JP5164830B2 - 結核菌感染の予防または治療のための新規方法 - Google Patents
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Description
本発明は、哺乳動物における結核菌(M. tuberculosis)感染の再活性化を予防または治療する方法および結核菌感染に対する化学療法の期間を短縮する方法に関する。
結核は、結核菌および他のマイコバクテリア属(Mycobacterium)の種の感染によって引き起こされる慢性感染症である。それは開発途上国における主要な疾患であり、そしてもちろん世界の先進地域においても高まりつつある問題であり、毎年約8百万の新規症例および3百万の死がもたらされている。該感染は、かなりの期間、無症候性であることがあるが、最も一般的には、該疾患は急性肺炎として現れ、発熱および乾性咳嗽を生じる。治療しないと、典型的に重大な合併症および死にいたる。
配列番号1:N末端の6Hisタグを有するMtb72f(DNA)。
本発明は、結核菌群のマイコバクテリア属の種に由来するMtb72f融合タンパク質またはその免疫原性断片を、例えば1以上のアジュバントと共に含んでなる医薬組成物を提供する。該アジュバントには、AS01BおよびAS02Aが含まれる。
本発明は、活性または不活性な(すなわち潜伏性の)マイコバクテリウム感染の再活性化を治療するか、予防するか、あるいは遅延させるために有用なMtb72f核酸または融合タンパク質およびアジュバントを含んでなる組成物、ならびにそれらの使用のための方法に関する。より具体的には、本発明の組成物は、結核菌群のマイコバクテリア属の種、例えばM. tuberculosis、M. bovis、またはM. africanum等の種、または環境性または日和見性であり、かつ免疫不全宿主(例えばAIDS患者)において日和見感染、例えば肺感染を引き起こすマイコバクテリア属の種、例えばBCG、M. avium、M. intracellulare、M. celatum、M. genavense、M. haemophilum、M. kansasii、M. simiae、M. vaccae、M. fortuitum、およびM. scrofulaceumに由来する成分を有するMtb72f融合ポリペプチドもしくはその免疫原性断片またはMtb72f融合ポリペプチドもしくはその免疫原性断片をコードする核酸を含む(例えばHarrison's Principles of Internal Medicine, Chapter 150, pp. 953-966 (16th ed., Braunwald, et al., eds., 2005)を参照のこと)。本出願の発明者らは、驚くべきことに、Mtb72f融合ポリペプチドまたはMtb72f融合ポリペプチドをコードする核酸、またはその免疫原性断片を含んでなる組成物が、結核菌感染の再活性化を治療し、予防し、あるいは遅延させるのに有用であることを発見した。好ましい実施形態では、Mtb72f融合ポリペプチドまたは核酸を1以上の化学療法剤と共に投与する。したがって、これらの組成物、ポリペプチド、およびそれらをコードする核酸は、哺乳動物において、疾患症状の再活性化に対して防御性である免疫応答を誘発するために有用である。
用語「結核の再活性化」とは、ツベルクリン検査で陽性と出るが見かけの疾患症状を有さない個体における疾患症状の後の発現を表す。該個体は結核菌に感染していて、結核が不活性すなわち潜伏期に入るように十分に治療されている活性な疾患症状を以前に示していてもいなくてもよい。しかし、結核の再活性化を予防または治療するための方法は、疾患の活発な症状を示す個体において開始することができる。
1)アラニン(A)、グリシン(G);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リシン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
7)セリン(S)、スレオニン(T);および
8)システイン(C)、メチオニン(M)
(例えばCreighton, Proteins (1984)を参照のこと)。
配列番号2の配列の残基8−729を含むタンパク質;
場合により該配列のHisタグ形成残基2−7を有さないか、あるいは異なる長さのHisタグを有する、配列番号2(=Mtb72f)の配列を含むか、あるいはそれからなるタンパク質;
場合により該配列のHisタグ形成残基2−7を有さないか、あるいは異なる長さのHisタグを有する配列番号2の配列(例えば配列番号2の配列の残基8−729を含むタンパク質)を1以上の結核菌抗原、例えば上記段落[0045]〜[0052]に列挙される1以上のタンパク質、またはそれらのいずれかの免疫原性断片と共に含む融合タンパク質;
配列番号4(=M72)の配列の残基4−725を含むタンパク質;
場合により該配列のHisタグ形成残基2−3を有さないか、あるいは異なる長さのHisタグを有する、配列番号4(=M72)の配列を含むか、あるいはそれからなるタンパク質;および
場合により該配列のHisタグ形成残基2−3を有さないか、あるいは異なる長さのHisタグを有する配列番号4の配列(例えば配列番号4の配列の残基4−725を含むタンパク質)を1以上の結核菌抗原、例えば上記段落[0045]〜[0052]に列挙される1以上のタンパク質、またはそれらのいずれかの免疫原性断片と共に含む融合タンパク質。
TbH9−Ra35(Mtb59F);またはTbH9;またはRa35;またはRa12の配列を含むか、あるいはそれからなるタンパク質;および
該配列を、1以上の結核菌抗原、例えば上記段落[0045]〜[0052]に列挙される1以上のタンパク質、またはそれらのいずれかの免疫原性断片と共に含む融合タンパク質。
配列番号2のSer710に対応する位置がAlaに変更されているTbH9−Ra35(Mtb59F)またはRa35の配列を含むか、あるいはそれからなるタンパク質;および
該配列を、1以上の結核菌抗原、例えば上記段落[0045]〜[0052]に列挙される1以上のタンパク質、またはそれらのいずれかの免疫原性断片と共に含む融合タンパク質。
配列番号2の残基8−729を含むポリペプチド;または
場合により開始Met残基の後ろにHisタグが挿入されている配列番号2の残基1および8−729からなるポリペプチド;または
配列番号2のポリペプチド;または
配列番号4の残基4−725を含むポリペプチド;または
場合により開始Met残基の後ろにHisタグが挿入されている配列番号4の残基1および4−725からなるポリペプチド;または
配列番号4のポリペプチド;または
配列番号6のポリペプチド。
ングマトリックス(Henikoff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915 (1989)を参照のこと)アライメント(B)50、期待値(E)10、M=5、N=−4、および両鎖の比較を使用する。
本明細書中で使用される用語「DNAセグメント」および「ポリヌクレオチド」とは、特定の生物種のトータルゲノムDNAからは単離されたDNA分子を表す。したがって、ポリペプチドをコードするDNAセグメントとは、1以上のコード配列を含有するが、該DNAセグメントの取得元の生物種のトータルゲノムDNAから実質的に単離されているか、あるいは精製されているDNAセグメントを表す。DNAセグメントおよびそのようなセグメントの小断片、ならびに組換えベクター、例えばプラスミド、コスミド、ファージミド、ファージ、ウイルス等も、用語「DNAセグメント」および「ポリヌクレオチド」の範囲内に含まれる。
