EA004250B1 - Терапевтический агент для диабета - Google Patents

Терапевтический агент для диабета Download PDF

Info

Publication number
EA004250B1
EA004250B1 EA200200238A EA200200238A EA004250B1 EA 004250 B1 EA004250 B1 EA 004250B1 EA 200200238 A EA200200238 A EA 200200238A EA 200200238 A EA200200238 A EA 200200238A EA 004250 B1 EA004250 B1 EA 004250B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
diabetes
mixture
condensation
cyclic
straight chain
Prior art date
Application number
EA200200238A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200238A1 (ru
Inventor
Сигео Такада
Ясухиро Нагато
Масахиро Мураками
Original Assignee
Амато Фармасьютикал Продактс, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Амато Фармасьютикал Продактс, Лтд. filed Critical Амато Фармасьютикал Продактс, Лтд.
Publication of EA200200238A1 publication Critical patent/EA200200238A1/ru
Publication of EA004250B1 publication Critical patent/EA004250B1/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765Polymers containing oxygen
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Задачей настоящего изобретения является получение лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, который обладает действием, направленным на снижение уровня сахара в крови. Настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, который в качестве активного ингредиента включает смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19.

Description

Настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, а более конкретно к лекарственному препарату для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, который в качестве активного ингредиента включает смесь полимолочных кислот, имеющих определенную степень конденсации.
Диабет представляет собой метаболическое расстройство, которое заключается, главным образом, в нарушении метаболизма глюкозы, обусловленном дефицитом секреции инсулина или пониженной чувствительностью к нему клеток-мишеней, и основным признаком диабета является гипергликемия. Если гипергликемия продолжается в течение длительного периода времени, то в различных органах и нервной ткани возникают серьезные осложнения, такие как ретинопатия, нефропатия и нейропатия, первичным признаком которых является ангиопатия. Поэтому, для лечения диабета исключительно важно контролировать уровень сахара в крови и поддерживать его на нормальном уровне, и средства для достижения этих целей были объектом исследований в течение многих лет.
По типу заболевания, диабет подразделяют на инсулинзависимый диабет (ИЗД; диабет I типа) и инсулиннезависимый диабет (ИНЗД; диабет II типа). В случае инсулиннезависимого диабета (диабета II типа), начало заболевания протекает медленно и для поддержания нормального качества жизни, введения инсулина не требуется, а уровень сахара в крови может регулироваться комбинацией лечения диетой, кинезитерапией и медикаментозной терапией. В медикаментозной терапии практикуется широкое и клиническое применение агента, стимулирующего секрецию инсулина, который является одним из видов пероральных агентов, применяемых для снижения уровня сахара в крови. Однако, поскольку существующие в настоящее время агенты, стимулирующие секрецию инсулина, осуществляют такую стимуляцию независимо от уровня сахара в крови, то возникают проблемы, связанные с развитием серьезной гипогликемии или с невозможностью в достаточной степени контролировать уровень сахара в крови, если доза является неадекватной, а поэтому такие агенты не удовлетворяют соответствующим требованиям.
Следовательно, разработка нового лекарственного препарата, который мог бы адекватно регулировать уровень сахара в крови и имел бы мало побочных эффектов, очевидно, позволила бы получить исключительно ценный препарат для регуляции уровня сахара в крови у пациентов с диабетом.
Задачей настоящего изобретения является создание лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, который обладает действием, направленным на снижение уровня сахара в крови.
В результате исследований, проводимых для достижения указанной задачи, авторы настоящего изобретения обнаружили, что уровень сахара в крови может быть значительно снижен при введении смеси полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19, крысам с моделью индуцированного диабета, и на основании этого факта было разработано настоящее изобретение. Хотя в предшествующих исследованиях сообщалось, что смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19, является эффективным противоопухолевым агентом (выложенная заявка на патент Японии (Кока1) №№ 9-227388 и 10130153), а также агентом, улучшающим ООЬ у раковых пациентов (описание заявки на патент Японии № 11-39894; Ви11е!ш оГ 1араи 8ос1с1у оГ С11шса1 Опсо1оду. Уо1. № 3, р.493), авторы настоящего изобретения впервые обнаружили, что действие этого агента направлено на снижение уровня сахара в крови.
Таким образом, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, который, в качестве активного ингредиента, включает смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19.
