CN1377273A - 抗肥胖剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于,提供具有抑制旺剩食欲、增进基础代谢作用的、改善和/或预防肥胖以及对增强运动疗法效果有用的药剂和饮食品。按照本发明,提供含有缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物作为有效成分的、用于抑制食欲、增进基础代谢、改善和/或预防肥胖、或增强运动疗法效果的药剂以及饮食品。

Description

抗肥胖剂
技术领域
本发明涉及对抑制旺剩食欲、增进基础代谢、改善和/或预防肥胖、和/或对增强运动疗法效果有用的药剂和食品。更详细说，涉及含有缩合度3～19的聚乳酸混合物作有效成分的上述药剂以及饮食品。
背景技术
肥胖分为原发性肥胖(单纯性肥胖)和二次性肥胖(病态性肥胖)。作为原发性肥胖的原因，例如能量的过量摄取(例如，过量饮食等)、能量利用不足(例如，运动不够等)以及热量释放(基础代谢)降低等。临床上所判定的肥胖中大部分是原发性肥胖。发生原发性肥胖并持续这种状态已成为引起各种健康损害的原因。另一方面，二次性肥胖是由某些基础疾病为原因所产生的肥胖，例如，内分泌性肥胖、丘脑下部性肥胖、遗传性肥胖或药剂引起的肥胖等。
肥胖是健康的危险因素，例如，成了由于循环系统负担的增加引起的疾病(高血压症、冠状动脉疾病等)、代谢异常疾病(糖尿病、高血脂症等)、肝脏或胆道系统异常(胆结石症等)、呼吸功能下降(呼吸困难引起的综合症等)、骨与关节系统负担过重导致的疾病(变形性关节疾病等)等疾病的原因，或带来活动不便等的问题。
肥胖的主要原因是由于所摄取的能量相对于所消耗的能量持续过剩，这种状况的改正是与肥胖的有效治疗相联系的。因此，作为肥胖的治疗方法，基本上是饮食疗法(节食疗法)和运动疗法组合，其他还有并用行动疗法、精神疗法、药物疗法或外科疗法(手术疗法，例如胃缩小术)等。虽然饮食疗法是抑制能量的总摄取量的治疗方法，不过，由于在安静时的代谢率下降，体重得不到预想程度的减轻，即使是成功减肥的例子，也存在多是以除脂肪来减轻体重等问题，或是存在给患者带来如导致营养不良、饥饿感或压力之类肉体和精神上的痛苦等问题。另一方面，在采用运动疗法时，不仅增加了能量的消耗，还具有改善安静时的代谢率、改正胰岛素抗性和减少体脂肪等的效果，但是它需要每周进行3次以上、每次20分钟的好氧运动，因此持续地做起来比较困难。还有，行动疗法和精神疗法是维持这些饮食疗法和运动疗法所用的方法，通常难以得到充分的效果。
在以上治疗方法无效的情况下，或者要对极度肥胖进行紧急治疗时，就要进行药物疗法或外科疗法，但外科疗法给患者以非常大的负担。还有，虽然药物疗法所用的肥胖症治疗药有食欲抑制剂、消化吸收阻断剂、脂肪蓄积阻断剂或代谢促进剂等，但这些肥胖症治疗药都有产生药物依赖性等副作用的危险性。再者，由于服药的患者在短期间就可产生耐药性，因此有不能长期连续服用等的问题。
还有，在进行运动疗法时，肥胖者在做剧烈运动时下肢关节受伤的危险性增高，一般优选的是进行轻松的游泳等。这样，结合活化能量代谢的、副作用少的药物和轻松的游泳等轻度运动来增强肌肉、加强基础代谢以促进能量的消耗，被认为是改善肥胖的一种优选方法。
因此，希望开发出一种不给患者以负担、可以长期连续服用、副作用少的有效的肥胖改善剂。
发明的公开
本发明要解决的课题是，提供具有抑制旺剩食欲、增进基础代谢的作用，对改善和/或预防肥胖以及对增强运动疗法效果有用的药剂。本发明还要解决的课题是，提供对抑制旺剩食欲、增进基础代谢、改善和/或预防肥胖、以及对增强运动疗法效果等有用的饮食品。
本发明人等为了解决上述课题进行了悉心研究，结果发现，肥胖小鼠口服缩合度3～19的环状和/或链状的聚乳酸混合物可以抑制此小鼠的旺剩食欲，增大其基础代谢，减轻其体重，至此完成了本发明。再者，迄今为止的研究已经报道，缩合度3～19的环状和/或链状聚L-乳酸混合物作为抗恶性肿瘤剂(特开平9-227388号公报和特开平10-130153号公报)、癌症患者的QOL改善剂(特愿平11-39894的说明书；日本癌治疗学会志第33卷第3期第493页)是有用的。还有，尽管已经搞清楚的是缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物具有降血糖作用，作为预防和/或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物是有用的(特愿平11-224883号)，但该聚乳酸混合物对抑制旺剩食欲、增进基础代谢并改善和/或预防肥胖有用，这是本发明人等首先发现的。