ポリヌクレオチドは、任意の種々の十分に確立されている技術を使用して、特定、調製および/または操作してよい。例えば、ポリヌクレオチドは、以下にさらに詳細に記載されるように、cDNAのマイクロアレイを腫瘍関連発現(すなわち、本明細書中で提供される代表的なアッセイを使用して測定された場合の、腫瘍における、正常組織より少なくとも2倍高い発現)に関してスクリーニングすることによって特定してよい。そのようなスクリーニングは、例えばSynteniマイクロアレイ(Palo Alto, CA)を製造元の指示書にしたがって使用して(かつ本質的にSchena et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:10614-10619 (1996)およびHeller et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:2150-2155 (1997)に記載されるように)実施してよい。あるいは、本明細書中に記載のタンパク質を発現する細胞、例えば結核菌細胞から調製されたcDNAからポリヌクレオチドを増幅してよい。そのようなポリヌクレオチドは、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって増幅してよい。このアプローチでは、本明細書中で提供される配列に基づいて配列特異的プライマーを設計してよく、購入または合成してよい。
本発明の他の実施形態では、本発明のポリペプチド、または融合タンパク質もしくはその機能的等価物をコードするポリヌクレオチド配列またはその断片を組換えDNA分子中で使用して、適切な宿主細胞におけるポリペプチドの発現を導いてよい。遺伝暗号に特有の縮重に基づいて、実質的に同一または機能的に等価なアミノ酸配列をコードする他のDNA配列を生産してよく、これらの配列を使用して、所定のポリペプチドをクローニングし、発現させてよい。
追加の実施形態では、1以上の本発明のポリヌクレオチドを含む遺伝子構築物をin vivoで細胞に導入する。これは多様な周知のアプローチのいずれかを使用して達成してよく、説明のためにそのアプローチのいつくかを以下に概説する。
1以上の核酸配列をin vivoで送達するための好ましい方法の1つにはアデノウイルス発現ベクターの使用が含まれる。「アデノウイルス発現ベクター」とは、(a)構築物のパッケージングをサポートし、かつ(b)センスまたはアンチセンス方向で構築物にクローニングされているポリヌクレオチドを発現するために十分なアデノウイルス配列を含有する構築物を含むものとする。当然、アンチセンス構築物の関連では、発現には、その遺伝子産物が合成されることは必要とされない。
レトロウイルスは、感染細胞中で逆転写のプロセスによってそれらのRNAを二本鎖DNAに変換する能力を特徴とする一本鎖RNAウイルスの一群である(Coffin, 1990)。そのように生じたDNAはプロウイルスとして細胞の染色体内に安定に組込まれ、ウイルスタンパク質の合成を導く。組込みの結果、レシピエント細胞およびその子孫においてウイルス遺伝子の配列が保持される。レトロウイルスのゲノムは、それぞれキャプシドタンパク質、ポリメラーゼ酵素、およびエンベロープ成分をコードするgag、pol、およびenvの3遺伝子を含有する。gag遺伝子の上流に見出される配列は、ゲノムをビリオン内へパッケージングするためのシグナルを含有する。ウイルスゲノムの5’および3’末端に2個の長末端反復(LTR)配列が存在する。これらは強いプロモーターおよびエンハンサー配列を含有し、宿主細胞ゲノムへの組込みにも必要とされる(Coffin, 1990)。
AAV(Ridgeway, 1988; Hermonat & Muzycska, 1984)はパルボウイルス(parovirus)であり、アデノウイルスストックの混入物として発見された。それは遍在性ウイルス(米国のヒト集団の85%に抗体が存在する)であり、いかなる疾患とも関連付けられていない。それは、また、その複製がヘルパーウイルス、例えばアデノウイルスの存在に依存することから、ディペンドウイルス属として分類される。5血清型が特定されていて、そのうちAAV−2が最もよく特徴付けされている。AAVは、直径20〜24nmの正二十面体ビリオンを形成するキャプシドタンパク質VP1、VP2およびVP3内に包まれている一本鎖線状DNAを有する(Muzyczka & McLaughlin, 1988)。
オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド配列を宿主細胞に送達するために、本発明の発現構築物として他のウイルスベクターを使用してよい。ウイルス、例えばワクシニアウイルス(Ridgeway, 1988; Coupar et al., 1988)、レンチウイルス、ポリオウイルスおよびヘルペスウイルスに由来するベクターを使用してよい。それらは種々の哺乳動物細胞に関するいくつかの魅力的な特徴を提供する(Friedmann, 1989; Ridgeway, 1988; Coupar et al., 1988; Horwich et al., 1990)。
本発明のオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド配列の発現を実行するためには、発現構築物を細胞内に送達しなければならない。この送達は、細胞株を形質転換するための実験室手順の場合のようにin vitroで、あるいは特定の疾患状態の治療の場合のようにin vivoまたはex vivoで達成してよい。上記のように、好ましい送達機構の1つは、発現構築物が感染性ウイルス粒子中に封入されているウイルスの感染を介するものである。
本発明は、他の態様では、ポリペプチド組成物を提供する。一般に、本発明のポリペプチドは、哺乳動物種に由来する単離されたポリペプチド(またはエピトープ、変異体、またはその活性断片)である。好ましくは、該ポリペプチドは、本明細書中で開示されるポリヌクレオチド配列または本明細書中で開示されるポリヌクレオチド配列に中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする配列によってコードされる。あるいは、該ポリペプチドは、本明細書中で開示されるアミノ酸配列に由来する連続アミノ酸配列を含むポリペプチド、または本明細書中で開示されるアミノ酸配列全体を含むポリペプチドとして規定される。
免疫療法組成物は、さらに、またはあるいは、マイコバクテリウム抗原に特異的なT細胞を含んでよい。そのような細胞は、概して、標準的手順を使用してin vitroまたはex vivoで調製してよい。例えば、市販の細胞分離系、例えばNexell Therapeutics, Inc.(Irvine, CA)から入手可能なIsolexTM System(さらに米国特許第5,240,856号;同第5,215,926号;WO89/06280;WO91/16116およびWO92/07243を参照のこと)を使用して、患者の骨髄、末梢血、または骨髄もしくは末梢血の一部分からT細胞を単離してよい。あるいは、T細胞は、関連または無関連のヒト、非ヒト哺乳動物、細胞株または培養に由来してよい。
追加の実施形態では、本発明は、単独で、あるいは1以上の他の様式の治療と組み合わせて、細胞または動物に投与するための、製薬上許容される溶液中の本明細書中で開示される1以上のポリヌクレオチド、ポリペプチド、T細胞、抗体、および化学療法組成物の製剤に関する。
特定の適用では、本明細書中で開示される医薬組成物は経口投与によって動物に送達してよい。そのような場合、これらの組成物は不活性希釈剤または吸収可能な食用担体と共に製剤化してよく、あるいはゼラチン硬カプセルまたはゼラチン軟カプセル(hard- or soft-shell gelatin capsule)に封入してよく、あるいは圧縮して錠剤にしてよく、あるいは食事の食物中に直接組み入れてよい。
特定の状況では、本明細書中で開示される医薬組成物を、非経口、静脈内、筋肉内、または、さらには腹腔内で送達することが望ましい。それは、米国特許第5,543,158号;同第5,641,515号および同第5,399,363号に記載される通りである(各文献は参照によりその全体が本明細書中に具体的に組み入れられる)。遊離塩基である活性化合物または製薬上許容されるその塩の溶液剤を、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと好適に混合された水中で調製してよい。さらに、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、およびその混合物および油中で分散剤を調製してよい。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の生育を妨げるための保存剤を含有する。
