CN1496266A - 抗变态反应剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供可用于治疗和预防变应性鼻炎等变态反应疾病的新型抗变态反应剂。根据本发明，可提供包含缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物的抗变态反应剂。

Description

抗变态反应剂
技术领域
本发明涉及抗变态反应剂。更具体地说，本发明涉及可用作对变应性鼻炎等变态反应疾病有效的药物、指定保健用食品、健康食品等的抗变态反应剂。
背景技术
变态反应根据其机理的不同，可以分为I型至IV型共4种类型。其中变应性鼻炎、支气管哮喘和荨麻疹等变态反应疾病通常由I型变态反应引起。I型变态反应也称为速发型变态反应，是通过变应原特异性IgE抗体与组织内的肥大细胞和血液中嗜碱粒细胞表面的受体结合，然后变应原与IgE抗体结合，从肥大细胞和嗜碱粒细胞中释放出过剩的组胺和白三烯等化学介质，从而激发各种变态反应的机体反应。因此在I型变态反应疾病的治疗中，采用抗组胺药和具有抑制从肥大细胞中游离化学介质作用的抗变态反应药。但是，这样的抗组胺药和抗变态反应药大多有副作用，长时间连续使用会出现安全性问题。
另外，变应性接触性皮炎等疾病是由通常被称为迟发型变态反应的IV型变态反应引起的。IV型变态反应性疾病的治疗使用类固醇药。类固醇药抑制细胞因子的产生，对于湿疹的治疗特别有效，但大量或长时间使用时，引发严重副作用的可能性高，安全性上会出现问题。
上述变态反应疾病中，变应性鼻炎是以喷嚏、鼻溢分泌亢进和鼻阻塞为三大主要症状的具代表性的I型变态反应疾病。喷嚏和鼻溢分泌亢进显示与抗原-抗体反应的结果即游离的组胺有很大关系，而鼻阻塞则可能是以血管扩张和血管通透性亢进引起的浮肿为起因而发病的。不过，其详细的机理尚有许多不明之处。
本发明人在此之前曾经通过将吸附在Al(OH)3上的雪松花粉提取抗原给予豚鼠的鼻腔内，经鼻致敏，之后通过使其反复吸入雪松花粉颗粒，建立可认为是与人的病态类似的变应性鼻炎的模型动物。该模型动物中，主要是在引起反应后的1小时内，不仅观察到出现喷嚏，也观察到作为鼻阻塞指标的特殊气道阻力(specific airwayresistance(sRaw))在引起反应1和4小时后上升出现峰值的双相性。而且，该模型动物中，在引起反应4小时到2天后，可观察到对组胺和白三烯D4的滴鼻有显著反应的鼻过敏性亢进。
通过以前的研究，本发明人报告了缩合度为3～20的环状和/或链状聚L-乳酸混合物可用作抗恶性肿瘤剂(特开平9-227388号公报以及特开平10-130153号公报)。但对于缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物具有的抗变态反应作用的评价却未有报告。
发明的公开
本发明要解决的课题是：提供可用于例如治疗和预防变应性鼻炎等变态反应疾病的新型抗变态反应剂。本发明的另一个要解决的课题是：提供利用上述抗变态反应剂的抗变态反应饮料食品。
本发明人为了进行以解决上述课题为目的的研究，将缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物给予变应性鼻炎模型动物，就上述聚乳酸混合物对引起抗原抗体反应后出现的喷嚏、双相性鼻阻塞以及组胺引起的鼻过敏性表现的影响进行了研究。结果发现：本发明中使用的聚乳酸混合物抑制双相性鼻阻塞，也抑制组胺引起的鼻过敏性表现。本发明基于该认识而完成。
即，根据本发明，可提供包含缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物的抗变态反应剂。
本发明的抗变态反应剂可作为变态反应疾病的治疗药或预防药使用，变态反应疾病可例举变应性鼻炎等I型变态反应疾病。
优选聚乳酸中的重复单元乳酸实质上由L-乳酸构成。
优选缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物是如下制备的成分：将乳酸在惰性气氛下进行脱水缩合，将得到的反应液中可溶于乙醇和甲醇的部分进行反相柱层析，用pH为2～3的25～50％重量的乙腈水溶液洗脱后，用pH为2～3的90％重量以上的乙腈水溶液洗脱而得到所需的部分。