即，按照本发明的第1点，提供含缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物为有效成分的食欲抑制剂。
按照本发明的第2点，提供含缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物为有效成分的基础代谢增进剂。
按照本发明的第3点，提供含缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物为有效成分的肥胖改善和/或预防剂。
按照本发明的第4点，提供含缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物为有效成分的运动疗法效果增强剂。
本发明优选的是，聚乳酸中的乳酸重复单元基本上由L-乳酸构成。
本发明所用的缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物优选的是，将乳酸在惰性气氛下脱水缩合，所得反应液的可以溶于乙醇和甲醇的部分用反相柱色谱、以pH2～3的25～50重量％的乙腈水溶液洗脱后，再以pH2～3的90重量％以上的乙腈水溶液洗脱的组分。
优选的是，脱水缩合是在氮气氛下用阶段性减压和升温来进行的。
优选的是，反相柱色谱是用ODS柱色谱来进行的。
本发明的另一点是，提供含缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物为有效成分的、用于抑制食欲、增进基础代谢、改善和/或预防肥胖、和/或增强运动疗法的效果的饮食品。
本发明的再一点是，提供在食欲抑制剂、基础代谢增进剂、改善和/或预防肥胖剂、或运动疗法效果增强剂，以及用于抑制食欲、增进基础代谢、改善和/或预防肥胖、和/或增强运动疗法的效果的饮食品制备中所使用的缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物。
本发明的还有一点是，提供包括把有效量的缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物投放给包括人在内的哺乳动物的步骤在内的过剩食欲的抑制方法、基础代谢的增进方法、改善和/或预防肥胖的方法、或增强运动疗法效果的方法。
附图的简单说明
图1示出了用本说明书的制造例1所得到的聚乳酸混合物的质谱。
实施发明的最佳方案
下面来详细说明本发明的实施方案和实施方法。
本说明书中所述“本发明的药剂”是把食欲抑制剂、基础代谢增进剂、改善和/或预防肥胖剂、及运动疗法效果增强剂都包括在内。
本说明书中所述“食欲抑制剂”是泛指以减少食欲为目的而服用的药剂，例如以改善和/或预防肥胖或治疗过食症为目的的药剂，但并不仅限于这些。
本说明书中所述“基础代谢增进剂”是泛指以增进体内的基础代谢使能量代谢活性化为目的而服用的药剂，例如，尽管也有以改善和/或预防肥胖为目的的情况，但是并不仅限于这些。
本发明的药剂在改善和/或预防肥胖方面有用的主要原因在于，例如基于其抑制食欲的作用和增进基础代谢的作用。然而，本发明的肥胖改善和/或预防剂并不仅限于具有抑制食欲的作用和增进基础代谢的作用，也不排除由其他机制导致具有改善和/或预防肥胖作用。
本说明书中所述“肥胖”是指最广义意义上的肥胖，是包括了较狭义的“肥胖症”的概念。再者，“肥胖症”一般说的是在被判断为肥胖的人中，有以肥胖为起因的并发症，或者若不减肥就可预测会发病，有必要进行医学上的减肥治疗的病态。
还有，本发明所述“肥胖”一般意味着体重大，更具体地说，意味着体内脂肪组织过量蓄积的状态。近年来，关于皮下脂肪、内脏脂肪等的蓄积，已经报道了与皮下组织中积存的皮下脂肪型肥胖相比脏器间积存的内脏脂肪型肥胖更容易并发高血压、高血脂症、糖尿病等成人病，本发明的药剂或饮食品可以期望对这些疾病有预防效果。
对判定肥胖的方法并没有限制，例如，用国际上使用的BMI(bodymass index，体重指数)为尺度的方法。BMI是体重除以身长的平方所得到的数值。提倡用BMI，以下式来计算日本成人的标准体重(理想体重)。
              标准体重(kg)＝身长(m)2×22
当实测体重超过标准体重(计算值)的120％时的状态就被判断为肥胖，不过这仅是表示肥胖的判断方法的一个例子，本发明并不仅限于此。标准体重(理想体重)随性别、年龄或生活习惯的差异等在个体间具有差异，故肥胖与否的判断也应因人而异。
本发明的药剂或饮食品可以用于使运动疗法的效果增强。本说明书所述“运动疗法”意味着广义的为了消耗掉多余的能量而进行运动的疗法，对治疗和/或预防的对象疾病或身体状况并没有特别限制。例如为了治疗和/或预防肥胖、糖尿病等，可以进行运动疗法。服用本发明的药剂或饮食品就可以增强运动疗法的效果。再者，服用本发明的药剂或饮食品的时间可以在进行运动疗法前、之间、或之后，对此没有特别的限制。