特定の実施形態では、鼻内スプレー、口腔スプレー、吸入、および/または他のエアロゾル送達ビヒクルによって医薬組成物を送達してよい。遺伝子、核酸、およびペプチド組成物を、例えば鼻腔および口腔エアロゾルスプレーによって直接に肺に送達するための方法は、例えば米国特許第5,756,353号および同第5,804,212号に記載されている(各文献は参照によりその全体が本明細書中に具体的に組み入れられる)。同様に、鼻腔内微粒子樹脂(Takenaga et al., 1998)およびリゾホスファチジル−グリセロール化合物(米国特許第5,725,871号(該文献は参照によりその全体が本明細書中に具体的に組み入れられる))を使用する薬物送達もまた、製薬技術分野において周知である。同様に、ポリテトラフルオロエチレン支持マトリックス(polytetrafluoroetheylene support matrix)の形式での経粘膜薬物送達が米国特許第5,780,045号に記載されている(該文献は参照によりその全体が本明細書中に具体的に組み入れられる)。
特定の実施形態では、本発明者らは、本発明の組成物を好適な宿主細胞内に導入するための、リポソーム、ナノカプセル、微粒子、ミクロスフェア、脂質粒子、小胞、等の使用を意図する。特に、本発明の組成物は、脂質粒子、リポソーム、小胞、ナノスフェア、またはナノ粒子等に封入して送達するために製剤化してよい。
本発明の特定の好ましい実施形態では、ワクチンを提供する。該ワクチンは、一般的に、1以上の上記のような医薬組成物を、免疫賦活剤と組み合わせて含む。免疫賦活剤は、外因性抗原に対する免疫応答(抗体および/または細胞媒介性)を高めるか、あるいは増強する任意の物質であってよい。免疫賦活剤の例には、アジュバント、生分解性ミクロスフェア(例えばポリラクティックガラクチド(polylactic galactide))およびリポソーム(内部に化合物が組み入れられている;例えばFullerton, 米国特許第4,235,877号を参照のこと)が含まれる。ワクチン調製物は、概して、例えばPowell & Newman, eds., Vaccine Design (the subunit and adjuvant approach) (1995)に記載されている。本発明の範囲内の医薬組成物およびワクチンは、他の化合物を含有してもよく、該化合物は生物活性または不活性であってよい。例えば、1以上の、他の腫瘍抗原の免疫原性部分を、該組成物またはワクチン内で、融合ポリペプチドに組み入れるか、あるいは分離した化合物として存在させてよい。
限定目的ではなく単に説明目的で以下に実施例を挙げる。当業者は、本質的に同様の結果を生じさせるよう変更または改変することができる種々の重要でないパラメータを容易に認識するであろう。
Mtb72f発現ベクターの構築
Mtb72fは、2種の結核菌タンパク質Mtb32およびMtb39から形成される融合タンパク質である。Mtb39と、Mtb32のN末端およびC末端部分を、Mtb32のC末端−Mtb39−Mtb32のN末端のように融合させることによって、Mtb72fを構築する。具体的には、Mtb32の約14kDaのC末端断片(残基192−323;132アミノ酸)をコードするオープンリーディングフレーム(ORF)にMtb39の全長ORFを直列に連続して連結し、続いてMtb32の約20kDaのN末端部分(残基1−195)をC末端に連結することによって、Mtb72fタンパク質を作成した。結核菌株H37Rvに由来するゲノムDNAからのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)のために、ユニークな制限部位(EcoRIおよびEcoRV)を含有し、C末端の停止コドンを欠いている(Mtb32−CおよびMtb39の場合)配列特異的オリゴヌクレオチドを使用することによって、それを達成した。該プロセスの詳細は以下の通りである。
Mtb72fを生産するための製造プロセスを以下にまとめる:
・発酵、次いで遠心分離による細胞収集、細胞破壊(microfluidizer)および遠心分離による封入体ペレットの取得;
・8M尿素中での抽出による封入体ペレットの精製、次いでQ Sepharose Fast Flow(QFF)クロマトグラフィー、Ceramic Hydroxyapatite(CHT)クロマトグラフィー、ダイアフィルトレーション(diafilitration)、および滅菌ろ過による精製バルク原体の取得。
発酵は10Lの作業容量で実施する。37℃で一晩培養された作業用種細胞の300mLの振とうフラスコ培養を発酵槽に接種する。接種および発酵ではともに、主要炭素源である植物由来グリセロールを含む半合成培地(semidefined medium)を使用する。培地の組成は以下の表に示される通りである。すべての培地成分を121℃で20分間加熱するか、あるいは滅菌ろ過によって滅菌する。発酵中、発酵槽を37℃の温度で維持する。5標準リットル/分(SLPM)の割合で空気を混入する。酸(H2SO4)または塩基(NaOH)の自動添加によって培地のpHを7.0で維持する。200rpmの最小撹拌を維持しつつ撹拌を自動調節することによって、溶存酸素を30%に制御するように発酵槽をプログラムする。1.05%SAG−471シリコーン消泡剤(Witco Corp.)の自動添加によって発酵槽内の発泡抑制を達成する。細胞密度が約3.5の光学濃度(600nm)に達したら、イソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(IPTG)を1.0mMの濃度まで発酵槽に加える。IPTGは、Mtb72fタンパク質をコードする組換え遺伝子の発現を誘導する。誘導後3.0時間の時点で、発酵槽を冷却し、1L遠心分離ボトル(centrifuge bottles)中で遠心分離することによって細胞を収集する。
細胞ペレットを、2.3Lの溶解バッファー(50mM NaCl、10mM Tris pH8.0)中に再懸濁してプールし、M-l 10Y Microfluidizer(登録商標)を使用して細胞を破壊する。細胞は、11,000±1,000psiの圧力で5回、Microfluidizerを通過させる。500mLボトル中で8000×gで懸濁液を遠心分離する。これらの条件下で、Mtb72fタンパク質を含有する封入体(IB)はペレットになり、ほとんどの細胞片は上清中に残る。IBペレットを洗浄バッファー(2M尿素、50mM NaCl、10mM Tris pH8.0)に再懸濁した後、8,000gで遠心分離する。上清画分を廃棄し、追加の精製に必要とされるまで−70℃〜−80℃でIBペレットを保存する。
凍結IB調製物を37℃で15分間解凍した後、穏やかな機械的撹拌を使用して、8M尿素、50mM NaCl、20mM Bis−trisプロパン、pH7.0(バッファーA)に再懸濁する。そして再懸濁されたIBを、マグネチックスターラーバーで300rpmで2時間室温で撹拌する。次いでIB抽出物を高速で遠心分離し、得られた上清画分を0.45uMフィルター(Pall, Supor)を通してろ過した後、クロマトグラフィーによって分画する。
CHT FT1プールに対してダイアフィルトレーションを実施して、尿素を除去し、バッファーを20mM Tris pH7.5で置き換える。ダイアフィルトレーションは、30kDa分子量カットオフ(MWCO)の限外ろ過メンブレンを用いて、LV-CentramateTMタンジェンシャルフローろ過デバイスを含むPall MinimTMシステムを使用して実施する。20mM Tris pH7.5中のMtb72f溶液を、0.2um滅菌フィルター(Millipak 40)を使用してろ過滅菌する。50mLの溶液を滅菌60mL PETG(ポリエチレンテレフタラートコポリマー)培地ボトル中に分配した後、−70℃で凍結および保存する。この材料がMtb72f精製済みバルク原体である。
