JP3468773B2 - 免疫調節オリゴヌクレオチド - Google Patents

免疫調節オリゴヌクレオチド

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Description

【発明の詳細な説明】 政府の援助 本発明において得られる研究は、一部、米国衛生研究
所認可番号R29−AR42556−01号により援助された。従っ
て、本発明のある種の権利が米国政府に与えられ得る。
発明の背景 DNAは細胞膜に結合しインターナライズされる 1970年代には、幾人かの研究者が、高分子量DNAの細
胞膜への結合を報告した（Lerner,R.A.,W.Meinke,およ
びD.A.Goldstein,1971,「二倍体ヒトリンパ球の細胞質
における膜結合DNA」,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 68:121
2;Agrawal,S.K.,R.W.Wagner,P.K.McAllister,およびB.R
osenberg,1975,「白金−ピリミジン錯体を用いて電子顕
微鏡により視覚化された腫瘍発生細胞における細胞表面
結合核酸」,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 72:928）。1985年
には、Bennettらが、DNAのリンパ球への結合がリガンド
−レセプター相互作用に類似することを初めて示した：
すなわち、結合は飽和可能であり、競合的であり、そし
てDNAのエンドサイトーシスおよび分解を引き起こす（B
ennett,R.M.,G.T.Gabor,およびM.M.Merritt.1985,「DNA
のヒト白血球への結合。DNAのレセプター媒介結合、イ
ンターナリゼーションおよび分解の証拠」,J.Clin.Inve
st.76:2182）。DNAと同様に、オリゴデオキシリボヌク
レオチド（ODN）は、飽和可能であり、配列独立性であ
り、そして温度およびエネルギー依存性の様式で細胞に
入り得る（Jaroszewski,J.W.,およびJ.S.Cohen,1991,
「アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの細胞取り
込み」,Advanced Drug Delivery Reviews 6:235;Akhta
r,S.,Y.Shoji,およびR.L.Juliano,1992,「アンチセンス
オリゴヌクレオチドの生物学的安定性および膜輸送特性
の薬学的局面」;Gene Regulation:Biology of Antisens
e RNA and DNA,R.P.Erickson,およびJ.G.Izant編,Raven
Press,Ltd.New York,pp.133;ならびに、Zhao,Q.,T.Wal
dschmidt,E.Fisher,C.J.Herrera,およびA.M.Krieg,199
4,「マウス骨髄Ｂ細胞前駆体における時期特異的オリゴ
ヌクレオチド取り込み」,Blood 84:3660）。DNAまたはO
DN取り込みのレセプターはクローン化されておらず、そ
してODN結合および細胞取り込みが高分子量DNAと同一の
メカニズムを介して起こるのか異なるメカニズムを介し
て起こるのかはいまだ明らかではない。
リンパ球のODN取り込みは細胞の活性化により調節さ
れることが示されている。Ｂ細胞マイトジェンLPSによ
り刺激された脾臓細胞は、Ｂ細胞集団におけるODN取り
込みを飛躍的に増大させたが、一方、Ｔ細胞マイトジェ
ンCon Aで処理された脾臓細胞は、Ｂ細胞ではなくＴ細
胞によるODN取り込みの増大を示した（Krieg,A.M.,F.Gm
elig−Meyling,M.F.Gourley,W.J.Kisch,L.A.Chrisey,お
よびA.D.Steinberg,1991,「リンパ様細胞によるオリゴ
デオキシヌクレオチドの取り込みは不均質かつ誘導性で
ある」,Antisense Research and Development 1:16
1）。
核酸の免疫効果 いくつかのポリヌクレオチドが、生体応答調節因子と
して広範に評価されている。その最良の例は、おそらく
ポリ（I,C）であろう。これは、IFN産生の強力なインデ
ューサーであり、そしてマクロファージのアクチベータ
ーおよびNK活性のインデューサーである（Talmadge,J.
E.,J.Adams,H.Phillips,M.Collins,B.Lenz,M.Schneide
r,E.Schlick,R.Ruffmann,R.H.Wiltrout,およびM.A.Chir
igos,1985,「ポリ−Ｌ−リジンおよびカルボキシメチル
セルロースと複合体化されたポリイノシン−ポリシチジ
ル酸のマウスにおける免疫調節効果」,Cancer Res.45:1
058;Wiltrout,R.H.,R.R.Salup,T.A.Twilley,およびJ.E.
Talmadge,1985,「ポリリボヌクレオチドによるナチュラ
ルキラー活性の免疫調節」,J.Biol.Resp.Mod.4:512;Kro
wn,S.E.1986,「ガン処置におけるインターフェロンおよ
びインターフェロンインデューサー」,Sem.Oncol.13:20
7;ならびに、Ewel,C.H.,S.J.Urba,W.C.Kopp,J.W.Smith
II,R.G.Steis,J.L.Rossio,D.L.Longo,M.J.Jones,W.G.Al
vord,C.M.Pinsky,J.M.Beveridge,K.L.McNitt,およびS.
P.Creekmore,1992,「ガン患者におけるポリ−Ｌ−リジ
ンおよびカルボキシメチルセルロースで複合体化された
ポリイノシン−ポリシチジル酸とインターロイキン２の
組み合わせ：臨床的および免疫学的効果」,Cans.Res.5
2:3005）。このマウスNKの活性化は、IFNβ分泌の誘導
のみに起因し得るようである（Ishikawa,R.,およびC.A.
Biron,1993,「IFN誘導およびそれに関連する脾臓白血球
分布における変化」,J.Immunol.150:3713）。デオキシ
リボースは有効ではなかったので、この活性化はリボー
ス糖に特異的であった。インビトロにおけるその強力な
抗腫瘍活性により、（RNAseによる分解を減少させるた
めに）ポリ−Ｌ−リジンおよびカルボキシメチルセルロ
ースで複合体化されたポリ（I,C）を用いるいくつかの
臨床的試験がなされている（Talmadge,J.E.ら,1985,前
述;Wiltrout,R.H.ら,1985,前述;Krown,S.E.ら,1986,前
述；および、Ewel,C.H.ら,1992,前述）。不運なこと
に、毒性の副作用により、ポリ（I,C）は有用な治療薬
剤になるにはほど遠かった。
C8位が臭素またはチオール基で置換されたグアニンリ
ボヌクレオチドはＢ細胞マイトジェンであり、「Ｂ細胞
分化因子」を置換し得る（Feldbush,T.L.,およびZ.K.Ba
llas,1985,「８−メルカプトグアノシンのリンホカイン
様活性:TおよびＢ細胞分化の誘導」,J.Immunol.134:320
4;ならびに、Goodman,M.G.,1986,「体液性免疫における
Ｔ細胞シグナルとC8置換グアニンヌクレオシドとの間の
共働作用のメカニズム:Bリンパ球性（B lymphotropic）
サイトカインは、８−メルカプトグアノシンに対する応
答性を誘導する」,J.Immunol.136:3335）。８−メルカ
プトグアノシンおよび８−ブロモグアノシンはまた、MH
C拘束性CTLの生成に必要とされるサイトカインの代替物
となり得（Feldbush,T.L.,1985,前述）、マウスNK活性
を増大させ得（Koo,G.C.,M.E.Jewell,C.L.Manyak,N.H.S
igal,およびL.S.Wicker,1988,「８−ブロモグアノシン
によるマウスナチュラルキラー細胞およびマクロファー
ジの活性化」,J.Immunol.140:3249）、そして、マウスL
AK生成の誘導においてIL−２と共働作用し得る（Thomps
on,R.A.,およびZ.K.Ballas,1990,リンホカイン活性化キ
ラー（LAK）細胞。Ｖ。LAK生成におけるIL−２節約剤と
しての８−メルカプトグアノシン」,J.Immuol.145:352
4）。これらのC8置換グアノシンのNKおよびLAK増大活性
は、それらのIFNの誘導に起因するようである（Thompso
n,R.A.ら,1990,前述）。最近、マイコバクテリウムによ
り産生された5'三リン酸化チミジンが、ヒトγδＴ細胞
のサブセットに対してマイトジェン性であることが見い
だされた（Constant,P.,F.Davodeau,M.−A.Peyrat,Y.Po
quet,G.Puzo,M.Bonneville,およびJ.−J.Fournie,1994,
「非ペプチド性マイコバクテリウムリガンドによるヒト
γδＴ細胞の刺激」,Science 264:267）。この報告は、
免疫系が微生物の核酸に優先的に応答する経路を展開し
得ることを示した。
いくつかの観察により、ある種のDNA構造もまたリン
パ球を活性化する潜在性を有し得ることが示唆されてい
る。例えば、Bellらは、脾臓細胞上清中のヌクレオソー
ムタンパク質−DNA複合体（裸のDNAではない）がＢ細胞
増殖および免疫グロブリン分泌を引き起こしたことを報
告した（Bell,D.A.,B.Morrison,およびP.VandenBygaar
t,1990,「免疫原性DNA関連因子」,J.Clin.Invest.85:14
87）。他の場合においては、裸のDNAが免疫効果を有す
ることが報告されている。例えば、最近、Messinaら
は、ポリ（dG）・（dC）およびポリ（dG・dC）の260〜8
00bpのフラグメントが、Ｂ細胞に対してマイトジェン性
であることを報告した（Messina,J.P.,G.S.Gilkeson,お
よびD.S.Pisetsky,1993,「天然および合成ポリヌクレオ
チド抗原によるマウスリンパ球のインビトロでの刺激に
対するDNA構造の影響」,Cell.Immunol.147:148）。Toku
nagaらは、dG・dCがγ−IFNおよびNK活性を誘導するこ
とを報告した（Tokunaga,S.Yamamoto,およびK.Namba,19
88,「合成一本鎖DNA、ポリ（dG・dC）はインターフェロ
ン−α／βおよび−γを誘導し、ナチュラルキラー活性
を増大させ、そして腫瘍成長を抑制する」,Jpn.J.Cance
r Res.79:682）。このような人工的なホモポリマー配列
に加えて、Pisetskyらは、純粋な哺乳動物DNAは検出可
能な免疫効果を有さないが、ある種の細菌由来のDNAが
Ｂ細胞活性化および免疫グロブリン分泌を誘導すること
を報告した（Messina,J.P.,G.S.Gilkeson,およびD.S.Pi
setsky,1991,「細菌DNAによるマウスリンパ球のインビ
トロでの増殖の刺激」,J.Immunol.147:1759）。これら
のデータがある種の通常でない混入物によるものでない
とすれば、これらの研究は、細菌DNAの特定の構造また
は他の特性が、細菌DNAを、Ｂ細胞活性化をトリガーし
得るようにしていることを示唆している。マイコバクテ
リウムDNA配列の研究により、ある種のパリンドローム
配列を含むODNがNK細胞を活性化し得ることが示された
（Yamamoto,S.,T.Yamamoto,T.Kataoka,E.Kuramoto,O.Ya
no,およびT.Tokunaga,1992,「合成オリゴヌクレオチド
における独特のパリンドローム配列が、INFを誘導する
ために、およびINF媒介ナチュラルキラー活性を増大さ
せるために必要とされる」,J.Immunol.148:4072;Kuramo
to,E.,O.Yano,Y.Kimura,M.Baba,T.Makino,S.Yamamoto,
T.Yamamoto,T.Kataoka,およびT.Tokunaga,1992,「ナチ
ュラルキラー細胞の活性化に必要とされるオリゴヌクレ
オチド配列」,Jpn.J.Cancer Res.83:1128、および欧州
特許出願、公開番号0 468 520号）。
いくつかのホスホロチオエート修飾ODNが、インビト
ロまたはインビボでのＢ細胞刺激を誘導することが報告
されている（Tanaka,T.,C.C.Chu,およびW.E.Paul,1992,
「Ｉγ2b中の配列に相補的なアンチセンスオリゴヌクレ
オチドが、γ2b生殖系列転写物を増加させ、Ｂ細胞DNA
合成を刺激し、そして免疫グロブリン分泌を阻害す
る」,J.Exp.Med.175:597;Branda,R.F.,A.L.Moore,L.Mat
hews,J.J.McCormack,およびG.Zon,1993,「HIV−１のrev
遺伝子に相補的なアンチセンスオリゴマーによる免疫刺
激」,Biochem.Pharmacol.45:2037;McIntyre,K.W.,K.Lom
bard−Gillooly,J.R.Perez,C.Kunsch,U.M.Sarmiento,J.