本发明的药剂或饮食品中，用缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物为有效成分。
本发明所述“聚乳酸混合物”意指缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸以任意比例存在的混合物。即，用语“混合物”意味着缩合度3～19中任一缩合度的聚乳酸的混合物的同时，也包括环状和链状聚乳酸的混合物的概念。这样的“聚乳酸混合物”，如在本说明书中所述那样，可以由乳酸脱水缩合，再由适当的方法精制来得到。再有，尽管本说明书权宜使用了“聚乳酸混合物”的用语，但其中也包括了由单一的有一定缩合度的环状聚乳酸或单一的有一定缩合度的链状聚乳酸所构成的聚乳酸。
所述缩合度是指在聚乳酸中作为重复单元的乳酸单元的数目。例如，已经推测环状聚乳酸有下面的结构式，式中的n表示缩合度(即，n＝3～19)。
在本说明书中简单地称为“乳酸”的场合，在该乳酸中包括了L-乳酸、D-乳酸或它们的任一比例的混合物。本发明中优选的是，乳酸基本上由L-乳酸构成。这里所述的“基本上”是指在聚乳酸混合物中L-乳酸单元的比例[即，(L-乳酸单元数/L-乳酸单元数+D-乳酸单元数)×100]，例如在70％以上，以80％以上为优选，85％以上为更优选，90％以上为进一步优选，95％以上为特别优选。再有，在聚乳酸混合物中，L-乳酸单元的比例依赖于作为原料使用的乳酸中所存在的L-乳酸和D-乳酸的比例。
对缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物的制备方法并没有特别的限制，例如由特开平9-227388号公报、特开平10-130153号公报或特愿平11-39894号的说明书(这些专利说明书所记载的内容全部作为本说明书的公开内容所引用)等所记载的制备方法来得到。
更具体地说，例如，缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物可以由下面的方法A来得到。方法A：
首先，在惰性气氛下使乳酸(优选基本上由L-乳酸构成的乳酸)脱水缩合。作为惰性气氛，例如氮气、氩气等，以用氮气为优选。
脱水缩合反应是在常压～1mmHg左右的减压下、于110～210℃、优选130～190℃下进行，以阶段减压和阶段升温进行为优选。可以适宜设定反应时间，例如可以进行1～20小时的反应。在用阶段减压和阶段升温的场合，把反应时间分为两部分以上的反应时间，在各个部分设定的压力和温度来进行反应。在用阶段减压的场合，例如，可以从常压→150mmHg→3mmHg来减压；在用阶段升温的场合，例如，可以从145℃→155℃→185℃来升温。实际上，把它们相组合，例如，可以按145℃常压下3小时、145℃ 150mmHg下3小时、155℃ 3mmHg下3小时直至185℃ 3mmHg下1.5小时来进行。
接着，在由脱水缩合反应所得到的反应混合物中加入乙醇和甲醇，经过滤后把滤液干燥，得到了可溶于乙醇和甲醇的组分。即，本说明书所述的“可溶于乙醇和甲醇的组分”意指可以溶解在乙醇和甲醇的混合液中的组分。再有，在得到可溶于乙醇和甲醇的组分时，把脱水缩合反应的反应混合物与乙醇和甲醇相混合，此时的乙醇和甲醇的比例可以适宜设定，例如，乙醇∶甲醇＝1∶9。再有，对在反应混合物中加入乙醇和甲醇的次序和方法等没有特别的限制，可以适宜选择，例如，先向脱水缩合反应的反应混合物中加入乙醇，其次再加入甲醇。
把上面所得到的可溶于乙醇·甲醇的组分进行反相柱层析，特别是用十八烷基硅烷(ODS)柱的反相色谱，先把用pH2～3的25～50重量％的乙腈水溶液洗脱的成分除去，接着收集用pH2～3的90重量％以上的乙腈水溶液、优选pH2～3的99重量％以上的乙腈水溶液洗脱的部分，得到了缩合度3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物。
把上述方法得到的环状和/或链状聚乳酸混合物用氢氧化钠等碱性物质中和，减压干燥后，用常规方法按下面所述那样进行所期望形态的制剂化。
作为制备本发明所用的缩合度3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物的其他方法，例如特愿平11-265715的说明书所记载的方法(方法B)或特愿平11-265732的说明书所记载的方法(方法C)(这些专利说明书所记载的内容全部作为本说明书的公开内容被引用)。下面具体说明方法B和方法C。方法B：