Hisタグを除去するためのpPDMへのサブクローニングのステップを省略することを除き、実施例1の方法にしたがってよい。
M72発現ベクターの構築
M72抗原の構築用の出発材料は組換えプラスミド6His−Mtb72fmutであった。6His−Mtb72f組換えプラスミド(実施例1を参照のこと)を鋳型として使用する部位特異的突然変異誘発によって、6His−Mtb72fmutを調製した。部位特異的突然変異誘発には、配列番号1の710位のSerに対するコドンをAlaに対するコドンで置き変えることが含まれた。
M72の生産に関しては、発酵培地中にクロラムフェニコールが存在しないことを除き、Mtb72fに関する記載(実施例1を参照のこと)と同一の生産プロセスを使用してよい。
潜伏性結核菌感染のマウスモデルを確立するために、SWR系統を使用した。SWRマウスは免疫無防備状態ではないが、補体成分C5の分泌欠損である(Ooi and Colten, Nature (1979) 282:207-8を参照のこと)。SWRマウスは慢性状態のMtb感染を確立できないが、大型類上皮細胞(epitheloid)および泡沫状マクロファージ(クリスタロイド封入体を伴う)(貪食された好中球または好酸球由来顆粒)、多発性壊死、好中球蓄積およびリンパ球欠乏を特徴とするびまん性肉芽腫性肺炎(diffuse granulomatous pneumonia)を発症する(Turner, et al., J Submicrosc Cytol Pathol. (2001) 33(l-2):217-9; およびTurner, et al., Infect Immun. (2003) 71(9):5266-72を参照のこと)。潜伏性結核菌感染のモデルにおけるAS01Bアジュバントと共に製剤化されたMtb72f(配列番号6)の治療効力を評価するために、Swiss Webster(SWR/J)マウス系統を使用するプロトコルを以下に挙げる。コレステロール(25μg)(WO96/33739)およびモノホスホリル脂質A(MPL)(5μg)を膜中に含有するジオレオイルホスファチジルコリン(100μg)の小型単層小胞(SUV)にQS21(5μg)を加えることによって、2倍強度AS01Bを調製する(米国特許公開第2003/0143240号を参照のこと)。バッファー(PBS pH6.8)中の4μgのタンパク質を50μlの2倍強度AS01Bと混合することによって、注射用アリコート(50μl)を調製する。各マウスに2回の50μl注射(すなわち8μgのタンパク質)を施した。
30〜90日目:飲料水1リットルあたり50mgリファンピン/85mgイソニアジドで一部のマウスを処置する
61日目:ワクチン候補5を施されたすべてのマウスをrMtb72f+AS01Bで免疫化しなければならない
82日目:ワクチン候補を施されたすべてのマウスをrMtb72f+AS01Bで免疫化しなければならない
103日目:ワクチン候補を施されたすべてのマウスをrMtb72f+AS01Bで免疫化しなければならない
113日目:IgGアッセイのために採血する
諸時点:CFUの数え上げおよび免疫原性のために脾臓および肺を採取する。
Claims (27)
- 結核菌(Mycobacterium tuberculosis)の潜伏感染を有する哺乳動物での再活性化を予防または遅延させるための、結核菌群のマイコバクテリウム属の種に由来するMtb72f融合タンパク質またはその免疫原性断片およびアジュバントを含む医薬組成物。
- 前記哺乳動物が結核菌の多剤耐性株に感染している、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物が以前にカルメット・ゲラン桿菌(BCG)を用いて免疫化されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- Mtb72fが結核菌(Mycobacterium tuberculosis)に由来するものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- Mtb72fが配列番号2の残基8−729を含むポリペプチドである、請求項1に記載の医薬組成物。
- Mtb72fが配列番号2の残基1および8−729からなり、開始Met残基の後にHisタグが挿入されていてもよい、請求項5に記載の医薬組成物。
- Mtb72fが配列番号2に示されるポリペプチドである、請求項5に記載の医薬組成物。
- Mtb72fが配列番号6に示されるポリペプチドである、請求項5に記載の医薬組成物。
- Mtb72fが配列番号4の残基4−725を含むポリペプチドである、請求項1に記載の医薬組成物。
- Mtb72fが配列番号4の残基1および4−725からなり、開始Met残基の後にHisタグが挿入されていてもよい、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アジュバントが、リポソーム製剤中の3D−MPLおよびQS21ならびに水中油型エマルジョン中の3D−MPLおよびQS21からなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 結核菌感染の治療に有効な1以上の化学療法剤と共に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記1以上の化学療法剤がイソニアジドおよびリファンピンより選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物が、まず一定期間にわたって1以上の化学療法剤を投与され、次に請求項1に記載の医薬組成物を投与される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物が、まず請求項1に記載の医薬組成物を投与され、次に一定期間にわたって1以上の化学療法剤を投与される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 1以上の化学療法剤の投与と、請求項1に記載の医薬組成物の投与とを同時に開始する、請求項13に記載の医薬組成物。
- 1回以上投与する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 結核菌群のマイコバクテリウム属の種に由来するMtb72f融合タンパク質またはその免疫原性断片をコードする核酸を投与することによる、初回免疫及び追加免疫を含む方法で投与する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 結核菌(Mycobacterium tuberculosis)の潜伏感染を有する哺乳動物での結核の再活性化を予防または遅延させるための、結核菌群のマイコバクテリウム属の種に由来するMtb72f融合タンパク質またはその免疫原性断片をコードする核酸を含む医薬組成物。
- 前記核酸が配列番号1である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記核酸が配列番号1のヌクレオチド63−2222を含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記核酸が配列番号3のヌクレオチド10−2175を含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記核酸が配列番号4の配列の残基4−725を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記核酸をアデノウイルスベクター中で送達する、請求項20〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記核酸を、突然変異体マイコバクテリウム属またはバシラス属宿主細胞ベクター中で送達する、請求項23または24に記載の医薬組成物。
