JP2023515829A - 小児対象のための高用量インフルエンザワクチン - Google Patents
小児対象のための高用量インフルエンザワクチン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023515829A JP2023515829A JP2022551269A JP2022551269A JP2023515829A JP 2023515829 A JP2023515829 A JP 2023515829A JP 2022551269 A JP2022551269 A JP 2022551269A JP 2022551269 A JP2022551269 A JP 2022551269A JP 2023515829 A JP2023515829 A JP 2023515829A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- qiv
- influenza
- vaccine
- vaccination
- subjects
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 title description 38
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims abstract description 276
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims abstract description 167
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 144
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims abstract description 24
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 361
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 claims description 246
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 claims description 246
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 claims description 246
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 claims description 246
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 claims description 241
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 148
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 66
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 claims description 55
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 48
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 44
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 31
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 claims description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 30
- 206010069767 H1N1 influenza Diseases 0.000 claims description 28
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 20
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims description 20
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 claims description 15
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 claims description 13
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 12
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 12
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 12
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 9
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 9
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 claims description 9
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 claims description 7
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 31
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 76
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 61
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 61
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 61
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 61
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 52
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 44
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 41
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 238000012552 review Methods 0.000 description 37
- 108010084884 GDP-mannose transporter Proteins 0.000 description 34
- 208000036357 GUCY2D-related recessive retinopathy Diseases 0.000 description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 33
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 33
- 230000004044 response Effects 0.000 description 29
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 28
- 238000009021 pre-vaccination Methods 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 18
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 17
- 229940124896 Fluarix Drugs 0.000 description 16
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 16
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 16
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 16
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 16
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 14
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 13
- 238000013461 design Methods 0.000 description 12
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 11
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 11
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 11
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 11
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 11
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 10
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 10
- 229940124740 quadrivalent influenza vaccine Drugs 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 9
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 9
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 9
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000012002 interactive response technology Methods 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 7
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 6
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 6
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 6
- 206010016284 febrile convulsion Diseases 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 6
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 6
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 6
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 6
- 239000000277 virosome Substances 0.000 description 6
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 5
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 5
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 5
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 5
- 241001243925 Sia Species 0.000 description 5
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 5
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 5
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 206010060708 Induration Diseases 0.000 description 4
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 4
- 230000010530 Virus Neutralization Effects 0.000 description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 4
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 4
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 4
- 238000013523 data management Methods 0.000 description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 4
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8r,8ar,12as,14ar,14br)-8a-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-[(3s,5s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@H]5CC(C)(C)CC[C@@]5([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)O)C(=O)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H]([C@@H]([C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@](O)(CO)CO3)O)[C@H](O)CO2)O)[C@H](C)O1)O)O)OC(=O)C[C@@H](O)C[C@H](OC(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O1)O)[C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N 0.000 description 3
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol monoethoxylate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 3
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 3
- 201000006390 Brachial Plexus Neuritis Diseases 0.000 description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 3
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 3
- 229940124894 Fluzone Drugs 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 3
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 3
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 3
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 3
- 206010037778 Radiculitis brachial Diseases 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 210000000852 deltoid muscle Anatomy 0.000 description 3
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 3
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 3
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 229960005030 other vaccine in atc Drugs 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 3
- -1 triterpenoid glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124945 Fluarix Quadrivalent Drugs 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 2
