлении 3 мм рт.ст., в результате чего получали полимолочные кислоты в виде реакционного продукта.

Полученные полимолочные кислоты выдерживали при 100°С и к ним раздельно добавляли 100 мл этанола и 400 мл метанола, после чего смесь оставляли охлаждаться. Эту смесь добавляли к 500 мл метанола, тщательно перемешивали и оставляли для отстаивания. Затем смесь фильтровали для очистки. Фильтрат сушили в вакууме, а затем растворяли в ацетонитриле с получением 200 мл маточного раствора (всего).

Маточный раствор помещали в колонку с обращенной фазой с ΘΌ8 (гель Т8К ΘΌ8-80 ТМ), которую предварительно уравновешивали, и поэтапно элюировали 30%-, 50%- и 100%-ным ацетонитрилом (рН 2,0), каждый из которых содержал 0,01М соляную кислоту, в результате чего получали полимолочные кислоты (степень конденсации 3-19) в виде фракций элюции 100% ацетонитрилом. Масс-спектр полученного вещества показан на фиг. 1. Как ясно видно из регулярных пиков ионных фрагментов на фиг. 1, полученная смесь полимолочных кислот включает, главным образом, циклический конденсат и содержит небольшое количество линейного конденсата.

Испытательный пример 1. Оценка действия смеси полимолочных кислот с использованием мышей с индуцированным у них диабетом.

Метод

В качестве подопытных животных использовали мышей с индуцированным диабетом (мышь с диабетом; С57ВЬ/К81-бЬ/бЬ Эс1). Каждая из этих мышей является гомозиготной по рецессивному гену, бЬ, который находится на 4ой хромосоме, и представляет собой мышь с моделью диабета, у которой при обильном кормлении быстро развивается диабет II типа.

Эти мыши (6-дневные самки, полученные от СЬЕЛ, 1араи, 1пс.) были разделены на две группы: (1) группу СЕ2 (12 мышей), которой давали стандартный твердый корм СЕ2 (полученный от СЬЕЛ, 1арап, 1пс.) и (2) группу СРЬ (12 мышей), которой давали стандартный твердый корм СЕ2, содержащий 1 мас.% (где использовалась полученная хроматографически фракция, и ее концентрация составляла 1 мас.%) смеси полимолочных кислот (также называемой СРЬ), а затем, мышей в указанных группах кормили в течение 35 дней. В качестве контрольной группы, использовали мышей (4 мыши; С57ВЬ/К81-бЬ/-1с1), гетерозиготных по рецессивному гену, бЬ, которым давали стандартный твердый корм СЕ2.

На протяжении всего периода кормления у мышей определяли уровень сахара в крови при голодании, уровень сахара в крови в утренние часы, потребление пищи в день и массу тела.

Результаты

Результаты, полученные после измерения уровня сахара в крови при голодании, показаны в таблице и на фиг. 2, а результаты измерения уровня сахара в крови в утренние часы, потребления пищи в день и массы тела показаны на фиг. 3-5.

Таблица 1. Результаты измерения уровня сахара в крови при голодании (величины в данной таблице выражены в мг/дл)

Период кормления, дни	Контрольная группа (бЬ/-)	Экспериментальная группа (бЬ/бЬ)
Группа кормления стандартным твердым кормом	Группа кормления СРЬ-содержащим кормом
2	77,5±10,4	76,2±16,6	81,6±16,6
7		143,0±18,6	97,3±17,7
12			134,4±19,3
13		192,8±58,5
18	69,2±11,2
19			142,7±26,7
20		203,6±44,0
24	98,0±11,0
26			173,5±37,8
27			203,4±45,2
28		302,7±75,3
31	84,9±14,2
33			209,0±46,1
35		300,9±53,5

Как ясно видно из таблицы и фиг. 2, уровень сахара в крови мышей при голодании в СЕ2-группе увеличивался по мере их роста и достигал 300 мг/дл на 28-ой день после начала кормления. В противоположность этому у СРЬгруппы уровень сахара в крови при голодании был значительно ниже значения, полученного для СЕ2-группы на протяжении всего периода кормления. В частности, уровень сахара в крови при голодании на 27-ой день после начала кормления в среднем составлял примерно 203 мг/дл, и это значение составляло примерно 67% от значения, полученного для СЕ2-группы на 28-ой день. Исходя из этих результатов, было показано, что уровень сахара в крови при голодании значительно снижался при кормлении пищей, содержащей 1% смеси полимолочных кислот.