- 結核菌群のマイコバクテリウム属の種に由来するMtb72f融合タンパク質またはその免疫原性断片を投与することによる、初回免疫及び追加免疫を含む方法で投与する、請求項20に記載の医薬組成物。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (36)
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EP2397855A3 (en) * | 2006-03-14 | 2012-03-14 | Oregon Health and Science University | Methods for detecting a mycobacterium tuberculosis infection |
BRPI0808553A2 (pt) | 2007-03-02 | 2014-08-19 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Métodos para elevar uma resposta imune contra um patógeno, para estimar a produção de células t cd4+ e/ou cd8+ e/ou anticorpos específicos de patógeno em mamíferos e para estimular uma resposta imune em um mamífero, composição de vacina, uso da mesma, e, kit |
US9717788B2 (en) | 2007-03-02 | 2017-08-01 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Method of inducing an immune response against HIV employing HIV immunogens, adenoviral vectors encoding said immunogens, and adjuvant |
US8394839B2 (en) * | 2007-08-21 | 2013-03-12 | Stc.Unm | Rationally improved isoniazid and ethionamide derivatives and activity through selective isotopic substitution |
WO2009158284A2 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for producing immune responses against polypeptides involved in antibiotic resistance |
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EP2315597B1 (en) * | 2008-07-25 | 2017-08-23 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Novel compositions and methods |
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WO2013090897A1 (en) * | 2011-12-15 | 2013-06-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Using adaptive immunity to detect drug resistance |
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WO2014047848A1 (en) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Chengdu Yongan Pharmaceutical Co., Ltd. | Modified bcg strains with reduced or eliminated activity of lsr2 and pharmaceutical composition comprising same |
CN102993266B (zh) * | 2012-11-30 | 2019-08-23 | 广州白云山拜迪生物医药有限公司 | 一种融合蛋白的纯化和复性方法 |
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GB201513176D0 (en) * | 2015-07-27 | 2015-09-09 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel methods for inducing an immune response |
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WO2019178472A1 (en) * | 2018-03-16 | 2019-09-19 | Washington University In St. Louis | Use of fatty acid oxidation inhibitors as antimicrobials |
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CN116162141B (zh) * | 2022-11-30 | 2024-04-12 | 中国疾病预防控制中心传染病预防控制所 | 一种结核分枝杆菌抗原epcra013及其应用 |
Family Cites Families (92)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4235877A (en) | 1979-06-27 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
US4769330A (en) | 1981-12-24 | 1988-09-06 | Health Research, Incorporated | Modified vaccinia virus and methods for making and using the same |
US4603112A (en) | 1981-12-24 | 1986-07-29 | Health Research, Incorporated | Modified vaccinia virus |
US4866034A (en) | 1982-05-26 | 1989-09-12 | Ribi Immunochem Research Inc. | Refined detoxified endotoxin |
US4436727A (en) | 1982-05-26 | 1984-03-13 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Refined detoxified endotoxin product |
US4751180A (en) | 1985-03-28 | 1988-06-14 | Chiron Corporation | Expression using fused genes providing for protein product |
GB8508845D0 (en) | 1985-04-04 | 1985-05-09 | Hoffmann La Roche | Vaccinia dna |
US4777127A (en) | 1985-09-30 | 1988-10-11 | Labsystems Oy | Human retrovirus-related products and methods of diagnosing and treating conditions associated with said retrovirus |