Так же настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для снижения уровня сахара в крови, который в качестве активного ингредиента включает смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19.
Лекарственный препарат согласно настоящему изобретению может быть использован, в частности, для предупреждения и/или лечения диабета II типа или его осложнений.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения молочная кислота, которая представляет собой повторяющуюся структурную единицу в полимолочной кислоте, в основном, состоит из Ь-молочной кислоты.
В одном из вариантов осуществления изобретения смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19, использующаяся в качестве активного ингредиента, представляет собой фракцию, полученную конденсацией молочных кислот (а предпочтительно, молочной кислоты, в основном, состоящей из Ь-молочной кислоты) путем дегидратации в инертной атмосфере, проведения колоночной хроматографии с обращенными фазами растворимой в этаноле или в метаноле фракции полученного реакционного раствора, и элюирования 25-50 мас.% водным раствором ацетонитрила с рН 2-3, с последующим элюированием 90 мас.% или более водного раствора ацетонитрила, рН 2-3.
Конденсация молочных кислот путем дегидратации может быть осуществлена, например, путем поэтапного снижения давления и повышения температуры в атмосфере газообразного азота.
Кроме того, колоночная хроматография с обращенными фазами может быть осуществлена на колонках с ΟΌ8.
В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к использованию смеси полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 319, для получения лекарственного препарата пригодного для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, или лекарственного препарата для снижения уровня сахара в крови.
В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, или к способу снижения уровня сахара в крови, где указанные способы включают стадии введения млекопитающим, в том числе человека, терапевтически эффективного количества смеси полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19.
Краткое описание графического материала
На фиг. 1 показан масс-спектр смеси полимолочных кислот, полученных как описано в примере 1 данной заявки.
На фиг. 2 показан график, иллюстрирующий действие смеси полимолочных кислот при голодании.
На фиг. 3 показан график, иллюстрирующий действие смеси полимолочных кислот на уровень сахара в крови в утреннее время.
На фиг. 4 показан график, иллюстрирующий влияние смеси полимолочных кислот на потребление пищи.
На фиг. 5 показан график, иллюстрирующий влияние смеси полимолочных кислот на увеличение веса.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения
Варианты и способы осуществления настоящего изобретения подробно описаны ниже.
В лекарственном препарате согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента используется смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19.
Используемый в настоящем изобретения термин смесь полимолочных кислот означает смесь, в которой полимолочные кислоты с циклической и/или прямой цепью, имеющие степень конденсации 3-19, присутствуют в любом отношении. То есть термин смесь означает не только смесь полимолочных кислот, имеющих степень конденсации 3-19, но также включает такое понятие как смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью. Как описано ниже в настоящей заявке, смесь полимолочных кислот может быть получена конденсацией молочных кислот путем дегидратации с последующим проведением очистки подходящим методом. Хотя для удобства в настоящем описании используется термин смесь полимолочных кислот, этот термин также включает полимолочную кислоту, состоящую из одного ингредиента, такого как циклическая полимолочная кислота, имеющая одну степень конденсации или полимолочная кислота с прямой цепью, имеющая одну степень конденсации.
Используемый термин степень конденсации означает число звеньев молочной кислоты, которые представляют собой повторяющиеся звенья в полимолочных кислотах. Так, например, предполагается, что циклическая полимо лочная кислота имеет нижеследующую структурную формулу, где η означает степень кон-
Если в настоящем изобретении упоминается просто молочная кислота, то эта молочная кислота включает как Ь-молочную кислоту, так и Ό-молочную кислоту или смесь, содержащую молочные кислоты этих типов в любом отноше нии. В настоящем изобретении, молочная ки слота, предпочтительно, состоит, в основном, из Ь-молочной кислоты. Используемый здесь термин в основном означает, что отношение звеньев Ь-молочной кислоты в смеси полимо лочных кислот (число звеньев Ь-молочной кислоты/число звеньев Ь-молочной кислоты + число звеньев Ό-молочной кислоты х 100) составляет, например, 70% или более, предпочтительно 80% или более; более предпочтительно 85% или более; еще более предпочтительно 90% или более; а особенно предпочтительно 95% или более. Отношение звеньев Ь-молочной ки слоты в смеси полимолочных кислот зависит от отношения Ь-молочной кислоты и Ό-молочной кислоты, которые присутствуют в молочных кислотах, используемых в качестве исходного вещества.