优选在氮气气氛下，通过逐级减压和升温进行脱水缩合。
优选反相柱层析通过ODS柱层析进行。
根据本发明的另一方面，提供含有上述本发明的抗变态反应剂的抗变态反应饮料食品。
根据本发明的又一个方面，提供缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物在抗变态反应剂或抗变态反应饮料食品制造中的应用。
根据本发明的又一个方面，提供用于抑制变态反应的方法，该方法包括将有效量的缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物给予人等哺乳动物。
附图简述
图1表示制备例1得到的聚乳酸混合物的质谱。
图2表示试验例1的试验流程图。图2中，(A)表示通过鼻腔吸入雪松花粉提取物引起的致敏(0.6μg蛋白质/0.6mgAl(OH)3/动物)，(B)表示通过吸入雪松花粉的给予/致敏(约3.6mg/动物/次)，(C)表示CPL(100mg/2ml/kg)或媒介物(2ml/kg)的经口给予，(D)表示分为2组(A和B)，(E)表示CPL对通过给予抗原而诱发的双相性鼻腔抵抗和喷嚏的影响评价，(F)表示CPL对组胺引起的鼻过敏性表现的影响评价。
图3表示致敏豚鼠通过第22次给予吸入雪松花粉而诱发的特殊气道阻力(specific airway resistance(sRaw))随时间的变化。
图4表示CPL对致敏豚鼠通过第23次给予吸入雪松花粉而诱发的特殊气道阻力(specific airway resistance(sRaw))的双相性增加的影响。
图5表示CPL对致敏豚鼠通过第23次给予吸入雪松花粉而诱发的喷嚏的影响。
图6表示CPL对致敏豚鼠由组胺引起的鼻过敏性表现的影响。
实施发明的最佳形式
下面，对本发明的实施方式和实施方法进行详细说明。
本发明的抗变态反应剂含有缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物作为有效成分，例如可作为变应性鼻炎等变态反应疾病的治疗药或预防药使用。
变态反应疾病是以基于外来性抗原和与其对应的特异抗体或致敏淋巴细胞反应的组织障碍为病因的疾病。变态反应根据其反应形态分类为I型、II型、III型和IV型共4种类型。I型变态反应是与IgE抗体有关的反应，称为速发型、IgE依赖型或过敏型。II型变态反应也称为细胞障碍型或溶细胞型，与输血不合、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少等疾病的发病有关。针对于外来抗原或自身抗原而产生的IgG抗体或IgM抗体与靶细胞结合，引起补体系统的激活，使靶细胞受损。III型变态反应被称为免疫复合物型或阿尔图斯氏(Arthus)型，血清病、肾小球性肾炎、全身性红斑狼疮、超敏性肺炎等为主要疾病。是血液中的IgG抗体或IgM抗体通过与可溶性抗原结合形成免疫复合物而引起的组织障碍。IV型变态反应也称为迟发型或细胞免疫型。如结核菌素反应中见到的，注射抗原48～72小时后，呈现以风团红晕、硬结为特征的炎症反应。
I型变态反应中，在发病前的机体内，屋内尘土、螨、花粉、真菌、动物的毛发皮屑等为抗原，经由气道、消化管、皮肤等侵入体内，产生IgE抗体。IgE抗体与肥大细胞、嗜碱粒细胞上的高亲和性IgE受体结合，使这些细胞致敏。之后再暴露于抗原，抗原与IgE抗体结合，引起高亲和性IgE受体的交联、细胞的激活，发生脱颗粒以及化学介质从细胞膜脂质中产生、游离出来。组胺、嗜酸粒细胞趋化因子、中性粒细胞趋化因子等从颗粒中游离出来、新产生出作为化学介质的前列腺素、血栓烷、白三烯、血小板激活因子等。炎症细胞通过这些化学介质和细胞因子向患部移动、浸润。
以I型变态反应为病因的疾病多为常见疾病，例如特应性皮炎、支气管哮喘、花粉病、荨麻疹、变应性鼻炎等。本发明的抗变态反应剂可以广泛用于变态反应疾病的治疗和预防，特别可用于治疗和预防以I型变态反应为病因的疾病。
本发明的抗变态反应剂或者含有该剂的饮料食品不仅用于变态反应症状的治疗，也可以作为预防性治疗用途使用，该用途包括用于预防变态反应症状的发生和/或减轻该症状。