D.Larigan,K.T.Landreth,およびR.Narayanan,1993,「転
写因子NF−κβT65の開始コドンに対するセンスホスホ
ロチオエートオリゴヌクレオチドが、配列特異的な免疫
刺激を引き起こす」,Antisense Res.Develop.3:309;な
らびに、Pisetsky,D.S.,およびC.F.Reich,1993,「単純
ヘルペスウィルスに対するアンチセンス活性を有するホ
スホロチオエートオリゴヌクレオチドによるマウスリン
パ球増殖の刺激」,Life Science 54:101）。これらの報
告は、これらのODNの効果を説明し得るこれらのODNにお
ける共通の構造的モチーフも共通の配列エレメントも示
唆しない。
転写因子のCREB/ATFファミリーおよび複製におけるそれ
らの役割 cAMP応答エレメント結合タンパク質（CREB）および活
性化転写因子（ATF）、すなわち転写因子のCREB/ATFフ
ァミリーは、偏在して発現する転写因子のクラスであ
り、そのうちのllのメンバーが今までのところクローン
化されている（de Groot,R.P.,およびP.Sassone−Cors
i,「遺伝子発現のホルモンによる制御：環状アデノシン
3',5'−モノホスフェート−応答性核レギュレーターの
多様性および多変性」,Mol.Endocrin.7:145,1993;Lee.
K.A.W.,およびN.Masson,「CREBおよびその関連物質によ
る転写調節」,Biochim.Biophys.Acta 1174:221,199
3）。これらはすべて、塩基性領域／ロイシンジッパー
（bZip）クラスのタンパク質に属する。すべての細胞は
１つ以上のCREB/ATFタンパク質を発現するようである
が、発現されるメンバーおよびmRNAスプライシングの調
節は組織特異的であるようである。活性化ドメインのデ
ィファレンシャルなスプライシングが、特定のCREB/ATF
タンパク質が転写インヒビターであるかアクチベーター
であるかを決定し得る。多くのCREB/ATFタンパク質がウ
ィルス性転写を活性化し得るが、活性ドメインを有さな
いいくつかのスプライシング変異体は阻害性である。CR
EB/ATFタンパク質は、cAMP応答エレメント（CRE）を介
してホモダイマーまたはヘテロダイマーとしてDNAを結
合し得る。CREのコンセンサス形態は、非メチル化配列T
GACGTCである（CpGがメチル化されている場合には、結
合がなくされる）（Iguchi−Ariga,S.M.M.,およびW.Sch
affner,「cAMP応答性エンハンサー／プロモーター配列T
GACGTCAのCpGのメチル化が、特定の因子の結合および転
写活性化をなくさせる」,Genes ＆ Develop.3:612,198
9）。
CREの転写活性は、Ｂ細胞活性化の間に増加する（Xi
e,H.T.C.Chiles,およびT.L.Rothstein,「Ｂ細胞の表面I
gレセプターを介したCREB活性の誘導」,J.Immunol.151:
880,1993）。CREB/ATFタンパク質は、CREを介して複数
の遺伝子（免疫学的に重要な遺伝子を含む）の発現を調
節するようである。このような遺伝子としては、例え
ば、以下が挙げられる:fos、jun B、Rb−１、IL−６、I
L−１（Tsukada,J.,K.Saito,W.R.Waterman,A.C.Webb,お
よびP.E.Auron,「転写因子NF−IL6およびCREBは、ヒト
プロインターロイキン１β遺伝子における共通の必須部
位を認識する」,Mol.Cell.Biol.14:7285,1994;Gray,G.
D.,O.M.Hernandez,D.Hebel,M.Root,J.M.Pow−Sang,およ
びE.Wickstrom,「ヌードマウスにおいてｃ−Ha−rasオ
ンコジーンにより誘導される腫瘍成長のアンチセンスDN
A阻害」,Cancer Res.55:577,1993）、IFN−β（Du,W.,
およびT.Maniatis「ATF/CREB結合部位タンパク質が、ヒ
トインターフェロンＢ遺伝子のウィルス誘導に必要とさ
れる」,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:2150,1992）、TGF
−β１（Asiedu,C.K.,L.Scott,R.K.Assoian,およびM.Eh
rlich,「ヒトTGF−B1遺伝子下流の連続性部位へAP−1/C
REBタンパク質およびMDBPの結合」,Biochim.Biophys.Ac
ta 1219:55,1994）、TGF−β２、クラスII MHC（Cox,P.
M.,およびC.R.Goding,「ATF/CREB結合モチーフが、MHC
クラスII DRaプロモーターの異常構成性発現およびSV−
40 T−抗原による活性化に必要とされる」,Nucl.Acids
Res.20:4881,1992）,E−セレクチン、GM−CSF、CD−８
α、生殖系列Igα定常領域遺伝子、TCR Vβ遺伝子、お
よび増殖細胞核抗原（Huang,D.,P.M.Shipman−Appasam
y,D.J.Orten,S.H.Hinrichs,およびM.B.Prystowsky,「増
殖細胞核抗原遺伝子のプロモーター活性は、インターロ
イキン２−刺激Ｔリンパ球の誘導性CRE−結合タンパク
質に関連する」,Mol.Cell.Biol.14:4233,1994）。cAMP
経路を介した活性化に加えて、CREBはまた、細胞内Ca++
濃度の変化に対する転写応答を媒介し得る（Sheng,M.,
G.McFadden,およびM.E.Greenberg,「膜の非極性化およ
びカルシウムが転写因子CREBのリン酸化を介するｃ−fo
s転写を誘導する」,Neuron 4:571,1990）。
CREB/ATFタンパク質による転写活性化におけるタンパ
ク質−タンパク質相互作用の役割は、きわめて重要なよ
うである。サイクリックAMP経路を介したCREBの活性化
は、プロテインキナーゼＡ（PKA）（これは、CREB341を
ser133でリン酸化し、これを最近クローン化されたタン
パク質CBPに結合させる）を必要とする（Kwok,R.P.S.,
J.R.Lundblad,J.C.Chrivia,J.P.Richards,H.P.Bachinge
r,R.G.Brennan,S.G.E.Roberts,M.R.Green,およびR.H.Go
odman,「核タンパク質CBPは、転写因子CREBのコアクチ
ベーターである」,Nature,370:223,1994;Arias,J.,A.S.
Alberts,P.Brindle,F.X.Claret,T.Smea,M.Karin,J.Fera
misco,およびM.Montminy,「cAMPおよびマイトジェン応
答性遺伝子の活性化は、共通の核因子に依存する」,Nat
ure,370:226,1994）。CBPは、次いで、基礎的な転写因
子であるTF IIBと相互作用して転写を増大させる。CREB
はまた、dTAF II 110、TATA結合タンパク質会合因子
（この結合が転写を調節し得る）と相互作用することが
報告されている（Ferreri,K.,G.Gill,およびM.Montmin
y,「cAMP調節転写因子CREBは、TF IID複合体の要素と相
互作用する」,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:1210,199
4）。これらの相互作用に加えて、CREB/ATFタンパク質
は、他の複数の核因子と特異的に結合し得る（Hoeffle
r,J.P.,J.W.Lustbader,およびC.−Y.Chen,「タンパク質
−タンパク質相互作用により、環状アデノシン3',5'−
モノホスフェート応答エレメント結合タンパク質および
活性化転写因子−２と相互作用する複数の核因子の同
定」,Mol.Endocrinol.5:256,1991）。しかし、これらの
相互作用の大部分についての生物学的意義は知られてい
ない。CREBは、通常、ホモダイマーまたはいくつかの他
のタンパク質とのヘテロダイマーのいずれかとしてDNA
と結合すると考えられている。驚くべきことに、CREBモ
ノマーは、構成的に転写を活性化する（Krajewski,W.,
およびK.A.W.Lee,「細胞性転写因子CREBのモノマー誘導
体は、構成性アクチベーターとして機能する」,Mol.Cel
l.Biol.14:7204,1994）。
細胞性転写の調節における重要な役割のほかに、CREB
/ATFタンパク質がいくつかの感染性ウィルスおよびレト
ロウィルス（これらはウィルス性複製にCREB/ATPタンパ
ク質を必要とする）によりくつがえされることが最近示
されている。例えば、サイトメガロウィルス即時プロモ
ーター（哺乳動物の最も強力な既知のプロモーターの１
つ）は、プロモーター機能に必須である11コピーのCRE
を含む（Chang,Y.−N.,S.Crawford,J.Stall,D.R.Rawlin
s,K.−T.Jeang,およびG.S.Hayward,「シミアンサイトメ
ガロウィルス主要即時プロモーターにおけるパリンドロ
ームシリーズＩ反復は、強力な基礎的エンハンサーおよ
びサイクリックAMP応答エレメントの両方として機能す
る」,J.Virol.64:264,1990）。アデノウィルスE1Aタン
パク質（これは多くのプロモーターを誘導する）の転写
活性化効果のうちの少なくともいくつかは、CREB/ATFタ
ンパク質、ATF−２（これは、E1A誘導性転写活性化を媒
介する）のDNA結合ドメインへの結合に起因する（Liu,
F.,およびM.R.Green,「異なる細胞性DNA結合ドメインと
の相互作用を介したアデノウィルスE1aによるプロモー
ター標的化」,Nature 368:520,1994）。E1AがCREB結合
タンパク質CBPに結合することも示唆されている（Aran
y,Z.,W.R.Sellers,D.M.Livingston,およびR.Eckner,「E
1A会合p300およびCREB会合CBPは、コアクチベーターの
保存ファミリーに属する」,Cell 77:799,1994）。ヒト
Ｔ細胞白血病および熱帯痙性麻痺を引き起こすレトロウ
ィルスであるヒトＴリンパ球性ウィルス−Ｉ（HTLV−
Ｉ）もまた、複製にCREB/ATFタンパク質を必要とする。
この場合には、レトロウィルスはタンパク質Taxを産生
する。Taxは、CREB/ATFタンパク質に結合し、これらを
その通常の細胞性結合部位からHTLV転写エンハンサー内
に存在する異なるDNA配列（Ｇ−およびＣ−リッチ配列
に隣接する）へと再方向付けする（Paca−Uccaralertku
n,S.,L.−J.Zhao,N.Adya,J.V.Cross,B.R.Cullen,I.M.Bo
ros,およびC.−Z.Giam,「ヒトＴ細胞リンパ球性ウィル
スＩ型転写アクチベーターTaxに対して高度に応答性のD
NAエレメントのインビトロでの選択」,Mol.Cell.Biol.1
4:456,1994;Adya,N.,L.−J.Zhao,W.Huang,I.Boros,およ
びC.−Z.Glam,「TaxによるCREBのDNA認識特異性の拡大
は、CREBの保存DNA結合ドメイン近傍の282〜284位のAla
−Ala−Argとの相互作用から生じる」,Proc.Natl.Acad.