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 2
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000007683 Pediatric Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 240000002493 Smilax officinalis Species 0.000 description 2
- 235000008981 Smilax officinalis Nutrition 0.000 description 2
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- NWMHDZMRVUOQGL-CZEIJOLGSA-N almurtide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CO[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](NC(C)=O)C=O NWMHDZMRVUOQGL-CZEIJOLGSA-N 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 208000016245 inborn errors of metabolism Diseases 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000015978 inherited metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 230000001123 neurodevelopmental effect Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229940098514 octoxynol-9 Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 2
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 229960000172 trivalent influenza vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 2
- 230000007501 viral attachment Effects 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000019750 Administration site reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000714230 Avian leukemia virus Species 0.000 description 1
- 102100025218 B-cell differentiation antigen CD72 Human genes 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 108010084313 CD58 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241001533384 Circovirus Species 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 240000003824 Gypsophila paniculata Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000282375 Herpestidae Species 0.000 description 1
- 101000934359 Homo sapiens B-cell differentiation antigen CD72 Proteins 0.000 description 1
- 101000764263 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 241000712003 Human respirovirus 3 Species 0.000 description 1
- 206010021450 Immunodeficiency congenital Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 101900156543 Influenza A virus Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 229940124873 Influenza virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000029001 Mediastinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 108700015872 N-acetyl-nor-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108700020354 N-acetylmuramyl-threonyl-isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 241001644525 Nastus productus Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282373 Panthera pardus Species 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229940124910 Pentacel Drugs 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 241000283216 Phocidae Species 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 229940124950 Prevnar 13 Drugs 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241001092473 Quillaja Species 0.000 description 1
- 235000009001 Quillaja saponaria Nutrition 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940124878 RotaTeq Drugs 0.000 description 1
- 229940124941 Rotarix Drugs 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 240000003946 Saponaria officinalis Species 0.000 description 1
- 208000007613 Shoulder Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 229940124924 Varivax Drugs 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940102614 adacel Drugs 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 238000004115 adherent culture Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- OXJUJQDEISSCTB-UHFFFAOYSA-N but-3-en-2-imine Chemical compound CC(=N)C=C OXJUJQDEISSCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013481 data capture Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000004665 defense response Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940035423 ethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005571 horizontal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- JCYWCSGERIELPG-UHFFFAOYSA-N imes Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1N1C=CN(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)[C]1 JCYWCSGERIELPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000951 immunodiffusion Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003116 impacting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 108010019701 influenza virus M-protein Proteins 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002809 long lived plasma cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 1
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000003865 nucleic acid synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940114241 recombivax Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 229940038774 squalene oil Drugs 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 208000002254 stillbirth Diseases 0.000 description 1
- 231100000537 stillbirth Toxicity 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 210000001994 temporal artery Anatomy 0.000 description 1
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229940021648 varicella vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940023147 viral vector vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
- A61K2039/521—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
- C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
ヒトをインフルエンザ疾患に対して免疫化するための免疫原性組成物およびワクチン接種体制が、本明細書において開示される。【選択図】図18
Description
本出願は、その各々の全体の内容を参照によって任意の目的で本明細書に組み入れる、2020年2月28日付で提出された米国仮出願第62/982,993号、および2020年9月21日付で提出された米国仮出願第63/080,931号の優先権の利益を主張するものである。
本開示はワクチンの分野に関し、6カ月~18歳未満の対象における、異なる投薬量の四価インフルエンザワクチン(QIV)の安全性および免疫原性を評価するための試験を詳述する。
インフルエンザは、A型およびB型インフルエンザウイルスにより引き起こされる、伝染性の急性ウイルス性呼吸器疾患である。インフルエンザは、典型的に、熱、筋肉痛、喉の痛みおよび乾性咳嗽の急速な発症を特徴とし、数日にわたり続く重度の倦怠感を引き起こすこともある。インフルエンザにはすべての年齢群がかかるが、乳児および年少の小児は、彼らの成熟しつつある免疫系および以前の曝露の欠如、よって免疫の欠如に起因して、インフルエンザおよびその合併症のリスクが増大している。小児集団におけるインフルエンザの合併症には、例えば、二次性細菌性肺炎、急性中耳炎、気管支炎、熱性けいれん、ライ症候群、筋炎、神経学的状態および根底にある状態の増悪が挙げられる(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3)。
現在、ワクチン接種は、インフルエンザおよびその重度の合併症に対する最も有効な医療介入となっている。しかし、非常に若い(新生児および小児の個体)および非常に高齢(65歳以上)のような高リスク群のメンバーのための有効なインフルエンザワクチンの開発は、これらの集団が成人と比較した場合にインフルエンザワクチン接種に対する応答性の減少を示すため、依然として困難に直面している。高齢者では、不良なワクチンの応答性は、免疫機能の年齢関連性の減少に起因する可能性がある(非特許文献4)。例えば高齢者集団では、B細胞応答の減少は、内因性および外因性の両方の変化、例えばはるかにより少ないナイーブB細胞、より少ない胚中心応答、およびCD4ヘルパーT細胞機能の減弱の結果であるようである(非特許文献5;非特許文献6)。対照的に、乳児および年少の小児における不十分なワクチン防御は、より低いBCR活性化、プライミング中の異なるサイトカイン環境(すなわち、あまりTh1様でなく、より抗炎症性である)、および骨髄中の長期生存形質細胞の持続性の減少に関連する、未熟な免疫系に原因があり得る(非特許文献7;非特許文献8)。乳児および年少の小児のためのインフルエンザワクチンの開発におけるさらなる複雑な要因は、特にインフルエンザワクチンが標準治療であるルーチンの小児ワクチンと同時に投与される場合、安全性(例えば反応源性の増大、熱性けいれんのリスク)についての懸念である。そのような安全性の懸念に起因して、30年を超えて、3歳未満の小児のためのインフルエンザワクチンは、年長の小児および成人に推奨される標準の用量(すなわち、15μg HA/株/用量を含有する0.5mLの用量)のかわりに半量の抗原を含有していた(すなわち、7.5μg HA/株/用量を含有する0.25mLの用量)。これは、US FDAが6~35カ月齢の小児におけるSanofi Pasteurの0.5mL Fluzone(登録商標)四価標準用量(QIV-SD)ワクチンの使用を承認した2019年まで続いた。
したがって、安全性および効能の増大したインフルエンザワクチンが、乳児および年少の小児において依然として緊急に必要とされている。その上、免疫不全状態の小児はインフルエンザおよびその合併症のリスクがさらにより高く、また、改善されたインフルエンザワクチンから利益を受けることができる。
Munoz、FM(2002年)Semin.Pediatr.Infect.Dis.13巻(2号):72~8頁
Peltola V.ら(2003年)Clin.Infect.Dis.36巻(3号):299~305頁
Antonova ENら(2012年)BMC Public Health 12巻:968頁
Weinbergerら(2008年)Clin.Infect.Dis.46巻(7号):1078~84頁
Crooke SNら(2019年)Immun Ageing 16巻、25頁
Ciabattini A.ら(2018年)Semin Immunol.40巻:83~94頁
Basha S.ら(2014年)Expert Rev Clin Immunol.10巻(9号):1171~1184頁
Saso A.ら(2017年)Semin Immunopathol.39巻(6号):627~642頁
とりわけ、以下の実施形態が、本明細書において提供される:
実施形態1.小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、6カ月~18歳未満である小児対象にQIV-HDワクチンを投与する工程を含む方法。
実施形態2.小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、小児対象に:
a.1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;
b.1用量あたり、H3N2インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;
c.1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;
d.1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;
e.小児対象は6カ月~18歳未満であること
を含むQIV-HDワクチンを投与する工程を含む方法。
a.1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;
b.1用量あたり、H3N2インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;
c.1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;