Поскольку смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19, обладает действием, направленным на подавление высокого уровня сахара в крови у мышей с индуцированным диабетом, то эта смесь может быть использована в качестве активного ингредиента в лекарственных препаратах для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета (например, ретинопатии, нефропатии или нейропатии).
Способы получения смеси полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19, не имеют конкретных ограничений, и смесь полимолочных кислот может быть получена методами синтеза, описанными, в выложенных заявках на патент Японии (Кока1) №№ 9-227288 и 10130153 или в заявке на патент Японии № 1139894 (все цитируемые здесь публикации во всей своей полноте вводятся в настоящее описание посредством ссылки).
Более конкретно, например, смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19, может быть получена нижеописанным методом.
Сначала, молочную кислоту (предпочтительно молочную кислоту, в основном, состоящую из Ь-молочной кислоты) конденсируют путем дегидратации в инертной атмосфере. Примерами инертной атмосферы являются газообразный азот и газообразный аргон, а предпочтительным является газообразный азот.
Реакцию дегидратации и конденсации осуществляют при температуре от 110 до 210°С, а предпочтительно от 130 до 190°С при нормальном или при пониженном давлении (примерно 1 мм рт. ст.), а особенно предпочтительно эту реакцию осуществляют путем поэтапного снижения давления и поэтапного повышения температуры. При необходимости может быть определено время реакции. Так, например, реакция может быть проведена в течение 1-20 ч. Если используют поэтапное снижение давления и поэтапное повышение температуры, то период прохождения реакции делят на два или более отдельных периода реакции, а затем для каждого периода реакции определяют давление и температуру. При поэтапном снижении давления давление может быть снижено, например, от нормального давления до 150 мм рт.ст., а затем до 3 мм рт. ст. При поэтапном повышении температуры температура может быть, например, повышена от 145 до 155°С, а затем до 185°С. На практике данная реакция может быть осуществлена в этих условиях, например, с использованием комбинации следующих параметров: 145°С, нормальное давление, 3 ч; 145°С, 150 мм рт. ст., 3 ч; 155°С, 3 мм рт. ст., 3 ч; и 185°С, 3 мм рт.ст., 1,5 ч.
Затем к реакционной смеси, полученной посредством реакции дегидратации и конденсации, добавляют этанол и метанол, и эту смесь фильтруют. Полученный фильтрат сушат с получением растворимых в этаноле и метаноле фракций. Используемый в настоящем описании термин растворимые в этаноле и метаноле фракции означает фракции, растворимые в смешанном растворе метанола и этанола. Для получения растворимых в этаноле и метаноле фракций, реакционную смесь, полученную посредством реакции дегидратации и конденсации, смешивают с этанолом и метанолом, где отношение этанола и метанола может быть определено, если это необходимо. Так, например, отношение этанол:метанол равно 1:9. Порядок и способ добавления этанола и метанола к реакционной смеси не имеют ограничений, и если это необходимо, может быть выбран любой из них. Так, например, к реакционной смеси, полученной посредством реакции дегидратации и конденсации, может быть сначала добавлен этанол, а затем к этой смеси может быть добавлен метанол.
Полученные таким образом растворимые в этаноле и метаноле фракции могут быть подвергнуты колоночной хроматографии с обращенными фазами, а в частности, хроматографии, где используется колонка с октадецилсиланом (ΘΌ8). Сначала фракции, проэлюированные 25-50 мас.% водным раствором ацетонитрила, рН 2-3, удаляют, а затем фракции, элюированные 90 мас.% или более водным раствором ацетонитрила, рН 2-3, а предпочтительно 99 мас.% или более водного раствора ацетонитрила, собирают с получением смеси полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19.
Полученную смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью нейтрализуют щелочью, такой как гидроксид натрия, и сушат при пониженном давлении, а затем в соответствии со стандартными методами, из этой смеси может быть получен препарат в нужных формах, описанных ниже.
