ES2320315T3 - Oligonucleotidos inmunoestimuladores. - Google Patents
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Abstract
Un oligonucleótido inmunoestimulador sintético, de uso como medicamento, que contiene al menos un dinucleótdo CpG no metilado, en el que el oligonucleótido es un fosfodiéster, no contiene un palíndrome de seis bases e incluye más de ocho pero no más de 100 nucleótidos.
Description
Oligonucleótidos inmunoestimuladores.
El trabajo que ha producido esta invención fue
apoyado en parte por el National Institute of Health Concesión Nº
R29-AR42556-01. El gobierno de los
EE.UU. puede tener por tanto ciertos derechos en la invención.
En lo años 70, varios investigadores informaron
de la unión de ADN de alto peso molecular a membranas celulares
(Lerner, R.A., W. Meinke y D.A. Goldstein. 1971.
"Membrane-associated DNA in the cytoplasm of
diploid human lymphocites". Proc. Natl. Acad. Sci. USA
68:1212; Agrawal, S.K., R.W. Wagner, P.K. McAllister y B.
Rosenberg. 1975.
"Cell-surface-associated nucleic
acid in tumorigenic cells made visible with
platinum-pyrimidine complexes by electron
microscopy". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72:928). En
1985, Bennett et al. presentaron la primera evidencia de que
la unión de ADN a linfocitos es similar a una interacción ligando
receptor: la unión es saturable, competitiva y conduce a
endocitosis y degradación de ADN (Bennett, R.M., G.T. Gabor y M.M.
Merritt. 1985. "DNA binding to human leukocytes. Evidence for a
receptor-mediated association, internalization, and
degradation of DNA". J. Clin. Invest.76:2182). Al igual
que el ADN, los oligodesoxirribonucleótidos (ODNs) son capaces de
entrar en células de una manera saturable, independiente de la
secuencia y dependiente de la temperatura y la energía (examinado
en Jaroszewski, J.W. y J.S. Cohen. 1991. "Cellular uptake of
antisense oligodeoxynucleotides". Advanced Drug Delivery
Reviews 6:235; Akhtar, S., Y. Shoji y R.L. Juliano. 1992.
"Pharmaceutical aspects of the biological stability and membrane
transport characteristics of antisense oligonucleotides". En:
Gene Regulation: Biology of Antisense RNA y DNA. R.P.
Erickson y J.G. Izant, reds. Raven Press Ltd. Nueva York, págs.
133; y Zhao, Q., T. Waldschmidt, E. Fisher, C.J. Herrera y A.M.
Krieg, 1994. "Stage specific oligonucleotide uptake in murine
bone marrow B cell precursors". Blood, 84:3660). No se ha
clonado todavía un receptor para absorción de ADN u ODN, y no está
claro aún si la unión de ODN y la absorción celular tienen lugar a
través del mismo mecanismo o uno diferente del de ADN de alto peso
molecular.
Se ha mostrado que la absorción de ODN de
linfocitos está regulada por activación celular. Las células del
bazo estimuladas con el mitógeno de células B LPS ha aumentado
drásticamente la absorción de ODN en la población de células B,
mientras que las células del bazo tratadas con el mitógeno de
células T Con A mostraron una absorción de ODN aumentada por
células T pero no B (Krieg, A.M., F. Gmelig-Meyling,
M.F. Gourley, W.J. Kisch, L.A. Chrisey y A.D. Steinberg. 1991.
"Uptake of oligodeoxyribonucleotides by lymphoid cells is
heterogeneous and inducible". Antisense Research and
Development 1:161).
Se han evaluado extensamente varios
polinucleótidos como modificadores de la respuesta biológica. Quizás
el mejor ejemplo es poli (I,C), que es un inductor eficaz de la
producción de IFN así como un activador de macrófagos e inductor de
la actividad de NK (Talmadge, J.E., J. Adams, H. Phillips, M.
Collins, B. Lenz, M. Schneider, E. Schlick, R. Ruffmann, R.H.
Wiltrout y M.A. Chirigos. 1985. "Immunomodulatory effects in mice
of polynosinic-polycytidylic acid complexed with
poly-L-:-lysine and carboxymethylcellulose".
Cancer Res. 45:1058; Wiltrout, R.H., R.R. Salup, T.A.
Twilley y J.E. Talmadge. 1985. "Immunomodulation of natural killer
activity by polyribonucleotides". J. Biol. Resp. Mod.
4:512; Krown, S.E. 1986. "Interferons and interferon inducers
in cancer treatment". Sem. Oncol. 13:207; y Ewel, C.H.,
S.J. Urba, W.C. Kopp, J.W. Smith II, R.G. Steis, J.L. Rossio, D.L.
Longo, M.J. Jones, W.G. Alvord, C.M. Pinsky, J.M. Beveridge, K.L.
McNitt y S.P. Creekmore. 1992.
"Polynosinic-polycytidylic acid complexed with
poly-L-lysine and
carboxymethylcellulose in combination with interleukin 2 in patients
with cancer: clinical and immunological effects". Canc. Res.
52:3005). Parece que esta activación de NK de ratón puede ser
debida únicamente a inducción de la secreción de IFN \beta
(Ishikawa, R. y C.A. Biron. 1993. "IFN induction and associated
changes in splenic leukocyte distribution". J. Immunol.
150:3713). Esta activación fue específica para el azúcar ribosa
porque la desoxirribosa fue ineficaz. Su eficaz actividad
antitumores in vitro condujo a varias pruebas clínicas usando
poli(I,C) acomplejado con
poli-L-lisina y carboximetilcelulosa
(para reducir la degradación por ARNsa) (Talmadge, J.E. et
al., 1985, citado antes; Wiltrout, R.H. et al., 1985,
citado antes); Krown, S.E., 1986, citado antes); y Ewel, C.H. et
al., 1992, citado antes). Desgraciadamente, los efectos
secundarios tóxicos han impedido así mucho a poli(I,C)
convertirse en un agente terapéutico útil.
Los ribonucleótidos de guanina sustituidos en
posición C8 con un grupo bromo o tiol son mitógenos de células B y
pueden sustituir a "factores de diferenciación de células B"
(Feldbush, T.L. y Z.K. Ballas. 1985.
"Lymphokine-like activity of
8-marcaptoguanosine: induction of T and B cell
differentiation". J. Immunol. 134:3204; y Goodman, M.G.
1986. "Mechanism of synergy between T cell signals and
C8-substituted guanine nucleosides in humoral
immunity: B lymphotropic cytokines induce responsiveness to
8-mercaptoguanosine". J. Immunol.
136:3335). Las 8-marcaptoguanisina y
8-bromoguanosina también pueden sustituir el
requisito de citoquina para la generación de CTL restringida por
MHC (Feldbush, T.L., 1985, citado antes), aumentar la actividad de
NK de ratón (Koo, G.C., M.E. Jewell, C.L. Manyak, N.H. Sigal y L.S.
Wicker, 1988. "Activation of murine natural killer cells and
macrophages by 8-bromoguanosine". J. Immunol.
140;3249) y tener sinergia con IL-2 para inducir
la generación de LAK de ratón (Thompson, R.A. y Z.K. Ballas. 1990.
"Lymphokine-activated killer (LAK) cells. V.
8-Mercaptoguanosine as an
IL-2-sparing agent in LAK
generation". J. Immunol. 145:3524). Las actividades de
aumento de NK y LAK de estas guanosinas
C8-sustituidas parecen ser debidas a su inducción de
IFN (Thompson, R.A. et al. 1990, citado antes).
Recientemente, se encontró que una timidina
5'-trifosforilada producida por una micobacteria
era mitogénica para un subgrupo de células \gamma\delta T
humanas (Constant, P., F. Davodeau, M.-A. Peyrat, Y. Poquet, G.
Puzo, M. Bonneville y J.-J. Fournie. 1994. "Stimulation of human
\gamma\delta T cells by nonpeptidic mycobacterial ligands"
Science 264:267). Este informe indicaba la posibilidad de
que el sistema inmune pueda tener formas evolucionadas para
responder preferentemente a ácidos nucleicos microbianos.
Varias observaciones sugieren que ciertas
estructuras de ADN pueden tener también el potencial de activar
linfocitos. Por ejemplo, Bell et al. informaban de que
complejos de proteína-ADN nucleosómicos (pero no ADN
desprovisto) en sobrenadantes de células de bazo causaban
proliferación de células B y secreción de inmunoglobulina (Bell,
D.A., B. Morrison y P. VandenBygaart. 1990. "Immunogenic
DNA-related factors". J. Clin. Invest.
85:1487). En otros casos, se ha informado de que ADN
desprovisto tiene efectos inmunes. Por ejemplo, Messina et
al. han informado recientemente de que fragmentos de 260 a 800
pb de poli (dG)\cdot(dC) y poli (dG\cdotdC) eran
mitogénicos para células B (Messina, J.P., G.S. Gilkeson y D.S.
Pisetsky. 1993. "The influence of DNA structure on the in
vitro stimulation of murine lymphocytes by natural and synthetic
polynucleotide antigens". Cell. Immunol. 147:148).
Tokunaga et al. han informado de que dG\cdotdC induce
actividad de \gamma-IFN y NK (Tokunaga, S.
Yamamoto y K. Namba. 1988. "A synthetic
single-stranded DNA, poly(dG,dC), induces
interferon-\alpha/\beta and -\gamma, augments
natural killer activity, and suppresses tumor growth" Jpn. J.
Cancer Res. 79:682). Aparte de tales secuencias de
homopolímeros artificiales, Pisetsky et al. informaban de que
ADN de mamífero puro no tiene efectos inmunes detectables, pero que
ADN de ciertas bacterias induce activación de células B y secreción
de inmunoglobulina (Messina, J.P., G.S. Gilkeson y D.S. Pisetsky.
1991. "Stimulation of in vitro murine lymphocyte
proliferation by bacterial DNA". J. Immunol. 147:1759).
Suponiendo que estos datos no resultan de algún contaminante
inusual, estos estudios sugerían que una estructura particular u
otra característica de ADN bacteriano lo hace capaz de provocar la
activación de células B. Investigaciones de secuencias de ADN
micobacteriano han demostrado que ODN que contiene ciertas
secuencias palíndrome pueden activar células NK (Yamamoto, S., T.
Yamamoto, T. Kataoka, E. Kuramoto, O. Yano y T. Tokunaga. 1992.
"Unique palindromic sequences in synthetic oligonucleotides are
required to induce INF and augment INF-mediated
natural killer activity". J. Immunol. 148:4072; Kuramoto,
E., O. Yano, Y. Kimura, M. Baba, T. Makino, S. Yamamoto, T.
Yamamoto, T. Kataoka y T. Tokunaga. 1992. "Oligonucleotide
sequences required for natural killer cell activation". Jpn.
J. Cancer Res. 83:1128; y documento EP0 468 520 A2).
Se ha informado de que varios ODN modificados
con fósforotioato inducen estimulación de células B in vitro
o in vivo (Tanaka, T., C.C. Chu y W.E. Paul. 1992. "An
antisense oligonucleotide complementary to a sequence in
I\gamma2b increases \gamma2b germline transcripts, stimulates B
cell DNA synthesis, and inhibits immunoglobulin secretion".
J. Exp. Med. 175:597; Branda, R.F., A.L. Moore, L. Mathews,
J.J. McCormack y G. Zon.1993. "Immune stimulation by an antisense
oligomer complementary to the rev gene of HIV-1".
Biochem. Pharmacol. 45:2037; McIntyre, K.W., K.
Lombard-Gillooly, J.R. Perez, C. Kunsch, U.M.
Sarmiento, J.D. Larigan, K.T. Landreth y R. Narayanan. 1993. "A
sense phosphorothioate oligonucleotide directed to the inhibition
codon of transcription factor NF-\kappa \beta
T65 causes sequence-specific immune stimulation".
Antisense Res. Develop. 3:309; y Pisetsky, D.S. y C.F.
Reich. 1993. "Stimulation of murine lymphocyte proliferation by a
phosphorothioate oligonucleotide with antisense activity for herpes
simplex virus". Life Sciences 54:101). Estos informes no
sugieren un motivo estructural común o elemento de secuencia en
estos ODN que puedan explicar sus efectos.
Se han demostrado los efectos beneficiosos de
fósforotioato o modificaciones
fósforotioato-fosfodiéster o
metilfosfonato-fosdodiéster terminales en la unión y
absorción superficial de células de bazo de ratón usando
oligonucleótidos conjugados a fluoresceína (FITC) (Zhao et
al. 1993 "Comparison of cellular binding and uptake of
antisense phosphodiester phosphorothioate and mixed phosphorothioate
and methylphosphonate oligonucleotides" Antisense Res. Dev.
3:53-66).
La proteína de unión al elemento de respuesta
cAMP (CREB) y el factor de transcripción activante (ATF) o familia
CREB/ATF de factores de transcripción es una clase que se expresa
omnipresente de factores de transcripción de los que se han clonado
hasta ahora 11 miembros (examinado en de Groot, R.P. y P.
Sassone-Corsi: "Hormonal control of gene
expression: Multiplicity and versatility of cyclic adenosine
3',5'-monophosphate-responsive
nuclear regulators", Mol. Endocrin. 7:145, 1993; Lee,
K.A.W. y N. Masson: "Transcriptional regulation by CREB and its
relatives". Biochim,. Biophys. Acta 1174:221, 1993). Todos
pertenecen a la clase de proteínas de región básica/cremallera de
leucina (bZip). Todas las células parecen expresar una o más
proteínas CREB/ATF, pero los miembros expresados y la regulación
del empalme de mARN parecen ser específicos para tejidos. El
empalme diferencial de dominios de activación puede determinar si
una proteína CREB/ATF particular será un inhibidor o activador de
transcripción. Muchas proteínas CREB/ATF activan transcripción
vírica, pero algunas variantes de empalme que carecen del dominio
de activación son inhibidoras. Las proteínas CREB/ATF pueden unirse
a ADN como homo- o heterodímeros a través del elemento de respuesta
de cAMP, el CRE, la forma de consenso de la que es la secuencia no
metilada TGACGTC (se suprime la unión si el CpG está metilado)
(Iguchi-Ariga, S.M.M. y W. Schaffner: "CpG
methylation of the cAMP-responsive enhancer/promoter
sequence TGACGTCA abolishes specific factor binding as well as
transcriptional activation". Genes & Develop. 3:612,
1989).
La activación transcripcional del CRE aumenta
durante la activación de células B (Xie, H., T.C. Chiles y T.L.
Rothstein: "Induction of CREB activity via the surface Ig receptor
of B cells". J. Immunol. 151:880, 1993). Las
proteínas CREB/ATF parecen regular la expresión de múltiples genes a
través del CRE, incluyendo genes importantes inmunológicamente
tales como fos, jun B, Rb-1, IL-6,
IL-1 (Tsukada, J., K. Saito, W.R. Waterman, A.C.
Webb y P.E. Auron: "Transcription factors NF-IL6
and CREB recognize a common essential site in the human
prointerleukin 1\beta gene". Mol. Cell. Biol. 14:7285,
1994; Gray, G.D., O.M. Hernandez, D. Hebel, M. Root, J.M.
Pow-Sang y E. Wickstrom: "Antisense DNA inhibition
of tumor growth induced by c-Ha-ras
oncogene in nude mice". Cancer Res. 53:577, 1993),
IFN-\beta (Du, W. y T. Maniatis: "An ATF/CREB
binding site protein is required for virus induction of the human
interferon B gene". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:2150,
1992), TGF-\beta1 (Asiedu, C.K., L. Scott, R.K.
Assoian, M. Ehrlich: "Binding of AP-1/CREB
proteins and of MDBP to contiguous sites downstream of the human
TGF-B1 gene". Biochim. Biophys. Acta
1219:55, 1994). TGF-\beta2, MHC clase II
(Cox, P.M. y C.R. Goding: "An ATF/CREB binding motif is required
for aberrant constitutive expression of the MHC class II DRa
promoter and activation by SV40 T-antigen".
Nucl. Acids Res. 20:4881, 1992).
E-selectina, GM-CSF,
CD-8\alpha, el gen de la región constante del
linaje germinal Ig\alpha, el gen de TCR V\beta y el antígeno
nuclear de células proliferantes (Huang, D., P.M.
Shipman-Appasamy, D.J. Orten, S.H. Hinrichs y M.B.
Prystowsky: "Promoter activity of the
proliferating-cell nuclear antigen gene is
associated with inducible CRE-binding proteins in
interleukin 2-stimulated T lymphocytes". Mol.
Cell Biol. 14:4233, 1994). Además de la activación a través del
trayecto de cAMP, CREB puede mediar también en respuestas
transcripcionales a cambios en la concentración de Ca^{++}
intracelular (Sheng, M., G. McFadden y M.E. Greenberg: "Membrane
depolarization and calcium induce c-fos
transcription via phosphorylation of transcription factor CREB".
Neuron 4:571, 1990).
El papel de interacciones
proteína-proteína en activación transcripcional por
proteínas CREB/ATF parece ser extremadamente importante. La
activación de CREB a través del trayecto de AMP cíclico requiere
proteína quinasa A (PKA), que fosforila CREB^{341} en ser^{133}
y le permite unirse a una proteína clonada recientemente, CBP
(Kwok, R.P.S., J.R. Lundblad, J.C. Chrivia, J.P. Richards, H.P.
Bachinger, R.G. Brennan, S.G.E. Roberts, M.R. Green y R.H. Goodman:
"Nuclear protein CBP is a coactivator for the transcription factor
CREB". Nature 370:223, 1994; Arias, J., A.S. Alberts, P.
Brindle, F.X. Claret, T. Smea, M. Karin, J. Feramisco y M. Montminy:
"Activation of cAMP and mitogen responsive genes relies on a
common nuclear factor". Nature 370:226, 1994; CBP
interactúa a su vez con el factor de transcripción basal TFIIB
causando transcripción aumentada. También se ha informado de que
CREB interactúa con dTAFII 110, un factor asociado a proteína de
unión de TATA cuya unión puede regular transcripción (Ferreri, K.
G. Gill y M. Montminy: "The cAMP-regulated
transcription factor CREB interacts with a component of the TFIID
complex". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:1210, 1994).
Además de estas interacciones, las proteínas CREB/ATF pueden unirse
específicamente a otros múltiples factores nucleares (Hoeffler,
J.P., J.W. Lustbader y C.-Y. Chen: "Identification of multiple
nuclear factors that interact with cyclic adenosine
3',5'-monophophate response
element-binding protein and activating transcription
factor-2 by protein-protein
interactions". Mol. Endocrinol. 5:256, 1991), pero el
significado biológico de muchas de estas interacciones es
desconocido. Se piensa normalmente que CREB se une a ADN como un
homodímero o como un heterodímero con otras varias proteínas.
Sorprendentemente, monómeros de CREB activan constitutivamente la
transcripción (Krajewski, W. y K.A.W. Lee: "A monomeric derivative
of the cellular transcription factor CREB functions as a
constitutive activator". Mol. Cell. Biol. 14:7204,
1994).
Aparte de su papel crítico para regular la
transcripción celular, se ha mostrado recientemente que
proteínas
CREB/ATF son subvertidas por algunos virus y retrovirus infecciosos, que las requieren para replicación vírica. Por ejemplo, el promotor temprano inmediato de citomegalovirus, uno de los promotores de mamífero conocidos más fuertes, contiene once copias del CRE que son esenciales para la función de promotor (Chang, Y.-N., S. Crawford, J. Stall, D.R. Rawlins, K.-T. Jeang y G.S. Hayward: "The palindromic series I repeats in the simian cytomegalovirus major immediate.early-promoter behave as both strong basal enhancers and cyclic AMP response elements". J. Virol. 64:264, 1990). Al menos algunos de los efectos activantes transcripcionales de la proteína E1A de adenovirus, que induce muchos promotores, son debidos a su unión al dominio de unión de ADN de la proteína CREB/ATF, ATF-2, que media en la activación de la transcripción inducible por E1A (Liu, F. y M.R. Green: "Promoter targeting by adenovirus E1a through interaction with different cellular DNA-binding domains". Nature 368:520, 1994). Se ha sugerido también que E1A se une a la proteína de unión a CREB, CBP (Arany, Z., W.R. Sellers, D.M. Livingston y R. Eckner: "E1A-associated p300 and CREB-associated CBP belong to a conserved family of coactivators". Cell 77:799, 1994). El virus-I linfotrópico T humano (HTLV-1), el retrovirus que causa leucemia de células T humanas y paresis espástica tropical, requiere también proteínas CREB/ATF para replicación. En este caso, el retrovirus produce una proteína, Tax, que se une a proteínas CREB/ATF y las redirige desde sus lugares de unión celular normales a diferentes secuencias de ADN (flanqueadas por secuencias ricas en G y C) presentes dentro del aumentador transcripcional de HTLV (Paca-Uccaralertkum, S., L.-J. Zhao, N. Adya, J.V. Cross, B.R. Cullen, I.M. Boros y C.-Z. Giam: "In vitro selection of DNA elements highly responsive to the human T-cell lymphotropic virus type I transcriptional activator, Tax". Mol. Cell. Biol. 14:456, 1994; Adya, N., L.-J. Zhao, W. Huang, I. Boros y C.-Z. Giam: "Expansion of CREB's DNA recognition specificity by Tax results from interaction with Ala-Ala-Arg at positions 282-284 near the conserved DNA-binding domain of CREB". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:5642, 1994).
CREB/ATF son subvertidas por algunos virus y retrovirus infecciosos, que las requieren para replicación vírica. Por ejemplo, el promotor temprano inmediato de citomegalovirus, uno de los promotores de mamífero conocidos más fuertes, contiene once copias del CRE que son esenciales para la función de promotor (Chang, Y.-N., S. Crawford, J. Stall, D.R. Rawlins, K.-T. Jeang y G.S. Hayward: "The palindromic series I repeats in the simian cytomegalovirus major immediate.early-promoter behave as both strong basal enhancers and cyclic AMP response elements". J. Virol. 64:264, 1990). Al menos algunos de los efectos activantes transcripcionales de la proteína E1A de adenovirus, que induce muchos promotores, son debidos a su unión al dominio de unión de ADN de la proteína CREB/ATF, ATF-2, que media en la activación de la transcripción inducible por E1A (Liu, F. y M.R. Green: "Promoter targeting by adenovirus E1a through interaction with different cellular DNA-binding domains". Nature 368:520, 1994). Se ha sugerido también que E1A se une a la proteína de unión a CREB, CBP (Arany, Z., W.R. Sellers, D.M. Livingston y R. Eckner: "E1A-associated p300 and CREB-associated CBP belong to a conserved family of coactivators". Cell 77:799, 1994). El virus-I linfotrópico T humano (HTLV-1), el retrovirus que causa leucemia de células T humanas y paresis espástica tropical, requiere también proteínas CREB/ATF para replicación. En este caso, el retrovirus produce una proteína, Tax, que se une a proteínas CREB/ATF y las redirige desde sus lugares de unión celular normales a diferentes secuencias de ADN (flanqueadas por secuencias ricas en G y C) presentes dentro del aumentador transcripcional de HTLV (Paca-Uccaralertkum, S., L.-J. Zhao, N. Adya, J.V. Cross, B.R. Cullen, I.M. Boros y C.-Z. Giam: "In vitro selection of DNA elements highly responsive to the human T-cell lymphotropic virus type I transcriptional activator, Tax". Mol. Cell. Biol. 14:456, 1994; Adya, N., L.-J. Zhao, W. Huang, I. Boros y C.-Z. Giam: "Expansion of CREB's DNA recognition specificity by Tax results from interaction with Ala-Ala-Arg at positions 282-284 near the conserved DNA-binding domain of CREB". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:5642, 1994).
La presente invención se basa en el hallazgo de
que ciertos oligonucleótidos que contienen dinucleótidos de
citosina-guanina (CpG) no metilados activan
linfocitos como se evidencia por datos in vitro e in
vivo. En base a este hallazgo, la invención presenta, en un
aspecto, nuevas composiciones de oligonucleótidos
inmunoestimuladores.
La presente invención proporciona un
oligonucleótido inmunoestimulador sintético, de uso como
medicamento, que contiene al menos un digonucleótido CpG no
metilado, en el que el oligonucleótido es un fosfodiéster, no
contiene un palíndrome de seis bases e incluye más de ocho pero no
más de 100 nucleótidos.
En unas realizaciones, un oligonucleótido
inmunoestimulador es sintético, tiene un tamaño entre 2 y 100
pares de bases y contiene un motivo CpG mitogénico de consenso
representado por la fórmula
5'
\hskip0.3cmX_{1}X_{2}CGX_{3}X_{4}
\hskip0.3cm3'
en la que C y G son no metilados,
X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son nucleótidos y no está
presente una secuencia de trinucleótido GCG en o cerca de los
términos 5' y
3'.
Para facilitar la absorción en células, los
oligonucleótidos inmunoestimuladores que contienen CpG están
preferiblemente en el intervalo de 8 a 40 pares de bases de tamaño.
Puede obtenerse una inmunoestimulación prolongada usando
oligonucleótidos estabilizados, particularmente oligonucleótidos
estabilizados con fósforotioato. Se ha observado una actividad
inmunoestimuladora aumentada cuando X_{1}X_{2} es el
dinucleótido GpA y/o X_{3}X_{4} es el dinucleótido es más
preferiblemente TpC o también TpT. Se ha observado una actividad
inmunoestimuladora aumentada adicional cuando el motivo de consenso
X_{1}X_{2}CGX_{3}X_{4} está precedido en el extremo 5' por
un T.
En un segundo aspecto, la invención presenta
métodos útiles, que se basan en la actividad inmunoestimuladora de
los oligonucleótidos. Por ejemplo, pueden obtenerse linfocitos de un
sujeto y estimularse ex vivo por contacto con un
oligonucleótido apropiado; o un oligonucleótido que contenga CpG no
metilado puede administrarse a un sujeto para facilitar activación
in vivo de linfocitos de un sujeto. Los linfocitos activados,
estimulados por los métodos descritos aquí (por ejemplo, ex
vivo o in vivo), pueden aumentar la respuesta inmune de
un sujeto. Los oligonucleótidos inmunoestimuladores pueden usarse
por tanto para tratar, prevenir o mejorar una deficiencia del
sistema inmune (por ejemplo, un tumor o cáncer o una infección
vírica, fúngica, bacteriana o parasitaria en un sujeto). Además,
pueden administrarse también oligonucleótidos inmunoestimuladores
como coadyuvante de vacuna, para estimular la respuesta de un
sujeto a una vacuna. Además, la capacidad de células
inmunoestimuladoras para inducir células leucémicas a entrar en el
ciclo de células, sugiere una utilidad para tratar leucemia
aumentando la sensibilidad de células de leucemia crónica y
administrando después quimioterapia ablativa convencional.
Esta revelación se refiere también a
oligonucleótidos neutros (es decir, oligonucleótido que no
contiene un CpG no metilado o que contiene un dinucleótido CpG
metilado). Un oligonucleótido neutralizante puede ser
complementario de una secuencia inmunoestimuladora, pero contiene
una secuencia de dinucleótido CpG metilado en lugar de no metilado
y puede competir por tanto por la unión con oligonucleótidos que
contienen CpG no metilado. La metilación puede tener lugar en uno o
más de los cuatro carbonos y dos nitrógenos que comprenden el
anillo de seis miembros de citosina o en uno o más de los cinco
carbonos y cuatro nitrógenos que comprenden el doble anillo de
nueve miembros de guanina. 5' metil citosina es un CpG metilado.
Esta revelación se refiere también a métodos que
usan los oligonucleótidos neutros. Por ejemplo, la administración
in vivo de oligonucleótidos neutros resultaría útil para
tratar enfermedades tales como lupus eritematoso sistémico, sepsis
y enfermedades autoinmunes, que se causan o exacerban por la
presencia de dímeros CpG no metilados en un sujeto. Además, los
oligonucleótidos o sondas de oligonucleótidos antisentido que
contienen CpG de metilación no iniciarían una reacción inmune
cuando se administraran a un sujeto in vivo, y serían por
tanto más seguros que los correspondientes oligonucleótidos no
metilados.
Esta revelación se refiere también a
oligonucleótidos inmunoinhibidores, que son capaces de
interferir con la actividad de factores de transcripción víricos o
celulares. Los oligonucleótidos inmunoinhibidores puede tener de 2
a 100 pares de bases de tamaño y contener un motivo CpG
inmunoinhibidor de consenso representado por la fórmula:
5'GCGXnGCG3'
en la que X = un nucleótido y n =
en el intervalo 0-50. X puede ser una
pirimidina.
Para facilitar la absorción en células, los
oligonucleótidos inmunoinhibidores pueden estar en el intervalo de
8 a 40 pares de bases de tamaño. Pueden obtenerse efectos biológicos
prolongados usando oligonucleótidos estabilizados, particularmente
oligonucleótidos estabilizados con fósforotioato.
Esta revelación se refiere también a usos para
oligonucleótidos inmunoinhibidores. Los oligonucleótidos
inmunoinhibidores tienen actividad antivírica, independiente de
cualquier efecto antisentido debido a complementariedad entre el
oligonucleótido y la secuencia vírica fijada como objetivo.
Otros aspectos y ventajas de la invención se
harán más evidentes a partir de las siguientes descripción detallada
y reivindicaciones.
Según se usan aquí, los siguientes términos y
frases tendrán los significados indicados a continuación:
Un "oligonucleótido" u "oligo"
significará nucleótidos múltiples (es decir, moléculas que
comprenden un azúcar (por ejemplo, ribosa o desoxirribosa) enlazado
a un grupo fosfato y a una base orgánica intercambiable, que es una
pirimidina sustituida (por ejemplo, citosina (C), timina (T) o
uracilo (U)) o una purina sustituida (por ejemplo, adenina (A) o
guanina (G)). El término "oligonucleótido" según se usa aquí se
refiere a oligorribonucleótidos (ORNs) y
oligodesoxirribonucleótidos (ODNs). El término
"oligonucleótido" incluirá también oligonucleósidos (es decir,
un oligonucleótido menos el fosfato) y cualquier otra base orgánica
que contenga polímero. Pueden obtenerse oligonucleótidos de fuentes
de ácidos nucleicos existentes (por ejemplo, genómicas o cADN), pero
son preferiblemente sintéticos (por ejemplo, producidos por
síntesis de oligonucleótidos).
Un "oligonucleótido estabilizado"
significará un oligonucleótido que sea relativamente resistente a
degradación in vivo (por ejemplo, mediante una exo- o
endo-nucleasa). Los oligonucleótidos estabilizados
preferidos de la presente invención tienen una cadena principal de
fosfato modificada. Los oligonucleótidos especialmente preferidos
tienen una cadena principal de fosfato modificada con fósforotioato
(es decir, al menos uno de los oxígenos de fosfato está sustituido
por azufre). Otros oligonucleótidos estabilizados incluyen: análogos
de ADN no iónicos, tales como alquil y
aril-fosfonatos (en los que el oxígeno de fosfonato
cargado está sustituido con un grupo alquilo o arilo), fosfodiéster
y alquilfosfotriésteres, en los que el resto de oxígeno cargado
está alquildo. Se ha mostrado también que oligonucleótidos que
contienen un diol, tal como tetraetilenglicol o hexaetilenglicol,
en alguno o ambos términos son sustancialmente resistentes a
degradación por nucleasa.
Un "oligonucleótido inmunoestimulador",
"oligonucleótido que contiene CpG inmunoestimulador" o "CpG
ODN" se refiere a un oligonucleótido que contiene una secuencia
de dinucleótido de citosina, guanina y estimula (por ejemplo, tiene
un efecto mitogénico) en linfocitos de vertebrados. Algunos
oligonucleótidos inmunoestimuladores preferidos tienen un tamaño de
2 a 100 pares de bases y contienen un motivo CpG mitogénico de
consenso representado por la fórmula:
5'
\hskip0.3cmX_{1}X_{2}CGX_{3}X_{4}
\hskip0.3cm3'
en la que C y G son no metilados,
X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son nucleótidos y no está
presente una secuencia de trinucleótido GCG en o cerca de los
términos 5' y
3'.
Preferiblemente, los oligonucleótidos
inmunoestimuladores varían de tamaño entre 8 y 40 pares de bases.
Además, los oligonucleótidos inmunoestimuladores son
preferiblemente oligonucleótidos estabilizados, son particularmente
preferidos oligonucleótidos estabilizados con fósforotioato. En una
realización preferida, X_{1}X_{2} es el dinucleótido GpA. En
otra realización preferida, X_{3}X_{4} es preferiblemente el
dinucleótido TpC o también TpT. En una realización particularmente
preferida, el motivo de consenso X_{1}X_{2}CGX_{3}X_{4}
está precedido en el extremo 5' por un T. Son secuencias de consenso
particularmente preferidas TGACGTT o TGACGTC.
Un "oligonucleótido neutro" se refiere a un
oligonucleótido que no contiene un CpG no metilado o un
oligonucleótido que contiene un dinucleótido CpG metilado. Un
oligonucleótido neutralizante puede ser complementario de una
secuencia inmunoestimuladora, pero contiene una secuencia de
dinucleótido CpG metilado en lugar de no metilado y puede competir
por tanto por la unión con oligonucleótidos que contienen CpG no
metilado. La metilación puede tener lugar en uno o más de los
cuatro carbonos y dos nitrógenos que comprenden el anillo de seis
miembros de citosina o en uno o más de los cinco carbonos y cuatro
nitrógenos que comprenden el doble anillo de nueve miembros de
guanina. 5' metil citosina es un CpG metilado.
Un "oligonucleótido inmunoinhibidor" u
"oligonucleótido que contiene CpG inmunoinhibidor" es un
oligonucleótido que es capaz de interferir con la actividad de
factores de transcripción vírica o celular (apoyo en sumario de la
invención, página 9). Los oligonucleótidos inmunoinhibidores pueden
tener entre 2 y 100 pares de bases de tamaño y pueden estar
representados por la fórmula:
5'GCGXnGCG3'
en la que X = un nucleótido y n =
en el intervalo 0-50. X puede ser una
pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Para facilitar la absorción en células, los
oligonucleótidos inmunoinhibidores pueden estar en el intervalo de
8 a 40 pares de bases de tamaño. Puede obtenerse inmunoestimulsción
prolongada usando oligonucleótidos estabilizados, particularmente
estabilizados con fósforotioato.
\newpage
Una "secuencia palindrómica" significará
una repetición invertida (es decir, una secuencia tal como
ABCDEED'C'
B'A', en la que A y A' son bases capaces de formar los pares de bases de Watson-Crick usuales). In vivo, tales secuencias pueden formar estructuras de doble cadena.
B'A', en la que A y A' son bases capaces de formar los pares de bases de Watson-Crick usuales). In vivo, tales secuencias pueden formar estructuras de doble cadena.
Un "complejo de entrega de oligonucleótido"
significará un oligonucleótido asociado con (por ejemplo, unido
iónica o covalentemente a; o encapsulado dentro de) un medio de
fijación de objetivo (por ejemplo, una molécula que produce unión
de mayor afinidad a las superficies de una célula objetivo (por
ejemplo, una célula B y una célula destructora natural (NK)) y/o
absorción celular aumentada por células objetivo). Los ejemplos de
complejos de entrega de oligonucleótidos incluyen oligonucleótidos
asociados con: un esterol (por ejemplo, colesterol), un lípido (por
ejemplo, un lípido catiónico, virosoma o liposoma), o un agente de
unión específico para una célula objetivo (por ejemplo, un ligando
reconocido por un receptor específico de la célula objetivo). Los
complejos preferidos deben ser suficientemente estables in
vivo para impedir desacoplamiento significativo antes de
internalización por la célula objetivo. No obstante, el complejo
debe ser divisible en condiciones apropiadas dentro de la célula de
manera que se libere el oligonucleótido en forma funcional.
Una "deficiencia del sistema inmune"
significará una enfermedad o trastorno en el que el sistema inmune
del sujeto no funciona a capacidad normal o en el que sería útil
aumentar la respuesta inmune de un sujeto, por ejemplo, para
eliminar un tumor o cáncer (por ejemplo, tumores del cerebro, pulmón
(por ejemplo, célula pequeña y célula no pequeña), ovario, pecho,
próstata, colon, así como otros carcinomas y sarcomas) o una
infección vírica (por ejemplo, HIV, herpes), fúngica (por ejemplo,
Candida sp.), bacteriana o parasitaria (por ejemplo,
Leishmania, Toxoplasma) en un sujeto.
Una "enfermedad asociada con activación del
sistema inmune" significará una enfermedad o estado causado o
exacerbado por activación del sistema inmune del sujeto. Los
ejemplos incluyen lupus eritematoso sistémico, sepsis y
enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide y esclerosis
múltiple.
Un "sujeto" significará un ser humano o
animal vertebrado, incluyendo un perro, gato, caballo, vaca, cerdo,
oveja, cabra, pollo, mono, rata, ratón, etc.
En el transcurso de la investigación de los
efectos estimuladores de linfocitos de dos oligonucleótidos
antisentido específicos para secuencias retrovíricas endógenas,
usando métodos descritos en los Ejemplos 1 y 2 adjuntos, se
encontró sorprendentemente que dos de venticuatro "testigos"
(incluyendo diversos testigos mezclados, sentido y desadaptados
para un panel de ODN "antisentido") mediaban también en la
activación de células B y secreción de IgM, mientras que los otros
"testigos" no tenían efecto.
Dos observaciones sugirieron que el mecanismo de
esta activación de células B por el ODN "testigo" puede no
implicar efectos antisentido, 1) una comparación de secuencias de
ADN de vertebrados listadas en GenBank no mostraba mayor homología
que la observada con ODN no estimulador y 2) los dos testigos no
mostraban hibridación a manchas de Northern con 10 \mug de poli
A+ARN de bazo. La resíntesis de estos ODN en un sintetizador
diferente o la purificación extensiva por electroforesis en gel de
poliacrilamida o cromatografía líquida a alta presión dieron
estimulación idéntica, eliminando la posibilidad de una impureza. Se
vio una estimulación similar usando células B de ratones C3H/HeJ,
eliminando la posibilidad de que pudiera contar en los resultados la
contaminación por lipopolisacárido (LPS).
El hecho de que dos ODN "testigo" causaran
activación de células B similar a la de los dos ODN
"antisentido" aumentó la posibilidad de que los cuatro ODN
fueran estimulantes de células B a través de algún mecanismo
no-antisentido que implicara un motivo de secuencia
que estuviera ausente en los otros ODN testigo no estimuladores.
Comparando estas secuencias, se descubrió que los cuatro ODN
estimuladores contenían dinucleótidos de ODN que estaban en un
contexto de secuencia diferente del testigo no estimulador.
Para determinar si el motivo CpG presente en el
ODN estimulador era responsable de la estimulación observada, se
sintetizaron más de 300 ODN de longitud variable de 5 a 42 bases que
contenían o no dinucleótidos CpG metilados o sin metilar en
diversos contextos de secuencia. Estos ODNs, incluyendo los dos
"testigos" originales (ODN 1 y 2) y dos sintetizados
originalmente como "antisentido" (ODN 3D y 3M); Krieg, A.M.
J. Immunol. 143:2448 (1989)), se examinaron después por los
efectos in vitro en células de bazo (se listan secuencias
representativas en la Tabla 1). Varios ODN que contenían
dinucleótidos CpG indujeron activación de células B y secreción de
IgM; la magnitud de esta estimulación podía aumentarse típicamente
añadiendo más dinucleótidos CpG (Tabla 1; compárese ODN 2 a 2a o 3D
a 3Da y 3Db). La estimulación no parecía resultar de un mecanismo
antisentido o impureza. El ODN no ocasionaba activación detectable
de \gamma\delta u otras poblaciones de células T.
Las secuencias de ODN mitogénicas se hicieron
uniformemente no estimuladoras si se mutaba el dinucleótido CpG
(Tabla 1; compárese ODN1 a 1a; 3D a 3Dc; 3M a 3Ma; y 4 a 4a) o si se
sustituía la citosina del dinucleótido CpG por
5-metilcitosina (Tabla 1; ODN 1b, 2b, 2c, 3Dd y
3Mb). Como contraste, la metilación de otras citosinas no redujo la
actividad de ODN (ODN 1c, 2d, 3De y 3Mc). Estos datos confirmaron
que un motivo CpG es el elemento esencial presente en ODN que
activa células B.
En el transcurso de estos estudios, resultó
claro que las bases que flanquean el dinucleótido CpG jugaban un
papel importante para determinar la activación de células B
inducidas por un ODN. Se determinó que el motivo estimulador óptimo
consistía en un CpG flanqueado por dos purinas 5' (preferiblemente
un dinucleótido GpA) y dos pirimidinas 3' (preferiblemente un
dinucleótido TpT o TpC). Las mutaciones de ODN para llevar el motivo
CpG más próximo a este ideal mejoraron la estimulación (por
ejemplo, compárese ODN 2 a 2e; 3M a 3Md), mientras que mutaciones
que alteraban el motivo reducían la estimulación (por ejemplo,
compárese ODN 3D a 3Df; 4 a 4b, 4c y 4d). Por otra parte,
mutaciones fuera del motivo CpG no reducían la estimulación (por
ejemplo, compárese ODN 1 a 1d; 3D a 3Dg; 3M a 3Me).
De los ensayados, los ODNs más cortos de 8 bases
eran no estimuladores (por ejemplo, ODN 4e). Entre los cuarenta y
ocho ODN de 8 bases ensayados, la secuencia más estimuladora
identificada fue TCAACGTT (ODN 4) que contiene el "palíndrome"
autocomplementario AACGTT. Para optimizar adicionalmente este
motivo, se encontró que ODN que contiene Gs en ambos extremos
mostraba una estimulación acrecentada, particularmente si el ODN se
hacía resistente a nucleasa por modificación con fósforotioato de
los enlaces internucleótidos terminales. El ODN 1585 (5'
GGGGTCAACGTTCAGGGGGG 3' (SEQ ID NO: 1)), en el que los dos primeros
y los cinco últimos enlaces internucleótidos están modificados con
fósforotioato causaron una media de aumento de 25,4 veces en
proliferación de células de bazo de ratón, en comparación con una
media de aumento de 3,2 veces en la proliferación inducida por ODN
1638, que tenía la misma secuencia que ODN 1585 excepto que los 10
Gs en los dos extremos están sustituidos por 10 As. El efecto de
los extremos ricos en G es cis; la adición a las células de
un ODN con extremos poli G pero no motivo CpG junto con 1638 no dio
proliferación aumentada.
Otro ODN octámero que contenía un palíndrome de
6 bases con un dinucleótido TpC en el extremo 5' también era activo
si estaba próximo al motivo óptimo (por ejemplo, ODN 4b, 4c). Otros
dinucleótidos en el extremo 5' dieron estimulación reducida (por
ejemplo, ODN 4f; se ensayaron los dieciséis dinucleótidos posibles).
La presencia de un dinucleótido 3' era insuficiente para compensar
la falta de un dinucleótido 5' (por ejemplo, ODN 4 g). La rotura
del palíndrome eliminó la estimulación en el ODN octámero (por
ejemplo, ODN 4 h), pero no se requerían palíndromes en ODN más
largos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
* Los índices de estimulación son
las medias y desviaciones típicas derivadas de al menos 3
experimentos separados, y se comparan con pocillos cultivados sin
ODN añadido. ND = no hecho. Los dinucleótidos CpG están subrayados.
Los puntos indican identidad; Las rayas indican supresiones. Z
indica 5 metil
citosina).
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Se investigó la cinética de activación de
linfocitos usando células de bazo de ratón. Cuando se impulsaron
las células al mismo tiempo como adición de ODN y se cosechan justo
cuatro horas más tarde, había ya un aumento de dos veces en la
incorporación de ^{3}H uridina. La estimulación alcanzó un pico a
las 12-48 horas y disminuyó después. Después de 24
horas, no se detectó ODN intacto, quizás justificando la
subsiguiente caída de estimulación cuando se cultivaron células B
con o sin anti-IgM (en una dosis submitogénica) con
CpG ODN, se encontró que aumentaban sinérgicamente las
proliferaciones aproximadamente 10 veces por los dos mitógenos en
combinación después de 48 horas. La magnitud de la estimulación era
dependiente de la concentración y superaba constantemente la de LPS
en condiciones óptimas para ambos. Los oligonucleótidos que
contenían una cadena principal de fósforotioato resistente a
nucleasa eran aproximadamente doscientas veces más eficaces que
oligonucleótidos no modificados.
Se usó análisis del ciclo de células para
determinar la proporción de células B activadas por
CpG-ODN. El CpG-ODN indujo
ciclación en más del 95% de células B (Tabla 2). Linfocitos B
esplénicos clasificados por citometría de flujo en subpoblaciones
CD23- (zona marginal) y CD23+ (folicular) eran igualmente sensibles
a la estimulación inducida por ODN, como lo fueron poblaciones en
reposo y activadas de células B aisladas por fraccionamiento en
gradientes de Percoll. Estos estudios demuestran que
CpG-ODN induce esencialmente todas las células B
para entrar en el ciclo de células.
\vskip1.000000\baselineskip
Los efectos mitogénicos de CpG ODN en células
humanas se ensayaron en células mononucleares de sangre periférica
(PBMCs) obtenidas de dos pacientes con leucemia linfocítica crónica
(CLL) como se describe en el Ejemplo 1. Un ODN testigo que no
contenía secuencia de dinucleótido CpG no mostró efecto en la
proliferación basal de 442 cpm y 874 cpm (proliferación medida por
incorporación de ^{3}H timidina) de las células humanas. Sin
embargo, un CpG ODN modificado con fósforotioato 3 Md (SEQ ID NO:
25) indujo proliferación aumentada de 7.210 y 86.795 cpm
respectivamente en los dos pacientes con una concentración de sólo 1
\muM. Puesto que estas células se habían congelado, pueden haber
sido menos sensibles a los oligos que células recientes in
vivo. Además, las células de pacientes con CLL son típicamente
no proliferantes, que es por lo que la quimioterapia tradicional no
es eficaz.
Ciertos linajes de células B tales como
WEHI-231 son inducidos a experimentar detención del
crecimiento y/o apoptosis en respuesta a reticulación de su
receptor antígeno por anti-IgM (Jakway, J.P. et
al., "Growth regulation of the B lymphoma cell line
WEHI-231 by anti-immunoglobulin,
lipopolysaccharide and other bacterial products" J. Immunol.
137:2225 (1986); Tsubata, T., J. Wu y T. Honjo:
B-cell apoptosis induced by antigen receptor
crosslinking is blocked by a T-cell signal through
CD40''. Nature 364:645 (1993)). Las células
WEHI-231 se rescatan de esta detención del
crecimiento por ciertos estímulos tales como LPS y por el ligando
CD40. Se encontró también que ODN que contenía el motivo CpG
protege WEHI-231 de la detención del crecimiento
inducida por anti-IgM, indicando que no se
requieren para el efecto poblaciones de células accesorias.
Para entender mejor los efectos inmunes de CpG
ODN no metilado, se midieron los niveles de citoquinas y
prostaglandinas in vitro e in vivo. A diferencia de
LPS, no se encontró que CpG ODN induzca macrófagos purificados para
producir prostaglandina PGE2. De hecho, no se detectó efecto directo
evidente de CpG ODN en macrófagos o células T. No se detectó en las
primeras seis horas, in vivo o en células de bazo completas,
un aumento significativo de las siguientes interleuquinas:
IL-2, IL-3, IL-4 o
IL-10. Sin embargo, el nivel de IL-6
aumentó notablemente en 2 horas en el suero de ratones inyectados
con CpG ODN. Se detectó también en las primeras dos horas una
expresión aumentada de IL-12 e interferón gamma
(IFN-\gamma) por células del bazo.
Para determinar si CpG ODN puede causar
estimulación inmune in vivo, se inyectaron ratones DBA/2 una
vez intraperitonealmente con PBS o fósforotioato CpG o
no-CpG ODN con una dosis de 33 mg/kg
(aproximadamente 500 \mug/ratón). Los estudios de farmacocinética
en ratones indican que esta dosis de fósforotioato da niveles de
aproximadamente 10 \mug/g en tejido de bazo (dentro del intervalo
de concentración eficaz determinado a partir de los estudios in
vitro descritos aquí) durante más de venticuatro horas (Agrawal,
S. et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:7595).
Se examinó en células de bazo de ratones venticuatro horas después
de inyección de ODN la expresión de marcadores de activación de la
superficie de células B Ly6A/E, Bla-1 y MHC clase II
usando citometría de flujo de tres colores y su proliferación
espontánea usando ^{3}H timidina. La expresión de los tres
marcadores de activación aumentó significativamente en células B de
ratones inyectados con CpG ODN, pero no de ratones inyectados con
PBS u ODN no-CpG. La incorporación espontánea de
^{3}H timidina aumentó en 2-6 veces en células de
bazo de ratones inyectados con el ODN estimulador en comparación con
PBS o ratones inyectados con ODN no-CpG. Después de
4 días, los niveles de IgM del suero en ratones inyectados con CpG
ODN in vivo aumentaron en aproximadamente 3 veces en
comparación con los testigos. Consecuente con la incapacidad de
estos agentes para activar células T, hubo un cambio mínimo en la
expresión de células T de las IL-2R o
CD-44.
La degradación de fosfodiéster ODN en suero es
mediada principalmente por exonucleasas 3', mientras que la
degradación intracelular de ODN es más compleja, implicando
exonucleasas y endonucleasas 5' y 3'. Usando un panel de ODN que
lleva la secuencia 3D con números variables de enlaces modificados
por fósforotioato en los extremos 5' y 3', se determinó
empíricamente que se requieren dos enlaces modificados 5' y cinco 3'
para proporcionar estimulación óptima con este CpG ODN.
Como se describe con mayor detalle en el Ejemplo
4, se realizaron experimentos para determinar si oligonucleótidos
que contienen CpG estimulaban la actividad de células destructoras
naturales (NK) además de células B. Como se muestra en la Tabla 3,
se observó una inducción destacada de actividad de NK entre células
del bazo cultivadas con CpG ODN 1 y 3Dd. Como contraste, no había
relativamente inducción en efectores que se habían tratado con ODN
testigo sin CpG.
Se ensayó como se describe en el Ejemplo 1 la
mitogenicidad de células B de ODN en el que las citosinas en
motivos CpG o en cualquier parte se sustituyeron por
5-metilcitosina. Como se muestra en la anterior
Tabla 1, los ODN que contenían motivos CpG metilados eran no
mitogénicos (Tabla 1; ODN 1c, 2f, 3De y 3Mc). Sin embargo, la
metilación de citosinas distintas que en un dinucleótido CpG
conservaban sus propiedades estimuladoras (Tabla 1, ODN 1d, 2d, 3Df
y 3Md).
En algunos casos, se encontró que ODN que
contienen dinucleótidos CpG que no están en el motivo estimulador
descrito antes bloquean el efecto estimulador de otros CpG ODN
mitogénicos. Específicamente, la adición de un motivo CpG atípico
consistente en un GCG cerca de o en el extremo 5' y/o 3' de CpG ODN
inhibía realmente la estimulación de proliferación por otros
motivos CpG. La metilación o sustitución de la citosina en un motivo
CpG invierte este efecto. Por sí mismo, un motivo GCG en un ODN
tiene un efecto mitogénico modesto, aunque bastante más bajo que el
que se ve con el motivo CpG preferido.
A diferencia de antígenos que provocan células B
a través de su receptor de Ig superficial, CpG-ODN
no indujo ningún flujo de Ca^{2+} detectable, cambios en la
fosforilación de proteína tirosina o generación de IP 3. La
citometría de flujo con ODN conjugado a FITC con o sin un motivo CpG
se realizó como se describe en Zhao, Q. et al. (Antisense
Research and Development 3:53-66 (1993)), y
mostró una unión a membrana, absorción celular, emanación y
localización intracelular equivalentes. Esto sugiere que puede no
haber proteínas de membrana de células específicas para CpG ODN. En
lugar de actuar a través de la membrana celular, esos datos
sugieren que oligonucleótidos que contienen CpG no metilado
requieren para su actividad absorción celular: ODN enlazado
covalentemente a un soporte sólido de Teflon era no estimulador, al
igual que ODN biotinado inmovilizado en perlas de avidina o placas
petri revestidas de avidina. CpG ODN conjugado a FITC o biotina
conservaba propiedades mitogénicas completas, indicando que no
había impedimento estérico.
El motivo CpG óptimo (TGACGTT/C) es idéntico al
CRE (elemento de respuesta de AMP cíclico). Al igual que los
efectos mitogénicos de CpG ODN, la unión de CREB al CRE se suprime
si el CpG central está metilado. Su usaron los ensayos de cambio de
movilidad electroforética para determinar si los CpG ODN, que son de
cadena sencilla, podían competir con la unión de proteínas CREB/ATF
de células B a su lugar de unión normal, el CRE de doble cadena.
Los ensayos de competición demostraron que ODN de cadena sencilla
que contenía motivos CpG podía competir completamente con la CREB a
su lugar de unión, mientras que ODN sin motivos CpG no podía. Estos
datos apoyan la conclusión de que CpG ODN ejercen sus efectos
mitogénicos interactuando con una o más proteínas CREB/ATF de
células B de alguna manera. A la inversa, la presencia de secuencias
GCG u otros motivos CPG atípicos cerca de los extremos 5' y/o 3' de
ODN interactúa con proteínas CREB/ATF de una forma que no causa
activación y puede incluso impedirla.
El motivo CpG estimulador es común en ADN
genómico microbiano, pero bastante raro en ADN de vertebrados.
Además, se ha informado de que ADN bacteriano induce proliferación
de células B y producción de inmunoglobulina (Ig), mientras que el
ADN de mamífero no (Messina, J.P. et al., J. Immunol.
147:1759 (1991)). Los experimentos descritos adicionalmente en
el Ejemplo 3, en los que se encontró que la metilación de ADN
bacteriano con CpG metilasa suprime mitogenicidad, demuestran que
la diferencia del estado de CpG es la causa de la estimulación de
células B por ADN bacteriano. Este dato soporta la siguiente
conclusión: los dinucleótidos CpG no metilados presentes dentro de
ADN bacteriano son responsables de los efectos estimuladores de ADN
bacteriano.
Teleológicamente, parece probable que la
activación de linfocitos por el motivo CpG representa un mecanismo
de defensa inmune que puede distinguir por ello ADN bacteriano de
hospedante. El ADN de hospedante induciría pequeña o nula
activación de linfocitos debido a su supresión y metilación de CpG.
El ADN bacteriano causaría una activación de linfocitos selectiva
en tejidos infectados. Puesto que la trayectoria de CpG actúa
sinérgicamente con la activación de células B a través del receptor
de antígeno, las células B que llevan receptor de antígeno
específico para antígenos bacterianos recibirían una señal de
activación a través de Ig de la membrana celular y una segunda
señal de ADN bacteriano, y tenderían por tanto a activarse
preferentemente. La interrelación de esta trayectoria con otras
trayectorias de activación de células B proporciona un mecanismo
fisiológico que emplea un antígeno policlonal para inducir
respuestas específicas para el antígeno.
Para su uso en la presente invención, pueden
sintetizarse oligonucleótidos de novo usando cualquiera de un
cierto número de procedimientos muy conocidos en la técnica. Por
ejemplo, el método de \beta-cianoetil
fósforoamidita (S.L. Beaucage y M.H. Caruthers, (1981) Tet. Let.
22:1859); el método de nucleósido H-fosfonato
(Garegg et al., (1986) Tet. Let. 27:
4051-4054; Froehler et al., (1988) Nucl.
Acid. Res. 14: 5399-5407; Garegg et al.,
(1986) Tet. Let. 27: 4055-4058, Gaffney et
al., (1988) Tet. Let. 29: 2619-2622).
Estas químicas pueden realizarse mediante una variedad de
sintetizadores de oligonucleótidos automatizados disponibles en el
mercado. Alternativamente, pueden prepararse oligonucleótidos a
partir de secuencias de ácidos nucleicos existentes (por ejemplo,
genómicos o cADN) usando técnicas conocidas, tales como las que
emplean enzimas de restricción, exonucleasas o endonucleasas.
Para su uso in vivo, los oligonucleótidos
son preferiblemente resistentes relativamente a degradación (por
ejemplo, mediante endo- y exo-nucleasas). La
estabilización de oligonucleótidos puede conseguirse mediante
modificaciones de la cadena principal de fosfato. Un oligonucleótido
estabilizado preferido tiene una cadena principal modificada con
fósforotioato. La farmacocinética de ODN con fósforotioato muestra
que tienen una vida media sistémica de cuarenta y ocho horas en
roedores y sugiere que pueden ser útiles para aplicaciones in
vivo (Agrawal, S. et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 88:7595). Pueden sintetizarse fósforotioatos usando
técnicas automatizadas que emplean químicas de fósforamidato o H
fosfonato. Pueden fabricarse aril- y
alquil-fosfonatos, por ejemplo (como se describe en
la Patente de los EE.UU. Nº 4.469.863); y pueden prepararse
alquilfosfotriésteres (en los que el resto de oxígeno cargado se
alquila como se describe en la Patente de los EE.UU. Nº 5.023.243 y
en la Patente Europea Nº 092.574) mediante síntesis en fase sólida
automatizada usando reactivos disponibles comercialmente. Se han
descrito métodos para fabricar otras modificaciones y sustituciones
de cadena principal de ADN (Uhlmann, E. y Peyman, A. (1990) Chem.
Rev. 90:544; Goodchild, J. (1990) Bioconjugate Chem.
1:165).
Para administración in vivo, pueden
asociarse oligonucleótidos con una molécula que produzca una unión
de mayor afinidad a las superficies de una célula objetivo (por
ejemplo, una célula B y una célula destructora natural (NK)) y/o
una absorción celular aumentada por células objetivo para formar un
"complejo de entrega de oligonucleótido". Los oligonucleótidos
pueden asociarse iónica o covalentemente con moléculas apropiadas
usando métodos que son muy conocidos en la técnica. Puede usarse una
variedad de agentes de acoplamiento o reticulación, por ejemplo,
proteína A, carbodiimida y
N-succinimidil-3-(2-piridiltio)propionato
(SPDP). Alternativamente, pueden encapsularse oligonucleótidos en
liposomas o virosomas usando técnicas muy conocidas.
La presente invención se ilustra adicionalmente
mediante los siguientes Ejemplos, que no deben considerarse en modo
alguno como limitación adicional.
En base a sus propiedades inmunoestimuladoras,
pueden administrarse oligonucleótidos que contienen al menos un
dinucleótido CpG no metilado a un sujeto in vivo para tratar
una "deficiencia del sistema inmune". Alternativamente, pueden
ponerse en contacto oligonucleótidos que contienen al menos un
dinucleótido CpG no metilado con linfocitos (por ejemplo, células B
o células NK) obtenidos de un sujeto que tenga una deficiencia del
sistema inmune ex vivo, y reimplantarse después en el sujeto
linfocitos activados.
Pueden administrarse también oligonucleótidos
inmunoestimuladores a un sujeto conjuntamente con la vacuna, como
coadyuvante, para estimular el sistema inmune de un sujeto para
efectuar una respuesta mejor de la vacuna. Preferiblemente, el
dinucleótido CpG no metilado se administra ligeramente antes o al
mismo tiempo que la vacuna.
La quimioterapia precedente con un
oligonucleótido inmunoestimulador debe resultar útil para aumentar
la capacidad de respuesta de las células malignas a quimioterapia
subsiguiente. CpG ODN aumentó también la actividad de células
destructoras naturales en células humanas y de ratón. La inducción
de la actividad de NK puede igualmente ser beneficiosa en
inmunoterapia de cáncer.
Pueden sintetizarse y administrarse a un sujeto
in vivo oligonucleótidos que son complementarios de ciertas
secuencias objetivo. Por ejemplo, oligonucleótidos antisentido se
hibridan con mARN complementario, impidiendo por ello la expresión
de un gen objetivo específico. Los efectos específicos de la
secuencia de oligonucleótidos antisentido los han hecho
herramientas de investigación útiles para la investigación de
función de proteínas. Están haciéndose ahora pruebas de fases I/II
humanas de terapia antisentido sistémica para leucemia mielógena
aguda y HIV.
Además, pueden administrarse a un sujeto sondas
de oligonucleótidos (es decir, oligonucleótidos con una marca
detectable) para detectar la presencia de una secuencia
complementaria basada en la detección de marca unida. La
administración in vivo y la detección de sondas de
oligonucleótidos pueden ser útiles para diagnosticar ciertas
enfermedades que son causadas o exacerbadas por ciertas secuencias
de ADN (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, sepsis y
enfermedades autoinmunes).
Oligonucleótidos o sondas de oligonucleótidos
antisentido en los que cualquiera o todos los dinucleótidos CpG
están metilados, no producirían una reacción inmune cuando se
administran a un sujeto in vivo y serían por tanto más
seguros que el correspondiente oligonucleótido que contiene CpG no
metilado.
Para su uso en terapia, una cantidad eficaz de
un oligonucleótido apropiado solo o formulado como un complejo de
entrega de oligonucleótido puede administrarse a un sujeto por
cualquier modo que permita al oligonucleótido ser absorbido por las
células objetivo apropiadas (por ejemplo, células B y células NK).
Las vías preferidas de administración incluyen oral y transdérmica
(por ejemplo, mediante un parche). Los ejemplos de otras vías de
administración incluyen inyección (subcutánea, intravenosa,
parenteral, intraperitoneal, intratecal, etc.). La inyección puede
ser en un bolus o una infusión continua.
Un oligonucleótido solo o como un complejo de
entrega de oligonucleótido puede administrarse conjuntamente con un
excipiente aceptable farmacéuticamente. Según se usa aquí, la frase
"excipiente aceptable farmacéuticamente" se pretende que
incluya sustancias que pueden coadministrarse con un oligonucleótido
o un complejo de entrega de oligonucleótido y permita al
oligonucleótido realizar su función pretendida. Los ejemplos de
tales excipientes incluyen soluciones, disolventes, medios de
dispersión, agentes de retardo, emulsiones y similares. El uso de
tales medios para sustancias activas farmacéuticamente es muy
conocido en la técnica. Cualquier otro excipiente convencional
adecuado para su uso con el oligonucleótido está dentro del alcance
de la presente invención.
La expresión "cantidad eficaz" de un
oligonucleótido se refiere a la cantidad necesaria o suficiente para
realizar un efecto biológico deseado. Por ejemplo, una cantidad
eficaz de un oligonucleótido que contenga al menos un CpG metilado
para tratar una deficiencia del sistema inmune podría ser la
cantidad necesaria para eliminar un tumor, cáncer o infección
bacteriana, vírica o fúngica. Una cantidad eficaz para uso como
coadyuvante de vacuna podría ser la cantidad útil para aumentar la
respuesta inmune de un sujeto a una vacuna. Una "cantidad
eficaz" de un oligonucleótido que carezca de un CpG no metilado
para uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con
activación del sistema inmune, podría ser la cantidad necesaria para
eliminar por competencia secuencias de nucleótidos que contengan
CpG no metilado. La cantidad eficaz para cualquier aplicación
particular puede variar dependiendo de factores tales como la
enfermedad o estado a tratar, el oligonucleótido particular
administrado, el tamaño del sujeto o la gravedad de la enfermedad o
estado. Un experto ordinario en la técnica puede determinar
empíricamente la cantidad eficaz de un oligonucleótido particular
sin necesitar una experimentación indebida.
Los estudios señalados antes indican que
oligonucleótidos que contienen CpG no metilado son directamente
mitogénicos para linfocitos (por ejemplo, células B y células NK).
Junto con la presencia de estas secuencias en ADN bacteriano, estos
resultados sugieren que la infrarrepresentación de dinucleótidos CpG
en genomas de animales, y la metilación extensiva de citosinas
presentes en tales dinucleótidos, pueden explicarse por la
existencia de un mecanismo de defensa inmune que puede distinguir
ADN bacteriano del de hospedante. El ADN del hospedante estaría
presente comúnmente en muchas regiones anatómicas y áreas de
inflamación debido a apoptosis (muerte de células), pero
generalmente induce poca o nula activación de linfocitos. Sin
embargo, la presencia de ADN bacteriano que contenga motivos CpG no
metilados puede causar activación de linfocitos precisamente en
regiones anatómicas infectadas, donde sea beneficioso. Esta nueva
trayectoria de activación proporciona una alternativa rápida a
activación de células B específica para antígeno dependiente de
células T. Sin embargo, es probable que la activación de células B
no fuera totalmente no específica. Las células B que llevan
receptores de antígeno específicos para productos bacterianos
podrían recibir una señal de activación a través de Ig de la
membrana celular, y una segunda de ADN bacteriano, provocando por
ello más vigorosamente respuestas inmunes específicas para el
antígeno.
Como con otros mecanismos de defensa inmune, la
respuesta a ADN bacteriano podría tener consecuencias indeseables
en algunas composiciones. Por ejemplo, respuestas autoinmunes a auto
antígenos tenderían también a ser provocadas preferentemente por
infecciones bacterianas, porque autoantígenos podrían proporcionar
una segunda señal de activación a células B autorreactivas
provocada por ADN bacteriano. Realmente, la inducción de
autoinmunidad por infecciones bacterianas es una observación
clínica común. Por ejemplo, la enfermedad autoinmune lupus
eritematoso sistémico, que: i) se caracteriza por la producción de
anticuerpos anti-ADN; ii) es inducida por fármacos
que inhiben metiltransferasa de ADN (Cornacchia, E.J. et al.,
J. Clin. Invest. 92:38 (1993)); y iii) está asociada con
metilación de ADN reducida (Richardson, B., L. et al.,
Arth. Rheum 35:647 (1992)), es provocada probablemente al
menos en parte por activación de células B específicas en ADN
mediante señales estimuladoras proporcionadas por motivos CpG, así
como por unión de ADN bacteriano a receptores de antígenos.
Además, la sepsis, que se caracteriza por alta
morbidez y mortalidad debidas a activación masiva y no específica
del sistema inmune, puede iniciarse por ADN bacteriano y otros
productos liberados desde bacterias moribundas que alcanzan
concentraciones suficientes para activar directamente muchos
linfocitos.
El lupus, la sepsis y otras "enfermedades
asociadas con activación del sistema inmune" pueden tratarse,
prevenirse o mejorarse administrando a un sujeto oligonucleótidos
carentes de un dinucleótido CpG no metilado (por ejemplo,
oligonucleótidos que no incluyen un motivo CpG u oligonucleótidos en
los que el motivo CpG está metilado) para bloquear la unión de
secuencias de ácidos nucleicos que contienen CpG no metilado. Los
oligonucleótidos carentes de un motivo CpG no metilado pueden
administrarse solos o conjuntamente con composiciones que bloquean
una respuesta de células inmune a otros productos bacterianos
mitogénicos (por ejemplo, LPS).
Lo siguiente sirve para ilustrar
mecanísticamente cómo oligonucleótidos que contienen un dinucleótido
CpG no metilado pueden tratar, prevenir o mejorar la enfermedad
lupus. Se piensa comúnmente que el lupus es provocado por
infecciones bacterianas o víricas. Se ha informado de que tales
infecciones estimulan la producción de anticuerpos no patógenos
para ADN de cadena sencilla. Estos anticuerpos reconocen
probablemente secuencias bacterianas principalmente que incluyen
CpGs no metilados. A medida que se desarrolla la enfermedad en
lupus, los anticuerpos anti-ADN cambian a
anticuerpos patógenos que son específicos para ADN de doble cadena.
Estos anticuerpos tendrían unión aumentada para secuencias de CpG
metilado y su producción resultaría de un fallo de tolerancia en
lupus. Alternativamente, puede resultar lupus cuando un ADN de
paciente se hace hipometilado, permitiendo así a anticuerpos
anti-ADN específicos para CpGs no metilados unirse a
ADN propio y provocar autoinmunidad más extensamente a través del
procedimiento a que se hace referencia como "extensión de
epítopes".
\newpage
En cualquier caso, puede ser posible restaurar
tolerancia en pacientes con lupus acoplando oligonucleótidos
antigénicos a un excipiente de proteína tal como gamma globulina
(IgG). Se ha informado de que ADN de timo de becerro acomplejado
con gamma globulina reduce la formación de anticuerpos
anti-ADN.
En base a su interacción con CREB/ATF, los
oligonucleótidos que contienen secuencias de trinucleótidos GCG en
o cerca de ambos términos tienen actividad antivírica, independiente
de cualquier efecto antisentido debido a complementariedad entre el
oligonucleótido y la secuencia vírica fijada como objetivo. En base
a esta actividad, una cantidad eficaz de oligonucleótidos
inhibidores puede administrarse a un sujeto para tratar o prevenir
una infección vírica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se purificaron células B de bazos obtenidos de
ratones DBA/2 o BXSB exentos de patógenos específicos de
6-12 semanas de edad (criados en la instalación de
cuidado de animales de la Universidad de Iowa; no se notaron
diferencias de raza sustanciales) que se agotaron de células T con
anti-Thy-1.2 y complemento y
centrifugación sobre linfolito M (Cedarlane Laboratories, Hornby,
Ontario, Canadá) ("células B)"). Las células B contenían menos
del 1% de células CD4^{+} o CD8^{+}. Se repartieron 8 x 10^{4}
células B por triplicado en placas de microtitulación de 96
pocillos en 100 \mul de RPMI que contenía 10% de FBS (inactivado
por calor a 65ºC durante 30 min), 2-mercaptoetanol
50 \muM, 100 U/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina y
L-glutamato 2 mM. Se añadió ODN 20 \muM al
comienzo del cultivo durante 20 h a 37ºC, se impulsaron las células
con 1 \muCi de ^{3}H uridina y se cosecharon y contaron 4 h más
tarde. Se enumeraron células B secretoras de Ig usando el ensayo de
manchas ELISA después de cultivar células de bazo completas con ODN
a 20 \muM durante 48 h. Los datos, indicados en la Tabla 1,
representan el índice de estimulación comparado con células
cultivadas sin ODN. Las células cultivadas sin ODN dieron 687 cpm,
mientras que las células cultivadas con 20 \mug/ml de LPS
(determinado por titulación ser la concentración óptima) dieron
99.699 cpm en este experimento. Los ensayos de incorporación de
^{3}H timidina mostraron resultados similares, pero con alguna
inhibición no específica por timidina liberada de ODN degradado
(Matson S. y A.M. Krieg (1992) Nonspecific suppression of
^{3}H-thymidine incorporation by control
oligonucleotides. Antisense Research and Development
2:325).
Para análisis de ciclo de células, se cultivaron
2 x 10^{6} células B durante 48 h en 2 ml de medio de cultivo de
tejidos solo, o con 30 \mug/ml de LPS o con el ODN modificado con
fósforotioato indicado a 1 \muM. El análisis del ciclo de células
se realizó como se describe en (Darzynkiewicz, Z. et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2881 (1981)).
Para ensayar los efectos mitogénicos de CpG ODN
en células humanas, se obtuvieron células monocitos de sangre
periférica (PBMCs) de dos pacientes con leucemia linfocítica crónica
(CLL), una enfermedad en la que las células circulantes son células
B malignas. Se cultivaron las células durante 48 h y impulsaron
durante 4 horas con timidina tritiada como se ha descrito
antes.
Se trataron suspensiones de células simples de
los bazos de ratones recién sacrificados con
anti-Thyl, anti-CD4 y
anti-CD8 y complemento por el método de Leibson
et al., J. Exp. Med. 154:1681 (1981)). Las células B
restantes (< 0,02% de contaminación de células T) se aislaron de
la banda del 63-70% de un gradiente de Percoll
discontinuo por el procedimiento de DeFranco et al., J.
Exp. Med. 155:1523 (1982). Éstas se cultivaron como se ha
descrito antes en ODN 30 \muM o 20 \mug/ml de LPS durante 48 h.
El número de células B que segregaban activamente IgM fue máximo en
este momento, como se determinó por ensayo de ELImanchas (Klinman,
D.M. et al., J. Immunol. 144:506 (1990)). En ese
ensayo, se incubaron células B durante 6 h en placas de
microtitulación revestidas de anti-Ig. La Ig que
produjeron (> 99% de IgM) se detectó usando
anti-Ig marcada con fosfatasa (Southern
Biotechnology Associated, Birmingham, AL). Los anticuerpos
producidos por células B individuales se visualizaron por adición
de BCIP (Sigma Chemical Co., St. Louis MO) que forma un precipitado
azul insoluble en presencia de fosfatasa. Se usó la dilución de
células que producen 20-40 manchas/pocillo para
determinar el número total de células B secretoras de
anticuerpos/muestra. Todos los ensayos se realizaron por
triplicado. En algunos experimentos, se ensayó IgM por ELISA en
sobrenadantes de cultivo, y mostraron aumentos similares en
respuesta a CpG-ODN.
\newpage
Se cultivaron células de DBA/2 B sin ADN o con
50 \mug/ml de a) Micrococcus lysodeikticus; b) bazo de ratones
NZB/N; y c) ADNs genómicos de bazo de ratones NFS/N durante 48 h, y
se impulsaron después con ^{3}H timidina durante 4 horas antes de
cosechar células. Se digirieron muestras de ADN duplicadas con DNAsa
I durante 30 minutos a 37ºC antes de añadirse a cultivos de
células. ADN de E. coli indujo también un aumento de 8,8
veces en el número de células B secretoras de IgM en 48 horas
usando el ensayo de manchas de ELISA.
Se cultivaron células DBA/2 sin aditivo, con 50
\mug/ml de LPS o el ODN 1; 1a; 4 o 4a a razón de 20 \muM. Se
cultivaron células y se cosecharon a las 4, 8, 24 y 48 horas. Se
cultivaron células BXSB como en el Ejemplo 1 con 5, 10, 20, 40 u 80
\muM de ODN 1; 1a; 4 o 4a o LPS. En este experimento, pocillos sin
ODN tenían 3833 cpm. Cada experimento se realizó al menos tres
veces con resultados similares. Las desviaciones típicas de los
pocillos triplicados fueron < 5%.
Se cultivaron 10 x 10^{6} células de bazo
C57BL/6 en dos ml de RPMI (suplementado como se ha descrito para el
Ejemplo 1) con o sin CpG 40 \muM o sin CpG ODN durante cuarenta y
ocho horas. Se lavaron células y se usaron después como células
efectoras en un ensayo de liberación de ^{51}Cr a corto plazo con
YAC-1 y 2C11, dos linajes celulares objetivo
sensibles a NK (Ballas, Z.K. et al. (1993) J. Immunol.
150:17). Se añadieron células efectoras en diversas concentraciones
a 10^{4} células objetivo marcadas con ^{51}Cr en placas de
microtitulación de fondo en V en 0,2 ml, y se incubaron en 5% de
CO_{2} durante 4 h a 37ºC. Se centrifugaron después las placas y
se contó la radioactividad de una parte alícuota del sobrenadante.
El porcentaje de lisis específica se determinó calculando la
relación del ^{51}Cr liberado en presencia de células efectoras
menos el ^{51}Cr liberado cuando se cultivan solas las células
objetivo, sobre las cuentas totales liberadas después de la lisis
de células en ácido acético al 2% menos las cpm de ^{51}Cr
liberadas cuando las células se cultivan solas.
Se pesaron e inyectaron IP ratones con 0,25 ml
de PBS estéril o el fósforotioato ODN indicado disuelto en PBS.
Venticuatro horas más tarde, se cosecharon células de bazo, lavaron
y colorearon para citometría de flujo usando 6B2 conjugado a
ficoeritrina para entrada en células B conjuntamente con anti
Ly-6A/E o anti-Iad (Pharmingen, San
Diego, CA) o anti.Bla-1 (Hardy, R.R. et al.,
J. Exp. Med. 159:1169 (1984)) conjugado a biotina. Se
estudiaron dos ratones para cada condición y se analizaron
individualmente.
Se cultivaron células B con fósforotioato ODN
con la secuencia de ODN 1a testigo o el CpG ODN 1d y 3Db y se
impulsaron después de 20 h con ^{3}H uridina o después de 44 h con
^{3}H timidina antes de cosechar y determinar las cpm.
Se cultivaron células WEHI-231
(5 x 10^{4}/pocillo) durante 1 h a 37ºC en presencia o ausencia de
LPS o el ODN testigo 1a o el CpG ODN 1d y 3D antes de añadir
anti-IgM (1 \mug/ml). Se cultivaron células
durante 20 h más antes de un impulso de 4 h con 2 \muCi/pocillo
de ^{3}H timidina. En este experimento, células sin ODN o con
anti-IgM dieron 90,4 x 10^{3} mediante adición de
anti-IgM. El fósfodiester ODN mostrado en la Tabla
I dio protección similar, aunque con alguna supresión no específica
debida a degradación de ODN. Cada experimento se repitió al menos 3
veces con resultados similares.
Se inyectaron IP ratones hembras DBA/2 (2 meses
de edad) con 500 \mug de CpG o fósforotioato ODN testigo. En
diversos momentos después de la inyección, se sangraron los ratones.
Se estudiaron dos ratones para cada punto de tiempo. Se midió
IL-6 por ELISA, y se calculó la concentración de
IL-6 por comparación con una curva estándar
generada usando IL-6 recombinante. La sensibilidad
del ensayo fue 10 pg/ml. Eran indetectables niveles después
de 8 h.
de 8 h.
Extractos de células completas de células
CH12.LX B mostraron 2 bandas retardadas cuando se analizaron por
EMSA con la sonda de CRE (la sonda libre está fuera de la parte
inferior de la figura). La(s) proteína(s) de CREB/ATF
que se une(n) al CRE se hizo (hicieron) competir por la
cantidad indicada de CRE frío, y por CpG ODN de cadena sencilla,
pero no por no-CpG ODN.
<110> The University of Iowa Research
Foundation
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Oligonucleótidos
inmunoestimuladores
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> TSJ/39002
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> EP 95 911. 630.2
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
07-02-1995
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 08/216,358
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
15-07-1994
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggggtcaacg ttcagggggg
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgctagacgtt agcgt
\hfill15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgctagatgtt agcgt
\hfill15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> aspecto_misc
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n indica 5 metil citosina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgctagangtt agcgt
\hfill15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> aspecto_misc
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (13)..(13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n indica 5 metil citosina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgctagacgtt agngt
\hfill15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcatgacgtt gagct
\hfill15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatggaaggtc cagcgttctc
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatcgactctc gagcgttctc
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> aspecto_misc
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)..(14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n indica 5 metil citosina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatngactctn gagngttctc
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> aspecto_misc
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)..(3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n indica 5 metil citosina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatngactctc gagcgttctc
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> aspecto_misc
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (18)..(18)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n indica 5 metil citosina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatcgactctc gagcgttntc
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatggaaqgtc caacgttctc
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgagaacgctg gaccttccat
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgagaacgctc gaccttccat
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgagaacgctc gaccttcgat
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgagcaagctg gaccttccat
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> aspecto_misc
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n indica 5 metil citosina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgagaangctg gaccttccat
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> aspecto_misc
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)..(14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n indica 5 metil citosina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgagaacgctg gacnttccat
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgagaacgatg gaccttccat
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgagaacgctc cagcactgat
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptccatgtcgg tcctgatgct
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptccatgctgg tcctgatgct
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> aspecto_misc
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n indica 5 metil citosina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptccatgtngg tcctgatgct
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> aspecto_misc
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (12)..(12)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> n indica 5 metil citosina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptccatgtcgg tnctgatgct
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptccatgacgt tcctgatgct
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptccatgtcgg tcctgctgat
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggggtcaagt ctgagggggg
\hfill20
Claims (23)
1. Un oligonucleótido inmunoestimulador
sintético, de uso como medicamento, que contiene al menos un
dinucleótdo CpG no metilado, en el que el oligonucleótido es un
fosfodiéster, no contiene un palíndrome de seis bases e incluye más
de ocho pero no más de 100 nucleótidos.
2. Un oligonucleótido inmunoestimulador según la
reivindicación 1ª, que incluye no más de 40 nucleótidos.
3. Un oligonucleótido inmunoestimulador según la
reivindicación 1ª o la reivindicación 2ª, en el que el
oligonucleótido tiene un efecto mitogénico en linfocitos de
vertebrados.
4. Un oligonucleótido inmunoestimulador según
una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene
una secuencia representada por la siguiente fórmula:
5'
\hskip0.3cmX_{1}X_{2}CGX_{3}X_{4}
\hskip0.3cm3'
en la que C y G son no metilados,
X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son nucleótidos y no está
presente una secuencia de trinucleótido GCG en o cerca de los
términos 5' y
3'.
5. Un oligonucleótido inmunoestimulador según la
reivindicación 4ª, en el que X_{1}X_{2} es un dinucleótido
GpA.
6. Un oligonucleótido inmunoestimulador según la
reivindicación 4ª, en el que X_{3}X_{4} es un dinucleótido TpC
o TpT.
7. Un oligonucleótido inmunoestimulador según
las reivindicaciones 4ª, 5ª o 6ª, en el que la secuencia está
representada por la siguiente fórmula:
5'
TX_{1}X_{2}CGX_{3}X_{4}
3'
en la que C y G son no metilados y
X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son
nucleótidos.
8. Un oligonucleótido inmunoestimulador según
una cualquiera de las reivindicaciones 1ª-7ª, que incluye una
pluralidad de dinucleótidos CpG no metilados.
9. Una composición, de uso como medicamento, que
comprende un oligonucleótido según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª-8ª, en la que dicho oligonucleótido está en
forma de un complejo de entrega del oligonucleótido.
10. Una composición según la reivindicación 9ª,
en la que el oligonucleótido está asociado con un esterol, un
lípido o un agente de unión específico para una célula objetivo.
11. Una composición según la reivindicación 10ª,
en la que el oligonucleótido está asociado con colesterol, un
lípido catiónico, un virosoma, un liposoma o un ligando reconocido
por un receptor específico de la célula objetivo.
12. Una composición según la reivindicación 10ª,
en la que el agente de unión específico para una célula objetivo es
específico para una célula B o una célula destructora natural.
13. Una composición, de uso como medicamento,
que comprende un oligonucleótido según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª-8ª, o una composición según una cualquiera de
las reivindicaciones 9ª-12ª, y un excipiente aceptable
farmacéuticamente.
14. Un oligonucleótido inmunoestimulador según
una cualquiera de las reivindicaciones 1ª-8ª, o una composición
según una cualquiera de las reivindicaciones 9ª-13ª, de uso en un
método para tratar, prevenir o mejorar una deficiencia del sistema
inmune.
15. Un oligonucleótido inmunoestimulador o una
composición según la reivindicación 14ª, en los que dicha
enfermedad o trastorno es un tumor o cáncer, o una infección vírica,
fúngica, bacteriana o parasitaria.
16. Un oligonucleótido inmunoestimulador o una
composición según las reivindicaciones 14ª o 15ª, para activar
células B de un sujeto.
17. Un oligonucleótido inmunoestimulador o una
composición según las reivindicaciones 14ª o 15ª, para activar
células destructoras naturales de un sujeto.
18. Un oligonucleótido inmunoestimulador o una
composición según una cualquiera de las reivindicaciones 14ª-17ª,
en los que, en dicho método
- a)
- han de ponerse en contacto linfocitos obtenidos del sujeto con un oligonucleótido inmunoestimulador como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 8ª o una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 9ª-17ª, ex vivo, para producir por ello linfocitos activados; y
- b)
- los linfocitos activados obtenidos en la etapa a) han de re-administrarse al sujeto.
19. Un oligonucleótido inmunoestimulador o una
composición según la reivindicación 15ª, de uso para tratar,
prevenir o mejorar leucemia.
20. Un oligonucleótido inmunoestimulador o una
composición según una cualquiera de las reivindicaciones 14ª-19ª,
de uso en un método de quimioterapia.
21. Un oligonucleótido inmunoestimulador o una
composición según una cualquiera de las reivindicaciones 14ª-20ª,
formulados para administración oral, transdérmica, subcutánea,
intravenosa, parenteral, intraperitoneal o intratecal.
22. Un oligonucleótido según una cualquiera de
las reivindicaciones 1ª-8ª, o una composición según una cualquiera
de las reivindicaciones 9ª-13ª, de uso para tratar:
- (a)
- un sujeto humano; o,
- (b)
- un animal vertebrado no humano, opcionalmente, un perro, gato, caballo, vaca, cerdo, oveja, cabra, pollo, mono, rata o ratón.
23. El uso de un oligonucleótido según una
cualquiera de las reivindicaciones 1ª-8ª, o una composición según
una cualquiera de las reivindicaciones 9ª-13ª, para la fabricación
de un medicamento de uso en un método definido en una cualquiera de
las reivindicaciones 14ª-22ª.
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