Sci.USA 91:5642,1994）。
発明の要旨 本発明は、非メチル化シトシン−グアニン（CpG）ジ
ヌクレオチドを含むある種のオリゴヌクレオチドがイン
ビトロおよびインビボデータにより示されるようにリン
パ球を活性化するという知見に基づいている。この知見
に基づいて、本発明は、１つの局面においては、新規な
免疫刺激オリゴヌクレオチド組成物を特徴とする。
好ましい実施態様においては、免疫刺激オリゴヌクレ
オチドは、合成物であり、２〜100塩基対のサイズであ
り、そして以下の式で表されるコンセンサスマイトジェ
ン性CpGモチーフを含む： 5'X1X2CGX3X43' ここで、ＣおよびＧは、非メチル化であり;X1、X2、X
3およびX4はヌクレオチドであり；そしてGCGトリヌクレ
オチド配列は、5'および3'末端にもその近傍にも存在し
ない。
細胞への取り込みを促進するためには、CpG含有免疫
刺激オリゴヌクレオチドは、好ましくは８〜40塩基対の
サイズの範囲である。安定化されたオリゴヌクレオチド
（特に、ホスホチオエート安定化オリゴヌクレオチド）
を用いて、長期の免疫刺激が得られ得る。X1X2がジヌク
レオチドGpAおよび／またはX3X4がジヌクレオチド（最
も好ましくはTpCまたはTpT）である場合に、免疫刺激活
性の増大が確認された。コンセンサスモチーフX1X2CGX3
X4が5'末端でＴにより先行される場合に、免疫刺激活性
のさらなる増大が確認される。
第２の局面においては、本発明は、オリゴヌクレオチ
ドの免疫刺激活性に基づく有用な方法を特徴とする。例
えば、リンパ球が被験体から得られ得、そして適切なオ
リゴヌクレオチドとの接触に際してエクスビボで刺激さ
れ得るか；または、非メチル化CpG含有オリゴヌクレオ
チドが被験体に投与され得、被験体のリンパ球のインビ
ボでの活性化を促進し得る。本明細書に記載の方法で
（例えば、エクスビボまたはインビボのいずれかで）刺
激された、活性化されたリンパ球は、被験体の免疫応答
を増強し得る。従って、免疫刺激オリゴヌクレオチド
は、免疫系不全（例えば、被験体の腫瘍またはガン、あ
るいは、ウィルス、真菌、細菌または寄生体による感染
症）を処置し、防止し、または改善するために使用され
得る。さらに、免疫刺激オリゴヌクレオチドはまた、ワ
クチンアジュバントとしても投与され得、被験体のワク
チンに対する応答を刺激し得る。さらに、免疫刺激細胞
が白血病性細胞を細胞周期に入るように誘導する能力を
有するので、慢性白血病細胞の感受性を増大させた後、
通常の除去化学療法（ablative chemotherapy）を施す
ことにより白血病を処置するための有用性が示唆され
る。
第３の局面においては、本発明は、中性オリゴヌクレ
オチド（すなわち、非メチル化CpGを含まないか、メチ
ル化CpGジヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド）を
特徴とする。好ましい実施態様においては、中和オリゴ
ヌクレオチドは免疫刺激配列に相補的であるが、非メチ
ル化CpGジヌクレオチド配列の代わりにメチル化CpGジヌ
クレオチド配列を含み、従って、非メチル化CpG含有オ
リゴヌクレオチドとの結合を完成し得る。好ましい実施
態様においては、メチル化は、シトシンの６員環を含む
４つの炭素および２つの窒素のうちの１つ以上で起こ
り、あるいは、グアニンの９員二重環を含む５つの炭素
および４つの窒素のうちの１つ以上で起こる。好ましい
メチル化CpGは、5'−メチルシトシンである。
第４の局面においては、本発明は、中性オリゴヌクレ
オチドを用いる有用な方法を特徴とする。例えば、中性
オリゴヌクレオチドのインビボでの投与が、被験体にお
ける非メチル化CpG2量体の存在により引き起こされるか
または悪化させる疾病（例えば、全身性紅斑性狼瘡、敗
血症および自己免疫疾患）の処置に有用であると判明す
るはずである。さらに、メチル化CpG含有アンチセンス
オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドプローブ
は、インビボでの被験体への投与時に免疫反応を開始さ
せない。従って、これらは、対応する非メチル化オリゴ
ヌクレオチドよりも安全である。
第５の局面においては、本発明は、免疫阻害オリゴヌ
クレオチド（これは、ウィルス性または細胞性転写因子
の活性を妨害し得る）を特徴とする。好ましい実施態様
においては、免疫阻害オリゴヌクレオチドは、２〜100
塩基対のサイズの間であり、そして以下の式で表される
コンセンサス免疫阻害CpGモチーフを含む： 5'GCGXnGCG3' ここで、Ｘはヌクレオチドであり;nは０〜50の範囲で
ある。好ましい実施態様においては、Ｘはピリミジンで
ある。
細胞への取り込みを促進するためには、免疫阻害オリ
ゴヌクレオチドは、好ましくは８〜40塩基対のサイズの
範囲である。安定化されたオリゴヌクレオチド（特に、
ホスホチオエート安定化オリゴヌクレオチド）を用い
て、長期の生物学的効果が得られ得る。
第６かつ最後の局面においては、本発明は、免疫阻害
オリゴヌクレオチドの種々の使用を特徴とする。免疫阻
害オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドと標的と
されるウィルス性配列との間の相補性に起因するいかな
るアンチセンス効果とも無関係に、抗ウィルス活性を有
する。
本発明の他の利点および特徴は、以下の詳細な説明お
よび請求の範囲からより明らかになるであろう。
発明の詳細な説明 定義 本明細書において用いられるように、以下の用語およ
び表現は下記の意味を有する： 「オリゴヌクレオチド」または「オリゴ」は、複数の
ヌクレオチド（すなわち、ホスフェート基および置換可
能な有機塩基（置換ピリミジン（例えば、シトシン
（Ｃ）、チミン（Ｔ）またはウラシル（Ｕ））あるいは
置換プリン（例えば、アデニン（Ａ）またはグアニン
（Ｇ））のいずれかである）に結合した糖（例えば、リ
ボースまたはデオキシリボース）を含む分子）を意味す
る。本明細書において用いられるように、用語「オリゴ
ヌクレオチド」は、オリゴリボヌクレオチド（ORN）お
よびオリゴデオキシリボヌクレオチド（ODN）の両方を
意味する。用語「オリゴヌクレオチド」はまた、オリゴ
ヌクレオシド（すなわち、ホスフェートを含まないオリ
ゴヌクレオチド）および任意の他の有機塩基含有ポリマ
ーを包含する。オリゴヌクレオチドは、既存の核酸源
（例えば、ゲノムまたはcDNA）から得られ得るが、好ま
しくは合成である（例えば、オリゴヌクレオチド合成に
より産生される）。
「安定化されたオリゴヌクレオチド」は、インビボで
の分解（例えば、エクソまたはエンドヌクレアーゼによ
る分解）に比較的耐性であるオリゴヌクレオチドを意味
する。本発明の好ましい安定化されたオリゴヌクレオチ
ドは、修飾ホスフェート骨格を有する。特に好ましいオ
リゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート修飾ホスフェ
ート骨格（すなわち、ホスフェート酸素の少なくとも１
つがイオウで置換された構造）を有する。他の安定化さ
れたオリゴヌクレオチドは、非イオン性DNAアナログ
（例えば、アルキル−およびアリール−ホスホネート
（荷電ホスホネート酸素が、アルキルまたはアリール基
で置換される）、ホスホジエステルおよびアルキルホス
ホトリエステル（荷電酸素部分がアルキル化される））
を包含する。いずれか一方または両方の末端にジオール
（例えば、テトラエチレングリコールまたはヘキサエチ
レングリコール）を含むオリゴヌクレオチドもまた、ヌ
クレアーゼ分解に対して実質的に耐性であることが示さ
れている。
「免疫刺激オリゴヌクレオチド」、「免疫刺激CpG含
有オリゴヌクレオチド」または「CpG ODN」は、シトシ
ン、グアニンジヌクレオチド配列を含み、そして脊椎動
物リンパ球を刺激する（例えば、マイトジェン効果を有
する）オリゴヌクレオチドを意味する。好ましい免疫刺
激オリゴヌクレオチドは、２〜100塩基対のサイズであ
り、そして以下の式で表されるコンセンサスマイトジェ
ン性CpGモチーフを含む： 5'X1X2CGX3X43' ここで、ＣおよびＧは、非メチル化であり;X1、X2、X
3およびX4はヌクレオチドであり；そしてGCGトリヌクレ
オチド配列は、5'および3'末端にもその近傍にも存在し
ない。
好ましくは免疫刺激オリゴヌクレオチドは８〜40塩基
対のサイズの範囲である。さらに、免疫刺激オリゴヌク
レオチドは、好ましくは安定化されたオリゴヌクレオチ
ドであり、特に好ましくはホスホロチオエートで安定化
されたオリゴヌクレオチドである。好ましい１つの実施
態様においては、X1X2はジヌクレオチドGpAである。好
ましい別の実施態様においては、X3X4は、好ましくはジ
ヌクレオチドTpCまたはTpTである。特に好ましい実施態
様においては、コンセンサスモチーフX1X2CGX3X4は5'末
端においてＴにより先行される。特に好ましいコンセン
サス配列は、TGACGTTまたはTGACGTCである。
「中性オリゴヌクレオチド」は、非メチル化CpGを含
まないオリゴヌクレオチド、またはメチル化CpGジヌク
レオチドを含むオリゴヌクレオチドを意味する。好まし
い実施態様においては、中和オリゴヌクレオチドは免疫
刺激配列に相補的であるが、非メチル化CpGジヌクレオ
チド配列の代わりにメチル化CpGジヌクレオチド配列を
含み、従って、非メチル化CpG含有オリゴヌクレオチド
との結合を完成し得る。好ましい実施態様においては、
メチル化は、シトシンの６員環を含む４つの炭素および
２つの窒素のうちの１つ以上で起こり、あるいは、グア
ニンの９員二重環を含む５つの炭素および４つの窒素の
うちの１つ以上で起こる。好ましいメチル化CpGは、5'
−メチルシトシンである。
「免疫阻害オリゴヌクレオチド」または「免疫阻害Cp
G含有オリゴヌクレオチド」は、ウィルス性または細胞
性転写因子の活性を妨害し得るオリゴヌクレオチドであ
る（明細書10頁（英文明細書８頁）の発明の要旨に支持
されている）。好ましい免疫阻害オリゴヌクレオチド
は、２〜100塩基対のサイズの間であり、そして以下の
式で表され得る： 5'GCGXnGCG3' ここで、Ｘはヌクレオチドであり;nは０〜50の範囲で
ある。好ましい実施態様においては、Ｘはピリミジンで
ある。
細胞への取り込みを促進するためには、免疫阻害オリ
ゴヌクレオチドは、好ましくは８〜40塩基対のサイズの
範囲である。安定化されたオリゴヌクレオチド（特に、
ホスホロチオエート安定化オリゴヌクレオチド）を用い
て、長期の免疫刺激が得られ得る。
「パリンドローム配列」は、逆方向反復（すなわち、
ABCDEE'D'C'B'A'のような配列、ここでＡおよびA'は、
通常のWatson−Crick塩基対を形成し得る塩基である）
を意味する。インビボにおいては、このような配列は、
二本鎖構造を形成し得る。
「オリゴヌクレオチド送達複合体」は、標的手段に結
合した（例えば、標的手段にイオン的にまたは共有結合
的に結合した；あるいは標的手段内にカプセル化され
た）オリゴヌクレオチドを意味する。標的手段は、例え
ば、標的細胞（例えば、Ｂ細胞およびナチュラルキラー
（NK）細胞）表面との高親和性結合を生じる、および／
または標的細胞による細胞性取り込みを増加させる分子