Лекарственная форма препарата согласно настоящему изобретению не имеет конкретных ограничений, и любая форма, подходящая для лечения или предупреждения заболевания, может быть выбрана из лекарственных форм для перорального или парентерального введения. Примерами лекарственных форм, подходящих для перорального введения, являются таблетка, капсула, порошок, гранула, парвула, сироп, раствор, эмульсия, суспензия, жевательная таблетка и т.п. Примерами лекарственных форм, подходящих для парентерального введения, являются, но не ограничиваются ими, инъекции (например, подкожная, внутримышечная или внутривенная инъекция и т.п.), капли, ингаляторы, аэрозоли, суппозитории, агент для чрескожной абсорбции в форме геля, мази или т.п., агент для абсорбции в слизистой оболочке и агент для чрезкожной абсорбции в форме липкого пластыря, лейкопластыря или т. п.
Водные композиции, подходящие для перорального введения, такие как раствор, эмульсия или сироп, могут быть получены с использованием воды; сахаров, таких как сахароза, сорбит или фруктоза; гликолей, таких как полиэтиленгликоль или пропиленгликоль; масел, таких как кунжутное масло, оливковое масло или соевое масло; антисептиков, таких как пгидроксибензоат; и отдушек, таких как земляничная отдушка и перечная мята. Для получения твердых композиций, таких как капсула, таблетка, порошок или гранула, может быть использован наполнитель, такой как лактоза, глюкоза, сахароза или маннит; дезинтегратор, такой как альгинат крахмала или натрия; замасΊ ливатель, такой как стеарат магния или тальк; связующее вещество, такое как поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюза или желатин; поверхностно-активное вещество, такое как сложный эфир жирной кислоты; и пластификатор, такой как глицерин и т.п.
Композиции для инъекций или капли, которые являются подходящими для парентерального введения предпочтительно включают в качестве активного ингредиента вышеуказанное вещество в растворенном или суспендированном состоянии в стерилизованной водной среде, которая является изотоничной по отношению к крови пациента. Так, например, в случае инфекции раствор может быть получен с использованием водной среды, состоящей из физиологического раствора, раствора глюкозы или смеси физиологического раствора и раствора глюкозы. Композиция для внутрикишечного введения может быть получена с использованием носителей, таких как какао-масло, гидрогенизированные липиды или гидрогенизированная карбоновая кислота, и может быть изготовлена в виде суппозитория. Для получения аэрозоля вышеуказанное вещество, используемое в качестве активного ингредиента, может быть диспергировано в виде микрочастиц, и может быть использован носитель, который не оказывает раздражающего действия на полость рта и на слизистую дыхательных путей, и который облегчает абсорбцию активного ингредиента. Конкретными примерами таких носителей являются лактоза, глицерин и т. п. Композиции, имеющие форму аэрозоля или сухого порошка, могут быть получены в зависимости от свойств вещества, из которого состоит активный ингредиент и носитель. К указанным композициям для перорального введения могут быть добавлены один или два или более вспомогательных ингредиентов, выбранных из гликолей, масел, отдушек, антисептиков, наполнителя, дезинтегратора, замасливателя, связующего вещества, пластификатора и т.п.
Доза и частота введения препарата согласно настоящему изобретению определяют соответствующим образом в зависимости от различных факторов, таких как тип и тяжесть заболевания, используемая лекарственная форма, возраст и масса тела пациента или наличие или отсутствие осложнений. В основном доза активного ингредиента в день составляет 20-2000 мг/кг, предпочтительно 20-200 мг/кг, а более предпочтительно 50-150 мг/кг. Предпочтительно, чтобы вышеуказанная доза лекарственного средства была введена в виде дробной дозы, примерно от 1 до 4 раз в день, более предпочтительно примерно от 2 до 4 раз в день.
Препарат настоящего изобретения может быть введен любому млекопитающему, включая человека, а предпочтительно человеку.
Препарат настоящего изобретения может быть использован для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета. Диабет представляет собой заболевание, заключающееся, главным образом, в нарушении метаболизма глюкозы, и основным признаком диабета является гипергликемия. Диабет можно лечить путем снижения уровня сахара в крови пациента с использованием препарата настоящего изобретения. Кроме того, у индивидуума с подозрением на диабет, развитие диабета можно предупредить путем регуляции уровня сахара в крови с использованием препарата настоящего изобретения. Известно, что в том случае, когда гипергликемия у пациента с диабетом продолжается в течение длительного периода времени, то развиваются ретинопатия, нефропатия и нейропатия, первичным признаком которых является ангиопатия. Эти осложнения диабета можно также предупредить и/или лечить посредством регуляции уровня сахара в крови данного пациента с диабетом с использованием препарата настоящего изобретения.
