JP2003144184A - 免疫調節オリゴヌクレオチド - Google Patents

免疫調節オリゴヌクレオチド

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JP2003144184A
JP2003144184A JP2002302338A JP2002302338A JP2003144184A JP 2003144184 A JP2003144184 A JP 2003144184A JP 2002302338 A JP2002302338 A JP 2002302338A JP 2002302338 A JP2002302338 A JP 2002302338A JP 2003144184 A JP2003144184 A JP 2003144184A
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エム． クリーグ アーサー
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クリンマン デニス
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な免疫刺激オリゴヌクレオチド組成物、
このオリゴヌクレオチドの免疫刺激活性に基づく有用な
方法、中性オリゴヌクレオチド、中性オリゴヌクレオチ
ドを用いる有用な方法、および免疫阻害オリゴヌクレオ
チド、免疫阻害オリゴヌクレオチドの種々の使用を提供
すること。 【解決手段】 式Ｉ：５’ Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ３Ｘ４
３’に従う少なくとも１つの核酸配列を含む、免疫刺激
オリゴヌクレオチド：ここで、ＣＧは、該オリゴヌクレ
オチドに免疫刺激能力を付与する非メチル化ＣｐＧジヌ
クレオチドであり；Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つは
プリンであり；そして、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１
つはピリミジンである。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明は、非メチル化ＣｐＧ
ジヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド、およびこの
オリゴヌクレオチドの被験体における免疫応答を刺激す
る能力に基づく治療的有用性に関する。本発明はまた、
被験体における非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドにより
開始される免疫系の活性化に関連する疾病を処置するた
めの治療法に関する。この治療法は、非メチル化ＣｐＧ
配列（すなわち、メチル化ＣｐＧ配列またはＣｐＧ配列
なし）を含まないオリゴヌクレオチドを被験体に投与
し、非メチル化ＣｐＧ核酸を結合について競合して優る
工程を包含する。さらに、本発明は、アンチセンス療法
において使用するための、またはインビボでのハイブリ
ダイゼーションプローブとして使用するためのメチル化
ＣｐＧ含有ジヌクレオチド、ならびに抗ウィルス治療剤
として使用するための免疫阻害オリゴヌクレオチドに関
する。 （政府の援助）本発明において得られる研究は、一部、
米国衛生研究所認可番号 Ｒ２９−ＡＲ４２５５６−０
１号により援助された。従って、本発明のある種の権利
が米国政府に与えられ得る。 【０００２】 【従来の技術】（ＤＮＡは細胞膜に結合しインターナラ
イズされる）１９７０年代には、幾人かの研究者が、高
分子量ＤＮＡの細胞膜への結合を報告した（Ｌｅｒｎｅ
ｒ，Ｒ．Ａ．，Ｗ．Ｍｅｉｎｋｅ，およびＤ．Ａ．Ｇｏ
ｌｄｓｔｅｉｎ，１９７１，「二倍体ヒトリンパ球の細
胞質における膜結合ＤＮＡ」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ６８：１２１２；Ａｇｒａｗ
ａｌ，Ｓ．Ｋ．，Ｒ．Ｗ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｐ．Ｋ．Ｍｃ
Ａｌｌｉｓｔｅｒ，およびＢ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，１
９７５，「白金−ピリミジン錯体を用いて電子顕微鏡に
より視覚化された腫瘍発生細胞における細胞表面結合核
酸」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
７２：９２８）。１９８５年には、Ｂｅｎｎｅｔｔら
が、ＤＮＡのリンパ球への結合がリガンド−レセプター
相互作用に類似することを初めて示した：すなわち、結
合は飽和可能であり、競合的であり、そしてＤＮＡのエ
ンドサイトーシスおよび分解を引き起こす（Ｂｅｎｎｅ
ｔｔ，Ｒ．Ｍ．，Ｇ．Ｔ．Ｇａｂｏｒ，およびＭ．Ｍ．
Ｍｅｒｒｉｔｔ．１９８５，「ＤＮＡのヒト白血球への
結合。ＤＮＡのレセプター媒介結合、インターナリゼー
ションおよび分解の証拠」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ．７６：２１８２）。ＤＮＡと同様に、オリゴデオキ
シリボヌクレオチド（ＯＤＮ）は、飽和可能であり、配
列独立性であり、そして温度およびエネルギー依存性の
様式で細胞に入り得る（Ｊａｒｏｓｚｅｗｓｋｉ，Ｊ．
Ｗ．，およびＪ．Ｓ．Ｃｏｈｅｎ，１９９１，「アンチ
センスオリゴデオキシヌクレオチドの細胞取り込み」，
Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅ
ｖｉｅｗｓ ６：２３５；Ａｋｈｔａｒ，Ｓ．，Ｙ．Ｓ
ｈｏｊｉ，およびＲ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ，１９９２，
「アンチセンスオリゴヌクレオチドの生物学的安定性お
よび膜輸送特性の薬学的局面」；Ｇｅｎｅ Ｒｅｇｕｌ
ａｔｉｏｎ： Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｎｔｉｓｅｎ
ｓｅ ＲＮＡ ａｎｄ ＤＮＡ，Ｒ．Ｐ．Ｅｒｉｃｋｓ
ｏｎ，およびＪ．Ｇ．Ｉｚａｎｔ編，Ｒａｖｅｎ Ｐｒ
ｅｓｓ，Ｌｔｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１３３；な
らびに、Ｚｈａｏ，Ｑ．，Ｔ．Ｗａｌｄｓｃｈｍｉｄ
ｔ，Ｅ．Ｆｉｓｈｅｒ，Ｃ．Ｊ．Ｈｅｒｒｅｒａ，およ
びＡ．Ｍ．Ｋｒｉｅｇ，１９９４，「マウス骨髄Ｂ細胞
前駆体における時期特異的オリゴヌクレオチド取り込
み」，Ｂｌｏｏｄ ８４：３６６０）。ＤＮＡまたはＯ
ＤＮ取り込みのレセプターはクローン化されておらず、
そしてＯＤＮ結合および細胞取り込みが高分子量ＤＮＡ
と同一のメカニズムを介して起こるのか異なるメカニズ
ムを介して起こるのかはいまだ明らかではない。 【０００３】リンパ球のＯＤＮ取り込みは細胞の活性化
により調節されることが示されている。Ｂ細胞マイトジ
ェンＬＰＳにより刺激された脾臓細胞は、Ｂ細胞集団に
おけるＯＤＮ取り込みを飛躍的に増大させたが、一方、
Ｔ細胞マイトジェンＣｏｎＡで処理された脾臓細胞は、
Ｂ細胞ではなくＴ細胞によるＯＤＮ取り込みの増大を示
した（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．，Ｆ．Ｇｍｅｌｉｇ−Ｍｅ
ｙｌｉｎｇ，Ｍ．Ｆ．Ｇｏｕｒｌｅｙ，Ｗ．Ｊ．Ｋｉｓ
ｃｈ，Ｌ．Ａ．Ｃｈｒｉｓｅｙ，およびＡ．Ｄ．Ｓｔｅ
ｉｎｂｅｒｇ，１９９１，「リンパ様細胞によるオリゴ
デオキシヌクレオチドの取り込みは不均質かつ誘導性で
ある」，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎ
ｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １：１６１）。 （核酸の免疫効果）いくつかのポリヌクレオチドが、生
体応答調節因子として広範に評価されている。その最良
の例は、おそらくポリ（Ｉ，Ｃ）であろう。これは、Ｉ
ＦＮ産生の強力なインデューサーであり、そしてマクロ
ファージのアクチベーターおよびＮＫ活性のインデュー
サーである（Ｔａｌｍａｄｇｅ，Ｊ．Ｅ．，Ｊ．Ａｄａ
ｍｓ，Ｈ．Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｍ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，
Ｂ．Ｌｅｎｚ，Ｍ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｅ．Ｓｃｈｌ
ｉｃｋ，Ｒ．Ｒｕｆｆｍａｎｎ，Ｒ．Ｈ．Ｗｉｌｔｒｏ
ｕｔ，およびＭ．Ａ．Ｃｈｉｒｉｇｏｓ，１９８５，
「ポリ−Ｌ−リジンおよびカルボキシメチルセルロース
と複合体化されたポリイノシン−ポリシチジル酸のマウ
スにおける免疫調節効果」，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４
５：１０５８；Ｗｉｌｔｒｏｕｔ，Ｒ．Ｈ．，Ｒ．Ｒ．
Ｓａｌｕｐ，Ｔ．Ａ．Ｔｗｉｌｌｅｙ，およびＪ．Ｅ．
Ｔａｌｍａｄｇｅ，１９８５，「ポリリボヌクレオチド
によるナチュラルキラー活性の免疫調節」，Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｒｅｓｐ．Ｍｏｄ．４：５１２；Ｋｒｏｗｎ，Ｓ．
Ｅ．１９８６，「ガン処置におけるインターフェロンお
よびインターフェロンインデューサー」，Ｓｅｍ．Ｏｎ
ｃｏｌ．１３：２０７；ならびに、Ｅｗｅｌ，Ｃ．
Ｈ．，Ｓ．Ｊ．Ｕｒｂａ，Ｗ．Ｃ．Ｋｏｐｐ，Ｊ．Ｗ．
Ｓｍｉｔｈ ＩＩ，Ｒ．Ｇ．Ｓｔｅｉｓ，Ｊ．Ｌ．Ｒｏ
ｓｓｉｏ，Ｄ．Ｌ．Ｌｏｎｇｏ，Ｍ．Ｊ．Ｊｏｎｅｓ，
Ｗ．Ｇ．Ａｌｖｏｒｄ，Ｃ．Ｍ．Ｐｉｎｓｋｙ，Ｊ．
Ｍ．Ｂｅｖｅｒｉｄｇｅ，Ｋ．Ｌ．ＭｃＮｉｔｔ，およ
び Ｓ．Ｐ．Ｃｒｅｅｋｍｏｒｅ，１９９２，「ガン患
者におけるポリ−Ｌ−リジンおよびカルボキシメチルセ
ルロースで複合体化されたポリイノシン−ポリシチジル
酸とインターロイキン２の組み合わせ：臨床的および免
疫学的効果」，Ｃａｎｓ．Ｒｅｓ．５２：３００５）。
このマウスＮＫの活性化は、ＩＦＮ β分泌の誘導のみ
に起因し得るようである（Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｒ．，お
よび Ｃ．Ａ．Ｂｉｒｏｎ，１９９３，「ＩＦＮ誘導お
よびそれに関連する脾臓白血球分布における変化」，
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：３７１３）。デオキシリ
ボースは有効ではなかったので、この活性化はリボース
糖に特異的であった。インビトロにおけるその強力な抗
腫瘍活性により、（ＲＮＡｓｅによる分解を減少させる
ために）ポリ−Ｌ−リジンおよびカルボキシメチルセル
ロースで複合体化されたポリ（Ｉ，Ｃ）を用いるいくつ
かの臨床的試験がなされている（Ｔａｌｍａｄｇｅ，
Ｊ．Ｅ．ら，１９８５，前述；Ｗｉｌｔｒｏｕｔ，Ｒ．
Ｈ．ら，１９８５，前述；Ｋｒｏｗｎ，Ｓ．Ｅ．ら，１
９８６，前述；および、Ｅｗｅｌ，Ｃ．Ｈ．ら，１９９
２，前述）。不運なことに、毒性の副作用により、ポリ
（Ｉ，Ｃ）は有用な治療薬剤になるにはほど遠かった。 【０００４】Ｃ８位が臭素またはチオール基で置換され
たグアニンリボヌクレオチドはＢ細胞マイトジェンであ
り、「Ｂ細胞分化因子」を置換し得る（Ｆｅｌｄｂｕｓ
ｈ，Ｔ．Ｌ．，およびＺ．Ｋ．Ｂａｌｌａｓ，１９８
５，「８−メルカプトグアノシンのリンホカイン様活
性：ＴおよびＢ細胞分化の誘導」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．１３４：３２０４；ならびに、Ｇｏｏｄｍａｎ，
Ｍ．Ｇ．，１９８６，「体液性免疫におけるＴ細胞シグ
ナルとＣ８置換グアニンヌクレオシドとの間の共働作用
のメカニズム：Ｂリンパ球性（Ｂ ｌｙｍｐｈｏｔｒｏ
ｐｉｃ）サイトカインは、８−メルカプトグアノシンに
対する応答性を誘導する」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３
６：３３３５）。８−メルカプトグアノシンおよび８−
ブロモグアノシンはまた、ＭＨＣ拘束性ＣＴＬの生成に
必要とされるサイトカインの代替物となり得（Ｆｅｌｄ
ｂｕｓｈ，Ｔ．Ｌ．，１９８５，前述）、マウスＮＫ活
性を増大させ得（Ｋｏｏ，Ｇ．Ｃ．，Ｍ．Ｅ．Ｊｅｗｅ
ｌｌ，Ｃ．Ｌ．Ｍａｎｙａｋ，Ｎ．Ｈ．Ｓｉｇａｌ，お
よびＬ．Ｓ．Ｗｉｃｋｅｒ，１９８８，「８−ブロモグ
アノシンによるマウスナチュラルキラー細胞およびマク
ロファージの活性化」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４０：
３２４９）、そして、マウスＬＡＫ生成の誘導において
ＩＬ−２と共働作用し得る（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．
Ａ．，およびＺ．Ｋ．Ｂａｌｌａｓ，１９９０，リンホ
カイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞。Ｖ。ＬＡＫ生成に
おけるＩＬ−２節約剤としての８−メルカプトグアノシ
ン」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４５：３５２４）。これ
らのＣ８置換グアノシンのＮＫおよびＬＡＫ増大活性
は、それらのＩＦＮの誘導に起因するようである（Ｔｈ
ｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ａ．ら，１９９０，前述）。最近、
マイコバクテリウムにより産生された５’三リン酸化チ
ミジンが、ヒトγδＴ細胞のサブセットに対してマイト
ジェン性であることが見いだされた（Ｃｏｎｓｔａｎ
ｔ，Ｐ．，Ｆ．Ｄａｖｏｄｅａｕ，Ｍ．−Ａ．Ｐｅｙｒ
ａｔ，Ｙ．Ｐｏｑｕｅｔ，Ｇ．Ｐｕｚｏ，Ｍ．Ｂｏｎｎ
