KR20020068511A - 항비만치료제 - Google Patents

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KR20020068511A
KR20020068511A KR1020027004148A KR20027004148A KR20020068511A KR 20020068511 A KR20020068511 A KR 20020068511A KR 1020027004148 A KR1020027004148 A KR 1020027004148A KR 20027004148 A KR20027004148 A KR 20027004148A KR 20020068511 A KR20020068511 A KR 20020068511A
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타카다시게오
나가토야스카즈
이와가키스케츠네
무라카미마사히로
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아마토 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은 과도한 식욕을 억제하고, 기초대사를 증진하는 작용을 가지고, 비만의 개선 및/또는 예방 및 운동요법 효과증강에 유용한 약제와 음료 및 식품을 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물을 유효성분으로 함유하고, 식욕억제, 기초대사증진, 비만의 개선 및/또는 예방, 혹은 운동요법의 효과증강을 위한 약제와 음료 및 식품이 제공된다.

Description

항비만치료제{Antiobestic Agents}
비만은 원발성 비만(단순성 비만)과 2차성 비만(증후성 비만)으로 분류된다. 원발성 비만의 원인으로서는, 에너지의 과잉섭취(예를 들면, 과식 등), 에너지의 이용부족(예를 들면, 운동부족 등), 및 방출열량(기초대사)의 저하 등을 들 수 있다. 임상적으로 비만으로 판정되는 경우의 대부분은 원발성 비만이다. 원발성 비만이 발현하여, 그 상태가 지속되면, 각종 건강 장해를 일으키는 원인이 된다. 한편, 이차성 비만은 임의의 기초질환이 원인이 되어 발생하는 비만으로, 예를 들어 내분비성 비만, 시상하부성 비만, 유전성 비만 또는 약제에 기인한 비만 등을 들 수 있다.
비만은 건강에 대한 위험인자로서, 예를 들면, 순환기계로의 부담증가에 의한 질환(고혈압증, 관상동맥질환 등), 대사이상질환(당뇨병, 고(高)트리글리세리드혈증 등), 간장 또는 담도계의 이상(담석증 등), 호흡기능의 저하(저환기(低換氣)증후군 등) 뼈 또는 관절계로의 과도한 하중에 의한 질환(변형성 관절질환 등) 등의 질환의 원인이 되거나, 혹은 활동성의 저하 등의 문제를 야기한다.
비만의 주요한 원인은 섭취 에너지가 소비 에너지에 비해 지속적으로 과도한하게 되는 것으로, 이를 시정하는 것은 비만의 유효한 치료로 이어진다. 따라서, 비만의 치료방법에 있어서는 식사요법(감식요법)과 운동요법의 조합이 기본이 되며, 그 외, 행동요법, 정신요법, 약물요법 또는 외과요법(위축소술과 같은 수술요법) 등이 병행된다. 식사용법은 총 에너지 섭취량을 제어하는 치료방법이나, 안정시의 대사율이 저하되기 때문에 기대와 같은 체중감소는 얻어질 수 없고, 감량성공의 경우라도 제(除)지방체중의 감소가 중심이 되는 경우가 많다고 하는 문제, 또는 영양 불량장해, 공복감 또는 스트레스라고 하는 육체적 및 정신적 고통을 환자에게 초래하는 문제가 있다. 한편, 운동요법의 경우 소비에너지의 증가 뿐만 아니라, 안정시 대사율의 개선, 인슐린 저항성의 시정 및 체지방의 감소 등의 효과가 있다고 되어 있으나, 1회에 20분간의 호기(好氣)적 운동을 주 3회 이상 행하는 것이 필요하다고 되어 있어 계속적으로 시행하는 것은 매우 곤란하다. 또한, 행동요법 또는 정신요법은 이들의 식사요법 또는 운동요법을 유지하기 위한 방법이나, 충분한 효과를 얻는 것은 일반적으로 곤란하다.
전기의 치료방법이 유효하지 않은 경우, 또는 극도의 비만에 대한 긴급치료의 필요가 있는 경우에는, 약물요법 혹은 외과요법 등이 행해지고 있으나, 외과요법은 환자에게 주는 부담이 매우 크다. 나아가, 약물요법을 위해 사용되는 비만증 치료약으로서는, 예를 들어 식욕억제제, 소화흡수 저해제, 비만축적 방해제 또는대사촉진제 등이 거론되고 있으나, 이들 비만치료제는 약물의존성 등의 부작용을 일으킬 위험성이 있다. 또한, 투여한 환자에게 단기간에 내성이 생겨버리는 경우도 있기 때문에, 장기간 연속하여 사용할 수 없다는 문제도 있다.
아울러, 운동요법을 행하는 경우, 비만한 사람에게 격렬한 운동을 강제시키면 하지(下肢)관절을 상해하는 위험이 높아지기 때문에, 일반적으로 가벼운 수영 등을 행하는 것이 바람직하다. 이 경우, 에너지 대사를 활성화하는 부작용이 적은 약제와 가벼운 수영 등 가벼운 운동을 병행하여 근육을 증가시키고, 기초대사의 증대에 의해 에너지 소비를 촉진하는 것은 비만개선을 위한 하나의 바람직한 방법으로서 여겨지고 있다.
따라서, 환자에게 부담을 주지 않으면서 장기간 연속하여 사용할 수 있는, 부작용이 적고 효과적인 비만개선제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 과도한 식욕의 억제, 기초대사증진, 비만의 개선 및/또는 예방, 및/또는 운동요법의 효과증강을 위한 약제와 음료 및 식품에 관한 것이다. 보다 상세하게, 축합도 3 내지 19를 가지는 폴리젖산 혼합물을 유효성분으로 함유하는 상기와 같은 약제와 음료 및 식품에 관한 것이다.
도 1은 본 명세서의 제조예 1에서 수득된 폴리젖산 혼합물의 질량 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 과도한 식욕을 억제하고, 기초대사를 증진시키는 작용을 가지며, 비만의 개선 및/또는 예방과 운동요법의 효과증강에 유용한 약제를 제공하는 것을 발명의 해결하고자 하는 과제로 한다. 본 발명은 또한 과도한 식욕을 억제하고, 나아가 기초대사를 증진시키며, 비만의 개선 및/또는 예방과 운동요법의 효과증강에 유용한 음료 및 식품을 제공하는 것을 발명의 해결하고자 하는 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 행한 결과, 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물을 비만 마우스에 투여함에 의해당해 마우스의 과도한 식욕을 억제하고, 기초 대사를 증대시키며, 체중을 감소시킬 수 있는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 아울러, 이제까지의 연구에 의하면, 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리L-젖산 혼합물은 항악성 종양제로서(특개(평)9-227388호 공보 및 특개(평)10-130153 공보) 또는 암환자의 QRL개선제로서(특허출원 (평)11-39894호 명세서; 일본 암치료학회지 제 33권제 3호 제 493면) 유용하다는 것이 보고되어 있으며, 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상 폴리젖산 혼합물이 혈당저하 작용을 가지고, 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다는 것도 판명되어 있으나(특허출원 (평)11-224883), 상기 폴리젖산 혼합물이 과도한 식욕의 억제, 기초 대사증진 및 비만의 개선 및/또는 예방을 위해 유용하다는 것은, 본 발명자들에 의해 이번에 처음으로 발견된 것이다.