d.1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;
e.小児対象は6カ月~18歳未満であること
を含むQIV-HDワクチンを投与する工程を含む方法。
実施形態3.小児対象においてインフルエンザウイルス感染を予防する、実施形態1または2の方法。
実施形態4.小児対象において防御免疫応答を引き起こす、実施形態1または2の方法。
実施形態5.免疫応答は抗体応答である、実施形態4の方法。
実施形態6.ワクチンは、1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、1用量あたり、H3N2インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg;1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg;および1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μgを含む、実施形態1または2の方法。
実施形態7.ワクチンは、1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約45μg、1用量あたり、H3N2インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約45μg;1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約45μg;および1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約45μgを含む、実施形態1または2の方法。
実施形態8.ワクチンは、1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約60μg、1用量あたり、H3N2インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約60μg;1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約60μg;および1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約60μgを含む、実施形態1または2の方法。
実施形態9.小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、6カ月~18歳未満である小児対象に:
a.1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約60μg;
b.1用量あたり、H3N2インフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約60μg;
c.1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約60μg;
d.1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約60μg
を含むQIV-HDワクチンを投与する工程を含む方法。
a.1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約60μg;
b.1用量あたり、H3N2インフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約60μg;
c.1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約60μg;
d.1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約60μg
を含むQIV-HDワクチンを投与する工程を含む方法。
実施形態10.ワクチンは筋肉内投与される、実施形態1~9のいずれか1つの方法。
実施形態11.小児対象は、
a.6カ月~36カ月齢未満;
b.3歳~5歳未満;
c.5歳~9歳未満;および/または
d.9歳~18歳未満
である、実施形態1~10のいずれか1つの方法。
a.6カ月~36カ月齢未満;
b.3歳~5歳未満;
c.5歳~9歳未満;および/または
d.9歳~18歳未満
である、実施形態1~10のいずれか1つの方法。
実施形態12.小児対象は6カ月~24カ月齢未満である、実施形態1~11のいずれか1つの方法。
実施形態13.ワクチンは同じ対象に1回または2回投与される、実施形態1~12のいずれか1つの方法。
実施形態14.用量は0.70mLの体積で投与される、実施形態13の方法。
実施形態15.ワクチンはプレフィルドシリンジで投与される、実施形態1~14のいずれか1つの方法。
実施形態16.小児対象は、以前にインフルエンザのワクチン接種をされていない、実施形態1~15のいずれか1つの方法。
実施形態17.以前にワクチン接種されていない対象は、6カ月~9歳未満であり、2用量のワクチンを提供される、実施形態16の方法。
実施形態18.2用量のワクチンは約28日空けて提供される、実施形態17の方法。
実施形態19.対象は、以前にインフルエンザのワクチン接種をされている、実施形態1~15のいずれか1つの方法。
実施形態20.対象は単回用量のワクチンを投与される、実施形態19の方法。
実施形態21.投与は、QIV-SDを用いた類似の年齢の対象のワクチン接種と比較して、検査で確認されたインフルエンザ様疾患の発生率を減少させ、確認されたインフルエンザ様疾患は、38℃を超えるかまたはそれと等しい少なくとも24時間の熱の発生、ならびに咳嗽、痰産生、喘鳴、呼吸困難、鼻閉、鼻漏、咽頭炎、耳炎、嘔吐、下痢、咽頭痛、悪寒(震え)、疲労感(倦怠感)、頭痛および筋肉痛(筋肉の痛み)のうちの少なくとも1つである、実施形態1~20のいずれか1つの方法。
実施形態22.投与は、ワクチン組成物中に含有されるものと抗原的に類似したウイルスの種類/サブタイプにより引き起こされる検査で確認されたインフルエンザ様疾患の発生を減少させる、実施形態1~21のいずれか1つの方法。
実施形態23.投与は、急性中耳炎(AOM)、急性下気道感染(ALRI、例えば肺炎)、入院および/または薬物使用の発生を減少させる、実施形態1~22のいずれか1つの方法。
実施形態24.2用量のワクチンは、インフルエンザのワクチン接種をされていない対象に投与され、2用量のワクチンの投与は、QIV-SDを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い幾何平均力価(GMT)を生じる、実施形態1~23のいずれか1つの方法。
実施形態25.ワクチンの投与は、QIV-SDを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い血清中和幾何平均力価(GMT)を生じる、実施形態1~24のいずれか1つの方法。
実施形態26.投与は、65歳以上の成人におけるTIV-HD/TIV-SDのGMT比よりも高い幾何平均HI抗体力価(GMT)比(QIV-HD/QIV-SD)を生じる、実施形態1~25のいずれか1つの方法。
実施形態27.対象は6カ月~3歳未満である、実施形態24~26のいずれか1つの方法。
実施形態28.ワクチンは鳥卵から製造される、実施形態1~27のいずれか1つの方法。
実施形態29.ワクチンは鳥卵から製造されない、実施形態1~27のいずれか1つの方法。
実施形態30.ワクチンは組換えDNA技術により作製される、実施形態1~27のいずれか1つの方法。
実施形態31.ワクチンは不活化されるかまたは弱毒化される、実施形態1~27のいずれか1つの方法。
実施形態32.ワクチンは不活化される、実施形態31の方法。
実施形態33.ワクチンは弱毒化される、実施形態31の方法。
実施形態34.ワクチンはスプリットウイルスワクチンである、実施形態1~33のいずれか1つの方法。
実施形態35.ワクチンはアジュバントを含有する、実施形態1~34のいずれか1つの方法。
実施形態36.ワクチンはアジュバントを含有しない、実施形態1~34のいずれか1つの方法。
実施形態37.小児対象は免疫不全である、実施形態1~36のいずれか1つの方法。
実施形態38.小児対象は高リスクである、実施形態1~37のいずれか1つの方法。
実施形態39.小児対象は喘息、糖尿病、心臓疾患、HIV、AIDSまたはがんを有するかまたは有した、実施形態1~38のいずれか1つの方法。
実施形態40.ワクチンは小児対象において安全かつ忍容性良好である、実施形態1~39のいずれか1つの方法。
さらなる主題および利点は、一部は以下の説明に記載され、一部は説明から明らかとなるか、または実践によって学習することができる。主題および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組み合わせを用いて実現および達成される。
上記の一般的な記載および下記の詳細な記載の両方は、例示であり説明のためのものであるに過ぎず、特許請求の範囲を限定するものではないことが理解される。
本明細書に組み込まれるとともにその一部を構成する添付の図面は、1つの(いくつかの)実施形態(複数可)を示し、記載とともに、本明細書において記載されている原理を説明する役割を果たす。
定義
特に指示のない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用される場合、以下の意味を有することを意図される:
特に指示のない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用される場合、以下の意味を有することを意図される:
本明細書において使用される場合、「またはそれらの組合せ」という用語は、用語に先行して列挙された用語の、すべての順列および組合せを指す。例えば、「A、B、Cまたはそれらの組合せ」は:A、B、C、AB、AC、BCまたはABC、および特定の文脈において順序が重要である場合、また、BA、CA、CB、ACB、CBA、BCA、BACまたはCABのうちの少なくとも1つを含むことを意図する。この実施例に続き、BB、AAA、AAB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等のような、1つまたはそれ以上の項目または用語の繰り返しを含有する組合せも明確に含まれる。当業者は、他に文脈から明白でない限りにおいて、典型的に、いかなる組合せにおいても項目または用語の数に制限が存在しないことを理解するであろう。
「または」は、文脈上別段の解釈が必要でない限り、包括的な意図で使用され、すなわち「および/または」と等価である。
本明細書で使用される場合、「抗原」は、免疫応答を誘発する因子、および/または生物に曝露もしくは投与される場合にT細胞受容体(例えばMHC分子により提示される場合)もしくは抗体(例えばB細胞により産生される)に結合する因子を指す。一部の実施形態では、抗原は、生物中で体液性応答(例えば抗原特異性抗体の産生)を誘発する。代わりに、または加えて、一部の実施形態では、抗原は、生物中で細胞応答(例えばその受容体が抗原と特異的に相互作用するT細胞に関与する)を誘発する。特定の抗原は、標的の生物(例えば、マウス、ウサギ、霊長類、ヒト)の1つまたはいくつかのメンバーにおいて免疫応答を誘発することができるが、標的の生物種のすべてのメンバーにおいて誘発できるわけではないことが、当業者により認識されるであろう。一部の実施形態では、抗原は、標的生物種のメンバーの少なくとも約25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%において、免疫応答を誘発する。一部の実施形態では、抗原は、抗体および/またはT細胞受容体に結合し、生物中で特定の生理学的応答を誘導することもあればそうでないこともある。一部の実施形態では、例えば抗原は、そのような相互作用がin vivoで起こるかどうかに関わらず、抗体および/またはT細胞受容体にin vitroで結合することができる。一部の実施形態では、抗原は、異種性の免疫源により誘導されたものを含む、特異的な体液性または細胞免疫の産生物と反応する。一部の実施形態では、インフルエンザヘマグルチニン(HA)ポリペプチドまたはその免疫原性断片は、抗原である。
本明細書で使用される場合、「ヘマグルチニン」または「HA」タンパク質は、インフルエンザウイルス膜の表面の膜内在性糖タンパク質を指す。具体的には、HAタンパク質は通常、インフルエンザビリオンの表面にホモ三量体の複合体として発現する。個別のHA単量体ポリペプチドは、膜遠位球状頭部領域および膜近位幹領域へとさらに分離することができる。HAタンパク質は、ウイルス付着およびその後の標的細胞との膜融合の媒介に関与する。現在、抗体との相互作用により定義される、少なくとも18種の公知のHAサブタイプ(すなわち、H1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、H15、H16、H17およびH18)が存在する。ヒトは、一般的にH1、H2およびH3サブタイプのウイルスに罹患する。一部の実施形態では、HAタンパク質は単量体であることができ、単一のHAポリペプチドを含む。他の実施形態では、HAタンパク質は三量体であり、3つのHAポリペプチドを含む。本明細書で使用される場合、「ヘマグルチニンポリペプチド」、または「HAポリペプチド」は、そのアミノ酸配列が少なくとも1つのHAの特徴的な配列を含むポリペプチドを指す。HAポリペプチドは、全長インフルエンザHAポリペプチド配列およびその断片を含むことができる。当業者は、一般的にHAポリペプチド、および/または特定のHAポリペプチド(すなわちH1、H2またはH3ポリペプチド)または特定の宿主(例えば鳥類、ラクダ、イヌ、ネコ、ジャコウネコ、ウマ、ヒト、ヒョウ、ミンク、マウス、アザラシ、胸白貂(stone martin)、ブタ、トラ、クジラ等)の感染を媒介するHAに特徴的である配列を、容易に特定することができる。アメリカ国立生物工学情報センター(NCBI)は、HAポリペプチド配列のデータベースを維持する。
「インフルエンザウイルス」は、本明細書で使用される場合、オルトミクソウイルス科に属するセグメント化されたネガティブ鎖RNAウイルスを指す。
「インフルエンザワクチン」は、本明細書で使用される場合、免疫応答を刺激することが可能であり、インフルエンザウイルス感染の予防、改善または処置のために投与される免疫原性組成物を指す。インフルエンザワクチンには、例えば、減弱または死滅(例えばスプリット)インフルエンザウイルス、ウイルス様粒子(VLP)および/もしくは抗原性ポリペプチドもしくはタンパク質(例えば本明細書において記載されているHAポリペプチドまたは三量体HAタンパク質)もしくはそれらに由来するDNA、またはそのような免疫源材料の任意の組換えバージョンを挙げることができる。インフルエンザワクチンには、DNAおよびウイルスベクターベースのワクチンも挙げられる。本明細書において企図されるワクチンは、場合により1つまたはそれ以上のアジュバントを含むことができる。
「免疫応答」は、本明細書で使用される場合、刺激、例えば抗原またはワクチンに対する、免疫系の細胞、例えばB細胞、T細胞、樹状細胞、マクロファージまたは多形核球の応答を指す。免疫応答には、例えばインターフェロンまたはサイトカインを分泌する上皮細胞を含む、宿主防御応答に関与する身体の任意の細胞を含むことができる。免疫応答には、限定されるものではないが、自然および/または適応免疫応答が挙げられる。本明細書で使用される場合、「防御免疫応答」は、対象を感染から守る(例えば感染を予防するか、または感染に関連する疾患の発症を予防する)免疫応答を指す。免疫応答を測定する方法は当該技術分野において周知であり、例えば、リンパ球(例えばBまたはT細胞)の増殖および/または活性、サイトカインまたはケモカインの分泌、炎症、抗体産生等を測定することによるものが挙げられる。「抗体応答」は、抗体が産生される免疫応答である。
「予防」は、本明細書で使用される場合、発病予防、疾患の兆候の回避、発症の遅延、ならびに/または特定の疾患、障害もしくは状態(例えば、インフルエンザウイルスの感染)の1つもしくはそれ以上の症状の頻度および/もしくは重症度の減少を指す。一部の実施形態では、予防は、疾患、障害または状態に感受性の集団において疾患、障害または状態の1つまたはそれ以上の症状の発症、頻度および/または強度の統計学的に有意な低減が観察される場合に、因子が特定の疾患、障害または状態を「予防」すると考えられるように、集団ベースで評価される。
本明細書で使用される場合、「ワクチン接種」または「ワクチン接種する」という用語は、例えば疾患を引き起こす因子に対する免疫応答を生成することを意図された組成物の投与を指す。ワクチン接種は、疾患を引き起こす因子への曝露および/または1つもしくはそれ以上の症状の発症の前、間および/または後に、ならびに一部の実施形態では、因子への曝露の前、間および/または直後に、投与することができる。一部の実施形態では、ワクチン接種は、適切に時間を空けられた、ワクチン接種組成物の複数回投与を含む。
「アジュバント」は、本明細書で使用される場合、抗原への免疫応答を非特異的に強化する物質またはビヒクルを指す。アジュバントには、制限することなく、抗原を吸着した鉱物(例えばミョウバン、水酸化アルミニウムまたはホスフェート)の懸濁物、抗原溶液が鉱物油または水中に乳化した油中水型または水中油型エマルション(例えばフロイント不完全アジュバント)を挙げることができる。抗原性をさらに強化するために、死滅マイコバクテリアが含まれる場合がある(例えばフロイント完全アジュバント)。免疫賦活性オリゴヌクレオチド(例えばCpGモチーフ)も、アジュバントとして使用することができる(例えば米国特許第6,194,388号;第6,207,646号;第6,214,806号;第6,218,371号;第6,239,116号;第6,339,068号;第6,406,705号;および第6,429,199号を参照されたい)。アジュバントには、生体分子、例えばtoll様受容体(TLR)アゴニストおよび共刺激分子も挙げることができる。代表的な生物学的アジュバントには、限定されるものではないが、IL-2、RANTES、GM-CSF、TNF-a、IFN-γ、G-CSF、LFA-3、CD72、B7-1、B7-2、OX-40L、4-1BBL、またはそれらの組合せが挙げられる。