US4935233A (en) | 1985-12-02 | 1990-06-19 | G. D. Searle And Company | Covalently linked polypeptide cell modulators |
US4877611A (en) | 1986-04-15 | 1989-10-31 | Ribi Immunochem Research Inc. | Vaccine containing tumor antigens and adjuvants |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5075109A (en) | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
US6024983A (en) | 1986-10-24 | 2000-02-15 | Southern Research Institute | Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation |
GB8702816D0 (en) | 1987-02-07 | 1987-03-11 | Al Sumidaie A M K | Obtaining retrovirus-containing fraction |
CA1340522C (en) * | 1987-03-10 | 1999-05-04 | Heinz Dobeli | Fusion proteins containing neighbouring histidines for improved purification |
CA1331443C (en) | 1987-05-29 | 1994-08-16 | Charlotte A. Kensil | Saponin adjuvant |
US5057540A (en) | 1987-05-29 | 1991-10-15 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin adjuvant |
US4897268A (en) | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
WO1989001973A2 (en) | 1987-09-02 | 1989-03-09 | Applied Biotechnology, Inc. | Recombinant pox virus for immunization against tumor-associated antigens |
JPH04505547A (ja) | 1988-01-04 | 1992-10-01 | イー・アイ・デユポン・ド・ネモアース・アンド・コンパニー | 細胞混合物から特定の細胞を単離するための多段アフィニティー法 |
AP129A (en) | 1988-06-03 | 1991-04-17 | Smithkline Biologicals S A | Expression of retrovirus gag protein eukaryotic cells |
US5215926A (en) | 1988-06-03 | 1993-06-01 | Cellpro, Inc. | Procedure for designing efficient affinity cell separation processes |
US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
US5549910A (en) | 1989-03-31 | 1996-08-27 | The Regents Of The University Of California | Preparation of liposome and lipid complex compositions |
US5725871A (en) | 1989-08-18 | 1998-03-10 | Danbiosyst Uk Limited | Drug delivery compositions comprising lysophosphoglycerolipid |
CA2066053C (en) | 1989-08-18 | 2001-12-11 | Harry E. Gruber | Recombinant retroviruses delivering vector constructs to target cells |
KR920007887B1 (ko) | 1989-08-29 | 1992-09-18 | 스즈키 지도오샤 고오교오 가부시키가이샤 | 내연기관의 배기가스 정화장치 |
US5707644A (en) | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
US5466468A (en) | 1990-04-03 | 1995-11-14 | Ciba-Geigy Corporation | Parenterally administrable liposome formulation comprising synthetic lipids |
WO1991016116A1 (en) | 1990-04-23 | 1991-10-31 | Cellpro Incorporated | Immunoselection device and method |
SE466259B (sv) | 1990-05-31 | 1992-01-20 | Arne Forsgren | Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal |
JP3218637B2 (ja) | 1990-07-26 | 2001-10-15 | 大正製薬株式会社 | 安定なリポソーム水懸濁液 |
EP0468520A3 (en) | 1990-07-27 | 1992-07-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Immunostimulatory remedies containing palindromic dna sequences |
JP2958076B2 (ja) | 1990-08-27 | 1999-10-06 | 株式会社ビタミン研究所 | 遺伝子導入用多重膜リポソーム及び遺伝子捕捉多重膜リポソーム製剤並びにその製法 |
JP3040469B2 (ja) | 1990-10-18 | 2000-05-15 | セルプロ インコーポレイテッド | 可撓性容器を用いて粒子を分離する装置及び方法 |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
EP0877085A1 (en) | 1991-08-15 | 1998-11-11 | SMITHKLINE BEECHAM BIOLOGICALS s.a. | OspA protein of borrelia burgdorferi subgroups, encoding genes and vaccines |
US5240856A (en) | 1991-10-23 | 1993-08-31 | Cellpro Incorporated | Apparatus for cell separation |
US5756353A (en) | 1991-12-17 | 1998-05-26 | The Regents Of The University Of California | Expression of cloned genes in the lung by aerosol-and liposome-based delivery |
DK0641192T3 (da) | 1992-05-18 | 1998-03-02 | Minnesota Mining & Mfg | Anordning til transmucosal lægemiddelafgivelse |