本发明的抗变态反应剂和抗变态反应饮料食品中，使用缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物作为有效成分。
本说明书中所说的“聚乳酸混合物”是指缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸以任意比例存在的混合物。即，“混合物”这一用语是指具有缩合度为3～20其中的任意一个的聚乳酸混合物，同时也作为包含环状和链状聚乳酸的混合物的概念应用。如本说明书中所述，这样的“聚乳酸混合物”可以将乳酸进行脱水缩合，以适当的方法提纯而得到。本说明书中为了方便，使用了“聚乳酸混合物”这一用语，但其中也包括由具有一定缩合度的环状聚乳酸或具有一定缩合度的链状聚乳酸这样单一成分构成的聚乳酸。
缩合度是指聚乳酸中的重复单元即乳酸单元的数量。例如：推测环状聚乳酸有下述的结构式，式中的n即表示缩合度(即n＝3～20)。
Figure A0280618800081
本说明书中，如果称为“乳酸”，则该乳酸包括所有L-乳酸、D-乳酸或它们的任意比例的混合物。本发明中，优选乳酸实质上由L-乳酸构成。这里所说的“实质上”是指聚乳酸混合物中L-乳酸单元的比例[即，(L-乳酸单元数/L-乳酸单元数+D-乳酸单元数)×100]为例如70％以上，优选80％以上，更优选85％以上，进一步优选90％以上，特别优选95％以上。聚乳酸混合物中L-乳酸单元的比例取决于作为原料使用的乳酸中存在的L-乳酸和D-乳酸的比例。
对缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物的制备方法并没有特别限定，例如可通过特开平9-227388号公报、特开平10-130153号公报、或者特愿平11-39894号说明书(将这些专利说明书中记载的内容全部引用作为本说明书的公开内容。)等记载的制备方法来获得。
更具体地说，例如缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物可根据下述方法A获得。
方法A：
首先，使乳酸(优选实质上由L-乳酸构成的乳酸)在惰性气氛下进行脱水缩合。惰性气氛可以例举氮气、氩气等，优选使用氮气。
脱水缩合反应在常压～1mmHg左右的低压下，在110～210℃，优选130～190℃的温度下进行，特别优选通过逐级减压和逐级升温来进行。反应时间可以适当设定，例如可以进行1～20小时的反应。采用逐级减压和逐级升温时，将反应时间分为2部分以上的反应时间，对每部分分别设定压力和温度进行反应。采用逐级减压时，例如可以按照常压→150mmHg→3mmHg减压，采用逐级升温时，例如可以按照145℃→155℃→185℃升温。实际上也可以将其组合，例如按照145℃常压下3小时、145℃150mmHg下3小时、155℃3mmHg下3小时，然后185℃3mmHg下1.5小时进行反应。
接着，向脱水缩合反应得到的反应混合物中加入乙醇和甲醇，过滤，干燥滤液，得到可溶于乙醇和甲醇的部分。即，本说明书中所述的“可溶于乙醇和甲醇的部分”是指可溶于乙醇和甲醇的混合液的成分。得到可溶于乙醇和甲醇的部分时，是将脱水缩合反应的反应混合物与乙醇和甲醇混合，但此时的乙醇和甲醇的比例可以适当设定，例如乙醇∶甲醇＝1∶9。对向反应混合物中添加乙醇和甲醇的顺序、方法等并没有特别限定，可以适当选择，例如可以先向脱水缩合反应的反应混合物中添加乙醇，然后添加甲醇。
将上述得到的可溶于乙醇·甲醇的部分进行反相柱层析，特别是使用十八烷基硅烷(ODS)柱的层析，首先除去用pH为2～3的25～50％重量的乙腈水溶液洗脱的部分，然后取用pH为2～3的90％重量以上的乙腈水溶液、优选99％重量以上的乙腈水溶液洗脱得到的部分，这样可得到缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物。
如上所述得到的环状和/或链状聚乳酸混合物可用氢氧化钠等碱性物质中和，减压干燥，然后通过常规方法制成如下所述的所需形态的制剂。