「薬学的に許容される」等の句は、哺乳動物に投与される場合、特にヒトに投与される場合に、アレルギーまたは類似の不都合な反応をもたらさない分子実体および組成物を指す。典型的に、薬学的に許容される組成物は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、いかなる所望されない毒性学的効果も付与しない。
血清ウイルス中和(SVN)アッセイ(本明細書において血清中和アッセイ/試験とも称される)は、ウイルスの感染性を予防する機能的な全身の抗体の存在および規模を検出するための血清学的試験である。SVNアッセイは、感染前またはワクチン接種後の中和抗体の力価を測定するための、非常に感度および特異度の高い試験である。従来のSVN方法はin vitroで行われ、中和抗体の存在下での細胞培養中のウイルス感染性の阻害に基づく。力価の決定は、免疫反応技術を使用した、細胞変性効果の有無またはウイルス感染のエビデンスに基づくものであり得る。
小児対象は、以下の状態:喘息、神経学的および/または神経発生状態(脳、脊髄、末梢神経および筋肉の障害、例えば脳性まひ、てんかん(発作性障害)、脳卒中、知的障害(精神遅滞)、中等度~重度の発達遅延、筋ジストロフィーまたは脊髄損傷を含む)、慢性の肺疾患(例えば嚢胞性線維症)、心臓疾患(例えば先天性心臓疾患、うっ血性心不全および冠動脈疾患)、血液障害(例えば鎌状赤血球症)、内分泌障害(例えば糖尿病)、腎臓障害、肝臓障害、代謝性障害(例えば遺伝性代謝性障害およびミトコンドリア障害)、疾患または薬物に起因する免疫系の減弱(例えばHIVもしくはAIDS、がんを有する小児もしくは青年、または慢性のステロイドを使用している小児もしくは青年)、アスピリンまたはサリチレートを含有する薬物を服用している小児のうちの1つまたはそれ以上を有する場合に「高リスク」と考えられ得る。いくつかの成人の試験において重度インフルエンザ疾患と関連した極度の肥満も、小児についてのリスク因子であり得、小児肥満は年齢および性別について95パーセンタイルであるかまたはそれを超える肥満指数(BMI)として定義される。
標準用量の三価のインフルエンザワクチン(「TIV-SD」)は、WHOによりその半球の次のインフルエンザの季節における使用のために1用量あたりHA抗原合計45μg以下で推奨される、3種のウイルス株の各々のヘマグルチニン(HA)15マイクログラム(μg)以下を含有する。TIV-SDは、インフルエンザA/H1N1株からの1種のHA、インフルエンザA/H3N2株からの別のHAおよびインフルエンザBビクトリアまたはB山形系統株からの1種のHAを含む。
Fluad(登録商標)は、Seqirus UK Limitedにより製造された、アジュバント(スクワラン油の水中油型エマルション中のMF59)TIV-SDである。これは、WHOによりその半球の次のインフルエンザの季節における使用のために1用量あたりHA抗原合計22.5μgで推奨される3種のウイルス株の各々についてHA 7.5μgを含む、0.25mLの液体溶液として提供される。
高用量の三価のインフルエンザワクチン(「TIV-HD」)は、これらが3種のHA(インフルエンザA/H1N1株からの1種のHA、インフルエンザA/H3N2株からの別のHAおよびインフルエンザBビクトリアまたは山形系統株からの1種のHA)を含有する点においてTIV-SDと類似するが、これらが1株あたり15μgを超えるHAを含有する点が異なる。代表的なTIV-HDは、例えば、3種のウイルス株の各々のHA 60μg(TIV-SDの4倍以上の抗原、1用量あたりHA抗原合計180μg)を含むことができる。
代表的なTIV-HD、Fluzone(登録商標)高用量は、Sanofi Pasteurにより開発され、その後、米国、カナダ、オーストラリア、ブラジルおよび英国において、65歳以上の成人におけるワクチンの効能を改善するために認可された(Centers for Disease Control and Prevention.Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP)、2009.MMWR.2009年;58巻(RR-8):1~52頁)。Fluzone(登録商標)高用量は、検査で確認されたインフルエンザ様疾患に対してTIV-SDインフルエンザワクチンよりも優れた効能を示した、65歳以上の成人において認可されている唯一のインフルエンザワクチンである(DiazGranadosら(2014年)NEJM 371巻:635~45頁)。
TIV-SDおよびTIV-HD(すなわち三価のインフルエンザワクチン)は、単一のインフルエンザB株を含有する。しかし、インフルエンザBウイルスの2種の別の遺伝的系統(ビクトリアおよび山形系統)は世界中で共流行しており;両方ともインフルエンザ疾患に関与する。しかし、季節性インフルエンザワクチンに含まれるB株は、2000~2013年の間の季節のおよそ25%において、優勢な流行B系統ではなかった(不一致の株)(Caini S.ら(2015年)Influenza Other Respir.Viruses.9巻(補遺1):3~12頁)。B株の選択の問題を克服し季節性インフルエンザウイルス株に対する集団の防御を改善するために、市販のインフルエンザワクチンは、追加のB株HAを含む四価の製剤へと移行した。よって、季節性インフルエンザワクチンについて1種のみのB系統から株を選択する必要があるという課題、および代わりのB系統からの株の潜在的な広い流行により課せられる結果として生じたリスクは、四価の製剤を用いて解消される(Gorse GJら(2015年)Vaccine 33巻(9号):1151~9頁)。
本明細書で使用される場合、「QIV-SDワクチン」は、WHOによりその半球の次のインフルエンザの季節における使用のために推奨される4種のウイルス株の各々のHA 15μg以下を含む標準用量の四価インフルエンザワクチンを指し、4種の株は:1種がビクトリア系統のインフルエンザB株、1種が山形系統のインフルエンザB株、1種がH1N1インフルエンザA株、および1種がH3N2インフルエンザA株である。一部の実施形態では、QIV-SDは、1株あたりHA 15μg、1用量あたりHA抗原合計60μgを含む。
本明細書において記載されているように、Fluarix(登録商標)四価は、GlaxoSmithKline(GSK)により作製された非アジュバントQIV-SDであり、本明細書において「非アジュバントQIV-SD」と称される。
本明細書で使用される場合、「QIV-HDワクチン」は、WHOによりその半球の次のインフルエンザの季節における使用のために推奨される4種のウイルス株の各々のHA 15μg超を含む高用量の四価インフルエンザワクチンを指し、4種の株は:1種がビクトリア系統のインフルエンザB株、1種が山形系統のインフルエンザB株、1種がH1N1インフルエンザA株、および1種がH3N2インフルエンザA株である。一部の実施形態では、QIV-HDは、1株あたりHA 30μg、HA 45μgまたはHA 60μg、それぞれ1用量あたりHA抗原合計120μg、180μgまたは240μgを含む。
一部の実施形態では、QIV-HDワクチンは、発育鶏卵中で増殖させたインフルエンザウイルスから製造した、筋肉内(IM)注射のための不活化インフルエンザウイルスの滅菌水性懸濁物で製剤化することができる。そのような実施形態では、ウイルス含有流体を採取し、ホルムアルデヒドで不活化する。インフルエンザウイルスを濃縮し、連続フロー遠心器を使用して、直線状のスクロース密度勾配の溶液中で精製する。ウイルスを次に、非イオン性表面活性物質であるオクチルフェノールエトキシレート(Triton(登録商標)X-100、オクトキシノール-9とも命名されている)を使用して化学的に崩壊させ、「スプリットウイルス」を製造することができる。ホルムアルデヒドを次に2回添加して、インフルエンザウイルスの不活化を完了させ、トリ白血病ウイルスのクリアランスを確実にすることができる。最後に、スプリットウイルスを次にリン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液に対する透析濾過によりさらに精製し、滅菌濾過する。抗生物質および保存剤は、QIV-HDの作製方法において使用しても使用しなくてもよい。
以下は、0.7mLの用量におけるQIV-HDワクチンの1つの代表的な製剤の、定性的および定量的組成を示す表である:
代表的なワクチン組成物
小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、QIV-HDワクチンを投与する工程を含む方法が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、小児対象は6カ月~18歳未満である。一部の実施形態では、本方法はインフルエンザを予防し、一部の実施形態では、本方法は小児対象において防御免疫応答を引き起こす。一部の実施形態では、QIV-HDを含むワクチン組成物は、本明細書において記載されている方法のうちのいずれか1つにおける使用のために、例えば小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するために、提供される。代表的なQIV-HDワクチン組成物は、本明細書において開示されている方法のうちのいずれか1つにおける使用のために、本明細書において提供される。
小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、QIV-HDワクチンを投与する工程を含む方法が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、小児対象は6カ月~18歳未満である。一部の実施形態では、本方法はインフルエンザを予防し、一部の実施形態では、本方法は小児対象において防御免疫応答を引き起こす。一部の実施形態では、QIV-HDを含むワクチン組成物は、本明細書において記載されている方法のうちのいずれか1つにおける使用のために、例えば小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するために、提供される。代表的なQIV-HDワクチン組成物は、本明細書において開示されている方法のうちのいずれか1つにおける使用のために、本明細書において提供される。
多数のインフルエンザワクチンが現在利用可能であり、一般的に生ウイルスまたは不活化(死滅)ウイルスのいずれかをベースとする。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンは弱毒化される。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンは不活化ウイルスを含む。不活化ワクチンは、全ビリオン、スプリットビリオン、または精製表面抗原をベースとすることができる。インフルエンザ抗原は、ビロソームの形態で存在することもできる。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンは生ウイルスを含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンは不活化ウイルスを含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンは全ビリオンを含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンはスプリットビリオンを含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンは精製表面抗原を含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンはビロソームを含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンはスプリットビリオンを含み、不活化されている。
ウイルスを不活化するための化学的手段には、有効量の以下の因子:界面活性剤、ホルムアルデヒド、β-プロピオラクトン、メチレンブルー、ソラレン、カルボキシフラーレン(C60)、バイナリーエチルアミン、アセチルエチレンイミンまたはそれらの組合せのうちの1つまたはそれ以上を用いた処置が挙げられる。ウイルス不活性化の非化学的方法は当該技術分野において公知であり、例えばUV光またはガンマ線照射である。
ビリオンは、様々な方法により、ウイルス含有流体から採取することができる。例えば、精製工程は、ビリオンを崩壊させるための界面活性剤を含む直線状のスクロース密度勾配の溶液を使用したゾーン遠心法を伴い得る。抗原は次に、必要に応じた希釈の後に、例えば透析濾過により精製される。
スプリットビリオンは、界面活性剤(例えばエチルエーテル、ポリソルベート80、デオキシコレート、トリ-N-ブチルホスフェート、TritonX-100、TritonN101、臭化セチルトリメチルアンモニウム、Tergitol NP9等)を用いて精製ビリオンを処理してサブビリオン製剤を製造することにより得ることができ、当該技術分野において周知である。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンはスプリットビリオンを含む。
一部の実施形態では、QIV-HDワクチンは精製表面抗原を含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンはインフルエンザ表面抗原ヘマグルチニン、および場合によりノイラミニダーゼを含む。これらのタンパク質を精製形態で製造するための方法は、当該技術分野において周知である。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンは精製表面抗原を含む。
別の形態の不活化インフルエンザ抗原は、ビロソーム(核酸を有しないウイルス様リポソーム粒子)である。ビロソームは、界面活性剤を用いたインフルエンザウイルスの可溶化、それに続くヌクレオカプシドの除去およびウイルス糖タンパク質を含有する膜の再構成により、製造することができる。ビロソームを製造するための代わりの方法は、ウイルス膜糖タンパク質を過剰な量のリン脂質に添加して、膜にウイルスタンパク質を有するリポソームを得ることを伴う。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンはビロソームである。
株の選択
本開示の代表的なワクチンは、少なくとも2種の異なるインフルエンザAウイルス株および少なくとも2種のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニンを含む。株は、問題となる特定のインフルエンザの季節についての、WHOまたはVaccines and Related Biological Products Advisory Committee(VRBPAC)(米国)の推奨に基づく。株は、季節毎のWHO/VRBPACの推奨に基づいて変わる。異なる株を典型的に別々に成長させ、次にウイルスが採取されて抗原が製造された後に混合する。本開示のワクチンにおいて使用される株は、野生型のウイルスにおいて見出されるような天然のHA、または修飾されたHAを有することができる。
本開示の代表的なワクチンは、少なくとも2種の異なるインフルエンザAウイルス株および少なくとも2種のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニンを含む。株は、問題となる特定のインフルエンザの季節についての、WHOまたはVaccines and Related Biological Products Advisory Committee(VRBPAC)(米国)の推奨に基づく。株は、季節毎のWHO/VRBPACの推奨に基づいて変わる。異なる株を典型的に別々に成長させ、次にウイルスが採取されて抗原が製造された後に混合する。本開示のワクチンにおいて使用される株は、野生型のウイルスにおいて見出されるような天然のHA、または修飾されたHAを有することができる。
一部の実施形態では、本開示のワクチン組成物は、再集合株のインフルエンザウイルスを含む。一部の実施形態では、再集合株は逆遺伝学技術により得られる。一部の実施形態では、再集合株は逆遺伝学技術により得られない。典型的に、本明細書において開示されているワクチンは、ヒトからヒトへの伝染が可能であるインフルエンザ株を含む。一部の実施形態では、株のゲノムは、哺乳動物(例えばヒト)インフルエンザウイルスを起源とする少なくとも1つのRNA分節を含む。一部の実施形態では、株のゲノムは、トリインフルエンザウイルスを起源とする少なくとも1つのNS分節を含む。
一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、耐性の広域流行株を含む、抗ウイルス療法に耐性であり得る(例えばオセルタミビルおよび/またはザナミビルに耐性である)株を含む。
一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、患者からの単離および細胞培養系での複製を含む間のいかなる段階でも卵を通じて継代されていない株を含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、卵を通じて継代された株を含む。一部の実施形態では、卵は鳥類である。一部の実施形態では、鳥卵はニワトリ(例えば雌鶏)からのものである。
一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、Sia(α2,6)Gal末端二糖類を有するオリゴ糖への結合選好性を有するヘマグルチニンを含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、Sia(α2,3)Gal末端二糖類を有するオリゴ糖への結合選好性を有するヘマグルチニンを含む。ヒトインフルエンザウイルスは、Sia(α2,6)Gal末端二糖類(ガラクトースにα-2,6結合したシアル酸)を有する受容体オリゴ糖に結合するが、卵およびVero細胞は、Sia(α2,3)Gal末端二糖類を有する受容体オリゴ糖を有する。細胞、例えばMDCK中のヒトインフルエンザウイルスの成長は、卵継代と異なり、ヘマグルチニンに対して天然のSia(α2,6)Gal結合を維持する選択圧をもたらす。