ｅｖｉｌｌｅ，およびＪ．−Ｊ．Ｆｏｕｒｎｉｅ，１９
９４，「非ペプチド性マイコバクテリウムリガンドによ
るヒトγδＴ細胞の刺激」，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４：
２６７）。この報告は、免疫系が微生物の核酸に優先的
に応答する経路を展開し得ることを示した。 【０００５】いくつかの観察により、ある種のＤＮＡ構
造もまたリンパ球を活性化する潜在性を有し得ることが
示唆されている。例えば、Ｂｅｌｌらは、脾臓細胞上清
中のヌクレオソームタンパク質−ＤＮＡ複合体（裸のＤ
ＮＡではない）がＢ細胞増殖および免疫グロブリン分泌
を引き起こしたことを報告した（Ｂｅｌｌ，Ｄ．Ａ．，
Ｂ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，およびＰ．ＶａｎｄｅｎＢｙｇ
ａａｒｔ，１９９０，「免疫原性ＤＮＡ関連因子」，
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８５：１４８７）。他の
場合においては、裸のＤＮＡが免疫効果を有することが
報告されている。例えば、最近、Ｍｅｓｓｉｎａらは、
ポリ（ｄＧ）・（ｄＣ）およびポリ（ｄＧ・ｄＣ）の２
６０〜８００ｂｐのフラグメントが、Ｂ細胞に対してマ
イトジェン性であることを報告した（Ｍｅｓｓｉｎａ，
Ｊ．Ｐ．，Ｇ．Ｓ．Ｇｉｌｋｅｓｏｎ，およびＤ．Ｓ．
Ｐｉｓｅｔｓｋｙ，１９９３，「天然および合成ポリヌ
クレオチド抗原によるマウスリンパ球のインビトロでの
刺激に対するＤＮＡ構造の影響」，Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．１４７：１４８）。Ｔｏｋｕｎａｇａらは、ｄ
Ｇ・ｄＣがγ−ＩＦＮおよびＮＫ活性を誘導することを
報告した（Ｔｏｋｕｎａｇａ，Ｓ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，
およびＫ．Ｎａｍｂａ，１９８８，「合成一本鎖ＤＮ
Ａ、ポリ（ｄＧ・ｄＣ）はインターフェロン−α／βお
よび−γを誘導し、ナチュラルキラー活性を増大させ、
そして腫瘍成長を抑制する」，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓ．７９：６８２）。このような人工的なホモ
ポリマー配列に加えて、Ｐｉｓｅｔｓｋｙらは、純粋な
哺乳動物ＤＮＡは検出可能な免疫効果を有さないが、あ
る種の細菌由来のＤＮＡがＢ細胞活性化および免疫グロ
ブリン分泌を誘導することを報告した（Ｍｅｓｓｉｎ
ａ，Ｊ．Ｐ．，Ｇ．Ｓ．Ｇｉｌｋｅｓｏｎ，およびＤ．
Ｓ．Ｐｉｓｅｔｓｋｙ，１９９１，「細菌ＤＮＡによる
マウスリンパ球のインビトロでの増殖の刺激」，Ｊ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．１４７：１７５９）。これらのデータが
ある種の通常でない混入物によるものでないとすれば、
これらの研究は、細菌ＤＮＡの特定の構造または他の特
性が、細菌ＤＮＡを、Ｂ細胞活性化をトリガーし得るよ
うにしていることを示唆している。マイコバクテリウム
ＤＮＡ配列の研究により、ある種のパリンドローム配列
を含むＯＤＮがＮＫ細胞を活性化し得ることが示された
（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｓ．，Ｔ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，
Ｔ．Ｋａｔａｏｋａ，Ｅ．Ｋｕｒａｍｏｔｏ，Ｏ．Ｙａ
ｎｏ，およびＴ．Ｔｏｋｕｎａｇａ，１９９２，「合成
オリゴヌクレオチドにおける独特のパリンドローム配列
が、ＩＮＦを誘導するために、およびＩＮＦ媒介ナチュ
ラルキラー活性を増大させるために必要とされる」，
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：４０７２；Ｋｕｒａｍｏ
ｔｏ，Ｅ．，Ｏ．Ｙａｎｏ，Ｙ．Ｋｉｍｕｒａ，Ｍ．Ｂ
ａｂａ，Ｔ．Ｍａｋｉｎｏ，Ｓ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，
Ｔ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．Ｋａｔａｏｋａ，および
Ｔ．Ｔｏｋｕｎａｇａ，１９９２，「ナチュラルキラー
細胞の活性化に必要とされるオリゴヌクレオチド配
列」，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８３：１１
２８、および欧州特許出願、公開番号０ ４６８ ５２
０号）。 【０００６】いくつかのホスホロチオエート修飾ＯＤＮ
が、インビトロまたはインビボでのＢ細胞刺激を誘導す
ることが報告されている（Ｔａｎａｋａ，Ｔ．，Ｃ．
Ｃ．Ｃｈｕ，およびＷ．Ｅ．Ｐａｕｌ，１９９２，「Ｉ
γ２ｂ中の配列に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオ
チドが、γ２ｂ生殖系列転写物を増加させ、Ｂ細胞ＤＮ
Ａ合成を刺激し、そして免疫グロブリン分泌を阻害す
る」， Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７５：５９７；Ｂｒａ
ｎｄａ，Ｒ．Ｆ．，Ａ．Ｌ．Ｍｏｏｒｅ，Ｌ．Ｍａｔｈ
ｅｗｓ，Ｊ．Ｊ．ＭｃＣｏｒｍａｃｋ，およびＧ．Ｚｏ
ｎ，１９９３，「ＨＩＶ−１のｒｅｖ遺伝子に相補的な
アンチセンスオリゴマーによる免疫刺激」，Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５：２０３７；ＭｃＩｎ
ｔｙｒｅ，Ｋ．Ｗ．，Ｋ．Ｌｏｍｂａｒｄ−Ｇｉｌｌｏ
ｏｌｙ，Ｊ．Ｒ．Ｐｅｒｅｚ，Ｃ．Ｋｕｎｓｃｈ，Ｕ．
Ｍ．Ｓａｒｍｉｅｎｔｏ，Ｊ．Ｄ．Ｌａｒｉｇａｎ，
Ｋ．Ｔ．Ｌａｎｄｒｅｔｈ，およびＲ．Ｎａｒａｙａｎ
ａｎ，１９９３，「転写因子ＮＦ−κβＴ６５の開始コ
ドンに対するセンスホスホロチオエートオリゴヌクレオ
チドが、配列特異的な免疫刺激を引き起こす」，Ａｎｔ
ｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．３：３０９；
ならびに、Ｐｉｓｅｔｓｋｙ，Ｄ．Ｓ．，およびＣ．
Ｆ．Ｒｅｉｃｈ，１９９３，「単純ヘルペスウィルスに
対するアンチセンス活性を有するホスホロチオエートオ
リゴヌクレオチドによるマウスリンパ球増殖の刺激」，
Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ５４：１０１）。これらの
報告は、これらのＯＤＮの効果を説明し得るこれらのＯ
ＤＮにおける共通の構造的モチーフも共通の配列エレメ
ントも示唆しない。 （転写因子のＣＲＥＢ／ＡＴＦファミリーおよび複製に
おけるそれらの役割）ｃＡＭＰ応答エレメント結合タン
パク質（ＣＲＥＢ）および活性化転写因子（ＡＴＦ）、
すなわち転写因子のＣＲＥＢ／ＡＴＦファミリーは、偏
在して発現する転写因子のクラスであり、そのうちの１
１のメンバーが今までのところクローン化されている
（ｄｅ Ｇｒｏｏｔ，Ｒ．Ｐ．，およびＰ．Ｓａｓｓｏ
ｎｅ−Ｃｏｒｓｉ，「遺伝子発現のホルモンによる制
御：環状アデノシン３’，５’−モノホスフェート−応
答性核レギュレーターの多様性および多変性」，Ｍｏ
ｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．７：１４５，１９９３；Ｌｅ
ｅ．Ｋ．Ａ．Ｗ．，およびＮ．Ｍａｓｓｏｎ，「ＣＲＥ
Ｂおよびその関連物質による転写調節」，Ｂｉｏｃｈｉ
ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １１７４：２２１，１
９９３）。これらはすべて、塩基性領域／ロイシンジッ
パー（ｂＺｉｐ）クラスのタンパク質に属する。すべて
の細胞は１つ以上のＣＲＥＢ／ＡＴＦタンパク質を発現
するようであるが、発現されるメンバーおよびｍＲＮＡ
スプライシングの調節は組織特異的であるようである。
活性化ドメインのディファレンシャルなスプライシング
が、特定のＣＲＥＢ／ＡＴＦタンパク質が転写インヒビ
ターであるかアクチベーターであるかを決定し得る。多
くのＣＲＥＢ／ＡＴＦタンパク質がウィルス性転写を活
性化し得るが、活性ドメインを有さないいくつかのスプ
ライシング変異体は阻害性である。ＣＲＥＢ／ＡＴＦタ
ンパク質は、ｃＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）を介し
てホモダイマーまたはヘテロダイマーとしてＤＮＡを結
合し得る。ＣＲＥのコンセンサス形態は、非メチル化配
列ＴＧＡＣＧＴＣである（ＣｐＧがメチル化されている
場合には、結合がなくされる）（Ｉｇｕｃｈｉ−Ａｒｉ
ｇａ，Ｓ．Ｍ．Ｍ．，およびＷ．Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ，
「ｃＡＭＰ応答性エンハンサー／プロモーター配列ＴＧ
ＡＣＧＴＣＡのＣｐＧのメチル化が、特定の因子の結合
および転写活性化をなくさせる」，Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄ
ｅｖｅｌｏｐ．３：６１２，１９８９）。 【０００７】ＣＲＥの転写活性は、Ｂ細胞活性化の間に
増加する（Ｘｉｅ，Ｈ．Ｔ．Ｃ．Ｃｈｉｌｅｓ，および
Ｔ．Ｌ．Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ，「Ｂ細胞の表面Ｉｇレセ
プターを介したＣＲＥＢ活性の誘導」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．１５１：８８０，１９９３）。ＣＲＥＢ／ＡＴＦ
タンパク質は、ＣＲＥを介して複数の遺伝子（免疫学的
に重要な遺伝子を含む）の発現を調節するようである。
このような遺伝子としては、例えば、以下が挙げられ
る：ｆｏｓ、ｊｕｎ Ｂ、Ｒｂ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−
１（Ｔｓｕｋａｄａ，Ｊ．，Ｋ．Ｓａｉｔｏ，Ｗ．Ｒ．
Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａ．Ｃ．Ｗｅｂｂ，およびＰ．Ｅ．
Ａｕｒｏｎ，「転写因子ＮＦ−ＩＬ６およびＣＲＥＢ
は、ヒトプロインターロイキン１β遺伝子における共通
の必須部位を認識する」，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ
ｌ．１４：７２８５，１９９４；Ｇｒａｙ，Ｇ．Ｄ．，
Ｏ．Ｍ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｄ．Ｈｅｂｅｌ，Ｍ．Ｒ
ｏｏｔ，Ｊ．Ｍ．Ｐｏｗ−Ｓａｎｇ，およびＥ．Ｗｉｃ
ｋｓｔｒｏｍ，「ヌードマウスにおいてｃ−Ｈａ−ｒａ
ｓオンコジーンにより誘導される腫瘍成長のアンチセン
スＤＮＡ阻害」，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５５：５７
７，１９９３）、ＩＦＮ−β（Ｄｕ，Ｗ．，およびＴ．
Ｍａｎｉａｔｉｓ「ＡＴＦ／ＣＲＥＢ結合部位タンパク
質が、ヒトインターフェロンＢ遺伝子のウィルス誘導に
必要とされる」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ ８９：２１５０，１９９２）、ＴＧＦ−β
１（Ａｓｉｅｄｕ，Ｃ．Ｋ．，Ｌ．Ｓｃｏｔｔ，Ｒ．
Ｋ．Ａｓｓｏｉａｎ，およびＭ．Ｅｈｒｌｉｃｈ，「ヒ
トＴＧＦ−Ｂ１遺伝子下流の連続性部位へのＡＰ−１／
ＣＲＥＢタンパク質およびＭＤＢＰの結合」，Ｂｉｏｃ
ｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １２１９：５５，
１９９４）、ＴＧＦ−β２、クラスＩＩ ＭＨＣ（Ｃｏ
ｘ，Ｐ．Ｍ．，およびＣ．Ｒ．Ｇｏｄｉｎｇ，「ＡＴＦ
／ＣＲＥＢ結合モチーフが、ＭＨＣクラスＩＩ ＤＲａ
プロモーターの異常構成性発現およびＳＶ−４０ Ｔ−
抗原による活性化に必要とされる」，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉ
ｄｓ Ｒｅｓ．２０：４８８１，１９９２），Ｅ−セレ
クチン、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＤ−８α、生殖系列Ｉｇα定
常領域遺伝子、ＴＣＲ Ｖβ遺伝子、および増殖細胞核
抗原（Ｈｕａｎｇ，Ｄ．，Ｐ．Ｍ．Ｓｈｉｐｍａｎ−Ａ
ｐｐａｓａｍｙ，Ｄ．Ｊ．Ｏｒｔｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｈｉｎ
ｒｉｃｈｓ，およびＭ．Ｂ．Ｐｒｙｓｔｏｗｓｋｙ，
「増殖細胞核抗原遺伝子のプロモーター活性は、インタ
ーロイキン２−刺激Ｔリンパ球の誘導性ＣＲＥ−結合タ
ンパク質に関連する」，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．
１４：４２３３，１９９４）。ｃＡＭＰ経路を介した活
性化に加えて、ＣＲＥＢはまた、細胞内Ｃａ＋＋濃度の
変化に対する転写応答を媒介し得る（Ｓｈｅｎｇ，
Ｍ．，Ｇ．ＭｃＦａｄｄｅｎ，およびＭ．Ｅ．Ｇｒｅｅ
ｎｂｅｒｇ，「膜の非極性化およびカルシウムが転写因
子ＣＲＥＢのリン酸化を介するｃ−ｆｏｓ転写を誘導す
る」，Ｎｅｕｒｏｎ ４：５７１，１９９０）。 【０００８】ＣＲＥＢ／ＡＴＦタンパク質による転写活
性化におけるタンパク質−タンパク質相互作用の役割
は、きわめて重要なようである。サイクリックＡＭＰ経
路を介したＣＲＥＢの活性化は、プロテインキナーゼＡ
（ＰＫＡ）（これは、ＣＲＥＢ ３４１をｓｅｒ１３３で
リン酸化し、これを最近クローン化されたタンパク質Ｃ
ＢＰに結合させる）を必要とする（Ｋｗｏｋ，Ｒ．Ｐ．
Ｓ．，Ｊ．Ｒ．Ｌｕｎｄｂｌａｄ，Ｊ．Ｃ．Ｃｈｒｉｖ
ｉａ，Ｊ．Ｐ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ，Ｈ．Ｐ．Ｂａｃｈｉ