作为制备本发明中使用的缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物的另一个方法，可以例举特愿平11-265715号说明书中记载的方法(方法B)或特愿平11-265732号说明书中记载的方法(将这些专利说明书中记载的内容全部引用作为本说明书的公开内容。)。下面对方法B和方法C进行具体说明。
方法B：
该方法是通过使丙交酯在以RYLi(式中，R表示脂族基或芳族基，Y表示氧原子或硫原子)表示的锂化合物存在下聚合，制备环状乳酸低聚物的方法。进行聚合反应时，锂化合物(RYLi)的使用比例为每1摩尔丙交酯使用1～0.1摩尔，优选0.2～0.3摩尔的比例。反应温度为-100～0℃，优选-78～-50℃。优选反应以-78～-50℃的温度开始，慢慢升温至室温。优选反应在反应溶剂存在下进行。反应溶剂除四氢呋喃等环醚之外，可以使用二乙醚、二甲氧基乙烷等。反应气氛采用氮气、氩气等惰性气体气氛。对反应压力并无特别限制，优选常压。
如上所述得到的乳酸低聚物的组成(即环状乳酸低聚物和链状乳酸低聚物的混合比例)随着作为反应助剂使用的锂化合物而变动。使用碳原子数为1～3的烷基醇的锂化合物(ROLi)(式中，R为碳原子数1～3的烷基)作为锂化合物时，可得到环状乳酸低聚物和链状低聚物的混合物(环状乳酸低聚物的比例：80～85％重量)。而使用叔丁醇等碳原子数为4以上烷基醇的锂化合物或苯硫酚化合物作为锂化合物时，可以实质上只选择性地得到环状乳酸低聚物。
方法C：
该方法的特征是包含：
(i)第1加热步骤，在350～400mmHg的压力条件下，将乳酸加热到120～140℃范围的温度，使之进行脱水缩合反应，同时，并不馏出丙交酯，而只馏出并除去副产物水；
(ii)第2加热步骤，该第1加热步骤结束后，将反应产物加热到150～160℃的温度，将该反应压力以0.5～1mmHg/分钟的减压速度降到15～20mmHg，在减压的同时一边避免馏出丙交酯，一边只馏出并除去副产物水，该反应压力降到15～20mmHg后，在相同压力条件和150～160℃反应温度下，再继续反应，使之生成以链状乳酸低聚物为主要成分的脱水缩合物。
(iii)第3加热步骤，该第2加热步骤结束后，在0.1～3mmHg的压力条件下在150～160℃加热，使该链状乳酸低聚物环化，生成环状低聚物。
该方法首先在第1加热步骤中于减压下加热乳酸，使之进行脱水缩合反应。此时的反应时间为3～12小时，优选5～6小时。为了使该第1加热步骤下进行的反应顺利进行，要馏去乳酸脱水缩合而生成的副产物水，但此时并不馏去2分子乳酸的脱水缩合物丙交酯。因此，将反应压力保持低压，优选300～500mmHg，更优选保持350～400mmHg，在该压力条件下，可以加热到100～140℃，优选130～140℃的范围。通过该第1加热步骤的反应，主要生成以乳酸的3～23分子脱水缩合物为主要成分的反应产物。
上述第1加热步骤结束后，在第2加热步骤中，为了得到平均聚合度更高的低聚物，要加热到比上述第1加热步骤中的反应温度高的温度，优选145～180℃，更优选150～160℃，同时使反应压力降到10～50mmHg，优选15～20mmHg的压力，再继续进行脱水缩合反应。
该反应也与上述第1加热步骤的反应情形相同，为使反应顺利进行，要在馏去副产物水而不馏去丙交酯的条件下进行。为了避免馏出丙交酯，且提高反应效率，通常需将把反应压力降到上述范围压力的速度(减压速度)保持在0.25～5mmHg/分钟，优选0.5～1mmHg/分钟的范围。如果是比上述范围低的减压速度，则减压到规定压力所需的时间就延长，因而不优选，另一方面，如果是比上述范围高的减压速度，则丙交酯会与副产物水一同馏去，因而不优选。
反应压力下降到规定压力后，在该反应压力下再继续反应。此时的加热时间为3～12小时，优选5～6小时。
通过上述第2加热步骤的反应，可得到平均聚合度为3～30，优选3～23的乳酸低聚物，此时低聚物中的环状低聚物的比例通常为70～80％重量左右。
上述第2加热步骤结束后，在第3加热步骤中，将反应压力保持在0.25～5mmHg，优选0.5～1mmHg，在145～180℃，优选150～160℃的温度再继续反应。反应时间为3～12小时，优选5～6小时。此时也要馏去副产物水。此时也优选避免丙交酯的馏去，但由于反应产物中几乎不含丙交酯，因此无需特别降低减压速度。