一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、卵に由来するウイルスとは異なるグリコシル化パターンを有する糖タンパク質(ヘマグルチニンを含む)を含み、そのような場合では、ニワトリの卵ではみられないグリコフォームを含む糖タンパク質を含む。
インフルエンザAウイルスは、現在、16種のHAサブタイプ:H1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、H15およびH16を示す。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、これらのサブタイプのうちの1種またはそれ以上に対して防御する。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、インフルエンザAウイルスNAサブタイプN1、N2、N3、N4、N5、N6、N7、N8またはN9のうちの1種またはそれ以上に対して防御する。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、H1株およびH3株を含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、3種のインフルエンザAウイルス株、例えばH1株、H3株および広域流行関連株を含む。
広域流行関連インフルエンザ株の特徴には:(a)現在流行しているヒト株中のヘマグルチニンと比較して新たなヘマグルチニン、すなわち、ワクチンのレシピエントおよび一般的なヒト集団がその株のヘマグルチニンに対して免疫学的にナイーブであるような、数十年にわたりヒト集団において明らかでなかったもの(例えばH2)またはヒト集団において以前には全くみられなかったもの(例えば鳥類の集団においてのみ一般的に認められていたH5、H6またはH9)を含有すること;(b)ヒト集団において水平感染することが可能であること;ならびに(c)ヒトに対して病原性であることが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、H2、H5、H7またはH9サブタイプ(例えばH5N1、H5N3、H9N2、H2N2、H7N1またはH7N7)を含む、広域流行関連インフルエンザウイルス株を含む。広域流行株は、H1サブタイプ(例えばH1N1)を有することができる。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、H1N1インフルエンザAウイルス株からのHAおよびH3N2インフルエンザAウイルス株からのHAを含む。
インフルエンザBウイルス株は、1980年代後半に出現し、互いに抗原的および/または遺伝的に区別することができるHAを有する、2種の異なる系統に属する。現在のインフルエンザBウイルス株は、B/ビクトリア/2/87様またはB/山形/16/88様のいずれかである(本明細書において、それぞれ「ビクトリア系統」または「山形系統」と称される)。これらの株は通常抗原的に異なるが、アミノ酸配列の差異も2種の系統を区別するために説明される。
一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、少なくとも2種のインフルエンザBウイルス株からの抗原を含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのHAおよび/またはビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのHAを含む。
一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのHA、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのHA、H1N1インフルエンザAウイルス株からのHA、およびH3N2インフルエンザAウイルス株からのHAを含む。一部の実施形態では、インフルエンザBウイルス株のうちの少なくとも2種は、異なるヘマグルチニンを有するが関連するノイラミニダーゼを有し得る。例えば、これらは両方ともB/ビクトリア/2/87様ノイラミニダーゼを有し得るか、または両方ともB/山形/16/88様ノイラミニダーゼを有し得る。
一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種以上のHAを含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種以上のHAおよび1つまたはそれ以上のノイラミニダーゼ(NA)を含む。
投与
ヘマグルチニン(HA)は現在の不活化インフルエンザワクチンにおける主な免疫源であり、ワクチンの用量は、典型的にHAレベルの参照により標準化される。本明細書において開示されている方法における使用のためのQIV-HDワクチン組成物は、(「標準用量」と比較して)1株あたり「高用量」のHAを含む。
ヘマグルチニン(HA)は現在の不活化インフルエンザワクチンにおける主な免疫源であり、ワクチンの用量は、典型的にHAレベルの参照により標準化される。本明細書において開示されている方法における使用のためのQIV-HDワクチン組成物は、(「標準用量」と比較して)1株あたり「高用量」のHAを含む。
一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1株あたりHA約30μg~約60μgを含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1株あたりHA約30μg、約35μg、約40μg、約45μg、約50μg、約55μgまたは約60μgを含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1株あたりHA約30μgを含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1株あたりHA約45μgを含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1株あたりHA約60μgを含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1株あたりHA約15μg超を含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1株あたりHA約15μg超を含み、1株あたりのHAのμgは、4種のHAの間で異なる(例えば1種の株についてHA 30μg、および別の株についてHA 45μg等)。
一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1用量あたり、1株あたりHA約30μgのHAの量を、約0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5mLの体積で含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1用量あたり、1株あたりHA約30μgのHAの量を、約0.35mLの体積で含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1用量あたり、1株あたりHA約30μgのHAの量を、約0.35mLの体積で含み、ワクチン組成物は、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのHA、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのHA、H1N1インフルエンザAウイルス株からのHA、およびH3N2インフルエンザAウイルス株からのHAを含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1用量あたり、1株あたりHA約30μgのHAの量を、約0.35mLの体積でプレフィルドシリンジに含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1用量あたり、1株あたり約30μgのHAの量を、約0.35mLの体積でプレフィルドシリンジに含み、ワクチンは、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのHA、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのHA、H1N1インフルエンザAウイルス株からのHA、およびH3N2インフルエンザAウイルス株からのHAを含む。
一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1用量あたり、1株あたり約45μgのHAの量を、約0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.52、0.55、0.6、0.65または0.7mLの体積で含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1用量あたり、1株あたり約45μgのHAの量を、約0.5mLまたは0.52mLの体積で含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1用量あたり、1株あたり約45μgのHAの量を、約0.5mLまたは0.52mLの体積で含み、ワクチン組成物は、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのHA、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのHA、H1N1インフルエンザAウイルス株からのHA、およびH3N2インフルエンザAウイルス株からのHAを含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1用量あたり、1株あたり約45μgのHAの量を、約0.5mLまたは0.52mLの体積でプレフィルドシリンジに含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1用量あたり、1株あたり約45μgのHAの量を、約0.5mLまたは0.52mLの体積でプレフィルドシリンジに含み、ワクチン組成物は、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのHA、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのHA、H1N1インフルエンザAウイルス株からのHA、およびH3N2インフルエンザAウイルス株からのHAを含む。
一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1用量あたり、1株あたり約60μgのHAの量を、約0.4、0.45、0.5、0.55、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9mLの体積で含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1用量あたり、1株あたり約60μgのHAの量を、約0.7mLの体積で含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1用量あたり、1株あたり約60μgのHAの量を、約0.7mLの体積で含み、ワクチン組成物は、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのHA、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのHA、H1N1インフルエンザAウイルス株からのHA、およびH3N2インフルエンザAウイルス株からのHAを含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1用量あたり、1株あたり約60μgのHAの量を、約0.7mLの体積でプレフィルドシリンジに含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、用量あたり、1株あたり約60μgのHAの量を、約0.7mLの体積でプレフィルドシリンジに含み、ワクチン組成物は、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのHA、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのHA、H1N1インフルエンザAウイルス株からのHA、およびH3N2インフルエンザAウイルス株からのHAを含む。
典型的に、HAの濃度は、組成物中の各株について同じである。しかし一部の実施形態では、組成物中の各株についての濃度は、組成物が「高用量」(例えば1用量あたり、HA 15μgよりも多い)である限り異なる。
医薬組成物
一部の実施形態では、QIV-HDワクチンは、インフルエンザ抗原に加えて、構成成分、例えば1つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体(複数可)、希釈剤(複数可)および/または賦形剤(複数可)を含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤および/または賦形剤を含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤および/または賦形剤およびアジュバントを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、緩衝生理食塩水を含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、オクチルフェノールエトキシレート(Triton X-100)を含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、緩衝生理食塩水およびオクチルフェノールエトキシレート(Triton X-100)を含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、リン酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、リン酸水素二ナトリウムを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、水を含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、ホルムアルデヒドを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、オボアルブミンを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム(一塩基、二塩基または両方)および水を含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム(一塩基、二塩基または両方)、水、ホルムアルデヒド、オボアルブミンおよびTriton X-100を含む。
一部の実施形態では、QIV-HDワクチンは、インフルエンザ抗原に加えて、構成成分、例えば1つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体(複数可)、希釈剤(複数可)および/または賦形剤(複数可)を含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤および/または賦形剤を含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤および/または賦形剤およびアジュバントを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、緩衝生理食塩水を含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、オクチルフェノールエトキシレート(Triton X-100)を含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、緩衝生理食塩水およびオクチルフェノールエトキシレート(Triton X-100)を含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、リン酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、リン酸水素二ナトリウムを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、水を含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、ホルムアルデヒドを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、オボアルブミンを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム(一塩基、二塩基または両方)および水を含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および/または賦形剤は、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム(一塩基、二塩基または両方)、水、ホルムアルデヒド、オボアルブミンおよびTriton X-100を含む。
組成物は、投与される際には水性形態になるが、固体形態で保存して投与の前に再懸濁することができる。
一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、保存剤(例えばチオメルサールまたは2-フェノキシエタノール)を含む。しかし一部の実施形態では、ワクチン組成物は水銀材料を実質的に含まず、例えばチオメルサールを含まない。一部の実施形態では、ワクチン組成物は保存剤を含まない。