ｎｇｅｒ，Ｒ．Ｇ．Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｓ．Ｇ．Ｅ．Ｒｏ
ｂｅｒｔｓ，Ｍ．Ｒ．Ｇｒｅｅｎ，およびＲ．Ｈ．Ｇｏ
ｏｄｍａｎ，「核タンパク質ＣＢＰは、転写因子ＣＲＥ
Ｂのコアクチベーターである」，Ｎａｔｕｒｅ，３７
０：２２３，１９９４；Ａｒｉａｓ，Ｊ．，Ａ．Ｓ．Ａ
ｌｂｅｒｔｓ，Ｐ．Ｂｒｉｎｄｌｅ，Ｆ．Ｘ．Ｃｌａｒ
ｅｔ，Ｔ．Ｓｍｅａ，Ｍ．Ｋａｒｉｎ，Ｊ．Ｆｅｒａｍ
ｉｓｃｏ，およびＭ．Ｍｏｎｔｍｉｎｙ，「ｃＡＭＰお
よびマイトジェン応答性遺伝子の活性化は、共通の核因
子に依存する」，Ｎａｔｕｒｅ，３７０：２２６，１９
９４）。ＣＢＰは、次いで、基礎的な転写因子であるＴ
ＦＩＩＢと相互作用して転写を増大させる。ＣＲＥＢは
また、ｄＴＡＦＩＩ １１０、ＴＡＴＡ結合タンパク質
会合因子（この結合が転写を調節し得る）と相互作用す
ることが報告されている（Ｆｅｒｒｅｒｉ，Ｋ．，Ｇ．
Ｇｉｌｌ，およびＭ．Ｍｏｎｔｍｉｎｙ，「ｃＡＭＰ調
節転写因子ＣＲＥＢは、ＴＦＩＩＤ複合体の要素と相互
作用する」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ ９１：１２１０，１９９４）。これらの相互作
用に加えて、ＣＲＥＢ／ＡＴＦタンパク質は、他の複数
の核因子と特異的に結合し得る（Ｈｏｅｆｆｌｅｒ，
Ｊ．Ｐ．，Ｊ．Ｗ．Ｌｕｓｔｂａｄｅｒ，およびＣ．−
Ｙ．Ｃｈｅｎ，「タンパク質−タンパク質相互作用によ
り、環状アデノシン３’，５’−モノホスフェート応答
エレメント結合タンパク質および活性化転写因子−２と
相互作用する複数の核因子の同定」，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌ．５：２５６，１９９１）。しかし、これ
らの相互作用の大部分についての生物学的意義は知られ
ていない。ＣＲＥＢは、通常、ホモダイマーまたはいく
つかの他のタンパク質とのヘテロダイマーのいずれかと
してＤＮＡと結合すると考えられている。驚くべきこと
に、ＣＲＥＢモノマーは、構成的に転写を活性化する
（Ｋｒａｊｅｗｓｋｉ，Ｗ．，およびＫ．Ａ．Ｗ．Ｌｅ
ｅ，「細胞性転写因子ＣＲＥＢのモノマー誘導体は、構
成性アクチベーターとして機能する」，Ｍｏｌ．Ｃｅｌ
ｌ．Ｂｉｏｌ．１４：７２０４，１９９４）。 【０００９】細胞性転写の調節における重要な役割のほ
かに、ＣＲＥＢ／ＡＴＦタンパク質がいくつかの感染性
ウィルスおよびレトロウィルス（これらはウィルス性複
製にＣＲＥＢ／ＡＴＰタンパク質を必要とする）により
くつがえされることが最近示されている。例えば、サイ
トメガロウィルス即時プロモーター（哺乳動物の最も強
力な既知のプロモーターの１つ）は、プロモーター機能
に必須である１１コピーのＣＲＥを含む（Ｃｈａｎｇ，
Ｙ．−Ｎ．，Ｓ．Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｊ．Ｓｔａｌｌ，
Ｄ．Ｒ．Ｒａｗｌｉｎｓ，Ｋ．−Ｔ．Ｊｅａｎｇ，およ
びＧ．Ｓ．Ｈａｙｗａｒｄ，「シミアンサイトメガロウ
ィルス主要即時プロモーターにおけるパリンドロームシ
リーズＩ反復は、強力な基礎的エンハンサーおよびサイ
クリックＡＭＰ応答エレメントの両方として機能す
る」，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６４：２６４，１９９０）。ア
デノウィルスＥ１Ａタンパク質（これは多くのプロモー
ターを誘導する）の転写活性化効果のうちの少なくとも
いくつかは、ＣＲＥＢ／ＡＴＦタンパク質、ＡＴＦ−２
（これは、Ｅ１Ａ誘導性転写活性化を媒介する）のＤＮ
Ａ結合ドメインへの結合に起因する（Ｌｉｕ，Ｆ．，お
よびＭ．Ｒ．Ｇｒｅｅｎ，「異なる細胞性ＤＮＡ結合ド
メインとの相互作用を介したアデノウィルスＥ１ａによ
るプロモーター標的化」，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：５２
０，１９９４）。Ｅ１ＡがＣＲＥＢ結合タンパク質ＣＢ
Ｐに結合することも示唆されている（Ａｒａｎｙ，
Ｚ．，Ｗ．Ｒ．Ｓｅｌｌｅｒｓ，Ｄ．Ｍ．Ｌｉｖｉｎｇ
ｓｔｏｎ，およびＲ．Ｅｃｋｎｅｒ，「Ｅ１Ａ会合ｐ３
００およびＣＲＥＢ会合ＣＢＰは、コアクチベーターの
保存ファミリーに属する」，Ｃｅｌｌ ７７：７９９，
１９９４）。ヒトＴ細胞白血病および熱帯痙性麻痺を引
き起こすレトロウィルスであるヒトＴリンパ球性ウィル
ス−Ｉ（ＨＴＬＶ−Ｉ）もまた、複製にＣＲＥＢ／ＡＴ
Ｆタンパク質を必要とする。この場合には、レトロウィ
ルスはタンパク質Ｔａｘを産生する。Ｔａｘは、ＣＲＥ
Ｂ／ＡＴＦタンパク質に結合し、これらをその通常の細
胞性結合部位からＨＴＬＶ転写エンハンサー内に存在す
る異なるＤＮＡ配列（Ｇ−およびＣ− リッチ配列に隣
接する）へと再方向付けする（Ｐａｃａ−Ｕｃｃａｒａ
ｌｅｒｔｋｕｎ，Ｓ．，Ｌ．−Ｊ．Ｚｈａｏ，Ｎ．Ａｄ
ｙａ，Ｊ．Ｖ．Ｃｒｏｓｓ，Ｂ．Ｒ．Ｃｕｌｌｅｎ，
Ｉ．Ｍ．Ｂｏｒｏｓ，およびＣ．−Ｚ．Ｇｉａｍ，「ヒ
トＴ細胞リンパ球性ウィルスＩ型転写アクチベーターＴ
ａｘに対して高度に応答性のＤＮＡエレメントのインビ
トロでの選択」，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４：
４５６，１９９４；Ａｄｙａ，Ｎ．，Ｌ．−Ｊ．Ｚｈａ
ｏ，Ｗ．Ｈｕａｎｇ，Ｉ．Ｂｏｒｏｓ，およびＣ．−
Ｚ．Ｇｌａｍ，「ＴａｘによるＣＲＥＢのＤＮＡ認識特
異性の拡大は、ＣＲＥＢの保存ＤＮＡ結合ドメイン近傍
の２８２〜２８４位のＡｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇとの相互
作用から生じる」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ ９１：５６４２，１９９４）。 【００１０】 【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、新規な免疫刺激オリゴヌクレオチド組成
物、このオリゴヌクレオチドの免疫刺激活性に基づく有
用な方法、中性オリゴヌクレオチド、中性オリゴヌクレ
オチドを用いる有用な方法、および免疫阻害オリゴヌク
レオチド、免疫阻害オリゴヌクレオチドの種々の使用を
提供することである。 【００１１】 【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉ：５’
Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ３Ｘ４ ３’に従う少なくとも１つの核
酸配列を含む、免疫刺激オリゴヌクレオチドであり：こ
こで、ＣＧは、オリゴヌクレオチドに免疫刺激能力を付
与する非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドであり；Ｘ１お
よびＸ２の少なくとも１つはプリンであり；そして、Ｘ
３およびＸ４の少なくとも１つはピリミジンである。 【００１２】好適な実施形態では、上記式Ｉがパリンド
ロームではない。 【００１３】さらに好適な実施形態では、Ｘ１がプリン
ヌクレオチドである。 【００１４】さらに好適な実施形態では、Ｘ４がピリミ
ジンヌクレオチドである。 【００１５】さらに好適な実施形態では、Ｘ１の５’側
にさらにチミジンヌクレオチドを含む。 【００１６】さらに好適な実施形態では、上記式Ｉのヌ
クレオチド配列が、５’ ＧＡＣＧＴＴ ３’、５’
ＡＧＣＧＴＴ ３’、５’ ＡＡＣＧＣＴ ３’、５’
ＣＴＣＧＡＣ ３’、５’ ＧＴＣＧＧＴ ３’、
５’ ＧＡＣＧＴＴ ３’、５’ ＴＴＣＧＡＴ
３’、５’ ＡＡＣＧＡＴ ３’および５’ ＡＴＣＧ
ＡＣ３’からなる群から選択される。 【００１７】さらに好適な実施形態では、上記式Ｉの配
列を含む上記オリゴヌクレオチドの５’末端および３’
末端のヌクレオチド配列がポリＧヌクレオチドである。 【００１８】さらに好適な実施形態では、１つ以上のホ
スフェート骨格修飾を有する。 【００１９】さらに好適な実施形態では、上記１つ以上
のホスフェート骨格修飾が、ホスホロチオエート修飾で
ある。 【００２０】さらに好適な実施形態では、約６〜約１０
０のヌクレオチドを含む。 【００２１】さらに好適な実施形態では、約６〜約４０
のヌクレオチドを含む。 【００２２】さらに好適な実施形態では、上記オリゴヌ
クレオチドと標的化手段とを有する。 【００２３】さらに好適な実施形態では、上記標的化手
段が、コレステロール、ビロソーム、リポソーム、脂質
および標的細胞特異的結合因子からなる群から選択され
る。 【００２４】本発明はまた、免疫系不全にかかっている
かまたはかかりやすいヒトを含む動物の予防または処置
のための薬品を製造するための、上記オリゴヌクレオチ
ドまたはオリゴヌクレオチド送達複合体の使用である。 【００２５】好適な実施形態では、上記免疫系不全が、
ウィルス、細菌、真菌または寄生体の感染によって引き
起こされる。 【００２６】本発明はまた、ガンにかかっているヒトを
含む動物の処置のための薬品を製造するための、上記オ
リゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド送達複合体
の使用である。 【００２７】本発明はまた、ワクチンに対する動物の免
疫応答を増大させるためにワクチン投与前またはワクチ
ン投与と同時にヒトを含む動物に投与するためのアジュ
バントを調製するための、上記オリゴヌクレオチドまた
はオリゴヌクレオチド送達複合体の使用である。 【００２８】本発明はまた、免疫系の活性化に関連する
疾病にかかりやすいヒトを含む動物の予防のための薬品
を製造するための、上記オリゴヌクレオチドまたはオリ
ゴヌクレオチド送達複合体の使用である。 【００２９】好適な実施形態では、上記免疫系の活性化
に関連する疾病が、自己免疫疾患である。 【００３０】さらに好適な実施形態では、上記免疫系の
活性化が、細菌、真菌または寄生体の感染によって引き
起こされる。 【００３１】本発明はまた、上記オリゴヌクレオチドま
たはオリゴヌクレオチド送達複合体と、薬学的に受容可
能なキャリアとを含む、薬学的処方物である。 【００３２】好適な実施形態では、別の治療剤をさらに
含む。 【００３３】本発明はまた、少なくとも１つのメチル化
ＣＧジヌクレオチドを含む免疫中性オリゴヌクレオチド
と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的処方
物である。 【００３４】本発明はまた、ヒトを含む動物の免疫系の
活性化に関連する疾病の予防または処置のための薬品を
調製するための、上記免疫中性オリゴヌクレオチドの使
用である。 【００３５】好適な実施形態では、上記疾病が全身性紅
斑性狼瘡である。 【００３６】好適な実施形態では、上記疾病が敗血症で
ある。 【００３７】好適な実施形態では、上記メチル化ＣＧジ
ヌクレオチドが、５−メチルシトシンである。 【００３８】 【発明の実施の形態】本発明は、非メチル化シトシン−
グアニン（ＣｐＧ）ジヌクレオチドを含むある種のオリ
ゴヌクレオチドがインビトロおよびインビボデータによ
り示されるようにリンパ球を活性化するという知見に基
づいている。この知見に基づいて、本発明は、１つの局
面においては、新規な免疫刺激オリゴヌクレオチド組成
物を特徴とする。 【００３９】好ましい実施態様においては、免疫刺激オ
リゴヌクレオチドは、合成物であり、２〜１００塩基対
のサイズであり、そして以下の式で表されるコンセンサ
スマイトジェン性ＣｐＧモチーフを含む： ５’ Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ３Ｘ４ ３’ ここで、ＣおよびＧは、非メチル化であり；Ｘ１、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はヌクレオチドであり；そしてＧ
ＣＧトリヌクレオチド配列は、５’および３’末端にも
その近傍にも存在しない。 【００４０】細胞への取り込みを促進するためには、Ｃ
ｐＧ含有免疫刺激オリゴヌクレオチドは、好ましくは８
〜４０塩基対のサイズの範囲である。安定化されたオリ
ゴヌクレオチド（特に、ホスホチオエート安定化オリゴ
ヌクレオチド）を用いて、長期の免疫刺激が得られ得
る。Ｘ１Ｘ２がジヌクレオチドＧｐＡおよび／またはＸ
３Ｘ４がジヌクレオチド（最も好ましくはＴｐＣまたは
ＴｐＴ）である場合に、免疫刺激活性の増大が確認され
た。コンセンサスモチーフＸ１Ｘ２ＣＧＸ３Ｘ４が５’
末端でＴにより先行される場合に、免疫刺激活性のさら
なる増大が確認される。 【００４１】第２の局面においては、本発明は、オリゴ
ヌクレオチドの免疫刺激活性に基づく有用な方法を特徴
とする。例えば、リンパ球が被験体から得られ得、そし
て適切なオリゴヌクレオチドとの接触に際してエクスビ
ボで刺激され得るか；または、非メチル化ＣｐＧ含有オ
リゴヌクレオチドが被験体に投与され得、被験体のリン
パ球のインビボでの活性化を促進し得る。本明細書に記
載の方法で（例えば、エクスビボまたはインビボのいず
れかで）刺激された、活性化されたリンパ球は、被験体
の免疫応答を増強し得る。従って、免疫刺激オリゴヌク
レオチドは、免疫系不全（例えば、被験体の腫瘍または
ガン、あるいは、ウィルス、真菌、細菌または寄生体に
よる感染症）を処置し、防止し、または改善するために
使用され得る。さらに、免疫刺激オリゴヌクレオチドは
また、ワクチンアジュバントとしても投与され得、被験
体のワクチンに対する応答を刺激し得る。さらに、免疫
刺激細胞が白血病性細胞を細胞周期に入るように誘導す
る能力を有するので、慢性白血病細胞の感受性を増大さ
せた後、通常の除去化学療法（ａｂｌａｔｉｖｅｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ）を施すことにより白血病を処置す
るための有用性が示唆される。 【００４２】第３の局面においては、本発明は、中性オ
リゴヌクレオチド（すなわち、非メチル化ＣｐＧを含ま