通过上述第3加热步骤的反应，可生成平均聚合度为3～30，优选3～23，且环状低聚物的比例为90％重量以上，优选99％重量以上的乳酸低聚物。
上述方法A、B和C只是表示本发明所采用的聚乳酸混合物的制备方法的部分具体例，本发明中，也可使用以其他方法制备的聚乳酸混合物。
在上述必须成分之外，可以根据需要，在无损本发明效果的范围内，任意选择、同时使用药物类、准药物类、化妆品类等制剂中使用的成分和添加剂来制造本发明的抗变态反应剂。本发明的抗变态反应剂除可单独作为药物类使用之外，也可以混合到药物类、准药物类、皮肤·头发用化妆品类等中使用。
对本发明的抗变态反应剂的形态并无特别限定，可以从经口给药或非经口给药的剂型中选择最符合目的的适当的形式。
适合经口给药的剂型可以例举片剂、胶囊剂、散剂、口服液、颗粒剂、细粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、咀嚼剂等，适合非经口给药的剂型可以例举注射剂(皮下注射、肌肉注射或静脉注射)、外用剂、输液、吸入剂、喷雾剂、滴鼻剂、滴眼剂等，但并不限于这些。
适合经口给药的液体制剂例如溶液剂、乳剂或糖浆剂等可以用水、蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖类，聚乙二醇、丙二醇等二醇类，芝麻油、橄榄油、豆油等油类，对羟基苯甲酸酯类等防腐剂，草莓香料、薄荷香料等香料类等来制造。另外胶囊剂、片剂、散剂或颗粒剂等固体制剂的制造可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇等赋形剂，淀粉、藻酸钠等崩解剂，硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂，聚乙烯醇、羟丙基纤维素、明胶等粘合剂，脂肪酸酯等表面活性剂，甘油等增塑剂等。
适合非经口给药的注射用或输液用制剂优选将作为有效成分的上述物质以溶解或悬浮状态包含在与受药者的血液等张的灭菌水性介质中。例如，如果是注射剂，则可用由盐溶液、葡萄糖溶液、或盐水与葡萄糖溶液的混合物构成的水性介质等配制溶液。用于肠内给药的制剂可以用例如可可豆脂、氢化脂或氢化羧酸等基质来配制，作为栓剂提供。另外，喷雾剂的制造中，可以使用可使作为有效成分的上述物质分散为微粒，不刺激受药者的口腔和气道粘膜，且易于吸收有效成分的基质。作为基质，可具体例举乳糖或甘油等。可根据作为有效成分的物质和所用基质的性质，配制成气雾剂或干粉等形式的制剂。这些非经口给药的制剂中可以添加选自二醇类、油类、香料类、防腐剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、增塑剂等的1种或多种的饮料食品。
将本发明的抗变态反应剂用于治疗或预防变应性鼻炎时，可以以滴鼻剂的形态使用。本发明的滴鼻剂中，除了作为上述有效成分的聚乳酸混合物之外，可以在无损本发明的前提下混合通常滴鼻剂所用的物质，例如抗炎症剂(甘草酸二钾、水杨酸甲酯、对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、水杨酸乙二醇酯、吲哚美辛等)、局部麻醉剂(利多卡因、盐酸利多卡因、地布卡因、盐酸地布卡因、苯佐卡因、氨基苯甲酸乙酯等)、杀菌剂(依沙吖啶、西吡氯铵、苄索氯铵、苯扎氯铵、盐酸氯己定、葡萄糖酸氯己定等)、维生素类(维生素A、维生素C、维生素B12等)、清凉剂(薄荷醇、樟脑、桉油等)、增稠剂(明胶、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基羧基共聚物、聚乙烯吡咯烷酮·醋酸乙烯酯共聚物、甲基乙烯基醚·马来酸酐共聚物、天然橡胶等)、稳定剂等。
本发明的抗变态反应剂的给药量和给药次数可根据包括给药目的、给药方式、摄取者年龄、体重或性别等条件的各种因素而适当设定，通常有效成分的给药量为每天1～10,000mg/kg，优选10～2000mg/kg，更优选10～200mg/kg。优选将上述给药量的制剂分为每天1～4次左右给药。