此方法是在RYMe(式中，R表示脂肪族基团、芳香族基团、取代或未取代的甲硅烷基、或乳酸酰胺基[-CH(CH3)CONH2]，Y表示氧原子、硫原子或NR’，这里的R’表示氢原子、脂肪族基团或芳香族基团，Me表示碱金属)表示的碱金属化合物存在下使丙交酯(3，6-二甲基-1，4-二氧六环-2，5-二酮)聚合来制备环状乳酸寡聚物的方法。
本说明书中的脂肪族烃基为直链状、支链状、环状或它们的组合中任意一种，而且饱和或不饱和均可，碳原子数为1～12，以1～6为优选。作为脂肪族烃基的例子，可以举出甲基、乙基、丙基、丁基、辛基、十二烷基等链状(含直链和支链两者)烷基，以及环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)。
本说明书中的芳香族烃基包括可具有烷基等取代基的芳基、芳烷基，碳原子数为6～12，以6～10为优选。作为可具有烷基等取代基的芳基，列举有苯基、甲苯基、萘基等，作为芳烷基，列举的有苄基、苯乙基、萘甲基等。
作为取代或未取代的甲硅烷基中的取代基，列举的有脂肪族烃基或芳香族烃基等，作为取代甲硅烷基的具体例子，列举有三甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基等。
作为Me表示的碱金属，列举有锂、钠或钾等，以锂为优选。
以RYMe表示的碱金属化合物可以由正丁基锂等烷基碱金属与R’-YH(式中，R’表示脂肪族烃基或芳香族烃基，Y表示氧原子或硫原子)反应来得到。
具体说，将R’-YH表示的醇化合物或硫醇化合物溶解于适当的溶剂(例如，无水四氢呋喃或无水乙醚等醚类溶剂等)中的溶液中，加入几乎与醇化合物或硫醇化合物等当量的正丁基锂等烷基碱金属，搅拌就可以进行反应。
反应在低温(例如-78℃)下进行几分钟至1小时左右为好。
在把丙交酯(3，6-二甲基-1，4-二氧六环-2，5-二酮)于碱金属化合物(RYMe)存在下反应来制备本发明所用的环状乳酸寡聚物时，在含上述所得碱金属化合物的反应混合物中，加入在适当溶剂(例如，无水四氢呋喃等)中的丙交酯溶液，进行搅拌，就可以制备环状乳酸寡聚物。
碱金属化合物(RYMe)与丙交酯的使用量为摩尔比1∶1～1∶10，以1∶2～1∶5左右为优选，例如1∶3或1∶4。
反应温度为-78℃～室温。以在-78℃开始反应、再慢慢升温到室温来实施为优选。还有，对反应压力并没有特别限制，以常压为优选。
上述反应在溶剂存在下进行为优选。作为反应溶剂，以对反应是惰性的溶剂为优选。例如，可以用醚类溶剂(无水四氢呋喃或无水乙醚等)等。反应以在氮气和氩气等惰性气氛下进行为优选。
下面更详细说明上述本发明所用的环状乳酸寡聚物的生成反应机制。不过，本发明并不局限于此理论，本发明中也可以用由与此机制不同的反应所生成的环状乳酸寡聚物。
在前述反应(以下是以碱金属为锂的场合来作为例子来说明的)中，首先是锂化合物与丙交酯反应，生成以下式所表示的链状乳酸衍生物，
(式中，Y和R的意义与前面所述相同)此化合物与丙交酯反应，生成以下式表示的链状乳酸寡聚物，
Figure A0081373200112
(式中，m表示1至21的数，Y和R的意义与前面所述相同)
此化合物随后脱RYLi、环化、再由此生成前述通式(1)的环状乳酸寡聚物。
如前述那样得到的乳酸寡聚物的组成(即，环状乳酸寡聚物与链状乳酸寡聚物的混合比例)随作为反应助剂使用的碱金属化合物而变动。在用碳原子数1～3的烷基醇的碱金属化合物(ROMe)(式中，R表示碳原子数1～3的烷基，Me表示碱金属)作为碱金属化合物的场合，得到环状乳酸寡聚物与链状乳酸寡聚物的混合物(环状乳酸寡聚物的比例为80～85重量％)。另一方面，在用叔丁醇等碳原子数4以上的烷基醇的锂化合物、硫酚化合物作为碱金属化合物时，可以选择性地得到基本上为环状乳酸寡聚物的寡聚物。
本发明所用的环状乳酸寡聚物的聚合度为3～20，以3～17为优选。此聚合度随所用的碱金属化合物的种类、反应温度、反应时间而变动。
据认为，在上述碱金属化合物存在下的丙交酯聚合反应的反应生成物中，存在着不同聚合度的环状的(进而，有时为链状的)乳酸寡聚物的混合物。本发明尽管可以使用含有不同聚合度的乳酸寡聚物的混合物，但也可使用以适当的手段(例如，凝胶过滤、高效液相色谱(HPLC)等)从上述含不同聚合度的乳酸寡聚物的反应混合物分离不同分子量的化合物，进而纯化得到的一定聚合度的单一乳酸寡聚物。
在前述环状乳酸寡聚物的制备方法中，作为碱金属化合物，除了用乳酸酰胺的碱金属化合物(特别是锂化合物)(即，R为-CH(CH3)CONH2基团的化合物)之外，与前述同样进行反应，就可以选择性地得到基本上为环状乳酸寡聚物的寡聚物。方法C：