US5792451A (en) | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
ATE188613T1 (de) | 1992-06-25 | 2000-01-15 | Smithkline Beecham Biolog | Adjuvantien enthaltende impfstoffzusammensetzung |
CA2153391C (en) | 1993-01-11 | 2000-08-15 | Kenneth Rock | Inducing cytotoxic t lymphocyte responses |
FR2702160B1 (fr) | 1993-03-02 | 1995-06-02 | Biovecteurs As | Vecteurs particulaires synthétiques et procédé de préparation. |
JP4028593B2 (ja) | 1993-03-23 | 2007-12-26 | グラクソスミスクライン・バイオロジカルス・ソシエテ・アノニム | 3−o脱アシル化モノホスホリルリピドa含有ワクチン組成物 |
FR2704145B1 (fr) | 1993-04-21 | 1995-07-21 | Pasteur Institut | Vecteur particulaire et composition pharmaceutique le contenant. |
US5955077A (en) | 1993-07-02 | 1999-09-21 | Statens Seruminstitut | Tuberculosis vaccine |
US5543158A (en) | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
US5741516A (en) | 1994-06-20 | 1998-04-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Sphingosomes for enhanced drug delivery |
US5551622A (en) | 1994-07-13 | 1996-09-03 | Yoon; Inbae | Surgical stapler |
EP1167379A3 (en) | 1994-07-15 | 2004-09-08 | University Of Iowa Research Foundation | Immunomodulatory oligonucleotides |
FR2723849B1 (fr) | 1994-08-31 | 1997-04-11 | Biovector Therapeutics Sa | Procede pour augmenter l'immunogenicite, produit obtenu et composition pharmaceutique |
AUPM873294A0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-03 | Csl Limited | Saponin preparations and use thereof in iscoms |
US5795587A (en) | 1995-01-23 | 1998-08-18 | University Of Pittsburgh | Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production |
US5580579A (en) | 1995-02-15 | 1996-12-03 | Nano Systems L.L.C. | Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers |
IE80468B1 (en) | 1995-04-04 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin |
UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
WO1996038591A1 (en) | 1995-06-02 | 1996-12-05 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | IMPROVED METHOD FOR OBTAINING FULL-LENGTH cDNA SEQUENCES |
US5738868A (en) | 1995-07-18 | 1998-04-14 | Lipogenics Ltd. | Liposome compositions and kits therefor |
TR200806259T2 (tr) | 1995-09-01 | 2008-10-21 | Corixa Corporation | Tüberkülozun teşhisi ve immünoterapi yolu ile önlenmesine mahsus yöntemler ve bileşikler |
US6290969B1 (en) | 1995-09-01 | 2001-09-18 | Corixa Corporation | Compounds and methods for immunotherapy and diagnosis of tuberculosis |
EP0850305B1 (en) | 1995-09-01 | 2006-04-26 | Corixa Corporation | Compounds and methods for diagnosis of tuberculosis |
JP2002515734A (ja) | 1996-01-02 | 2002-05-28 | カイロン コーポレイション | 遺伝子改変された樹状細胞により媒介される免疫刺激 |
US5856462A (en) | 1996-09-10 | 1999-01-05 | Hybridon Incorporated | Oligonucleotides having modified CpG dinucleosides |
ES2241042T3 (es) | 1996-10-11 | 2005-10-16 | The Regents Of The University Of California | Conjugados de polinucleotido inmunoestimulador/ molecula inmunomoduladora. |
EP0934415A2 (en) | 1996-10-11 | 1999-08-11 | Corixa Corporation | Compounds and methods for diagnosis of tuberculosis |
US5655998A (en) | 1996-12-03 | 1997-08-12 | Yu; Chih-An | Space walking exerciser |
IL132126A0 (en) | 1997-04-01 | 2001-03-19 | Ribi Immunochem Research Inc | Aqueous immunologic adjuvant compositions of monophosphoryl lipid a |
GB9727262D0 (en) | 1997-12-24 | 1998-02-25 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
KR100633212B1 (ko) | 1998-02-05 | 2006-10-11 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 백신접종을 위한 융합 단백질 및 조성물의 제조를 위해사용되는 mage 군으로부터의 종양 관련 항원 유도체및 이들을 암호화하고 있는 핵산 서열 |