즉, 본 발명의 제 1측면에 의하면, 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물을 유효성분으로 함유한 식욕억제제가 제공된다.
본 발명의 제 2측면에 의하면, 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물을 유효성분으로 함유한 기초대사 증진제가 제공된다.
본 발명의 제 3측면에 의하면, 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물을 유효성분으로 함유한 비만의 개선 및/또는 예방제가 제공된다.
본 발명의 제 4측면에 의하면, 축합도 3 내지 19의 환상 및 또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물을 유효성분으로 함유한 운동요법의 효과증강제가 제공된다.
본 발명에 있어서, 바람직하게는 폴리젖산 내의 반복단위인 젖산은 실질적으로 L-젖산으로 구성된다.
본 발명에서 사용되는 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물은 바람직하게는 젖산을 불활성 분위기하에서 탈수축합하고, 수득된 반응액의 에탄올 및 메탄올 가용분(可溶分)을 역상 칼럼크로마토그래피에 가하여, pH 2 내지 3의 25 내지 50 중량%의 아세토니트릴 수용액으로 용리한 후, pH 2 내지 3의 90 중량% 이상의 아세토니트릴 수용액으로 용리한 분획이다.
바람직하게는, 탈수축합은 질소기체 분위기하에서, 단계적 감압 및 승온에 의해 행해진다.
바람직하게는, 역상 칼럼크로마토그래피는 ODS 칼럼크로마토그래피에 의해 행해진다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물을 유효성분으로 함유한 식욕억제, 기초대사 증진, 비만의 개선 및/또는 예방, 및/또는 운동요법의 효과증강을 위한 음료 및 식품이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 식욕억제제, 기초대사증진제, 비만의 개선 및/또는 예방제, 또는 운동요법의 효과증강제의 제조에 있어, 나아가 식욕억제, 기초대사증진, 비만의 개선 및/또는 예방, 및/또는 운동요법의 효과증강을 위한 음료 및 식품의 제조에 있어서의, 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 유효량의 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물을, 사람을 포함한 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 과도한 식욕을 억제하는 방법, 기초대사를 증진시키는 방법, 비만을 개선하고/하거나 예방하는 방법, 또는 운동요법의 효과를 증강시키는 방법이 제공된다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에서는, 본 발명의 실시태양 및 실시방법에 대하여 상세히 설명하기로 한다.
본 명세서에서「본 발명의 약제」라고 하는 경우에는, 식욕억제제, 기초대사증진제, 비만의 개선 및/또는 예방제, 및 운동요법의 효과증강제의 전부가 포함된다.
본 명세서에서「식욕억제제」라는 의미는, 식욕을 감소시키는 것을 목적으로 투여된 약제를 널리 의미하는 바, 예를 들어, 비만의 개선 및/또는 예방, 혹는 과식증의 치료를 목적으로 하는 약제를 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서「기초대사 증진제」라는 의미는, 체내의 기초대사를 증진시켜 에너지 대사를 활성화시키는 것을 목적으로 투여되는 약제를 널리 의미하는 바, 예를 들어 비만의 개선 및/또는 예방을 목적으로 하는 경우도 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약제가 비만의 개선 및/또는 예방을 위해 유용한 중요원인으로서는, 식욕억제 작용 및/또는 기초대사 증진작용에 기초한 것을 들 수 있다. 그러나, 본 발명의 비만의 개선 및/또는 예방제는 식욕억제 작용 및 기초대사 증진작용에 의한 것만에 한정되는 것은 아니며, 다른 작용기구에 의한 비만의 개선 및/또는 예방작용을 제외하는 것도 아니다.
본 발명에서「비만」은 가장 넓은 의미의 비만을 의미하고, 보다 좁은 의미의 「비만증」도 포함하는 개념이다. 나아가, 「비만증」이라 함은 일반적으로는 비만으로 판정된 경우 중, 비만에 기인한 합병증을 가지고 있거나 혹은 감량하지 않을 경우 상기 질병의 발생이 예측되는 것을 의미하며, 의학적으로 감량치료가 필요한 병의 상태를 의미한다.
또한, 본 발명에서「비만」은 일반적으로는 체중이 많은 것을 의미하는 바, 보다 구체적으로는 체내에 지방조직이 과도하게 축적한 상태를 의미한다. 최근, 피하지방, 내장지방 등의 축적에 관하여 피하조직에 축적된 피하지방형 비만 보다도, 장기(臟器)의 사이에 축적된 내장 지방형 비만의 쪽이 고혈압, 고지혈증, 당뇨병 등의 성인병을 동반하기 쉽다는 것도 보고되어 있는 바, 본 발명의 약제 또는, 음료 및 식품은 이들 질환의 예방효과도 기대할 수 있다.
비만의 판정법은 특별히 한정되어 있지 않은데, 예를 들어, 국제적으로 사용되고 있는 BMI(body mass index)를 척도로 사용하는 방법이 있다. BMI는 체중(kg)을 신장(m)의 제곱으로 나눈 수치이다. BMI를 이용하여 일본인 성인의 표준 체중(이상체중)을, 이하의 식
표준 체중(㎏) ＝ 신장(m)2×22
으로부터 계산하는 것이 알려져 있고, 실측 체중이 표준체중(계산치)의 120%를 넘는 상태를 비만이라고 판단하는 방법 등이 있는데, 이것은 비만의 판단방법의 하나의 예를 나타낸 것에 지나지 않으며, 본 발명을 여하히 한정하는 것은 아니다. 표준체중(이상체중)은 성별, 연령, 또는 생활습관의 차이 등에 의해 개인별로 서로 상이하기 때문에 비만여부의 판정도 개인별로 다르다.
본 발명의 약제 또는, 음료 및 식품은 운동요법의 효과 증강을 위해 사용될 수도 있다. 본 명세서에서「운동요법」이라 함은, 여분의 에너지를 소비하기 위해 운동을 행하는 것을 포함하는 치료법을 널리 의미하며, 치료 및/또는 예방의 대상이 되는 질환 또는 신체적 상태는 특히 한정되지 않는다. 운동요법은, 예를 들어, 비만, 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위해 행할 수 있다. 본 발명의 약제 또는, 음료 및 식품을 섭취함에 의해 이러한 운동요법의 효과를 증강시킬 수 있다. 나아가, 본 발명의 약제 또는, 음료 및 식품의 섭취의 시기는 운동요법의 전이라도, 그 사이라도, 그 후라도 무방하며, 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 약제 또는, 음료 및 식품에 있어서는, 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물이 유효성분으로서 사용된다.