Кроме того, препарат настоящего изобретения может быть использован не только для предупреждения и/или лечения диабета или его осложнений, но он может быть также широко использован для снижения уровня сахара в крови. Если наличие гипергликемии подтверждается клинически, то обычно подозревается диабет, однако, иногда гипергликемия может быть обусловлена различными заболеваниями, не относящимися к диабету. Так, например, гипергликемия может быть обусловлена различными факторами, такими как органическое нарушение тканей поджелудочной железы, хроническая гепатопатия, эндокринопатия, симптом гипертензии головного мозга, ожирение, гиперфагия, чрезмерное употребление алкоголя, алиментарная гипергликемия после резекции желудка, коллагенозы (болезни соединительной ткани), отравление моноокисью углерода, повышение уровня сахара в крови, вызываемое лекарственными средствами и т. п. Препараты настоящего изобретения могут быть использованы для снижения высокого уровня сахара в крови.
Настоящее изобретение, кроме того, описано в нижеследующих примерах, которые, не должны рассматриваться как ограничения объема изобретения.
Примеры
Препаративный пример 1. Получение смеси полимолочных кислот.
500 мл Ь-молочной кислоты (которая может быть также смешана с Ό-молочной кислотой) помещали в разделительную колбу в нагревательной рубашке. Затем эту колбу, при перемешивании, наполняли газообразным азотом. Собранную воду вводили в колбу, снабженную обратным холодильником через нагретую соединительную трубку нисходящего типа, и нагревали при 145°С в течение 3 ч. Кроме того, после снижения давления до 150 мм рт.ст. и нагревания в течение 3 ч при той же температу9 ре, смесь нагревали при 155°С в течение 3 ч при пониженном давлении 3 мм рт.ст., а затем при 185°С в течение 1,5 ч при пониженном давлении 3 мм рт.ст., в результате чего получали полимолочные кислоты в виде реакционного продукта.
Полученные полимолочные кислоты выдерживали при 100°С и к ним раздельно добавляли 100 мл этанола и 400 мл метанола, после чего смесь оставляли охлаждаться. Эту смесь добавляли к 500 мл метанола, тщательно перемешивали и оставляли для отстаивания. Затем смесь фильтровали для очистки. Фильтрат сушили в вакууме, а затем растворяли в ацетонитриле с получением 200 мл маточного раствора (всего).
Маточный раствор помещали в колонку с обращенной фазой с ΘΌ8 (гель Т8К ΘΌ8-80 ТМ), которую предварительно уравновешивали, и поэтапно элюировали 30%-, 50%- и 100%-ным ацетонитрилом (рН 2,0), каждый из которых содержал 0,01М соляную кислоту, в результате чего получали полимолочные кислоты (степень конденсации 3-19) в виде фракций элюции 100% ацетонитрилом. Масс-спектр полученного вещества показан на фиг. 1. Как ясно видно из регулярных пиков ионных фрагментов на фиг. 1, полученная смесь полимолочных кислот включает, главным образом, циклический конденсат и содержит небольшое количество линейного конденсата.
Испытательный пример 1. Оценка действия смеси полимолочных кислот с использованием мышей с индуцированным у них диабетом.
Метод
В качестве подопытных животных использовали мышей с индуцированным диабетом (мышь с диабетом; С57ВЬ/К81-бЬ/бЬ Эс1). Каждая из этих мышей является гомозиготной по рецессивному гену, бЬ, который находится на 4ой хромосоме, и представляет собой мышь с моделью диабета, у которой при обильном кормлении быстро развивается диабет II типа.
Эти мыши (6-дневные самки, полученные от СЬЕЛ, 1араи, 1пс.) были разделены на две группы: (1) группу СЕ2 (12 мышей), которой давали стандартный твердый корм СЕ2 (полученный от СЬЕЛ, 1арап, 1пс.) и (2) группу СРЬ (12 мышей), которой давали стандартный твердый корм СЕ2, содержащий 1 мас.% (где использовалась полученная хроматографически фракция, и ее концентрация составляла 1 мас.%) смеси полимолочных кислот (также называемой СРЬ), а затем, мышей в указанных группах кормили в течение 35 дней. В качестве контрольной группы, использовали мышей (4 мыши; С57ВЬ/К81-бЬ/-1с1), гетерозиготных по рецессивному гену, бЬ, которым давали стандартный твердый корм СЕ2.
