JP7446279B2 - 乾燥多糖を調製するための方法 - Google Patents
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Description
「多糖」という用語は、グリコシド結合により一体に結合された複数の単糖単位からなる、ポリマー性炭水化物分子を指す。一実施形態では、単糖単位は、例えば、リポ糖を結果としてもたらす、1つ以上の脂質の付加により改変された単糖でありうる。したがって、本発明で使用される多糖は、例えば、リポ多糖(リポオリゴ糖を含む)を含みうる。単糖はまた、官能基、例えば、o-アセチル、ウロン酸、ヘキソサミン、及びメチルペントースの付加によっても改変されうる。
単離多糖は、様々な手段を使用して、細菌から得られうる。例えば、細菌は、発酵槽内で増殖されうる。発酵サイクルの終了時に、細菌細胞は、フェノールにより、化学的に不活化されうる。目的の特定の単離多糖は、例えば、CTAB(セチルトリメチルアンモニウムブロミド)による、不活性珪藻土(例えば、セライト545)への、1つの不純物複合体化ステップを実施して、細胞破砕物、核酸、及びタンパク質を除去することにより、細菌細胞破砕物から分離されうる。これに続き、小型の核酸及びフェノールを除去し、次のステップのために、緩衝液を交換することを目的とする、限外濾過ステップを行う。次いで、これに続き、CTABによる、不活性珪藻土(例えば、セライト512)への複合体化ステップを行い、CPS(C-多糖)を除去する。
本明細書で記載される噴霧乾燥方法を使用して製造された後で、多糖は、タンパク質(例えば、タンパク質担体又は抗原性タンパク質)又は別の多糖にコンジュゲートされうる。これは、本発明のコンジュゲートをもたらす。
本発明の単離多糖及びコンジュゲートは、医薬組成物、例えば、免疫原性組成物(例えば、ワクチン組成物)における使用に適する。
本発明に従い、単離多糖は、液体組成物中、最も適切には、水性組成物中に含まれる。
一実施形態では、医薬としての使用のための、本発明の単離多糖、コンジュゲート、又は組成物が提供される。
噴霧乾燥とは、液体フィードから、脱水粉体を製造する方法である。噴霧乾燥は、食品業界及び医薬業界で広範に使用されている。乾燥とは一般に、揮発性物質(水分)を熱的に除去して、固体生成物を得る工程について記載する。多様なフィード原液の乾燥は、以下の理由:製品の保存及び保管、製品の輸送費用の軽減、並びに所望の品質の達成のために必要とされる。
本発明の一部の特定の実施形態について記載する項目は、以下の通りである。
1.単離多糖を乾燥させる方法であって、単離多糖を含む液体組成物を噴霧乾燥させるステップを含む方法。
2.単離多糖が、単離莢膜多糖である、項目1に記載の方法。
3.単離莢膜多糖が、抗原である、項目2に記載の方法。
4.単離莢膜多糖が、グラム陽性菌に由来する、項目2又は3に記載の方法。
5.単離莢膜多糖が、連鎖球菌属細菌に由来する、項目4に記載の方法。
6.細菌が、B群連鎖球菌属種又は肺炎連鎖球菌種の細菌である、項目5に記載の方法。
7.細菌が、肺炎連鎖球菌種の細菌である、項目6に記載の方法。
8.細菌が、肺炎連鎖球菌血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F、又は23Fの細菌である、項目7に記載の方法。
9.単離莢膜多糖が、PS 1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F、又は23Fである、項目7に記載の方法。
10.液体組成物が、1%(w/w)未満のタンパク質を含む、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
11.液体組成物が、タンパク質を含まない、項目10に記載の方法。
12.液体組成物が、1%(w/w)未満の保護剤を含む、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
13.液体組成物が、保護剤を含まない、項目12に記載の方法。
14.単離多糖が、少なくとも99%(w/w)純粋である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
15.噴霧乾燥ステップが、0.3~25L/時間の間のフィード流量を有する、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