본 발명에서「폴리젖산 혼합물」이라 함은, 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산이 임의의 비율로 존재하는 혼합물을 의미한다. 즉, 「혼합물」이라는 용어는, 축합도 3 내지 19중 어느 것을 가지는 폴리젖산의 혼합물임을 의미함과 동시에, 환상 및 쇄상의 폴리젖산의 혼합물을 포함하는 개념으로서도 사용된다. 이와 같은「폴리젖산 혼합물」은 본 명세서 중 이하에서 서술하는 바와 같이, 젖산을 탈수축합하여, 적당한 방법으로 정제함에 의해 수득할 수 있다. 또한, 본명세서에서는 편의상「폴리젖산 혼합물」이라는 용어를 사용하지만, 이들 중에는 일정한 축합도를 가진 환상의 폴리젖산 또는 일정의 축합도를 가진 쇄상의 폴리젖산이라고 하는 단일성분으로 구성된 폴리젖산도 포함되어 있다.
축합도라 함은, 폴리젖산 내의 반복단위인 젖산 단위수를 의미한다. 예를 들면, 환상의 폴리젖산은 하기의 구조식를 가지고 있다고 추측되는데, 하기 식중에서 n이 축합도를 나타낸다(즉, n=3 내지 19):
본 명세서에서 단순히「젖산」이라 칭하는 경우, 전기 젖산에는 L-젖산, D-젖산 또는 이들의 임의 비율의 혼합물 모두가 포함된다. 본 발명에 있어서는 바람직하게는, 젖산은 실질적으로 L-젖산으로 구성된다. 여기서「실질적으로」라는 것은, 폴리젖산 혼합물 중에서 L-젖산단위의 비율「즉, (L-젖산단위수/L-젖산단위수 + D-젖산 단위수)×100]이, 예를 들면, 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 보다 바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 특히 바람직하게는 95% 이상인 것을 의미한다. 나아가, 폴리젖산 혼합물 중에 L-젖산단위의 비율은, 출발물질로서 사용하는 젖산 중에 존재하는 L-젖산과 D-젖산 비율에 의존한다.
축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물의 제조방법은, 특히 한정되어 있는 것은 아니지만, 예를 들면, 특개(평)9-227388호 공보, 특개(평)10-130153호 공보, 또는 특허출원(평)11- 39894호 명세서(이들의 특허명세서에 기재 내용은 모두 본 명세서의 인용문헌으로서 개시되어 있다) 등에 기재된 제조방법에 의해 수득할 수 있다.
보다 구체적으로, 예를 들면 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물은, 하기 방법 A로부터 수득할 수 있다.
방법 A:
우선, 젖산(바람직하게는, 실질적으로 L-젖산으로 구성된 젖산)을 불활성 분위기하에서 탈수축합시킨다. 불활성분위기로는, 예를 들면, 질소기체, 아르곤기체 등을 들 수 있지만, 질소기체를 이용하는 것이 바람직하다.
탈수축합 반응은 상압 내지 1mmHg 정도의 감압 하, 110 내지 210℃, 바람직하게는 130 내지 190℃의 온도에서 행하여지나, 단계적 감압 및 단계적 승온에 의해 행하는 것이 바람직하다. 반응시간은 적절히 설정할 수 있지만, 예를 들면 1 내지 20시간 반응을 수행할 수 있다. 단계적 감압 및 단계적 승온을 이용할 경우에는, 반응시간을 2 이상으로 이루어진 부분적인 반응시간으로 나누고, 각각의 부분에서 압력과 온도를 설정하여 반응을 수행한다. 단계적 감압을 이용하는 경우는, 예를 들면 상압→150mmHg→3mmHg로 감압할 수 있고, 단계적 승온을 이용하는 경우는, 예를 들면, 145℃→155℃→185℃로 승온할 수 있다. 실제로는, 이들을 조합하여, 예를 들면, 145℃에서 상압으로 3시간, 145℃에서 150mmHg로 3시간, 155℃에서 3mmHg로 3시간, 그리고 185℃에서 3mmHg로 1.5시간 반응을 수행할 수 있다.
다음으로, 상기 탈수축합반응으로부터 수득한 반응 혼합물에 에탄올 및 메탄올을 첨가하고, 여과하여 여액을 건조하여 에탄올 및 메탄올 가용분을 수득할 수 있다. 본 명세서에서「에탄올 및 메탄올 가용분」이라 함은 에탄올과 메탄올의 혼합액에 녹을 수 있는 분획을 의미한다. 또한, 에탄올 및 메탄올 가용분을 수득하는 경우에는, 탈수축합 반응의 반응 혼합물을 에탄올 및 메탄올과 혼합하는 바, 이 경우 에탄올과 메탄올의 비율은 적절히 설정할 수 있고, 예를 들면, 에탄올:메탄올=1:9이다. 또한, 반응 혼합물에 에탄올과 메탄올을 첨가하는 순서, 방법 등은 한정되지 않고 적절히 선택할 수 있는 바, 예를 들어 탈수축합 반응의 반응 혼합물에 먼저 에탄올을 첨가한 다음 이어서 메탄올을 첨가할 수 있다.
상기에서 수득한 에탄올·메탄올 가용분을 역상 칼럼크로마토그래피, 특히 옥타데실실란(ODS) 칼럼을 이용한 크로마토그래피에 가하여, 우선 pH 2 내지 3의 25 내지 50 중량%의 아세토니트릴 수용액으로 용리한 분획을 제거하고, 이어서 pH 2 내지 3의 90 중량%이상의 아세토니트릴 수용액, 바람직하게는 99중량% 이상의 아세토니트릴 수용액으로 용리한 분획을 채취하면, 축합도 3 내지 20의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물을 수득할 수 있다.
상기와 같이 해서 수득한 환상 및/또는 쇄상이 폴리젖산 혼합물은, 수산화나트륨 등의 알칼리 물질로 중화하고, 감압 건조후, 당업계의 통상의 방법에 의해 하기에서 서술하는 것과 같이 원하는 형태로 제제화할 수 있다.
본 발명에서 이용하는 축합도 3 내지 20의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물을 제조하기 위한 또 다른 방법으로는, 예를 들면 특허출원(평) 11-265715호 명세서에 기재된 방법('방법 B'라고한다) 또는 특허출원(평) 11-265732호 명세서에 기재된 방법('방법 C'라고 한다)를 들 수 있다(이들의 특허명세서에 기재된 내용은 모두 본 명세서의 인용문헌으로서 개시되어 있다). 이하에서는, 방법 B 및 방법 C에 대하여 구체적으로 설명하기로 한다.