一部の実施形態では、ワクチン組成物は生理学的塩、例えばナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物は塩化ナトリウム(NaCl)を含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物はNaClを約1~20mg/mlの間で含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、NaCl約1、2、3、4、5、6、7、8、9または10g/Lを含む。存在し得る他の塩には、リン酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二ナトリウム無水物、塩化マグネシウム、塩化マグネシウム六水和物、塩化カルシウム二水和物、または当業者に公知の他のものが挙げられる。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、リン酸二水素ナトリウム約0.1、0.2、0.2、0.4または0.5g/Lを含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、リン酸水素二ナトリウム約1、2、3、4または5g/Lを含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、リン酸二水素ナトリウム約0.1、0.2、0.2、0.4または0.5g/L、およびリン酸水素二ナトリウム約1、2、3、4または5g/Lを含む。アジュバントが抗原とは別の容器にある場合、塩、例えば塩化ナトリウムが両方の容器に存在し得る。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、NaCl約1、2、3、4、5、6、7、8、9または10g/L、リン酸二水素ナトリウム約0.1、0.2、0.2、0.4または0.5g/L、およびリン酸水素二ナトリウム約1、2、3、4または5g/Lを含む。アジュバントが抗原とは別の容器にある場合、塩、例えば塩化ナトリウムが両方の容器に存在し得る。
一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、1つまたはそれ以上の緩衝液を含む。典型的な緩衝液には:リン酸緩衝液;トリス緩衝液;ホウ酸緩衝液;コハク酸緩衝液;ヒスチジン緩衝液(特に水酸化アルミニウムアジュバントを有するもの);またはクエン酸緩衝液が挙げられる。緩衝液は、典型的に5~20mMの範囲で含まれる。組成物のpHは、一般的に5.0~8.1の間であり、より典型的には6.0~8.0の間、例えば6.5および7.5の間、または7.0~7.8の間である。
一部の実施形態では、ワクチン組成物は滅菌状態である。組成物は、好ましくは非発熱性であり、例えば1用量あたり1EU(内毒素単位、標準測定値)未満、好ましくは1用量あたり<0.1EUを含有する。組成物は、好ましくはグルテンを含まない。
本発明の組成物は、特にスプリットまたは表面抗原ワクチンについては、界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンエステル表面活性物質(「Tweens」として公知)、オクトキシノール(例えば、オクトキシノール-9(Triton X-100)またはt-オクチルフェノキシポリエトキシエタノール)、臭化セチルトリメチルアンモニウム(「CTAB」)またはデオキシコール酸ナトリウムを含み得る。界面活性剤は、微量でのみ存在し得る。一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法における使用のためのワクチン組成物は、微量の他の残りの構成成分、例えば抗生物質(例えばネオマイシン、カナマイシンまたはポリミキシンB)を含む。アジュバントが抗原とは別の容器にある場合、この界面活性剤は通常、抗原を含有する容器に存在する。
一部の実施形態では、ワクチン組成物は、単位用量体積約0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65または0.7mL、ならびに薬学的に許容される担体(複数可)、希釈剤(複数可)および/または賦形剤(複数可)を含む。
アジュバント
一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、組成物を投与された患者において誘発される(体液性および/または細胞)免疫応答を強化するように機能することができる1つまたはそれ以上のアジュバントを含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、水中油型エマルションアジュバントを含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物はスクアレンを含む。
一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は、組成物を投与された患者において誘発される(体液性および/または細胞)免疫応答を強化するように機能することができる1つまたはそれ以上のアジュバントを含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、水中油型エマルションアジュバントを含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物はスクアレンを含む。
一部の実施形態では、ワクチン組成物は、水中油型エマルションおよび少なくとも1つの表面活性物質を含む。
一部の実施形態では、ワクチン組成物はトコフェロールを含む。
一部の実施形態では、ワクチン組成物はトコフェロールおよびスクアレンを含む。一実施形態では、油の含有量は、2~20%(体積)の範囲内である。
一部の実施形態では、ワクチン組成物は、カルシウム塩およびアルミニウム塩(またはそれらの混合物)を含む鉱物含有組成物を含むアジュバントを含む。カルシウム塩には、リン酸カルシウムが挙げられる。アルミニウム塩は、ヒドロキシド、ホスフェート、スルフェート等を含み、塩は任意の好適な形態(例えばゲル、結晶、アモルファス等)をとる。鉱物含有組成物は、金属塩の粒子としても製剤化することができる。
一部の実施形態では、ワクチン組成物は、広範な植物種の木皮、葉、幹、根および花においてさえ見出されるステロール配糖体およびトリテルペノイド配糖体の異種性の群である1つまたはそれ以上のサポニンを含むアジュバントを含む。キラヤ木皮からのサポニンは、アジュバントとして広く研究されている。サポニンは、スミラックス・オルナタ(Smilax ornata)(サルサパリラ)、シュッコンカスミソウ(ブライドベール(brides veil))およびサボンソウから商業的に入手することもできる。
サポニンアジュバント製剤には、精製製剤、例えばQS21、および脂質製剤、例えばISCOMが挙げられる。QS21は、Stimulon(登録商標)として販売されている。サポニンとコレステロールとの組合せを、免疫刺激複合体(ISCOM)と呼ばれる独自の粒子を形成するために使用することができる。一部の実施形態では、ISCOMには、リン脂質、例えばホスファチジルエタノールアミンまたはホスファチジルコリンが挙げられる。任意の公知のサポニンをISCOMにおいて使用することができる。好ましくは、ISCOMは:QuilA、QHAおよびQHCのうちの1つまたはそれ以上を含む。
一部の実施形態では、ワクチン組成物は、脂肪アジュバントを含むアジュバントを含む。
一部の実施形態では、ワクチン組成物は、細菌ADPリボシル化毒素(例えば大腸菌易熱性エンテロトキシン「LT」、コレラ毒素「CT」または百日咳毒素「PT」)ならびにその解毒誘導体、例えばLT-K63およびLT-R72として公知の突然変異毒素を含む、アジュバントを含む。
一部の実施形態では、ワクチン組成物は、生体接着剤および粘膜付着剤、例えばエステル型ヒアルロン酸小球体またはキトサンおよびその誘導体を含む、アジュバントを含む。
一部の実施形態では、ワクチン組成物は、サイトカイン誘導因子を含むアジュバントを含む。
一部の実施形態では、ワクチン組成物は、リポソームを含むアジュバントを含む。
一部の実施形態では、ワクチン組成物は、ポリオキシエチレンエーテルおよび/またはポリオキシエチレンエステルを含むアジュバントを含む。そのような製剤には、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル表面活性物質、ならびに少なくとも1種の追加の非イオン性表面活性物質、例えばオクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル表面活性物質がさらに挙げられる。代表的なポリオキシエチレンエーテルは、以下の群:ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル(ラウレス9)、ポリオキシエチレン-9-ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン-8-ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン-4-ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン-35-ラウリルエーテルおよびポリオキシエチレン-23-ラウリルエーテルから選択される。
一部の実施形態では、ワクチン組成物はムラミルペプチド、例えばN-アセチルムラミル-L-トレオイル-D-イソグルタミン(「thr-MDP」)、N-アセチル-ノルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミン(nor-MDP)、N-アセチルグルクサミニル-N-アセチルムラミル-L-Al-D-イソグル-L-Ala-ジパルミトキシプロピルアミド(「DTP-DPP」、またはTheramide(商標))、N-アセチルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミニル-L-アラニン-2-(1’-2’ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ヒドロキシホスホリルオキシ)-エチルアミン(「MTP-PE」)を含むアジュバントを含む。
組成物は、1種または複数のアジュバント、例えば2種、3種、4種以上のアジュバントを含むことができる。例えば、これらは有利には、水中油型エマルションおよびサイトカイン誘導因子の両方を含むことができる。
組成物中の抗原およびアジュバントは、典型的に混合物中にある。
ワクチンの作製
一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は卵で製造される。一部の実施形態では、卵はニワトリ、例えば雌鶏の卵である。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、インフルエンザウイルスの複製を補助する細胞株で製造される。細胞株は、典型的に哺乳動物起源である。好適な哺乳動物細胞には、ハムスター、ウシ、霊長類(ヒトおよびサルを含む)およびイヌの細胞が挙げられる。様々な細胞の種類、例えば腎臓細胞、線維芽細胞、網膜細胞、肺細胞等を使用することができる。好適なハムスター細胞の例は、BHK21またはHKCCの名を有する細胞株である。好適なサル細胞は、例えばアフリカミドリザル細胞、例えばVero細胞株のような腎臓細胞である。好適なイヌ細胞は、例えばCLDKおよびMDCK細胞株のような腎臓細胞である。
一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は卵で製造される。一部の実施形態では、卵はニワトリ、例えば雌鶏の卵である。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、インフルエンザウイルスの複製を補助する細胞株で製造される。細胞株は、典型的に哺乳動物起源である。好適な哺乳動物細胞には、ハムスター、ウシ、霊長類(ヒトおよびサルを含む)およびイヌの細胞が挙げられる。様々な細胞の種類、例えば腎臓細胞、線維芽細胞、網膜細胞、肺細胞等を使用することができる。好適なハムスター細胞の例は、BHK21またはHKCCの名を有する細胞株である。好適なサル細胞は、例えばアフリカミドリザル細胞、例えばVero細胞株のような腎臓細胞である。好適なイヌ細胞は、例えばCLDKおよびMDCK細胞株のような腎臓細胞である。
一部の実施形態では、ワクチン組成物は、哺乳動物型グリコシル化を有する細胞株で製造される。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、アヒルおよび雌鶏に由来する細胞株を含む鳥類の細胞株で製造される。
一部の実施形態では、ワクチン組成物は、メイディン-ダービーイヌ腎臓に由来するMDCK細胞株で製造される。元のMDCK細胞株は、ATCCからCCL-34として入手可能であるが、この細胞株の誘導体および他のMDCK細胞株も使用することができる。
一部の実施形態では、ワクチン組成物は、接着培養中または懸濁物中で成長する。マイクロキャリア培養も使用することができる。一部の実施形態では、細胞は、このように懸濁物中での成長に適し得る。
一部の実施形態では、ワクチン組成物は細胞株で製造され、場合により、細胞は無血清培養培地および/またはタンパク質不含有培地中で成長する。ヒトまたは動物起源の血清からの添加剤が存在しない場合、培地は、本開示の文脈において無血清培地と称される。そのような培養中で成長する細胞は、タンパク質自体を天然に含有するが、タンパク質不含有培地は、細胞の増殖(例えば感染前)がタンパク質、成長因子、他のタンパク質添加剤および無血清タンパク質を除外して起こるが、場合により、ウイルス成長に必要であり得るタンパク質、例えばトリプシンまたは他のプロテアーゼを含むことができるものを意味すると理解される。
一部の実施形態では、ワクチン組成物は細胞株で製造され、細胞株はインフルエンザウイルス複製を補助し、これらはウイルス複製の間、37℃未満(例えば30-36℃または約30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃)で成長する。
培養細胞中でインフルエンザウイルスを増殖させるための方法は、成長させる株の種菌を細胞の培養物に接種する工程、感染した細胞を、例えばウイルス力価または抗原発現により決定されるようなウイルス増殖についての所望の期間(例えば接種後24~168時間の間)に採取する工程、および増殖したウイルスを収集する工程を一般的に含む。
ウイルスの種菌およびウイルス培養物は、好ましくは単純ヘルペスウイルス、RSウイルス、パラインフルエンザウイルス3型、SARSコロナウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、レオウイルス、ポリオーマウイルス、ビルナウイルス(bimaviruses)、サーコウイルス、および/またはパルボウイルスを含まない(すなわち、試験され、これらによる汚染について陰性の結果を得る)。
代表的な方法および使用
小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、小児対象にQIV-HDワクチンを投与する工程を含む方法が提供される。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンは、小児対象の免疫化における使用のために提供される。QIV-HDワクチン組成物は、小児対象をインフルエンザに対して免疫化するための医薬の作製における使用のために提供される。一部の実施形態では、小児対象は6カ月~18歳未満である。
小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、小児対象にQIV-HDワクチンを投与する工程を含む方法が提供される。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンは、小児対象の免疫化における使用のために提供される。QIV-HDワクチン組成物は、小児対象をインフルエンザに対して免疫化するための医薬の作製における使用のために提供される。一部の実施形態では、小児対象は6カ月~18歳未満である。
小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法および使用であって、小児対象に:1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;1用量あたり、H3N2インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;および1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μgを含むQIV-HDワクチンを投与する工程を含み;小児対象が6カ月~18歳未満である、方法および使用が提供される。対象はヒトであり得る。
開示されている方法および使用は、一般的に、限定されるものではないが、防御抗体応答を含む抗体応答を生成するために使用される。インフルエンザウイルスワクチン接種の後の抗体応答、中和能力および防御を評価するための方法は、当該技術分野において周知である。ヒト試験では、ヒトインフルエンザウイルスのヘマグルチニンに対する抗体力価が防御と相関することが示された(血清試料のヘマグルチニン阻害力価約30~40は、相同ウイルスによる感染からの50%前後の防御をもたらす)。抗体応答は、典型的に、血球凝集阻害(HAI)により、マイクロ中和試験により、一元放射状免疫拡散法(SRID)により、および/または一元放射状拡散溶血反応(SRH)により、測定される。これらのアッセイ技術は当該技術分野において周知である。
血球凝集阻害(HAI)アッセイは、インフルエンザウイルスについての定量的な抗体力価を決定するための一般的な方法であり、ワクチンのライセンス交付のため、および集団における防御を調べるための血清疫学的試験のための両方で広く使用されている。アッセイは、インフルエンザウイルスの表面のヘマグルチニンタンパク質の、赤血球(RBC)の表面のシアル酸に結合する能力に依拠する。患者の血清がウイルス付着を阻止する抗体を含有する場合、この相互作用は阻害される。