AU753995B2 (en) | 1998-04-07 | 2002-10-31 | Corixa Corporation | Fusion proteins of mycobacterium tuberculosis antigens and their uses |
AU779978B2 (en) | 1999-10-07 | 2005-02-24 | Corixa Corporation | Fusion proteins of mycobacterium tuberculosis |
US7472098B2 (en) | 2000-02-14 | 2008-12-30 | Ubs Financial Services, Inc. | System and method for execution of trades made pursuant to stock option and purchase plans |
DE60139963D1 (de) * | 2000-06-20 | 2009-10-29 | Corixa Corp | Fusionsproteine aus mycobakterium tuberculosis |
US20030143240A1 (en) | 2000-06-27 | 2003-07-31 | Cabezon-Silva Teresa Elisa Virginia | Prostase protein vaccine comprising derivatised thiol residues and methods for producing said antigen |
AU2002303135A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-24 | Corixa Corporation | Heterologous fusion protein constructs comprising a leishmania antigen |
CN100509912C (zh) | 2002-02-14 | 2009-07-08 | 三井化学株式会社 | 聚酯制备用催化剂、用此催化剂制备聚酯树脂的方法 |
US7026465B2 (en) * | 2002-02-15 | 2006-04-11 | Corixa Corporation | Fusion proteins of Mycobacterium tuberculosis |
GB0411411D0 (en) | 2004-05-21 | 2004-06-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccines |
WO2006078760A1 (en) | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Panduit Corp. | Communication channels with suppression cores |
EP2457926B1 (en) * | 2005-04-29 | 2014-09-24 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Novel method for preventing or treating M. tuberculosis infection |
JP4468858B2 (ja) | 2005-06-01 | 2010-05-26 | オリンパスイメージング株式会社 | データ符号化装置、データ符号化方法、プログラム |
US7296798B2 (en) | 2006-01-31 | 2007-11-20 | Matt Overfield | Gameboard, games played on board and methods of play requiring strategy and luck |
CN104107425B (zh) | 2009-04-24 | 2018-07-17 | 国家血清研究所 | 预防再激活的结核病tb疫苗 |
WO2011011323A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Cooper Technologies Company | Interfacing a light emitting diode (led) module to a heat sink assembly, a light reflector and electrical circuits |
US9730992B2 (en) | 2010-12-14 | 2017-08-15 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Mycobacterium antigenic composition |
US9119754B2 (en) | 2011-10-08 | 2015-09-01 | Michael Dennis | Mattress overlay system with positionally adjustable, lateral ramp-wedge bolster structure |
US9051890B2 (en) | 2013-10-28 | 2015-06-09 | Ford Global Technologies, Llc | Method for estimating charge air cooler condensation storage with an intake oxygen sensor |
US9903268B2 (en) | 2015-04-02 | 2018-02-27 | Ford Global Technologies, Llc | Internal combustion engine with two-stage supercharging capability and with exhaust-gas aftertreatment arrangement, and method for operating an internal combustion engine |
US9810514B2 (en) | 2015-09-08 | 2017-11-07 | Deufol Sunman Inc. | Ammunition carrier consumer package |
-
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015057403A (ja) * | 2005-04-29 | 2015-03-26 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 結核菌感染の予防または治療のための新規方法 |
Also Published As
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---|---|---|
US10639361B2 (en) | Method for preventing or treating M tuberculosis infection | |
JP5139618B2 (ja) | Mycobacteriumtuberculosisの融合タンパク質 | |
JP5824360B2 (ja) | 新規化合物および方法 | |
CN105903008B (zh) | 用于预防或治疗结核分枝杆菌感染的新方法 | |
AU2011224145B2 (en) | Novel method for preventing or treating M tuberculosis infection | |
MX2007013240A (en) | Novel method for preventing or treating m tuberculosis infection |
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