本方法是含有下述步骤为特征的方法。(i)把乳酸在350～400mmHg的压力条件下于120～140℃范围的温度中加热、脱水缩合反应的同时，在不蒸出丙交酯的情况下蒸去副产物水的第1加热步骤；(ii)在该第1加热步骤结束后，把反应生成物在150～160℃的温度中加热，把此反应压力以0.5～1mmHg/min的降压速度降低到15～20mmHg，于降压的同时，在避免把丙交酯蒸出的情况下把副产物水蒸去，在反应压力降低到15～20mmHg之后，在此压力条件和反应温度150～160℃下继续反应，生成以链状乳酸寡聚物为主要成分的脱水缩合物的第2加热步骤；(iii)在该第2加热步骤结束后，于0.1～3mmHg的压力条件和150～160℃加热，使该链状乳酸寡聚物环化，生成环状乳酸寡聚物的第3加热步骤。
此方法首先在第1加热步骤中于减压下把乳酸加热，进行脱水缩合反应。此时的反应时间为3～12小时，以5～6小时为优选。在此第1加热下的反应，为使反应顺利进行，要把由乳酸脱水缩合所产生的水除去，此时，要避免将2分子乳酸的脱水缩合物丙交酯蒸出。为此，降低反应压力，保持在300～500mmHg为优选，更优选为350～400mmHg，在此压力条件下，于100～140℃、优选于130～140℃的范围进行加热。由此第1加热步骤的反应主要生成了以乳酸的3～23分子的脱水缩合物为主成分的反应生成物。
在上述第1加热步骤结束之后，在第2加热步骤中，为得到高平均聚合度的寡聚物，在比前述第1加热步骤中的反应温度更高的温度，优选145～180℃、更优选150～160℃的温度加热，同时把反应压力降低到10～50mmHg、优选15～20mmHg来进一步继续脱水缩合反应。
此反应也同前述第1加热步骤的反应一样，为使反应顺利进行要把副产物水蒸去，这要在不蒸出丙交酯的条件下来实施。为避免把丙交酯蒸出，而且有高的反应效率，通常把反应压力降低到前述范围的压力的降压速度保持在0.25～5mmHg/min，以保持在0.5～1mmHg/min范围为优选。比前述范围更低的降压速度，由于使降到预定的压力所需要的时间变长，所以并不适用，另一方面，比前述范围更高的降压速度，则在把副产物水蒸出的同时丙交酯也被蒸出，所以不为选用。
在把反应压力降低到预定压力之后，在此反应压力下进一步继续反应。此时的加热时间为3～12小时，以5～6小时为优选。
由前述的第2加热步骤可得到平均聚合度3～30、优选3～23的乳酸寡聚物，此时的寡聚物中环状寡聚物的比例通常为70～80重量％左右。
在上述第2加热步骤结束之后，在第3加热步骤中，把反应压力保持于0.25～5mmHg、优选0.5～1mmHg，在145～180℃、优选150～160℃的温度进一步继续反应。反应时间3～12小时，优选5～6小时。此时所生成的副产物水也被蒸去。虽然在此场合下避免把丙交酯蒸出也是优选的，不过在反应生成物中已几乎不含有丙交酯，其降压速度就没有必要格外慢。
由前述第3加热步骤的反应可生成平均聚合度3～30、优选3～23且环状寡聚物比例在90重量％以上、优选99重量％以上的乳酸寡聚物。
再有，上述方法A、B和C只不过是本发明用的聚乳酸混合物的制备方法的具体例子的一部分，本发明也可以用由其它方法制备的聚乳酸混合物。
对本发明的药剂的制剂形态并没有特别的限制，可以从口服或非口服用制剂形态选择最适合于治疗和预防的目的的形态。作为适合于口服的制剂形态，可以列举的有丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、糖浆剂、液剂、乳剂、悬浮剂、片剂等；作为适合于非口服的制剂形态，可以列举的有注射针剂(皮下注射、肌肉注射或静脉注射等)、点滴制剂、吸入剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂或软膏等形态的透皮吸收剂，经粘膜吸收剂，贴敷剂或胶带剂等形态的透皮吸收剂等，但并不仅限于这些。优选的是适合于口服的制剂形态。
适合于口服的液体制剂，例如液剂、乳剂或糖浆剂等，可以用水、蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖类，聚乙二醇、丙二醇等二醇类，芝麻油、橄榄油、豆油等油类，对羟基安息香酸酯类等防腐剂，草莓食用香料、薄荷等食用香料类等来制造。还有，在胶囊剂、片剂、散剂或颗粒剂等固体制剂的制备中，可以用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇等赋形剂，淀粉、藻酸钠等崩解剂，硬脂酸镁、滑石等润滑剂，聚乙烯醇、羟丙基纤维素、明胶等粘合剂，脂肪酸酯等表面活性剂，甘油等增塑剂等。