である。オリゴヌクレオチド送達複合体の例としては、
以下のものに結合したオリゴヌクレオチドが挙げられ
る：ステロール（例えば、コレステロール）、脂質（例
えば、カチオン性脂質、ビロソームまたはリポソー
ム）、または標的細胞特異的結合因子（例えば、標的細
胞特異性レセプターにより認識されるリガンド）。好ま
しい複合体は、標的細胞によるインターナリゼーション
前の有意な非結合を防止するようにインビボで十分に安
定でなければならない。しかし、複合体は、オリゴヌク
レオチドが機能的形態で放出されるよう、適切な条件下
では細胞内で開裂可能でなければならない。
「免疫系不全」は、被験体の免疫系が通常の能力で機
能しない疾病または障害を意味する。あるいは、被験体
の免疫応答を増強し、例えば、被験体における腫瘍また
はガン（例えば、脳、肺（例えば、小細胞および非小細
胞）、卵巣、乳房、前立腺、結腸の腫瘍、ならびに他の
ガン腫および肉腫）、あるいは、ウィルス（例えば、HI
V、ヘルペス）、真菌（例えば、Candida sp.）、細菌ま
たは寄生体（例えば、Leishmania、Toxoplasma）による
感染症を取り除くことが有用である疾病または障害を意
味する。
「免疫系の活性化に関連する疾病」は、被験体の免疫
系の活性化により引き起こされるかまたは悪化される疾
病または症状を意味する。例としては、全身性紅斑性狼
瘡、敗血症および自己免疫疾患（例えば、リューマチ性
関節炎、多発性硬化症）が挙げられる。
「被験体」は、ヒトまたは脊椎動物（イヌ、ネコ、ウ
マ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、サル、ラッ
ト、マウスなどを包含する）を意味する。
ある種の非メチル化CpG含有オリゴは、インビトロおよ
びインビボで示されるようにＢ細胞刺激活性を有する 後述の実施例１および２に記載のプロトコールを用い
て内在性レトロウィルス配列に特異的な２つのアンチセ
ンスオリゴヌクレオチドのリンパ球刺激効果を調べる
と、驚くべきことに、24の「コントロール」（「アンチ
センス」ODNのパネルについての種々のスクランブル、
センスおよびミスマッチコントロールを含む）のうちの
２つもまたＢ細胞活性化およびIgM分泌を媒介するが、
他の「コントロール」は効果を有さないことが見いださ
れた。
２つの観察から、この「コントロール」ODNによるＢ
細胞の活性化は、アンチセンス効果を有し得ないことが
示唆された：（１）GenBankにリストされる脊椎動物DNA
配列で比較すると、非刺激ODNで見られるものより大き
な相同性を示さなかったこと、および、（２）２つのコ
ントロールは、10μｇの脾臓ポリＡ＋RNAを用いるノー
ザンブロットへのハイブリダイゼーションを示さなかっ
たこと。異なる合成機によるこれらのODNの再合成また
はポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロ
マトグラフィーによる十分な精製により、同一の刺激が
得られた。このことは不純物の可能性を排除した。同様
の刺激が、C3H/HeJマウス由来のＢ細胞を用いて得られ
た。このことはリポ多糖（LPS）による汚染が原因とな
り得る可能性を排除した。
２つの「コントロール」ODNが２つの「アンチセン
ス」ODNと同様のＢ細胞活性化を引き起こしたという事
実は、他のすべての非刺激コントロールODNには存在し
ない配列モチーフを含むある種の非アンチセンスメカニ
ズムによってこれら４つのODNのすべてがＢ細胞を刺激
するという可能性を提起した。これらの配列を比較する
と、４つの刺激ODNはすべて、非刺激コントロールとは
配列の異なるODNジヌクレオチドを含んでいた。
刺激ODNに存在するCpG要素が観察された刺激の原因と
なるかどうかを調べるために、５〜42塩基の長さの範囲
の300を超えるODN（これらは、種々の配列のメチル化、
非メチル化、または非CpGジヌクレオチドを含む）を合
成した。２つのもとの「コントロール」（ODN1および
２）および「アンチセンス」として独自に合成した２つ
（ODN 3Dおよび3M;Krieg,A.M.,J.Immunol.143:2448（19
89））を含むこれらのODNを、脾臓細胞に対するインビ
トロでの効果を調べた（表１に代表的な配列を列挙す
る）。CpGジヌクレオチドを含むいくつかのODNが、Ｂ細
胞活性化およびIgM分泌を誘導した；代表的には、刺激
の程度は、CpGジヌクレオチドをより多く添加すること
により増大し得た（表1;ODN2を2aに、または3Dを3Daお
よび3Dbに比較のこと）。刺激は、アンチセンスメカニ
ズムによるものでも不純物によるものでもないようであ
る。ODNは、γδまたはその他のＴ細胞集団について検
出可能な活性化を引き起こさなかった。
CpGジヌクレオチドが変異された場合（表1;ODN1を1a
に;3Dを3Dcに;3Mを3Maに；および４を4aに比較のこ
と）、または、CpGジヌクレオチドのシトシンが５−メ
チルシトシンで置換された場合（表1;ODN 1b、2b、2c、
3Dd、および3Mb）には、マイトジェン性ODN配列は一様
に非刺激性となった。これに対して、他のシトシンがメ
チル化された場合には、ODN活性は減少しなかった（ODN
1c、2d、3De、および3Mc）。これらのデータにより、C
pGモチーフが、Ｂ細胞を活性化する、ODNに存在する必
須エレメントであることが確認された。
これらの研究において、CpGジヌクレオチドに隣接す
る塩基が、ODNに誘導されるＢ細胞活性化を決定する際
に重要な役割を果たすことが明らかになった。最適刺激
モチーフは、２つの5'プリン（好ましくは、GpAジヌク
レオチド）および２つの3'ピリミジン（好ましくは、Tp
TまたはTpCジヌクレオチド）に隣接するCpGからなると
決定された。この理想により近いCpGモチーフをもたら
すODNの変異により、刺激が改善された（例えば、ODN 2
を2eに;3Mを3Mdに比較のこと）が、このモチーフを妨げ
る変異により刺激が減少した（例えば、ODN 3Dを3Dfに;
4を4b、4cおよび4dに比較のこと）。一方、CpGモチーフ
外の変異によっては、刺激は減少しなかった（例えば、
ODN 1を1dに;3Dを3Dgに;3Mを3Meに比較のこと）。
試験されたもののうち、８塩基よりも短いODNは非刺
激性であった（例えば、ODN 4e）。試験された48の８塩
基ODNのうち、同定された最も刺激性の配列はTCAACGTT
（ODN 4）であった。この配列は、自己相補性の「パリ
ンドローム」AACGTTを含む。このモチーフをさらに最適
化すると、（特に、末端のヌクレオチド間結合のホスホ
ロチオエート修飾により、ODNがヌクレアーゼ耐性とさ
れる場合には、）両端部にＧを含むODNが増大した刺激
を示すことが見いだされた。最初の２つおよび最後の５
つのヌクレオチド間結合がホスホロチオエート修飾され
ているODN 1585（5'GGGGTCAACGTTCAGGGGGG 3'（配列番
号:1））は、両端の10のＧが10のＡで置換されているこ
と以外はODN 1585と同じ配列を有するODN 1638により誘
導されたマウス脾臓細胞増殖における平均3.2倍の増加
に比較して、マウス脾臓細胞増殖における平均25.4倍の
増加を引き起こした。Ｇリッチ末端の効果はシスであ
る；ポリＧ末端を有するがCpGモチーフを有さないODNを
1638と共に添加しても、増殖の増加は得られなかった。
最適モチーフに近似する場合には（例えば、ODN 4b、
4c）、5'末端にTpCジヌクレオチドを有する６塩基のパ
リンドロームを含む他の８量体ODNもまた活性であっ
た。5'末端の他のジヌクレオチドは、刺激を減少させた
（例えば、ODN 4f;16の可能なジヌクレオチドすべてに
ついて試験した）。3'ジヌクレオチドの存在は、5'ジヌ
クレオチドの欠乏を補填するには不十分であった（例え
ば、ODN 4g）。パリンドロームの破壊により８量体ODN
における刺激が取り除かれた（例えば、ODN 4h）が、よ
り長いODNにはパリンドロームは必要とされなかった。
マウス脾臓細胞を用いて白血球活性化の反応速度を調
べた。ODN添加と同時に細胞をパルスし、４時間後に細
胞を集めると、3Hウリジン取り込みはすでに２倍に増加
していた。刺激は12〜48時間後にピークとなり、その後
減少した。24時間後には、インタクトなODNは検出され
ず、おそらくこのことはその後の刺激の低下の原因とな
っている。（マイトジェン性以下の投与量での）抗IgM
の存在下または非存在下で精製Ｂ細胞をCpG ODNととも
に培養した場合に、２つのマイトジェンの組み合わせに
より48時間後には増殖が約10倍と顕著に増加することが
見いだされた。刺激の程度は濃度依存性であり、両方に
ついて最適条件の下では一致してLPSの刺激の程度を上
回っていた。ヌクレアーゼ耐性ホスホロチオエート骨格
を含むオリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチ
ドの約200倍強力であった。
細胞周期分析を用いて、CpG−ODNにより活性化された
Ｂ細胞の割合を決定した。CpG−ODNは、95％を超えるＢ
細胞の細胞周期進行を誘導した（表２）。フローサイト
メトリーによりCD23−（周辺領域）およびCD23＋（小
胞）下位集団にソートされた脾臓Ｂリンパ球は、ODN誘
導刺激に対して同等に応答性であった。なぜならこれら
は共に休止状態であり、Percoll勾配での分画により単
離されたＢ細胞の活性化集団であったからである。これ
らの研究により、CpG−ODNが本質的にすべてのＢ細胞を
細胞周期に入るようにすることが示された。
実施例１に記載のように、ヒト細胞に対するCpG ODN
のマイトジェン性効果を、２人の慢性リンパ球性白血病
（CLL）患者から得られた末梢血単核細胞（PBMC）につ
いて調べた。CpGジヌクレオチド配列を含まないコント
ロールODNは、ヒト細胞の基礎増殖に対して442cpmおよ
び874cpmと効果を示さなかった（増殖は3Hチミジン取り
込みにより測定した）。しかし、ホスホロチオエート修
飾CpG ODN 3Md（配列番号25）は、わずか１μＭの濃度
で、２人の患者においてそれぞれ7210および86795cpmと
増殖の増加を誘導した。これらの細胞は凍結されていた
ので、これらは、インビボの新鮮な細胞よりもオリゴに
対して応答性が低かったかもしれない。さらに、CLL患
者由来の細胞は代表的には非増殖性であり、このことが
従来の化学療法が有効でない原因である。
ある種のＢ細胞株（例えば、WEHI−231）が誘導さ
れ、抗IgMによるそれらの抗原レセプターの架橋に応答
して増殖阻止および／またはアポトーシスを受ける（Ja
kway,J.P.ら、「抗免疫グロブリン、リポ多糖および他
の細菌性産物によるＢリンパ腫細胞株WEHI−231の増殖
の調節」,J.Immunol.137:2225（1986）;Tsubata,T.,J.W
u,およびT.Honjo,「抗原レセプター架橋により誘導され
たＢ細胞アポトーシスが、CD40を介したＴ細胞シグナル
によりブロックされる」,Nature 364:645（1993））。W
EHI−231細胞は、ある種の刺激（例えば、LPS）によ
り、およびCD40リガンドにより、この増殖阻止からレス