방법 B:
이 방법은, 락티드(3,6-디메틸-1,4-디옥산-2,5-디온)을 RYMe로 표시되는 알칼리금속 화합물의 존재하에서 중합시켜 환상의 젖산 올리고머를 제조하는 방법이다 (전기 식에서, R은 지방족기, 방향족기, 치환 또는 미치환의 시릴기(silyl), 또는 젖산아미드기(-CH(CH3)CONH2기를 나타내고; Y는 산소원자, 황원자, 또는 NR'을 나타내며(이 때, R'은 수소원자, 지방족기 또는 방향족기를 나타낸다); 및, Me는 알칼리금속이다).
본 명세서에 있어서 지방족 탄화수소기는, 직쇄상, 분지쇄상, 환상 또는 이 들의 임의의 조합이어도 무방하고, 또한 포화라도 불포화의 것이라도 무방하며, 탄소수는 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 6이다. 지방족 탄화수소기의 예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 옥틸, 도데실 등의 쇄상(직쇄 및 분지쇄의 양자를 포함한다)의 알킬기, 및 시클로알킬기(예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등)를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 방향족 탄화수소기는 알킬기 등의 치환기를 가지고 있어도 무방한 아릴기, 아릴알킬기가 포함되며, 탄소수는 6 내지 12, 바람직하게는 6 내지 10이다. 알킬기 등의 치환기를 가지고 있어도 무방한 아릴기로서는 페닐, 토릴, 나프틸 등을 들 수 있고, 아릴알킬기로서는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 등을 들 수 있다.
치환 또는 미치환의 시릴기에 있어, 치환기로서는 지방족 탄화수소기 또는 방향족 탄화수소기 등을 들 수 있으며, 치환 시릴기의 구체적인 예로서는, 트리메틸시릴기, 트리페닐시릴기 또는 t-부틸디메틸시릴기 등을 들 수 있다.
Me로 표시되는 알칼리 금속으로서는, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 리튬이다.
RYMe로 표시되는 알칼리금속 화합물은, n-부틸리튬 등의 알킬 알칼리금속에 R'-YH를 반응시킴에 의해 수득할 수 있다(전기 식에서, R'은 지방족 탄화수소기 또는 방향족 탄화수소기를 나타내며; 및, Y는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다).
구체적으로는, R'-YH로 표시된 알콜 화합물 또는 티올 화합물이 적당한 용매(예를 들면, 무수 테트라히드로퓨란 또는 무수 디에틸에테르 등의 에테르계 용매 등)에 용해된 용액에, 알콜화합물 또는 티올화합물과 거의 같은 당량의 n-부틸리튬 등의 알킬알칼리금속을 첨가하고, 교반하여 반응을 수행할 수 있다.
반응은 저온(예를 들면, -78℃)로 수 분 내지 1시간 정도 수행하면 좋다.
락티드(3,6-디메틸-1,4-디옥산-2,5-디온)를 알칼리 금속화합물(RYMe)의 존재하에서 반응시켜 본 발명에서 이용하는 환상의 젖산 올리고머를 제조할 때에는, 상기에서 수득한 알칼리금속 화합물을 포함하는 반응 혼합물에, 적당한 용매(예를 들면, 무수 테트라히드로퓨란 등) 중의 락티드 용액를 첨가하고, 교반하는 것에 의해 환상의 젖산 올리고머를 제조할 수 있다.
알칼리 금속화합물(RYMe) 및 락티드의 사용량은 몰비로 1:1 내지 1:10, 바람직하게는 1:2 내지 1:5정도이며, 예를 들면, 1:3 또는 1:4 이다.
반응은 -78℃ 내지 실온에서 진행되는데, -78℃의 온도에서 개시하고, 서서히 실온까지 승온시키도록 실시하는 것이 바람직하다. 또한, 반응압력은 특히 한정되지 않으며, 바람직하게는 상압이다.
상기 반응은 바람직하게는 용매 존재하에서 실시된다. 반응용매로서는, 반응에 불활성인 용매가 바람직하며, 예를 들면, 에테르계 용매(무수 테트라히드로퓨란 또는 무수 디에틸에테르 등) 등을 이용할 수 있다.
반응은 질소기체나 아르곤기체 등의 불활성기체 분위기 하에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기한 본 발명에서 이용하는 환상의 젖산올리고머의 생성반응기작에 관해, 이하에서 다시 설명한다. 다만, 본 발명은 이러한 이론에 구속되지 않으며, 본 발명에 있어서 이러한 반응기작과의 다른 반응으로 생성된 환상의 젖산 올리고머를 사용하여도 무방하다.
전기 반응(이하, 알칼리금속이 Li인 경우를 예로 설명한다)에서는, 우선, 리튬화합물 및 락티드가 반응해서, 하기 일반식으로 나타난 쇄상 젖산 유도체가 생성하고;
(상기 식에서,
Y 및 R은 전기와 같은 의미를 가진다),
전기 화합물에 락티드가 반응해서, 하기 일반식으로 나타난 쇄상의 젖산 올리고머가 생성되며;
(상기 식에서,
m 은 1 내지 21의 수를 나타내고,
Y 및 R은 전기와 같은 의미를 가진다),
전기 화합물은, 그 뒤 RYLi가 탈리하고, 환화하여, 상기 일반식 (1)의 환상의 젖산 올리고머가 생성된다고 여겨진다.
전기와 같이 하여 수득할 수 있는 젖산 올리고머의 조성(즉, 환상의 젖산올리고머 및 쇄상의 젖산 올리고머의 혼합비율)은, 반응조제로서 이용하는 알칼리금속 화합물에 의해 변동한다. 알칼리금속 화합물로서 탄소수 1 내지 3의 알킬알콜의 알칼리금속화합물(ROMe: R은 탄소수 1 내지 3의 알킬기를 나타내고, Me은 알칼리금속을 나타낸다)을 이용하는 경우에는, 환상의 젖산올리고머와 쇄상의 올리고머와의 혼합물(환상의 젖산 올리고머의 비율: 80 내지 85중량%)을 수득할 수 있다. 한편, 알칼리금속 화합물로서 t-부틸알콜 등의 탄소수 4이상의 알킬알콜의 리튬화합물 또는 티오페놀 화합물을 이용하는 경우에는, 실질적으로 환상의 젖산 올리고머만을 선택적으로 수득할 수 있다.
본 발명에서 이용하는 환상의 젖산 올리고머의 중합도는 3 내지 20이며, 바람직하게는 3 내지 17이다. 전기 중합도는, 사용하는 알칼리금속 화합물의 종류, 반응온도, 반응시간에 의해 변동한다.