ないか、メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含むオリゴヌ
クレオチド）を特徴とする。好ましい実施態様において
は、中和オリゴヌクレオチドは免疫刺激配列に相補的で
あるが、非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド配列の代わり
にメチル化ＣｐＧジヌクレオチド配列を含み、従って、
非メチル化ＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドとの結合を完
成し得る。好ましい実施態様においては、メチル化は、
シトシンの６員環を含む４つの炭素および２つの窒素の
うちの１つ以上で起こり、あるいは、グアニンの９員二
重環を含む５つの炭素および４つの窒素のうちの１つ以
上で起こる。好ましいメチル化ＣｐＧは、５’−メチル
シトシンである。 【００４３】第４の局面においては、本発明は、中性オ
リゴヌクレオチドを用いる有用な方法を特徴とする。例
えば、中性オリゴヌクレオチドのインビボでの投与が、
被験体における非メチル化ＣｐＧ２量体の存在により引
き起こされるかまたは悪化させる疾病（例えば、全身性
紅斑性狼瘡、敗血症および自己免疫疾患）の処置に有用
であると判明するはずである。さらに、メチル化ＣｐＧ
含有アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌク
レオチドプローブは、インビボでの被験体への投与時に
免疫反応を開始させない。従って、これらは、対応する
非メチル化オリゴヌクレオチドよりも安全である。 【００４４】第５の局面においては、本発明は、免疫阻
害オリゴヌクレオチド（これは、ウィルス性または細胞
性転写因子の活性を妨害し得る）を特徴とする。好まし
い実施態様においては、免疫阻害オリゴヌクレオチド
は、２〜１００塩基対のサイズの間であり、そして以下
の式で表されるコンセンサス免疫阻害ＣｐＧモチーフを
含む： ５’ ＧＣＧＸｎＧＣＧ ３’ ここで、Ｘはヌクレオチドであり；ｎは０〜５０の範囲
である。好ましい実施態様においては、Ｘはピリミジン
である。 【００４５】細胞への取り込みを促進するためには、免
疫阻害オリゴヌクレオチドは、好ましくは８〜４０塩基
対のサイズの範囲である。安定化されたオリゴヌクレオ
チド（特に、ホスホチオエート安定化オリゴヌクレオチ
ド）を用いて、長期の生物学的効果が得られ得る。 【００４６】第６かつ最後の局面においては、本発明
は、免疫阻害オリゴヌクレオチドの種々の使用を特徴と
する。免疫阻害オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオ
チドと標的とされるウィルス性配列との間の相補性に起
因するいかなるアンチセンス効果とも無関係に、抗ウィ
ルス活性を有する。 【００４７】本発明の他の利点および特徴は、以下の詳
細な説明および添付の特許請求の範囲からより明らかに
なるであろう。 （発明の詳細な説明） （定義）本明細書において用いられるように、以下の用
語および表現は下記の意味を有する：「オリゴヌクレオ
チド」または「オリゴ」は、複数のヌクレオチド（すな
わち、ホスフェート基および置換可能な有機塩基（置換
ピリミジン（例えば、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）ま
たはウラシル（Ｕ））あるいは置換プリン（例えば、ア
デニン（Ａ）またはグアニン（Ｇ））のいずれかであ
る）に結合した糖（例えば、リボースまたはデオキシリ
ボース）を含む分子）を意味する。本明細書において用
いられるように、用語「オリゴヌクレオチド」は、オリ
ゴリボヌクレオチド（ＯＲＮ）およびオリゴデオキシリ
ボヌクレオチド（ＯＤＮ）の両方を意味する。用語「オ
リゴヌクレオチド」はまた、オリゴヌクレオシド（すな
わち、ホスフェートを含まないオリゴヌクレオチド）お
よび任意の他の有機塩基含有ポリマーを包含する。オリ
ゴヌクレオチドは、既存の核酸源（例えば、ゲノムまた
はｃＤＮＡ）から得られ得るが、好ましくは合成である
（例えば、オリゴヌクレオチド合成により産生され
る）。 【００４８】「安定化されたオリゴヌクレオチド」は、
インビボでの分解（例えば、エクソまたはエンドヌクレ
アーゼによる分解）に比較的耐性であるオリゴヌクレオ
チドを意味する。本発明の好ましい安定化されたオリゴ
ヌクレオチドは、修飾ホスフェート骨格を有する。特に
好ましいオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート修
飾ホスフェート骨格（すなわち、ホスフェート酸素の少
なくとも１つがイオウで置換された構造）を有する。他
の安定化されたオリゴヌクレオチドは、非イオン性ＤＮ
Ａアナログ（例えば、アルキル−およびアリール−ホス
ホネート（荷電ホスホネート酸素が、アルキルまたはア
リール基で置換される）、ホスホジエステルおよびアル
キルホスホトリエステル（荷電酸素部分がアルキル化さ
れる））を包含する。いずれか一方または両方の末端に
ジオール（例えば、テトラエチレングリコールまたはヘ
キサエチレングリコール）を含むオリゴヌクレオチドも
また、ヌクレアーゼ分解に対して実質的に耐性であるこ
とが示されている。 【００４９】「免疫刺激オリゴヌクレオチド」、「免疫
刺激ＣｐＧ含有オリゴヌクレオチド」または「ＣｐＧ
ＯＤＮ」は、シトシン、グアニンジヌクレオチド配列を
含み、そして脊椎動物リンパ球を刺激する（例えば、マ
イトジェン効果を有する）オリゴヌクレオチドを意味す
る。好ましい免疫刺激オリゴヌクレオチドは、２〜１０
０塩基対のサイズであり、そして以下の式で表されるコ
ンセンサスマイトジェン性ＣｐＧモチーフを含む： ５’ Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ３Ｘ４ ３’ ここで、ＣおよびＧは、非メチル化であり；Ｘ１、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はヌクレオチドであり；そしてＧ
ＣＧトリヌクレオチド配列は、５’および３’末端にも
その近傍にも存在しない。好ましくは免疫刺激オリゴヌ
クレオチドは８〜４０塩基対のサイズの範囲である。さ
らに、免疫刺激オリゴヌクレオチドは、好ましくは安定
化されたオリゴヌクレオチドであり、特に好ましくはホ
スホロチオエートで安定化されたオリゴヌクレオチドで
ある。好ましい１つの実施態様においては、Ｘ１Ｘ２は
ジヌクレオチドＧｐＡである。好ましい別の実施態様に
おいては、Ｘ３Ｘ４は、好ましくはジヌクレオチドＴｐ
ＣまたはＴｐＴである。特に好ましい実施態様において
は、コンセンサスモチーフＸ１Ｘ２ＣＧＸ３Ｘ４は５’
末端においてＴにより先行される。特に好ましいコンセ
ンサス配列は、ＴＧＡＣＧＴＴまたはＴＧＡＣＧＴＣで
ある。 【００５０】「中性オリゴヌクレオチド」は、非メチル
化ＣｐＧを含まないオリゴヌクレオチド、またはメチル
化ＣｐＧジヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを意
味する。好ましい実施態様においては、中和オリゴヌク
レオチドは免疫刺激配列に相補的であるが、非メチル化
ＣｐＧジヌクレオチド配列の代わりにメチル化ＣｐＧジ
ヌクレオチド配列を含み、従って、非メチル化ＣｐＧ含
有オリゴヌクレオチドとの結合を完成し得る。好ましい
実施態様においては、メチル化は、シトシンの６員環を
含む４つの炭素および２つの窒素のうちの１つ以上で起
こり、あるいは、グアニンの９員二重環を含む５つの炭
素および４つの窒素のうちの１つ以上で起こる。好まし
いメチル化ＣｐＧは、５’−メチルシトシンである。 【００５１】「免疫阻害オリゴヌクレオチド」または
「免疫阻害ＣｐＧ含有オリゴヌクレオチド」は、ウィル
ス性または細胞性転写因子の活性を妨害し得るオリゴヌ
クレオチドである（明細書１０頁（英文明細書８頁）の
発明の要旨に支持されている）。好ましい免疫阻害オリ
ゴヌクレオチドは、２〜１００塩基対のサイズの間であ
り、そして以下の式で表され得る： ５’ ＧＣＧＸｎＧＣＧ ３’ ここで、Ｘはヌクレオチドであり；ｎは０〜５０の範囲
である。好ましい実施態様においては、Ｘはピリミジン
である。 【００５２】細胞への取り込みを促進するためには、免
疫阻害オリゴヌクレオチドは、好ましくは８〜４０塩基
対のサイズの範囲である。安定化されたオリゴヌクレオ
チド（特に、ホスホロチオエート安定化オリゴヌクレオ
チド）を用いて、長期の免疫刺激が得られ得る。 【００５３】「パリンドローム配列」は、逆方向反復
（すなわち、ＡＢＣＤＥＥ’Ｄ’Ｃ’Ｂ’Ａ’のような
配列、ここでＡおよびＡ’は、通常のＷａｔｓｏｎ−Ｃ
ｒｉｃｋ塩基対を形成し得る塩基である）を意味する。
インビボにおいては、このような配列は、二本鎖構造を
形成し得る。 【００５４】「オリゴヌクレオチド送達複合体」は、標
的手段に結合した（例えば、標的手段にイオン的にまた
は共有結合的に結合した；あるいは標的手段内にカプセ
ル化された）オリゴヌクレオチドを意味する。標的手段
は、例えば、標的細胞（例えば、Ｂ細胞およびナチュラ
ルキラー（ＮＫ）細胞）表面との高親和性結合を生じ
る、および／または標的細胞による細胞性取り込みを増
加させる分子である。オリゴヌクレオチド送達複合体の
例としては、以下のものに結合したオリゴヌクレオチド
が挙げられる：ステロール（例えば、コレステロー
ル）、脂質（例えば、カチオン性脂質、ビロソームまた
はリポソーム）、または標的細胞特異的結合因子（例え
ば、標的細胞特異性レセプターにより認識されるリガン
ド）。好ましい複合体は、標的細胞によるインターナリ
ゼーション前の有意な非結合を防止するようにインビボ
で十分に安定でなければならない。しかし、複合体は、
オリゴヌクレオチドが機能的形態で放出されるよう、適
切な条件下では細胞内で開裂可能でなければならない。 【００５５】「免疫系不全」は、被験体の免疫系が通常
の能力で機能しない疾病または障害を意味する。あるい
は、被験体の免疫応答を増強し、例えば、被験体におけ
る腫瘍またはガン（例えば、脳、肺（例えば、小細胞お
よび非小細胞）、卵巣、乳房、前立腺、結腸の腫瘍、な
らびに他のガン腫および肉腫）、あるいは、ウィルス
（例えば、ＨＩＶ、ヘルペス）、真菌（例えば、Ｃａｎ
ｄｉｄａ ｓｐ．）、細菌または寄生体（例えば、Ｌｅ
ｉｓｈｍａｎｉａ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）による感染
症を取り除くことが有用である疾病または障害を意味す
る。 【００５６】「免疫系の活性化に関連する疾病」は、被
験体の免疫系の活性化により引き起こされるかまたは悪
化される疾病または症状を意味する。例としては、全身
性紅斑性狼瘡、敗血症および自己免疫疾患（例えば、リ
ューマチ性関節炎、多発性硬化症）が挙げられる。 【００５７】「被験体」は、ヒトまたは脊椎動物（イ
ヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワト
リ、サル、ラット、マウスなどを包含する）を意味す
る。（ある種の非メチル化ＣｐＧ含有オリゴは、インビ
トロおよびインビボで示されるようにＢ細胞刺激活性を
有する） 後述の実施例１および２に記載のプロトコールを用いて
内在性レトロウィルス配列に特異的な２つのアンチセン
スオリゴヌクレオチドのリンパ球刺激効果を調べると、
驚くべきことに、２４の「コントロール」（「アンチセ
ンス」ＯＤＮのパネルについての種々のスクランブル、
センスおよびミスマッチコントロールを含む）のうちの
２つもまたＢ細胞活性化およびＩｇＭ分泌を媒介する
が、他の「コントロール」は効果を有さないことが見い
だされた。 【００５８】２つの観察から、この「コントロール」Ｏ
ＤＮによるＢ細胞の活性化は、アンチセンス効果を有し
得ないことが示唆された：（１）ＧｅｎＢａｎｋにリス
トされる脊椎動物ＤＮＡ配列で比較すると、非刺激ＯＤ
Ｎで見られるものより大きな相同性を示さなかったこ
と、および、（２）２つのコントロールは、１０μｇの
脾臓ポリＡ＋ＲＮＡを用いるノーザンブロットへのハイ
ブリダイゼーションを示さなかったこと。異なる合成機
によるこれらのＯＤＮの再合成またはポリアクリルアミ
ドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーによ
る十分な精製により、同一の刺激が得られた。このこと
は不純物の可能性を排除した。同様の刺激が、Ｃ３Ｈ／
ＨｅＪマウス由来のＢ細胞を用いて得られた。このこと
はリポ多糖（ＬＰＳ）による汚染が原因となり得る可能
性を排除した。 【００５９】２つの「コントロール」ＯＤＮが２つの
「アンチセンス」ＯＤＮと同様のＢ細胞活性化を引き起
こしたという事実は、他のすべての非刺激コントロール
ＯＤＮには存在しない配列モチーフを含むある種の非ア
ンチセンスメカニズムによってこれら４つのＯＤＮのす
べてがＢ細胞を刺激するという可能性を提起した。これ
らの配列を比較すると、４つの刺激ＯＤＮはすべて、非
刺激コントロールとは配列の異なるＯＤＮジヌクレオチ
ドを含んでいた。 【００６０】刺激ＯＤＮに存在するＣｐＧ要素が観察さ
れた刺激の原因となるかどうかを調べるために、５〜４
２塩基の長さの範囲の３００を超えるＯＤＮ（これら
は、種々の配列のメチル化、非メチル化、または非Ｃｐ
Ｇジヌクレオチドを含む）を合成した。２つのもとの
「コントロール」（ＯＤＮ１および２）および「アンチ
センス」として独自に合成した２つ（ＯＤＮ ３Ｄおよ
び３Ｍ；Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
１４３：２４４８（１９８９））を含むこれらのＯＤＮ
を、脾臓細胞に対するインビトロでの効果を調べた（表
１に代表的な配列を列挙する）。ＣｐＧジヌクレオチド
を含むいくつかのＯＤＮが、Ｂ細胞活性化およびＩｇＭ
分泌を誘導した；代表的には、刺激の程度は、ＣｐＧジ
ヌクレオチドをより多く添加することにより増大し得た
（表１；ＯＤＮ２を２ａに、または３Ｄを３Ｄａおよび
３Ｄｂに比較のこと）。刺激は、アンチセンスメカニズ