На протяжении всего периода кормления у мышей определяли уровень сахара в крови при голодании, уровень сахара в крови в утренние часы, потребление пищи в день и массу тела.
Результаты
Результаты, полученные после измерения уровня сахара в крови при голодании, показаны в таблице и на фиг. 2, а результаты измерения уровня сахара в крови в утренние часы, потребления пищи в день и массы тела показаны на фиг. 3-5.
Таблица 1. Результаты измерения уровня сахара в крови при голодании (величины в данной таблице выражены в мг/дл)
Период кормления, дни Контрольная группа (бЬ/-) Экспериментальная группа (бЬ/бЬ)
Группа кормления стандартным твердым кормом Группа кормления СРЬ-содержащим кормом
2 77,5±10,4 76,2±16,6 81,6±16,6
7 143,0±18,6 97,3±17,7
12 134,4±19,3
13 192,8±58,5
18 69,2±11,2
19 142,7±26,7
20 203,6±44,0
24 98,0±11,0
26 173,5±37,8
27 203,4±45,2
28 302,7±75,3
31 84,9±14,2
33 209,0±46,1
35 300,9±53,5
Как ясно видно из таблицы и фиг. 2, уровень сахара в крови мышей при голодании в СЕ2-группе увеличивался по мере их роста и достигал 300 мг/дл на 28-ой день после начала кормления. В противоположность этому у СРЬгруппы уровень сахара в крови при голодании был значительно ниже значения, полученного для СЕ2-группы на протяжении всего периода кормления. В частности, уровень сахара в крови при голодании на 27-ой день после начала кормления в среднем составлял примерно 203 мг/дл, и это значение составляло примерно 67% от значения, полученного для СЕ2-группы на 28-ой день. Исходя из этих результатов, было показано, что уровень сахара в крови при голодании значительно снижался при кормлении пищей, содержащей 1% смеси полимолочных кислот.
В частности, мышиная модель диабета, используемая в данном тесте, представляет собой модель, где уровень сахара в крови не только трудно регулировать диетой или кинезитерапией, но его трудно регулировать даже введением инсулина. Неожиданным результатом явилось то, что уровень сахара в крови при голодании такой мыши можно снижать примерно на 67% от контроля путем кормления пищей, содержащей 1% смесь полимолочных кислот. Эти результаты дают основание предположить, что уровень сахара в крови у пациентов с диабетом можно регулировать путем введения смеси по лимолочных кислот в комбинации с диетической терапией и кинезитерапией.
Кроме того, что касается уровня сахара в крови в утренние часы, то как показано на фиг. 3, между СЕ2-группой и СРЬ-группой не наблюдалось значительного различия, и обе эти группы показали аналогичные результаты.
Более того, как показано на фиг. 4, среднее суточное потребление пищи у контрольных мышей, гетерозиготных по рецессивному гену бЬ (С57ВЬ/К51-бЬ/-1с1), составляло примерно 4 г, тогда как среднее суточное потребление пищи у мышей с индуцированным диабетом в СЕ2группе и в СРЬ-группе быстро возрастало по мере их роста и достигало примерно 7,5 г на 29й день после начала кормления. При этом, значительной разницы между средним суточным потреблением пищи у СЕ-группы и СРЬ-группы не наблюдалось.
Кроме того, что касается увеличения массы тела развивающихся мышей, то как показано на фиг. 5, между СЕ-группой и СРЬ-группой не наблюдалось значительного различия, и масса тела в обеих группах значительно увеличивалась и достигала в среднем примерно 43 г на 29й день после начала кормления. В противоположность этому увеличение массы у контрольных мышей (С57ВЬ/К81-бЬ/-1с1) было более умеренным, чем у мышей в обеих СЕ- и СРЬгруппах, и средняя масса тела на 31-й день после начала кормления составляла примерно 24 г.