또한, 상기한 알칼리금속 화합물의 존재하에 있어서 락티드의 중합반응의 반응 생성물 중에는, 상이한 중합도의 환상의(나아가, 경우에 따라서는 쇄상의) 젖산올리고머의 혼합물이 존재하는 것이라 여겨진다. 본 발명에서는, 상이한 중합도의 젖산올리고머로 구성된 혼합물을 이용할 수 있는 바, 상기의 상이한 중합도의 젖산올리고머를 포함하는 반응 혼합물로부터 다른 분자량의 화합물을 분리하는데 적당한 수단(예를 들면, 겔여과, HPLC 등)에 의해 일정한 중합도를 가지는 단일의 젖산올리고머를 정제하고, 이것을 이용하여도 좋다.
전술한 환상의 젖산 올리고머의 제조방법에서, 알칼리금속 화합물로서 젖산아미드의 알칼리금속 화합물(특히, 리튬화합물)(즉, R이 -CH(CH3)CONH2기인 화합물)을 이용하는 것을 제외하고는, 상술하는 바와 같이 반응을 수행하여 실질적으로 환상의 젖산 올리고머만을 선택적으로 수득할 수 있다.
방법 C:
본 방법은, (ⅰ) 젖산을 350 내지 400mmHg의 압력조건에서 120 내지 140℃의 범위의 온도로 가열하고, 탈수축합반응시키면서, 락티드를 유출시키지 않고 부생수(by-product water)만을 유출제거하는 제 1가열공정;
(ⅱ) 당해 제 1가열공정 종료 후, 반응 생성물을 150 내지 160℃의 온도로 가열하고, 당해 반응압력을 강압속도 0.5 내지 1mmHg/분으로 15 내지 20mmHg까지 강하시킴과 동시에, 락티드의 유출을 회피시키면서 부생수만을 유출제거하고, 당해 반응압력이 15 내지 20 mmHg로 강하된 후, 동일한 압력조건 및 반응온도 150 내지 160℃에서 다시 반응을 계속하여 쇄상의 젖산 올리고머를 주성분으로 하는 탈수축합물을 생성시키는 제 2가열공정; 및,
(ⅲ) 당해 제 2가열공정 종료 후, 0.1 내지 3mmHg의 압력조건으로 150 내지 160℃에서 가열하고 당해 쇄상의 젖산 올리고머를 환화시켜, 환상의 올리고머를 생성시키는 제 3가열공정을 포함하는 것을 특징으로 한 것이다.
전기 방법에서는 우선, 제 1가열공정에 있어, 감압하에 젖산을 가열하고, 탈수축합 반응시킨다. 이 경우의 반응시간은 3 내지 12시간, 바람직하게는 5 내지 6시간이다. 전기 제 1가열하에서의 반응은, 그 반응을 원활히 진행시키기 위하여 젖산의 탈수축합에 의해 생성되는 부생수는 유거시키나, 이 경우 젖산 2분자의 탈수축합물인 락티드는 유거시키지 않도록 실시한다. 이를 위해, 반응압력을 감압, 바람직하게는 300 내지 500 mmHg, 보다 바람직하게는 350 내지 400 mmHg로 유지하고, 상기 압력조건하에 100 내지 140℃, 바람직하게는 130 내지 140℃의 범위로 가열하는 것이 좋다. 이러한 제 1가열공정에서의 반응에 의하여, 주로 젖산의 3 내지 23분자의 탈수축합물을 주성분으로 하는 반응생성물이 생성된다.
상기 제 1가열공정 종료 후, 제 2가열공정에 있어서, 높아진 평균중합도의 올리고머를 수득할 수 있도록, 전기 제 1가열공정에 있어서 반응온도보다 높여진 온도, 바람직하게는 145 내지 180℃, 보다 바람직하게는 150 내지 160℃의 온도에 가열함과 동시에, 반응압력을 10 내지 50mmHg, 바람직하게는 15 내지 20mmHg의 압력으로 강하시켜 다시 탈수축합 반응을 계속한다.
이 반응도, 전기 제 1가열공정의 반응의 경우와 같이, 반응을 원활히 진행시키기 위해서 부생수는 유거시키지만, 락티드는 유거되지 않는 조건으로 실시한다. 반응압력을 전기범위의 압력까지 강하시키는 속도(강압속도: decompression rate)는, 락티드의 유출을 회피하면서 반응효율을 높이기 위해 0.25 내지 5mmHg/분, 바람직하게는 0.5 내지 1mmHg/분의 범위로 유지하는 것이 통상은 필요하다. 전기 범위보다 낮은 강압속도에서는, 그 소정압까지 강압시키는데 필요한 시간이 길어지기 때문에 바람직하지 않고, 한편, 전기 범위보다 높은 강압속도에서는, 락티드가 부생수와 함께 유거되기 때문에 바람직하지 않다.
반응압력이 소정압력에까지 강하한 후, 그 반응압력에서 다시 반응을 계속한다. 이 경우의 가열시간은, 3 내지 12시간, 바람직하게는 5 내지 6시간이다.
전기 제 2가열공정에서의 반응에 의해, 평균중합도가 3 내지 30, 바람직하게는 3 내지 23의 젖산올리고머를 수득할 수 있는 바, 이 경우의 올리고머 중의 환상올리고머의 비율은 통상 70 내지 80wt% 정도이다.
상기 제 2가열공정 종료 후, 제 3가열공정에서는, 반응압력을 0.25 내지 5mmHg, 바람직하게는 0.5 내지 1mmHg로 유지하고, 145 내지 180℃, 바람직하게는 150 내지 160℃의 온도에서 다시 반응을 계속한다. 반응시간은 3 내지 12시간, 바람직하게는 5 내지 6시간이다. 이 경우, 발생하는 부생수도 유거시킨다. 이 경우, 락티드의 유거도 회피시키는 것이 바람직하지만, 반응생성물에는 락티드는 거의 포함되어 있지 않기 때문에, 그 감압속도를 각별히 느리게 할 필요는 없다.
전기 제 3가열공정에서의 반응에 의해, 평균중합도 3 내지 30, 바람직하게는 3 내지 23이고, 또한 환상올리고머의 비율이 90 중량%이상, 바람직하게는 99 중량%이상의 젖산올리고머가 생성된다.
또한, 상기 방법 A, B 및 C는 본 발명에서 이용하는 폴리젖산 혼합물의 제조방법의 구체적인 예의 일부에 지나지 않으며, 본 발명에 있어서 다른 방법으로 제조된 폴리젖산 혼합물을 사용할 수도 있다.