ムによるものでも不純物によるものでもないようであ
る。ＯＤＮは、γδまたはその他のＴ細胞集団について
検出可能な活性化を引き起こさなかった。 【００６１】ＣｐＧジヌクレオチドが変異された場合
（表１；ＯＤＮ１を１ａに；３Ｄを３Ｄｃに；３Ｍを３
Ｍａに；および４を４ａに比較のこと）、または、Ｃｐ
Ｇジヌクレオチドのシトシンが５−メチルシトシンで置
換された場合（表１；ＯＤＮ１ｂ、２ｂ、２ｃ、３Ｄ
ｄ、および３Ｍｂ）には、マイトジェン性ＯＤＮ配列は
一様に非刺激性となった。これに対して、他のシトシン
がメチル化された場合には、ＯＤＮ活性は減少しなかっ
た（ＯＤＮ １ｃ、２ｄ、３Ｄｅ、および３Ｍｃ）。こ
れらのデータにより、ＣｐＧモチーフが、 Ｂ細胞を活
性化する、ＯＤＮに存在する必須エレメントであること
が確認された。 【００６２】これらの研究において、ＣｐＧジヌクレオ
チドに隣接する塩基が、ＯＤＮに誘導されるＢ細胞活性
化を決定する際に重要な役割を果たすことが明らかにな
った。最適刺激モチーフは、２つの５’プリン（好まし
くは、ＧｐＡジヌクレオチド）および２つの３’ピリミ
ジン（好ましくは、ＴｐＴまたはＴｐＣジヌクレオチ
ド）に隣接するＣｐＧからなると決定された。この理想
により近いＣｐＧモチーフをもたらすＯＤＮの変異によ
り、刺激が改善された（例えば、ＯＤＮ ２を２ｅに；
３Ｍを３Ｍｄに比較のこと）が、このモチーフを妨げる
変異により刺激が減少した（例えば、ＯＤＮ ３Ｄを３
Ｄｆに；４を４ｂ、４ｃおよび４ｄに比較のこと）。一
方、ＣｐＧモチーフ外の変異によっては、刺激は減少し
なかった（例えば、ＯＤＮ １を１ｄに；３Ｄを３Ｄｇ
に；３Ｍを３Ｍｅに比較のこと）。 【００６３】試験されたもののうち、８塩基よりも短い
ＯＤＮは非刺激性であった（例えば、ＯＤＮ ４ｅ）。
試験された４８の８塩基ＯＤＮのうち、同定された最も
刺激性の配列はＴＣＡＡＣＧＴＴ（ＯＤＮ ４）であっ
た。この配列は、自己相補性の「パリンドローム」ＡＡ
ＣＧＴＴを含む。このモチーフをさらに最適化すると、
（特に、末端のヌクレオチド間結合のホスホロチオエー
ト修飾により、ＯＤＮがヌクレアーゼ耐性とされる場合
には、）両端部にＧを含むＯＤＮが増大した刺激を示す
ことが見いだされた。最初の２つおよび最後の５つのヌ
クレオチド間結合がホスホロチオエート修飾されている
ＯＤＮ １５８５（５’ ＧＧＧＧＴＣＡＡＣＧＴＴＣ
ＡＧＧＧＧＧＧ ３’（配列番号：１））は、両端の１
０のＧが１０のＡで置換されていること以外はＯＤＮ
１５８５と同じ配列を有するＯＤＮ １６３８により誘
導されたマウス脾臓細胞増殖における平均３．２倍の増
加に比較して、マウス脾臓細胞増殖における平均２５．
４倍の増加を引き起こした。Ｇリッチ末端の効果はシス
である；ポリＧ末端を有するがＣｐＧモチーフを有さな
いＯＤＮを１６３８と共に添加しても、増殖の増加は得
られなかった。 【００６４】最適モチーフに近似する場合には（例え
ば、ＯＤＮ ４ｂ、４ｃ）、５’末端にＴｐＣジヌクレ
オチドを有する６塩基のパリンドロームを含む他の８量
体ＯＤＮもまた活性であった。５’末端の他のジヌクレ
オチドは、刺激を減少させた（例えば、ＯＤＮ ４ｆ；
１６の可能なジヌクレオチドすべてについて試験し
た）。３’ジヌクレオチドの存在は、５’ジヌクレオチ
ドの欠乏を補填するには不十分であった（例えば、ＯＤ
Ｎ ４ｇ）。パリンドロームの破壊により８量体ＯＤＮ
における刺激が取り除かれた（例えば、ＯＤＮ ４ｈ）
が、より長いＯＤＮにはパリンドロームは必要とされな
かった。 【００６５】 【表１】 ＊刺激指数は、少なくとも３つの異なる実験から得られ
た平均および標準偏差であり、そしてＯＤＮを加えずに
培養されたウェルと比較される。ＮＤは、試験せずを意
味する。ＣｐＧジヌクレオチドは下線で示される。点は
同一であることを示し；ダッシュは欠失を示す。Ｚは、
５−メチルシトシンを示す。 【００６６】マウス脾臓細胞を用いて白血球活性化の反
応速度を調べた。ＯＤＮ添加と同時に細胞をパルスし、
４時間後に細胞を集めると、３Ｈウリジン取り込みはす
でに２倍に増加していた。刺激は１２〜４８時間後にピ
ークとなり、その後減少した。２４時間後には、インタ
クトなＯＤＮは検出されず、おそらくこのことはその後
の刺激の低下の原因となっている。（マイトジェン性以
下の投与量での）抗ＩｇＭの存在下または非存在下で精
製Ｂ細胞をＣｐＧ ＯＤＮとともに培養した場合に、２
つのマイトジェンの組み合わせにより４８時間後には増
殖が約１０倍と顕著に増加することが見いだされた。刺
激の程度は濃度依存性であり、両方について最適条件の
下では一致してＬＰＳの刺激の程度を上回っていた。ヌ
クレアーゼ耐性ホスホロチオエート骨格を含むオリゴヌ
クレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチドの約２００倍
強力であった。 【００６７】細胞周期分析を用いて、ＣｐＧ−ＯＤＮに
より活性化されたＢ細胞の割合を決定した。ＣｐＧ−Ｏ
ＤＮは、９５％を超えるＢ細胞の細胞周期進行を誘導し
た（表２）。フローサイトメトリーによりＣＤ２３−
（周辺領域）およびＣＤ２３＋（小胞）下位集団にソー
トされた脾臓Ｂリンパ球は、ＯＤＮ誘導刺激に対して同
等に応答性であった。なぜならこれらは共に休止状態で
あり、Ｐｅｒｃｏｌｌ勾配での分画により単離されたＢ
細胞の活性化集団であったからである。これらの研究に
より、ＣｐＧ−ＯＤＮが本質的にすべてのＢ細胞を細胞
周期に入るようにすることが示された。 【００６８】 【表２】 実施例１に記載のように、ヒト細胞に対するＣｐＧ Ｏ
ＤＮのマイトジェン性効果を、２人の慢性リンパ球性白
血病（ＣＬＬ）患者から得られた末梢血単核細胞（ＰＢ
ＭＣ）について調べた。ＣｐＧジヌクレオチド配列を含
まないコントロールＯＤＮは、ヒト細胞の基礎増殖に対
して４４２ｃｐｍおよび８７４ｃｐｍと効果を示さなか
った（増殖は３Ｈチミジン取り込みにより測定した）。
しかし、ホスホロチオエート修飾ＣｐＧ ＯＤＮ ３Ｍ
ｄ（配列番号２５）は、わずか１μＭの濃度で、２人の
患者においてそれぞれ７２１０および８６７９５ｃｐｍ
と増殖の増加を誘導した。これらの細胞は凍結されてい
たので、これらは、インビボの新鮮な細胞よりもオリゴ
に対して応答性が低かったかもしれない。さらに、ＣＬ
Ｌ患者由来の細胞は代表的には非増殖性であり、このこ
とが従来の化学療法が有効でない原因である。 【００６９】ある種のＢ細胞株（例えば、ＷＥＨＩ−２
３１）が誘導され、抗ＩｇＭによるそれらの抗原レセプ
ターの架橋に応答して増殖阻止および／またはアポトー
シスを受ける（Ｊａｋｗａｙ，Ｊ．Ｐ．ら、「抗免疫グ
ロブリン、リポ多糖および他の細菌性産物によるＢリン
パ腫細胞株ＷＥＨＩ−２３１の増殖の調節」，Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．１３７：２２２５（１９８６）；Ｔｓｕｂ
ａｔａ，Ｔ．，Ｊ．Ｗｕ，およびＴ．Ｈｏｎｊｏ，「抗
原レセプター架橋により誘導されたＢ細胞アポトーシス
が、ＣＤ４０を介したＴ細胞シグナルによりブロックさ
れる」，Ｎａｔｕｒｅ ３６４：６４５（１９９
３））。ＷＥＨＩ−２３１細胞は、ある種の刺激（例え
ば、ＬＰＳ）により、およびＣＤ４０リガンドにより、
この増殖阻止からレスキューされる。ＣｐＧモチーフ含
有ＯＤＮはまた、抗ＩｇＭ誘導増殖阻止からＷＥＨＩ−
２３１を保護しすることが見いだされた。このことは、
この効果にはアクセサリー細胞集団は必要とされないこ
とを示している。 【００７０】非メチル化ＣｐＧ ＯＤＮの免疫効果をよ
り十分に理解するために、インビトロおよびインビボで
のサイトカインおよびプロスタグランジンのレベルを調
べた。ＬＰＳとは異なり、ＣｐＧ ＯＤＮは、精製マク
ロファージにプロスタグランジンＰＧＥ２の産生を誘導
しないことが見いだされた。実際、マクロファージにお
いてもＴ細胞においても、ＣｐＧ ＯＤＮの明らかな直
接的効果は認められなかった。インビボまたは全脾臓細
胞において、以下のインターロイキン（ＩＬ−２、ＩＬ
−３、ＩＬ−４またはＩＬ−１０）の有意な増加は、最
初の６時間以内には認められなかった。しかし、ＩＬ−
６のレベルは、ＣｐＧ ＯＤＮを注射したマウスの血清
において、２時間以内に顕著に増加した。脾臓細胞によ
るＩＬ−１２およびインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）
の発現の増大もまた、最初の２時間以内に認められた。 【００７１】ＣｐＧ ＯＤＮがインビボでの免疫刺激を
引き起こし得るかどうかを決定するために、ＰＢＳまた
はホスホロチオエートＣｐＧまたは非ＣｐＧ ＯＤＮ
を、３３ｍｇ／ｋｇ（約５００μｇ／マウス）の用量で
ＤＢＡ／２マウスに１回腹腔内注射した。マウスにおけ
る薬物動態学的研究により、この用量でのホスホロチオ
エートが２４時間より長期間にわたり脾臓組織において
約１０μｇ／ｇのレベル（本明細書に記載のインビトロ
での研究から決定される有効濃度範囲内）を与えること
が示される（Ａｇｒａｗａｌ，Ｓ．ら、（１９９１）Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：
７５９５）。３色フローサイトメトリーを用いてＢ細胞
表面活性化マーカーＬｙ−６Ａ／Ｅ、Ｂｌａ−１および
クラスＩＩＭＨＣの発現について、ならびに３Ｈチミジ
ンを用いてそれらの自然増殖について、ＯＤＮ注射の２
４時間後にマウス由来の脾臓細胞を調べた。３種の活性
化マーカーすべての発現が、ＣｐＧ ＯＤＮ注射マウス
由来のＢ細胞において有意に増加したが、ＰＢＳまたは
非ＣｐＧ ＯＤＮ注射マウス由来のＢ細胞においては増
加しなかった。刺激性ＯＤＮを注射したマウス由来の脾
臓細胞は、ＰＢＳまたは非ＣｐＧ ＯＤＮ注射マウスと
比較して、自然３Ｈチミジン取り込みが２〜６倍増加し
た。４日後、インビボでのＣｐＧ ＯＤＮ注射マウスの
血清ＩｇＭレベルは、コントロールと比較して約３倍増
加した。これらの薬剤がＴ細胞を活性化する能力がない
ことと一致して、ＩＬ−２ＲまたはＣＤ−４４のＴ細胞
発現における変化は最小限であった。 【００７２】血清におけるホスホジエステルＯＤＮの分
解は、３’−エクソヌクレアーゼにより優先的に媒介さ
れる。一方、細胞内ＯＤＮ分解はより複雑であり、５’
および３’エクソヌクレアーゼおよびエンドヌクレアー
ゼを含む。５’および３’末端で変化する数のホスホロ
チオエート修飾結合を有する３Ｄ配列を有するＯＤＮパ
ネルを用いて、２つの５’修飾結合および５つの３’修
飾結合がこのＣｐＧＯＤＮによる最適刺激を提供するた
めに必要であることが実験的に決定された。（非メチル
化ＣｐＧ含有オリゴはＮＫ細胞刺激活性を有する）実施
例４でさらに詳細に記載するように、ＣｐＧ含有オリゴ
ヌクレオチドがＢ細胞に加えてナチュラルキラー（Ｎ
Ｋ）細胞の活性を刺激するかどうかを決定するために実
験を行った。表３に示すように、ＣｐＧ ＯＤＮ １お
よび３Ｄｄと共に培養された脾臓細胞においてＮＫ活性
の顕著な誘導が観察された。これに対して、非ＣｐＧコ
ントロールＯＤＮで処理されたエフェクターにおいて
は、誘導はほとんど存在しなかった。 【００７３】 【表３】 （メチル化ＣｐＧ含有オリゴの中和活性）ＯＤＮ（Ｃｐ
Ｇモチーフまたは他の部分でのシトシンが５−メチルシ
トシンで置換されたもの）のＢ細胞マイトジェン性を、
実施例１に記載のようにして調べた。上記表１に示すよ
うに、メチル化ＣｐＧを含むＯＤＮは、非マイトジェン
性であった（表１；ＯＤＮ １ｃ、２ｆ、３Ｄｅ、およ
び３Ｍｃ）。しかし、ＣｐＧジヌクレオチド以外のシト
シンのメチル化では、刺激特性は維持された（表１；Ｏ
ＤＮ １ｄ、２ｄ、３Ｄｆ、および３Ｍｄ）。 （両末端およびその近傍にＧＣＧトリヌクレオチド配列
を含むオリゴの免疫阻害活性）いくつかの場合において
は、上記の刺激モチーフ内部ではないＣｐＧジヌクレオ
チドを含むＯＤＮは、他のマイトジェン性ＣｐＧ ＯＤ
Ｎの刺激効果をブロックすることが見いだされた。具体
的には、ＣｐＧ ＯＤＮの５’および／または３’末端
およびその近傍にＧＣＧからなる非定型のＣｐＧモチー
フを加えることにより、他のＣｐＧモチーフによる増殖
の刺激が実際に阻害された。ＧＣＧモチーフにおけるシ
トシンのメチル化または置換は、この効果を逆転する。
好ましいＣｐＧモチーフに見られるよりもずっと低い
が、ＯＤＮ中のＧＣＧモチーフはそれ自体が低いマイト
ジェン性効果を有する。 （免疫刺激、中和および免疫阻害オリゴヌクレオチドの
作用の提唱されるメカニズム）その表面Ｉｇレセプター
を介してＢ細胞をトリガーする抗原とは異なり、ＣｐＧ
−ＯＤＮは、検出可能なＣａ２＋流出、タンパク質チロ
シンリン酸化における変化またはＩＰ ３生成のいずれ
も誘導しなかった。ＣｐＧモチーフ存在下または非存在
下でのＦＩＴＣ−結合ＯＤＮを用いるフローサイトメト
リーを、Ｚｈａｏ，Ｑら（Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ３：５
３−６６（１９９３））に記載のようにして行った。こ
れにより、等価な膜結合、細胞取り込み、流出および細
胞内局在化が示された。このことは、ＣｐＧ ＯＤＮに
対して特異的な細胞膜タンパク質は存在しないかもしれ
ないことを示唆している。細胞膜を介して作用するより
もむしろ、これらのデータは、非メチル化ＣｐＧ含有オ
リゴヌクレオチドが活性のために細胞取り込みを必要と
することを示唆している：固体Ｔｅｆｌｏｎ支持体に共
有結合したＯＤＮは非刺激性であり、アビジンビーズま
たはアビジンコートされたペトリ皿上に固定化されたビ
オチン化ＯＤＮも同様であった。ＦＩＴＣまたはビオチ
ンのいずれかと結合されたＣｐＧ ＯＤＮは、完全なマ
イトジェン性特性を維持し、このことは立体障害を有さ
ないことを示した。 【００７４】最適なＣｐＧモチーフ（ＴＧＡＣＧＴＴ／
Ｃ）は、ＣＲＥ（サイクリックＡＭＰ応答エレメント）
と同一である。ＣｐＧ ＯＤＮのマイトジェン性効果と
同様に、中央のＣｐＧがメチル化された場合には、ＣＲ
ＥＢのＣＲＥへの結合はなくされる。電気泳動移動度シ
フトアッセイを用いて、ＣｐＧ ＯＤＮ（１本鎖）がＢ