В частности, мышиная модель диабета, используемая в данном тесте, представляет собой модель, где уровень сахара в крови не только трудно регулировать диетой или кинезитерапией, но его трудно регулировать даже введением инсулина. Неожиданным результатом явилось то, что уровень сахара в крови при голодании такой мыши можно снижать примерно на 67% от контроля путем кормления пищей, содержащей 1% смесь полимолочных кислот. Эти результаты дают основание предположить, что уровень сахара в крови у пациентов с диабетом можно регулировать путем введения смеси по лимолочных кислот в комбинации с диетической терапией и кинезитерапией.

Кроме того, что касается уровня сахара в крови в утренние часы, то как показано на фиг. 3, между СЕ2-группой и СРЬ-группой не наблюдалось значительного различия, и обе эти группы показали аналогичные результаты.

Более того, как показано на фиг. 4, среднее суточное потребление пищи у контрольных мышей, гетерозиготных по рецессивному гену бЬ (С57ВЬ/К51-бЬ/-1с1), составляло примерно 4 г, тогда как среднее суточное потребление пищи у мышей с индуцированным диабетом в СЕ2группе и в СРЬ-группе быстро возрастало по мере их роста и достигало примерно 7,5 г на 29й день после начала кормления. При этом, значительной разницы между средним суточным потреблением пищи у СЕ-группы и СРЬ-группы не наблюдалось.

Кроме того, что касается увеличения массы тела развивающихся мышей, то как показано на фиг. 5, между СЕ-группой и СРЬ-группой не наблюдалось значительного различия, и масса тела в обеих группах значительно увеличивалась и достигала в среднем примерно 43 г на 29й день после начала кормления. В противоположность этому увеличение массы у контрольных мышей (С57ВЬ/К81-бЬ/-1с1) было более умеренным, чем у мышей в обеих СЕ- и СРЬгруппах, и средняя масса тела на 31-й день после начала кормления составляла примерно 24 г.

Промышленное применение

Лекарственный препарат согласно настоящему изобретению способствует снижению уровня сахара в крови и может быть использован, в частности, для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета. Кроме того, поскольку смесь полимолочных кислот, используемых в качестве активного ингредиента в настоящем изобретении, представляет низкоконденсированную форму молочной кислоты, происходящей от биологического ингредиента, то она обладает высокой биологической совмес тимостью и имеет незначительные побочные эффекты.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Лекарственный препарат для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, который в качестве активного ингредиента включает смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19.
2. Лекарственный препарат для снижения уровня сахара в крови, который в качестве активного ингредиента включает смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19.
3. Лекарственный препарат по п.1 или 2, где молочная кислота, которая представляет собой повторяющееся звено в указанной полимолочной кислоте, в основном состоит из Ьмолочной кислоты.
4. Лекарственный препарат по п.1, где указанным диабетом является диабет II типа.
5. Лекарственный препарат по любому из пп.1-3, в котором смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19, представляет собой фракцию, полученную конденсацией молочных кислот путем дегидратации в инертной атмосфере, проведения колоночной хроматографии с обращенными фазами растворимой в этаноле или в метаноле фракции полученного реакционного раствора и элюирования 25-50 мас.% водного раствора ацетонитрила, рН 2-3, с последующим элюированием 90 мас.% или более водного раствора ацетонитрила, рН 2-3.
6. Лекарственный препарат по п.5, в котором указанную конденсацию путем дегидратации осуществляют поэтапным снижением давления и повышением температуры в атмосфере газообразного азота.
7. Лекарственный препарат по п.5 или 6, где колоночную хроматографию с обращенными фазами осуществляют на колонках с ΟΌ8.