본 발명의 약제의 제제형태는 특별히 한정되어 있지 않고, 경구투여 또는 비경구투여용의 제제형태 중에서 치료 또는 예방의 목적에 가장 적합한 적절한 형태의 것을 선택하는 것이 가능하다. 경구투여에 적합한 제제형태로서는, 예를 들면, 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 세립제, 시럽제, 용액제, 유제, 현탁제, 츄잉제 등을 들 수 있고, 비경구투여에 적합한 제제 형태로서는, 예를 들면, 주사제(피하주사,근육내주사, 또는 정맥내 주사 등), 점적제, 흡입제, 분무제, 좌제, 겔제 또는 연고제 등의 형태의 경피 흡수제, 경점막 흡수제, 첩부(貼付)제 혹은 테이프제등의 형태의 경피흡수제 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 경구투여에 적합한 제제 형태이다.
경구투여에 적당한 액체제제, 예를 들면, 용액제, 유제, 또는 시럽제 등은, 물, 자당, 솔비트(sorbit), 과당 등의 당류, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 글리콜류, 참기름, 올리브유, 대두유 등의 유류, p-히드록시안식향산 에스테르류 등의 방부제, 스트로베리 플레버, 페퍼민트 등의 향료 등을 이용하여 제조할 수 있다. 또한, 캅셀제, 정제, 산제 또는 과당제 등의 고체제제의 제조에는, 유당, 포도당, 자당, 만니트(mannite) 등의 부형제, 전분, 알긴산 소다 등의 붕괴제, 스테아르산 마그네슘, 탈크(talc) 등의 활택제, 폴리비닐알콜, 히드록시 프로필셀룰로오스, 젤라틴 등의 결합제, 지방산에스테르 등의 계면활성제, 글리세린 등의 가소제 등을 이용할 수 있다.
비경구투여에 적당한 주사용 또는 점적용의 제제는, 바람직하게는, 수용자(recipient)의 혈액과 등장의 멸균 수성매체에 유효성분인 상기의 물질을 용해 또는 현탁상태로 포함하고 있다. 예를 들면, 주사제의 경우, 염용액, 포도당 용액, 또는 염수와 포도당 용액과의 혼합물로부터 구성되는 수성매체 등을 이용하여 용액을 조제할 수 있다. 장내 투여를 위한 제제는, 예를 들면, 카카오지(脂), 수소화지방, 또는 수소화 카본산 등의 담체를 이용하여 조제할 수 있고, 좌제로서 제공된다. 또한, 분무제의 제조에는, 유효성분인 상기 물질을 미세한 분자로서 분산시킬 수 있고, 수용자의 구강 및 기도점막을 자극하지 않고, 나아가 유효성분의 흡수를 용이하게 하는 담체를 이용할 수 있다. 담체로서는, 구체적으로는, 유당 또는 글리세린 등이 예시된다. 유효성분인 물질 및 사용하는 담체의 성질에 대응하여, 에어로졸 또는 드라이 파우더 등의 형태의 제제가 조제가능하다. 이들의 비경구투여용제제에는 글리콜제, 유류, 향료, 방부제, 부형제, 붕괴제, 활택제, 결합제, 계면활성제, 가소제 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 보조성분을 첨가할 수 있다.
본 발명의 약제의 투여량 및 투여회수는, 환자의 종류, 중독도, 투여형태, 환자의 연령 또는 체중 등의 조건, 합병증의 유무 등의 여러가지의 요인에 의해 적절히 설정할 수 있지만, 일반적으로는 유효성분의 투여량으로서 1일당 20 내지 2000mg/kg, 바람직하게는 20 내지 200mg/kg, 보다 바람직하게는 50 내지 150mg/kg이다. 상기 투여량의 제제를 1일 1 내지 4회 정도, 바람직하게는 2 내지 4회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약제는 사람을 포함하는 임의의 포유 동물에 투여할 수 있으나, 바람직하게는 사람에게 투여된다.
본 발명에서 사용되는 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물은 약제로서 사용하는 것 뿐만 아니라, 영양 드링크제 등의 드링크제에 배합하거나, 식품 첨가물로서 건강식품에 배합할 수 있다. 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물을 함유하는 본 발명에 의한 음료 및 식품의 제품의 구체적 예로서는, 청량음료, 드링크제, 건강식품, 특정 보건용 식품, 기능성 식품, 기능 활성형 식품, 영양보조식품, 보조식품, 사료, 사료첨가물 등으로 일반적으로 호칭되는, 음료를 포함한 건강식품 또는 보조식품을 들 수 있다.
폴리젖산 혼합물을 배합할 수 있는 음료 및 식품의 구체적 예로서, 예를 들면, 츄잉껌, 쵸코렛, 캔디, 정과(sweet tablet), 젤리, 쿠키, 비스켓, 요구르트 등의 과자류, 아이스크림, 빙과 등의 냉과류, 차, 청량음료(쥬스, 커피, 코코아 등을 포함한다), 영양드링크제, 미용드링크제 등의 음료, 빵, 햄, 스프, 잼, 스파게티, 냉동식품 등 모든 음식물을 들 수 있다. 본 발명에서 이용하는 폴리젖산 혼합물은 조미료, 식품첨가물 등에 첨가하여 이용할 수도 있다.
본 발명의 상기 음료 및 식품을 이용함에 의해 체형교정(shape-up) 또는 다이어트 효과를 발휘할 수 있고, 실질적으로 유해한 부작용을 나타내지 않는 안전한 음료 및 식품을 제공할 수 있다.
본 발명의 음료 및 식품은 건강식품 또는 보조식품 등의 모든 형태의 음료 및 식품을 포함하는 것으로, 그 종류는 특별히 제한되지 않고, 상기한 바와 같이 각종 음식물, 혹는 각종 영양조성물, 예를 들면 각종의 경구 또는 경장영양제나 음료 등에, 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물을 배합하여 음료 및 식품으로서 제공할 수 있다. 이와 같은 음료 및 식품의 조성으로는, 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물 이외에, 단백질, 지질, 당질, 비타민 및/또는 미네랄류 등을 포함할 수 있다. 음료 및 식품의 형태는 특별이 한정되어 있지 않고, 섭취하기 좋은 형태라면, 고형, 분말, 액체, 겔상, 슬러리상 등의 어떤 것이라도 무방하다.
본 발명의 음료 및 식품 중에서의 폴리젖산 혼합물의 함유량은 특히 한정되어 있지 않으나, 일반적으로는 0.1 내지 20중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10중량% 정도이다.
본 발명의 음료 및 식품에 함유되는 폴리젖산 혼합물의 양은, 본 발명의 목적을 발휘할 수 있는 정도로 포함되는 것이 바람직하고, 바람직하게는 섭취되는 음식물 1식(食)중에는 0.1g 내지 10g 정도, 보다 바람직하게는 0.5g 내지 3g 정도를 포함한다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 실시예에 의해 여하한 점에 있어서도 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 폴리젖산 혼합물의 제조
맨틀히터에 장착된 분리가능형 플라스크(separable flask)에 L-젖산 (D-젖산도 혼입되어 있는 것) 500ml를 넣어 질소가스를 300ml/분의 속도로 유입시키면서교반하고, 유출수는 보온된 하강형 접속관을 통해 환류 냉각기가 부착된 플라스크로 들어가도록 하면서, 145℃에서 3시간 가열하였다. 다시 150mmHg로 감압하여 같은 온도로 3시간 가열한 후, 3mmHg의 감압하 155℃에서 3시간, 마지막으로 3mmHg의 감압하 185℃에서 1.5시간 가열하여, 반응생성물인 폴리젖산을 수득하였다.