細胞ＣＲＥＢ／ＡＴＦタンパク質のそれらの通常の結合
部位（２本鎖ＣＲＥ）への結合と競合し得るかどうかを
決定した。競合アッセイにより、ＣｐＧモチーフを含む
１本鎖ＯＤＮはＣＲＥＢのその結合部位への結合と競合
し得るが、ＣｐＧモチーフを含まないＯＤＮは競合し得
ないことが示された。これらのデータは、ＣｐＧ ＯＤ
Ｎがある種の様式で１つ以上のＢ細胞ＣＲＥＢ／ＡＴＦ
タンパク質と相互作用することによりそれらのマイトジ
ェン性効果を発揮するという結論を支持する。逆に、Ｏ
ＤＮの３’および／または５’端部近傍のＧＣＧ配列ま
たは他の非定型ＣｐＧモチーフの存在により、活性化を
引き起こさず、阻止さえし得る様式でＣＲＥＢ／ＡＴＦ
タンパク質と相互作用するようである。刺激ＣｐＧモチ
ーフは、微生物ゲノムＤＮＡに共通であるが、脊椎動物
ＤＮＡにおいてはきわめてまれである。さらに、細菌Ｄ
ＮＡは、Ｂ細胞増殖および免疫グロブリン（Ｉｇ）産生
を誘導することが報告されているが、哺乳動物ＤＮＡは
誘導しない（Ｍｅｓｓｉｎａ，Ｊ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ．１４７：１７５９（１９９１））。さらに実
施例３に記載の実験（この実験で、ＣｐＧメチラーゼを
用いる細菌ＤＮＡのメチル化により、マイトジェン性が
なくされることが見いだされた）により、ＣｐＧの状態
の違いが細菌ＤＮＡによるＢ細胞刺激の原因であること
が示された。このデータは以下の結論を支持する：細菌
ＤＮＡ内に存在する非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド
が、細菌ＤＮＡの刺激効果の原因となる。目的論的に
は、ＣｐＧモチーフによる白血球活性化によって免疫防
御メカニズムが代表され、これにより、宿主ＤＮＡと細
菌ＤＮＡとが区別され得るようである。宿主ＤＮＡは、
そのＣｐＧ抑制およびメチル化に起因してリンパ球活性
化をほとんど誘導しないか全く誘導しない。細菌ＤＮＡ
は、感染組織において選択的なリンパ球活性化を引き起
こす。ＣｐＧ経路は抗原レセプターを介するＢ細胞活性
化と共働するので、細菌抗原に特異的な抗原レセプター
を有するＢ細胞は、細胞膜Ｉｇを介する１つの活性化シ
グナルと細菌ＤＮＡからの第２のシグナルとを受信し、
従って、優先的に活性化される傾向を有する。Ｂ細胞活
性化におけるこの経路と他の経路との相互関係が、ポリ
クローナル抗原を用いて抗原特異性応答を誘導する生理
学的メカニズムを提供する。 （免疫刺激オリゴの作製方法）本発明において使用する
ために、オリゴヌクレオチドが、当該分野で周知の多く
の方法のうちの任意の方法を用いて新たに合成され得
る。例えば、β−シアノエチルホスホルアミダイト法
（Ｓ．Ｌ．ＢｅａｕｃａｇｅおよびＭ．Ｈ．Ｃａｒｕｔ
ｈｅｒｓ，（１９８１）Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．２２：１８５
９）；ヌクレオシドＨ−ホスホネート法（Ｇａｒｅｇｇ
ら，（１９８６）Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．２７：４０５１−４
０５４；Ｆｒｏｅｈｌｅｒら，（１９８６）Ｎｕｃｌ．
Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１４：５３９９−５４０７；Ｇａｒ
ｅｇｇら，（１９８６）Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．２７：４０５
５−４０５８；Ｇａｆｆｎｅｙら，（１９８８）Ｔｅ
ｔ．Ｌｅｔ．２９：２６１９−２６２２）。これらの化
学反応は、種々の市販の自動化オリゴヌクレオチド合成
機により行われ得る。あるいは、オリゴヌクレオチド
は、公知の技術（例えば、制限酵素、エクソヌクレアー
ゼまたはエンドヌクレアーゼを使用する技術）を用い
て、既存の核酸配列（例えば、ゲノムまたはｃＤＮＡ）
から調製され得る。 【００７５】インビボでの使用のためには、オリゴヌク
レオチドは、好ましくは、（例えば、エンドヌクレアー
ゼおよびエキソヌクレアーゼによる）分解に対して比較
的耐性である。オリゴヌクレオチドの安定化は、ホスフ
ェート骨格での修飾により達成され得る。好ましい安定
化されたオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート修
飾骨格を有する。ホスホロチオエートＯＤＮの薬物動態
学は、それらが齧歯動物において４８時間の全身半減期
を有することを示し、そしてそれらがインビボでの適用
に有用であり得ることを示唆する（Ａｇｒａｗａｌ，
Ｓ．ら，（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：７５９５）。ホスホロチオエー
トは、ホスホルアミデートまたはＨ ホスホネート化学
のいずれかを使用する自動化技術を用いて合成され得
る。アリールおよびアルキルホスホネートが（例えば、
米国特許第４，４６９，８６３号に記載のようにして）
作製され得る；そして、アルキルホスホトリエステル
（荷電酸素部分は、米国特許第５，０２３，２４３号お
よび欧州特許第０９２，５７４号に記載のようにしてア
ルキル化される）が、市販の試薬を用いる自動化固相合
成により調製され得る。他のＤＮＡ骨格修飾および置換
の作製方法が記載されている（Ｕｈｌｍａｎｎ，Ｅ．お
よびＰｅｙｍａｎ，Ａ．（１９９０）Ｃｈｅｍ．Ｒｅ
ｖ．９０：５４４；Ｇｏｏｄｃｈｉｌｄ，Ｊ．（１９９
０）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１：１６
５）。 【００７６】インビボで投与するために、オリゴヌクレ
オチドは、標的細胞（例えば、Ｂ細胞およびナチュラル
キラー（ＮＫ）細胞）表面への高親和性結合が得られる
分子、および／または標的細胞による細胞の取り込みを
増大させる分子に結合されて、「オリゴヌクレオチド送
達複合体」を形成し得る。オリゴヌクレオチドは、当該
分野で周知の技術を用いて適切な分子にイオン的にまた
は共有結合的に結合し得る。種々のカップリング剤また
は架橋剤（例えば、プロテインＡ、カルボジイミド、お
よびＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチ
オ）プロピオネート（ＳＰＤＰ））が使用され得る。あ
るいは、オリゴヌクレオチドは、周知技術を用いてリポ
ソームまたはビロソーム中にカプセル化され得る。 【００７７】本発明は、以下の実施例（これはさらなる
限定として解釈されるべきではない）によりさらに説明
される。本出願全体に引用されるすべての参考文献（学
術文献、発行された特許、刊行された特許出願および同
時係属特許出願を含む）の全体の内容は、本明細書に参
考として援用される。 （免疫刺激オリゴの治療的使用）その免疫刺激特性に基
づいて、少なくとも１つの非メチル化ＣｐＧジヌクレオ
チドを含むオリゴヌクレオチドは、インビボで被験体に
投与され、「免疫系不全」を処置し得る。あるいは、少
なくとも１つの非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含む
オリゴヌクレオチドは、免疫系不全を有する被験体から
得られるリンパ球（例えば、Ｂ細胞またはＮＫ細胞）と
エクスビボで接触され得、次いで、活性化リンパ球が被
験体に再度移植され得る。 【００７８】免疫刺激オリゴヌクレオチドはまた、アジ
ュバントとしてワクチンと共に被験体に投与され得、被
験体の免疫系を増強して、ワクチンからより優れた応答
をもたらし得る。好ましくは、非メチル化ＣｐＧジヌク
レオチドは、ワクチン投与の少し前またはワクチン投与
と同時に投与される。 【００７９】免疫刺激オリゴヌクレオチドを用いる先行
する化学療法は、引き続く化学療法に対する悪性腫瘍細
胞の応答性を増加させるに有用であることが判明するは
ずである。ＣｐＧ ＯＤＮはまた、ヒトおよびマウス細
胞の両方においてナチュラルキラー細胞活性を増加させ
た。ＮＫ活性の誘導は、ガンの免疫療法において同様に
有益であり得る。 （中性オリゴヌクレオチドの治療的使用）特定の標的配
列に相補的なオリゴヌクレオチドが合成され得、そして
インビボで非検体に投与され得る。例えば、アンチセン
スオリゴヌクレオチドは相補的なｍＲＮＡにハイブリダ
イズし、これにより特異的な標的遺伝子の発現を防止す
る。アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列特異的な効
果により、それらはタンパク質機能の研究に有用な調査
手段となった。全身アンチセンス療法の第Ｉ／ＩＩ相の
ヒトへの試験が、急性骨髄性白血病およびＨＩＶについ
て現在行われている。 【００８０】さらに、オリゴヌクレオチドプローブ（す
なわち、検出可能な標識を有するオリゴヌクレオチド）
が被験体に投与され得、結合標識の検出に基づいて相補
的配列の存在を検出し得る。オリゴヌクレオチドプロー
ブのインビボでの投与および検出は、特定のＤＮＡ配列
により引き起こされるかまたは悪化される特定の疾病
（例えば、全身性紅斑性狼瘡、敗血症および自己免疫疾
患）の診断に有用であり得る。 【００８１】任意のまたはすべてのＣｐＧジヌクレオチ
ドがメチル化されているアンチセンスオリゴヌクレオチ
ドまたはオリゴヌクレオチドプローブは、被験体へのイ
ンビボでの投与時に免疫反応を生じさせず、従って、対
応する非メチル化ＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドよりも
安全である。 【００８２】治療における使用のために、有効量の適切
なオリゴヌクレオチドが、単独で、またはオリゴヌクレ
オチド送達複合体として処方されて、オリゴヌクレオチ
ドが適切な標的細胞（例えば、Ｂ細胞およびＮＫ細胞）
に取り込まれることを可能にする任意の方法で被験体に
投与され得る。好ましい投与経路は、経口および経皮
（例えば、パッチによる）を包含する。他の投与経路の
例としては、注射（皮下、静脈内、腸管外、腹腔内、包
膜内など）が挙げられる。注射は、ボーラスでの注射ま
たは連続的な注入であり得る。 【００８３】オリゴヌクレオチドは、単独で、またはオ
リゴヌクレオチド送達複合体として、薬学的に受容可能
なキャリアと共に投与され得る。本明細書において使用
されるように、「薬学的に受容可能なキャリア」という
表現は、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド
送達複合体と同時投与され得、かつ、オリゴヌクレオチ
ドがその意図された機能を実施することを可能にする物
質を包含することが意図される。このようなキャリアの
例としては、溶液、溶媒、分散媒体、遅延剤、エマルジ
ョンなどが挙げられる。薬学的に活性な物質についての
このような媒体の使用は、当該分野で周知である。オリ
ゴヌクレオチドとの使用に適切なあらゆる他の従来のキ
ャリアは、本発明の範囲内にある。 【００８４】用語「有効量の」オリゴヌクレオチドと
は、所望の生物学的効果を実現するに必要または十分な
量を意味する。例えば、免疫系不全を処置するための少
なくとも１つのメチル化ＣｐＧを含むオリゴヌクレオチ
ドの有効量は、腫瘍、ガン、あるいは細菌性、ウィルス
性または真菌性感染症を除去するに必要な量であり得
る。ワクチンアジュバントとしての使用のための有効量
は、ワクチンに対する被験体の免疫応答を増強するに有
用な量であり得る。免疫系活性化に関連する疾病の処置
に使用するための非メチル化ＣｐＧを含まないオリゴヌ
クレオチドの「有効量」は、非メチル化ＣｐＧ含有ヌク
レオチド配列に競合して優るに必要な量であり得る。任
意の特定用途についての有効量は、処置されるべき疾病
または症状、投与される特定のオリゴヌクレオチド、被
験体の大きさ、あるいは疾病または症状の重さなどの要
因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要と
することなく、特定のオリゴヌクレオチドの有効量を経
験的に決定し得る。上記で報告された研究によれば、非
メチル化ＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドは、リンパ球
（例えば、Ｂ細胞およびＮＫ細胞）について直接的にマ
イトジェン性であることが示される。細菌ＤＮＡにおけ
るこれらの配列の存在とあわせて、これらの結果は、動
物ゲノム中のＣｐＧジヌクレオチドが脱表現されないこ
と（ｕｎｄｅｒｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）、およ
び、このようなジヌクレオチド中に存在するシトシンの
広範囲のメチル化が、宿主ＤＮＡと細菌ＤＮＡとを区別
し得る免疫防御メカニズムの存在により説明され得るこ
とを示唆する。宿主ＤＮＡは、通常、多くの解剖学的領
域およびアポトーシス（細胞死）による炎症領域に存在
するが、一般に、リンパ球活性化をほとんど誘導しない
か全く誘導しない。しかし、非メチル化ＣｐＧモチーフ
を含む細菌ＤＮＡの存在は、それが有益である感染した
解剖学的領域において、正確にリンパ球活性化を引き起
こし得る。この新規な活性化経路は、Ｔ細胞依存抗原特
異的Ｂ細胞活性化の迅速な代替物を提供する。しかし、
Ｂ細胞活性化は、全体的には非特異的ではないようであ
る。細菌産物に特異的な抗原レセプターを有するＢ細胞
は、細胞膜Ｉｇを介する１つの活性化シグナルおよび細
菌ＤＮＡからの第２のシグナルとを受信し得、これによ
り、抗原特異的免疫応答をさらに激しくトリガーし得
る。 【００８５】他の免疫防御メカニズムについては、細菌
ＤＮＡに対する応答は、ある種の場合においては望まし
くない結果を有し得る。例えば、自己抗原に対する自己
免疫応答もまた、細菌感染により優先的にトリガーされ
る傾向にある。なぜなら自己抗原が、細菌ＤＮＡにより
トリガーされる自己反応性Ｂ細胞に第２の活性化シグナ
ルを提供し得るからである。実際、細菌感染による自己
免疫の誘導は、一般的な臨床的観察である。例えば、自
己免疫疾患である全身性紅斑性狼瘡は、（ｉ）抗ＤＮＡ