Промышленное применение
Лекарственный препарат согласно настоящему изобретению способствует снижению уровня сахара в крови и может быть использован, в частности, для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета. Кроме того, поскольку смесь полимолочных кислот, используемых в качестве активного ингредиента в настоящем изобретении, представляет низкоконденсированную форму молочной кислоты, происходящей от биологического ингредиента, то она обладает высокой биологической совмес тимостью и имеет незначительные побочные эффекты.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Лекарственный препарат для предупреждения и/или лечения диабета или осложнений диабета, который в качестве активного ингредиента включает смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19.
  2. 2. Лекарственный препарат для снижения уровня сахара в крови, который в качестве активного ингредиента включает смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19.
  3. 3. Лекарственный препарат по п.1 или 2, где молочная кислота, которая представляет собой повторяющееся звено в указанной полимолочной кислоте, в основном состоит из Ьмолочной кислоты.
  4. 4. Лекарственный препарат по п.1, где указанным диабетом является диабет II типа.
  5. 5. Лекарственный препарат по любому из пп.1-3, в котором смесь полимолочных кислот с циклической и/или прямой цепью, имеющих степень конденсации 3-19, представляет собой фракцию, полученную конденсацией молочных кислот путем дегидратации в инертной атмосфере, проведения колоночной хроматографии с обращенными фазами растворимой в этаноле или в метаноле фракции полученного реакционного раствора и элюирования 25-50 мас.% водного раствора ацетонитрила, рН 2-3, с последующим элюированием 90 мас.% или более водного раствора ацетонитрила, рН 2-3.
  6. 6. Лекарственный препарат по п.5, в котором указанную конденсацию путем дегидратации осуществляют поэтапным снижением давления и повышением температуры в атмосфере газообразного азота.
  7. 7. Лекарственный препарат по п.5 или 6, где колоночную хроматографию с обращенными фазами осуществляют на колонках с ΟΌ8.
EA200200238A 1999-08-09 2000-08-09 Терапевтический агент для диабета EA004250B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22488399 1999-08-09
PCT/IB2000/001112 WO2001010451A1 (fr) 1999-08-09 2000-08-09 Medicaments contre le diabete

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200238A1 EA200200238A1 (ru) 2002-06-27
EA004250B1 true EA004250B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=16820670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200238A EA004250B1 (ru) 1999-08-09 2000-08-09 Терапевтический агент для диабета

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6734214B1 (ru)
EP (1) EP1213021A4 (ru)
KR (1) KR20020068497A (ru)
CN (1) CN1165314C (ru)
AU (1) AU779592B2 (ru)
CA (1) CA2379302A1 (ru)
EA (1) EA004250B1 (ru)
HK (1) HK1047237A1 (ru)
NZ (1) NZ517082A (ru)
WO (1) WO2001010451A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2385321A1 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Mikio Watanabe Method for producing cyclic lactic acid oligomer
US20040110834A1 (en) * 2001-01-12 2004-06-10 Masahiro Murakami Preventives for microbial infections
EP1358885A1 (en) * 2001-01-12 2003-11-05 Amato Pharmaceutical Products, Ltd. Antiallergic agents
JPWO2002055092A1 (ja) * 2001-01-16 2004-05-13 天藤製薬株式会社 消化管疾患の予防及び/又は治療剤
EP1362594A1 (en) * 2001-01-24 2003-11-19 Amato Pharmaceutical Products, Ltd. Anti-stress agents
JP2002265420A (ja) * 2001-03-13 2002-09-18 Tendou Seiyaku Kk 鎖状オリゴ乳酸エステル
EP1417964A1 (en) * 2001-07-18 2004-05-12 Amato Pharmaceutical Products, Ltd. Antitumor agent containing cyclic polylactic acid
CA2480001A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-18 Masahiro Murakami Chain oligolactic acid thioester
TW200407118A (en) * 2002-06-12 2004-05-16 Amato Pharm Prod Ltd Inhibitor of anticancer drug side effect
JP2004155670A (ja) * 2002-11-01 2004-06-03 Youichirou Naganushi 細胞賦活剤、細胞賦活剤製造方法及びその装置
JP6343135B2 (ja) * 2013-10-03 2018-06-13 株式会社Glart 血中のユビキノール活性化剤及び体内の酸化ストレス度低減剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3418199B2 (ja) * 1991-06-13 2003-06-16 興研株式会社 動物の悪性腫瘍抑制剤の製造方法
JP3425968B2 (ja) * 1992-05-15 2003-07-14 興研株式会社 人を含む動物の悪性腫瘍細胞増殖抑制剤
IT1256918B (it) * 1992-08-04 1995-12-27 Mini Ricerca Scient Tecnolog Procedimento per la produzione di poli acido lattico.