16.噴霧乾燥ステップにおいて使用される噴霧乾燥機が、110~190℃の間の入口温度を有する、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
17.噴霧乾燥ステップにおいて使用される噴霧乾燥機が、45~70℃の間の出口温度を有する、項目1から16のいずれか一項に記載の方法。
18.液体組成物中の多糖の濃度が、0.5~13g/Lの間である、項目1から17のいずれか一項に記載の方法。
19.液体組成物の粘度が、15~95cPである、項目1から18のいずれか一項に記載の方法。
20.噴霧乾燥ステップの前に、少なくとも1つの濾過ステップをさらに含む、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。
21.液体組成物が、噴霧乾燥される前に濾過される、項目1から20のいずれか一項に記載の方法。
22.液体組成物が、タンジェンシャルフロー濾過により濾過される、項目21に記載の方法。
23.液体組成物が、噴霧乾燥される前に、少なくとも2回濾過される、項目21又は22に記載の方法。
24.凝集ステップを含まない、項目1から23のいずれか一項に記載の方法。
25.沈殿ステップを含まない、項目1から23のいずれか一項に記載の方法。
26.液体組成物が、アルコールで処理されない、項目1から23のいずれか一項に記載の方法。
27.項目1から26のいずれか一項に記載の方法により得ることが可能であるか、又は得られる単離多糖。
28.項目27に記載の単離多糖を含むコンジュゲート。
29.多糖が、タンパク質にコンジュゲートされている、項目28に記載のコンジュゲート。
30.単離多糖が、ADH(アジピン酸ジヒドラジド)リンカーにより、タンパク質にコンジュゲートされている、項目29に記載のコンジュゲート。
31.項目1から30のいずれか一項に記載の単離多糖又はコンジュゲート、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
32.項目1から30のいずれか一項に記載の単離多糖又はコンジュゲート、及び免疫刺激剤を含む免疫原性組成物。
33.医薬としての使用のための、項目1から32のいずれか一項に記載の単離多糖、コンジュゲート、又は組成物。
34.細菌感染の処置又は予防における使用のための、項目33に記載の単離多糖、コンジュゲート、又は組成物。
35.細菌感染の処置又は予防のための医薬の製造における、項目1から32のいずれか一項に記載の単離多糖、コンジュゲート、又は組成物の使用。
36.細菌感染の処置又は予防の方法であって、項目1から30のいずれか一項に記載の単離多糖、コンジュゲート、又は組成物を対象へと投与するステップを含む方法。
37.細菌感染が、連鎖球菌属に属する細菌により引き起こされる、項目33から36のいずれか一項に記載の使用のための単離多糖、コンジュゲート、若しくは組成物、使用、又は方法。
38.細菌感染が、B群連鎖球菌属又は肺炎連鎖球菌種に属する細菌により引き起こされる、項目37に記載の使用のための単離多糖、コンジュゲート、若しくは組成物、使用、又は方法。
39.細菌感染が、肺炎連鎖球菌種に属する細菌により引き起こされる、項目38に記載の使用のための単離多糖、コンジュゲート、若しくは組成物、使用、又は方法。
40.単離莢膜多糖を含む液体組成物中の単離多糖を乾燥させるための、噴霧乾燥機の使用。
本発明の一部の特定の実施形態について記載するさらなる項目は、以下の通りである。
1.単離多糖を乾燥させる方法であって、単離多糖を含む液体組成物を噴霧乾燥させるステップを含む方法。
2.単離多糖が、単離莢膜多糖である、項目1に記載の方法。
3.単離莢膜多糖が、抗原である、項目2に記載の方法。
4.単離莢膜多糖が、グラム陽性菌に由来する、項目2又は3に記載の方法。
5.単離莢膜多糖が、連鎖球菌属細菌に由来する、項目4に記載の方法。
6.細菌が、B群連鎖球菌属種又は肺炎連鎖球菌種の細菌である、項目5に記載の方法。
7.細菌が、肺炎連鎖球菌種の細菌である、項目6に記載の方法。
8.細菌が、肺炎連鎖球菌血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F、又は23Fの細菌である、項目7に記載の方法。
9.単離莢膜多糖が、PS 1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F、又は23Fである、項目7に記載の方法。
10.細菌が、B群溶血性連鎖球菌種の細菌である、項目6に記載の方法。
11.細菌が、B群溶血性連鎖球菌(GBS)血清型Ia、Ib、II、III、IV、又はVの細菌である、項目10に記載の方法。