抗体の産生により特徴づけられ；（ｉｉ）ＤＮＡメチル
トランスフェラーゼを阻害する薬物により誘導され（Ｃ
ｏｒｎａｃｃｈｉａ，Ｅ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．９２：３８（１９９３））；そして、（ｉｉ
ｉ）ＤＮＡメチル化の減少をともなう（Ｒｉｃｈａｒｄ
ｓｏｎ，Ｂ．Ｌ．ら，Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ ３５：６
４７（１９９２））。この疾病は、少なくとも部分的に
は、ＣｐＧモチーフにより提供される刺激シグナルによ
るＤＮＡ特異的Ｂ細胞の活性化によって、ならびに抗原
レセプターの細菌ＤＮＡの結合によってトリガーされる
ようである。 【００８６】さらに、敗血症（免疫系の多量でかつ非特
異的な活性化に起因する高い罹患率および死亡率により
特徴づけられる）は、多くのリンパ球を直接活性化する
に十分な濃度に到達する死滅細菌から放出される細菌Ｄ
ＮＡおよび他の産物により発症され得る。 【００８７】非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含まな
いオリゴヌクレオチド（例えば、ＣｐＧモチーフを含ま
ないオリゴヌクレオチド、またはＣｐＧモチーフがメチ
ル化されているオリゴヌクレオチド）を被験体に投与
し、非メチル化ＣｐＧ含有核酸配列の結合をブロックす
ることにより、狼瘡、敗血症および他の「免疫系活性化
に関連する疾病」が処置され得、防止され得または改善
され得る。非メチル化ＣｐＧモチーフを含まないオリゴ
ヌクレオチドは、単独で、または他のマイトジェン性細
菌産物（例えば、ＬＰＳ）に対する免疫細胞応答をブロ
ックする組成物と共に投与され得る。 【００８８】以下、非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを
含むオリゴヌクレオチドがどのようにして疾病狼瘡を処
置し、防止しまたは改善し得るかについて、機構的に説
明する。狼瘡は、一般に、細菌性またはウィルス性感染
によりトリガーされると考えられている。このような感
染は、１本鎖ＤＮＡに対する非病原性抗体の産生を刺激
すると報告されている。これらの抗体は、主に非メチル
化ＣｐＧを含む細菌配列を認識するようである。狼瘡に
おいて疾病が発達するにつれて、抗ＤＮＡ抗体は、２本
鎖ＤＮＡに特異的な病原性抗体にシフトする。これらの
抗体はメチル化ＣｐＧ配列への結合を増大させ、そして
これらの産生は狼瘡における寛容の衰弱（ｂｒｅａｋｄ
ｏｗｎ）から生じる。あるいは、患者のＤＮＡが過少メ
チル化（ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）し、従って、
非メチル化ＣｐＧに特異的な抗ＤＮＡ抗体が自己ＤＮＡ
に結合させ、そして、「エピトープスプレッディング
（ｅｐｉｔｏｐｅ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）」と称される
プロセスを介してより広範な自己免疫をトリガーさせた
場合に、狼瘡が生じ得る。 【００８９】いずれの場合にも、抗原性オリゴヌクレオ
チドをタンパク質キャリア（例えば、γ−グロブリン
（ＩｇＧ））にカップリングさせることにより、狼瘡患
者の寛容を回復させることが可能であり得る。γ−グロ
ブリンと複合体化した仔ウシ胸腺ＤＮＡは、抗ＤＮＡ抗
体形成を減少させることが報告されている。 （両端またはその近傍にＧＣＧトリヌクレオチド配列を
含むオリゴの治療的使用）オリゴヌクレオチドと標的化
されるウィルス配列との間の相補性に起因する任意のア
ンチセンス効果に関係なく、ＣＲＥＢ／ＡＴＦとのその
相互作用に基づいて、両端またはその近傍にＧＣＧトリ
ヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドは、抗ウィ
ルス活性を有する。この活性に基づいて、阻害オリゴヌ
クレオチドの有効量が、被験体に投与されてウィルス感
染を処置または防止し得る。 【００９０】 【実施例】（実施例１：Ｂ細胞全ＲＮＡ合成および細胞
周期に対するＯＤＮの効果）抗−Ｔｈｙ−１．２および
補体を用いてＴ細胞を放血し、ｌｙｍｐｈｏｌｙｔｅ
Ｍ（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，
Ｈｏｒｎｂｙ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）で遠心
分離した、６〜１２週齢で特定の病原体を有さないＤＢ
Ａ／２またはＢＸＳＢマウス（アイオワ大学動物管理施
設で飼育された；実質的な系統の違いは示されなかっ
た）から得られた脾臓からＢ細胞を精製した（「Ｂ細
胞」）。Ｂ細胞は、１％未満のＣＤ４＋またはＣＤ８＋
細胞を含んでいた。１０％ＦＢＳ（６５℃で３０分間熱
失活させた）、５０μＭの２−メルカプトエタノール、
１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのスト
レプトマイシン、および２ｍＭのＬ−グルタメートを含
む１００μｌ ＲＰＭＩ中の８×１０４のＢ細胞を、９
６ウェルのマイクロタイタープレートに３連で分配し
た。２０μＭのＯＤＮを、３７℃で２０時間の培養開始
時に加え、１μＣｉの３Ｈウリジンで細胞をパルスし、
そして４時間後に細胞を回収し、そしてカウントした。
２０μＭのＯＤＮとともに脾臓細胞全体を４８時間培養
した後、ＥＬＩＳＡスポットアッセイを用いてＩｇ分泌
Ｂ細胞を数えた。データ（表１に報告する）は、ＯＤＮ
なしで培養した細胞と比較した刺激指数を表す。本実験
においては、ＯＤＮなしで培養した細胞は６８７ｃｐｍ
を与えたが、一方、２０μｇ／ｍｌのＬＰＳ（最適濃度
であることを滴定により決定した）と共に培養した細胞
は９９，６９９ｃｐｍを与えた。３Ｈチミジン取り込み
アッセイは、同様の結果を示したが、分解したＯＤＮか
ら放出されたチミジンによる非特異的阻害をいくらか示
した（Ｍａｔｓｏｎ，ＳおよびＡ．Ｍ．Ｋｒｉｅｇ（１
９９２），「コントロールオリゴヌクレオチドによる３
Ｈ−チミジン取り込みの非特異的抑制」，Ａｎｔｉｓｅ
ｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍ
ｅｎｔ ２：３２５）。 【００９１】細胞周期分析のために、２×１０６のＢ細
胞を、２ｍｌの組織培養培地単独で、または３０μｇ／
ｍｌのＬＰＳと共に、または１μＭの示されたホスホロ
チオエート修飾ＯＤＮと共に、４８時間培養した。Ｄａ
ｒｚｙｎｋｉｅｗｉｃｚ，Ｚ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７８：２８８１（１９
８１）に記載のようにして、細胞周期分析を行った。 【００９２】ヒト細胞に対するＣｐＧ ＯＤＮのマイト
ジェン性効果を調べるために、２人の慢性リンパ球性白
血病（ＣＬＬ）（循環細胞が悪性腫瘍Ｂ細胞である疾
病）患者から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を得た。上記
のようにして、細胞を４８時間培養し、トリチウム化チ
ミジンで４時間パルスした。 （実施例２：Ｂ細胞由来のＩｇＭ産生に対するＯＤＮの
効果）新たに殺したマウスの脾臓由来の単一細胞懸濁液
を、Ｌｅｉｂｓｏｎらの方法（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１
５４：１６８１（１９８１））により抗−Ｔｈｙｌ、抗
−ＣＤ４、および抗−ＣＤ８ならびに補体で処理した。
休止Ｂ細胞（＜，０２％のＴ細胞混入）を、ＤｅＦｒａ
ｎｃｏらの手順（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１５５：１５２
３（１９８２））により非連続Ｐｅｒｃｏｌｌ勾配の６
３〜７０％バンドから単離した。上記のようにして、こ
れらを３０μＭ ＯＤＮまたは２０μｇ／ｍｌ ＬＰＳ
中で４８時間培養した。ＥＬＩスポットアッセイ（Ｋｌ
ｉｎｍａｎ，Ｄ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４
４：５０６（１９９０））により決定したところ、活発
にＩｇＭを分泌するＢ細胞の数はこの時点で最大であっ
た。このアッセイにおいては、Ｂ細胞を抗Ｉｇでコート
されたマイクロタイタープレート上で６時間インキュベ
ートした。それらが産生したＩｇ（＞９９％ ＩｇＭ）
を、ホスファターゼ標識抗Ｉｇ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂ
ｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ，Ｂ
ｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）を用いて検出した。個々の
Ｂ細胞により産生された抗体を、ホスファターゼの存在
下で不溶性青色沈殿を形成するＢＣＩＰ（Ｓｉｇｍａ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）
を加えることにより視覚化した。２０〜４０のスポット
／ウェルを生じる細胞の希釈を用いて、抗体分泌Ｂ細胞
／試料の総数を決定した。すべてのアッセイを３連で行
った。いくつかの実験において、培地の上清をＥＬＩＳ
ＡによりＩｇＭについてアッセイしたところ、ＣｐＧ−
ＯＤＮに対する応答の同様な増加を示した。 （実施例３：細菌ＤＮＡによるＢ細胞刺激）ＤＢＡ／２
Ｂ細胞を、ＤＮＡなしで、あるいは、５０μｇ／ｍｌ
の（ａ）Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｙｓｏｄｅｉｋｔ
ｉｃｕｓ；（ｂ）ＮＺＢ／Ｎマウス脾臓；およびＮＦＳ
／Ｎマウス脾臓ゲノムＤＮＡと共に４８時間培養し、次
いで、３Ｈチミジンで４時間パルスし、そして、その後
細胞を回収した。２連のＤＮＡ試料を、３７℃で３０分
間ＤＮＡｓｅＩで消化し、次いで、細胞培養物に加え
た。ＥＬＩＳＡスポットアッセイを用いると、Ｅ ｃｏ
ｌｉ ＤＮＡもまた、４８時間までＩｇＭ分泌Ｂ細胞の
数の８．８倍の増加を誘導した。 【００９３】ＤＢＡ／２ Ｂ細胞を、添加物なしに、あ
るいは、５０μｇ／ｍｌのＬＰＳまたは２０μＭのＯＤ
Ｎ １；１ａ；４；または４ａとともに培養した。細胞
を培養し、そして４、８、２４および４８時間後に回収
した。実施例１と同様にして、ＢＸＳＢ細胞を、５、１
０、２０、４０または８０μＭのＯＤＮ １；１ａ；
４；または４ａあるいはＬＰＳと共に培養した。この実
験において、ＯＤＮを含まないウェルは３８３３ｃｐｍ
を有していた。各実験を少なくとも３回行い、同様の結
果を得た。３連のウェルの標準偏差は＜５％であった。 （実施例４：ナチュラルキラー（ＮＫ）活性に対するＯ
ＤＮの効果）１０×１０６のＣ５７ＢＬ／６脾臓細胞
を、２ｍｌのＲＰＭＩ（実施例１に記載のように補充し
た）中で、４０μＭのＣｐＧまたは非ＣｐＧ ＯＤＮの
存在下または非存在下で４８時間培養した。細胞を洗浄
し、次いで、２つのＮＫ感受性標的細胞株（ＹＡＣ−１
および２Ｃ１１）を用いる短期５１Ｃｒ放出アッセイに
おけるエフェクター細胞として用いた（Ｂａｌｌａｓ，
Ｚ．Ｋ．ら（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：
１７）。０．２ｍｌ中Ｖ底マイクロタイタープレート中
の１０４の５１Ｃｒ標識標的細胞に、種々の濃度でエフ
ェクター細胞を加え、そして５％ＣＯ２中、３７℃で４
時間インキュベートした。次いで、プレートを遠心分離
し、上清のアリコートを放射能についてカウントした。
エフェクター細胞の存在下で放出された５１Ｃｒから標
的細胞単独で培養された場合に放出された５１Ｃｒ放出
を引いた値の、２％酢酸中での細胞溶解後に放出された
総カウントから細胞単独で培養された場合に放出された
５１Ｃｒ ｃｐｍを引いた値に対する比率を計算するこ
とにより、特異的溶解パーセントを決定した。 （実施例５：ＣｐＧホスホロチオエートＯＤＮについて
のインビボでの研究）マウスを計量し、０．２５ｍｌの
滅菌ＰＢＳまたはＰＢＳに溶解した示されたホスホロチ
オエートＯＤＮをＩＰで注射した。２４時間後、脾臓細
胞を回収し、洗浄し、そして、Ｂ細胞のゲートのための
ファイコエリトリン結合６Ｂ２を、ビオチン結合抗Ｌｙ
−６Ａ／Ｅまたは抗Ｉａｄ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｓ
ａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）または抗Ｂｌａ−１（Ｈａｒｄ
ｙ，Ｒ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１５９：１１６
９（１９８４））と組み合わせて用いて、フローサイト
メトリーのために染色した。それぞれの条件について２
匹のマウスを調べ、個々に分析した。 （実施例６：Ｂ細胞刺激についてのホスホロチオエート
ＯＤＮの滴定）コントロールＯＤＮ １ａ、またはＣｐ
Ｇ ＯＤＮ １ｄおよび３Ｄｄの配列を有するホスホロ
チオエートＯＤＮと共にＢ細胞を培養し、次いで、２０
時間後に３Ｈウリジン、または４４時間後に３Ｈチミジ
ンのいずれかでパルスし、次いで、細胞を回収し、そし
てｃｐｍを決定した。 （実施例７：アポトーシスからのＢ細胞のレスキュー）
ＷＥＨＩ−２３１細胞（５×１０４／ウェル）を、ＬＰ
ＳあるいはコントロールＯＤＮ １ａまたはＣｐＧ Ｏ
ＤＮ １ｄおよび３Ｄｄの存在下または非存在下、３７
℃で１時間培養し、次いで、抗ＩｇＭ（１μ／ｍｌ）を
加えた。細胞をさらに２０時間培養し、次いで２μＣｉ
／ウェルの３Ｈチミジンで４時間パルスした。この実験
において、ＯＤＮも抗ＩｇＭも加えない細胞は、抗Ｉｇ
Ｍの添加により９０．４×１０３を与えた。表１に示す
ホスホジエステルＯＤＮは、ＯＤＮ分解に起因する非特
異的抑制をいくらか示すものの、同様の保護を与えた。
各実験を少なくとも３回繰り返し、同様の結果を得た。 （実施例８： ＩＬ−６のインビボでの誘導）ＤＢＡ／