キューされる。CpGモチーフ含有ODNはまた、抗IgM誘導
増殖阻止からWEHI−231を保護しすることが見いだされ
た。このことは、この効果にはアクセサリー細胞集団は
必要とされないことを示している。
非メチル化CpG ODNの免疫効果をより十分に理解する
ために、インビトロおよびインビボでのサイトカインお
よびプロスタグランジンのレベルを調べた。LPSとは異
なり、CpG ODNは、精製マクロファージにプロスタグラ
ンジンPGE2の産生を誘導しないことが見いだされた。実
際、マクロファージにおいてもＴ細胞においても、CpG
ODNの明らかな直接的効果は認められなかった。インビ
ボまたは全脾臓細胞において、以下のインターロイキン
（IL−２、IL−３、IL−４またはIL−10）の有意な増加
は、最初の６時間以内には認められなかった。しかし、
IL−６のレベルは、CpG ODNを注射したマウスの血清に
おいて、２時間以内に顕著に増加した。脾臓細胞による
IL−12およびインターフェロンγ（IFN−γ）の発現の
増大もまた、最初の２時間以内に認められた。
CpG ODNがインビボでの免疫刺激を引き起こし得るか
どうかを決定するために、PBSまたはホスホロチオエー
トCpGまたは非CpG ODNを、33mg/kg（約500μg/マウス）
の用量でDBA/2マウスに１回腹腔内注射した。マウスに
おける薬物動態学的研究により、この用量でのホスホロ
チオエートが24時間より長期間にわたり脾臓組織におい
て約10μg/gのレベル（本明細書に記載のインビトロで
の研究から決定される有効濃度範囲内）を与えることが
示される（Agrawal,S.ら、（1991）Proc.Natl.Acad.Sc
i.USA 91:7595）。３色フローサイトメトリーを用いて
Ｂ細胞表面活性化マーカーLy−6A/E、Bla−１およびク
ラスII MHCの発現について、ならびに3Hチミジンを用い
てそれらの自然増殖について、ODN注射の24時間後にマ
ウス由来の脾臓細胞を調べた。３種の活性化マーカーす
べての発現が、CpG ODN注射マウス由来のＢ細胞におい
て有意に増加したが、PBSまたは非CpG ODN注射マウス由
来のＢ細胞においては増加しなかった。刺激性ODNを注
射したマウス由来の脾臓細胞は、PBSまたは非CpG ODN注
射マウスと比較して、自然3Hチミジン取り込みが２〜６
倍増加した。４日後、インビボでのCpG ODN注射マウス
の血清IgMレベルは、コントロールと比較して約３倍増
加した。これらの薬剤がＴ細胞を活性化する能力がない
ことと一致して、IL−2RまたはCD−44のＴ細胞発現にお
ける変化は最小限であった。
血清におけるホスホジエステルODNの分解は、3'−エ
クソヌクレアーゼにより優先的に媒介される。一方、細
胞内ODN分解はより複雑であり、5'および3'エクソヌク
レアーゼおよびエンドヌクレアーゼを含む。5'および3'
末端で変化する数のホスホロチオエート修飾結合を有す
る3D配列を有するODNパネルを用いて、２つの5'修飾結
合および５つの3'修飾結合がこのCpG ODNによる最適刺
激を提供するために必要であることが実験的に決定され
た。
非メチル化CpG含有オリゴはNK細胞刺激活性を有する 実施例４でさらに詳細に記載するように、CpG含有オ
リゴヌクレオチドがＢ細胞に加えてナチュラルキラー
（NK）細胞の活性を刺激するかどうかを決定するために
実験を行った。表３に示すように、CpG ODN 1および3Dd
と共に培養された脾臓細胞においてNK活性の顕著な誘導
が観察された。これに対して、非CpGコントロールODNで
処理されたエフェクターにおいては、誘導はほとんど存
在しなかった。
メチル化CpG含有オリゴの中和活性 ODN（CpGモチーフまたは他の部分でのシトシンが５−
メチルシトシンで置換されたもの）のＢ細胞マイトジェ
ン性を、実施例１に記載のようにして調べた。上記表１
に示すように、メチル化CpGを含むODNは、非マイトジェ
ン性であった（表1;ODN 1c、2f、3De、および3Mc）。し
かし、CpGジヌクレオチド以外のシトシンのメチル化で
は、刺激特性は維持された（表1;ODN 1d、2d、3Df、お
よび3Md）。
両末端およびその近傍にGCGトリヌクレオチド配列を含
むオリゴの免疫阻害活性 いくつかの場合においては、上記の刺激モチーフ内部
ではないCpGジヌクレオチドを含むODNは、他のマイトジ
ェン性CpG ODNの刺激効果をブロックすることが見いだ
された。具体的には、CpG ODNの5'および／または3'末
端およびその近傍にGCGからなる非定型のCpGモチーフを
加えることにより、他のCpGモチーフによる増殖の刺激
が実際に阻害された。GCGモチーフにおけるシトシンの
メチル化または置換は、この効果を逆転する。好ましい
CpGモチーフに見られるよりもずっと低いが、ODN中のGC
Gモチーフはそれ自体が低いマイトジェン性効果を有す
る。
免疫刺激、中和および免疫阻害オリゴヌクレオチドの作
用の提唱されるメカニズム その表面Igレセプターを介してＢ細胞をトリガーする
抗原とは異なり、CpG−ODNは、検出可能なCa2+流出、タ
ンパク質チロシンリン酸化における変化またはIP3生成
のいずれも誘導しなかった。CpGモチーフ存在下または
非存在下でのFITC−結合ODNを用いるフローサイトメト
リーを、Zhao,Qら（Antisense Research and Developme
nt 3:53−66（1993））に記載のようにして行った。こ
れにより、等価な膜結合、細胞取り込み、流出および細
胞内局在化が示された。このことは、CpG ODNに対して
特異的な細胞膜タンパク質は存在しないかもしれないこ
とを示唆している。細胞膜を介して作用するよりもむし
ろ、これらのデータは、非メチル化CpG含有オリゴヌク
レオチドが活性のために細胞取り込みを必要とすること
を示唆している：固体Teflon支持体に共有結合したODN
は非刺激性であり、アビジンビーズまたはアビジンコー
トされたペトリ皿上に固定化されたビオチン化ODNも同
様であった。FITCまたはビオチンのいずれかと結合され
たCpG ODNは、完全なマイトジェン性特性を維持し、こ
のことは立体障害を有さないことを示した。
最適なCpGモチーフ（TGACGTT/C）は、CRE（サイクリ
ックAMP応答エレメント）と同一である。CpG ODNのマイ
トジェン性効果と同様に、中央のCpGがメチル化された
場合には、CREBのCREへの結合はなくされる。電気泳動
移動度シフトアッセイを用いて、CpG ODN（１本鎖）が
Ｂ細胞CREB/ATFタンパク質のそれらの通常の結合部位
（２本鎖CRE）への結合と競合し得るかどうかを決定し
た。競合アッセイにより、CpGモチーフを含む１本鎖ODN
はCREBのその結合部位への結合と競合し得るが、CpGモ
チーフを含まないODNは競合し得ないことが示された。
これらのデータは、CpG ODNがある種の様式で１つ以上
のＢ細胞CREB/ATFタンパク質と相互作用することにより
それらのマイトジェン性効果を発揮するという結論を支
持する。逆に、ODNの3'および／または5'端部近傍のGCG
配列または他の非定型CpGモチーフの存在により、活性
化を引き起こさず、阻止さえし得る様式でCREB/ATFタン
パク質と相互作用するようである。
刺激CpGモチーフは、微生物ゲノムDNAに共通である
が、脊椎動物DNAにおいてはきわめてまれである。さら
に、細菌DNAは、Ｂ細胞増殖および免疫グロブリン（I
g）産生を誘導することが報告されているが、哺乳動物D
NAは誘導しない（Messina,J.P.ら、J.Immunol.147:1759
（1991））。さらに実施例３に記載の実験（この実験
で、CpGメチラーゼを用いる細菌DNAのメチル化により、
マイトジェン性がなくされることが見いだされた）によ
り、CpGの状態の違いが細菌DNAによるＢ細胞刺激の原因
であることが示された。このデータは以下の結論を支持
する：細菌DNA内に存在する非メチル化CpGジヌクレオチ
ドが、細菌DNAの刺激効果の原因となる。
目的論的には、CpGモチーフによる白血球活性化によ
って免疫防御メカニズムが代表され、これにより、宿主
DNAと細菌DNAとが区別され得るようである。宿主DNA
は、そのCpG抑制およびメチル化に起因してリンパ球活
性化をほとんど誘導しないか全く誘導しない。細菌DNA
は、感染組織において選択的なリンパ球活性化を引き起
こす。CpG経路は抗原レセプターを介するＢ細胞活性化
と共働するので、細菌抗原に特異的な抗原レセプターを
有するＢ細胞は、細胞膜Igを介する１つの活性化シグナ
ルと細胞DNAからの第２のシグナルとを受信し、従っ
て、優先的に活性化される傾向を有する。Ｂ細胞活性化
におけるこの経路と他の経路との相互関係が、ポリクロ
ーナル抗原を用いて抗原特異性応答を誘導する生理学的
メカニズムを提供する。
免疫刺激オリゴの作製方法 本発明において使用するために、オリゴヌクレオチド
が、当該分野で周知の多くの方法のうちの任意の方法を
用いて新たに合成され得る。例えば、β−シアノエチル
ホスホルアミダイト法（S.L.BeaucageおよびM.H.Caruth
ers,（1981）Tet.Let.22:1859）；ヌクレオシドＨ−ホ
スホネート法（Gareggら，（1986）Tet.Let.27:4051−4
054;Froehlerら，（1986）Nucl.Acid.Res.14:5399−540
7;Gareggら，（1986）Tet.Let.27:4055−4058;Gaffney
ら，（1988）Tet.Let.29:2619−2622）。これらの化学
反応は、種々の市販の自動化オリゴヌクレオチド合成機
により行われ得る。あるいは、オリゴヌクレオチドは、
公知の技術（例えば、制限酵素、エクソヌクレアーゼま
たはエンドヌクレアーゼを使用する技術）を用いて、既
存の核酸配列（例えば、ゲノムまたはcDNA）から調製さ
れ得る。
インビボでの使用のためには、オリゴヌクレオチド
は、好ましくは、（例えば、エンドヌクレアーゼおよび
エキソヌクレアーゼによる）分解に対して比較的耐性で
ある。オリゴヌクレオチドの安定化は、ホスフェート骨
格での修飾により達成され得る。好ましい安定化された
オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート修飾骨格を
有する。ホスホロチオエートODNの薬物動態学は、それ
らが齧歯動物において48時間の全身半減期を有すること
を示し、そしてそれらがインビボでの適用に有用であり
得ることを示唆する（Agrawal,S.ら，（1991）Proc.Nat
l.Acad.Sci.USA 88:7595）。ホスホロチオエートは、ホ
スホルアミデートまたはH ホスホネート化学のいずれか
を使用する自動化技術を用いて合成され得る。アリール
およびアルキルホスホネートが（例えば、米国特許第4,
469,863号に記載のようにして）作製され得る；そし
て、アルキルホスホトリエステル（荷電酸素部分は、米
国特許第5,023,243号および欧州特許第092,574号に記載
のようにしてアルキル化される）が、市販の試薬を用い
る自動化固相合成により調製され得る。他のDNA骨格修
飾および置換の作製方法が記載されている（Uhlmann,E.