本发明的抗变态反应剂的给药时间并没有特别限定，在抗原侵入体内前或后均可，还可以是由侵入体内的抗原引发的抗原抗体反应(变态反应)前、反应中或反应后的任意阶段，也可以跨期间连续给药。
本发明还涉及包含缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物的抗变态反应饮料食品。即，本发明中使用的缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物不仅以上述单独剂型使用，还可以混合到饮料食品中使用。
本发明的抗变态反应饮料食品只要混合后不使聚乳酸混合物分解即可，对混合形式并没有特别限定。
本发明的抗变态反应饮料食品产品的具体例子有通常称为清凉饮料、口服液、健康食品、指定保健用食品、功能食品、活性功能食品、营养辅助食品、添加剂、饲料、饲料添加剂等的包括饮料在内的健康食品或辅助食品。
饮料食品的具体例子有：香口胶、巧克力、糖果、糖片、果冻、曲奇、饼干、酸奶等糖果点心类；冰淇淋、果汁冰棍等的冰点类；茶；清凉饮料(包括果汁、咖啡、可可等)；营养口服液、美容口服液等饮料；面包；火腿；汤；果酱；意大利粉；冷冻食品类等任意的饮料食品。或者，也可以将本发明中使用的聚乳酸混合物添加于调味料或食品添加剂等中使用。通过摄取本发明的抗变态反应饮料食品，能够发挥抗变态反应的效果，提供实质上不显示有害副作用的安全的饮料食品。
本发明的抗变态反应饮料食品可以将聚乳酸混合物直接混合、分散到食品所使用的通常的原料中，通过公知的方法加工成期望的形态而获得。
本发明的抗变态反应饮料食品包含所有形式的饮料食品，其种类并无特别限定，可以将本发明的抗变态反应剂混合到如上所述的各种饮料食物或各种营养组合物，例如各种经口或经肠营养剂、饮料等中，作为饮料食品提供。这样的饮料食品的组成中除了缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物之外，还可以包含蛋白质、脂质、糖类、维生素和/或矿物质类等。饮料食品的形式并无特别限定，只要是容易摄取的形式即可，可以是固体、粉末、液体、胶状、浆状等任意形式。
饮料食品中的聚乳酸混合物的含量并无特别限定，通常为约0.1～20％重量，更优选约0.1～10％重量。
饮料食品中含有的聚乳酸混合物的量优选含有可发挥作为本发明目的的抗变态反应作用的量，优选在摄取的每份饮料食物中含有约0.1g至10g，更优选含有约0.5g至3g。
将本申请所要求的优先权基础即日本专利申请特愿2001-4823号的说明书中所记载的内容全部引用到本说明书中，作为本说明书的
发明公开的一部分。
通过以下实施例更具体地说明本发明，但本发明的任何一点均不受实施例限制。
实施例
制备例1：聚乳酸混合物(以下称为CPL)的制备
将500ml L-乳酸(混有D-乳酸)加入置于加热套中的分离式烧瓶中。通入300ml/分钟的氮气并进行搅拌，一边将馏出的水通过保温的、由高向低的连接管导入具有回流冷却器的烧瓶，一边在145℃加热3小时。再减压至150mmHg，在相同温度下加热3小时，然后减压至3mmHg，在155℃温度下加热3小时，最后在3mmHg下185℃加热1.5小时，得到反应产物聚乳酸。
将得到的聚乳酸保持在100℃，先后加入100ml乙醇和400ml甲醇，然后冷却。将该液加入到500ml甲醇中，充分搅拌、静置，然后过滤、提纯。将该滤液减压干燥，溶解于乙腈，配制为200ml(原液)。
将该原液通过事先已平衡的ODS柱(TSK gel ODS-80TM)，用含0.01M盐酸的30％、50％和100％乙腈(pH2.0)逐级洗脱，得到作为100％乙腈洗脱部分的聚乳酸(缩合度3～20)。所得物质的质谱表示在图1中。从图1中有规律的碎片离子峰可知：得到的聚乳酸混合物为以环状缩合物为主体，混有少量直链缩合物的状态。
试验例1：
(试验方法)
1、实验动物
使用4周龄的Hartley系雄性豚鼠(日本SLC)。
2、药物
所用药物是由制备例1制备的聚乳酸混合物(CPL)。用甘油溶解CPL，使CPL为100mg/ml，然后添加纯水，配制成100mg/2ml。
3、抗原和辅助剂