12.単離莢膜多糖が、PS Ia、Ib、II、III、IV、又はVである、項目11に記載の方法。
13.液体組成物が、1%(w/w)未満のタンパク質を含む、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
14.液体組成物が、タンパク質を含まない、項目13に記載の方法。
15.液体組成物が、1%(w/w)未満の保護剤を含む、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
16.液体組成物が、保護剤を含まない、項目15に記載の方法。
17.単離多糖が、少なくとも99%(w/w)純粋である、項目1から16のいずれか一項に記載の方法。
18.噴霧乾燥ステップが、0.3~25L/時間の間のフィード流量を有する、項目1から17のいずれか一項に記載の方法。
19.噴霧乾燥ステップにおいて使用される噴霧乾燥機が、110~190℃の間の入口温度を有する、項目1から18のいずれか一項に記載の方法。
20.噴霧乾燥ステップにおいて使用される噴霧乾燥機が、45~70℃の間の出口温度を有する、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。
21.液体組成物中の多糖の濃度が、0.5~13g/Lの間である、項目1から20のいずれか一項に記載の方法。
22.液体組成物の粘度が、15~95cPである、項目1から21のいずれか一項に記載の方法。
23.噴霧乾燥ステップの前に、少なくとも1つの濾過ステップをさらに含む、項目1から22のいずれか一項に記載の方法。
24.液体組成物が、噴霧乾燥される前に濾過される、項目1から23のいずれか一項に記載の方法。
25.液体組成物が、タンジェンシャルフロー濾過により濾過される、項目24に記載の方法。
26.液体組成物が、噴霧乾燥される前に、少なくとも2回濾過される、項目24又は25に記載の方法。
27.凝集ステップを含まない、項目1から26のいずれか一項に記載の方法。
28.沈殿ステップを含まない、項目1から26のいずれか一項に記載の方法。
29.液体組成物が、アルコールで処理されない、項目1から26のいずれか一項に記載の方法。
30.液体組成物が、単離莢膜多糖、及び1%(w/w)未満、例えば、0.5%(w/w)未満、例えば、0.2%(w/w)未満、例えば、0.1%(w/w)未満、例えば、0.05%(w/w)未満、例えば、0.01%(w/w)未満の、単離多糖以外の炭水化物を含む、項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
31.液体組成物が、単離莢膜多糖以外の炭水化物を含まない、項目30に記載の方法。
32.液体組成物が、単離莢膜多糖を含むが、単離莢膜多糖以外の炭水化物は存在しない、項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
33.液体組成物が、単離莢膜多糖を含むが、単離莢膜多糖以外の炭水化物を含まない、項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
34.液体組成物が、単離莢膜多糖を含むが、賦形剤を含まない、項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
35.液体組成物が、単離莢膜多糖を含むが、単離莢膜多糖以外に、炭水化物、単糖、二糖、シクロデキストリン、多糖、デンプン、セルロース、塩、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、グリシン、ポリエチレングリコール(PEG)、プルロニック、又は界面活性剤を含まない、項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
36.液体組成物が、単離莢膜多糖を含むが、US2005/0266011において規定されている賦形剤を含まない、項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
37.液体組成物が、1つの多糖を含み、多糖が単離莢膜多糖である、項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
38.液体組成物が、1つの多糖を含み、多糖が単離莢膜多糖であり、この多糖が液体組成物中に存在する唯一の多糖である、項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