适合于非口服的注射用或点滴用制剂优选是把作为有效成分之上述物质以溶解或悬浮状态包含在与接受者的血液等渗的灭菌性介质中。例如，在针剂的场合，可以用盐溶液、葡萄糖溶液、或盐水与葡萄糖溶液的混合物所构成的水性介质等的溶液来调制。用于肠内给药的制剂，可以用可可油、氢化脂肪、或氢化羧酸等载体来调制，并作为栓剂来提供。还有，在喷雾剂的制备中，可以使用把作为有效成分的上述物质以微细粒子分散的、不刺激接受者的口腔和呼吸道粘膜的、且使有效成分容易被吸收的载体。作为载体，具体来说，例如乳糖或甘油。根据有效成分的物质和所使用的载体的性质，可以调制气溶胶或干粉等形态的制剂。这些非口服制剂中，可以加入二醇类、油类、食用香料类、防腐剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、增塑剂等中选出的1种或2种以上的辅助成分。
本发明的药剂的服用量与服用次数可以根据疾病的种类与轻重程度、服用形态、患者的年龄和体重等条件、有没有并发症等各种重要因素来适宜设定，一般，作为有效成分的服用量，为每天20～2000mg/kg，优选为20～200mg/kg，更优选为50～150mg/kg。把上述服用量的药剂每天分1～4次、优选2～4次左右服用为优选。
本发明的药剂可以为包括人在内的任意哺乳动物服用，以给人服用为优选。
本发明用的缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物，不仅作为药剂使用，还可以与营养饮料等饮料配合，也可以作为食品添加剂与健康食品配合。含缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物的本发明的饮食品的制品具体例子，举出的有通常称为冷饮、饮料、健康食品、特定保健用食品、功能性食品、功能活性型食品、营养补品、辅剂、饲料、饲料添加剂等包括饮料在内的健康食品或辅助食品。
可以配合聚乳酸混合物的食品的具体例子，可以列举的有口香糖、巧克力、糖果、干果、冻胶、小甜饼(cookie)、饼干(biscuit)、酸乳酪等果类，冰淇淋、果冻等冷果类，茶、冷饮(含果汁、咖啡、可可茶等)、营养饮料、美容饮料等饮料，面包、火腿、汤、果子酱、细面条(spaghetti)、冷冻饮食品等所有的饮食品。或者，本发明用的聚乳酸混合物也可以在调味品、食品添加剂等中使用。
应用本发明的上述食品，可以发挥提高形象(shape up)或减肥的效果，可以提供基本上不显示有害副作用的饮食品。
本发明的饮食品包括了健康食品或补品等所有的形态的饮食品，其种类没有特别的限制，可在上述各种饮食品或各种营养组合物、例如各种口服或经肠服用的营养剂和饮料等中配合缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物，并作为饮食品提供。作为这样的饮食品的组成，除了缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物之外，还可以含有蛋白质、脂质、糖质、维生素和/或矿物质类等。饮食品的形态并没有特别的限制，只要是容易被摄取的形态，固体、粉末、液体、胶体状、浆状等均可适用。
对在饮食品中的聚乳酸混合物的含量没有特别的限制，一般为0.1～20重量％，以0.1～10重量％左右为更优选。
饮食品中含的聚乳酸混合物的量，以含可以发挥本发明的目的的程度为优选，优选每餐所摄取的饮食品中为0.1g至10g，以0.5g至3g左右为更优选。
下面用实施例来进一步具体说明本发明，不过，本发明丝毫不受实施例限制。
实施例制造例1：聚乳酸混合物的制备
在罩式加热器上固定的可分离烧瓶中加入500mL的(已混入了D-乳酸)L-乳酸。在以300mL/min的速度通入氮气下搅拌，把蒸出的水经保温的下降型连接管引入带回流冷凝管的烧瓶中，在145℃下加热3小时。接着在150mmHg的减压下于相同温度反应3小时，然后，在3mmHg的减压下155℃加热3小时，最后在3mmHg减压下185℃加热1.5小时，得到反应生成物聚乳酸。
把所得到的聚乳酸保持在100℃，在先后分别加入100mL乙醇和400mL甲醇后冷却。把它加入到500mL甲醇中，充分搅拌后静置，过滤纯化。把滤液减压干燥，溶解于乙腈中，使其总体积为200mL(原液)。
把此原液装入到预平衡过的反相ODS柱(TSK胶ODS-80TM)，用含0.01M盐酸的30％、50％和100％乙腈(pH2.0)来逐级洗脱，得到100％乙腈洗脱组分聚乳酸(缩合度3～19)。图1示出的是所得到的物质的质谱。由图1中的规整的链段离子峰可知，所得到的聚乳酸混合物是以环状缩合物为主体并混有少量直链状缩合物的混合物。试验例1：对肥胖小鼠的摄食量的聚乳酸混合物的效果