使用根据已报告的(Takeshi Nabe等，Jpn.J.Pharmacol.75：243-251(1997)；以及Takeshi Nabe等，Inflamm.Res.47：369-374(1998))方法制作的雪松花粉提取抗原进行致敏。直接使用雪松花粉进行吸入抗原引起反应。使用根据以前报告的方法(Takeshi Nabe等，Allergol.Intl.46：261-267(1997))制备的氢氧化铝凝胶(Al(OH)3)作为辅助剂。
雪松花粉提取抗原与Al(OH)3的吸附根据已报告的方法(TakeshiNabe等，Jpn.J.Pharmacol.75：243-251(1997)；以及Takeshi Nabe等，Inflamm.Res.47：369-374(1998))，通过将雪松花粉提取抗原(200μg蛋白质/ml)的生理盐水溶液等量滴加到搅拌下的Al(OH)3的生理盐水悬浮液中(200mg/ml)来进行。
4、致敏和反应的引起
致敏和吸入抗原引起反应按照图2所示的方法进行。即，通过每天2次，连续7天将吸附在Al(OH)3上的雪松花粉提取抗原滴于豚鼠的两鼻孔进行致敏，之后，每周1次使用定量的花粉吸入器(TakeshiNabe等，Jpn.J.Pharmacol.75：243-251(1997)中记载)，通过使自主呼吸下的豚鼠反复吸入雪松花粉颗粒引起反应，重复至第23次。
5、喷嚏的测定
在吸入雪松花粉后的1小时内，通过观察豚鼠的症状来测定喷嚏的次数。喷嚏的表现在1小时以后几乎未见，结果与已报告相同(Takeshi Nabe等，Inflamm.Res.47：369-374(1998))。
6、呼吸机能的测定
吸入雪松花粉引起反应后，使用多功能呼吸测定装置(Pulmos-I，M.I.P.S)测定作为鼻腔抵抗指标的特殊气道阻力(sRaw)，该装置采用了双腔(two-chambered)、双流式体积描记(double-flow plethysmograph)方法。
7、对用组胺滴鼻的反应性测定
对用组胺滴鼻的反应性测定按照已报告的方法(Nobuaki，Mizutani等，Eur.Respir.J.，14，1368-1375(1999))进行。即，在第23次引起反应的2天后，将10-4和10-2M的组胺溶液以10μl/鼻孔(20μl/动物)20分钟间隔向鼻腔内依次滴鼻。分别在滴鼻10分钟后测定反应指标sRaw。
8、药物的给予(图2)
从第23次引起反应之前6天开始，每天1次连续经口给予CPL(100mg/2ml/kg)。最后的给药是在第23次引起反应之前2小时。对对照组同样经口给予50％甘油溶液。
通过观察第22次引起反应时sRaw的上升程度，可以将对照组和CPL给药组分成2组，使每组的反应程度为相同程度(表1和图3)。图3中，各点表示15或16只模型动物的平均±S.E.。
表1：对致敏豚鼠第22次给予抗原后的前期(0～3小时)和后期(3～6小时)时特殊气道阻力(sRaw)上升的反应曲线下面积(AUC)
    组   动物数          sRaw的增加
      前期      后期
 [AUC(0～3小时)]  [AUC(3～6小时)]
    A     16     2.27±0.36     2.01±0.43
    B     15     2.30±0.46     1.99±0.46
各值表示15或16只模型动物的平均±S.E.。
9、统计学分析
统计学分析采用Bonferroni’s multiple test，以显著水平小于5％为显著。
(评价结果)
1.CPL对双相性鼻腔抵抗上升的影响
图4表示CPL对作为引起反应后鼻腔抵抗指标的sRaw上升的影响结果。图4中，连续7天经口给予CPL(100mg/kg/次/天)。最后给药在给予第23次吸入抗原之前2小时进行。各点表示15或16只模型动物的平均±S.E.。对照组的显著性差异中，1个星号代表p＜0.05，2个星号代表p＜0.01。
由图4可知，对照组中，在引起反应1小时后，可见显示sRaw上升的速发型鼻阻塞，3～4小时后可见显示sRaw再次上升的迟发型反应。对于该双相性鼻阻塞，CPL均在整个时间段内显示出对速发型和迟发型反应的抑制或这样的倾向。