２雌性マウス（２ヶ月齢）に、５００μｇのＣｐＧまた
はコントロールホスホロチオエートＯＤＮをＩＰで注射
した。注射後、種々の時点で、マウスを採血した。２匹
のマウスを各時点について調べた。ＩＬ−６をＥｌｉｓ
ａにより測定し、そしてＩＬ−６濃度を組換えＩＬ−６
を用いて得られる標準曲線と比較することにより計算し
た。アッセイの感度は、１０ｐｇ／ｍｌであった。レベ
ルは８時間後に検出不能であった。 （実施例９：Ｂ細胞ＣＲＥＢ／ＡＴＦの放射性標識２本
鎖ＣＲＥプローブ（ＣＲＥＢ）への結合）ＣＲＥプロー
ブ（遊離プローブは、像の底部から離れている）を用い
るＥＭＳＡにより分析すると、ＣＨ１２．ＬＸ Ｂ細胞
由来の全細胞抽出物は、２つの遅延バンドを示した。Ｃ
ＲＥへのＣＲＥＢ／ＡＴＦタンパク質の結合は、示され
た量のコールドＣＲＥおよび１本鎖ＣｐＧ ＯＤＮによ
り競合されたが、非ＣｐＧＯＤＮによっては競合されな
かった。 （等価物）当業者は、日常的な実験程度を用いて、本明
細書に記載の本発明の特定の実施態様の多くの等価物を
認識し、または確認し得る。このような等価物は、添付
の特許請求の範囲に包含されることが意図される。 【００９４】非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含むオ
リゴヌクレオチド、およびこのオリゴヌクレオチドの被
験体における免疫応答を刺激する能力に基づく治療的有
用性が開示される。また、被験体における非メチル化Ｃ
ｐＧジヌクレオチドにより開始される免疫系の活性化に
関連する疾病を処置するための治療法が開示される。こ
の治療法は、非メチル化ＣｐＧ配列（すなわち、メチル
化ＣｐＧ配列またはＣｐＧ配列なし）を含まないオリゴ
ヌクレオチドを被験体に投与し、非メチル化ＣｐＧ核酸
を結合について競合して優る工程を包含する。さらに、
アンチセンス療法において使用するための、またはイン
ビボでのハイブリダイゼーションプローブとして使用す
るためのメチル化ＣｐＧ含有ジヌクレオチド、ならびに
抗ウィルス治療剤として使用するための免疫阻害オリゴ
ヌクレオチドが開示される。 【００９５】 【発明の効果】本発明によって、新規な免疫刺激オリゴ
ヌクレオチド組成物、このオリゴヌクレオチドの免疫刺
激活性に基づく有用な方法、中性オリゴヌクレオチド、
中性オリゴヌクレオチドを用いる有用な方法、および免
疫阻害オリゴヌクレオチド、免疫阻害オリゴヌクレオチ
ドの種々の使用が提供される。 【００９６】 【配列表】 (1）一般情報: （i）出願人: アーサーエム．クリーク゛，エム.テ゛ィー. （ii）発明の名称: 免疫調節オリコ゛ヌクレオチト゛ （iii）配列数: 27 （iv）連絡住所: （A）名称: ラヒフ゛アント゛コックフィールト゛ （B）番地: 60 ステイトストリート，スイート510 （C）市: ホ゛ストン （D）州: マサチューセッツ （E）国: アメリカ合衆国 （F）郵便番号: 02109-1875 （v）コンヒ゜ューター読み出し形態: （A）媒体型: Floppy disk （B）コンヒ゜ューター: IBM PC互換用 （C）OS:PC-DOS/MS-DOS （D）ソフトウェア: ASCIItext （vi）現在の出願テ゛ータ: （A）出願番号: US （B）出願日: （C）分類: （viii）代理人/事務所情報: （A）氏名: アーノルト゛，ヘ゛スイー. （B）登録番号: 35,430 （C）照会/記録番号:UIZ-013CP （ix）電話回線情報: （A）電話:（617)227-7400 （B）テレファックス:（617)227-5941 (2）配列番号1の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号1: GGGGTCAACGTTCAGGGGGG 20 (2）配列番号2の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 15 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号2: GCTAGACGTTAGCGT 15 (2）配列番号3の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 15 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号3: GCTAGATGTTAGCGT 15 (2）配列番号4の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 15 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （ix）配列の特徴: （A）特徴を表す記号: misc_feature （B）存在位置: 7 （D）他の情報: 「Nは5メチルシトシンを表す」 （xi）配列: 配列番号4: GCTAGANGTTAGCGT 15 (2）配列番号5の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 15 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （ix）配列の特徴: （A）特徴を表す記号: misc_feature （B）存在位置: 13 （D）他の情報: 「Nは5 メチルシトシンを表す」 （xi）配列: 配列番号5: GCTAGACGTT AGNGT 15 (2）配列番号6の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 15 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号6: GCATGACGTTGAGCT 15 (2）配列番号7の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号7: ATGGAAGGTCCAGCGTTCTC 20 (2）配列番号8の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号8: ATCGACTCTCGAGCGTTCTC 20 (2）配列番号9の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （ix）配列の特徴: （A）特徴を表す記号: misc_feature （B）存在位置: 3 （D）他の情報: 「Nは5 メチルシトシンを表す」 （ix）配列の特徴: （A）特徴を表す記号: misc_feature （B）存在位置: 10 （D）他の情報: 「Nは5 メチルシトシンを表す」 （ix）配列の特徴: （A）特徴を表す記号: misc_feature （B）存在位置: 14 （D）他の情報: 「Nは5 メチルシトシンを表す」 （xi）配列: 配列番号9: ATNGACTCTNGAGNGTTCTC 20 (2）配列番号10の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （ix）配列の特徴: （A）特徴を表す記号: misc_feature （B）存在位置: 3 （D）他の情報: 「Nは5 メチルシトシンを表す」 （xi）配列: 配列番号10: ATNGACTCTC GAGCGTTCTC 20 (2）配列番号11の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （ix）配列の特徴: （A）特徴を表す記号: misc_feature （B）存在位置: 18 （D）他の情報: 「Nは5 メチルシトシンを表す」 （xi）配列: 配列番号11: ATCGACTCTCGAGCGTTNTC 20 (2）配列番号12の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号12: ATGGAAGGTCCAACGTTCTC 20 (2）配列番号13の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号13: GAGAACGCTGGACCTTCCAT 20 (2）配列番号14の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号14: GAGAACGCTCGACCTTCCAT 20 (2）配列番号15の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号15: GAGAACGCTCGACCTTCGAT 20 (2）配列番号16の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号16: GAGCAAGCTGGACCTTCCAT 20 (2）配列番号17の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （ix）配列の特徴: （A）特徴を表す記号: misc_feature （B）存在位置: 6 （D）他の情報: 「Nは5 メチルシトシンを表す」 （xi）配列: 配列番号17: GAGAANGCTG GACCTTCCAT 20 (2）配列番号18の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （ix）配列の特徴: （A）特徴を表す記号: misc_feature （B）存在位置: 14 （D）他の情報: 「Nは5 メチルシトシンを表す」 （xi）配列: 配列番号18: GAGAACGCTGGACNTTCCAT 20 (2）配列番号19の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号19: GAGAACGATGGACCTTCCAT 20 (2）配列番号20の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号20: GAGAACGCTCCAGCACTGAT 20 (2）配列番号21の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号21: TCCATGTCGGTCCTGATGCT 20 (2）配列番号22の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号22: TCCATGCTGGTCCTGATGCT 20 (2）配列番号23の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （ix）配列の特徴: （A）特徴を表す記号: misc_feature （B）存在位置: 8 （D）他の情報: 「Nは5 メチルシトシンを表す」 （xi）配列: 配列番号23: TCCATGTNGGTCCTGATGCT 20 (2）配列番号24の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （ix）配列の特徴: （A）特徴を表す記号: misc_feature （B）存在位置: 12 （D）他の情報: 「Nは5 メチルシトシンを表す」 （xi）配列: 配列番号24: TCCATGTCGGTNCTGATGCT 20 (2）配列番号25の情報： （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号25: TCCATGACGTTCCTGATGCT 20 (2）配列番号26の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号26: TCCATGTCGGTCCTGCTGAT 20 (2）配列番号27の情報: （i）配列の特色: （A）長さ: 20 塩基対 （B）型: 核酸 （C）鎖の数: 一本鎖 （D）トホ゜ロシ゛ー: 直鎖状 （ii）配列の種類: DNA （xi）配列: 配列番号27: GGGGTCAAGTCTGAGGGGGG 20
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 31/00 31/00 31/04 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 31/18 31/18 31/22 31/22 35/00 35/00 35/02 35/02 37/02 37/02 37/04 37/04 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (72)発明者 アーサー エム． クリーグ アメリカ合衆国 アイオワ 52319， ア イオワ シティ， パーク プレイス 890 (72)発明者 アルフレート デー． シュタインベルク アメリカ合衆国 メリーランド 20854− 4283， ポトマック，ベルス ミル ロー ド 8814 (72)発明者 デニス クリンマン アメリカ合衆国 メリーランド 20854− 2753， ポトマック， キャンドルライト クオート ２ Ｆターム(参考） 4B024 AA01 CA05 HA19 4C085 AA03 BA99 BB23 BB31 CC31 4C086 AA01 AA02 EA16 NA14 ZA02 ZA89 ZA96 ZB09 ZB15 ZB26 ZB27 ZB31 ZB33 ZB35 ZC55

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 式Ｉ：５’ Ｘ１Ｘ２ＣＧＸ３Ｘ４
    ３’に従う少なくとも１つの核酸配列を含む、免疫刺激
    オリゴヌクレオチド：ここで、ＣＧは、該オリゴヌクレ
    オチドに免疫刺激能力を付与する非メチル化ＣｐＧジヌ
    クレオチドであり；Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つは
    プリンであり；そして、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１
    つはピリミジンである。
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