およびPeyman,A.（1990）Chem.Rev.90:544;Goodchild,
J.（1990）Bioconjugate Chem.1:165）。
インビボで投与するために、オリゴヌクレオチドは、
標的細胞（例えば、Ｂ細胞およびナチュラルキラー（N
K）細胞）表面への高親和性結合が得られる分子、およ
び／または標的細胞による細胞の取り込みを増大させる
分子に結合されて、「オリゴヌクレオチド送達複合体」
を形成し得る。オリゴヌクレオチドは、当該分野で周知
の技術を用いて適切な分子にイオン的にまたは共有結合
的に結合し得る。種々のカップリング剤または架橋剤
（例えば、プロテインＡ、カルボジイミド、およびＮ−
スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピ
オネート（SPDP））が使用され得る。あるいは、オリゴ
ヌクレオチドは、周知技術を用いてリポソームまたはビ
ロソーム中にカプセル化され得る。
本発明は、以下の実施例（これはさらなる限定として
解釈されるべきではない）によりさらに説明される。本
出願全体に引用されるすべての参考文献（学術文献、発
行された特許、刊行された特許出願および同時係属特許
出願を含む）の全体の内容は、本明細書に参考として援
用される。
免疫刺激オリゴの治療的使用 その免疫刺激特性に基づいて、少なくとも１つの非メ
チル化CpGジヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド
は、インビボで被験体に投与され、「免疫系不全」を処
置し得る。あるいは、少なくとも１つの非メチル化CpG
ジヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドは、免疫系不
全を有する被験体から得られるリンパ球（例えば、Ｂ細
胞またはNK細胞）とエクスビボで接触され得、次いで、
活性化リンパ球が被験体に再度移植され得る。
免疫刺激オリゴヌクレオチドはまた、アジュバントと
してワクチンと共に被験体に投与され得、被験体の免疫
系を増強して、ワクチンからより優れた応答をもたらし
得る。好ましくは、非メチル化CpGジヌクレオチドは、
ワクチン投与の少し前またはワクチン投与と同時に投与
される。
免疫刺激オリゴヌクレオチドを用いる先行する化学療
法は、引き続く化学療法に対する悪性腫瘍細胞の応答性
を増加させるに有用であることが判明するはずである。
CpG ODNはまた、ヒトおよびマウス細胞の両方において
ナチュラルキラー細胞活性を増加させた。NK活性の誘導
は、ガンの免疫療法において同様に有益であり得る。
中性オリゴヌクレオチドの治療的使用 特定の標的配列に相補的なオリゴヌクレオチドが合成
され得、そしてインビボで非検体に投与され得る。例え
ば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは相補的なmRNAに
ハイブリダイズし、これにより特異的な標的遺伝子の発
現を防止する。アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列
特異的な効果により、それらはタンパク質機能の研究に
有用な調査手段となった。全身アンチセンス療法の第I/
II相のヒトへの試験が、急性骨髄性白血病およびHIVに
ついて現在行われている。
さらに、オリゴヌクレオチドプローブ（すなわち、検
出可能な標識を有するオリゴヌクレオチド）が被験体に
投与され得、結合標識の検出に基づいて相補的配列の存
在を検出し得る。オリゴヌクレオチドプローブのインビ
ボでの投与および検出は、特定のDNA配列により引き起
こされるかまたは悪化される特定の疾病（例えば、全身
性紅斑性狼瘡、敗血症および自己免疫疾患）の診断に有
用であり得る。
任意のまたはすべてのCpGジヌクレオチドがメチル化
されているアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリ
ゴヌクレオチドプローブは、被験体へのインビボでの投
与時に免疫反応を生じさせず、従って、対応する非メチ
ル化CpG含有オリゴヌクレオチドよりも安全である。
治療における使用のために、有効量の適切なオリゴヌ
クレオチドが、単独で、またはオリゴヌクレオチド送達
複合体として処方されて、オリゴヌクレオチドが適切な
標的細胞（例えば、Ｂ細胞およびNK細胞）に取り込まれ
ることを可能にする任意の方法で被験体に投与され得
る。好ましい投与経路は、経口および経皮（例えば、パ
ッチによる）を包含する。他の投与経路の例としては、
注射（皮下、静脈内、腸管外、腹腔内、包膜内など）が
挙げられる。注射は、ボーラスでの注射または連続的な
注入であり得る。
オリゴヌクレオチドは、単独で、またはオリゴヌクレ
オチド送達複合体として、薬学的に受容可能なキャリア
と共に投与され得る。本明細書において使用されるよう
に、「薬学的に受容可能なキャリア」という表現は、オ
リゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド送達複合体
と同時投与され得、かつ、オリゴヌクレオチドがその意
図された機能を実施することを可能にする物質を包含す
ることが意図される。このようなキャリアの例として
は、溶液、溶媒、分散媒体、遅延剤、エマルジョンなど
が挙げられる。薬学的に活性な物質についてのこのよう
な媒体の使用は、当該分野で周知である。オリゴヌクレ
オチドとの使用に適切なあらゆる他の従来のキャリア
は、本発明の範囲内にある。
用語「有効量の」オリゴヌクレオチドとは、所望の生
物学的効果を実現するに必要または十分な量を意味す
る。例えば、免疫系不全を処置するための少なくとも１
つのメチル化CpGを含むオリゴヌクレオチドの有効量
は、腫瘍、ガン、あるいは細菌性、ウィルス性または真
菌性感染症を除去するに必要な量であり得る。ワクチン
アジュバントとしての使用のための有効量は、ワクチン
に対する被験体の免疫応答を増強するに有用な量であり
得る。免疫系活性化に関連する疾病の処置に使用するた
めの非メチル化CpGを含まないオリゴヌクレオチドの
「有効量」は、非メチル化CpG含有ヌクレオチド配列に
競合して優るに必要な量であり得る。任意の特定用途に
ついての有効量は、処置されるべき疾病または症状、投
与される特定のオリゴヌクレオチド、被験体の大きさ、
あるいは疾病または症状の重さなどの要因に応じて変化
し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、
特定のオリゴヌクレオチドの有効量を経験的に決定し得
る。
上記で報告された研究によれば、非メチル化CpG含有
オリゴヌクレオチドは、リンパ球（例えば、Ｂ細胞およ
びNK細胞）について直接的にマイトジェン性であること
が示される。細菌DNAにおけるこれらの配列の存在とあ
わせて、これらの結果は、動物ゲノム中のCpGジヌクレ
オチドが脱表現されないこと（underrepresentatio
n）、および、このようなジヌクレオチド中に存在する
シトシンの広範囲のメチル化が、宿主DNAと細菌DNAとを
区別し得る免疫防御メカニズムの存在により説明され得
ることを示唆する。宿主DNAは、通常、多くの解剖学的
領域およびアポトーシス（細胞死）による炎症領域に存
在するが、一般に、リンパ球活性化をほとんど誘導しな
いか全く誘導しない。しかし、非メチル化CpGモチーフ
を含む細菌DNAの存在は、それが有益である感染した解
剖学的領域において、正確にリンパ球活性化を引き起こ
し得る。この新規な活性化経路は、Ｔ細胞依存抗原特異
的Ｂ細胞活性化の迅速な代替物を提供する。しかし、Ｂ
細胞活性化は、全体的には非特異的ではないようであ
る。細菌産物に特異的な抗原レセプターを有するＢ細胞
は、細胞膜Igを介する１つの活性化シグナルおよび細菌
DNAからの第２のシグナルとを受信し得、これにより、
抗原特異的免疫応答をさらに激しくトリガーし得る。
他の免疫防御メカニズムについては、細菌DNAに対す
る応答は、ある種の場合においては望ましくない結果を
有し得る。例えば、自己抗原に対する自己免疫応答もま
た、細菌感染により優先的にトリガーされる傾向にあ
る。なぜなら自己抗原が、細菌DNAによりトリガーされ
る自己反応性Ｂ細胞に第２の活性化シグナルを提供し得
るからである。実際、細菌感染による自己免疫の誘導
は、一般的な臨床的観察である。例えば、自己免疫疾患
である全身性紅斑性狼瘡は、（ｉ）抗DNA抗体の産生に
より特徴づけられ；（ii）DNAメチルトランスフェラー
ゼを阻害する薬物により誘導され（Cornacchia,E.J.ら,
J.Clin.Invest.92:38（1993））；そして、（iii）DNA
メチル化の減少をともなう（Richardson,B.L.ら,Arth.R
heum 35:647（1992））。この疾病は、少なくとも部分
的には、CpGモチーフにより提供される刺激シグナルに
よるDNA特異的Ｂ細胞の活性化によって、ならびに抗原
レセプターの細菌DNAの結合によってトリガーされるよ
うである。
さらに、敗血症（免疫系の多量でかつ非特異的な活性
化に起因する高い罹患率および死亡率により特徴づけら
れる）は、多くのリンパ球を直接活性化するに十分な濃
度に到達する死滅細菌から放出される細菌DNAおよび他
の産物により発症され得る。
非メチル化CpGジヌクレオチドを含まないオリゴヌク
レオチド（例えば、CpGモチーフを含まないオリゴヌク
レオチド、またはCpGモチーフがメチル化されているオ
リゴヌクレオチド）を被験体に投与し、非メチル化CpG
含有核酸配列の結合をブロックすることにより、狼瘡、
敗血症および他の「免疫系活性化に関連する疾病」が処
置され得、防止され得または改善され得る。非メチル化
CpGモチーフを含まないオリゴヌクレオチドは、単独
で、または他のマイトジェン性細菌産物（例えば、LP
S）に対する免疫細胞応答をブロックする組成物と共に
投与され得る。
以下、非メチル化CpGジヌクレオチドを含むオリゴヌ
クレオチドがどのようにして疾病狼瘡を処置し、防止し
または改善し得るかについて、機構的に説明する。狼瘡
は、一般に、細菌性またはウィルス性感染によりトリガ
ーされると考えられている。このような感染は、１本鎖
DNAに対する非病原性抗体の産生を刺激すると報告され
ている。これらの抗体は、主に非メチル化CpGを含む細
菌配列を認識するようである。狼瘡において疾病が発達
するにつれて、抗DNA抗体は、２本鎖DNAに特異的な病原
性抗体にシフトする。これらの抗体はメチル化CpG配列
への結合を増大させ、そしてこれらの産生は狼瘡におけ
る寛容の衰弱（breakdown）から生じる。あるいは、患
者のDNAが過少メチル化（hypomethylated）し、従っ
て、非メチル化CpGに特異的な抗DNA抗体が自己DNAに結
合させ、そして、「エピトープスプレッディング（epit
ope spreading）」と称されるプロセスを介してより広
範な自己免疫をトリガーさせた場合に、狼瘡が生じ得
る。
いずれの場合にも、抗原性オリゴヌクレオチドをタン
パク質キャリア（例えば、γ−グロブリン（IgG））に
カップリングさせることにより、狼瘡患者の寛容を回復
させることが可能であり得る。γ−グロブリンと複合体
化した仔ウシ胸腺DNAは、抗DNA抗体形成を減少させるこ
とが報告されている。
両端またはその近傍にGCGトリヌクレオチド配列を含む
オリゴの治療的使用 オリゴヌクレオチドと標的化されるウィルス配列との
間の相補性に起因する任意のアンチセンス効果に関係な
く、CREB/ATFとのその相互作用に基づいて、両端または
その近傍にGCGトリヌクレオチド配列を含むオリゴヌク
レオチドは、抗ウィルス活性を有する。この活性に基づ
いて、阻害オリゴヌクレオチドの有効量が、被験体に投
与されてウィルス感染を処置または防止し得る。
実施例 実施例1:B細胞全RNA合成および細胞周期に対するODNの
効果 抗−Thy−1.2および補体を用いてＴ細胞を放血し、ly
mpholyte M（Cedarlane Laboratories,Hornby,Ontario,
Canada）で遠心分離した、６〜12週齢で特定の病原体を