把肥胖小鼠(遗传性过量食欲的小鼠(II型糖尿病模型)、C57BL/KsJ-db/db Jcl，雌性6周龄，日本クレア)按(1)用标准固体食物CE2(从日本クレア株式会社购得)喂养、每2天1次、每次20min游泳的CE2EX组(12只小鼠)，(2)用含1重量％的(直接使用由色谱所得到的组分，其浓度为1重量％)的聚乳酸混合物(在本说明书的以下部分简称为CPL)的标准固体食物CE2喂养的CPL组(12只小鼠)，(3)用与CPL组同样的固体食物喂养的、每2天1次、每次20min游泳的CPLEX组(12只小鼠)分为3组，观察它们每天的摄食量。
再有，用固体食物CE2喂养而不游泳组的摄食量与CE2EX组的摄食量几乎一样，故省略。结果示于下面的表1中。
由表1的结果可知，CPL组和CPLEX组在4周之后的摄食量显示出要比CE2EX组的摄食量低的趋势，15周后CPL组与CPLEX组的摄食量要明显低于CE2EX组的摄食量。表1.对肥胖小鼠每天的摄食量的CPL效果(结果均以平均±标准偏差表示)
喂养时间(周)                      每天的摄食量(g/天)
                       CE2EX              CPL              CPLEX
1                   4.94±0.46        5.31±1.35        5.21±0.56
4                   6.98±0.76        6.78±0.74        6.57±0.75
10                  6.15±0.64        5.59±0.81        5.91±1.12
15                  5.87±0.95        4.27±1.33*       4.57±0.98**与CE2EX组的15周时的摄食量相比较，学生的t检测具有明显的差异(p＜0.05)试验例2：由CPL的释放放热增加效果
用CE2喂养的肥胖小鼠的血糖值与释放热量之间有反比关系，血糖值越高其释放热量越少，即，生热少、释放热量少的肥胖小鼠因其能量代谢不活跃而对糖质和脂质的利用少，血糖值变高。
测定用含1％CPL的标准固体食物CE2喂养、与试验例1同样游泳的肥胖小鼠的场合(CPLEX组)和用标准固体食物CE2喂养的场合(CE2组)的血糖值和释放热量，结果示于下面的表2中。
由表2的结果可知，即使在相同血糖值时，CPLEX组的释放热量比CE2组高。由此结果显示，服用CPL增大了肥胖小鼠的基础代谢。
            表2.肥胖小鼠的血糖值与释放热量的关系
            血糖值(mg/dL)     放热量(kJ)
                           CE2          CPLEX
            180.2                       26
            198.2                       39
            
Figure A0081373200181
                         30
            216.2          34
            
Figure A0081373200182
            26
            252.2          24
            288.2                       37
                                      33
            324.2          18           37
            342.3          14
            378.3          12.5试验例3：CPL和游泳并用引起的脂肪利用肌肉的增量效果
把大鼠分为2组，1组用标准固体食物CE2喂养(CE2组；12只)，另1组用含0.1％CPL的标准固体食物CE2喂养(CPL/游泳组；12只)。第1周每天游1次、每次游10min。第2周每天游1次、每次游20min、第3周以后每天游1次、每次游30min。
测定喂养7天后大鼠的体重和各脏器的重量，结果示于下面的表3。
由表3的结果可知，服用CPL和游泳并用时增加了心脏和腹肌的重量，相反减少了脂肪组织重量。心肌和腹肌中线粒体量多，是积极利用脂质的肌肉。CPL/游泳并用，增加了积极利用脂质的肌肉，并使机体更有效地利用脂质，由此减少了脂肪组织的重量。
表3.对脏器、组织重量的相对值的CPL/游泳的效果(结果均以平均±标准偏差表示)
                        CE2组            CPL/游泳组
   体重(g)              30.6±2.2        29.1±2.2
   心脏/体重(％)        0.28±0.01       0.33±0.03*