一部の実施形態では、小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、小児対象にQIV-HDワクチン組成物を投与する工程を含む方法が提供される。一部の実施形態では、QIV-HDワクチン組成物は:i)1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;ii)1用量あたり、H3N2インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;iii)1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;およびiv)1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μgを含む。一部の実施形態では、小児対象は6カ月~18歳未満である。
一部の実施形態では、小児対象においてインフルエンザウイルスに対する防御免疫応答を誘発するための方法であって、小児対象にi)1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;ii)1用量あたり、H3N2インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;iii)1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;およびiv)1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μgを含むQIV-HDワクチン組成物を投与する工程を含み;小児対象が6カ月~18歳未満である方法が提供される。
一部の実施形態では、小児対象においてインフルエンザを予防するための方法であって、小児対象にi)1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;ii)1用量あたり、H3N2インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;iii)1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;およびiv)1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μgを含むQIV-HDワクチン組成物を投与する工程を含み;小児対象が6カ月~18歳未満である方法が提供される。
一部の実施形態では、小児対象においてインフルエンザウイルスに対する抗体を生成するための方法であって、小児対象にi)1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;ii)1用量あたり、H3N2インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;iii)1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;およびiv)1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μgを含むQIV-HDワクチン組成物を投与する工程を含み;小児対象が6カ月~18歳未満である方法が提供される。
一部の実施形態では、小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、小児対象にi)1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg;ii)1用量あたり、H3N2インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg;iii)1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg;およびiv)1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μgを含む高用量のインフルエンザワクチン組成物を投与する工程を含み;小児対象が6カ月~18歳未満である方法が提供される。
一部の実施形態では、小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、小児対象にi)1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約45μg;ii)1用量あたり、H3N2インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約45μg;iii)1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約45μg;およびiv)1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約45μgを含む高用量のインフルエンザワクチン組成物を投与する工程を含み;小児対象が6カ月~18歳未満である方法が提供される。
一部の実施形態では、小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、小児対象にi)1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約60μg;ii)1用量あたり、H3N2インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約60μg;iii)1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約60μg;およびiv)1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約60μgを含む高用量のインフルエンザワクチン組成物を投与する工程を含み;小児対象が6カ月~18歳未満である方法が提供される。
一部の実施形態では、小児対象は6カ月~18歳未満である。一部の実施形態では、小児対象は9~17歳である。一部の実施形態では、小児対象は5~8歳である。一部の実施形態では、小児対象は36カ月~5歳未満である。一部の実施形態では、小児対象は6カ月~36カ月齢未満である。一部の実施形態では、小児対象は6カ月~24カ月齢未満である。一部の実施形態では、小児対象は、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35または36カ月齢である。一部の実施形態では、小児対象は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16または17歳である。一部の実施形態では、小児対象は、以前にワクチン接種されていない。一部の実施形態では、小児対象は、以前にワクチン接種されている。一部の実施形態では、小児対象は、以前にインフルエンザ感染を有していた。一部の実施形態では、小児対象は、以前にインフルエンザ感染を有していなかった。
一部の実施形態では、小児対象は6カ月~18歳未満であり、以前にワクチン接種されているかまたは以前にワクチン接種されていない。一部の実施形態では、小児対象は、以前にワクチン接種されているか以前にワクチン接種されていない、9~17歳である。一部の実施形態では、小児対象は5~8歳であり、以前にワクチン接種されているかまたは以前にワクチン接種されていない。一部の実施形態では、小児対象は36カ月~5歳未満であり、以前にワクチン接種されているかまたは以前にワクチン接種されていない。一部の実施形態では、小児対象は6カ月~36カ月齢未満であり、以前にワクチン接種されているかまたは以前にワクチン接種されていない。一部の実施形態では、小児対象は6カ月~24カ月齢未満であり、以前にワクチン接種されているかまたは以前にワクチン接種されていない。
一部の実施形態では、小児対象は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12カ月齢である。一部の実施形態では、小児対象は、約6、7、8、9、10、11または12カ月齢である。一部の実施形態では、小児対象は、約13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24カ月齢である。一部の実施形態では、小児対象は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16または17歳である。一部の実施形態では、小児対象は、6カ月~9歳の間である。一部の実施形態では、小児対象は、6カ月~9歳の間であり、2用量のQIV-HDワクチンを提供される。一部の実施形態では、小児対象は、6カ月~9歳の間であり、少なくとも4週空けて2用量のQIV-HDワクチンを提供される。一部の実施形態では、小児対象は、6カ月~9歳の間であり、以前にインフルエンザウイルスのワクチン接種をされておらず、2用量のQIV-HDワクチンを提供される。一部の実施形態では、小児対象は、6カ月~9歳の間であり、以前にインフルエンザウイルスのワクチン接種をされており、1用量のQIV-HDワクチンを提供される。
代表的な一実施形態では、以前にインフルエンザワクチン接種をされていない6カ月~9歳未満の小児は、インフルエンザの季節の間、少なくとも28日空けて2用量のQIV-HDワクチンを投与される。
代表的な一実施形態では、以前にインフルエンザワクチン接種された6カ月~9歳未満の小児は、1用量のQIV-HDワクチンを投与される。
代表的な一実施形態では、9~18歳未満の小児は、彼らの以前のインフルエンザワクチン接種歴にかかわらず、1用量のQIV-HDワクチンを投与される。
一部の実施形態では、以前にワクチン接種されていない小児対象は、前のインフルエンザの季節に少なくとも2用量の季節性インフルエンザワクチンを受けていないか、過去に1用量のみの任意のインフルエンザワクチンを受けたか、またはワクチン接種歴が不明である対象である。一部の実施形態では、以前にインフルエンザワクチン接種された小児対象は、前のインフルエンザの季節に少なくとも2用量の季節性インフルエンザワクチンを受けた対象である。
一部の実施形態では、QIV-HDワクチンは、小児対象において、インフルエンザに対して免疫化するか、防御免疫応答を引き起こすか、またはそれに対する抗体を生成するための方法であって、小児対象においてインフルエンザウイルス感染を予防する方法における使用のために提供される。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンは、本明細書において記載されている組成物のうちのいずれか1つを、本明細書において記載されている用量のうちのいずれか1つで含む。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンは、1株あたりヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μgの用量で投与され、インフルエンザを予防する、インフルエンザに対する防御免疫応答を引き起こす、またはインフルエンザに対する抗体応答を生成する機能的効果のうちのいずれか1つまたはそれ以上を有する。
一部の実施形態では、方法または使用は、小児対象において防御免疫応答を引き起こす。一部の実施形態では、免疫応答は抗体応答である。
QIV-HDワクチンは、例えば、非経口、静脈内、腹腔内、皮下、経皮(transcutaneous)、皮内、真皮下、経皮(transdermal)、筋肉内、局所、鼻腔内、または注射、吸入、ガス注入もしくは摂取による投与を含む他の好適な経路を含む多数の従来の方法論のいずれかを使用して、選択された小児対象に投与することができる。一部の実施形態では、ワクチンは筋肉内投与される。
投与は、単回用量スケジュールまたは複数回用量スケジュールによるものであることができる。複数回用量は、一次免疫スケジュールおよび/または追加免疫スケジュールで使用することができる。複数回用量スケジュールでは、様々な用量が同じまたは異なる経路により、例えば非経口での初回抗原刺激および粘膜での追加免疫、粘膜での初回抗原刺激および非経口での追加免疫等により与えられ得る。1用量を超える(典型的に2用量)投与は、以前にワクチン接種されていない対象、例えば免疫学的にナイーブな患者において、例えば前にインフルエンザワクチンを受けたことのない人々、またはインフルエンザに感染したことのない人々、または新たなHAサブタイプを含むワクチンについて、特に有用である。複数回用量は、典型的に少なくとも1週(例えば約2週、約3週、約4週、約6週、約8週、約12週、約16週等)空けて投与される。一部の実施形態では、ワクチンは、単一の対象に1回または2回投与される。一部の実施形態では、ワクチンは単回用量で投与される。一部の実施形態では、2用量は、場合により約15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30日空けて提供される。一部の実施形態では、2用量は、場合により約28日空けて提供される。
一部の実施形態では、2用量のワクチンは、インフルエンザのワクチン接種をされていない対象に投与され、2用量のワクチンの投与は、QIV-SDを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い幾何平均力価(GMT)を生じる。一部の実施形態では、2用量のワクチンは、インフルエンザのワクチン接種をされていない6カ月~3歳未満の対象に投与され、2用量のワクチンの投与は、QIV-SDを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い幾何平均力価(GMT)を生じる。一部の実施形態では、2用量のワクチンは、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12カ月齢の小児対象に投与される。一部の実施形態では、小児対象は、約6、7、8、9、10、11または12カ月齢である。一部の実施形態では、小児対象は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16または17歳である。一部の実施形態では、ワクチンはプレフィルドシリンジで投与される。一部の実施形態では、プレフィルドシリンジは、QIV-HDワクチンを含むのに必要な体積のみを含み、体積は一般的に用量が増えるにつれて増大する。
一部の実施形態では、投与は、検査で確認されたインフルエンザ様疾患の発生率を減少させる。一部の実施形態では、投与は、標準用量のワクチン(例えばTIV-SDまたはQIV-SD)を用いた類似の年齢の対象のワクチン接種と比較して、検査で確認されたインフルエンザ様疾患の発生率を減少させる。一部の実施形態では、検査で確認されたインフルエンザ様疾患は、38℃を超えるかまたはそれと等しい少なくとも24時間の熱の発生である。一部の実施形態では、検査で確認されたインフルエンザ様疾患は、咳嗽、痰産生、喘鳴、呼吸困難、鼻閉、鼻漏、咽頭炎、耳炎、嘔吐、下痢、咽頭痛、悪寒(震え)、疲労感(倦怠感)、頭痛および筋肉痛(筋肉の痛み)のうちの少なくとも1つである。一部の実施形態では、検査で確認されたインフルエンザ様疾患は、38℃を超えるかまたはそれと等しい少なくとも24時間の熱の発生、ならびに咳嗽、痰産生、喘鳴、呼吸困難、鼻閉、鼻漏、咽頭炎、耳炎、嘔吐、下痢、咽頭痛、悪寒(震え)、疲労感(倦怠感)、頭痛および筋肉痛(筋肉の痛み)のうちの少なくとも1つである。一部の実施形態では、QIV-HDの投与は、ワクチン組成物中に含有されるものと抗原的に類似したウイルスの種類/サブタイプにより引き起こされる検査で確認されたインフルエンザ様疾患の発生を減少させる。
一部の実施形態では、投与は、急性中耳炎(AOM)、急性下気道感染(ALRI、例えば肺炎)、入院および/または薬物使用のうちの少なくとも1つの発生を減少させる。
一部の実施形態では、QIV-HDワクチンの投与は、QIV-SD、TIV-SDおよび/またはTIV-HDを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い幾何平均力価(GMT)を生じる。
一部の実施形態では、QIV-HDワクチンの投与は、QIV-SD、TIV-SDおよび/またはTIV-HDを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い血清中和を生じる。一部の実施形態では、QIV-HDワクチンの投与は、QIV-SD、TIV-SDおよび/またはTIV-HDを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い血清中和を生じ、対象は6カ月~3歳未満である。一部の実施形態では、小児対象は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12カ月齢である。一部の実施形態では、小児対象は、約6、7、8、9、10、11または12カ月齢である。一部の実施形態では、小児対象は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16または17歳である。
一部の実施形態では、小児対象へのQIV-HDワクチンの投与は、QIV-SD、TIV-SDまたはTIV-HDを受けた65歳以上の成人におけるTIV-HD/TIV-SDのGMT比よりも高い幾何平均HI抗体力価(GMT)比(QIV-HD/QIV-SD)を生じる。一部の実施形態では、6カ月~3歳未満である対象へのQIV-HDワクチンの投与は、QIV-SD、TIV-SDまたはTIV-HDを受けた65歳以上の成人におけるTIV-HD/TIV-SDのGMT比よりも高い幾何平均HI抗体力価(GMT)比(QIV-HD/QIV-SD)を生じる。