39.液体組成物が、溶媒及び単離莢膜多糖から実質的になる、項目1から29のいずれか一項に記載の方法。一実施形態では、液体組成物は、水及び単離莢膜多糖から実質的になる。
40.液体組成物が、水及び単離莢膜多糖からなる、項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
41.項目1から40のいずれか一項に記載の方法により得ることが可能であるか、又は得られる単離多糖。
42.項目41に記載の単離多糖を含むコンジュゲート。
43.多糖が、タンパク質にコンジュゲートされている、項目42に記載のコンジュゲート。
44.単離多糖が、ADH(アジピン酸ジヒドラジド)リンカーにより、タンパク質にコンジュゲートされている、項目43に記載のコンジュゲート。
45.項目1から44のいずれか一項に記載の単離多糖又はコンジュゲート、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
46.項目1から44のいずれか一項に記載の単離多糖又はコンジュゲート、及び免疫刺激剤を含む免疫原性組成物。
47.医薬としての使用のための、項目1から46のいずれか一項に記載の単離多糖、コンジュゲート、又は組成物。
48.細菌感染の処置又は予防における使用のための、項目47に記載の単離多糖、コンジュゲート、又は組成物。
49.細菌感染の処置又は予防のための医薬の製造における、項目1から46のいずれか一項に記載の単離多糖、コンジュゲート、又は組成物の使用。
50.細菌感染の処置又は予防の方法であって、項目1から46のいずれか一項に記載の単離多糖、コンジュゲート、又は組成物を対象へと投与するステップを含む方法。
51.細菌感染が、連鎖球菌属に属する細菌により引き起こされる、項目48から50のいずれか一項に記載の使用のための単離多糖、コンジュゲート、若しくは組成物、使用、又は方法。
52.細菌感染が、B群連鎖球菌属又は肺炎連鎖球菌種に属する細菌により引き起こされる、項目40に記載の使用のための単離多糖、コンジュゲート、若しくは組成物、使用、又は方法。
53.細菌感染が、肺炎連鎖球菌種に属する細菌により引き起こされる、項目52に記載の使用のための単離多糖、コンジュゲート、若しくは組成物、使用、又は方法。
HPSEC
HPSEC(%)とは、工程内で回収された無傷多糖の百分率を確認するために、試料に対して実施される高速サイズ除外クロマトグラフィー手順を指す。各々が屈折率検出器を伴う、2つの異なるカラム(TSKgel G5000 PWXL及びTosoh GMPWXL)を使用した。屈折率の変動は、溶液濃度と直接関連する。したがって、溶出時間及び抵抗ブリッジ出力は、特定のサイズの分子の相対存在度を示す。
下記の実施例では、NMRを使用して、o-アセチル、ウロン酸、ヘキソサミン、及びメチルペントースを含む多糖内に存在する特定の官能基の含量を決定する。このような解析は、ワクチン用途のための多糖についてのQC出荷試験に準拠する。下記の表は、精製された各バルク多糖について、NMRにより調べた官能基を一覧する。
カールフィッシャーとは、試料中の含水量を測定するのに使用される解析技法である。カールフィッシャー滴定は、2つの反応を伴う。第1の反応では、アルコール(メタノール)、二酸化硫黄、及び塩基が反応して、アルキル亜硫酸塩中間体を形成する。第2に、このアルキル亜硫酸塩が、試料中のヨウ素及び含有水と反応する(酸化反応)。水及びヨウ素は、等モル量で消費されるので、消費されるヨウ素の量が既知である場合、これは、試料中に存在する水の量の定量を可能とする:
(1)CH3OH+SO2+RN←→[RNH]SO3CH3
(2)[RNH]SO3CH3+I2+2RN+H2O←→[RNH]SO4CH3+2[RNH]I
(3)電気化学に生成される、2I-→I2+2e-
静的光散乱とは、分子による光散乱の強度とその分子量及びサイズとの関係を使用して、分子量を測定する技法である。光子(入射ビーム)が分子に衝突すると、光子からのエネルギーの一部は、分子内に、振動双極子を誘発するのに使用される。その後、このエネルギーは、分子により、全ての方向に、光として再放射される。関係は、分子の分子量が散乱光のレイリー比と比例すると述べるレイリー理論により記載される。別の因子である角度依存性(分子のサイズ)もまた、散乱光の強度に影響を及ぼす。一般に使用される(静的光散乱において)分子サイズの1つの値は、回転半径(Rg)である。