수득된 폴리젖산은 100℃로 유지하고, 에탄올 100ml에 이어서 메탄올 400ml을 각각 첨가한 후 방냉하였다. 이것을 메탄올 500ml중에 가하여, 잘 교반하고 정치한 후, 여과하여 정제하였다. 전기 여과액을 감압건조하고 아세토니트릴에 용해하여, 전체량을 200ml(원액)으로 하였다.
상기 원액을, 미리 평형화한 역상ODS 칼럼(TSK 겔 ODS-80TM)에 걸고, 0.01M 염산을 함유하는 30%, 50% 및 100% 아세토니트릴(pH 2.0)를 사용하여 단계적으로 용리하고, 아세토니트릴 100% 용출분획인 폴리젖산(축합도 3 내지 19)을 수득하였다. 수득한 물질의 질량 스펙트럼을 도 1에서 나타내었다. 도 1의 규칙적인 단편(fragment) 이온 피크로부터 명확한 바와 같이, 수득된 폴리젖산의 혼합물은, 환상 축합체를 주체로 하고, 직쇄상 축합체가 소량 혼재된 상태로 되어 있다.
시험예 1: 비만 마우스의 섭취량에 미치는 폴리젖산 혼합물의 효과
비만 마우스[유전적 과식 마우스(Ⅱ형 당뇨병모델), C57BL/KsJ-db/db Jcl, 암컷, 6주령(齡), 일본 크레아]를 (1) 표준고형식 CE2(일본 크레아 주식회사로부터 입수)로 사육하고, 2일에 1회, 1회 20분의 수영을 시킨 CE2EX군(마우스 12마리)과,(2) 1 중량%(크로마토그래피에서 얻어진 분획을 그대로 사용하고, 그 농도가 1 중량%)의 폴리젖산 혼합물(본 명세서에서, 이하 'CPL'이라 칭함)을 함유하는 표준고형식 CE2로 사육한 CPL군(마우스 12마리)과, (3) CPL군과 같은 고형식으로 사육하고, 2일에 1회, 1회에 20분의 수영을 시킨 CPLEX 군(12마리)의 3군으로 나누어, 1일 당의 섭식(攝食)량을 관찰하였다.
나아가, 표준 고형식 CE2로 사육하고, 수영을 시키지 않은 군의 섭식량은 CE2EX섭식량과 거의 같은 모양이었으므로 생략하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, CPL 군과 CPLEX군의 4주간 째 이후의 섭식량은 CE2EX 군의 섭식량보다도 낮은 경향을 나타내고, 15주간 후의 CPL 군과 CPLEX군의 섭식량은 CE2EX군의 섭식량보다도 유의하게 낮았다.
비만 마우스의 1일 당 섭식량에 미치는 CPL의 효과
사육기간(주) 1일당 섭식량(g/일)
CE2EX CPL CPLEX
1 4.94 ±0.46 5.31 ±1.35 5.21 ± 0.56
4 6.98 ±0.76 6.78 ±0.74 6.57 ± 0.75
10 6.15 ±0.64 5.59 ±0.81 5.91 ± 1.12
15 5.87 ±0.95 4.27 ±1.33* 4.57 ± 0.98*
(결과는 모두 평균 ± 표준편차로 나타냄)
* : CE2EX 의 15 주째의 섭식량과 비교하여, 스튜던트의 t검정으로 유의차 있음(p〈 0.05)
시험예 2: CPL에 의한 방출열량 증가효과
CE2로 사육하고 있는 비만 마우스의 혈당치와 방출열량 간에는 반비례의 관계가 있어, 혈당치가 높을수록 방출열량이 적다. 즉, 열생산이 적고 방출열량이 적은 비만 마우스일수록 에너지 대사가 활발하지 않기 때문에, 당질 또는 지질의 이용이 적고 혈당치가 높아진다.
비만 마우스를 1%의 CPL을 함유하는 표준고형식 CE2로 사육하고, 시험예 1과 같은 형태로 수영을 시키는 경우(CPLEX 군)와 표준 고형식 CE2로 사육한 경우(CE2 군)에 대하여, 혈당치와 방출열량을 측정한 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
표 2의 결과로부터 알 수 있듯이, 동일한 혈당치의 경우라도 CPLEX 군의 쪽이 방출열량이 CE2 군 보다 높았다. 이러한 결과로부터, CPL의 투여에 의해 비만 마우스의 기초대사가 증대한 것을 알 수 있다.
비만 마우스의 혈당치와 방출열량의 관계
혈당치(mg/dl) 방출열량(KJ)
CE2 CPLEX
180.2 26
198.2 39
상동 30
216.2 34
상동 26
252.2 24
288.2 37
상동 33
324.2 18 37
342.3 14
378.3 12.5
시험예 3: CPL과 수영의 병행에 의한 지방이용근육의 증가효과
랫트를 2군으로 나누어, 한 쪽은 표준 고형식 CE2로 사육하고(CE2군: 12마리), 다른 한쪽은 0.1% CPL함유 표준 고형식 CE2로 사육하였다(CPL/수영군: 12마리). 제 1주째는 매일 1회, 매회 10분의 수영을 시켰다. 제 2주째는 매일 1회, 매회 20분씩의 수영을, 제 3주째 이후는 매일 1회, 매회 30분의 수영을 시켰다. 사육 7일 후에 랫트의 체중 및 각 장기의 중량을 측정한 다음, 그 결과를 이하의 표 3에 나타내었다.
표 3의 결과로부터 알 수 있듯이, CPL투여와 수영을 병행함에 의해 심장 또는 비복근의 중량이 증가하고, 반대로 지방조직의 중량은 감소하였다. 심근 또는 비복근은 미토콘드리아의 양이 많고, 지질을 활발하게 이용하는 근육이다. CPL/수영의 병행은 지질이용이 활발한 근육을 증가시켜 지질을 잘 이용하는 신체로 변화시켜, 그에 의해 지방조직 중량을 감소시키는 것을 알수 있었다.