   肝脏/体重(％)        3.4±0.31        3.5±0.30
   腓肠肌/体重(％)      0.52±0.04       0.58±0.06*
   ヒメラ肌肉/体重(％)  0.46±0.05       0.48±0.06*
   脂肪组织/体重(％)    0.49±0.05       0.46±0.09*
   *与CE2组的各值相比较，学生的t检测具有明显差异(p＜0.05)试验例4：CPL/游泳合并使用导致的肥胖小鼠的体重减少效果
把肥胖小鼠分成(1)用标准固体食物CE2喂养、每2天1次、每次20min游泳的CE2EX组(12只)和(2)用含1重量％CPL的标准固体食物CE2喂养、每2天1次、每次20min游泳的CPLEX组(12只)2组，观察其体重(g)的变化。还有，以开始实验时的各组平均体重分别为100％，计算其增加率(表4的括号内的数字)。再有，用标准固体食物CE2喂养而不游泳的组的体重与CE2EX组的体重几乎一样，故略去。结果示出于下面的表4。
由表4的结果可知，CPLEX组的体重增加率比CE2EX组的增加率低，实验开始15周后的CPLEX组的体重也比CE2EX组的体重小。
在此实验期间，相对于CE2EX组的平均体重增加23.6g，CPLEX组的平均体重增加18.0g。服用CPL抑制了约23％的体重增加。
表4.对肥胖小鼠的体重的CPL/游泳的效果(结果均以平均±标准偏差表示)
   喂养期间(周)            CE2EX              CPLEX
   1                    30.1±1.3(100)     32.0±1.7(100)
   4                    43.4±2.06(144)    44.3±1.8(138)
   10                   49.1±1.9(163)     50.8±2.3(159)
   15                   53.7±2.1(178)     50.0±2.2(156)*
*与CE2EX组的体重之间，学生的t检测具有明显差异(p＜0.05)
由上述试验例1至4的结果可知，服用CPL可以减少肥胖小鼠的摄食量，增进基础代谢。还有，服用CPL和游泳并用时，可在不影响肝脏等脏器的前体下，使积极利用脂肪的腹肌和心肌等肌肉量增加，由此增大了能量消耗，并使机体更易于利用脂质，进而减少了脂肪组织，并减轻了体重。
单独服用CPL也显示抑制过食作用和增大基础代谢作用，而与游泳并用，则更明显地显示肥胖改善作用。而在大量和长期服用CPL时，没有观察到副作用，因此对改善人的过量饮食和肥胖是有用的。
产业上的实用
本发明的药剂或饮食品有抑制食欲、增进基础代谢、改善和/或预防肥胖、以及增强运动疗法的效果的作用。还有，本发明中作为有效成分使用的聚乳酸混合物是来自于生物体成分的乳酸的低缩合物，生物相容性高，副作用少。

Claims (9)

1.一种食欲抑制剂，它含有缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物作为有效成分。
2.一种基础代谢增进剂，它含有缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物作为有效成分。
3.一种肥胖的改善和/或预防剂，它含有缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物作为有效成分。
4.一种运动疗法的效果增强剂，它含有缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物作为有效成分。
5.权利要求1至4任一项所述药剂，其中，聚乳酸中的重复单元乳酸基本上是由L-乳酸所构成。
6.权利要求1至5任一项所述药剂，其中，缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物是将乳酸在惰性气氛下脱水缩合，所得反应液的乙醇和甲醇可溶性组分用反向柱色谱处理，经pH2～3的25～50重量％的乙腈水溶液洗脱后，以pH2～3的90重量％以上的乙腈水溶液洗脱所得的组分。
7.权利要求6所述药剂，其中，脱水缩合是在氮气氛下、阶段性减压及升温来进行。
8.权利要求6或7所述药剂，其中，反相柱色谱采用ODS柱色谱来进行。
9.一种饮食品，它含有缩合度3～19的环状和/或链状聚乳酸混合物作为有效成分，并用于抑制食欲、增进基础代谢、改善和/或预防肥胖、和/或增强运动疗法的效果。
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