水分含量は、噴霧乾燥の後における粉体について、最も一般に測定される特性のうちの1つである。本試験では、Halogen Moisture Analyzer METTLER TOLEDO HG53を使用した。測定器は、熱重量測定法の原理に沿って作動する:測定の開始時に、Moisture Analyzerが、試料の重量を決定し、次いで、統合型ハロゲン加熱モジュールにより試料を急速に加熱すると、水分が蒸発する。乾燥工程において、測定器は、試料の重量を持続的に測定し、水分の低減を示す。乾燥が完了したら、試料の水分含量又は固体含量を最終結果として示す。
PS 1
溶解させたPS 1により、実験を実施したところ、実験は、噴霧乾燥パラメーターを調整することにより、収率が増大しうることを示した。後続実験で使用され、下記の表にまとめられる条件は、最終粉体を、収率、含水量、及び粉体流動度に関して改善した。ある特定のパラメーターを変動させることにより、噴霧乾燥収率は、17%上昇することが見出された。
PS 4
溶解させたPS 4により、実験を実施したところ、実験は、噴霧乾燥パラメーターを調整することにより、収率が増大しうることを示した。後続実験で使用され、下記の表にまとめられる条件は、最終粉体を、収率、含水量、及び粉体流動度に関して改善した。フィーディング溶液中の多糖濃度を低下させることにより、噴霧乾燥収率は、23%上昇することが見出された。
PS 5
溶解させたPS 5により、実験を実施したところ、実験は、噴霧乾燥パラメーターを調整することにより、収率が増大しうることを示した。後続実験で使用され、下記の表にまとめられる条件は、最終粉体を、収率、含水量、及び粉体流動度に関して改善した。フィーディング溶液中の多糖濃度を低下させることにより、噴霧乾燥収率は、24%上昇することが見出された。
PS 6B
溶解させたPS 6Bにより、実験を実施したところ、実験は、噴霧乾燥パラメーターを調整することにより、収率が増大しうることを示した。後続実験で使用され、下記の表にまとめられる条件は、最終粉体を、収率、含水量、及び粉体流動度に関して改善した。フィーディング溶液中の多糖濃度を低下させることにより、噴霧乾燥収率は、10%上昇することが見出された。
PS 9V
溶解させたPS 9Vにより、実験を実施したところ、実験は、噴霧乾燥パラメーターを調整することにより、収率が増大しうることを示した。後続実験で使用され、下記の表にまとめられる条件は、最終粉体を、収率、含水量、及び粉体流動度に関して改善した。フィーディング溶液中の多糖濃度を低下させることにより、噴霧乾燥収率は、25%上昇することが見出された。
PS 18C
溶解させたPS 18Cにより、実験を実施したところ、実験は、噴霧乾燥パラメーターを調整することにより、収率が増大しうることを示した。後続実験で使用され、下記の表にまとめられる条件は、最終粉体を、収率、含水量、及び粉体流動度に関して改善した。ある特定のパラメーターを変動させることにより、噴霧乾燥収率は、48%上昇することが見出された。
PS 19F
溶解させたPS 19Fを噴霧乾燥させることにより、実験を実施した。実験で使用された条件を、下記の表にまとめる。
PS 23F
溶解させたPS 23Fにより、実験を実施したところ、実験は、噴霧乾燥パラメーターを調整することにより、収率が増大しうることを示した。後続実験で使用され、下記の表にまとめられる条件は、最終粉体を、収率、含水量、及び粉体流動度に関して改善した。パラメーターを変動させることにより、噴霧乾燥収率は、14%上昇することが見出された。
PS 7F
溶解させたPS 7Fにより、実験を実施したところ、実験は、噴霧乾燥パラメーターを調整することにより、収率が増大しうることを示した。後続実験で使用され、下記の表にまとめられる条件は、最終粉体を、収率、含水量、及び粉体流動度に関して改善した。ある特定のパラメーターを変動させることにより、噴霧乾燥収率は、17%上昇することが見出された。
PS 14
溶解させたPS 14により、実験を実施したところ、実験は、噴霧乾燥パラメーターを調整することにより、収率が増大しうることを示した。後続実験で使用され、下記の表にまとめられる条件は、最終粉体を、収率、含水量、及び粉体流動度に関して改善した。ある特定のパラメーターを変動させることにより、噴霧乾燥収率は、7%上昇することが見出された。
これらの多糖の噴霧乾燥が成功しうることが示された。噴霧乾燥させた多糖は、確立された沈殿方法を使用して生成した多糖と同様の完全性を有し、規格を満たした。噴霧乾燥させた試料中の残留アルコール量は低減された(この製造方法では、アルコールが使用されないために)。噴霧乾燥方法により、高い収率もまた達成された。