장기·조직중량의 상대치에 미치는 CPL/수영의 효과
CE2군 CPL/수영군
체중(g) 30.6 ±2.2 29.1 ± 2.2
심장/체중(%) 0.28 ± 0.01 0.33 ± 0.03*
간장/체중(5) 3.4 ± 0.31 3.5 ±0.30
비복근/체중(%) 0.52 ± 0.04 0.58 ±0.06*
가지미근/체중(%) 0.46 ± 0.05 0.48 ±0.06*
지방조직/체중(%) 0.49 ± 0.05 0.46 ±0.09*
(결과는 모두 평균 ± 표준편차로 표시함)
* : CE2군의 각각의 값과 비교하여, 스튜던트의 t검정으로 유의차 있음(p〈 0.05)
시험예 4: CPL/수영 병행에 의한 비만 마우스의 체중감소 효과
비만 마우스를 (1) 표준고형식 CE2로 사육하고, 2일에 1회, 1회 20분씩 수영을 시킨 CE2EX군(12마리)과, (2) 1 중량% CPL을 함유하는 표준고형식 CE2로 사육하여, 2일에 1회, 1회에 20분의 수영을 시킨 CPLEX군(12마리)의 2군으로 나누어, 체중의 변화를 관찰하였다. 또한, 실험개시시의 각 군의 평균체중을 각각 100%로 하고, 증가율을 계산하였으며(표 4에 괄호안의 숫자), 표준 고형식 CE2로 사육하고, 수영을 하지 않은 군의 체중은 CE2EX군의 체중과 거의 같았으므로 생략하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
표 4의 결과로부터 알 수 있듯이, CPLEX군의 체중 증가율은 CE2EX군의 증가율 보다도 낮고, 실험개시 15주간 후의 CPLEX군의 체중은 CE2EX의 체중보다도 적었다.
상기 실험기간의 사이에 CE2EX군의 평균 체중증가는 23.6g이었는데 대하여, CPLEX군의 평균 체중증가는 18.0g 이었다. CPL 투여에 의해 체중 증가가 약 23% 억제되었다.
비만 마우스의 체중에 미치는 CPL/수영의 효과
사육기간(주) CE2EX CPLEX
1 30.1 ± 1.3 (100) 32.0 ± 1.7(100)
4 43.4 ± 2.06(144) 44.3 ± 1.8(138)
10 49.1 ± 1.9(163) 50.8 ± 2.3(159)
15 53.7 ± 2.1(178) 50.0 ± 2.2(156)*
(결과는 모두 평균 ± 표준편차로 표시함)
* : CE2EX군의 체중과의 사이에 스튜던트의 t검정으로 유의차 있음(p〈0.05)
상기 시험예 1부터 4의 결과로부터 알 수 있듯이, CPL 투여에 의해 비만 마우스의 섭식량을 감소시킬 수 있고, 기초대사를 증진시킬 수 있었다. 또한, CPL 투여와 수영을 병행하면, 간장 등의 장기에 영향을 주지 않고 지방을 활발히 이용하는 비복근 또는 심근 등의 근육량이 증가하고, 이에 의해 에너지 소비를 증대시켜 지질을 이용하기 쉬운 신체로 변화시킴에 의해 지방조직을 감소시켜 체중을 감소시키는 것이 가능하였다.
CPL은 단독투여라도 과식억제 작용 또는 기초대사 증대작용을 나타내었고, 수영과 병행함에 의해, 명백히 비만 개선작용을 나타내었다. CPL은 대량으로 장기간 연속적으로 투여하여도 부작용은 관찰되지 않았으므로, 사람의 과식 또는 비만의 개선에 유용하다.
본 발명의 약제와 음료 또는 식품은 식욕억제, 기초대사증진, 비만의 개선 및/또는 예방, 나아가 운동요법의 효과증강을 위해 유용하다. 또한, 본 발명에 있어 유효성분으로서 사용되는 폴리젖산 혼합물은 생체성분에서 유래한 젖산의 저축합체인 바, 생체적합성이 높고 부작용이 적다.

Claims (9)

  1. 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물을 유효성분으로 함유하는 식욕억제제.
  2. 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물을 유효성분으로 함유하는 기초대사 증진제.
  3. 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물을 유효성분으로 함유하는 비만의 개선 및/또는 예방제.
  4. 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물을 유효성분으로 함유하는 운동요법의 효과증강제.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리젖산 중에 있어 반복단위인 젖산이 실질적으로 L-젖산으로 구성된
    약제.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물은, 젖산을불활성 분위기하에 탈수축합하고, 수득된 반응액의 에탄올 및 메탄올 가용분(可溶分)을 역상 칼럼크로마토그래피에 가하여 pH 2 내지 3의 25 내지 50 중량% 아세토니트릴 수용액으로 용리(溶離)한 후, pH 2 내지 3의 90 중량%이상의 아세토니트릴 수용액으로 용리한 분획인
    약제.
  7. 제 6항에 있어서,
    탈수축합은 질소기체 분위기하에서 단계적 감압 및 승온에 의해 행하는
    약제.
  8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서,
    역상 칼럼크로마토그래피는 ODS칼럼 크로마토그래피에 의해 행하는
    약제.
  9. 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리젖산 혼합물을 유효성분으로 함유하고, 식욕억제, 기초대사증진, 비만의 개선 및/또는 예방, 및/또는 운동요법의 효과증강을 위한 음료 및 식품.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2385321A1 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Mikio Watanabe Method for producing cyclic lactic acid oligomer
JP5150669B2 (ja) * 2010-03-15 2013-02-20 株式会社ユウコーエンタープライズ 胃の中に安全に硫化水素ガスを発生させる方法並びに該方法に用いられる健康食品並びに医薬品
JP6429478B2 (ja) * 2013-03-28 2018-11-28 小林製薬株式会社 筋肉増強剤
CN110168656A (zh) * 2017-10-23 2019-08-23 我利生命工学株式会社 中药减肥管理系统及其方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229158A (en) * 1990-11-21 1993-07-20 Manssur Yalpani Polyhydroxyalkanoate cream substitutes
JP3425968B2 (ja) * 1992-05-15 2003-07-14 興研株式会社 人を含む動物の悪性腫瘍細胞増殖抑制剤
JPH05339159A (ja) * 1992-06-10 1993-12-21 Kazuoki Ishihara 抗脂血及び抗肥満剤
JPH06336427A (ja) * 1993-05-26 1994-12-06 Global Art Kk 人を含む動物の悪性腫瘍細胞増殖抑制剤
JPH09227388A (ja) * 1996-02-15 1997-09-02 Naganushi Tetsuaki 大腸癌、食道癌及び乳癌より選ばれた癌に用いる抗悪性腫瘍剤
JPH10130153A (ja) * 1996-10-28 1998-05-19 Shiyumeidou:Kk 大腸癌、食道癌及び乳癌より選ばれた癌に用いる 抗悪性腫瘍剤
JP3359827B2 (ja) * 1996-10-29 2002-12-24 株式会社ヤクルト本社 脂質代謝改善剤及びそれを含有する食品
WO1999034787A2 (en) * 1998-01-09 1999-07-15 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Fat-binding polymers

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