JPH06336427A (ja) * 1993-05-26 1994-12-06 Global Art Kk 人を含む動物の悪性腫瘍細胞増殖抑制剤
JPH07233061A (ja) 1994-02-22 1995-09-05 Global Art Kk 人を含む動物の悪性腫瘍細胞増殖抑制作用を有する経口投与剤の製造方法
JPH09227388A (ja) 1996-02-15 1997-09-02 Naganushi Tetsuaki 大腸癌、食道癌及び乳癌より選ばれた癌に用いる抗悪性腫瘍剤
JPH10130153A (ja) * 1996-10-28 1998-05-19 Shiyumeidou:Kk 大腸癌、食道癌及び乳癌より選ばれた癌に用いる 抗悪性腫瘍剤
JP2000072680A (ja) * 1998-08-25 2000-03-07 Shiyumeidou:Kk 免疫機能調節剤
JP2000239171A (ja) 1999-02-18 2000-09-05 Tokai Kyoiku Sangyo Kk 経口qol改善剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU6310200A (en) 2001-03-05
CN1165314C (zh) 2004-09-08
EP1213021A1 (en) 2002-06-12
AU779592B2 (en) 2005-02-03
NZ517082A (en) 2003-09-26
WO2001010451A1 (fr) 2001-02-15
KR20020068497A (ko) 2002-08-27
EP1213021A4 (en) 2004-02-11
US6734214B1 (en) 2004-05-11
HK1047237A1 (zh) 2003-02-14
CA2379302A1 (en) 2001-02-15
EA200200238A1 (ru) 2002-06-27
CN1372470A (zh) 2002-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101380140B1 (ko) 트리아세틸-3-히드록실페닐아데노신 및 혈지조절에 대한 용도
US6166017A (en) Method of using ketoconazole and related substances in medicaments for treatment of type II diabetes and methods of treating same
EA004250B1 (ru) Терапевтический агент для диабета
EP3225234A1 (en) Preparation containing chlorogenic acid crystal form and use thereof
CN111701024B (zh) 一种左旋多巴制剂及其制备方法及其应用
US6642236B1 (en) Methods for prophylactic treatment of cardiovascular disease with inhibitor of cortisol synthesis
US20240197665A1 (en) Pharmaceutical Composition For Treating Hyperlipidemia And Preparation Method Therefor
KR20030070137A (ko) 항스트레스제
WO2020063262A1 (en) Application of 3'-deoxyinosine in preparation of drug, food or health product for multiple disease
CN116139127B (zh) 一种酰胺类化合物在制备预防或治疗代谢综合征药物中的用途
CN1636581A (zh) 一种红花药物组合物、其制备方法及其用途
CN1337966A (zh) 具有提高的生物利用度的橙皮素前体
CN116115598B (zh) 一种异黄酮醇化合物在制备预防或治疗代谢综合征药物中的用途
EA009127B1 (ru) Комбинированное применение фибрата и орлистата для лечения ожирения
JPH10175852A (ja) 津液改善剤及びそれを含有する経口投与用組成物
CN115040501B (zh) 顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物在制备促进受损皮肤和/或黏膜愈合的药物中的应用
KR20020068511A (ko) 항비만치료제
EP3466433B1 (en) Triacetyl-3-hydroxyl phenyl adenosine for use in treating acute vascular inflammations
CN116098904A (zh) 一种酰基哌嗪类化合物在制备预防或治疗代谢综合征药物中的用途
CN113491680A (zh) 邻苯二酚及衍生物在制备用于治疗睡眠障碍药物中的用途
CN112574071A (zh) 一种双胍基连接脂肪碳链的两亲性二甲双胍衍生物及其制药用途
CN116036106A (zh) 一种治疗淋巴水肿的药物运用
CN116966181A (zh) 葡萄糖转运蛋白1抑制剂在制备糖尿病神经病变治疗药物中的应用
CN116036105A (zh) 一种治疗淋巴水肿的药物运用
CN112107581A (zh) 式i化合物在制备治疗肥胖及相关病症的药中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU