ES2320315T5 - Oligonucleótidos inmunoestimuladores - Google Patents

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Abstract

Un oligonucleótido inmunoestimulador sintético, de uso como medicamento, que contiene al menos un dinucleótdo CpG no metilado, en el que el oligonucleótido es un fosfodiéster, no contiene un palíndrome de seis bases e incluye más de ocho pero no más de 100 nucleótidos.

Description

Oligonucleótidos inmunoestimuladores
Apoyo gubernamental
El trabajo que ha producido esta invención fue apoyado en parte por el National Institute of Health Concesión N° R29-AR42556-01. El gobierno de los EE. UU. puede tener por tanto ciertos derechos en la invención.
Fundamento de la invención
AON se une a membrana celular V se internaliza
En lo años 70, varios investigadores informaron de la unión de ADN de alto peso molecular a membranas celulares (Lerner, RA, W. Meinke y DA Goldstein. 1971. "Membrane-associated DNA in the cytoplasm of diploid human Iymphocites". Proc. Nat!. Acad. Sci. USA 68:1212; Agrawal, S.K., R.W Wagner, P.K. McAllister y B. Rosenberg. 1975. "Cell-surface-associated nucleic acid in tumorigenic cells made visible with platinum-pyrimidine complexes by electron microscopy". Proc. Nat!. Acad. Sci. USA 72:928). En 1985, Bennett et al. presentaron la primera evidencia de que la unión de ADN a linfocitos es similar a una interacción ligando receptor: la unión es saturable, competitiva y conduce a endocitosis y degradación de ADN (Bennett, R.M., G.T. Gabor y M.M. Merritt. 1985. "DNA binding to human leukocytes. Evidence for a receptor-mediated association, internalization, and degradation of DNA". J. Clin. Invest.76:2182). Al igual que el ADN, los oligodesoxirribonucleótidos (ODNs) son capaces de entrar en células de una manera saturable, independiente de la secuencia y dependiente de la temperatura y la energía (examinado en Jaroszewski, J.W. y J.S. Cohen. 1991. "Cellular uptake of antisense oligodeoxynucleotides". Advanced Orug Oelivery Reviews 6:235; Akhtar, S., Y. Shoji y R.L. Juliano. 1992. "Pharmaceutical aspects of the biological stability and membrane transport characteristics of antisense oligonucleotides". En: Gene Regulation: Biology of Antisense RNA y DNA. R.P. Erickson y J.G. Izant, reds. Raven Press Ud. Nueva York, págs. 133; y Zhao, Q., T. Waldschmidt, E. Fisher, C.J. Herrera y A.M. Krieg, 1994. "Stage specific oligonucleotide uptake in murine bone marrow B cell precursors". Blood, 84:3660). No se ha clonado todavía un receptor para absorción de ADN u ODN, y no está claro aún si la unión de ODN y la absorción celular tienen lugar a través del mismo mecanismo o uno diferente del de ADN de alto peso molecular.
Se ha mostrado que la absorción de ODN de linfocitos está regulada por activación celular. Las células del bazo estimuladas con el mitógeno de células B LPS ha aumentado drásticamente la absorción de ODN en la población de células B, mientras que las células del bazo tratadas con el mitógeno de células T Con A mostraron una absorción de ODN aumentada por células T pero no B (Krieg, A.M., F. Gmelig-Meyling, M.F. Gourley, WJ. Kisch, LA Chrisey y A.D. Steinberg. 1991. "Uptake of oligodeoxyribonucleotides by Iymphoid cells is heterogeneous and inducible".
Antisense Research and Oeve/opment 1 :161).
Efectos inmunes de ácidos nucleicos
Se han evaluado extensamente varios polinucleótidos como modificadores de la respuesta biológica. Quizás el mejor ejemplo es poli (I,C), que es un inductor eficaz de la producción de IFN así como un activador de macrófagos e inductor de la actividad de NK (Talmadge, J.E., J. Adams, H. Phillips, M. Collins, B. Lenz, M. Schneider, E. Schlick,
R. Ruffmann, R.H. Wiltrout y MA Chirigos. 1985. "Immunomodulatory effects in mice of polynosinic-polycytidylic acid complexed with poly-L-:-Iysine and carboxymethylcellulose". Cancer Res. 45:1058; Wiltrout, R.H., R.R. Salup, TA Twilley y J. E. Talmadge. 1985. "Immunomodulation of natural killer activity by polyribonucleotides". J. Biol. Resp. Mod. 4:512; Krown, S.E. 1986. "Interferons and interferon inducers in cancertreatment". Sem. Oncol. 13:207; y Ewel, C.H., S.J. Urba, WC. Kopp, J.W Smith 11, R.G. Steis, J.L. Rossio, D.L. Longo, M.J. Jones, WG. Alvord, C.M. Pinsky,
J.M. Beveridge, K.L. McNitt y S.P. Creekmore. 1992. "Polynosinic-polycytidylic acid complexed with poly-L-Iysine and carboxymethylcellulose in combination with interleukin 2 in patients with cancer: clinical and immunological effects". Canco Res. 52:3005). Parece que esta activación de NK de ratón puede ser debida únicamente a inducción de la secreción de IFN ~ (Ishikawa, R. y CA Biron. 1993. "IFN induction and associated changes in splenic leukocyte distribution". J. Immunol. 150:3713). Esta activación fue específica para el azúcar ribosa porque la desoxirribosa fue ineficaz. Su eficaz actividad antitumores in vitro condujo a varias pruebas clínicas usando poli(I,C) acomplejado con poli-L-lisina y carboximetilcelulosa (para reducir la degradación por ARNsa) (Talmadge, J.E. et al., 1985, citado antes; Wiltrout, R.H. et al., 1985, citado antes); Krown, S.E., 1986, citado antes); y Ewel, C.H. et al., 1992, citado antes). Desgraciadamente, los efectos secundarios tóxicos han impedido así mucho a poli(I,C) convertirse en un agente terapéutico útil.
Los ribonucleótidos de guanina sustituidos en posición C8 con un grupo bromo o tiol son mitógenos de células B y pueden sustituir a "factores de diferenciación de células B" (Feldbush, T.L. y Z.K. Bailas. 1985. "Lymphokine-like activity of 8-marcaptoguanosine: induction of T and B cell differentiation". J. Immunol. 134:3204; y Goodman, M.G. 1986. "Mechanism of synergy between T cell signals and C8-substituted guanine nucleosides in humoral immunity: B Iymphotropic cytokines induce responsiveness to 8-mercaptoguanosine". J. Immunol. 136:3335). Las 8marcaptoguanisina y 8-bromoguanosina también pueden sustituir el requisito de citoquina para la generación de CTL restringida por MHC (Feldbush, T.L., 1985, citado antes), aumentar la actividad de NK de ratón (Koo, G.C., M.E. Jewell, C.L. Manyak, N.H. Sigal y L.S. Wicker, 1988. "Activation of murine natural killer cells and macrophages by 8
bromoguanosine". J. Immunol. 140;3249) y tener sinergia con IL-2 para inducir la generación de LAK de ratón (Thompson, RA y Z.K. Bailas. 1990. "Lymphokine-activated killer (LAK) cells. V. 8-Mercaptoguanosine as an IL-2sparing agent in LAK generation". J. Immunol. 145:3524). Las actividades de aumento de NK y LAK de estas guanosinas C8-sustituidas parecen ser debidas a su inducción de IFN (Thompson, RA et al. 1990, citado antes). Recientemente, se encontró que una timidina 5'-trifosforilada producida por una micobacteria era mitogénica para un subgrupo de células yó T humanas (Constant, P., F. Oavodeau, M.-A Peyrat, Y. Poquet, G. Puzo, M. Bonneville y J.
J. Fournie. 1994. "Stimulation of human yó T cells by nonpeptidic mycobacterial ligands" Science 264:267). Este informe indicaba la posibilidad de que el sistema inmune pueda tener formas evolucionadas para responder preferentemente a ácidos nucleicos microbianos.
Varias observaciones sugieren que ciertas estructuras de AON pueden tener también el potencial de activar linfocitos. Por ejemplo, Bell et al. informaban de que complejos de proteína-AON nucleosómicos (pero no AON desprovisto) en sobrenadantes de células de bazo causaban proliferación de células B y secreción de inmunoglobulina (Bell, DA, B. Morrison y P. VandenBygaart. 1990. "Immunogenic ONA-related factors". J. Clin. Invest. 85:1487). En otros casos, se ha informado de que AON desprovisto tiene efectos inmunes. Por ejemplo, Messina et al. han informado recientemente de que fragmentos de 260 a 800 pb de poli (dG)e(dC) y poli (dGedC) eran mitogénicos para células B (Messina, J.P., G.S. Gilkeson y O.S. Pisetsky. 1993. "The influence of ONA structure on the in vitro stimulation of murine Iymphocytes by natural and synthetic polynucleotide antigens". Cel/. Immun 01. 147:148). Tokunaga et al. han informado de que dGedC induce actividad de y-IFN y NK (Tokunaga, S. Yamamoto y
K. Namba. 1988. "A synthetic single-stranded ONA, poly(dG,dC), induces interferon-a/~ and -y, augments natural killer activity, and suppresses tumor growth" Jpn. J. Cancer Res. 79:682). Aparte de tales secuencias de homopolímeros artificiales, Pisetsky et al. informaban de que AON de mamífero puro no tiene efectos inmunes detectables, pero que AON de ciertas bacterias induce activación de células B y secreción de inmunoglobulina (Messina, J.P., G.S. Gilkeson y O.S. Pisetsky. 1991. "Stimulation of in vitro murine Iymphocyte proliferation by bacterial ONA". J. Immunol. 147:1759). Suponiendo que estos datos no resultan de algún contaminante inusual, estos estudios sugerían que una estructura particular u otra característica de AON bacteriano lo hace capaz de provocar la activación de células B. Investigaciones de secuencias de AON micobacteriano han demostrado que OON que contiene ciertas secuencias palíndrome pueden activar células NK (Yamamoto, S., T. Yamamoto, T. Kataoka, E. Kuramoto, O. Vano y T. Tokunaga. 1992. "Unique palindromic sequences in synthetic oligonucleotides are required to induce INF and augment INF-mediated natural killer activity". J. Immunol. 148:4072; Kuramoto, E., O. Vano, Y. Kimura, M. Baba, T. Makino, S. Yamamoto, T. Yamamoto, T. Kataoka y T. Tokunaga. 1992. "Oligonucleotide sequences required for natural killer cell activation". Jpn. J. Cancer Res. 83:1128; y documento EPO 468520 A2).
Se ha informado de que varios OON modificados con fósforotioato inducen estimulación de células B in vitro o in vivo (Tanaka, T., C.C. Chu y W.E. Paul. 1992. "An antisense oligonucleotide complementary to a sequence in ly2b increases y2b germline transcripts, stimulates B cell ONA synthesis, and inhibits immunoglobulin secretion". J. Exp. Med. 175:597; Branda, R.F., AL. Moore, L. Mathews, J.J. McCormack y G. Zon.1993. "Immune stimulation by an antisense oligomer complementary to the rev gene of HIV-1 ". Biochem. Pharmacol. 45:2037; Mclntyre, K.W., K. Lombard-Gillooly, J.R. Perez, C. Kunsch, U.M. Sarmiento, J.D. Larigan, K.T. Landreth y R. Narayanan. 1993. "A sense phosphorothioate oligonucleotide directed to the inhibition codon of transcription factor NF-K ~ T65 causes sequence-specific immune stimulation". Antisense Res. Deve/op. 3:309; y Pisetsky, O.S. y C.F. Reich. 1993. "Stimulation of murine Iymphocyte proliferation by a phosphorothioate oligonucleotide with antisense activity for herpes simplex virus". Life Sciences 54:101). Estos informes no sugieren un motivo estructural común o elemento de secuencia en estos OON que puedan explicar sus efectos.
Se han demostrado los efectos beneficiosos de fósforotioato o modificaciones fósforotioato-fosfodiéster o metilfosfonato-fosdodiéster terminales en la unión y absorción superficial de células de bazo de ratón usando oligonucleótidos conjugados a fluoresceína (FITC) (Zhao et al. 1993 "Comparison of cellular binding and uptake of antisense phosphodiester phosphorothioate and mixed phosphorothioate and methylphosphonate oligonucleotides" Antisense Res. Oev. 3:53-66).
La familia CREB/ATF de factores de transcripción v su papel en replicación
La proteína de unión al elemento de respuesta cAMP (CREB) y el factor de transcripción activante (ATF) o familia CREB/ATF de factores de transcripción es una clase que se expresa omnipresente de factores de transcripción de los que se han clonado hasta ahora 11 miembros (examinado en de Groot, R.P. y P. Sassone-Corsi: "Hormonal control of gene expression: Multiplicity and versatility of cyclic adenosine 3',5'-monophosphate-responsive nuclear regulators", Mol. Endocrin. 7:145, 1993; Lee, KAW. y N. Masson: "Transcriptional regulation by CREB and its relatives". Biochim,. Biophys. Acta 1174:221, 1993). Todos pertenecen a la clase de proteínas de región básica/cremallera de leucina (bZip). Todas las células parecen expresar una o más proteínas CREB/ATF, pero los miembros expresados y la regulación del empalme de mARN parecen ser específicos para tejidos. El empalme diferencial de dominios de activación puede determinar si una proteína CREB/ATF particular será un inhibidor o activador de transcripción. Muchas proteínas CREB/ATF activan transcripción vírica, pero algunas variantes de empalme que carecen del dominio de activación son inhibidoras. Las proteínas CREB/ATF pueden unirse a AON como homo-o heterodímeros a través del elemento de respuesta de cAMP, el CRE, la forma de consenso de la que es la secuencia no metilada TGACGTC (se suprime la unión si el CpG está metilado) (Iguchi-Ariga, S.M.M. y W.
Schaffner: "CpG methylation of the cAMP-responsive enhancer/promoter sequence TGACGTCA abolishes specific factor binding as well as transcriptional activation". Genes & Deve/op. 3:612, 1989).
La activación transcripcional del CRE aumenta durante la activación de células B (Xie, H., T.C. Chiles y T.L. Rothstein: "Induction of CREB activity via the surface Ig receptor of B cells". J. Immunol. 151 :880, 1993). Las proteínas CREB/ATF parecen regular la expresión de múltiples genes a través del CRE, incluyendo genes importantes inmunológicamente tales como fos, jun B, Rb-1, IL-6, IL-1 (Tsukada, J., K. Saito, W.R. Waterman, AC. Webb y P.E. Auron: "Transcription factors NF-IL6 and CREB recognize a common essential site in the human prointerleukin 1~ gene". Mol. Cel!. Biol. 14:7285, 1994; Gray, G.D., O.M. Hernandez, D. Hebel, M. Root, J.M. PowSang y E. Wickstrom: "Antisense DNA inhibition of tumor growth induced by c-Ha-ras oncogene in nude mice". Cancer Res. 53:577, 1993), IFN-~ (Du, W. y T. Maniatis: "An ATF/CREB binding site protein is required for virus induction of the human interferon B gene". Proc. Nat!. Acad. Sci. USA 89:2150, 1992), TGF-~1 (Asiedu, C.K., L. Scott, R.K. Assoian, M. Ehrlich: "Binding of AP-1/CREB proteins and of MDBP to contiguous sites downstream ofthe human TGF-B1 gene". Biochim. Biophys. Acta 1219:55, 1994). TGF-~2, MHC clase II (Cox, P.M. y C.R. Goding: "An ATF/CREB binding motif is required for aberrant constitutive expression of the MHC class llORa promoter and activation by SV40 T-antigen". Nuc!. Acids Res. 20:4881, 1992). E-selectina, GM-CSF, CD-8a, el gen de la región constante del linaje germinal Iga, el gen de TCR V~ y el antígeno nuclear de células proliferantes (Huang, D., P.M. Shipman-Appasamy, D.J. Orten, S.H. Hinrichs y M.B. Prystowsky: "Promoter activity of the proliferating-cell nuclear antigen gene is associated with inducible CRE-binding proteins in interleukin 2-stimulated T Iymphocytes". Mol. Cel! Biol. 14:4233, 1994). Además de la activación a través del trayecto de cAMP, CREB puede mediar también en respuestas transcripcionales a cambios en la concentración de Ca++ intracelular (Sheng, M., G. McFadden y M.E. Greenberg: "Membrane depolarization and calcium induce c-fos transcription via phosphorylation of transcription factor CREB". Neuron 4:571, 1990).
El papel de interacciones proteína-proteína en activación transcripcional por proteínas CREB/ATF parece ser extremadamente importante. La activación de CREB a través del trayecto de AMP cíclico requiere proteína quinasa
A (PKA), que fosforila CREB341 en ser y le permite unirse a una proteína clonada recientemente, CBP (Kwok, R.P.S., J.R. Lundblad, J.C. Chrivia, J.P. Richards, H.P. Bachinger, R.G. Brennan, S.G.E. Roberts, M.R. Green y R.H. Goodman: "Nuclear protein CBP is a coactivator for the transcription factor CREB". Nature 370:223, 1994; Arias, J., AS. Alberts, P. Brindle, F.X. Claret, T. Smea, M. Karin, J. Feramisco y M. Montminy: "Activation of cAMP and mitogen responsive genes relies on a common nuclear factor". Nature 370:226, 1994; CBP interactúa a su vez con el factor de transcripción basal TFIIB causando transcripción aumentada. También se ha informado de que CREB interactúa con dTAFl1 110, un factor asociado a proteína de unión de TATA cuya unión puede regular transcripción (Ferreri, K. G. Gill Y M. Montminy: "The cAMP-regulated transcription factor CREB interacts with a component of the TFIID complex". Proc. Nat!. Acad. Sci. USA 91:1210, 1994). Además de estas interacciones, las proteínas CREB/ATF pueden unirse específicamente a otros múltiples factores nucleares (Hoeffler, J.P., J.W. Lustbader y C.
y. Chen: "Identification of multiple nuclear factors that interact with cyclic adenosine 3',5'-monophophate response element-binding protein and activating transcription factor-2 by protein-protein interactions". Mol. En do crin 01. 5:256, 1991), pero el significado biológico de muchas de estas interacciones es desconocido. Se piensa normalmente que CREB se une a ADN como un homodímero o como un heterodímero con otras varias proteínas. Sorprendentemente, monómeros de CREB activan constitutivamente la transcripción (Krajewski, W. y K.A.W. Lee: "A monomeric derivative of the cellular transcription factor CREB functions as a constitutive activator". Mol. Cel!. Biol. 14:7204, 1994).
Aparte de su papel crítico para regular la transcripción celular, se ha mostrado recientemente que proteínas CREB/ATF son subvertidas por algunos virus y retrovirus infecciosos, que las requieren para replicación vírica. Por ejemplo, el promotor temprano inmediato de citomegalovirus, uno de los promotores de mamífero conocidos más fuertes, contiene once copias del CRE que son esenciales para la función de promotor (Chang, Y.-N., S. Crawford, J. Sta 11 , D.R. Rawlins, K.-T. Jeang y G.S. Hayward: "The palindromic series I repeats in the simian cytomegalovirus major immediate.early-promoter behave as both strong basal enhancers and cyclic AMP response elements". J.
Virol. 64:264, 1990). Al menos algunos de los efectos activantes transcripcionales de la proteína E1A de adenovirus, que induce muchos promotores, son debidos a su unión al dominio de unión de ADN de la proteína CREB/ATF, ATF-2, que media en la activación de la transcripción inducible por E1A (Liu, F. Y M.R. Green: "Promotertargeting by adenovirus E1 a through interaction with different cellular DNA-binding domains". Nature 368:520, 1994). Se ha sugerido también que E1A se une a la proteína de unión a CREB, CBP (Arany, l., W.R. Sellers, D.M. Livingston y R. Eckner: "E1A-associated p300 and CREB-associated CBP belong to a conserved family of coactivators". Cel! 77:799, 1994). El virus-Ilinfotrópico T humano (HTLV-1), el retrovirus que causa leucemia de células T humanas y paresis espástica tropical, requiere también proteínas CREB/ATF para replicación. En este caso, el retrovirus produce una proteína, Tax, que se une a proteínas CREB/ATF y las redirige desde sus lugares de unión celular normales a diferentes secuencias de ADN (flanqueadas por secuencias ricas en G y C) presentes dentro del aumentador transcripcional de HTLV (Paca-Uccaralertkum, S., L.-J. lhao, N. Adya, J.V. Cross, B.R. Cullen, I.M. Boros y C.-l. Giam: "In vitro selection of DNA elements highly responsive to the human T-cell Iymphotropic virus type transcriptional activator, Tax". Mol. Cel!. Biol. 14:456, 1994; Adya, N., L.-J. lhao, W. Huang, 1. Boros y C.-l. Giam: "Expansion of CREB's DNA recognition specificity by Tax results from interaction with Ala-Ala-Arg at positions 282284 near the conserved DNA-binding domain of CREB". Proc. Nat!. Acad. Sci. USA 91 :5642, 1994).
Sumario de la invención
La presente invención se basa en el hallazgo de que ciertos oligonucleótidos que contienen dinucleótidos de citosina-guanina (CpG) no metilados activan linfocitos como se evidencia por datos in vitro e in vivo. En base a este hallazgo, la invención presenta, en un aspecto, nuevas composiciones de oligonucleótidos inmunoestimuladores.
La presente invención proporciona un oligonucleótido inmunoestimulador sintético, de uso como medicamento, que contiene al menos un digonucleótido CpG no metilado, en el que el oligonucleótido es un fosfodiéster, no contiene un palíndrome de seis bases e incluye más de ocho pero no más de 40 nucleótidos.
En unas realizaciones, un oligonuc/eótido inmunoestimu/ador es sintético, tiene un tamaño entre 2 y 40 pares de bases y contiene un motivo CpG mitogénico de consenso representado por la fórmula
en la que C y G son no metilados, X1, X2, X3 y X4 son nucleótidos y no está presente una secuencia de trinucleótido GCG en o cerca de los términos 5' y 3'.
Para facilitar la absorción en células, los oligonucleótidos inmunoestimuladores que contienen CpG están preferiblemente en el intervalo de 8 a 40 pares de bases de tamaño. Puede obtenerse una inmunoestimulación prolongada usando oligonucleótidos estabilizados, particularmente oligonucleótidos estabilizados con fósforotioato. Se ha observado una actividad inmunoestimuladora aumentada cuando X1X2 es el dinucleótido GpA y/o X3N es el dinucleótido es más preferiblemente TpC o también TpT. Se ha observado una actividad inmunoestimuladora aumentada adicional cuando el motivo de consenso X1X2CGX3X4 está precedido en el extremo 5' por un T.
En un segundo aspecto, la invención presenta métodos útiles, que se basan en la actividad inmunoestimuladora de los oligonucleótidos. Por ejemplo, pueden obtenerse linfocitos de un sujeto y estimularse ex vivo por contacto con un oligonucleótido apropiado; o un oligonucleótido que contenga CpG no metilado puede administrarse a un sujeto para facilitar activación in vivo de linfocitos de un sujeto. Los linfocitos activados, estimulados por los métodos descritos aquí (por ejemplo, ex vivo o in vivo), pueden aumentar la respuesta inmune de un sujeto. Los oligonucleótidos inmunoestimuladores pueden usarse por tanto para tratar, prevenir o mejorar una deficiencia del sistema inmune (por ejemplo, un tumor o cáncer o una infección vírica, fúngica, bacteriana o parasitaria en un sujeto). Además, pueden administrarse también oligonucleótidos inmunoestimuladores como coadyuvante de vacuna, para estimular la respuesta de un sujeto a una vacuna. Además, la capacidad de células inmunoestimuladoras para inducir células leucémicas a entrar en el ciclo de células, sugiere una utilidad para tratar leucemia aumentando la sensibilidad de células de leucemia crónica y administrando después quimioterapia ablativa convencional.
Esta revelación se refiere también a oligonuc/eótidos neutros (es decir, oligonucleótido que no contiene un CpG no metilado o que contiene un dinucleótido CpG metilado). Un oligonucleótido neutralizante puede ser complementario de una secuencia inmunoestimuladora, pero contiene una secuencia de dinucleótido CpG metilado en lugar de no metilado y puede competir por tanto por la unión con oligonucleótidos que contienen CpG no metilado. La metilación puede tener lugar en uno o más de los cuatro carbonos y dos nitrógenos que comprenden el anillo de seis miembros de citosina o en uno o más de los cinco carbonos y cuatro nitrógenos que comprenden el doble anillo de nueve miembros de guanina. 5' metil citosina es un CpG metilado.
Esta revelación se refiere también a métodos que usan los oligonucleótidos neutros. Por ejemplo, la administración in vivo de oligonucleótidos neutros resultaría útil para tratar enfermedades tales como lupus eritematoso sistémico, sepsis y enfermedades autoinmunes, que se causan o exacerban por la presencia de dímeros CpG no metilados en un sujeto. Además, los oligonucleótidos o sondas de oligonucleótidos antisentido que contienen CpG de metilación no iniciarían una reacción inmune cuando se administraran a un sujeto in vivo, y serían por tanto más seguros que los correspondientes oligonucleótidos no metilados.
Esta revelación se refiere también a oligonuc/eótidos inmunoinhibidores, que son capaces de interferir con la actividad de factores de transcripción víricos o celulares. Los oligonucleótidos inmunoinhibidores puede tener de 2 a 100 pares de bases de tamaño y contener un motivo CpG inmunoinhibidor de consenso representado por la fórmula:
5'GCGXnGCG3'
en la que X = un nucleótido y n = en el intervalo O-50. X puede ser una pirimidina.
Para facilitar la absorción en células, los oligonucleótidos inmunoinhibidores pueden estar en el intervalo de 8 a 40 pares de bases de tamaño. Pueden obtenerse efectos biológicos prolongados usando oligonucleótidos estabilizados, particularmente oligonucleótidos estabilizados con fósforotioato.
Esta revelación se refiere también a usos para oligonucleótidos inmunoinhibidores. Los oligonucleótidos inmunoinhibidores tienen actividad antivírica, independiente de cualquier efecto antisentido debido a complementariedad entre el oligonucleótido y la secuencia vírica fijada como objetivo.
Otros aspectos y ventajas de la invención se harán más evidentes a partir de las siguientes descripción detallada y reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Según se usan aquí, los siguientes términos y frases tendrán los significados indicados a continuación:
Un "oligonucleótido" u "oligo" significará nucleótidos múltiples (es decir, moléculas que comprenden un azúcar
5 (por ejemplo, ribosa o desoxirribosa) enlazado a un grupo fosfato y a una base orgánica intercambiable, que es una pirimidina sustituida (por ejemplo, citosina (C), timina (T) o uracilo (U)) o una purina sustituida (por ejemplo, adenina (A) o guanina (G)). El término "oligonucleótido" según se usa aquí se refiere a oligorribonucleótidos (ORNs) y oligodesoxirribonucleótidos (ODNs). El término "oligonucleótido" incluirá también oligonucleósidos (es decir, un oligonucleótido menos el fosfato) y cualquier otra base orgánica que contenga polímero. Pueden
10 obtenerse oligonucleótidos de fuentes de ácidos nucleicos existentes (por ejemplo, genómicas o cADN), pero son preferiblemente sintéticos (por ejemplo, producidos por síntesis de oligonucleótidos).
Un "oligonucleótido estabilizado" significará un oligonucleótido que sea relativamente resistente a degradación in vivo (por ejemplo, mediante una ex0-o endo-nucleasa). Los oligonucleótidos estabilizados preferidos de la presente invención tienen una cadena principal de fosfato modificada. Los oligonucleótidos especialmente 15 preferidos tienen una cadena principal de fosfato modificada con fósforotioato (es decir, al menos uno de los oxígenos de fosfato está sustituido por azufre). Otros oligonucleótidos estabilizados incluyen: análogos de ADN no iónicos, tales como alquil y aril-fosfonatos (en los que el oxígeno de fosfonato cargado está sustituido con un grupo alquilo o arilo), fosfodiéster y alquilfosfotriésteres, en los que el resto de oxígeno cargado está alquildo. Se ha mostrado también que oligonucleótidos que contienen un diol, tal como tetraetilenglicol o hexaetilenglicol, en
20 alguno o ambos términos son sustancialmente resistentes a degradación por nucleasa.
Un "oligonucleótido inmunoestimulador", "oligonucleótido que contiene CpG inmunoestimulador" o "CpG ODN" se refiere a un oligonucleótido que contiene una secuencia de dinucleótido de citosina, guanina y estimula (por ejemplo, tiene un efecto mitogénico) en linfocitos de vertebrados. Algunos oligonucleótidos inmunoestimuladores preferidos tienen un tamaño de 2 a 40 pares de bases y contienen un motivo CpG mitogénico de consenso
25 representado por la fórmula:
en la que C y G son no metilados, X1, X2, X3 y X4 son nucleótidos y no está presente una secuencia de trinucleótido GCG en o cerca de los términos 5' y 3'
Los oligonucleótidos inmunoestimuladores varían de tamaño entre 8 y 40 pares de bases. Además, los
30 oligonucleótidos inmunoestimuladores son preferiblemente oligonucleótidos estabilizados, son particularmente preferidos oligonucleótidos estabilizados con fósforotioato. En una realización preferida, X1X2 es el dinucleótido GpA. En otra realización preferida, NX4 es preferiblemente el dinucleótido TpC o también TpT. En una realización particularmente preferida, el motivo de consenso X1X2CGX3X4 está precedido en el extremo 5' por un T. Son secuencias de consenso particularmente preferidas TGACGTT o TGACGTC.
35 Un "oligonucleótido neutro" se refiere a un oligonucleótido que no contiene un CpG no metilado o un oligonucleótido que contiene un dinucleótido CpG metilado. Un oligonucleótido neutralizante puede ser complementario de una secuencia inmunoestimuladora, pero contiene una secuencia de dinucleótido CpG metilado en lugar de no metilado y puede competir por tanto por la unión con oligonucleótidos que contienen CpG no metilado. La metilación puede tener lugar en uno o más de los cuatro carbonos y dos nitrógenos que comprenden el anillo de seis miembros de
40 citosina o en uno o más de los cinco carbonos y cuatro nitrógenos que comprenden el doble anillo de nueve miembros de guanina. 5' metil citosina es un CpG metilado.
Un "oligonucleótido inmunoinhibidor" u "oligonucleótido que contiene CpG inmunoinhibidor" es un oligonucleótido que es capaz de interferir con la actividad de factores de transcripción vírica o celular (apoyo en sumario de la invención, página 9). Los oligonucleótidos inmunoinhibidores pueden tener entre 2 y 100 pares de bases de tamaño
45 y pueden estar representados por la fórmula:
5'GCGXnGCG3'
en la que X = un nucleótido y n = en el intervalo O-50. X puede ser una pirimidina.
Para facilitar la absorción en células, los oligonucleótidos inmunoinhibidores pueden estar en el intervalo de 8 a 40 pares de bases de tamaño. Puede obtenerse inmunoestimulsción prolongada usando oligonucleótidos estabilizados, 50 particularmente estabilizados con fósforotioato.
Una "secuencia palindrómica" significará una repetición invertida (es decir, una secuencia tal como ABCDEED'C'B'A', en la que A y A' son bases capaces de formar los pares de bases de Watson-Crick usuales). In vivo, tales secuencias pueden formar estructuras de doble cadena.
Un "complejo de entrega de oligonucleótido" significará un oligonucleótido asociado con (por ejemplo, unido iónica o covalentemente a; o encapsulado dentro de) un medio de fijación de objetivo (por ejemplo, una molécula que produce unión de mayor afinidad a las superficies de una célula objetivo (por ejemplo, una célula B y una célula destructora natural (NK)) y/o absorción celular aumentada por células objetivo). Los ejemplos de complejos de entrega de oligonucleótidos incluyen oligonucleótidos asociados con: un esterol (por ejemplo, colesterol), un lípido (por ejemplo, un lípido catiónico, virosoma o liposoma), o un agente de unión específico para una célula objetivo (por ejemplo, un ligando reconocido por un receptor específico de la célula objetivo). Los complejos preferidos deben ser suficientemente estables in vivo para impedir desacoplamiento significativo antes de internalización por la célula objetivo. No obstante, el complejo debe ser divisible en condiciones apropiadas dentro de la célula de manera que se libere el oligonucleótido en forma funcional.
Una "deficiencia del sistema inmune" significará una enfermedad o trastorno en el que el sistema inmune del sujeto no funciona a capacidad normal o en el que sería útil aumentar la respuesta inmune de un sujeto, por ejemplo, para eliminar un tumor o cáncer (por ejemplo, tumores del cerebro, pulmón (por ejemplo, célula pequeña y célula no pequeña), ovario, pecho, próstata, colon, así como otros carcinomas y sarcomas) o una infección vírica (por ejemplo, HIV, herpes), fúngica (por ejemplo, Candida sp.), bacteriana o parasitaria (por ejemplo, Leishmania, Toxoplasma) en un sujeto.
Una "enfermedad asociada con activación del sistema inmune" significará una enfermedad o estado causado o exacerbado por activación del sistema inmune del sujeto. Los ejemplos incluyen lupus eritematoso sistémico, sepsis y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide y esclerosis múltiple.
Un "sujeto" significará un ser humano o animal vertebrado, incluyendo un perro, gato, caballo, vaca, cerdo, oveja, cabra, pollo, mono, rata, ratón, etc.
Cierlos aligas gue contienen CpG no memada tienen actividad estimuladora de células B como se muestra in vitro e in vivo
En el transcurso de la investigación de los efectos estimuladores de linfocitos de dos oligonucleótidos antisentido específicos para secuencias retrovíricas endógenas, usando métodos descritos en los Ejemplos 1 y 2 adjuntos, se encontró sorprendentemente que dos de venticuatro "testigos" (incluyendo diversos testigos mezclados, sentido y desadaptados para un panel de ODN "antisentido") mediaban también en la activación de células B y secreción de IgM, mientras que los otros "testigos" no tenían efecto.
Dos observaciones sugirieron que el mecanismo de esta activación de células B por el ODN "testigo" puede no implicar efectos antisentido, 1) una comparación de secuencias de ADN de vertebrados listadas en GenBank no mostraba mayor homología que la observada con ODN no estimulador y 2) los dos testigos no mostraban hibridación a manchas de Northern con 10 I-Ig de poli A+ARN de bazo. La resíntesis de estos ODN en un sintetizador diferente o la purificación extensiva por electroforesis en gel de poliacrilamida o cromatografía líquida a alta presión dieron estimulación idéntica, eliminando la posibilidad de una impureza. Se vio una estimulación similar usando células B de ratones C3H/HeJ, eliminando la posibilidad de que pudiera contar en los resultados la contaminación por lipopolisacárido (LPS).
El hecho de que dos ODN "testigo" causaran activación de células B similar a la de los dos ODN "antisentido" aumentó la posibilidad de que los cuatro ODN fueran estimulantes de células B a través de algún mecanismo noantisentido que implicara un motivo de secuencia que estuviera ausente en los otros ODN testigo no estimuladores. Comparando estas secuencias, se descubrió que los cuatro ODN estimuladores contenían dinucleótidos de ODN que estaban en un contexto de secuencia diferente del testigo no estimulador.
Para determinar si el motivo CpG presente en el ODN estimulador era responsable de la estimulación observada, se sintetizaron más de 300 ODN de longitud variable de 5 a 42 bases que contenían o no dinucleótidos CpG metilados
o sin metilar en diversos contextos de secuencia. Estos ODNs, incluyendo los dos "testigos" originales (ODN 1 Y 2) Y dos sintetizados originalmente como "antisentido" (ODN 3D Y 3M); Krieg, AM. J. Imm un 01. 143:2448 (1989)), se examinaron después por los efectos in vitro en células de bazo (se listan secuencias representativas en la Tabla 1). Varios ODN que contenían dinucleótidos CpG indujeron activación de células B y secreción de IgM; la magnitud de esta estimulación podía aumentarse típicamente añadiendo más dinucleótidos CpG (Tabla 1; compárese ODN 2 a 2a o 3D a 3Da y 3Db). La estimulación no parecía resultar de un mecanismo antisentido o impureza. El ODN no ocasionaba activación detectable de yó u otras poblaciones de células T.
Las secuencias de ODN mitogénicas se hicieron uniformemente no estimuladoras si se mutaba el dinucleótido CpG (Tabla 1; compárese ODN1 a 1a; 3D a 3Dc; 3M a 3Ma; y 4 a 4a) o si se sustituía la citosina del dinucleótido CpG por 5-metilcitosina (Tabla 1; ODN 1 b, 2b, 2c, 3Dd Y 3Mb). Como contraste, la metilación de otras citosinas no redujo la actividad de ODN (ODN 1 c, 2d, 3De y 3Mc). Estos datos confirmaron que un motivo CpG es el elemento esencial presente en ODN que activa células B.
En el transcurso de estos estudios, resultó claro que las bases que flanquean el dinucleótido CpG jugaban un papel importante para determinar la activación de células B inducidas por un ODN. Se determinó que el motivo estimulador óptimo consistía en un CpG flanqueado por dos purinas 5' (preferiblemente un dinucleótido GpA) y dos pirimidinas 3' (preferiblemente un dinucleótido TpT o TpC). Las mutaciones de OON para llevar el motivo CpG más próximo a este ideal mejoraron la estimulación (por ejemplo, compárese OON 2 a 2e; 3M a 3Md), mientras que mutaciones que alteraban el motivo reducían la estimulación (por ejemplo, compárese OON 3D a 3Df; 4 a 4b, 4c y 4d). Por otra parte, mutaciones fuera del motivo CpG no reducían la estimulación (por ejemplo, compárese OON 1 a 1 d; 3D a
5 30g; 3M a 3Me).
De los ensayados, los OONs más cortos de 8 bases eran no estimuladores (por ejemplo, OON 4e). Entre los cuarenta y ocho OON de 8 bases ensayados, la secuencia más estimuladora identificada fue TCAACGTT (OON 4) que contiene el "palíndrome" autocomplementario AACGTT. Para optimizar adicionalmente este motivo, se encontró que OON que contiene Gs en ambos extremos mostraba una estimulación acrecentada, particularmente si el OON 10 se hacía resistente a nucleasa por modificación con fósforotioato de los enlaces internucleótidos terminales. El OON 1585 (5' GGGGTCAACGTTCAGGGGGG 3' (SEQ ID NO: 1)), en el que los dos primeros y los cinco últimos enlaces internucleótidos están modificados con fósforotioato causaron una media de aumento de 25,4 veces en proliferación de células de bazo de ratón, en comparación con una media de aumento de 3,2 veces en la proliferación inducida por OON 1638, que tenía la misma secuencia que OON 1585 excepto que los 10 Gs en los dos extremos están
15 sustituidos por 10 As. El efecto de los extremos ricos en G es Gis; la adición a las células de un OON con extremos poli G pero no motivo CpG junto con 1638 no dio proliferación aumentada.
Otro OON octámero que contenía un palíndrome de 6 bases con un dinucleótido TpC en el extremo 5' también era activo si estaba próximo al motivo óptimo (por ejemplo, OON 4b, 4c). Otros dinucleótidos en el extremo 5' dieron estimulación reducida (por ejemplo, OON 4f; se ensayaron los dieciséis dinucleótidos posibles). La presencia de un
20 dinucleótido 3' era insuficiente para compensar la falta de un dinucleótido 5' (por ejemplo, OON 4g). La rotura del palíndrome eliminó la estimulación en el OON octámero (por ejemplo, OON 4h), pero no se requerían palíndromes en OON más largos.
Tabla 1: Estimulación por oligonucleótidos de células B
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* Los índices de estimulación son las medias y desviaciones típicas derivadas de al menos 3 experimentos separados, y se comparan con pocillos cultivados sin OON añadido. NO = no hecho. Los dinucleótidos CpG están subrayados. Los puntos indican identidad; Las rayas indican supresiones. Z indica 5 metil citosina).
Se investigó la cinética de activación de linfocitos usando células de bazo de ratón. Cuando se impulsaron las células al mismo tiempo como adición de OON y se cosechan justo cuatro horas más tarde, había ya un aumento de dos veces en la incorporación de 3H uridina. La estimulación alcanzó un pico a las 12-48 horas y disminuyó después. Después de 24 horas, no se detectó OON intacto, quizás justificando la subsiguiente caída de estimulación cuando se cultivaron células B con o sin anti-lgM (en una dosis submitogénica) con CpG OON, se encontró que aumentaban sinérgicamente las proliferaciones aproximadamente 10 veces por los dos mitógenos en combinación después de 48 horas. La magnitud de la estimulación era dependiente de la concentración y superaba constantemente la de LPS en condiciones óptimas para ambos. Los oligonucleótidos que contenían una cadena principal de fósforotioato resistente a nucleasa eran aproximadamente doscientas veces más eficaces que oligonucleótidos no modificados.
Se usó análisis del ciclo de células para determinar la proporción de células B activadas por CpG-OON. El CpGOON indujo ciclación en más del 95% de células B (Tabla 2). Linfocitos B esplénicos clasificados por citometría de flujo en subpoblaciones C023-(zona marginal) y C023+ (folicular) eran igualmente sensibles a la estimulación inducida por OON, como lo fueron poblaciones en reposo y activadas de células B aisladas por fraccionamiento en gradientes de Percoll. Estos estudios demuestran que CpG-OON induce esencialmente todas las células B para entrar en el ciclo de células.
Tabla 2: Análisis de ciclo de células con CpG ODN
Porcentaje de células en
Tratamiento
GO G1 SA+G2+M
Medio
97,6 2,4 0,02
OON1a
95,2 4,8 0,04
OON1d
2,7 74,4 22,9
OON 30b
3,5 76,4 20,1
LPS (30 I-lg/ml)
17,3 70,5 12,2
Los efectos mitogénicos de CpG OON en células humanas se ensayaron en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) obtenidas de dos pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL) como se describe en el Ejemplo 1. Un OON testigo que no contenía secuencia de dinucleótido CpG no mostró efecto en la proliferación basal de 442 cpm y 874 cpm (proliferación medida por incorporación de 3H timidina) de las células humanas. Sin embargo, un CpG OON modificado con fósforotioato 3 Md (SEQ ID NO: 25) indujo proliferación aumentada de 7.210 y 86.795 cpm respectivamente en los dos pacientes con una concentración de sólo 1 I-lM. Puesto que estas células se habían congelado, pueden haber sido menos sensibles a los oligos que células recientes in vivo. Además, las células de pacientes con CLL son típicamente no proliferantes, que es por lo que la quimioterapia tradicional no es eficaz.
Ciertos linajes de células B tales como WEHI-231 son inducidos a experimentar detención del crecimiento y/o apoptosis en respuesta a reticulación de su receptor antígeno por anti-lgM (Jakway, J.P. et al., "Growth regulation of
+
NO NO
NO NO NO
the B Iymphoma cell line WEHI-231 by anti-immunoglobulin, lipopolysaccharide and other bacterial products" J. Immunol. 137:2225 (1986); Tsubata, T., J. Wu y T. Honjo: B-cell apoptosis induced by antigen receptor crosslinking is blocked by a T-cell signal through CD40". Nature 364:645 (1993)). Las células WEHI-231 se rescatan de esta detención del crecimiento por ciertos estímulos tales como LPS y por el ligando CD40. Se encontró también que ODN que contenía el motivo CpG protege WEHI-231 de la detención del crecimiento inducida por anti-lgM, indicando que no se requieren para el efecto poblaciones de células accesorias.
Para entender mejor los efectos inmunes de CpG ODN no metilado, se midieron los niveles de citoquinas y prostaglandinas in vitro e in vivo. A diferencia de LPS, no se encontró que CpG ODN induzca macrófagos purificados para producir prostaglandina PGE2. De hecho, no se detectó efecto directo evidente de CpG ODN en macrófagos o células T. No se detectó en las primeras seis horas, in vivo o en células de bazo completas, un aumento significativo de las siguientes interleuquinas: IL-2, IL-3, IL-4 o IL-10. Sin embargo, el nivel de IL-6 aumentó notablemente en 2 horas en el suero de ratones inyectados con CpG ODN. Se detectó también en las primeras dos horas una expresión aumentada de IL-12 e interferón gamma (IFN-y) por células del bazo.
Para determinar si CpG ODN puede causar estimulación inmune in vivo, se inyectaron ratones DBA/2 una vez intraperitonealmente con PBS o fósforotioato CpG o no-CpG ODN con una dosis de 33 mg/kg (aproximadamente 500 I-Ig/ratón). Los estudios de farmacocinética en ratones indican que esta dosis de fósforotioato da niveles de aproximadamente 10 I-Ig/g en tejido de bazo (dentro del intervalo de concentración eficaz determinado a partir de los estudios in vitro descritos aquí) durante más de venticuatro horas (Agrawal, S. et al. (1991) Proc. Nat!. Acad. Sci. USA 91 :7595). Se examinó en células de bazo de ratones venticuatro horas después de inyección de ODN la expresión de marcadores de activación de la superficie de células B Ly6A/E, Bla-1 y MHC clase II usando citometría de flujo de tres colores y su proliferación espontánea usando 3H timidina. La expresión de los tres marcadores de activación aumentó significativamente en células B de ratones inyectados con CpG ODN, pero no de ratones inyectados con PBS u ODN no-CpG. La incorporación espontánea de 3 H timidina aumentó en 2-6 veces en células de bazo de ratones inyectados con el ODN estimulador en comparación con PBS o ratones inyectados con ODN no-CpG. Después de 4 días, los niveles de IgM del suero en ratones inyectados con CpG ODN in vivo aumentaron en aproximadamente 3 veces en comparación con los testigos. Consecuente con la incapacidad de estos agentes para activar células T, hubo un cambio mínimo en la expresión de células T de las IL-2R o CD-44.
La degradación de fosfodiéster ODN en suero es mediada principalmente por exonucleasas 3', mientras que la degradación intracelular de ODN es más compleja, implicando exonucleasas y endonucleasas 5' y 3'. Usando un panel de ODN que lleva la secuencia 3D con números variables de enlaces modificados por fósforotioato en los extremos 5' y 3', se determinó empíricamente que se requieren dos enlaces modificados 5' y cinco 3' para proporcionar estimulación óptima con este CpG ODN.
Oligos gue contienen CpG no metilado tienen actividad estimuladora de células NK
Como se describe con mayor detalle en el Ejemplo 4, se realizaron experimentos para determinar si oligonucleótidos que contienen CpG estimulaban la actividad de células destructoras naturales (NK) además de células B. Como se muestra en la Tabla 3, se observó una inducción destacada de actividad de NK entre células del bazo cultivadas con CpG ODN 1 Y 3Dd. Como contraste, no había relativamente inducción en efectores que se habían tratado con ODN testigo sin CpG.
Tabla 3: Inducción de actividad de NK por CpG oligodesoxinucleótidos (ODN)
% de lisis* específica de YAC-1
% de lisis específica de 2C11
Efector:
Objetivo Efector: Objetivo
ODN
50:1 100:1 50:1 100,1
Ninguno
-1,1
1,4 15,3 16,6
16,1
24,5 38,7 47,2
3Dd
17,1
27,0 37,0 40,0
ODN sin CpG
-1,6
-1,7 14,8 15,4
Actividad neutralizante de aligas gue contienen CpG metilado
Se ensayó como se describe en el Ejemplo 1 la mitogenicidad de células B de ODN en el que las citosinas en motivos CpG o en cualquier parte se sustituyeron por 5-metilcitosina. Como se muestra en la anterior Tabla 1, los ODN que contenían motivos CpG metilados eran no mitogénicos (Tabla 1; ODN 1 c, 2f, 3De y 3Mc). Sin embargo, la metilación de citosinas distintas que en un dinucleótido CpG conservaban sus propiedades estimuladoras (Tabla 1, ODN 1 d, 2d, 3Df Y3Md).
Actividad inmunoinhibidora de oligos gue contienen una secuencia de trinuc/eótido GCG en o cerca de ambos términos
En algunos casos, se encontró que ODN que contienen dinucleótidos CpG que no están en el motivo estimulador descrito antes bloquean el efecto estimulador de otros CpG ODN mitogénicos. Específicamente, la adición de un motivo CpG atípico consistente en un GCG cerca de o en el extremo 5' y/o 3' de CpG ODN inhibía realmente la estimulación de proliferación por otros motivos CpG. La metilación o sustitución de la citosina en un motivo CpG invierte este efecto. Por sí mismo, un motivo GCG en un ODN tiene un efecto mitogénico modesto, aunque bastante más bajo que el que se ve con el motivo CpG preferido.
Mecanismos de acción propuestos de oligonuc/eótidos inmunoestimuladores, neutralizantes e inmunoinhibidores
A diferencia de antígenos que provocan células B a través de su receptor de Ig superficial, CpG-ODN no indujo ningún flujo de Ca 2 + detectable, cambios en la fosforilación de proteína tirosina o generación de IP 3. La citometría de flujo con ODN conjugado a FITC con o sin un motivo CpG se realizó como se describe en Zhao, Q. et al. (Antisense Research and Development 3:53-66 (1993)), y mostró una unión a membrana, absorción celular, emanación y localización intracelular equivalentes. Esto sugiere que puede no haber proteínas de membrana de células específicas para CpG ODN. En lugar de actuar a través de la membrana celular, esos datos sugieren que oligonucleótidos que contienen CpG no metilado requieren para su actividad absorción celular: ODN enlazado covalentemente a un soporte sólido de Teflon era no estimulador, al igual que ODN biotinado inmovilizado en perlas de avidina o placas petri revestidas de avidina. CpG ODN conjugado a FITC o biotina conservaba propiedades mitogénicas completas, indicando que no había impedimento estérico.
El motivo CpG óptimo (TGACGTT/C) es idéntico al CRE (elemento de respuesta de AMP cíclico). Al igual que los efectos mitogénicos de CpG ODN, la unión de CREB al CRE se suprime si el CpG central está metilado. Su usaron los ensayos de cambio de movilidad electroforética para determinar si los CpG ODN, que son de cadena sencilla, podían competir con la unión de proteínas CREB/ATF de células B a su lugar de unión normal, el CRE de doble cadena. Los ensayos de competición demostraron que ODN de cadena sencilla que contenía motivos CpG podía competir completamente con la CREB a su lugar de unión, mientras que ODN sin motivos CpG no podía. Estos datos apoyan la conclusión de que CpG ODN ejercen sus efectos mitogénicos interactuando con una o más proteínas CREB/ATF de células B de alguna manera. A la inversa, la presencia de secuencias GCG u otros motivos CPG atípicos cerca de los extremos 5' y/o 3' de ODN interactúa con proteínas CREB/ATF de una forma que no causa activación y puede incluso impedirla.
El motivo CpG estimulador es común en ADN genómico microbiano, pero bastante raro en ADN de vertebrados. Además, se ha informado de que ADN bacteriano induce proliferación de células B y producción de inmunoglobulina (Ig), mientras que el ADN de mamífero no (Messina, J.P. et al., J. Immun01. 147:1759 (1991)). Los experimentos descritos adicionalmente en el Ejemplo 3, en los que se encontró que la metilación de ADN bacteriano con CpG metilasa suprime mitogenicidad, demuestran que la diferencia del estado de CpG es la causa de la estimulación de células B por ADN bacteriano. Este dato soporta la siguiente conclusión: los dinucleótidos CpG no metilados presentes dentro de ADN bacteriano son responsables de los efectos estimuladores de ADN bacteriano.
Teleológicamente, parece probable que la activación de linfocitos por el motivo CpG representa un mecanismo de defensa inmune que puede distinguir por ello ADN bacteriano de hospedante. El ADN de hospedante induciría pequeña o nula activación de linfocitos debido a su supresión y metilación de CpG. El ADN bacteriano causaría una activación de linfocitos selectiva en tejidos infectados. Puesto que la trayectoria de CpG actúa sinérgicamente con la activación de células B a través del receptor de antígeno, las células B que llevan receptor de antígeno específico para antígenos bacterianos recibirían una señal de activación a través de Ig de la membrana celular y una segunda señal de ADN bacteriano, y tenderían por tanto a activarse preferentemente. La interrelación de esta trayectoria con otras trayectorias de activación de células B proporciona un mecanismo fisiológico que emplea un antígeno policlonal para inducir respuestas específicas para el antígeno.
Método para fabricar oligos inmunoestimuladores
Para su uso en la presente invención, pueden sintetizarse oligonucleótidos de novo usando cualquiera de un cierto número de procedimientos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, el método de ~-cianoetil fósforoamidita (S.L. Beaucage y M.H. Caruthers, (1981) Tet. Let. 22:1859); el método de nucleósido H-fosfonato (Garegg et al., (1986) Tet. Let. 27: 4051-4054; Froehler et al., (1988) Nuc/. A cid. Res. 14: 5399-5407; Garegg et al., (1986) Tet. Let. 27: 4055-4058, Gaffney et al., (1988) Tet. Let. 29: 2619-2622). Estas químicas pueden realizarse mediante una variedad de sintetizadores de oligonucleótidos automatizados disponibles en el mercado. Alternativamente, pueden prepararse oligonucleótidos a partir de secuencias de ácidos nucleicos existentes (por ejemplo, genómicos o cADN) usando técnicas conocidas, tales como las que emplean enzimas de restricción, exonucleasas o endonucleasas.
Para su uso in vivo, los oligonucleótidos son preferiblemente resistentes relativamente a degradación (por ejemplo, mediante endo-y exo-nucleasas). La estabilización de oligonucleótidos puede conseguirse mediante modificaciones de la cadena principal de fosfato. Un oligonucleótido estabilizado preferido tiene una cadena principal modificada con fósforotioato. La farmacocinética de ODN con fósforotioato muestra que tienen una vida media sistémica de cuarenta
y ocho horas en roedores y sugiere que pueden ser útiles para aplicaciones in vivo (Agrawal, S. et al. (1991) Proc. Nat!. Acad. Sci. USA 88:7595). Pueden sintetizarse fósforotioatos usando técnicas automatizadas que emplean químicas de fósforamidato o H fosfonato. Pueden fabricarse aril-y alquil-fosfonatos, por ejemplo (como se describe en la Patente de los EE.UU. N° 4.469.863); Y pueden prepararse alquilfosfotriésteres (en los que el resto de oxígeno cargado se alquila como se describe en la Patente de los EE.UU. N° 5.023.243 Y en la Patente Europea N° 092.574) mediante síntesis en fase sólida automatizada usando reactivos disponibles comercialmente. Se han descrito métodos para fabricar otras modificaciones y sustituciones de cadena principal de ADN (Uhlmann, E. y Peyman, A. (1990) Chem. Rev. 90:544; Goodchild, J. (1990) Bioconjugate Chem. 1:165).
Para administración in vivo, pueden asociarse oligonucleótidos con una molécula que produzca una unión de mayor afinidad a las superficies de una célula objetivo (por ejemplo, una célula B y una célula destructora natural (NK)) y/o una absorción celular aumentada por células objetivo para formar un "complejo de entrega de oligonucleótido". Los oligonucleótidos pueden asociarse iónica o covalentemente con moléculas apropiadas usando métodos que son muy conocidos en la técnica. Puede usarse una variedad de agentes de acoplamiento o reticulación, por ejemplo, proteína A, carbodiimida y N-succinimidil-3-(2-piridiltio )propionato (SPDP). Alternativamente, pueden encapsularse oligonucleótidos en liposomas o virosomas usando técnicas muy conocidas.
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos, que no deben considerarse en modo alguno como limitación adicional.
Usos terapéuticos de oligos inmunoestimuladores
En base a sus propiedades inmunoestimuladoras, pueden administrarse oligonucleótidos que contienen al menos un dinucleótido CpG no metilado a un sujeto in vivo para tratar una "deficiencia del sistema inmune". Alternativamente, pueden ponerse en contacto oligonucleótidos que contienen al menos un dinucleótido CpG no metilado con linfocitos (por ejemplo, células B o células NK) obtenidos de un sujeto que tenga una deficiencia del sistema inmune ex vivo, y reimplantarse después en el sujeto linfocitos activados.
Pueden administrarse también oligonucleótidos inmunoestimuladores a un sujeto conjuntamente con la vacuna, como coadyuvante, para estimular el sistema inmune de un sujeto para efectuar una respuesta mejor de la vacuna. Preferiblemente, el dinucleótido CpG no metilado se administra ligeramente antes o al mismo tiempo que la vacuna.
La quimioterapia precedente con un oligonucleótido inmunoestimulador debe resultar útil para aumentar la capacidad de respuesta de las células malignas a quimioterapia subsiguiente. CpG ODN aumentó también la actividad de células destructoras naturales en células humanas y de ratón. La inducción de la actividad de NK puede igualmente ser beneficiosa en inmunoterapia de cáncer.
Usos terapéuticos para oligonuc/eótidos neutros
Pueden sintetizarse y administrarse a un sujeto in vivo oligonucleótidos que son complementarios de ciertas secuencias objetivo. Por ejemplo, oligonucleótidos antisentido se hibridan con mARN complementario, impidiendo por ello la expresión de un gen objetivo específico. Los efectos específicos de la secuencia de oligonucleótidos antisentido los han hecho herramientas de investigación útiles para la investigación de función de proteínas. Están haciéndose ahora pruebas de fases 1/11 humanas de terapia antisentido sistémica para leucemia mielógena aguda y HIV.
Además, pueden administrarse a un sujeto sondas de oligonucleótidos (es decir, oligonucleótidos con una marca detectable) para detectar la presencia de una secuencia complementaria basada en la detección de marca unida. La administración in vivo y la detección de sondas de oligonucleótidos pueden ser útiles para diagnosticar ciertas enfermedades que son causadas o exacerbadas por ciertas secuencias de ADN (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, sepsis y enfermedades autoinmunes).
Oligonucleótidos o sondas de oligonucleótidos antisentido en los que cualquiera o todos los dinucleótidos CpG están metilados, no producirían una reacción inmune cuando se administran a un sujeto in vivo y serían por tanto más seguros que el correspondiente oligonucleótido que contiene CpG no metilado.
Para su uso en terapia, una cantidad eficaz de un oligonucleótido apropiado solo o formulado como un complejo de entrega de oligonucleótido puede administrarse a un sujeto por cualquier modo que permita al oligonucleótido ser absorbido por las células objetivo apropiadas (por ejemplo, células B y células NK). Las vías preferidas de administración incluyen oral y transdérmica (por ejemplo, mediante un parche). Los ejemplos de otras vías de administración incluyen inyección (subcutánea, intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intratecal, etc.). La inyección puede ser en un bolus o una infusión continua.
Un oligonucleótido solo o como un complejo de entrega de oligonucleótido puede administrarse conjuntamente con un excipiente aceptable farmacéuticamente. Según se usa aquí, la frase "excipiente aceptable farmacéutica mente" se pretende que incluya sustancias que pueden coadministrarse con un oligonucleótido o un complejo de entrega de oligonucleótido y permita al oligonucleótido realizar su función pretendida. Los ejemplos de tales excipientes incluyen soluciones, disolventes, medios de dispersión, agentes de retardo, emulsiones y similares. El uso de tales medios
para sustancias activas farmacéutica mente es muy conocido en la técnica. Cualquier otro excipiente convencional adecuado para su uso con el oligonucleótido está dentro del alcance de la presente invención.
La expresión "cantidad eficaz" de un oligonucleótido se refiere a la cantidad necesaria o suficiente para realizar un efecto biológico deseado. Por ejemplo, una cantidad eficaz de un oligonucleótido que contenga al menos un CpG metilado para tratar una deficiencia del sistema inmune podría ser la cantidad necesaria para eliminar un tumor, cáncer o infección bacteriana, vírica o fúngica. Una cantidad eficaz para uso como coadyuvante de vacuna podría ser la cantidad útil para aumentar la respuesta inmune de un sujeto a una vacuna. Una "cantidad eficaz" de un oligonucleótido que carezca de un CpG no metilado para uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con activación del sistema inmune, podría ser la cantidad necesaria para eliminar por competencia secuencias de nucleótidos que contengan CpG no metilado. La cantidad eficaz para cualquier aplicación particular puede variar dependiendo de factores tales como la enfermedad o estado a tratar, el oligonucleótido particular administrado, el tamaño del sujeto o la gravedad de la enfermedad o estado. Un experto ordinario en la técnica puede determinar empíricamente la cantidad eficaz de un oligonucleótido particular sin necesitar una experimentación indebida.
Los estudios señalados antes indican que oligonucleótidos que contienen CpG no metilado son directamente mitogénicos para linfocitos (por ejemplo, células B y células NK). Junto con la presencia de estas secuencias en ADN bacteriano, estos resultados sugieren que la infrarrepresentación de dinucleótidos CpG en genomas de animales, y la metilación extensiva de citosinas presentes en tales dinucleótidos, pueden explicarse por la existencia de un mecanismo de defensa inmune que puede distinguir ADN bacteriano del de hospedante. El ADN del hospedante estaría presente comúnmente en muchas regiones anatómicas y áreas de inflamación debido a apoptosis (muerte de células), pero generalmente induce poca o nula activación de linfocitos. Sin embargo, la presencia de ADN bacteriano que contenga motivos CpG no metilados puede causar activación de linfocitos precisamente en regiones anatómicas infectadas, donde sea beneficioso. Esta nueva trayectoria de activación proporciona una alternativa rápida a activación de células B específica para antígeno dependiente de células T. Sin embargo, es probable que la activación de células B no fuera totalmente no específica. Las células B que llevan receptores de antígeno específicos para productos bacterianos podrían recibir una señal de activación a través de Ig de la membrana celular, y una segunda de ADN bacteriano, provocando por ello más vigorosamente respuestas inmunes específicas para el antígeno.
Como con otros mecanismos de defensa inmune, la respuesta a ADN bacteriano podría tener consecuencias indeseables en algunas composiciones. Por ejemplo, respuestas autoinmunes a auto antígenos tenderían también a ser provocadas preferentemente por infecciones bacterianas, porque autoantígenos podrían proporcionar una segunda señal de activación a células B autorreactivas provocada por ADN bacteriano. Realmente, la inducción de autoinmunidad por infecciones bacterianas es una observación clínica común. Por ejemplo, la enfermedad autoinmune lupus eritematoso sistémico, que: i) se caracteriza por la producción de anticuerpos anti-ADN; ii) es inducida por fármacos que inhiben metiltransferasa de ADN (Cornacchia, E.J. et al., J. Clin. Invest. 92:38 (1993)); y iii) está asociada con metilación de ADN reducida (Richardson, B., L. et al., Arlh. Rheum 35:647 (1992)), es provocada probablemente al menos en parte por activación de células B específicas en ADN mediante señales estimuladoras proporcionadas por motivos CpG, así como por unión de ADN bacteriano a receptores de antígenos.
Además, la sepsis, que se caracteriza por alta morbidez y mortalidad debidas a activación masiva y no específica del sistema inmune, puede iniciarse por ADN bacteriano y otros productos liberados desde bacterias moribundas que alcanzan concentraciones suficientes para activar directamente muchos linfocitos.
El lupus, la sepsis y otras "enfermedades asociadas con activación del sistema inmune" pueden tratarse, prevenirse
o mejorarse administrando a un sujeto oligonucleótidos carentes de un dinucleótido CpG no metilado (por ejemplo, oligonucleótidos que no incluyen un motivo CpG u oligonucleótidos en los que el motivo CpG está metilado) para bloquear la unión de secuencias de ácidos nucleicos que contienen CpG no metilado. Los oligonucleótidos carentes de un motivo CpG no metilado pueden administrarse solos o conjuntamente con composiciones que bloquean una respuesta de células inmune a otros productos bacterianos mitogénicos (por ejemplo, LPS).
Lo siguiente sirve para ilustrar mecanísticamente cómo oligonucleótidos que contienen un dinucleótido CpG no metilado pueden tratar, prevenir o mejorar la enfermedad lupus. Se piensa comúnmente que el lupus es provocado por infecciones bacterianas o víricas. Se ha informado de que tales infecciones estimulan la producción de anticuerpos no patógenos para ADN de cadena sencilla. Estos anticuerpos reconocen probablemente secuencias bacterianas principalmente que incluyen CpGs no metilados. A medida que se desarrolla la enfermedad en lupus, los anticuerpos anti-ADN cambian a anticuerpos patógenos que son específicos para ADN de doble cadena. Estos anticuerpos tendrían unión aumentada para secuencias de CpG metilado y su producción resultaría de un fallo de tolerancia en lupus. Alternativamente, puede resultar lupus cuando un ADN de paciente se hace hipometilado, permitiendo así a anticuerpos anti-ADN específicos para CpGs no metilados unirse a ADN propio y provocar autoinmunidad más extensamente a través del procedimiento a que se hace referencia como "extensión de epítopes".
En cualquier caso, puede ser posible restaurar tolerancia en pacientes con lupus acoplando oligonucleótidos antigénicos a un excipiente de proteína tal como gamma globulina (lgG). Se ha informado de que ADN de timo de becerro acomplejado con gamma globulina reduce la formación de anticuerpos anti-ADN.
Usos terapéuticos de aligas gue contienen secuencias de trinuc/eótidos GCG en o cerca de ambos términos
En base a su interacción con CREB/ATF, los oligonucleótidos que contienen secuencias de trinucleótidos GCG en o cerca de ambos términos tienen actividad antivírica, independiente de cualquier efecto antisentido debido a complementariedad entre el oligonucleótido y la secuencia vírica fijada como objetivo. En base a esta actividad, una cantidad eficaz de oligonucleótidos inhibidores puede administrarse a un sujeto para tratar o prevenir una infección vírica.
Ejemplos
Ejemplo 1: Efectos de OONs en síntesis de ARN total de células B V ciclo de células
Se purificaron células B de bazos obtenidos de ratones OBA/2 o BXSB exentos de patógenos específicos de 6-12 semanas de edad (criados en la instalación de cuidado de animales de la Universidad de lowa; no se notaron diferencias de raza sustanciales) que se agotaron de células T con anti-Thy-1.2 y complemento y centrifugación sobre linfolito M (Cedarlane Laboratories, Hornby, Ontario, Canadá) ("células B)"). Las células B contenían menos del 1% de células C04+ o C08+ Se repartieron 8 x 104 células B por triplicado en placas de microtitulación de 96 pocillos en 100 I-lI de RPMI que contenía 10% de FBS (inactivado por calor a 65°C durante 30 min), 2mercaptoetanol 50 I-lM, 100 U/mi de penicilina, 100 I-lg/ml de estreptomicina y L-glutamato 2 mM. Se añadió OON 20 I-lM al comienzo del cultivo durante 20 h a 37°C, se impulsaron las células con 1 I-lCi de 3H uridina y se cosecharon y contaron 4 h más tarde. Se enumeraron células B secretoras de Ig usando el ensayo de manchas ELlSA después de cultivar células de bazo completas con OON a 20 I-lM durante 48 h. Los datos, indicados en la Tabla 1, representan el índice de estimulación comparado con células cultivadas sin OON. Las células cultivadas sin OON dieron 687 cpm, mientras que las células cultivadas con 20 I-lg/ml de LPS (determinado por titulación ser la concentración óptima) dieron 99.699 cpm en este experimento. Los ensayos de incorporación de 3H timidina mostraron resultados similares, pero con alguna inhibición no específica por timidina liberada de OON degradado (Matson S. y A.M. Krieg (1992) Nonspecific suppression of 3H-thymidine incorporation by control oligonucleotides. Antisense Research and Oevelopment 2:325).
Para análisis de ciclo de células, se cultivaron 2 x 106 células B durante 48 h en 2 mi de medio de cultivo de tejidos solo, o con 30 I-lg/ml de LPS o con el OON modificado con fósforotioato indicado a 1 I-lM. El análisis del ciclo de células se realizó como se describe en (Oarzynkiewicz, Z. et al., Proc. Nat!. Acad. Sci. USA 78:2881 (1981)).
Para ensayar los efectos mitogénicos de CpG OON en células humanas, se obtuvieron células monocitos de sangre periférica (PBMCs) de dos pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL), una enfermedad en la que las células circulantes son células B malignas. Se cultivaron las células durante 48 h Y impulsaron durante 4 horas con timidina tritiada como se ha descrito antes.
Ejemplo 2: Efectos de OON en la producción de IgM de células B
Se trataron suspensiones de células simples de los bazos de ratones recién sacrificados con anti-Thyl, anti-C04 y anti-C08 y complemento por el método de Leibson et al., J. Exp. Med. 154:1681 (1981)). Las células B restantes « 0,02% de contaminación de células T) se aislaron de la banda del 63-70% de un gradiente de Percoll discontinuo por el procedimiento de OeFranco et al., J. Exp. Med. 155:1523 (1982). Éstas se cultivaron como se ha descrito antes en OON 30 I-lM o 20 I-lg/ml de LPS durante 48 h. El número de células B que segregaban activamente IgM fue máximo en este momento, como se determinó por ensayo de ELlmanchas (Klinman, D.M. et al., J. Immunol. 144:506 (1990)). En ese ensayo, se incubaron células B durante 6 h en placas de microtitulación revestidas de anti-Ig. La Ig que produjeron (> 99% de IgM) se detectó usando anti-Ig marcada con fosfatasa (Southern Biotechnology Associated, Birmingham, AL). Los anticuerpos producidos por células B individuales se visualizaron por adición de BCIP (Sigma Chemical Ca., St. Louis MO) que forma un precipitado azul insoluble en presencia de fosfatasa. Se usó la dilución de células que producen 20-40 manchas/pocillo para determinar el número total de células B secretoras de anticuerpos/muestra. Todos los ensayos se realizaron por triplicado. En algunos experimentos, se ensayó IgM por ELlSA en sobrenadantes de cultivo, y mostraron aumentos similares en respuesta a CpG-OON.
Ejemplo 3: Estimulación de células B por AON bacteriano
Se cultivaron células de OBA/2 B sin AON o con 50 I-lg/ml de a) Micrococcus Iysodeikticus; b) bazo de ratones NZB/N; y c) AONs genómicos de bazo de ratones NFS/N durante 48 h, Y se impulsaron después con 3H timidina durante 4 horas antes de cosechar células. Se digirieron muestras de AON duplicadas con ONAsa I durante 30 minutos a 37°C antes de añadirse a cultivos de células. AON de E. coli indujo también un aumento de 8,8 veces en el número de células B secretoras de IgM en 48 horas usando el ensayo de manchas de ELlSA.
Se cultivaron células OBA/2 sin aditivo, con 50 I-lg/ml de LPS o el OON 1; 1a; 4 o 4a a razón de 20 I-lM. Se cultivaron células y se cosecharon a las 4, 8, 24 Y 48 horas. Se cultivaron células BXSB como en el Ejemplo 1 con 5, 10, 20, 40 u 80 I-lM de OON 1; 1a; 4 o 4a o LPS. En este experimento, pocillos sin OON tenían 3833 cpm. Cada experimento se realizó al menos tres veces con resultados similares. Las desviaciones típicas de los pocillos triplicados fueron < 5%.
Ejemplo 4: Efectos de OON en la actividad destructora natural (NK)
Se cultivaron 10 x 106 células de bazo C57BL/6 en dos mi de RPMI (suplementado como se ha descrito para el Ejemplo 1) con o sin CpG 40 I-IM o sin CpG ODN durante cuarenta y ocho horas. Se lavaron células y se usaron después como células efectoras en un ensayo de liberación de 51 Cr a corto plazo con YAC-1 y 2C11, dos linajes celulares objetivo sensibles a NK (Bailas, Z.K. et al. (1993) J. Immunol. 150:17). Se añadieron células efectoras en diversas concentraciones a 104 células objetivo marcadas con 51 Cr en placas de microtitulación de fondo en V en 0,2 mi, y se incubaron en 5% de C02 du rante 4 h a 37°C. Se centrifugaron después las placas y se contó la radioactividad de una parte alícuota del sobrenadante. El porcentaje de lisis específica se determinó calculando la relación del 51 Cr liberado en presencia de células efectoras menos el 51 Cr liberado cuando se cultivan solas las células objetivo, sobre las cuentas totales liberadas después de la lisis de células en ácido acético al 2% menos las cpm de 51 Cr liberadas cuando las células se cultivan solas.
Ejemplo 5: Estudios in vivo con CpG fósforotioato OON
Se pesaron e inyectaron IP ratones con 0,25 mi de PBS estéril o el fósforotioato ODN indicado disuelto en PBS. Venticuatro horas más tarde, se cosecharon células de bazo, lavaron y colorearon para citometría de flujo usando 6B2 conjugado a ficoeritrina para entrada en células B conjuntamente con anti Ly-6A/E o anti-Iad (Pharmingen, San Diego, CA) o anti.Bla-1 (Hardy, R.R. et al., J. Exp. Med. 159:1169 (1984)) conjugado a biotina. Se estudiaron dos ratones para cada condición y se analizaron individualmente.
Ejemplo 6: Titulación de fósforotioato OON para estimulación de células B
Se cultivaron células B con fósforotioato ODN con la secuencia de ODN 1 a testigo o el CpG ODN 1 d Y 3Db Y se impulsaron después de 20 h con 3H uridina o después de 44 h con 3H timidina antes de cosechar y determinar las cpm.
Ejemplo 7: Rescate de células B de apoptosis
Se cultivaron células WEHI-231 (5 x 104/pocillo) durante 1 h a 37°C en presencia o ausencia de LPS o el ODN testigo 1a o el CpG ODN 1d Y 3D antes de añadir anti-lgM (1 I-Ig/ml). Se cultivaron células durante 20 h más antes de un im¡Julso de 4 h con 2 I-ICi/pocillo de 3H timidina. En este experimento, células sin ODN o con anti-lgM dieron 90,4 x 103 mediante adición de anti-lgM. El fósfodiester ODN mostrado en la Tabla I dio protección similar, aunque con alguna supresión no específica debida a degradación de ODN. Cada experimento se repitió al menos 3 veces con resultados similares.
Ejemplo 8: Inducción in vivo de IL-6
Se inyectaron IP ratones hembras DBA/2 (2 meses de edad) con 500 I-Ig de CpG o fósforotioato ODN testigo. En diversos momentos después de la inyección, se sangraron los ratones. Se estudiaron dos ratones para cada punto de tiempo. Se midió IL-6 por ELlSA, y se calculó la concentración de IL-6 por comparación con una curva estándar generada usando IL-6 recombinante. La sensibilidad del ensayo fue 10 pg/ml. Eran indetectables niveles después de 8 h.
Ejemplo 9: Unión de CREB/ATF de células B a una sonda de CRE de doble cadena radiomarcada (CREB)
Extractos de células completas de células CH12.LX B mostraron 2 bandas retardadas cuando se analizaron por EMSA con la sonda de CRE (la sonda libre está fuera de la parte inferior de la figura). La(s) proteína(s) de CREB/ATF que se une(n) al CRE se hizo (hicieron) competir por la cantidad indicada de CRE frío, y por CpG ODN de cadena sencilla, pero no por no-CpG ODN.
LISTADO DE SECUENCIAS
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<211> 20 <212>-ADN
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<400> 15 qagaac"ct::c gac::cttcg:at
:20
2(J

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un oligonucleótido inmunoestimulador sintético, de uso como medicamento, que contiene al menos un dinucleótdo CpG no metilado, en el que el oligonucleótido es un fosfodiéster, no contiene un palíndrome de seis bases e incluye más de ocho pero no más de 40 nucleótidos.
  2. 2.
    Un oligonucleótido inmunoestimulador según la reivindicación 1, en el que el oligonucleótido tiene un efecto mitogénico en linfocitos de vertebrados.
  3. 3.
    Un oligonucleótido inmunoestimulador según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene una secuencia representada por la siguiente fórmula:
    en la que C y G son no metilados, X1, X2, X3 y X4 son nucleótidos y no está presente una secuencia de trinucleótido GCG en o cerca de los términos 5' y 3'.
  4. 4.
    Un oligonucleótido inmunoestimulador según la reivindicación 3, en el que X1X2 es un dinucleótido GpA.
  5. 5.
    Un oligonucleótido inmunoestimulador según la reivindicación 3, en el que X3X4 es un dinucleótido TpC o TpT.
  6. 6.
    Un oligonucleótido inmunoestimulador según las reivindicaciones 3, 4 o 5, en el que la secuencia está representada por la siguiente fórmula:
    en la que C y G son no metilados y X1, X2, X3 y X4 son nucleótidos.
  7. 7.
    Un oligonucleótido inmunoestimulador según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que incluye una pluralidad de dinucleótidos CpG no metilados.
  8. 8.
    Una composición, de uso como medicamento, que comprende un oligonucleótido según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que dicho oligonucleótido está en forma de un complejo de entrega del oligonucleótido.
  9. 9.
    Una composición según la reivindicación 8, en la que el oligonucleótido está asociado con un esterol, un lípido o un agente de unión específico para una célula objetivo.
  10. 10.
    Una composición según la reivindicación 9, en la que el oligonucleótido está asociado con colesterol, un lípido catiónico, un virosoma, un liposoma o un ligando reconocido por un receptor específico de la célula objetivo.
  11. 11.
    Una composición según la reivindicación 9, en la que el agente de unión específico para una célula objetivo es específico para una célula B o una célula destructora natural.
  12. 12.
    Una composición, de uso como medicamento, que comprende un oligonucleótido según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 8-11, Y un excipiente aceptable farmacéutica mente.
  13. 13.
    Un oligonucleótido inmunoestimulador según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 8-12, de uso en un método para tratar, prevenir o mejorar una deficiencia del sistema inmune.
  14. 14.
    Un oligonucleótido inmunoestimulador o una composlclon según la reivindicación 13, en los que dicha enfermedad o trastorno es un tumor o cáncer, o una infección vírica, fúngica, bacteriana o parasitaria.
  15. 15.
    Un oligonucleótido inmunoestimulador o una composición según las reivindicaciones 13 o 14, para activar células B de un sujeto.
  16. 16.
    Un oligonucleótido inmunoestimulador o una composición según las reivindicaciones 13 o 14, para activar células destructoras naturales de un sujeto.
  17. 17.
    Un oligonucleótido inmunoestimulador o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 13-16, en los que, en dicho método
    a) han de ponerse en contacto linfocitos obtenidos del sujeto con un oligonucleótido inmunoestimulador como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 8-16, ex vivo, para producir por ello linfocitos activados; y
    b) los linfocitos activados obtenidos en la etapa a) han de re-administrarse al sujeto.
  18. 18. Un oligonucleótido inmunoestimulador o una composición según la reivindicación 14, de uso para tratar, prevenir
    o mejorar leucemia.
  19. 19. Un oligonucleótido inmunoestimulador o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 13-18, de uso en un método de quimioterapia.
    5 20. Un oligonucleótido inmunoestimulador o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 13-19, formulados para administración oral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, parenteral, intraperitoneal o intratecal.
  20. 21. Un oligonucleótido según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 8-12, de uso para tratar:
    (a) un sujeto humano; o,
    10 (b) un animal vertebrado no humano, opcionalmente, un perro, gato, caballo, vaca, cerdo, oveja, cabra, pollo, mono, rata o ratón.
  21. 22. El uso de un oligonucleótido según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composlclon según una cualquiera de las reivindicaciones 8-12, para la fabricación de un medicamento de uso en un método definido en una cualquiera de las reivindicaciones 13-21.
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Families Citing this family (843)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849719A (en) 1993-08-26 1998-12-15 The Regents Of The University Of California Method for treating allergic lung disease
US6727230B1 (en) * 1994-03-25 2004-04-27 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US7935675B1 (en) * 1994-07-15 2011-05-03 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US20030026782A1 (en) * 1995-02-07 2003-02-06 Arthur M. Krieg Immunomodulatory oligonucleotides
EP1167377B2 (en) * 1994-07-15 2012-08-08 University of Iowa Research Foundation Immunomodulatory oligonucleotides
US6429199B1 (en) * 1994-07-15 2002-08-06 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules for activating dendritic cells
US6207646B1 (en) * 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US7422902B1 (en) * 1995-06-07 2008-09-09 The University Of British Columbia Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
US5981501A (en) * 1995-06-07 1999-11-09 Inex Pharmaceuticals Corp. Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers
DK0909323T3 (da) 1996-01-04 2007-05-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Helicobacter pylori-bakterioferritin
DE69739515D1 (de) * 1996-01-30 2009-09-10 Univ California Expressionsvektoren, die eine antigen-spezifische immunantwort induzieren, und methoden für ihre verwendung.
FR2750704B1 (fr) 1996-07-04 1998-09-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de production d'adn therapeutique
US5856462A (en) * 1996-09-10 1999-01-05 Hybridon Incorporated Oligonucleotides having modified CpG dinucleosides
ES2241042T3 (es) 1996-10-11 2005-10-16 The Regents Of The University Of California Conjugados de polinucleotido inmunoestimulador/ molecula inmunomoduladora.
AU768178B2 (en) * 1996-10-11 2003-12-04 Regents Of The University Of California, The Immunostimulatory polynucleotide/immunomodulatory molecule conjugates
EP0855184A1 (en) * 1997-01-23 1998-07-29 Grayson B. Dr. Lipford Pharmaceutical composition comprising a polynucleotide and an antigen especially for vaccination
CA2281838A1 (en) 1997-02-28 1998-09-03 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated cpg dinucleotide in the treatment of lps-associated disorders
AU753688B2 (en) * 1997-03-10 2002-10-24 Ottawa Civic Loeb Research Institute Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
US6406705B1 (en) * 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
US6426334B1 (en) 1997-04-30 2002-07-30 Hybridon, Inc. Oligonucleotide mediated specific cytokine induction and reduction of tumor growth in a mammal
JP4656675B2 (ja) 1997-05-14 2011-03-23 ユニバーシティー オブ ブリティッシュ コロンビア 脂質小胞への荷電した治療剤の高率封入
US20030104044A1 (en) * 1997-05-14 2003-06-05 Semple Sean C. Compositions for stimulating cytokine secretion and inducing an immune response
AU7589398A (en) * 1997-05-19 1998-12-11 Merck & Co., Inc. Oligonucleotide adjuvant
DE69838294T2 (de) 1997-05-20 2009-08-13 Ottawa Health Research Institute, Ottawa Verfahren zur Herstellung von Nukleinsäurekonstrukten
PT1003850E (pt) * 1997-06-06 2009-08-13 Dynavax Tech Corp Inibidores da actividade de sequências de adn imunoestimulantes
US6589940B1 (en) 1997-06-06 2003-07-08 Dynavax Technologies Corporation Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof
EP1374894A3 (en) * 1997-06-06 2004-09-22 Dynavax Technologies Corporation Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof
US20040006034A1 (en) * 1998-06-05 2004-01-08 Eyal Raz Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof
DK1009413T3 (da) * 1997-09-05 2007-06-11 Univ California Anvendelse af immunstimulerende oligonukleotider til forebyggelse eller behandling af astma
GB9724531D0 (en) 1997-11-19 1998-01-21 Smithkline Biolog Novel compounds
BR9907691B1 (pt) 1998-02-05 2011-05-31 derivado de antìgeno e antìgeno da famìlia mage associado a tumor, seqüência de ácido nucléico, codificando os mesmos, seus usos na preparação de vacina, processo para produção de vacina e vacina.
US20020147143A1 (en) 1998-03-18 2002-10-10 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
CA2323929C (en) * 1998-04-03 2004-03-09 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines
JP2002511423A (ja) * 1998-04-09 2002-04-16 スミスクライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム ワクチン
GB9808866D0 (en) 1998-04-24 1998-06-24 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
JP2002513763A (ja) * 1998-05-06 2002-05-14 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション Ｃｐｇオリゴヌクレオチドを使用して寄生生物感染および関連する疾患を予防および処置するための方法
WO1999058118A2 (en) * 1998-05-14 1999-11-18 Cpg Immunopharmaceuticals Gmbh METHODS FOR REGULATING HEMATOPOIESIS USING CpG-OLIGONUCLEOTIDES
AU761879B2 (en) 1998-05-19 2003-06-12 Research Development Foundation Triterpene compositions and methods for use thereof
IL139813A0 (en) * 1998-05-22 2002-02-10 Loeb Health Res Inst At The Ot Methods and products for inducing mucosal immunity
US6881561B1 (en) 1998-05-27 2005-04-19 Cheil Jedang Corporation Endonuclease of immune cell, process for producing the same and immune adjuvant using the same
KR19990086271A (ko) * 1998-05-27 1999-12-15 손경식 면역세포의 신규한 엔도뉴클레아제 및 이를 사용한 면역보조제
US6562798B1 (en) * 1998-06-05 2003-05-13 Dynavax Technologies Corp. Immunostimulatory oligonucleotides with modified bases and methods of use thereof
US20040247662A1 (en) * 1998-06-25 2004-12-09 Dow Steven W. Systemic immune activation method using nucleic acid-lipid complexes
US20030022854A1 (en) 1998-06-25 2003-01-30 Dow Steven W. Vaccines using nucleic acid-lipid complexes
US6693086B1 (en) * 1998-06-25 2004-02-17 National Jewish Medical And Research Center Systemic immune activation method using nucleic acid-lipid complexes
JP2002521489A (ja) * 1998-07-27 2002-07-16 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体異性体および関連する方法
BRPI9912663B8 (pt) 1998-07-31 2021-07-06 Int Inst Cancer Immunology Inc vacina contra cáncer e polipeptìdeo.
KR20010085348A (ko) 1998-08-07 2001-09-07 추후보정 면역능을 갖는 헤르페스 심플렉스 바이러스 항원 및 이를이용하는 방법
WO2000009159A1 (en) * 1998-08-10 2000-02-24 Aquila Biopharmaceuticals, Inc. Compositions of cpg and saponin adjuvants and methods thereof
JP2002524473A (ja) * 1998-09-09 2002-08-06 ジエンザイム コーポレイション プラスミドベクターのメチル化
FR2783170B1 (fr) * 1998-09-11 2004-07-16 Pasteur Merieux Serums Vacc Emulsion immunostimulante
US6692752B1 (en) 1999-09-08 2004-02-17 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Methods of treating human females susceptible to HSV infection
JP2003524602A (ja) * 1998-09-18 2003-08-19 ダイナバックス テクノロジーズ コーポレイション ＩｇＥ関連疾患の治療方法と、その治療において使用する組成物
US20030235557A1 (en) 1998-09-30 2003-12-25 Corixa Corporation Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy
CA2346452A1 (en) * 1998-10-05 2000-04-13 The Regents Of The University Of California Methods and adjuvants for stimulating mucosal immunity
CA2773698C (en) 1998-10-16 2015-05-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Adjuvant systems comprising an immunostimulant adsorbed to a metallic salt particle and vaccines thereof
AU1580300A (en) 1998-12-08 2000-06-26 Smithkline Beecham Biologicals (Sa) Novel compounds
KR20100132086A (ko) 1998-12-08 2010-12-16 코릭사 코포레이션 클라미디아 감염을 치료 및 진단하기 위한 조성물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 진단 키트
US20020119158A1 (en) 1998-12-17 2002-08-29 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6579973B1 (en) 1998-12-28 2003-06-17 Corixa Corporation Compositions for the treatment and diagnosis of breast cancer and methods for their use
US7198920B1 (en) 1999-01-29 2007-04-03 Corika Corporation HER-2/neu fusion proteins
AU2870300A (en) * 1999-02-05 2000-08-25 Genzyme Corporation Use of cationic lipids to generate anti-tumor immunity
WO2000048630A1 (en) 1999-02-17 2000-08-24 Csl Limited Immunogenic complexes and methods relating thereto
ATE279943T1 (de) 1999-02-26 2004-11-15 Chiron Srl Verbesserung der bakterizidaktivität von neisseria antigenen mit cg enthaltende oligonukleotiden
US8206749B1 (en) 1999-02-26 2012-06-26 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Microemulsions with adsorbed macromolecules and microparticles
EP1163343B1 (en) 1999-03-12 2009-12-09 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Neisseria meningitidis antigenic polypeptides, corresponding polynucleotides and protective antibodies
HU228499B1 (en) 1999-03-19 2013-03-28 Smithkline Beecham Biolog Streptococcus vaccine
JP2000262247A (ja) * 1999-03-19 2000-09-26 Asama Kasei Kk 免疫調節剤、免疫調節食品および免疫調節飼料
FR2790955B1 (fr) 1999-03-19 2003-01-17 Assist Publ Hopitaux De Paris Utilisation d'oligonucleotides stabilises comme principe actif antitumoral
GB9909077D0 (en) 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Biolog Novel compositions
CZ20013527A3 (cs) 1999-04-02 2002-10-16 Corixa Corporation Sloučeniny a způsoby pro terapii a diagnostiku karcinomu plic
EP1176966B1 (en) * 1999-04-12 2013-04-03 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Oligodeoxynucleotide and its use to induce an immune response
US6977245B2 (en) 1999-04-12 2005-12-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Oligodeoxynucleotide and its use to induce an immune response
US6558670B1 (en) 1999-04-19 2003-05-06 Smithkline Beechman Biologicals S.A. Vaccine adjuvants
PT1187629E (pt) 1999-04-19 2005-02-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicao adjuvante que compreende saponina e um oligonucleotido imunoestimulador
AU4978100A (en) * 1999-04-29 2000-11-17 Coley Pharmaceutical Gmbh Screening for immunostimulatory dna functional modifyers
GB9915204D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
ES2250151T3 (es) * 1999-06-29 2006-04-16 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Uso de cpg como adyuvante de vacuna contra vih.
US6514948B1 (en) 1999-07-02 2003-02-04 The Regents Of The University Of California Method for enhancing an immune response
FR2795963A1 (fr) * 1999-07-08 2001-01-12 Pasteur Merieux Serums Vacc Polynucleotide immunostimulant
SK782002A3 (en) * 1999-07-21 2003-08-05 Lexigen Pharm Corp FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens
GB9918319D0 (en) 1999-08-03 1999-10-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
US20050226890A1 (en) * 1999-08-12 2005-10-13 Cohen David I Tat-based vaccine compositions and methods of making and using same
CA2380947C (en) * 1999-08-19 2011-11-01 Dynavax Technologies Corporation Methods of modulating an immune response using immunostimulatory sequences and compositions for use therein
EP1212085B1 (en) * 1999-08-27 2007-10-31 INEX Pharmaceuticals Corp. Compositions for stimulating cytokine secretion and inducing an immune response
AP1775A (en) * 1999-09-25 2007-08-28 Univ Iowa Res Found Immunostimulatory nucleic acids.
US6949520B1 (en) 1999-09-27 2005-09-27 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon
CA2721011A1 (en) 1999-10-22 2001-05-03 Aventis Pasteur Limited Modified gp100 and uses thereof
US7223398B1 (en) 1999-11-15 2007-05-29 Dynavax Technologies Corporation Immunomodulatory compositions containing an immunostimulatory sequence linked to antigen and methods of use thereof
AU2593701A (en) * 1999-12-21 2001-07-03 Regents Of The University Of California, The Method for preventing an anaphylactic reaction
ATE378348T1 (de) * 2000-01-14 2007-11-15 Us Health Oligodeoxynukleotide und ihre verwendung zur induktion einer immunreaktion
AT409085B (de) * 2000-01-28 2002-05-27 Cistem Biotechnologies Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung zur immunmodulation und herstellung von vakzinen
US6552006B2 (en) 2000-01-31 2003-04-22 The Regents Of The University Of California Immunomodulatory polynucleotides in treatment of an infection by an intracellular pathogen
US7585847B2 (en) * 2000-02-03 2009-09-08 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of asthma and allergy
FR2805265B1 (fr) * 2000-02-18 2002-04-12 Aventis Pasteur Oligonucleotides immunostimulants
FR2805264B1 (fr) * 2000-02-18 2002-04-12 Aventis Pasteur Oligonucleotides immunostimulants
US20030130217A1 (en) * 2000-02-23 2003-07-10 Eyal Raz Method for treating inflammatory bowel disease and other forms of gastrointestinal inflammation
US6613751B2 (en) 2000-02-23 2003-09-02 The Regents Of The University Of California Method for treating inflammatory bowel disease and other forms of gastrointestinal inflammation
DK1265915T3 (da) * 2000-02-23 2011-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Nye forbindelser
US20040002068A1 (en) 2000-03-01 2004-01-01 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
US20040131628A1 (en) * 2000-03-08 2004-07-08 Bratzler Robert L. Nucleic acids for the treatment of disorders associated with microorganisms
US7157437B2 (en) 2000-03-10 2007-01-02 Dynavax Technologies Corporation Methods of ameliorating symptoms of herpes infection using immunomodulatory polynucleotide sequences
US20010046967A1 (en) 2000-03-10 2001-11-29 Gary Van Nest Methods of preventing and treating respiratory viral infection using immunomodulatory polynucleotide
US20030129251A1 (en) 2000-03-10 2003-07-10 Gary Van Nest Biodegradable immunomodulatory formulations and methods for use thereof
US7129222B2 (en) 2000-03-10 2006-10-31 Dynavax Technologies Corporation Immunomodulatory formulations and methods for use thereof
US20020098199A1 (en) 2000-03-10 2002-07-25 Gary Van Nest Methods of suppressing hepatitis virus infection using immunomodulatory polynucleotide sequences
EP1278550A4 (en) * 2000-04-07 2004-05-12 Univ California SYNERGISTIC IMPROVEMENTS OF POLYNUCLEOTIDE VACCINE
DE60133190T2 (de) 2000-04-21 2009-04-02 CORIXA CORP., Wilmington Verbindungen und verfahren zur behandlung und diagnose von chlamydia-infektionen
WO2001085932A2 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Aventis Pasteur Limited Immunogenic polypeptides encoded by mage minigenes and uses thereof
CN1606446A (zh) 2000-05-19 2005-04-13 科里克萨有限公司 用单糖和二糖类化合物预防和治疗传染病和其他疾病的方法
SI1542732T1 (sl) 2000-06-20 2010-01-29 Corixa Corp Csc The United Sta Fuzijski proteini Mycobacterium tuberculosis
WO2001097843A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 University Of Iowa Research Foundation Methods for enhancing antibody-induced cell lysis and treating cancer
WO2002000174A2 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
AP1695A (en) 2000-06-29 2006-12-17 Glaxosmithkline Biologicals Sa Multivalent vaccine composition.
US7229623B1 (en) 2000-08-03 2007-06-12 Corixa Corporation Her-2/neu fusion proteins
KR100917101B1 (ko) * 2000-08-04 2009-09-15 도요 보세키 가부시키가이샤 플렉시블 금속적층체 및 그 제조방법
WO2002011761A2 (en) * 2000-08-10 2002-02-14 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Vaccine against rsv
UA79735C2 (uk) 2000-08-10 2007-07-25 Глаксосмітклайн Байолоджікалз С.А. Очищення антигенів вірусу гепатиту b (hbv) для використання у вакцинах
WO2005090392A1 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Inist Inc. Tat-based tolerogen compositions and methods of making and using same
EP1335741A4 (en) * 2000-08-25 2005-10-26 Yeda Res & Dev METHOD FOR THE PREVENTION OF AUTOIMMUNE DISEASES WITH CpG-CONTAINING POLYNUCLEOTIDES (04.03.02)
GB0022742D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
EP1366077B1 (en) * 2000-09-15 2011-05-25 Coley Pharmaceutical GmbH PROCESS FOR HIGH THROUGHPUT SCREENING OF CpG-BASED IMMUNO-AGONIST/ANTAGONIST
PT2266603E (pt) 2000-10-18 2012-11-02 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacinas tumorais
EP1328543B1 (en) 2000-10-27 2009-08-12 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Nucleic acids and proteins from streptococcus groups a & b
AU2006216669A1 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
DE60134421D1 (de) * 2000-12-08 2008-07-24 Coley Pharmaceuticals Gmbh Cpg-artige nukleinsäuren und verfahren zu ihrer verwendung
CA2430691A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Dynavax Technologies Corporation Immunomodulatory polynucleotides and methods of using the same
US20040110834A1 (en) * 2001-01-12 2004-06-10 Masahiro Murakami Preventives for microbial infections
CA2434574A1 (en) * 2001-01-12 2002-07-18 Amato Pharmaceutical Products, Ltd. An antiallergic agent
US7128911B2 (en) 2001-01-19 2006-10-31 Cytos Biotechnology Ag Antigen arrays for treatment of bone disease
KR20030070137A (ko) * 2001-01-24 2003-08-27 아마토 세이야쿠 가부시키가이샤 항스트레스제
DE10105234A1 (de) 2001-02-02 2002-08-29 Schoeller Textil Ag Sevelen Textile Fläche
GB0103171D0 (en) 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB0105360D0 (en) * 2001-03-03 2001-04-18 Glaxo Group Ltd Chimaeric immunogens
TWI318630B (en) 2001-03-22 2009-12-21 Int Inst Cancer Immunology Inc Wt1 modified peptide
US20030050268A1 (en) * 2001-03-29 2003-03-13 Krieg Arthur M. Immunostimulatory nucleic acid for treatment of non-allergic inflammatory diseases
WO2002089747A2 (en) 2001-05-09 2002-11-14 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
WO2002094845A2 (en) 2001-05-21 2002-11-28 Intercell Ag Method for stabilising of nucleic acids
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
US7785610B2 (en) * 2001-06-21 2010-08-31 Dynavax Technologies Corporation Chimeric immunomodulatory compounds and methods of using the same—III
CN100334228C (zh) * 2001-06-21 2007-08-29 戴纳瓦克斯技术公司 嵌合免疫调制化合物及其使用方法
NZ530632A (en) * 2001-06-29 2007-04-27 Chiron Corp HCV E1E2 vaccine compositions comprising E1E2 antigens, submicron oil-in-water emulsions and/or CpG oligonucleotides
WO2003005952A2 (en) 2001-07-10 2003-01-23 Corixa Corporation Compositions and methods for delivery of proteins and adjuvants encapsulated in microspheres
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
GB0121591D0 (en) 2001-09-06 2001-10-24 Chiron Spa Hybrid and tandem expression of neisserial proteins
US7666674B2 (en) 2001-07-27 2010-02-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Use of sterically stabilized cationic liposomes to efficiently deliver CPG oligonucleotides in vivo
WO2003012061A2 (en) * 2001-08-01 2003-02-13 Coley Pharmaceutical Gmbh Methods and compositions relating to plasmacytoid dendritic cells
CA2456193A1 (en) * 2001-08-03 2003-03-27 Medarex, Inc. Compositions comprising immunostimulatory oligonucleotides and uses thereof to enhance fc receptor-mediated immunotherapies
US20030133988A1 (en) * 2001-08-07 2003-07-17 Fearon Karen L. Immunomodulatory compositions, formulations, and methods for use thereof
US7354909B2 (en) * 2001-08-14 2008-04-08 The United States Of America As Represented By Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for rapid generation of mature dendritic cells
US7361352B2 (en) 2001-08-15 2008-04-22 Acambis, Inc. Influenza immunogen and vaccine
IL160157A0 (en) 2001-08-17 2004-07-25 Coley Pharm Group Inc Combination motif immune stimulation oligonucleotides with improved activity
WO2003018611A2 (en) 2001-08-24 2003-03-06 University Of Victoria Innovation And Development Corporation Proaerolysin containing protease activation sequences and methods of use for treatment of prostate cancer
WO2003020889A2 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
WO2003022296A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-20 The Trustees Of Boston University Method and composition for treating immune complex associated disorders
CA2492823A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Martin F. Bachmann In vivo activation of antigen presenting cells for enhancement of immune responses induced by virus like particles
DE60234375D1 (de) * 2001-09-14 2009-12-24 Cytos Biotechnology Ag VERPACKUNG VON IMMUNSTIMULIERENDEM CpG IN VIRUSÄHNLICHEN PARTIKELN: HERSTELLUNGSVERFAHREN UND VERWENDUNG
EP1427826B1 (en) 2001-09-20 2011-04-20 Glaxo Group Limited HIV- RT-nef-Gag codon optimised DNA vaccines
WO2003027313A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SUPPRESSORS OF CpG OLIGONUCLEOTIDES AND METHODS OF USE
US20030119774A1 (en) * 2001-09-25 2003-06-26 Marianna Foldvari Compositions and methods for stimulating an immune response
EP1447091A4 (en) * 2001-09-28 2008-02-13 Institute Of Can International NEW METHOD FOR INDUCTION OF ANTIGEN SPECIFIC T CELLS
US20050002951A1 (en) * 2001-09-28 2005-01-06 Haruo Sugiyama Novel method of inducing antigen-specific t cells
AR045702A1 (es) 2001-10-03 2005-11-09 Chiron Corp Composiciones de adyuvantes.
IL160837A0 (en) * 2001-10-05 2004-08-31 Coley Pharm Gmbh Toll-like receptor 3 signaling agonists and antagonists
WO2003094836A2 (en) * 2001-10-12 2003-11-20 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
TW200303759A (en) * 2001-11-27 2003-09-16 Schering Corp Methods for treating cancer
EP1450821A1 (en) * 2001-12-07 2004-09-01 Intercell AG Immunostimulatory oligodeoxynucleotides
DK1465634T3 (da) 2001-12-12 2015-01-26 Us Government Fremgangsmåde til anvendelse af adenosinreceptorinhibitorer til at forstærke immunrespons og inflammation
CA2476755C (en) 2001-12-17 2014-08-26 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of inflammatory bowel disease
WO2003054161A2 (en) 2001-12-20 2003-07-03 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services USE OF CpG OLIGODEOXYNUCLEOTIDES TO INDUCE ANGIOGENESIS
US8466116B2 (en) 2001-12-20 2013-06-18 The Unites States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Use of CpG oligodeoxynucleotides to induce epithelial cell growth
CA2471092A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Antigenics Inc. Compositions comprising immunoreactive reagents and saponins, and methods of use thereof
US20040034223A1 (en) * 2002-02-07 2004-02-19 Covalent Partners, Llc. Amphiphilic molecular modules and constructs based thereon
EP1481268A4 (en) * 2002-02-07 2005-06-29 Covalent Partners Llc NANOFILM AND MEMBRANE COMPOSITIONS
US8088388B2 (en) * 2002-02-14 2012-01-03 United Biomedical, Inc. Stabilized synthetic immunogen delivery system
CA2476626A1 (en) 2002-02-20 2003-08-28 Chiron Corporation Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules
US7351413B2 (en) 2002-02-21 2008-04-01 Lorantis, Limited Stabilized HBc chimer particles as immunogens for chronic hepatitis
EP1485403A4 (en) * 2002-03-15 2007-08-08 Multicell Immunotherapeutics I COMPOSITIONS AND METHOD FOR INTRODUCTION OR REINFORCEMENT OF ANTIBODY AND MAIN THISTOCOMPATIBILITY CLASS I OR CLASS II RESTRICTED T-CELL REACTIONS USING IMMUNOMODULATING, NON-CODING RNA MOTIVES
US20070037769A1 (en) * 2003-03-14 2007-02-15 Multicell Immunotherapeutics, Inc. Compositions and methods to treat and control tumors by loading antigen presenting cells
EP2258712A3 (en) 2002-03-15 2011-05-04 Multicell Immunotherapeutics, Inc. Compositions and Methods to Initiate or Enhance Antibody and Major-histocompatibility Class I or Class II-restricted T Cell Responses by Using Immunomodulatory, Non-coding RNA Motifs
ES2734652T3 (es) * 2002-04-04 2019-12-11 Zoetis Belgium S A Oligorribonucleótidos inmunoestimulantes que contienen G y U
US20030224013A1 (en) * 2002-04-19 2003-12-04 Cole Garry T. Methods for protection against Coccidioides spp. infection using Coccidioides spp. urea amidohydrolase (Ure) protein
US20040009943A1 (en) * 2002-05-10 2004-01-15 Inex Pharmaceuticals Corporation Pathogen vaccines and methods for using the same
US20040009944A1 (en) * 2002-05-10 2004-01-15 Inex Pharmaceuticals Corporation Methylated immunostimulatory oligonucleotides and methods of using the same
JP2005530761A (ja) * 2002-05-10 2005-10-13 イネックス ファーマシューティカルズ コーポレイション 癌ワクチン及びその使用方法
US20040013649A1 (en) * 2002-05-10 2004-01-22 Inex Pharmaceuticals Corporation Cancer vaccines and methods of using the same
KR100456681B1 (ko) 2002-05-22 2004-11-10 주식회사 대웅 박테리아의 염색체 ｄｎａ 파쇄물과 비독성리포폴리사카라이드를 포함하는 면역강화 및 조절 조성물
CA2388049A1 (en) 2002-05-30 2003-11-30 Immunotech S.A. Immunostimulatory oligonucleotides and uses thereof
SE0201701D0 (sv) * 2002-06-05 2002-06-05 Gotovax Ab Treatment of epithelial tumors and infections
US20040009949A1 (en) * 2002-06-05 2004-01-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method for treating autoimmune or inflammatory diseases with combinations of inhibitory oligonucleotides and small molecule antagonists of immunostimulatory CpG nucleic acids
EP1513552B1 (en) * 2002-06-20 2010-12-01 Cytos Biotechnology AG Packaged virus-like particles in combination with cpg for use as adjuvants with allergens : method of preparation and use
WO2004002500A1 (en) 2002-06-28 2004-01-08 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method of treating autoimmune diseases with interferon-beta and il-2r antagonist
US20040053880A1 (en) * 2002-07-03 2004-03-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US7576066B2 (en) * 2002-07-03 2009-08-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
DE10229872A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Curevac Gmbh Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA
US7605138B2 (en) * 2002-07-03 2009-10-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US7569553B2 (en) * 2002-07-03 2009-08-04 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US7807803B2 (en) * 2002-07-03 2010-10-05 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
WO2004007743A2 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Coley Pharmaceutical Gmbh Use of cpg nucleic acids in prion-disease
DK1523582T3 (da) 2002-07-18 2009-03-02 Univ Washington Hurtig, effektiv rensning af HSV-specifikke T-lymfocytter samt HSV-antigener identificeret derved
CN1650012A (zh) 2002-07-24 2005-08-03 英特塞尔股份公司 来自致病病毒的备选阅读框所编码的抗原
EP1575504A4 (en) * 2002-08-01 2009-11-04 Us Gov Health & Human Serv METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY ARTHROPATHIES WITH SUPPRESSORS OF THE CPG OLIGONUCLEOTIDES
WO2004015099A2 (en) 2002-08-02 2004-02-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccine composition comprising lipooligosaccharide with reduced phase variability
WO2004032829A2 (en) 2002-08-15 2004-04-22 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
AR040996A1 (es) 2002-08-19 2005-04-27 Coley Pharm Group Inc Acidos nucleicos inmunoestimuladores
GB0220194D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
WO2004024182A2 (en) 2002-09-13 2004-03-25 Intercell Ag Method for isolating hepatitis c virus peptides
US20040106741A1 (en) * 2002-09-17 2004-06-03 Kriesel Joshua W. Nanofilm compositions with polymeric components
US8263091B2 (en) * 2002-09-18 2012-09-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method of treating and preventing infections in immunocompromised subjects with immunostimulatory CpG oligonucleotides
WO2004031382A1 (ja) * 2002-10-02 2004-04-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なモノクローナル抗体の作製方法
US8043622B2 (en) 2002-10-08 2011-10-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method of treating inflammatory lung disease with suppressors of CpG oligonucleotides
JP5116971B2 (ja) 2002-10-15 2013-01-09 インターセル アーゲー Ｂ群連鎖球菌の接着因子をコードする核酸、ｂ群連鎖球菌の接着因子、およびその使用
PL376792A1 (pl) 2002-10-23 2006-01-09 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Sposoby szczepienia przeciwko malarii
CA2503457A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 University Of Connecticut Health Center Apparatus and method for immunotherapy of a cancer through controlled cell lysis
ATE544466T1 (de) 2002-10-29 2012-02-15 Coley Pharm Group Inc Verwendung von cpg oligonukleotide zur behandlung von hepatitis c virus infektion
WO2004098491A2 (en) * 2002-11-01 2004-11-18 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services METHOD OF PREVENTING INFECTIONS FROM BIOTERRORISM AGENTS WITH IMMUNOSTIMULATORY CpG OLIGONUCLEOTIDES
ATE466875T1 (de) 2002-11-15 2010-05-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Unerwartete oberflächenproteine in neisseria meningitidis
EP2322186A3 (en) * 2002-11-21 2011-07-13 Bayhill Therapeutics, Inc. Methods and immune modulatory nucleic acid compositions for preventing and treating disease
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
WO2004052293A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Hawaii Biotech, Inc. Recombinant vaccine against flavivirus infection
US20050287170A1 (en) * 2002-12-11 2005-12-29 Hawaii Biotech, Inc. Subunit vaccine against West Nile viral infection
WO2004053104A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 5’ cpg nucleic acids and methods of use
KR100525321B1 (ko) * 2002-12-13 2005-11-02 안웅식 파필로마바이러스 항원 단백질 및ＣｐＧ-올리고데옥시뉴클레오타이드를 포함하는파필로마바이러스 유발 질환의 예방 또는 치료용 약제학적조성물
DK1575977T3 (da) 2002-12-23 2009-11-09 Dynavax Tech Corp Oligonukleotider med Immunstimulatorisk sekvens og fremgangsmåder til anvendelse af disse
US8158768B2 (en) * 2002-12-23 2012-04-17 Dynavax Technologies Corporation Immunostimulatory sequence oligonucleotides and methods of using the same
EP1625140A4 (en) * 2002-12-23 2008-06-18 Dynavax Tech Corp BRANCHED IMMUNOMODULAR COMPOUNDS AND METHOD OF USE THEREOF
EP2263687B1 (en) 2002-12-27 2015-03-25 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunogenic compositions containing phospholipid
JP2006512391A (ja) 2002-12-30 2006-04-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 組み合わせ免疫賦活薬
US7960522B2 (en) 2003-01-06 2011-06-14 Corixa Corporation Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use
RU2389732C2 (ru) 2003-01-06 2010-05-20 Корикса Корпорейшн Некоторые аминоалкилглюкозаминидфосфатные производные и их применение
WO2004070016A2 (en) 2003-02-03 2004-08-19 Fraunhofer Usa Inc. System for expression of genes in plants
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
DE602004030541D1 (de) 2003-02-20 2011-01-27 Univ Connecticut Health Ct Verfahren zur herstellung von alpha (2) makroglobulin-antigen-molekül-komplexen
GB2398783A (en) 2003-02-26 2004-09-01 Antonio Lanzavecchia A method for producing immortalised human B memory lymphocytes
EP1599726A4 (en) * 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
WO2004078907A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Intercell Ag Streptococcus pyogenes antigens
AU2004218349A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US8426457B2 (en) * 2003-03-13 2013-04-23 Medicis Pharmaceutical Corporation Methods of improving skin quality
ES2562456T3 (es) 2003-03-24 2016-03-04 Valneva Austria Gmbh Uso de un adyuvante que induce una respuesta inmune Th1 para mejorar las respuestas inmunes
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
JP2006522806A (ja) * 2003-03-26 2006-10-05 マルチセル・イミュノセラピューティクス，インコーポレイテッド 細胞死及び／又はアポトーシスを誘導するための、選択されたｒｎａモチーフ
EP1605972A2 (en) * 2003-03-26 2005-12-21 Cytos Biotechnology AG Hiv-peptide-carrier-conjugates
US7537767B2 (en) 2003-03-26 2009-05-26 Cytis Biotechnology Ag Melan-A- carrier conjugates
JP2007523609A (ja) 2003-03-31 2007-08-23 インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト 表皮ブドウ球菌抗原
WO2004087203A2 (en) * 2003-04-02 2004-10-14 Coley Pharmaceutical Group, Ltd. Immunostimulatory nucleic acid oil-in-water formulations for topical application
AU2004244962A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
SE0301109D0 (sv) * 2003-04-14 2003-04-14 Mallen Huang Nucleotide vaccine composition
EP2333114A1 (en) 2003-04-15 2011-06-15 Intercell AG S. pneumoniae antigens
EP1617845A4 (en) * 2003-04-28 2006-09-20 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS
JP2007535894A (ja) 2003-05-07 2007-12-13 インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト ストレプトコッカス・アガラクティエ抗原ｉ＋ｉｉ
CN1798563A (zh) 2003-05-15 2006-07-05 独立行政法人科学技术振兴机构 免疫刺激剂
EP1664322B1 (en) 2003-05-22 2013-07-10 Fraunhofer USA, Inc. Recombinant carrier molecule for expression, delivery and purification of target polypeptides
JP2008500007A (ja) 2003-05-30 2008-01-10 インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト 腸球菌抗原
ES2596553T3 (es) 2003-06-02 2017-01-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones inmunogénicas a base de micropartículas que comprenden toxoide adsorbido y un antígeno que contiene un polisacárido
US7803386B2 (en) 2003-06-05 2010-09-28 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Poly-gamma-glutamic conjugates for eliciting immune responses directed against bacilli
CA2528774A1 (en) * 2003-06-20 2005-01-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists
KR20060031607A (ko) * 2003-07-10 2006-04-12 사이토스 바이오테크놀로지 아게 패킹된 바이러스-양 입자
US20050013812A1 (en) * 2003-07-14 2005-01-20 Dow Steven W. Vaccines using pattern recognition receptor-ligand:lipid complexes
WO2005016275A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-24 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
WO2005018556A2 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
US20060035242A1 (en) 2004-08-13 2006-02-16 Michelitsch Melissa D Prion-specific peptide reagents
CA2551075A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
ES2406730T3 (es) * 2003-08-27 2013-06-07 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi
EP1663222A4 (en) * 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
AU2004270201A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
AU2004274430A1 (en) 2003-09-12 2005-03-31 Antigenics, Inc. Vaccine for treatment and prevention of herpes simplex virus infection
JP4989225B2 (ja) * 2003-09-25 2012-08-01 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 核酸親油性接合体
WO2005032584A2 (en) 2003-10-02 2005-04-14 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Pertussis antigens and use thereof in vaccination
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540541C (en) * 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
CA2542099A1 (en) * 2003-10-11 2005-04-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for enhancing innate immunity and antibody dependent cellular cytotoxicity
KR101107818B1 (ko) * 2003-10-30 2012-01-31 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 향상된 면역자극 효능을 가진 ｃ-부류 올리고뉴클레오티드유사체
US20050239733A1 (en) * 2003-10-31 2005-10-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Sequence requirements for inhibitory oligonucleotides
EP1680080A4 (en) * 2003-10-31 2007-10-31 3M Innovative Properties Co NEUTROPHILIC ACTIVATION THROUGH COMPOUNDS TO MODIFY THE IMMUNE RESPONSE
US20050100983A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Coley Pharmaceutical Gmbh Cell-free methods for identifying compounds that affect toll-like receptor 9 (TLR9) signaling
WO2005048945A2 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
EP1685129A4 (en) 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
JP4891088B2 (ja) * 2003-11-25 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換されたイミダゾ環系および方法
US20050277127A1 (en) * 2003-11-26 2005-12-15 Epitomics, Inc. High-throughput method of DNA immunogen preparation and immunization
US20050287118A1 (en) * 2003-11-26 2005-12-29 Epitomics, Inc. Bacterial plasmid with immunological adjuvant function and uses thereof
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
US8940755B2 (en) * 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
WO2005063286A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Arbor Vita Corporation Antibodies for oncogenic strains of hpv and methods of their use
JP4817599B2 (ja) * 2003-12-25 2011-11-16 独立行政法人科学技術振興機構 免疫活性増強剤とこれを用いた免疫活性の増強方法
JP2007517035A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
CA2551399A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20050239735A1 (en) * 2003-12-30 2005-10-27 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
US7973016B2 (en) * 2004-01-23 2011-07-05 Joslin Diebetes Center Methods of treating, reducing, or preventing autoimmune conditions
WO2005076972A2 (en) 2004-02-05 2005-08-25 The Ohio State University Research Foundation Chimeric vegf peptides
US20050181035A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-18 Dow Steven W. Systemic immune activation method using non CpG nucleic acids
WO2005097993A2 (en) * 2004-02-19 2005-10-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory viral rna oligonucleotides
US7927580B2 (en) * 2004-03-16 2011-04-19 Nanirx, Inc. Tat-based immunomodulatory compositions and methods of their discovery and use
CA2559458A1 (en) 2004-03-19 2005-10-06 Xiu-Min Li Herbal therapy for the treatment of food allergy
CA2559863A1 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
TWI235440B (en) * 2004-03-31 2005-07-01 Advanced Semiconductor Eng Method for making leadless semiconductor package
AU2005244260B2 (en) * 2004-04-09 2010-08-05 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
CN101426524A (zh) * 2004-04-28 2009-05-06 3M创新有限公司 用于粘膜接种疫苗的组合物和方法
CA2565714C (en) 2004-05-06 2014-12-23 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods and compositions for the treatment of uveitis
AU2005285513B2 (en) 2004-05-25 2011-02-24 Oregon Health And Science University SIV and HIV vaccination using RhCMV- and HCMV-based vaccine vectors
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
HUE026644T2 (en) 2004-05-28 2016-07-28 Oryxe Mixture for transdermal administration of low and high molecular weight compounds
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) * 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) * 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
NZ553244A (en) 2004-07-18 2009-10-30 Csl Ltd Immuno stimulating complex and oligonucleotide formulations for inducing enhanced interferon-gamma responses
US7732131B2 (en) 2004-08-03 2010-06-08 Innate Pharma S.A. Therapeutic and diagnostic methods and compositions targeting 4Ig-B7-H3 and its counterpart NK cell receptor
GB0417494D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
EP1786450A4 (en) * 2004-08-27 2009-11-11 3M Innovative Properties Co HIV IMMUNOSTIMATORY COMPOSITIONS
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
EP2305294B1 (en) 2004-09-22 2015-04-01 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic composition for use in vaccination against staphylococcei
PL1791858T3 (pl) 2004-09-24 2010-09-30 Intercell Ag Zmodyfikowane białko kapsydowe VP1 z parwowirusa B19
JP2008000001A (ja) * 2004-09-30 2008-01-10 Osaka Univ 免疫刺激オリゴヌクレオチドおよびその医薬用途
US20070243215A1 (en) * 2004-10-08 2007-10-18 Miller Richard L Adjuvant for Dna Vaccines
EP2808384B1 (en) 2004-10-08 2017-12-06 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Modulation of replicative fitness by using less frequently used synonymous codons
MY159370A (en) * 2004-10-20 2016-12-30 Coley Pharm Group Inc Semi-soft-class immunostimulatory oligonucleotides
US7332324B2 (en) 2004-12-03 2008-02-19 University Of Toledo Attenuated vaccine useful for immunizations against Coccidioides spp. infections
WO2006063072A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
US9809824B2 (en) 2004-12-13 2017-11-07 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services CpG oligonucleotide prodrugs, compositions thereof and associated therapeutic methods
AU2005321912B2 (en) 2004-12-30 2012-04-05 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
AU2005326708C1 (en) 2004-12-30 2012-08-30 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
HUE033196T2 (en) 2005-01-27 2017-11-28 Children's Hospital & Res Center At Oakland GNA1870-based vesicle vaccines for broad-spectrum protection against diseases caused by Neisseria meningitidis
CA2597092A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
WO2006086634A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006091915A2 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory oligonucleotides
GB0504436D0 (en) 2005-03-03 2005-04-06 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
US8101345B1 (en) 2005-03-25 2012-01-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Proinflammatory nucleic acids
EA201001322A1 (ru) 2005-03-31 2011-02-28 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Вакцины против хламидиоза
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
US8642577B2 (en) * 2005-04-08 2014-02-04 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections
WO2006110656A2 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
KR20080008350A (ko) * 2005-04-08 2008-01-23 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 감염성 질환에 의해 악화된 천식의 치료 방법
US20080193474A1 (en) * 2005-04-25 2008-08-14 Griesgraber George W Immunostimulatory Compositions
AU2006241149A1 (en) * 2005-04-26 2006-11-02 Coley Pharmaceutical Gmbh Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity
ATE543832T1 (de) 2005-04-29 2012-02-15 Glaxosmithkline Biolog Sa Verfahren zur vorbeugung oder behandlung einer m.-tuberculosis-infektion
JP5220594B2 (ja) 2005-06-14 2013-06-26 プロトクス セラピューティックス インコーポレイティッド ポア形成修飾タンパク質を用いて良性前立腺肥大症を治療または予防する方法
AU2006261342B2 (en) 2005-06-15 2012-02-02 The Ohio State University Research Foundation Her-2 peptides
GB0513421D0 (en) 2005-06-30 2005-08-03 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccines
AU2006266503B2 (en) 2005-07-01 2011-12-08 Index Pharmaceuticals Ab Immunostimulatory method
EP2179737B1 (en) 2005-07-01 2013-08-14 Index Pharmaceuticals AB Modulating responsiveness to steroids
AU2006269555A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Anti-CTLA-4 antibody and CpG-motif-containing synthetic oligodeoxynucleotide combination therapy for cancer treatment
US20080206276A1 (en) * 2005-07-08 2008-08-28 Michael Otto Targeting Poly-Gamma-Glutamic Acid to Treat Staphylococcus Epidermidis and Related Infections
KR20080043775A (ko) 2005-07-11 2008-05-19 글로브이뮨 표적 치료용 회피 돌연변이체에 대한 면역 반응의 유발방법 및 조성물
WO2007117264A2 (en) 2005-08-03 2007-10-18 Fraunhofer Usa, Inc. Compositions and methods for production of immunoglobulins
US20100130425A1 (en) 2005-09-09 2010-05-27 Oregon Health & Science University Use of toll-like receptor ligands in treating excitotoxic injury, ischemia and/or hypoxia
KR20080048067A (ko) * 2005-09-16 2008-05-30 콜리 파마슈티칼 게엠베하 포스포디에스테르 주쇄를 갖는 면역자극성 단일가닥리보핵산
KR20080047463A (ko) * 2005-09-16 2008-05-28 콜리 파마슈티칼 게엠베하 뉴클레오티드 변형에 의한 짧은 간섭 리보핵산(ｓｉｒｎａ)의 면역자극 특성의 조절
WO2007041190A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 The University Of Iowa Research Foundation Polymer-based delivery system for immunotherapy of cancer
US8895522B2 (en) 2005-10-28 2014-11-25 Index Pharmaceuticals Ab Composition and method for the prevention, treatment and/or alleviation of an inflammatory disease
PT1957647E (pt) 2005-11-25 2015-06-01 Zoetis Belgium S A Oligorribonucleótidos imunoestimulantes
PT2347775T (pt) 2005-12-13 2020-07-14 The President And Fellows Of Harvard College Estruturas em andaime para transplante celular
CA2636139A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Cytos Biotechnology Ag Immunostimulatory nucleic acid packaged particles for the treatment of hypersensitivity
GB0607088D0 (en) 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
LT3017827T (lt) 2005-12-22 2019-01-10 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Pneumokokinė polisacharidinė konjuguota vakcina
EP1981905B1 (en) 2006-01-16 2016-08-31 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Chlamydia vaccine
ZA200805602B (en) 2006-01-17 2009-12-30 Arne Forsgren A novel surface exposed haemophilus influenzae protein (protein E; pE)
KR20080106433A (ko) 2006-02-13 2008-12-05 프라운호퍼 유에스에이, 인코포레이티드 인플루엔자 항원, 백신 조성물 및 관련 방법
ES2553284T5 (es) * 2006-02-15 2021-08-31 Rechtsanwalt Thomas Beck Composiciones y procedimientos para formulaciones de oligonucleótidos
US8951528B2 (en) * 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
BRPI0708912B8 (pt) 2006-03-14 2021-07-27 Univ Oregon Health & Science métodos in vitro para detecção de mycobacterium tuberculosis e de células t expressando cd8 que especificamente reconhecem seq id no: 11 em um indivíduo
KR101541383B1 (ko) 2006-03-30 2015-08-03 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 면역원성 조성물
EP2017281A4 (en) 2006-04-14 2012-03-14 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AGONISTS AT TOLL-LIKE RECEPTOR 9
CN101460620B (zh) 2006-05-31 2012-02-15 东丽株式会社 免疫刺激寡核苷酸及其药物用途
CA2653949A1 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Method
KR100906970B1 (ko) 2006-06-03 2009-07-10 주식회사 바이오씨에스 피부 면역질환에 대한 ＣｐＧ 올리고데옥시뉴클레오티드의치료학적 용도
US20080026986A1 (en) * 2006-06-05 2008-01-31 Rong-Fu Wang Reversal of the suppressive function of specific t cells via toll-like receptor 8 signaling
ES2427994T3 (es) 2006-06-12 2013-11-05 Cytos Biotechnology Ag Procesos para empaquetar oligonucleótidos en partículas de tipo viral de bacteriófagos de ARN
JP5275983B2 (ja) 2006-06-12 2013-08-28 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム ワクチン
EP2059531A1 (en) 2006-07-07 2009-05-20 Intercell AG Small streptococcus pyogenes antigens and their use
US8153116B2 (en) 2006-07-11 2012-04-10 University Of Connecticut Use of conditional plasmodium strains lacking an essential gene in malaria vaccination
US8128921B2 (en) * 2006-07-11 2012-03-06 University Of Connecticut Use of conditional plasmodium strains lacking nutrient transporters in malaria vaccination
WO2008008432A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
DE102006035618A1 (de) * 2006-07-31 2008-02-07 Curevac Gmbh Nukleinsäure der Formel (I): GlXmGn, insbesondere als immunstimulierendes Adjuvanz
EP2046954A2 (en) 2006-07-31 2009-04-15 Curevac GmbH NUCLEIC ACID OF FORMULA (I): GIXmGn, OR (II): CIXmCn, IN PARTICULAR AS AN IMMUNE-STIMULATING AGENT/ADJUVANT
MX2009002560A (es) 2006-09-07 2009-03-20 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna.
CN101516905A (zh) 2006-09-15 2009-08-26 英特塞尔股份公司 疏螺旋体属抗原
TR201807756T4 (tr) 2006-09-26 2018-06-21 Infectious Disease Res Inst Sentetik adjuvan içeren aşı bileşimi.
US20090181078A1 (en) 2006-09-26 2009-07-16 Infectious Disease Research Institute Vaccine composition containing synthetic adjuvant
NZ575437A (en) 2006-09-27 2012-02-24 Coley Pharm Gmbh Cpg oligonucleotide analogs containing hydrophobic t analogs with enhanced immunostimulatory activity
CN101558157A (zh) * 2006-10-26 2009-10-14 科勒制药有限责任公司 寡核糖核苷酸及其应用
EP2444807B1 (en) 2006-11-01 2014-06-11 Ventana Medical Systems, Inc. Mono- and dinitropyrazole hapten conjugates
US20090142362A1 (en) * 2006-11-06 2009-06-04 Avant Immunotherapeutics, Inc. Peptide-based vaccine compositions to endogenous cholesteryl ester transfer protein (CETP)
DK2094849T3 (en) 2006-11-09 2014-03-24 Dynavax Tech Corp LONG-TERM DISEASE MODIFICATION USING IMMUNSTIMULATORY OLIGONUCLEOTIDES
EP1923069A1 (en) 2006-11-20 2008-05-21 Intercell AG Peptides protective against S. pneumoniae and compositions, methods and uses relating thereto
US20080149123A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
EP2120984A2 (en) 2007-01-12 2009-11-25 Intercell AG Protective proteins of s. agalactiae, combinations thereof and methods of using the same
EP2444410A3 (en) 2007-02-28 2012-08-08 The Govt. Of U.S.A. As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Brachyury polypeptides and methods for use
MX2009009342A (es) 2007-03-02 2009-09-11 Glaxosmithkline Biolog Sa Metodo novedoso y composiciones.
KR20100051041A (ko) * 2007-03-07 2010-05-14 엔벤타 바이오파마슈티칼스 코퍼레이션 이중-가닥 봉쇄형 핵산 조성물
KR20100015661A (ko) 2007-03-19 2010-02-12 글로브이뮨 암의 표적 치료법의 돌연변이성 이탈의 표적 절제를 위한 조성물 및 방법
US8486414B2 (en) 2007-04-04 2013-07-16 Infectious Disease Research Institute Immunogenic compositions comprising Mycobacterium tuberculosis polypeptides and fusions thereof
TW200908994A (en) 2007-04-20 2009-03-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CA2685558A1 (en) 2007-04-28 2008-11-06 Fraunhofer Usa, Inc. Trypanosoma antigens, vaccine compositions, and related methods
EA201490303A1 (ru) 2007-05-02 2014-05-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Вакцина
WO2008135446A2 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Intercell Ag Klebsiella antigens
WO2008136748A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Index Pharmaceuticals Ab Tumour growth inhibitory compounds and methods of their use
KR20100010509A (ko) 2007-05-17 2010-02-01 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 면역자극 효과를 갖는 ａ 클래스 올리고뉴클레오타이드
CA2687535C (en) * 2007-05-18 2017-08-22 Coley Pharmaceutical Gmbh Phosphate-modified oligonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity
EP3561513A1 (en) 2007-05-23 2019-10-30 Ventana Medical Systems, Inc. Polymeric carriers for immunohistochemistry and in situ hybridization
KR20110091817A (ko) 2007-05-24 2011-08-12 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 동결건조 항원 조성물
WO2008145400A2 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Medigene Ag Mutated structural protein of a parvovirus
EP2012122A1 (en) 2007-07-06 2009-01-07 Medigene AG Mutated parvovirus structural proteins as vaccines
JP2010530229A (ja) 2007-06-18 2010-09-09 インターセル アーゲー クラミジア属の抗原
KR20100045445A (ko) 2007-06-26 2010-05-03 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 스트렙토코쿠스 뉴모니애 캡슐 다당류 컨쥬게이트를 포함하는 백신
ES2725450T3 (es) 2007-07-02 2019-09-24 Etubics Corp Métodos y composiciones para la producción de un vector adenoviral para su uso en vacunaciones múltiples
US8404252B2 (en) 2007-07-11 2013-03-26 Fraunhofer Usa, Inc. Yersinia pestis antigens, vaccine compositions, and related methods
HUE025149T2 (hu) 2007-08-02 2016-01-28 Biondvax Pharmaceuticals Ltd Multimer multiepitóp influenza vakcinák
CA2695421A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 President And Fellows Of Harvard College Chlamydia antigens
US7879812B2 (en) 2007-08-06 2011-02-01 University Of Iowa Research Foundation Immunomodulatory oligonucleotides and methods of use therefor
EP2190470B1 (en) 2007-08-13 2017-12-13 GlaxoSmithKline Biologicals SA Vaccines
WO2009026465A2 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Dynavax Technologies Corporation Composition and methods of making and using influenza proteins
EP2185160B1 (en) 2007-08-31 2019-02-13 Neurimmune Holding AG Method of providing patient specific immune response in amyloidoses and protein aggregation disorders
WO2009030254A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 Curevac Gmbh Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation
NZ583796A (en) 2007-09-17 2011-12-22 Oncomethylome Sciences Sa Improved detection of mage-a expression
KR20100068422A (ko) 2007-10-09 2010-06-23 콜리 파마슈티칼 게엠베하 변경된 당 잔기를 함유하는 면역자극성 올리고뉴클레오티드 유사체
ES2445755T3 (es) 2007-11-07 2014-03-05 Celldex Therapeutics, Inc. Anticuerpos que se unen a células dendríticas y epiteliales humanas 205 (DEC-205)
CA2703621C (en) 2007-11-09 2022-03-22 The Salk Institute For Biological Studies Use of tam receptor inhibitors as antimicrobials
AU2008331800A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 President And Fellows Of Harvard College Chlamydia antigens
US8815253B2 (en) 2007-12-07 2014-08-26 Novartis Ag Compositions for inducing immune responses
EP4206231A1 (en) 2007-12-24 2023-07-05 ID Biomedical Corporation of Quebec Recombinant rsv antigens
EP2254582B1 (en) * 2008-01-25 2016-01-20 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
WO2009095226A2 (en) 2008-01-31 2009-08-06 Curevac Gmbh Nucleic acids of formula (i) (nuglxmgnnv)a and derivatives thereof as an immunostimulating agent/adjuvant
CA2715460C (en) 2008-02-13 2020-02-18 President And Fellows Of Harvard College Continuous cell programming devices
US10383887B2 (en) 2008-02-20 2019-08-20 New York University Preventing and treating amyloid-beta deposition by stimulation of innate immunity
EP2265640B1 (en) 2008-03-10 2015-11-04 Children's Hospital & Research Center at Oakland Chimeric factor h binding proteins (fhbp) containing a heterologous b domain and methods of use
WO2009115508A2 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Intercell Ag Peptides protective against s. pneumoniae and compositions, methods and uses relating thereto
US9527906B2 (en) 2008-04-18 2016-12-27 The General Hospital Corporation Immunotherapies employing self-assembling vaccines
EP2300102B1 (en) 2008-05-15 2014-01-08 Dynavax Technologies Corporation Immunostimulatory sequences containing CpG for use in the treatment of allergic rhinitis
EP2278979A4 (en) 2008-05-21 2012-09-26 Us Gov Health & Human Serv PROCESS FOR TREATING PNEUMOCONIOSIS WITH OLIGODESOXYNUCLEOTIDES
EP2293813A4 (en) 2008-05-23 2012-07-11 Univ Michigan NANOEMULSION VACCINES
WO2009149013A2 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Ventana Medical Systems, Inc. Compositions comprising nanomaterials and method for using such compositions for histochemical processes
TWI351288B (en) * 2008-07-04 2011-11-01 Univ Nat Pingtung Sci & Tech Cpg dna adjuvant in avian vaccines
WO2010012045A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Gamma Vaccines Pty Limited Influenza vaccines
CN102187224A (zh) 2008-09-22 2011-09-14 俄勒冈健康科学大学 用于检测结核分枝杆菌感染的方法
AU2009296458A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Nanobio Corporation Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
WO2010037046A1 (en) 2008-09-28 2010-04-01 Fraunhofer Usa, Inc. Humanized neuraminidase antibody and methods of use thereof
WO2010037408A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Curevac Gmbh Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof
NZ591925A (en) 2008-10-16 2012-09-28 Internat Vaccine Inst Adjuvant composition comprising a host defense peptide, an immunostimulatory sequence and a polyanionic polymer
US9732324B2 (en) 2008-10-23 2017-08-15 Cornell University Anti-viral method
WO2010048731A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Christopher John Ong Aminoacyl trna-synthetase inhibitors as broad-spectrum immunosuppressive agents
EP2376089B1 (en) 2008-11-17 2018-03-14 The Regents of the University of Michigan Cancer vaccine compositions and methods of using the same
EP3936122A1 (en) 2008-11-24 2022-01-12 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for localized agent delivery
CA2744987C (en) 2008-12-02 2018-01-16 Chiralgen, Ltd. Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids
WO2010064243A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Protea Vaccine Technologies Ltd. GLUTAMYL tRNA SYNTHETASE (GtS) FRAGMENTS
US20110268757A1 (en) 2008-12-03 2011-11-03 Institut Pasteur Use of phenol-soluble modulins for vaccine development
PE20110998A1 (es) 2008-12-09 2012-02-10 Coley Pharm Group Inc Oligonucleotidos inmunoestimuladores
US8552165B2 (en) * 2008-12-09 2013-10-08 Heather Davis Immunostimulatory oligonucleotides
EP2376108B1 (en) 2008-12-09 2017-02-22 Pfizer Vaccines LLC IgE CH3 PEPTIDE VACCINE
AU2010203223B9 (en) 2009-01-05 2015-10-08 Epitogenesis Inc. Adjuvant compositions and methods of use
EP2382474B1 (en) 2009-01-20 2015-03-04 Transgene SA Soluble icam-1 as biomarker for prediction of therapeutic response
US20100234283A1 (en) 2009-02-04 2010-09-16 The Ohio State University Research Foundation Immunogenic epitopes, peptidomimetics, and anti-peptide antibodies, and methods of their use
WO2010089340A2 (en) 2009-02-05 2010-08-12 Intercell Ag Peptides protective against e. faecalis, methods and uses relating thereto
WO2010092176A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Intercell Ag Nontypable haemophilus influenzae antigens
WO2010099472A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 The U.S.A. Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Spanx-b polypeptides and their use
EA021100B1 (ru) 2009-03-17 2015-04-30 МДхХЭЛС СА Усовершенствованное определение экспрессии генов
AU2010230073B2 (en) 2009-03-23 2016-05-26 Pin Pharma, Inc. Treatment of cancer with immunostimulatory HIV Tat derivative polypeptides
WO2010108908A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Transgene Sa Biomarker for monitoring patients
EP2413953B1 (en) 2009-04-03 2017-11-08 Agenus Inc. Methods for preparing and using multichaperone-antigen complexes
NZ594896A (en) 2009-04-17 2013-07-26 Transgene Sa Biomarker for monitoring patients
US20110223201A1 (en) * 2009-04-21 2011-09-15 Selecta Biosciences, Inc. Immunonanotherapeutics Providing a Th1-Biased Response
BRPI1014494A2 (pt) 2009-04-30 2016-08-02 Coley Pharm Group Inc vacina pneumocócica e usos da mesma
CN107252482A (zh) 2009-05-27 2017-10-17 西莱克塔生物科技公司 具有不同释放速率的纳米载体加工组分
KR20120014054A (ko) 2009-05-27 2012-02-15 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. Ｃａｓｂ7439 작제물
EP2437753B1 (en) 2009-06-05 2016-08-31 Infectious Disease Research Institute Synthetic glucopyranosyl lipid adjuvants and vaccine compositions containing them
CN102596243B (zh) 2009-06-16 2015-10-21 密执安大学评议会 纳米乳剂疫苗
MX2012000036A (es) 2009-06-24 2012-02-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna.
WO2010149745A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Recombinant rsv antigens
AU2010270714B2 (en) 2009-07-06 2015-08-13 Wave Life Sciences Ltd. Novel nucleic acid prodrugs and methods use thereof
RU2552292C2 (ru) 2009-07-10 2015-06-10 Трансжене Са Биомаркер для отбора пациентов и связанные с ним способы
HRP20220756T1 (hr) 2009-07-15 2022-09-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Proteinski pripravci rsv f i postupci za izradu istih
WO2011011519A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
PE20120817A1 (es) * 2009-07-30 2012-07-07 Pfizer Vaccines Llc Peptidos tau antigenicos y usos de los mismos
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
GB0913681D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
GB0913680D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
WO2011025286A2 (ko) 2009-08-26 2011-03-03 주식회사 알엔에이 리포테이코익산 유래 당지질 및 이를 포함하는 조성물
WO2011026111A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Oral delivery of a vaccine to the large intestine to induce mucosal immunity
US20110053829A1 (en) 2009-09-03 2011-03-03 Curevac Gmbh Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids
PE20161560A1 (es) 2009-09-03 2017-01-11 Pfizer Vaccines Llc Vacuna de pcsk9
CN102573886A (zh) * 2009-09-17 2012-07-11 相互制药公司 用抗病毒剂治疗哮喘的方法
GB0917457D0 (en) 2009-10-06 2009-11-18 Glaxosmithkline Biolog Sa Method
WO2011041391A1 (en) 2009-09-29 2011-04-07 Fraunhofer Usa, Inc. Influenza hemagglutinin antibodies, compositions, and related methods
WO2011041886A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 University Of Victoria Innovation And Development Corporation Vaccines comprising heat-sensitive transgenes
EP2319871A1 (en) 2009-11-05 2011-05-11 Sanofi-aventis Polypeptides for binding to the "receptor for advanced glycation endproducts" as well as compositions and methods involving the same
EP2486058A1 (en) 2009-10-09 2012-08-15 Sanofi Polypeptides for binding to the "receptor for advanced glycation endproducts" as well as compositions and methods involving the same
EP2308896A1 (en) 2009-10-09 2011-04-13 Sanofi-aventis Polypeptides for binding to the "receptor for advanced glycation endproducts" as well as compositions and methods involving the same
WO2011047340A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Insertion of foreign genes in rubella virus and their stable expression in a live, attenuated viral vaccine
GB0919117D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Process
WO2011063283A2 (en) 2009-11-20 2011-05-26 Oregon Health & Science University Methods for detecting a mycobacterium tuberculosis infection
WO2011067758A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Protea Vaccine Technologies Ltd. Immunogenic fragments and multimers from streptococcus pneumoniae proteins
EP3257525A3 (en) 2009-12-22 2018-02-28 Celldex Therapeutics, Inc. Vaccine compositions
FR2954703B1 (fr) 2009-12-28 2013-12-13 Chu Nantes Agonistes des recepteurs tlr 4 et 9 pour prevenir les complications septiques de l'immunodepression post-traumatique chez les patients hospitalises pour traumatismes severes
WO2011100698A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infection
WO2011101332A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compositions based on the fibronectin extracellular domain a for the treatment of melanoma
US8685416B2 (en) 2010-03-02 2014-04-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for the treatment of cancer
US20130195919A1 (en) 2010-03-05 2013-08-01 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
GB201003920D0 (en) 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Method of treatment
GB201003924D0 (en) 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
JP2013521770A (ja) 2010-03-10 2013-06-13 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム ワクチン組成物
WO2011112599A2 (en) 2010-03-12 2011-09-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary. Department Of Health & Human Services Immunogenic pote peptides and methods of use
EP2547327B1 (en) 2010-03-19 2018-09-05 Massachusetts Institute of Technology Lipid vesicle compositions and methods of use
US9149432B2 (en) 2010-03-19 2015-10-06 Massachusetts Institute Of Technology Lipid vesicle compositions and methods of use
US20110229556A1 (en) * 2010-03-19 2011-09-22 Massachusetts Institute Of Technology Lipid-coated polymer particles for immune stimulation
GB201005005D0 (en) * 2010-03-25 2010-05-12 Angeletti P Ist Richerche Bio New vaccine
CN102834410B (zh) 2010-03-30 2016-10-05 奥克兰儿童医院及研究中心 改性的h因子结合蛋白（fhbp）及其使用方法
WO2011130434A2 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Celldex Therapeutics Inc. Antibodies that bind human cd27 and uses thereof
EP2563367A4 (en) 2010-04-26 2013-12-04 Chimerix Inc METHODS OF TREATING RETROVIRAL INFECTIONS AND ASSOCIATED DOSAGE REGIMES
PT2772265T (pt) 2010-05-14 2018-04-20 Univ Oregon Health & Science Vectores de hcmv e rhcmv recombinantes e seus usos
US20110293701A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
US10456463B2 (en) 2010-05-28 2019-10-29 Zoetis Belgium S.A Vaccines comprising cholesterol and CpG as sole adjuvant-carrier molecules
CA2800774A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Pfizer Vaccines Llc Ige ch3 peptide vaccine
US8658603B2 (en) 2010-06-16 2014-02-25 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inducing an immune response
US8968746B2 (en) 2010-07-30 2015-03-03 Curevac Gmbh Complexation of nucleic acids with disulfide-crosslinked cationic components for transfection and immunostimulation
LT2753352T (lt) 2010-09-03 2017-05-25 Valneva Austria Gmbh Išskirtas toksino a ir toksino b baltymų polipeptidas iš c. difficile ir jo panaudojimas
AR082925A1 (es) 2010-09-08 2013-01-16 Medigene Ag Proteinas estructurales mutadas por parvovirus con epitopo de celulas b de proteccion cruzada, producto y metodos relacionados
GB201015132D0 (en) 2010-09-10 2010-10-27 Univ Bristol Vaccine composition
WO2012036993A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Computationally optimized broadly reactive antigens for influenza
EP2620428B1 (en) 2010-09-24 2019-05-22 Wave Life Sciences Ltd. Asymmetric auxiliary group
BR112013004582A2 (pt) 2010-09-27 2016-09-06 Crucell Holland Bv método para induzir uma resposta imune em um sujeito contra um antígeno de um parasita que causa a malária
US11202759B2 (en) 2010-10-06 2021-12-21 President And Fellows Of Harvard College Injectable, pore-forming hydrogels for materials-based cell therapies
WO2012057904A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Infectious Disease Research Institute Mycobacterium tuberculosis antigens and combinations thereof having high seroreactivity
WO2012061717A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
EA201390676A1 (ru) 2010-11-08 2013-11-29 Инфекшес Дизиз Рисерч Инститьют Вакцины, содержащие полипептиды неспецифической нуклеозидгидролазы и стерол 24-c-метилтрансферазы (smt), для лечения и диагностики лейшманиоза
EP3593813A1 (en) 2010-12-14 2020-01-15 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Mycobacterium antigenic composition
AU2012211043B2 (en) 2011-01-27 2017-04-06 Gamma Vaccines Pty Limited Combination vaccines
WO2012114323A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 Biondvax Pharmaceuticals Ltd. Multimeric multiepitope polypeptides in improved seasonal and pandemic influenza vaccines
US20140004142A1 (en) 2011-03-02 2014-01-02 Pfizer Inc. Pcsk9 vaccine
EP2505640A1 (en) 2011-03-29 2012-10-03 Neo Virnatech, S.L. Vaccine compositions for birnavirus-borne diseases
GB201106357D0 (en) 2011-04-14 2011-06-01 Pessi Antonello Composition and uses thereof
AU2012243039B2 (en) 2011-04-08 2017-07-13 Immune Design Corp. Immunogenic compositions and methods of using the compositions for inducing humoral and cellular immune responses
TW201302779A (zh) 2011-04-13 2013-01-16 Glaxosmithkline Biolog Sa 融合蛋白質及組合疫苗
US20120288515A1 (en) 2011-04-27 2012-11-15 Immune Design Corp. Synthetic long peptide (slp)-based vaccines
FR2975600B1 (fr) 2011-05-24 2013-07-05 Assist Publ Hopitaux De Paris Agents pour le traitement de tumeurs
WO2012167046A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
WO2012167053A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
CA2838158C (en) 2011-06-03 2019-07-16 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
JP6415979B2 (ja) 2011-06-03 2018-10-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドラジノ１ｈ−イミダゾキノリン−４−アミン及びこれから調製された複合体
CA2838188C (en) 2011-06-04 2017-04-18 Rochester General Hospital Research Institute Compositions and methods related to p6 of haemophilus influenzae
CN103906840B (zh) 2011-06-07 2018-01-30 艾比欧公司 重组蛋白通过与PNGase F共表达在活体内去糖基化
KR102033185B1 (ko) 2011-06-17 2019-10-16 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 그룹 a 스트렙토콕쿠스 다가 백신
BR112013032723A2 (pt) 2011-06-20 2017-01-31 Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education antígenos amplamente reativos computacionalmente otimizados para influenza h1n1
AU2012273153A1 (en) 2011-06-21 2013-05-02 Oncofactor Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cancer
WO2013007703A1 (en) * 2011-07-08 2013-01-17 Universität Zürich CLASS A CpG OLIGONUCLEOTIDES FOR PREVENTION OF VIRAL INFECTION IN CATS
SG10201700554VA (en) 2011-07-19 2017-03-30 Wave Life Sciences Pte Ltd Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
CN109172819A (zh) 2011-07-29 2019-01-11 西莱克塔生物科技公司 产生体液和细胞毒性t淋巴细胞（ctl）免疫应答的合成纳米载体
GB201114919D0 (en) 2011-08-30 2011-10-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Method
WO2013039792A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Immunogens based on an hiv-1 gp120 v1v2 epitope
SG11201400193SA (en) 2011-09-16 2014-05-29 Ucb Pharma Sa Neutralising antibodies to the major exotoxins tcda and tcdb of clostridium difficile
PT2572725E (pt) 2011-09-21 2015-10-20 Ruprecht Karls Universität Heidelberg Péptidos frameshift específicos de ims para a prevenção e tratamento do cancro¿
WO2013049535A2 (en) 2011-09-30 2013-04-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Influenza vaccine
EP2763677B1 (en) 2011-10-04 2020-02-26 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel imidazole quinoline-based immune system modulators
AU2012326079B2 (en) 2011-10-20 2017-01-12 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Dengue virus E-glycoprotein polypeptides containing mutations that eliminate immunodominant cross-reactive epitopes
WO2013074501A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Crucell Holland B.V. Heterologous prime-boost immunization using measles virus-based vaccines
EP2596806A1 (en) 2011-11-25 2013-05-29 Index Pharmaceuticals AB Method for prevention of colectomy
KR20200106088A (ko) 2012-01-16 2020-09-10 엘라자베스 맥켄나 간 질환들 및 장애들의 치료를 위한 조성물들 및 방법들
WO2013113326A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Curevac Gmbh Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen
CN104363892A (zh) 2012-02-07 2015-02-18 传染性疾病研究院 包含tlr4激动剂的改进佐剂制剂及其使用方法
CA2863981A1 (en) 2012-02-07 2013-08-15 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Computationally optimized broadly reactive antigens for h3n2, h2n2, and b influenza viruses
WO2013122827A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Computationally optimized broadly reactive antigens for human and avian h5n1 influenza
US9421250B2 (en) 2012-03-23 2016-08-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pathogenic phlebovirus isolates and compositions and methods of use
EP3492095A1 (en) 2012-04-01 2019-06-05 Technion Research & Development Foundation Limited Extracellular matrix metalloproteinase inducer (emmprin) peptides and binding antibodies
SI2838515T1 (sl) 2012-04-16 2020-07-31 President And Fellows Of Harvard College Mezoporozni sestavki iz silicijevega dioksida za moduliranje imunskih odgovorov
WO2013163176A1 (en) 2012-04-23 2013-10-31 Allertein Therapeutics, Llc Nanoparticles for treatment of allergy
MX359257B (es) 2012-05-04 2018-09-19 Pfizer Antígenos asociados a próstata y regímenes de inmunoterapia basados en vacuna.
RS57420B1 (sr) 2012-05-16 2018-09-28 Immune Design Corp Vakcine za hsv-2
EP2666785A1 (en) 2012-05-23 2013-11-27 Affiris AG Complement component C5a-based vaccine
WO2013177291A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Salmonella typhi ty21a expressing yersinia pestis f1-v fusion protein and uses thereof
CN104428008B (zh) 2012-05-24 2020-10-09 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 多价脑膜炎球菌缀合物及制备缀合物的方法
WO2013192144A2 (en) 2012-06-19 2013-12-27 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Rift valley fever virus replicon particles and use thereof
SG11201500239VA (en) 2012-07-13 2015-03-30 Wave Life Sciences Japan Asymmetric auxiliary group
BR112015000723A2 (pt) 2012-07-13 2017-06-27 Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd adjuvante de ácido nucléico quiral
WO2014012081A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Ontorii, Inc. Chiral control
WO2014042780A1 (en) 2012-08-03 2014-03-20 Infectious Disease Research Institute Compositions and methods for treating an active mycobacterium tuberculosis infection
US20140037680A1 (en) 2012-08-06 2014-02-06 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Novel method
AU2013301312A1 (en) 2012-08-06 2015-03-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Method for eliciting in infants an immune response against RSV and B. pertussis
US9605276B2 (en) 2012-08-24 2017-03-28 Etubics Corporation Replication defective adenovirus vector in vaccination
EP2703483A1 (en) 2012-08-29 2014-03-05 Affiris AG PCSK9 peptide vaccine
EP2892549A1 (en) 2012-09-04 2015-07-15 Bavarian Nordic A/S Methods and compositions for enhancing vaccine immune responses
WO2014043518A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Brachyury protein, non-poxvirus non-yeast vectors encoding brachyury protein, and their use
WO2014043535A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compositions for the treatment of cancer
WO2014043189A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Conditionally replication deficient herpes viruses and use thereof in vaccines
WO2014047588A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Elizabeth Mckenna Naturally occurring cpg oligonucleotide compositions and therapeutic applications thereof
BR112015009229B1 (pt) 2012-10-24 2021-07-20 Platelet Targeted Therapeutics, Llc Composição tendo como alvo a expressão de genes para plaquetas, uso de uma célula tronco compreendendo a referida composição para tratar hemofilia e método in vitro ou ex vivo para gerar uma célula tronco modificada
CN104853764B (zh) 2012-12-13 2018-06-22 海德堡吕布莱希特-卡尔斯大学 用于预防和治疗癌症的msi-特异性移码肽(fsp)
HUE051988T2 (hu) 2013-01-07 2021-04-28 Univ Pennsylvania Készítmények és eljárások bõr T-sejt lymphoma kezelésére
CA2936092A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Stabilized hepatitis b core polypeptide
WO2014160463A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Prefusion rsv f proteins and their use
AR095425A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vacuna, uso y procedimiento para prevenir una infección por picornavirus
ES2728865T3 (es) 2013-03-28 2019-10-29 Infectious Disease Res Inst Vacunas que comprenden polipéptidos de Leishmania para el tratamiento y el diagnóstico de la leishmaniasis
EP3760223A1 (en) 2013-04-03 2021-01-06 N-Fold Llc Nanoparticle composition for desensitizing a subject to peanut allergens
CA2909221A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Immune Design Corp. Gla monotherapy for use in cancer treatment
US20160083698A1 (en) 2013-04-19 2016-03-24 The Regents Of The University Of California Lone star virus
US20210145963A9 (en) 2013-05-15 2021-05-20 The Governors Of The University Of Alberta E1e2 hcv vaccines and methods of use
US9463198B2 (en) 2013-06-04 2016-10-11 Infectious Disease Research Institute Compositions and methods for reducing or preventing metastasis
GB201310008D0 (en) 2013-06-05 2013-07-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition for use in therapy
WO2014201245A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Tlr-9 agonist with tlr-7 and/or tlr-8 agonist for treating tumors
ES2750608T3 (es) 2013-07-25 2020-03-26 Exicure Inc Construcciones esféricas a base de ácido nucleico como agentes inmunoestimulantes para uso profiláctico y terapéutico
EP3632458A1 (en) 2013-07-26 2020-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
KR20160040290A (ko) 2013-08-05 2016-04-12 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 조합 면역원성 조성물
KR20160044566A (ko) 2013-08-21 2016-04-25 큐어백 아게 호흡기 세포융합 바이러스
EP3049114B1 (en) 2013-09-27 2021-11-10 Massachusetts Institute of Technology Carrier-free biologically-active protein nanostructures
EP3052517B1 (en) 2013-09-30 2023-07-19 Triad National Security, LLC Mosaic conserved region hiv immunogenic polypeptides
AU2014329393B2 (en) 2013-10-04 2020-04-30 Pin Pharma, Inc. Immunostimulatory HIV Tat derivative polypeptides for use in cancer treatment
KR102006527B1 (ko) 2013-11-01 2019-08-02 화이자 인코포레이티드 전립선-연관 항원의 발현을 위한 벡터
JP6306700B2 (ja) 2013-11-01 2018-04-04 ユニバーシティ オブ オスロＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｏｓｌｏ アルブミン改変体及びその使用
US10357554B2 (en) 2013-11-11 2019-07-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army AMA-1 epitopes, antibodies, compositions, and methods of making and using the same
CA2929126C (en) 2013-11-13 2020-01-07 University Of Oslo Outer membrane vesicles and uses thereof
US11452767B2 (en) 2013-11-15 2022-09-27 Oslo Universitetssykehus Hf CTL peptide epitopes and antigen-specific t cells, methods for their discovery, and uses thereof
WO2015077442A2 (en) 2013-11-20 2015-05-28 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Grass pollen immunogens and methods and uses for immune response modulation
WO2015077434A2 (en) 2013-11-20 2015-05-28 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Pan pollen immunogens and methods and uses for immune response modulation
PT3074517T (pt) 2013-11-28 2021-11-03 Bavarian Nordic As Composições e métodos para indução de uma resposta imunitária intensificada usando vetores de poxvírus
US10286050B2 (en) 2013-12-13 2019-05-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-epitope TARP peptide vaccine and uses thereof
WO2015092710A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Contralateral co-administration of vaccines
US11801223B2 (en) 2013-12-31 2023-10-31 Access To Advanced Health Institute Single vial vaccine formulations
JPWO2015108046A1 (ja) * 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗アレルギー作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗アレルギー剤
US10149905B2 (en) 2014-01-15 2018-12-11 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having antitumor effect and antitumor agent
EP3095461A4 (en) * 2014-01-15 2017-08-23 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator
MX2016009290A (es) 2014-01-16 2017-02-28 Wave Life Sciences Ltd Diseño quiral.
ES2883343T3 (es) 2014-01-21 2021-12-07 Pfizer Polisacáridos capsulares de Streptococcus pneumoniae y conjugados de los mismos
US20160030459A1 (en) 2014-01-21 2016-02-04 Immune Design Corp. Compositions and methods for treating allergic conditions
EP3583947B1 (en) 2014-01-21 2023-10-11 Pfizer Inc. Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharides and conjugates thereof
US11160855B2 (en) 2014-01-21 2021-11-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
EP3096785B1 (en) 2014-01-21 2020-09-09 Pfizer Inc Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2015123291A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Pcsk9 vaccine and methods of using the same
TW201620927A (zh) 2014-02-24 2016-06-16 葛蘭素史密斯克藍生物品公司 Ｕｓｐａ２蛋白質構築體及其用途
WO2015131053A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Alk-Abelló A/S Polypeptides derived from phl p and methods and uses thereof for immune response modulation
EP3129050A2 (en) 2014-04-01 2017-02-15 CureVac AG Polymeric carrier cargo complex for use as an immunostimulating agent or as an adjuvant
WO2015164798A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Tria Bioscience Corp. Synthetic hapten carrier compositions and methods
US10682400B2 (en) 2014-04-30 2020-06-16 President And Fellows Of Harvard College Combination vaccine devices and methods of killing cancer cells
WO2015184272A2 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Sanofi Pasteur Biologics Llc Expression and conformational analysis of engineered influenza hemagglutinin
EP2952893A1 (en) 2014-06-04 2015-12-09 Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) Method for detecting antibody-secreting B cells specific for HLA
EP3508198A1 (en) 2014-06-04 2019-07-10 Exicure, Inc. Multivalent delivery of immune modulators by liposomal spherical nucleic acids for prophylactic or therapeutic applications
US11571472B2 (en) 2014-06-13 2023-02-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic combinations
WO2016011083A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Immune Design Corp. Prime-boost regimens with a tlr4 agonist adjuvant and a lentiviral vector
EP3169699A4 (en) 2014-07-18 2018-06-20 The University of Washington Cancer vaccine compositions and methods of use thereof
WO2016012385A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Sanofi Pasteur Vaccine composition comprising ipv and cyclodextrins
EP3398948A3 (en) 2014-08-22 2018-12-05 Janus Biotherapeutics, Inc. 2,4,6,7-tetrasubstituted pteridine compounds and methods of synthesis and use thereof
KR20170063949A (ko) 2014-10-06 2017-06-08 엑시큐어, 인크. 항-ｔｎｆ 화합물
WO2016057921A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Baker Jr James R Nanoemulsion compositions for preventing, suppressing or eliminating allergic and inflammatory disease
AR102547A1 (es) 2014-11-07 2017-03-08 Takeda Vaccines Inc Vacunas contra la enfermedad de manos, pies y boca y métodos de fabricación y su uso
AR102548A1 (es) 2014-11-07 2017-03-08 Takeda Vaccines Inc Vacunas contra la enfermedad de manos, pies y boca y métodos de fabricación y uso
AU2015349680A1 (en) 2014-11-21 2017-06-08 Northwestern University The sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates
BE1023004A1 (fr) 2014-12-10 2016-10-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Procede de traitement
CA2971542A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Regenesance B.V. Antibodies that bind human c6 and uses thereof
WO2016109310A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Checkmate Pharmaceuticals, Llc Combination tumor immunotherapy
CN113456812B (zh) 2015-01-09 2024-08-20 埃图比克斯公司 用于联合免疫治疗的方法和组合物
DK3244917T5 (da) 2015-01-15 2024-10-14 Pfizer Inc Immunogene sammensætninger til anvendelse i pneumokokvacciner
US11786457B2 (en) 2015-01-30 2023-10-17 President And Fellows Of Harvard College Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy
WO2016131048A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Rna containing compositions and methods of their use
CA2977493C (en) 2015-03-03 2023-05-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Display platform from bacterial spore coat proteins
WO2016141320A2 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Northwestern University Non-neuroinvasive viruses and uses thereof
EP3268037B1 (en) 2015-03-09 2022-08-31 Celldex Therapeutics, Inc. Cd27 agonists
JP2018511655A (ja) 2015-03-20 2018-04-26 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン ボルデテラ属に対するワクチン接種における使用のための免疫原性組成物
CN116603058A (zh) 2015-03-26 2023-08-18 Gpn疫苗有限公司 链球菌疫苗
WO2016164705A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Omar Abdel-Rahman Ali Immune cell trapping devices and methods for making and using the same
US11149087B2 (en) 2015-04-20 2021-10-19 Etubics Corporation Methods and compositions for combination immunotherapy
WO2016180852A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample
KR20180006945A (ko) 2015-05-13 2018-01-19 아게누스 인코포레이티드 암 치료 및 예방용 백신
RU2017140856A (ru) 2015-05-26 2019-06-26 Огайо Стейт Инновейшн Фаундейшн Стратегия вакцинации против вируса свиного гриппа вакциной на основе наночастиц
US10584148B2 (en) 2015-06-02 2020-03-10 Sanofi Pasteur Inc. Engineered influenza antigenic polypeptides and immunogenic compositions thereof
WO2016201224A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Processes for production and purification of nucleic acid-containing compositions
CN108472255A (zh) * 2015-06-26 2018-08-31 拜耳动物保健有限责任公司 调节胞质dna监测分子的方法
PE20180657A1 (es) 2015-07-21 2018-04-17 Pfizer Composiciones inmunogenas que comprenden antigenos de sacarido capsular conjugados, kits que las comprenden y sus usos
EP3334417A4 (en) 2015-08-12 2019-07-17 Massachusetts Institute of Technology CELL SURFACE COUPLING OF NANOPARTICLES
EP3349717A4 (en) 2015-09-17 2019-04-17 JRX Biotechnology, Inc. APPROACHES TO IMPROVE HYDRATION OR HUMIDIFICATION OF THE SKIN
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN108431214B (zh) 2015-10-05 2022-03-01 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 人轮状病毒g9p[6]毒株和作为疫苗的用途
GB201518668D0 (en) 2015-10-21 2015-12-02 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic Comosition
JP7171433B2 (ja) 2015-10-30 2022-11-15 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ Ｈｅｒ－２発現固形腫瘍の処置のための組成物および方法
CA3005524C (en) 2015-11-20 2023-10-10 Pfizer Inc. Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines
US11672866B2 (en) 2016-01-08 2023-06-13 Paul N. DURFEE Osteotropic nanoparticles for prevention or treatment of bone metastases
WO2017129765A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Bavarian Nordic A/S Recombinant modified vaccinia virus ankara (mva) equine encephalitis virus vaccine
CN109072197A (zh) 2016-02-06 2018-12-21 哈佛学院校长同事会 重塑造血巢以重建免疫
CA3017356A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Aperisys, Inc. Antigen-binding fusion proteins with modified hsp70 domains
WO2017158421A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 University Of Oslo Anti-viral engineered immunoglobulins
CR20180445A (es) 2016-03-14 2019-02-08 Univ Oslo Inmunoglobulinas diseñadas por ingeniería genética con unión alterada al fcrn
EP3436066A1 (en) 2016-04-01 2019-02-06 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Fc receptor-mediated drug delivery
EP3445783A2 (en) 2016-04-18 2019-02-27 Celldex Therapeutics, Inc. Agonistic antibodies that bind human cd40 and uses thereof
WO2017189448A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Bivalent immunogenic conjugate for malaria and typhoid
IL314130A (en) 2016-05-16 2024-09-01 Access To Advanced Health Inst Formulation containing a TLR agonist and methods of use
US11173207B2 (en) 2016-05-19 2021-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Adjuvant compositions
JP2019521095A (ja) 2016-05-21 2019-07-25 インフェクシャス ディズィーズ リサーチ インスティチュート 二次性結核および非結核性マイコバクテリウム感染症を治療するための組成物および方法
SG11201810332TA (en) 2016-05-27 2018-12-28 Etubics Corp Neoepitope vaccine compositions and methods of use thereof
BR112018074352B1 (pt) 2016-06-01 2021-11-30 Infectious Disease Research Institute Partículas de nanoalume contendo um agente de dimensionamento
CA3026096A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Sanofi Pasteur Inc. Engineered influenza antigenic polypeptides and immunogenic compositions thereof
KR20230061583A (ko) 2016-06-03 2023-05-08 사노피 파스퇴르 인코포레이티드 조작된 인플루엔자 헤마글루티닌 폴리펩티드의 변형
JP7185530B2 (ja) 2016-06-13 2022-12-07 トルク セラピューティクス， インコーポレイテッド 免疫細胞機能を促進するための方法および組成物
CA3026807A1 (en) 2016-06-13 2017-12-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nucleic acids encoding zika virus-like particles and their use in zika virus vaccines and diagnostic assays
GB201610599D0 (en) 2016-06-17 2016-08-03 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic Composition
EP3471761A2 (en) 2016-06-21 2019-04-24 University Of Oslo Hla binding vaccine moieties and uses thereof
WO2018009604A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chimeric dengue/zika viruses live-attenuated zika virus vaccines
WO2018009603A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 The United State of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Service Chimeric west nile/zika viruses and methods of use
US11555177B2 (en) 2016-07-13 2023-01-17 President And Fellows Of Harvard College Antigen-presenting cell-mimetic scaffolds and methods for making and using the same
SG11201900794PA (en) 2016-08-05 2019-02-27 Sanofi Pasteur Inc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
EA039427B1 (ru) 2016-08-05 2022-01-26 Санофи Пастер Инк. Поливалентная пневмококковая полисахаридно-белковая конъюгатная композиция
CA3034124A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Glaxosmithkline Biologicals Sa Fusion peptides with antigens linked to short fragments of invariant chain (cd74)
US11364304B2 (en) 2016-08-25 2022-06-21 Northwestern University Crosslinked micellar spherical nucleic acids
CA3036218A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Infectious Disease Research Institute Vaccines comprising mycobacterium leprae polypeptides for the prevention, treatment, and diagnosis of leprosy
US11466292B2 (en) 2016-09-29 2022-10-11 Glaxosmithkline Biologicals Sa Compositions and methods of treatment
KR102519166B1 (ko) * 2016-10-07 2023-04-07 세카나 파머씨티컬스 지엠비에이치 엔 씨오. 케이지 Cd39의 발현을 억제하는 면역억제-복구 올리고뉴클레오타이드
US10172933B2 (en) 2016-10-31 2019-01-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Mosaic vaccines for serotype a foot-and-mouth disease virus
WO2018096396A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 University Of Oslo Albumin variants and uses thereof
GB201620968D0 (en) 2016-12-09 2017-01-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adenovirus polynucleotides and polypeptides
MX2019006349A (es) 2016-12-16 2019-08-22 Inst Res Biomedicine Proteinas recombinantes rsv f de prefusion nuevas y usos de las mismas.
SI3570879T1 (sl) 2017-01-20 2022-06-30 Pfizer Inc. Imunogenska kompozicija za uporabo v pnevmokoknih cepivih
US11344629B2 (en) 2017-03-01 2022-05-31 Charles Jeffrey Brinker Active targeting of cells by monosized protocells
WO2018162450A1 (en) 2017-03-06 2018-09-13 Fundación Para La Investigación Médica Aplicada New inmunostimulatory compositions comprising an entity of cold inducible rna-binding protein with an antigen for the activation of dendritic cells
WO2018178265A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Immunogenic composition, use and method of treatment
BR112019020209A2 (pt) 2017-03-31 2020-06-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Composição imunogênica, uso de uma composição imunogênica, método de tratamento ou prevenção de uma recorrência de uma exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crônica, e, terapia de combinação.
CN110945022B (zh) 2017-04-19 2024-04-05 生物医学研究所 作为疫苗及新疟疾疫苗和抗体结合靶标的疟原虫子孢子npdp肽
US11696954B2 (en) 2017-04-28 2023-07-11 Exicure Operating Company Synthesis of spherical nucleic acids using lipophilic moieties
CA3066915A1 (en) 2017-06-11 2018-12-20 Molecular Express, Inc. Methods and compositions for substance use disorder vaccine formulations and uses thereof
KR102673794B1 (ko) 2017-06-15 2024-06-11 액세스 투 어드밴스드 헬스 인스티튜트 나노구조 지질 담체 및 안정적인 에멀션 그리고 이들의 용도
EP3655031A1 (en) 2017-07-21 2020-05-27 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Neisseria meningitidis immunogenic compositions
BR112020001768A2 (pt) 2017-08-14 2020-09-29 Glaxosmithkline Biologicals S.A. método de reforçar uma resposta imune pré-existente contra haemophilus influenzae e moraxella catarrhalis não tipáveis em um indivíduo, e, protocolo de vacinação.
US11123415B2 (en) 2017-08-16 2021-09-21 Ohio State Innovation Foundation Nanoparticle compositions for Salmonella vaccines
EP3678701A4 (en) 2017-09-05 2021-12-01 Torque Therapeutics, Inc. THERAPEUTIC PROTEIN COMPOSITIONS AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING THEREOF
WO2019048928A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 University Of Oslo VACCINE MOLECULES
WO2019048936A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 University Of Oslo VACCINE MOLECULES
EP3679138B1 (en) 2017-09-08 2023-03-22 MiNA Therapeutics Limited Hnf4a sarna compositions and methods of use
CN111315406A (zh) 2017-09-08 2020-06-19 传染病研究所 包括皂苷的脂质体调配物及其使用方法
CA3081436A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Western Oncolytics Ltd. Platform oncolytic vector for systemic delivery
CN111511395B (zh) 2017-11-03 2024-10-15 武田疫苗股份有限公司 用于将寨卡病毒灭活和用于确定灭活完全性的方法
US11235046B2 (en) 2017-11-04 2022-02-01 Nevada Research & Innovation Corporation Immunogenic conjugates and methods of use thereof
JP7458977B2 (ja) 2017-12-15 2024-04-01 エランコ アニマル ヘルス ゲー・エム・ベー・ハー 免疫刺激性組成物
US11116830B2 (en) 2017-12-18 2021-09-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Bacterial polysaccharide-conjugated carrier proteins and use thereof
US11224648B2 (en) 2017-12-19 2022-01-18 Massachusetts Institute Of Technology Antigen-adjuvant coupling reagents and methods of use
GB201721582D0 (en) 2017-12-21 2018-02-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa S aureus antigens and immunogenic compositions
GB201721576D0 (en) 2017-12-21 2018-02-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hla antigens and glycoconjugates thereof
EP3743107A1 (en) 2018-01-22 2020-12-02 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Broadly protective inactivated influenza virus vaccine
CN111836639A (zh) 2018-01-26 2020-10-27 河谷细胞有限公司 用于联合癌症疫苗和免疫辅助疗法的组合物和方法
US11492377B2 (en) 2018-02-16 2022-11-08 2A Pharma Ab Parvovirus structural protein for the treatment of autoimmune diseases
EP3527223A1 (en) 2018-02-16 2019-08-21 2A Pharma AB Mutated parvovirus structural protein
SG11202007518RA (en) 2018-02-28 2020-09-29 Pfizer Il-15 variants and uses thereof
WO2019173438A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Stc. Unm Compositions and methods for reducing serum triglycerides
ES2973078T3 (es) 2018-03-28 2024-06-18 Sanofi Pasteur Inc Métodos de generación de composiciones de vacuna ampliamente protectoras que comprenden hemaglutinina
EP3773703A1 (en) 2018-04-03 2021-02-17 Sanofi Antigenic influenza-ferritin polypeptides
CN112512564A (zh) 2018-04-03 2021-03-16 赛诺菲 铁蛋白蛋白
EP3773704A1 (en) 2018-04-03 2021-02-17 Sanofi Antigenic respiratory syncytial virus polypeptides
JP2021519598A (ja) 2018-04-03 2021-08-12 サノフイＳａｎｏｆｉ 抗原性エプスタインバーウイルスポリペプチド
KR20210018205A (ko) 2018-04-03 2021-02-17 사노피 항원성 OspA 폴리펩타이드
JP7511478B2 (ja) 2018-04-09 2024-07-05 チェックメイト ファーマシューティカルズ ウイルス様粒子中へのオリゴヌクレオチドのパッケージ化
BR112020021271A2 (pt) 2018-04-17 2021-01-26 Celldex Therapeutics, Inc. construtos bispecíficos e anticorpos anti- cd27 e anti-pd-l1
KR102584675B1 (ko) 2018-05-23 2023-10-05 화이자 인코포레이티드 GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도
SG11202010580TA (en) 2018-05-23 2020-12-30 Pfizer Antibodies specific for cd3 and uses thereof
CN112638936A (zh) 2018-06-12 2021-04-09 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 腺病毒多核苷酸和多肽
WO2020016322A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Processes for preparing dried polysaccharides
MX2021001479A (es) 2018-08-07 2021-04-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novedosos procesos y vacunas.
US11260119B2 (en) 2018-08-24 2022-03-01 Pfizer Inc. Escherichia coli compositions and methods thereof
JP7320601B2 (ja) 2018-09-11 2023-08-03 上▲海▼市公共▲衛▼生▲臨▼床中心 広域スペクトルな抗インフルエンザワクチン免疫原及びその使用
AU2019393745A1 (en) 2018-12-04 2021-06-10 California Institute Of Technology HIV vaccine immunogens
WO2020115171A1 (en) 2018-12-06 2020-06-11 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic compositions
JP2022512345A (ja) 2018-12-12 2022-02-03 ファイザー・インク 免疫原性多重ヘテロ抗原多糖－タンパク質コンジュゲートおよびその使用
EP3894431A2 (en) 2018-12-12 2021-10-20 GlaxoSmithKline Biologicals SA Modified carrier proteins for o-linked glycosylation
US20220023413A1 (en) 2018-12-12 2022-01-27 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Recombinant mumps virus vaccine expressing genotype g fusion and hemagglutinin-neuraminidase proteins
US20220023410A1 (en) 2018-12-14 2022-01-27 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Crimean-congo hemorrhagic fever virus replicon particles and use thereof
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
EP3897846A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 GlaxoSmithKline Biologicals SA Methods of inducing an immune response
GB201901608D0 (en) 2019-02-06 2019-03-27 Vib Vzw Vaccine adjuvant conjugates
EP3946446A1 (en) 2019-04-02 2022-02-09 Sanofi Antigenic multimeric respiratory syncytial virus polypeptides
US20220184199A1 (en) 2019-04-10 2022-06-16 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof
US20220221455A1 (en) 2019-04-18 2022-07-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigen binding proteins and assays
CA3138064A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Valneva Se A subunit vaccine for treatment or prevention of a respiratory tract infection
CN114340665A (zh) 2019-05-25 2022-04-12 传染病研究所 用于对佐剂疫苗乳剂进行喷雾干燥的组合物和方法
US20220233672A1 (en) 2019-05-31 2022-07-28 Universidad De Chile An immunogenic formulation that induces protection against shiga toxin-producing escherichia coli (stec)
EP3770269A1 (en) 2019-07-23 2021-01-27 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Quantification of bioconjugate glycosylation
WO2021023691A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic composition
JP2022545181A (ja) 2019-08-30 2022-10-26 ユニバーシティ オブ ロチェスター がん治療のためのセプチン阻害剤
AU2020351168A1 (en) 2019-09-18 2022-04-14 Children's Medical Center Corporation An anaplastic lymphoma kinase (ALK) cancer vaccine and methods of use
EP3799884A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic compositions
IL292494A (en) 2019-11-01 2022-06-01 Pfizer Preparations of Escherichia coli and their methods
EP4058581A1 (en) 2019-11-15 2022-09-21 Infectious Disease Research Institute Rig-i agonist and adjuvant formulation for tumor treatment
CN114728051A (zh) 2019-11-22 2022-07-08 葛兰素史克生物有限公司 细菌糖糖缀合物疫苗的剂量和施用
US20230039456A1 (en) 2019-12-17 2023-02-09 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Live attenuated leishmania parasite vaccines with enhanced safety characteristics
WO2021124073A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd47, pd-l1, and uses thereof
EP4107170A2 (en) 2020-02-23 2022-12-28 Pfizer Inc. Escherichia coli compositions and methods thereof
WO2021173907A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Sanofi Pasteur, Inc. High dose influenza vaccine for pediatric subjects
US11213482B1 (en) 2020-03-05 2022-01-04 University of Pittsburgh—Of the Commonwealth System of Higher Educat SARS-CoV-2 subunit vaccine and microneedle array delivery system
KR20230022246A (ko) 2020-07-17 2023-02-14 화이자 인코포레이티드 치료 항체 및 그의 용도
JP7407081B2 (ja) 2020-07-20 2023-12-28 三菱重工機械システム株式会社 印刷機および印刷機の後片付け方法
AU2021337493A1 (en) 2020-09-04 2023-05-18 Access To Advanced Health Institute Co-lyophilized rna and nanostructured lipid carrier
WO2022066965A2 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Fred Hutchinson Cancer Research Center Immunotherapy targeting sox2 antigens
WO2022066973A1 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Fred Hutchinson Cancer Research Center Immunotherapy targeting pbk or oip5 antigens
CA3194598A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Valentina SCREPANTI-SUNDQUIST Cholera vaccine formulation
CN113999315A (zh) 2020-10-23 2022-02-01 江苏省疾病预防控制中心(江苏省公共卫生研究院) 融合蛋白及其应用
IL302362A (en) 2020-10-27 2023-06-01 Pfizer ESCHERICHIA COLI preparations and their methods
CN116744965A (zh) 2020-11-04 2023-09-12 辉瑞大药厂 用于肺炎球菌疫苗的免疫原性组合物
EP4243863A2 (en) 2020-11-10 2023-09-20 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
US20220202923A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Pfizer Inc. E. coli fimh mutants and uses thereof
US20240050561A1 (en) 2020-12-23 2024-02-15 Access To Advanced Health Institute Solanesol vaccine adjuvants and methods of preparing same
WO2022147373A1 (en) 2020-12-31 2022-07-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody-guided pcsk9-mimicking immunogens lacking 9-residue sequence overlap with human proteins
JP2024510717A (ja) 2021-02-22 2024-03-11 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 免疫原性組成物、使用及び方法
US20240156935A1 (en) 2021-03-31 2024-05-16 Vib Vzw Vaccine Compositions for Trypanosomatids
AU2022255923A1 (en) 2021-04-09 2023-08-31 Valneva Se Human metapneumo virus vaccine
AU2022253269A1 (en) 2021-04-09 2023-11-23 Celldex Therapeutics, Inc. Antibodies against ilt4, bispecific anti-ilt4/pd-l1 antibody and uses thereof
JP2024516400A (ja) 2021-04-30 2024-04-15 カリヴィル イムノセラピューティクス， インコーポレイテッド 修飾されたｍｈｃ発現のための腫瘍溶解性ウイルス
JP2024522395A (ja) 2021-05-28 2024-06-19 ファイザー・インク コンジュゲートさせた莢膜糖抗原を含む免疫原性組成物およびその使用
US20220387576A1 (en) 2021-05-28 2022-12-08 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
EP4370152A1 (en) 2021-07-16 2024-05-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Universal vaccine for influenza virus based on tetrameric m2 protein incorporated into nanodiscs
EP4384534A1 (en) 2021-08-11 2024-06-19 Sanofi Pasteur, Inc. Truncated influenza neuraminidase and methods of using the same
JP2024537180A (ja) 2021-10-08 2024-10-10 サノフィ パスツール インコーポレイテッド 多価インフルエンザワクチン
IL312502A (en) 2021-11-05 2024-07-01 Sanofi Sa Hybrid multivalent influenza vaccines containing hemagglutinin and neuraminidase and methods of using them
CA3236924A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Sanofi Respiratory syncytial virus rna vaccine
IL312545A (en) 2021-11-05 2024-07-01 Sanofi Pasteur Inc Multivalent Influenza Vaccines Including Hemagglutinin and Recombinant Neuraminidase and Methods of Using Them
WO2023077521A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Celldex Therapeutics, Inc Anti-ilt4 and anti-pd-1 bispecific constructs
WO2023083964A1 (en) 2021-11-11 2023-05-19 2A Pharma Ab Parvovirus structural protein against beta- and gamma-hpv
AU2022399574A1 (en) 2021-11-30 2024-07-11 Sanofi Pasteur Inc. Human metapneumovirus viral vector-based vaccines
CA3239417A1 (en) 2021-11-30 2023-06-08 Yvonne CHAN Human metapneumovirus vaccines
CN118510790A (zh) 2021-12-13 2024-08-16 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 噬菌体λ-疫苗系统
CA3242439A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Sanofi Lyme disease rna vaccine
AU2023207315A1 (en) 2022-01-13 2024-06-27 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2023144206A1 (en) 2022-01-27 2023-08-03 Sanofi Pasteur Modified vero cells and methods of using the same for virus production
WO2023161817A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Pfizer Inc. Methods for incorporating azido groups in bacterial capsular polysaccharides
WO2023177579A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Sanofi Pasteur Inc. Machine-learning techniques in protein design for vaccine generation
TW202408567A (zh) 2022-05-06 2024-03-01 法商賽諾菲公司 用於核酸疫苗之訊息序列
WO2023218322A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Pfizer Inc. Process for producing of vaccine formulations with preservatives
WO2023232901A1 (en) 2022-06-01 2023-12-07 Valneva Austria Gmbh Clostridium difficile vaccine
WO2024003239A1 (en) 2022-06-29 2024-01-04 Bavarian Nordic A/S RECOMBINANT MODIFIED saRNA (VRP) AND VACCINIA VIRUS ANKARA (MVA) PRIME-BOOST REGIMEN
WO2024052882A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 Access To Advanced Health Institute Immunogenic vaccine composition incorporating a saponin
WO2024094881A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Sanofi Respiratory syncytial virus rna vaccination
WO2024110827A1 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Pfizer Inc. Methods for preparing conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
US20240181028A1 (en) 2022-11-22 2024-06-06 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2024116096A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Pfizer Inc. Pneumococcal conjugate vaccine formulations
WO2024121380A1 (en) 2022-12-08 2024-06-13 Pierre Fabre Medicament Vaccinal composition and adjuvant
WO2024127215A2 (en) 2022-12-13 2024-06-20 Pfizer Inc. Immunogenic compositions and methods for eliciting an immune response against clostridioides (clostridium) difficile
WO2024133515A1 (en) 2022-12-20 2024-06-27 Sanofi Rhinovirus mrna vaccine
WO2024149832A1 (en) 2023-01-12 2024-07-18 Bavarian Nordic A/S RECOMBINANT MODIFIED saRNA (VRP) FOR CANCER VACCINE
WO2024163327A1 (en) 2023-01-30 2024-08-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Epstein-barr virus glycoprotein 42 immunogens for vaccination and antibody discovery
WO2024166008A1 (en) 2023-02-10 2024-08-15 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
US20240299524A1 (en) 2023-03-02 2024-09-12 Sanofi Compositions for use in treatment of chlamydia
WO2024186635A2 (en) 2023-03-03 2024-09-12 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-stem cell factor (scf) and anti-thymic stromal lymphopoietin (tslp) antibodies and bispecific constructs
WO2024201324A2 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2034118A1 (en) † 1970-07-09 1972-01-13 Seinfeld, Hugo, Brendel, Walter, Prof Dr . 8000 München Xenogenic nucleic acids for enhancing antigenicity - of peptides and proteins
US4956296A (en) * 1987-06-19 1990-09-11 Genex Corporation Cloned streptococcal genes encoding protein G and their use to construct recombinant microorganisms to produce protein G
US5059519A (en) * 1986-07-01 1991-10-22 University Of Massachusetts Medical School Oligonucleotide probes for the determination of the proclivity for development of autoimmune diseases
CA1339596C (en) 1987-08-07 1997-12-23 New England Medical Center Hospitals, Inc. Viral expression inhibitors
US5786189A (en) * 1989-11-29 1998-07-28 Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) Vaccine
US5248670A (en) 1990-02-26 1993-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides for inhibiting herpesviruses
JPH04352724A (ja) * 1990-07-27 1992-12-07 Mitsui Toatsu Chem Inc 免疫調節型治療剤
EP0468520A3 (en) * 1990-07-27 1992-07-01 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Immunostimulatory remedies containing palindromic dna sequences
JP2708960B2 (ja) 1990-08-16 1998-02-04 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド サイトメガウイルス感染の作用を変調するオリゴヌクレオチド
US5234811A (en) * 1991-09-27 1993-08-10 The Scripps Research Institute Assay for a new gaucher disease mutation
WO1993010138A1 (en) * 1991-11-18 1993-05-27 Tanox Biosystems, Inc. Anti-sense oligonucleotides for isotype-specific suppression of immunoglobulin production
EP0609459B1 (en) 1992-07-24 1996-10-09 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Triazole derivative, process for producing the same, pest control agent, and pest control method
US5585479A (en) * 1992-07-24 1996-12-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Antisense oligonucleotides directed against human ELAM-I RNA
ATE162198T1 (de) † 1992-07-27 1998-01-15 Hybridon Inc Oligonukleotid alkylphosphonothiate
WO1994029461A1 (en) * 1993-06-11 1994-12-22 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Method for specific silencing of genes by dna methylation
WO1995026204A1 (en) 1994-03-25 1995-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs
EP1167377B2 (en) * 1994-07-15 2012-08-08 University of Iowa Research Foundation Immunomodulatory oligonucleotides
US5629052A (en) 1995-02-15 1997-05-13 The Procter & Gamble Company Method of applying a curable resin to a substrate for use in papermaking

Also Published As

Publication number Publication date
ES2366201T3 (es) 2011-10-18
ES2320315T3 (es) 2009-05-21
EP1167379A3 (en) 2004-09-08
EP0772619B2 (en) 2010-12-08
EP1167379A2 (en) 2002-01-02
HK1044950A1 (zh) 2002-11-08
EP0772619A1 (en) 1997-05-14
DE69535036T2 (de) 2007-01-18
JP2008169216A (ja) 2008-07-24
DE69535036D1 (de) 2006-07-20
EP1167378B1 (en) 2011-05-11
DK0772619T4 (da) 2011-02-21
DE69535905D1 (de) 2009-02-26
JP2009148296A (ja) 2009-07-09
AU713040B2 (en) 1999-11-18
CA2194761A1 (en) 1996-02-01
ES2267100T5 (es) 2011-04-08
ATE328890T1 (de) 2006-06-15
JPH10506265A (ja) 1998-06-23
PT772619E (pt) 2006-10-31
JP2004215670A (ja) 2004-08-05
ATE420171T1 (de) 2009-01-15
EP1167377B1 (en) 2009-01-07
EP0772619B1 (en) 2006-06-07
EP1167377B2 (en) 2012-08-08
EP1167378A2 (en) 2002-01-02
HK1044949B (zh) 2012-01-27
JP2003144184A (ja) 2003-05-20
AU1912795A (en) 1996-02-16
JP4126252B2 (ja) 2008-07-30
JP2004024261A (ja) 2004-01-29
EP1167377A2 (en) 2002-01-02
DK0772619T3 (da) 2006-10-09
HK1043598A1 (zh) 2002-09-20
EP1167377A3 (en) 2004-09-08
US6194388B1 (en) 2001-02-27
JP2004043466A (ja) 2004-02-12
ATE509102T1 (de) 2011-05-15
DE69535036T3 (de) 2011-07-07
ES2267100T3 (es) 2007-03-01
JP3468773B2 (ja) 2003-11-17
EP1167378A3 (en) 2005-08-17
CA2560114A1 (en) 1996-02-01
CA2194761C (en) 2006-12-19
HK1044949A1 (en) 2002-11-08
WO1996002555A1 (en) 1996-02-01

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