有さないDBA/2またはBXSBマウス（アイオワ大学動物管
理施設で飼育された；実質的な系統の違いは示されなか
った）から得られた脾臓からＢ細胞を精製した（「Ｂ細
胞」）。Ｂ細胞は、１％未満のCD4+またはCD8+細胞を含
んでいた。10％FBS（65℃で30分間熱失活させた）、50
μＭの２−メルカプトエタノール、100U/mlのペニシリ
ン、100μg/mlのストレプトマイシン、および2mMのＬ−
グルタメートを含む100μl RPMI中の８×104のＢ細胞
を、96ウェルのマイクロタイタープレートに３連で分配
した。20μＭのODNを、37℃で20時間の培養開始時に加
え、１μCiの3Hウリジンで細胞をパルスし、そして４時
間後に細胞を回収し、そしてカウントした。20μＭのOD
Nとともに脾臓細胞全体を48時間培養した後、ELISAスポ
ットアッセイを用いてIg分泌Ｂ細胞を数えた。データ
（表１に報告する）は、ODNなしで培養した細胞と比較
した刺激指数を表す。本実験においては、ODNなしで培
養した細胞は687cpmを与えたが、一方、20μg/mlのLPS
（最適濃度であることを滴定により決定した）と共に培
養した細胞は99,699cpmを与えた。3Hチミジン取り込み
アッセイは、同様の結果を示したが、分解したODNから
放出されたチミジンによる非特異的阻害をいくらか示し
た（Matson,SおよびA.M.Krieg（1992），「コントロー
ルオリゴヌクレオチドによる3H−チミジン取り込みの非
特異的抑制」,Antisense Research and Development 2:
325）。
細胞周期分析のために、２×106のＢ細胞を、2mlの組
織培養培地単独で、または30μg/mlのLPSと共に、また
は１μＭの示されたホスホロチオエート修飾ODNと共
に、48時間培養した。Darzynkiewicz,Z.ら、Proc.Natl.
Acad.Sci.USA 78:2881（1981）に記載のようにして、細
胞周期分析を行った。
ヒト細胞に対するCpG ODNのマイトジェン性効果を調
べるために、２人の慢性リンパ球性白血病（CLL）（循
環細胞が悪性腫瘍Ｂ細胞である疾病）患者から末梢血単
核細胞（PBMC）を得た。上記のようにして、細胞を48時
間培養し、トリチウム化チミジンで４時間パルスした。
実施例2:B細胞由来のIgM産生に対するODNの効果 新たに殺したマウスの脾臓由来の単一細胞懸濁液を、
Leibsonらの方法（J.Exp.Med.154:1681（1981））によ
り抗−Thyl、抗−CD4、および抗−CD8ならびに補体で処
理した。休止Ｂ細胞（＜,02％のＴ細胞混入）を、DeFra
ncoらの手順（J.Exp.Med.155:1523（1982））により非
連続Percoll勾配の63〜70％バンドから単離した。上記
のようにして、これらを30μM ODNまたは20μg/ml LPS
中で48時間培養した。EL Iスポットアッセイ（Klinman,
D.M.ら,J.Immunol.144:506（1990））により決定したと
ころ、活発にIgMを分泌するＢ細胞の数はこの時点で最
大であった。このアッセイにおいては、Ｂ細胞を抗Igで
コートされたマイクロタイタープレート上で６時間イン
キュベートした。それらが産生したIg（＞99％ IgM）
を、ホスファターゼ標識抗Ig（Southern Biotechnology
Associated,Birmingham,AL）を用いて検出した。個々
のＢ細胞により産生された抗体を、ホスファターゼの存
在下で不溶性青色沈殿を形成するBCIP（Sigma Chemical
Co.,St.Louis,MO）を加えることにより視覚化した。20
〜40のスポット／ウェルを生じる細胞の希釈を用いて、
抗体分泌Ｂ細胞／試料の総数を決定した。すべてのアッ
セイを３連で行った。いくつかの実験において、培地の
上清をELISAによりIgMについてアッセイしたところ、Cp
G−ODNに対する応答の同様な増加を示した。
実施例3:細菌DNAによるＢ細胞刺激 DBA/2 B細胞を、DNAなしで、あるいは、50μg/mlの
（ａ）Micrococcus lysodeikticus;（ｂ）NZB/Nマウス
脾臓；およびNFS/Nマウス脾臓ゲノムDNAと共に48時間培
養し、次いで、3Hチミジンで４時間パルスし、そして、
その後細胞を回収した。２連のDNA試料を、37℃で30分
間DNAse Iで消化し、次いで、細胞培養物に加えた。ELI
SAスポットアッセイを用いると、E coli DNAもまた、48
時間までIgM分泌Ｂ細胞の数の8.8倍の増加を誘導した。
DBA/2 B細胞を、添加物なしに、あるいは、50μg/ml
のLPSまたは20μＭのODN1;1a;4;または4aとともに培養
した。細胞を培養し、そして４、８、24および48時間後
に回収した。実施例１と同様にして、BXSB細胞を、５、
10、20、40または80μＭのODN 1;1a;4または4aあるいは
LPSと共に培養した。この実験において、ODNを含まない
ウェルは3833cpmを有していた。各実験を少なくとも３
回行い、同様の結果を得た。３連のウェルの標準偏差は
＜５％であった。
実施例4:ナチュラルキラー（NK）活性に対するODNの効
果 10×106のC57BL/6脾臓細胞を、2mlのRPMI（実施例１
に記載のように補充した）中で、40μＭのCpGまたは非C
pG ODNの存在下または非存在下で48時間培養した。細胞
を洗浄し、次いで、２つのNK感受性標的細胞株（YAC−
１および2C11）を用いる短期51Cr放出アッセイにおける
エフェクター細胞として用いた（Ballas,Z.K.ら（199
3）J.Immunol.150:17）。0.2ml中Ｖ底マイクロタイター
プレート中の104の51Cr標識標的細胞に、種々の濃度で
エフェクター細胞を加え、そして５％CO2中、37℃で４
時間インキュベートした。次いで、プレートを遠心分離
し、上清のアリコートを放射能についてカウントした。
エフェクター細胞の存在下で放出された51Crから標的細
胞単独で培養された場合に放出された51Cr放出を引いた
値の、２％酢酸中での細胞溶解後に放出された総カウン
トから細胞単独で培地された場合に放出された51Cr cpm
を引いた値に対する比率を計算することにより、特異的
溶解パーセントを決定した。
実施例5:CpGホスホロチオエートODNについてのインビボ
での研究 マウスを計量し、0.25mlの滅菌PBSまたはPBSに溶解し
た示されたホスホロチオエートODNをIPで注射した。24
時間後、脾臓細胞を回収し、洗浄し、そして、Ｂ細胞の
ゲートのためのファイコエリトリン結合6B2を、ビオチ
ン結合抗Ly−6A/Eまたは抗Iad（Pharmingen,San Diego,
CA）または抗Bla−１（Hardy,R.R.ら,J.Exp.Med.159:11
69（1984））と組み合わせて用いて、フローサイトメト
リーのために染色した。それぞれの条件について２匹の
マウスを調べ、個々に分析した。
実施例6:B細胞刺激についてのホスホロチオエートODNの
滴定 コントロールODN 1a、またはCpG ODN 1dおよび3Ddの
配列を有するホスホロチオエートODNと共にＢ細胞を培
養し、次いで、20時間後に3Hウリジン、または44時間後
に3Hチミジンのいずれかでパルスし、次いで、細胞を回
収し、そしてcpmを決定した。
実施例7:アポトーシスからのＢ細胞のレスキュー WEHI−231細胞（５×104/ウェル）を、LPSあるいはコ
ントロールODN 1aまたはCpG ODN 1dおよび3Ddの存在下
または非存在下、37℃で１時間培養し、次いで、抗IgM
（１μ/ml）を加えた。細胞をさらに20時間培養し、次
いで２μCi/ウェルの3Hチミジンで４時間パルスした。
この実験において、ODNも抗IgMも加えない細胞は、抗Ig
Mの添加により90.4×103を与えた。表１に示すホスホジ
エステルODNは、ODN分解に起因する非特異的抑制をいく
らか示すものの、同様の保護を与えた。各実験を少なく
とも３回繰り返し、同様の結果を得た。
実施例8:IL−６のインビボでの誘導 DBA/2雌性マウス（２ヶ月齢）に、500μｇのCpGまた
はコントロールホスホロチオエートODNをIPで注射し
た。注射後、種々の時点で、マウスを採血した。２匹の
マウスを各時点について調べた。IL−６をElisaにより
測定し、そしてIL−６濃度を組換えIL−６を用いて得ら
れる標準曲線と比較することにより計算した。アッセイ
の感度は、10pg/mlであった。レベルは８時間後に検出
不能であった。
実施例9:B細胞CREB/ATFの放射性標識２本鎖CREプローブ
（CREB）への結合 CREプローブ（遊離プローブは、像の底部から離れて
いる）を用いるEMSAにより分析すると、CH12.LX B細胞
由来の全細胞抽出物は、２つの遅延バンドを示した。CR
EへのCREB/ATFタンパク質の結合は、示された量のコー
ルドCREおよび１本鎖CpG ODNにより競合されたが、非Cp
G ODNによっては競合されなかった。
等価物 当業者は、日常的な実験程度を用いて、本明細書に記
載の本発明の特定の実施態様の多くの等価物を認識し、
または確認し得る。このような等価物は、以下の請求の
範囲に包含されることが意図される。
配列表 （１）一般情報： （ｉ）出願人：アーサーエム．クリーグ，エム．ディ
ー． （ii）発明の名称：免疫調節オリゴヌクレオチド （iii）配列数:27 （iv）連絡住所： （Ａ）名称：ラヒブアンドコックフィールド （Ｂ）番地:60ステイトストリート，スイート510 （Ｃ）市：ボストン （Ｄ）州：マサチューセッツ （Ｅ）国：アメリカ合衆国 （Ｆ）郵便番号:02109−1875 （ｖ）コンピューター読み出し形態： （Ａ）媒体型:Floppy disk （Ｂ）コンピューター:IBM PC互換用 （Ｃ）OS:PC−DOS/MS−DOS （Ｄ）ソフトウェア:ASC II text （vi）現在の出願データ： （Ａ）出願番号:US （Ｂ）出願日： （Ｃ）分類： （viii）代理人／事務所情報： （Ａ）氏名：アーノルド，ベスイー． （Ｂ）登録番号:35,430 （Ｃ）照会／記録番号:UIZ/013CP （ix）電話回線情報： （Ａ）電話：（617）227−7400 （Ｂ）テレファックス：（617）227−5941 （２）配列番号１の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号1: （２）配列番号２の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:15塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号2: （２）配列番号３の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:15塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号3: （２）配列番号４の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:15塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （ix）配列の特徴： （Ａ）特徴を表す記号:misc_feature （Ｂ）存在位置:7 （Ｄ）他の情報：「Ｎは５メチルシトシンを表す」 （xi）配列：配列番号4: （２）配列番号５の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:15塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （ix）配列の特徴： （Ａ）特徴を表す記号:misc_feature （Ｂ）存在位置:13 （Ｄ）他の情報：「Ｎは５メチルシトシンを表す」 （xi）配列：配列番号5: （２）配列番号６の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:15塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号6: （２）配列番号７の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号7: （２）配列番号８の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号8: （２）配列番号９の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （ix）配列の特徴： （Ａ）特徴を表す記号:misc_feature （Ｂ）存在位置:3 （Ｄ）他の情報：「Ｎは５メチルシトシンを表す」 （ix）配列の特徴： （Ａ）特徴を表す記号:misc_feature （Ｂ）存在位置:10 （Ｄ）他の情報：「Ｎは５メチルシトシンを表す」 （ix）配列の特徴： （Ａ）特徴を表す記号:misc_feature （Ｂ）存在位置:14 （Ｄ）他の情報：「Ｎは５メチルシトシンを表す」 （xi）配列：配列番号9: （２）配列番号10の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （ix）配列の特徴： （Ａ）特徴を表す記号:misc_feature （Ｂ）存在位置:3 （Ｄ）他の情報：「Ｎは５メチルシトシンを表す」 （xi）配列：配列番号10: （２）配列番号11の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （ix）配列の特徴： （Ａ）特徴を表す記号:misc_feature （Ｂ）存在位置:18 （Ｄ）他の情報：「Ｎは５メチルシトシンを表す」 （xi）配列：配列番号11: （２）配列番号12の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号12: （２）配列番号13の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号13: （２）配列番号14の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号14: （２）配列番号15の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号15: （２）配列番号16の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号16: （２）配列番号17の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （ix）配列の特徴： （Ａ）特徴を表す記号:misc_feature （Ｂ）存在位置:6 （Ｄ）他の情報：「Ｎは５メチルシトシンを表す」 （xi）配列：配列番号17: （２）配列番号18の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （ix）配列の特徴： （Ａ）特徴を表す記号:misc_feature （Ｂ）存在位置:14 （Ｄ）他の情報：「Ｎは５メチルシトシンを表す」 （xi）配列：配列番号18: （２）配列番号19の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号19: （２）配列番号20の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号20: （２）配列番号21の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号21: （２）配列番号22の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号22: （２）配列番号23の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （ix）配列の特徴： （Ａ）特徴を表す記号:misc_feature （Ｂ）存在位置:8 （Ｄ）他の情報：「Ｎは５メチルシトシンを表す」 （xi）配列：配列番号23: （２）配列番号24の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （ix）配列の特徴： （Ａ）特徴を表す記号:misc_feature （Ｂ）存在位置:12 （Ｄ）他の情報：「Ｎは５メチルシトシンを表す」 （xi）配列：配列番号24: （２）配列番号25の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号25: （２）配列番号26の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号26: （２）配列番号27の情報： （ｉ）配列の特色： （Ａ）長さ:20塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）配列の種類:DNA （xi）配列：配列番号27:
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 37/04 37/04 Ｃ０７Ｈ 21/04 Ｃ０７Ｈ 21/04 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ // Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12N 15/00 - 15/90 ＰｕｂＭｅｄ

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】医薬としての使用のための免疫刺激オリゴ
    ヌクレオチドであって、該免疫刺激オリゴヌクレオチド
    は、該オリゴヌクレオチドに免疫刺激能力を付与する、
    少なくとも１つの非メチル化CpGジヌクレオチドを含
    み、ここで該オリゴヌクレオチドは、ホスホジエステル
    であり、６塩基パリンドロームを含まず、そして少なく
    とも８個のヌクレオチドであるが、100個を超えないヌ
    クレオチドを含む、免疫刺激オリゴヌクレオチド。
  2. 【請求項２】40個を超えないヌクレオチドを含む、請求
    項１に記載のオリゴヌクレオチド。
  3. 【請求項３】以下の式： 5'X1X2CGX3X43' によって示される配列を含む、請求項１または２に記載
    のオリゴヌクレオチドであって、 ここでX1、X2、X3、およびX4がヌクレオチドであり、こ
    こでX1がプリンヌクレオチドである、オリゴヌクレオチ
    ド。
  4. 【請求項４】以下の式： 5'X1X2CGX3X43' によって示される配列を含む、請求項１〜３のいずれか
    １項に記載のオリゴヌクレオチドであって、 ここでX1、X2、X3、およびX4がヌクレオチドであり、こ
    こでX4がピリミジンヌクレオチドである、オリゴヌクレ
    オチド。
  5. 【請求項５】X1X2が、GpAジヌクレオチドである、請求
    項３または４に記載のオリゴヌクレオチド。
  6. 【請求項６】X3X4が、TpCジヌクレオチドまたはTpTジヌ
    クレオチドである、請求項３または４に記載のオリゴヌ
    クレオチド。
  7. 【請求項７】X1の5'側にチミジンヌクレオチドをさらに
    含む、請求項３〜６のいずれか１項に記載のオリゴヌク
    レオチド。
  8. 【請求項８】複数の非メチル化CpGジヌクレオチドを含
    む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレ
    オチド。
  9. 【請求項９】前記オリゴヌクレオチドが合成である、請
    求項１〜８のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチ
    ド。
  10. 【請求項１０】請求項１〜９のいずれか１項に記載のオ
    リゴヌクレオチドを含む、医薬としての使用のための組
    成物であって、該オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレ
    オチド送達複合体の形態である、組成物。
  11. 【請求項１１】前記オリゴヌクレオチドが、ステロー
    ル、脂質、カチオン性脂質、コレステロール、ビロソー
    ム、リポソーム、または標的細胞特異的結合因子に結合
    される、請求項10に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】請求項１〜９のいずれか１項に記載のオ
    リゴヌクレオチドまたは請求項10または11に記載の組成
    物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、医薬と
    しての使用のための組成物。
  13. 【請求項１３】被験体の免疫系が正常に機能していない
    疾患または障害、あるいは被験体の免疫応答を増強する
    ことが有用である疾患または障害を、処置、予防もしく
    は改善する際に使用するための組成物であって、ここで
    該組成物は、請求項１〜９のいずれか１項に記載の免疫
    刺激オリゴヌクレオチド、または請求項10〜12のいずれ
    か１項に記載の組成物を含む、組成物。
  14. 【請求項１４】前記疾患または障害が、腫瘍もしくはガ
    ン、またはウイルス、真菌、細菌もしくは寄生体の感染
    である、請求項13に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】前記組成物が、被験体のＢ細胞またはナ
    チュラルキラー細胞を活性化する、請求項13または14に
    記載の組成物。
  16. 【請求項１６】以下： ａ）被験体から得られたリンパ球を、該組成物とエクス
    ビボで接触させて、それによって活性化されたリンパ球
    を産生し；そして ｂ）ａ）において得られた活性化されたリンパ球を、該
    被験体に再投与する際に使用するための、請求項13〜15
    のいずれか１項に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】前記組成物が、化学療法と共に使用する
    ための組成物である、請求項13〜16のいずれか１項に記
    載の組成物。
  18. 【請求項１８】前記組成物が、経口、経皮、皮下、静脈
    内、腸管外、腹腔内、または包膜内の投与のために処方
    される、請求項13〜17のいずれか１項に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】前記オリゴヌクレオチドが合成である、
    請求項10〜18のいずれか１項に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】以下： （ａ）ヒト被験体；または （ｂ）非ヒト脊椎動物、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブ
    タ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、サル、ラットまたはマウ
    ス、 を処置するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載
    のオリゴヌクレオチド。
  21. 【請求項２１】以下： （ｃ）ヒト被験体；または （ｄ）非ヒト脊椎動物、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブ
    タ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、サル、ラットまたはマウ
    ス、 を処置するための、請求項10〜19のいずれか１項に記載
    の組成物。
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