表2表示将图3的结果分别以引起反应后立即～3小时后以及3～10小时后的鼻腔抵抗上升的反应曲线下面积(AUC)表示的结果。CPL对于速发相和迟发相的鼻阻塞分别显示了约60％和50％的显著的(p＜0.01)抑制。
表2：CPL对第23次给予致敏豚鼠吸入抗原后的前期(0～3小时)和后期(3～10小时)时特殊气道阻力(sRaw)的反应曲线下面积(AUC)的增加
组     动物数     sRaw的增加
    前期     后期
    [AUC(0～3小时)]     [AUC(3～10小时)]
对照     16     1.79±0.23     2.55±0.27
CPL     15     0.76±0.19**     1.31±0.29**
连续7天经口给予CPL(100mg/kg/次/天)。最后给药在第23次给予吸入抗原之前2小时进行。各值表示15或16只模型动物的平均±S.E.。对照组的显著性差异中，2个星号代表p＜0.01。
2.CPL对喷嚏表现的影响
图5表示CPL对致敏豚鼠引起反应后至1小时的喷嚏表现的影响结果。图5中，连续7天经口给予CPL(100mg/kg/次/天)。最后给药在第23次给予吸入抗原之前2小时进行。各柱表示15或16只模型动物的平均±S.E.。
如图5所示，对照组中，在引起反应0～10分钟和10分钟～1小时期间，均可见约6次的喷嚏表现。而CPL给予组只不过多少显示了抑制倾向。
3.CPL对组胺引起的鼻过敏性表现的影响
图6表示CPL对组胺引起的鼻过敏性表现的影响结果。试验在第23次给予吸入花粉的2天后进行。连续7天经口给予CPL(100mg/kg/次/天)。最后给药在第23次给予吸入抗原之前2小时进行。各点表示11～16只模型动物的平均±S.E.。非致敏组的显著性差异中，1个星号表示p＜0.05，2个星号表示p＜0.01，十字符号表示对照组的显著性差异为p＜0.05。
如图6所示，对于非致敏豚鼠，以10-2M的组胺滴鼻，只不过多少显示了sRaw的上升，而对于致敏-引起豚鼠，显示了从10-4M开始sRaw随浓度上升而上升的相关性。对于该鼻过敏性亢进，CPL显著(p＜0.05)抑制10-4M时的反应，对10-2M时的反应也显示了抑制倾向。
(试验例总结)
试验例研究了CPL对于豚鼠变应性鼻炎模型中的喷嚏、双相性鼻阻塞以及组胺滴鼻引发的鼻过敏性表现的影响。连续7天经口给予CPL(100mg/2ml/kg、po)对于喷嚏的表现并未显示明确的抑制效果，但对于双相性鼻阻塞，对速发型和迟发型均明显地抑制，对组胺引起的鼻过敏性表现也有抑制。
工业可利用性
本发明的抗变态反应剂可以用于治疗和预防变应性鼻炎等变态反应疾病。
另外，本发明中用作有效成分的聚乳酸混合物是来源于生物体成分的乳酸低缩合物，因此生物适合性高，没有见于一直以来治疗变态反应病所用抗组胺药、具有抑制化学介质自肥大细胞游离的作用的抗变态反应药、或类固醇激素等的副作用。

Claims (9)

1、一种抗变态反应剂，该抗变态反应剂含有缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物。
2、权利要求1的抗变态反应剂，该抗变态反应剂作为变态反应疾病的治疗药或预防药使用。
3、权利要求2的抗变态反应剂，其中变态反应疾病是I型变态反应疾病。
4、权利要求2或3的抗变态反应剂，其中变态反应疾病是变应性鼻炎。
5、权利要求1～4的任一项所述的抗变态反应剂，其中聚乳酸中的重复单元乳酸实质上由L-乳酸构成。
6、权利要求1～5的任一项所述的抗变态反应剂，其中缩合度为3～20的环状和/或链状聚乳酸混合物是如下制备的部分：将乳酸在惰性气氛下进行脱水缩合，将所得反应液中可溶于乙醇和甲醇的部分进行反相柱层析，用pH为2～3的25～50％重量的乙腈水溶液洗脱后，用pH为2～3的90％重量以上的乙腈水溶液洗脱，从而得到所需部分。
7、权利要求6的抗变态反应剂，其中在氮气气氛下，通过逐级减压和升温进行脱水缩合。
8、权利要求6或7的抗变态反应剂，其中的反相柱层析通过ODS柱层析进行。
9、一种抗变态反应饮料食品，该抗变态反应饮料食品包含权利要求1～8的任一项所述的抗变态反应剂。
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