以下は、本発明の実施形態の一つである。
(1)単離多糖を乾燥させる方法であって、単離多糖を含む液体組成物を噴霧乾燥させるステップを含む方法。
(2)単離多糖が、単離莢膜多糖である、(1)に記載の方法。
(3)単離莢膜多糖が、抗原である、(2)に記載の方法。
(4)単離莢膜多糖が、グラム陽性菌に由来する、(2)又は(3)に記載の方法。
(5)単離莢膜多糖が、連鎖球菌属(Streptococcus)細菌に由来する、(4)に記載の方法。
(6)細菌が、B群連鎖球菌属種又は肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)種の細菌である、(5)に記載の方法。
(7)細菌が、肺炎連鎖球菌種の細菌である、(6)に記載の方法。
(8)細菌が、肺炎連鎖球菌血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F、又は23Fの細菌である、(7)に記載の方法。
(9)単離莢膜多糖が、PS 1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F、又は23Fである、(7)に記載の方法。
(10)液体組成物が、1%(w/w)未満の保護剤を含む、(1)から(9)のいずれかに記載の方法。
(11)単離多糖が、少なくとも99%(w/w)純粋である、(1)から(10)のいずれかに記載の方法。
(12)液体組成物中の多糖の濃度が、0.5~13g/Lの間である、(1)から(11)のいずれかに記載の方法。
(13)液体組成物の粘度が、15~95cPである、(1)から(12)のいずれかに記載の方法。
(14)沈殿ステップを含まない、(1)から(13)のいずれかに記載の方法。
(15)液体組成物が、アルコールで処理されない、(1)から(14)のいずれかに記載の方法。
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Claims (12)
- グラム陽性菌に由来する単離莢膜多糖を乾燥させる方法であって、(a)少なくとも1つの濾過ステップ、及び(b)前記単離莢膜多糖を含む液体組成物を噴霧乾燥させるステップを含み、少なくとも1つの濾過ステップが噴霧乾燥ステップの前に実施され、前記液体組成物が賦形剤を含まず、前記液体組成物が保護剤を含まず、前記単離莢膜多糖が抗原である、方法。
- 前記単離莢膜多糖が、連鎖球菌属(Streptococcus)細菌に由来する、請求項1に記載の方法。
- 前記細菌が、B群連鎖球菌属種又は肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)種の細菌である、請求項2に記載の方法。
- 前記細菌が、肺炎連鎖球菌種の細菌である、請求項3に記載の方法。
- 前記細菌が、肺炎連鎖球菌血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F、又は23Fの細菌である、請求項4に記載の方法。
- 前記単離莢膜多糖が、PS 1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F、又は23Fである、請求項4に記載の方法。
- 前記液体組成物中の前記単離莢膜多糖が、少なくとも99%(w/w)純粋である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記液体組成物中の前記多糖の濃度が、0.5~13g/Lの間である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 沈殿ステップを含まない、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記液体組成物が、アルコールで処理されたものではない、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記液体組成物が、噴霧乾燥される前に、少なくとも2回濾過されたものである、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記液体組成物が、前記単離莢膜多糖、及び1%(w/w)未満の、前記単離莢膜多糖以外の炭水化物を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
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