一部の実施形態では、小児対象は免疫不全である。一部の実施形態では、小児対象は、高リスクである。一部の実施形態では、対象は、以下の状態:喘息、神経学的および/または神経発生状態(脳、脊髄、末梢神経および筋肉の障害、例えば脳性まひ、てんかん(発作性障害)、脳卒中、知的障害(精神遅滞)、中等度~重度の発達遅延、筋ジストロフィーまたは脊髄損傷を含む)、慢性の肺疾患(例えば嚢胞性線維症)、心臓疾患(例えば先天性心臓疾患、うっ血性心不全および冠動脈疾患)、血液障害(例えば鎌状赤血球症)、内分泌障害(例えば糖尿病)、腎臓障害、肝臓障害、代謝性障害(例えば遺伝性代謝性障害およびミトコンドリア障害)、疾患または薬物に起因する免疫系の減弱(例えばHIVもしくはAIDS、がんを有する小児もしくは青年、または慢性のステロイドを使用している小児もしくは青年)、アスピリンまたはサリチレートを含有する薬物を服用している小児のうちの1つまたはそれ以上を有する場合に高リスクと考えられる。いくつかの成人の試験において重度インフルエンザ疾患と関連した極度の肥満も、小児についてのリスク因子であり得、小児肥満は年齢および性別について95パーセンタイルであるかまたはそれを超える肥満指数(BMI)として定義される。
一部の実施形態では、高リスク対象は免疫不全であるか、または糖尿病(I型またはII型)、心臓疾患、喘息、肺の状態、肝疾患、腎臓(renal/kidney)疾患、HIV、AIDSまたはがんのうちの1つもしくはそれ以上を有する。
一部の実施形態では、本明細書において記載されているワクチン組成物は、他のルーチンのワクチンと同時に投与される。一部の実施形態では、ルーチンのワクチンには、例えば、Pentacel(登録商標)(DTaP5-IPV/Hib)、Prevnar(登録商標)(PCV7)、Prevnar 13(登録商標)(PCV13)、RotaTeq(登録商標)(RV5)、ROTARIX(登録商標)(RV1)、ENGERIX-B(登録商標)(HepB)、RECOMBIVAX HB(登録商標)(HepB)、M-M-R(登録商標)(MMR)、M-M-R(登録商標)II(MMR)およびVARIVAX(登録商標)(V)ワクチンが挙げられる。一部の実施形態では、ルーチンのワクチンには、例えばAdacel(登録商標)(Tdap5)およびGardasil(登録商標)(HPV4)が挙げられる。一部の実施形態では、ルーチンのワクチンにはDTaP5-IPV/HibHepBが挙げられ、他のルーチンのワクチンは当該技術分野において公知であり、本明細書において記載されているワクチン組成物と同時、その前またはその後に、対象に提供することができる。
***
***
この説明および代表的な実施形態は、限定的なものとして考えるべきではない。この明細書および添付の特許請求の範囲の目的のために、特に断りのない限り、量、パーセンテージまたは割合を表すすべての数、ならびに本明細書および特許請求の範囲において使用される他の数値は、すべての事例において、これらがまだそのように修飾されていない範囲で、「約」という用語により修飾されていると理解されるべきである。「約」は、記載されている主題の特性に実質的に影響を与えない変動の程度を表し、例えば10%、5%、2%または1%以内である。したがって、特に反対の指示がない限り、以下の本明細書および添付の特許請求の範囲において記載されている数値パラメーターは、取得されようとする所望の特性に応じて変化し得る近似である。最低限、および均等物の理論の適用を特許請求の範囲へと限定するように試みるものとしてではなく、各数値パラメーターは少なくとも、報告された有効数字に照らして、および通常の丸め方の技術を適用することにより、解釈されるべきである。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「1つの」(「a」、「an」)および「その」(「the」)、および任意の用語のいかなる単数での使用も、1つの指示対象へと明確かつ明白に限定されていない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。本明細書で使用される場合、「含む」という用語およびその文法的な変形形態は、一覧中の項目の列挙が、列挙された項目の代替となるかまたはそれに加えることができる他の同様の項目の除外とならないように、非限定的であることが意図される。
以下の実施例は、ある特定の開示される実施形態を例示するために提供されるものであり、決して本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
6カ月齢から18歳未満の小児における異なる投与量の高用量四価インフルエンザワクチン(QIV-HD)の安全性および免疫原性
6カ月齢から<18歳の小児における無作為化、用量漸増、修正二重盲検、実薬対照、多施設共同第II相試験を行った。主要目的は、3つの用量レベル(30、45、および60μg HA/株)にて1回または2回の投与で投与される、試験年齢におけるQIV-HDの安全性を評価すること;各試験投与量のQIV-HD対QIV-SDにより誘発される抗体応答を比較すること;および最大耐容投与量のQIV-HD対アジュバント化TIVにより誘発される抗体応答を比較することである。
6カ月齢から<18歳の小児における無作為化、用量漸増、修正二重盲検、実薬対照、多施設共同第II相試験を行った。主要目的は、3つの用量レベル(30、45、および60μg HA/株)にて1回または2回の投与で投与される、試験年齢におけるQIV-HDの安全性を評価すること;各試験投与量のQIV-HD対QIV-SDにより誘発される抗体応答を比較すること;および最大耐容投与量のQIV-HD対アジュバント化TIVにより誘発される抗体応答を比較することである。
参加者を、段階的な年齢漸減および用量漸増設計を使用する4つのステージに登録した。米国のコホートにおいて、参加者を無作為化して、QIV-HDまたはQIV-SDの用量レベルのうちの1つを与えた。カナダのコホートにおいて、最大耐容QIV-HD投与量をアジュバント化TIVとともに無作為化した。8歳またはそれよりも若い参加者については、各試験QIV-HD投与についての7日間安全性データの盲検審査を実施して、次の計画された投与を進めるか否かを決定した。
QHD04試験(QHD4試験とも称される)に登録したすべての対象は、1株当たりのHAの量が異なる3つの治験QIV-HDのうちの1つ、または2つの認可されている比較ワクチン、QIV-SDもしくはアジュバント化TIV(Fluad(登録商標))のうちの1つのいずれかであるインフルエンザワクチンを受けた。対象は、2018~2019年の北半球(NH)インフルエンザシーズンについてWHO(米国におけるVaccines and Related Biological Products Advisory Committee[VRBPAC])により推奨されているインフルエンザウイルスに対してワクチン接種された。
米国およびカナダのコホートの試験設計、ワクチン含量、およびベースライン特性を、表1A、1B、1C、および1Dにそれぞれ示す。
試験の実施要領:
参加者:
参加者は6カ月齢から<18歳でなければならないものとした。<24カ月齢の参加者は、満期(≧37週)で生まれたこと、または≧2.5kgの出生時体重を有することが必要であった。試験ワクチン接種前の30日間に何らかのワクチンを受けていた参加者は除外された。これまでにインフルエンザのワクチン接種をされている参加者は、これまでの6カ月間にインフルエンザに対するワクチン接種があってはならないものとされた。ワクチン接種されていない参加者は、インフルエンザに対するワクチン接種、または検査で確認されたインフルエンザ感染があってはならないものとされた。参加者に、治験責任医師の意見で参加者の健康または試験ワクチンの評価を損ない得る条件がある場合は、参加者は除外された。他の除外基準は表5Aに列挙する。
参加者:
参加者は6カ月齢から<18歳でなければならないものとした。<24カ月齢の参加者は、満期(≧37週)で生まれたこと、または≧2.5kgの出生時体重を有することが必要であった。試験ワクチン接種前の30日間に何らかのワクチンを受けていた参加者は除外された。これまでにインフルエンザのワクチン接種をされている参加者は、これまでの6カ月間にインフルエンザに対するワクチン接種があってはならないものとされた。ワクチン接種されていない参加者は、インフルエンザに対するワクチン接種、または検査で確認されたインフルエンザ感染があってはならないものとされた。参加者に、治験責任医師の意見で参加者の健康または試験ワクチンの評価を損ない得る条件がある場合は、参加者は除外された。他の除外基準は表5Aに列挙する。
ワクチンおよび投与:
QIV-HDは、北半球2018 2019インフルエンザシーズンについて世界保健機(WHO)/米国のVaccines and Related Biological Products Advisory Committeeにより推奨されているA/H1N1、A/H3N2、B/Victoria、およびB/Yamagataウイルス株の、30、45、または60μg HA/株を含有する、スプリットビリオン不活化インフルエンザワクチンとした。QIV-SD(Fluarix Quadrivalent;GlaxoSmithKline Biologicals社、ドレスデン、ドイツ)は、北半球2018 2019インフルエンザシーズンについてWHO/米国のVaccines and Related Biological Products Advisory Committeeにより推奨されているA/H1N1、A/H3N2、B/Victoria、およびB/Yamagataウイルス株の、15μg HA/株を含有する、スプリットビリオン不活化インフルエンザワクチンとした。MF59-アジュバント化TIV(FLUAD Pediatric;Seqirus UK Limited社、メードンヘッド、英国)は、the WHO/National Advisory Committee on Immunization of Canada for the Northern Hemisphere 2018 2019 influenza seasonにより推奨されているA/H1N1、A/H3N2、およびB/Victoriaウイルス株の1株当たり7.5μgを含有するものとした。
QIV-HDは、北半球2018 2019インフルエンザシーズンについて世界保健機(WHO)/米国のVaccines and Related Biological Products Advisory Committeeにより推奨されているA/H1N1、A/H3N2、B/Victoria、およびB/Yamagataウイルス株の、30、45、または60μg HA/株を含有する、スプリットビリオン不活化インフルエンザワクチンとした。QIV-SD(Fluarix Quadrivalent;GlaxoSmithKline Biologicals社、ドレスデン、ドイツ)は、北半球2018 2019インフルエンザシーズンについてWHO/米国のVaccines and Related Biological Products Advisory Committeeにより推奨されているA/H1N1、A/H3N2、B/Victoria、およびB/Yamagataウイルス株の、15μg HA/株を含有する、スプリットビリオン不活化インフルエンザワクチンとした。MF59-アジュバント化TIV(FLUAD Pediatric;Seqirus UK Limited社、メードンヘッド、英国)は、the WHO/National Advisory Committee on Immunization of Canada for the Northern Hemisphere 2018 2019 influenza seasonにより推奨されているA/H1N1、A/H3N2、およびB/Victoriaウイルス株の1株当たり7.5μgを含有するものとした。
9歳から<18歳の参加者、およびこれまでにインフルエンザのワクチン接種をされている6カ月齢から<9歳の参加者は、QIV-HDまたは比較ワクチンの1回投与を受けた。これまでにインフルエンザのワクチン接種をされたことがない、または前のインフルエンザシーズンにおいて1回の前回投与のみ受けたことがある6カ月齢から<9歳の参加者は、28日間隔でQIV-HDまたは比較ワクチンの2回投与を受けた。すべてのワクチンを筋肉内注射により投与した。試験群およびワクチン接種群が受けたワクチンを表20Aに示す。表1Bに、各試験QIV-HD投与の抗原含量および注射体積を要約する。
無作為化:
試験を13の試験群に分けた。各群について、無作為化をこれまでのインフルエンザワクチン接種状態(以前にワクチン接種されている、またはワクチン接種されていない)により層別化した。双方向応答技術を使用して、適格な参加者を、表16Aに示す無作為化スケジュールに従って無作為化した。
試験を13の試験群に分けた。各群について、無作為化をこれまでのインフルエンザワクチン接種状態(以前にワクチン接種されている、またはワクチン接種されていない)により層別化した。双方向応答技術を使用して、適格な参加者を、表16Aに示す無作為化スケジュールに従って無作為化した。
盲検化:
試験は修正二重盲検とした:各施設の非盲検職員がワクチンを投与し、その同一性は、安全性評価を担当する治験責任医師、安全性データを収集した試験職員、血液サンプルを解析した検査室職員、参加者、または参加者の親もしくは保護者に開示されないものとした。ワクチンを投与した者は、盲検試験評価のいずれにも関与しないものとした。
試験は修正二重盲検とした:各施設の非盲検職員がワクチンを投与し、その同一性は、安全性評価を担当する治験責任医師、安全性データを収集した試験職員、血液サンプルを解析した検査室職員、参加者、または参加者の親もしくは保護者に開示されないものとした。ワクチンを投与した者は、盲検試験評価のいずれにも関与しないものとした。
血球凝集阻害(HAI)抗体価の測定:
参加者は、1回目のワクチン投与の日に(ベースライン)、および各ワクチン投与の28~35日後に血液サンプルを提供した。HAI力価を、以前に記載されたように測定した(Greenberg DPら(2013)ワクチン31:770-6)。簡潔には、血清サンプルを、採取された血液から単離し、対照血清をコレラ菌由来の3型ノイラミニダーゼとともにインキュベートして、非特異的阻害剤を除去した。次に、それらを赤血球懸濁液とともにインキュベートして、自発的抗種凝集素を吸着させた。次いで、混合物を遠心分離し、得られた上清を使用して10種の2倍希釈液(範囲1:10~1:10,240)を製造し、これらを、予め滴定したインフルエンザ抗原(4血球凝集単位/25mL)とともにインキュベートした。赤血球懸濁液を混合物に添加し、これらをインキュベートした。次いで、力価を、完全なHAIが起こる最高血清希釈として記録した。1:10希釈液では血球凝集の完全な阻害がもたらされなかった場合、HAI力価は<10として報告した。1:10,240希釈液により血球凝集の完全な阻害が得られた場合、血清HAI力価は≧10,240として報告した。HAI抗体価に基づいたエンドポイントには、各ワクチン投与後28日目の力価、ワクチン接種後対前の力価の比、および抗体陽転率((i)ワクチン接種前に力価<10およびワクチン接種後に力価≧40または(ii)ワクチン接種前に力価≧10およびワクチン接種後に力価の≧4倍増加を有する参加者の百分率と定義される)が含まれた。
参加者は、1回目のワクチン投与の日に(ベースライン)、および各ワクチン投与の28~35日後に血液サンプルを提供した。HAI力価を、以前に記載されたように測定した(Greenberg DPら(2013)ワクチン31:770-6)。簡潔には、血清サンプルを、採取された血液から単離し、対照血清をコレラ菌由来の3型ノイラミニダーゼとともにインキュベートして、非特異的阻害剤を除去した。次に、それらを赤血球懸濁液とともにインキュベートして、自発的抗種凝集素を吸着させた。次いで、混合物を遠心分離し、得られた上清を使用して10種の2倍希釈液(範囲1:10~1:10,240)を製造し、これらを、予め滴定したインフルエンザ抗原(4血球凝集単位/25mL)とともにインキュベートした。赤血球懸濁液を混合物に添加し、これらをインキュベートした。次いで、力価を、完全なHAIが起こる最高血清希釈として記録した。1:10希釈液では血球凝集の完全な阻害がもたらされなかった場合、HAI力価は<10として報告した。1:10,240希釈液により血球凝集の完全な阻害が得られた場合、血清HAI力価は≧10,240として報告した。HAI抗体価に基づいたエンドポイントには、各ワクチン投与後28日目の力価、ワクチン接種後対前の力価の比、および抗体陽転率((i)ワクチン接種前に力価<10およびワクチン接種後に力価≧40または(ii)ワクチン接種前に力価≧10およびワクチン接種後に力価の≧4倍増加を有する参加者の百分率と定義される)が含まれた。
血清中和抗体価の測定:
中和活性は、アメリカ疾病予防管理センターおよび健康保護庁のインフルエンザ基準検査室の方法に基づいてマイクロ中和アッセイを使用して解析した(Stephenson Iら(2004)Virsus Res 103:;91-5;Rowe Tら(1999)J Clin Microbiol 37:937~43)。系列希釈した熱不活化ヒト血清サンプルを、一定量のチャレンジウイルスとともにプレインキュベートした。次に、それらをMadin-Darbyイヌ腎臓細胞とともに終夜インキュベートし、その後、感染細胞におけるウイルス核タンパク質産生を、インフルエンザAまたはインフルエンザB核タンパク質に特異的なモノクローナル抗体を使用する酵素結合免疫吸着アッセイにより測定した。中和抗体価は、インフルエンザウイルスNPの検出における50%低減と同等の光学密度が得られる最高希釈の逆数と定義した。定量下限は、使用した最低希釈(1:10)の逆数とした。これよりも小さい力価は<10として報告した。力価>10240は予備希釈し、再試験し、エンドポイント力価を報告した。
中和活性は、アメリカ疾病予防管理センターおよび健康保護庁のインフルエンザ基準検査室の方法に基づいてマイクロ中和アッセイを使用して解析した(Stephenson Iら(2004)Virsus Res 103:;91-5;Rowe Tら(1999)J Clin Microbiol 37:937~43)。系列希釈した熱不活化ヒト血清サンプルを、一定量のチャレンジウイルスとともにプレインキュベートした。次に、それらをMadin-Darbyイヌ腎臓細胞とともに終夜インキュベートし、その後、感染細胞におけるウイルス核タンパク質産生を、インフルエンザAまたはインフルエンザB核タンパク質に特異的なモノクローナル抗体を使用する酵素結合免疫吸着アッセイにより測定した。中和抗体価は、インフルエンザウイルスNPの検出における50%低減と同等の光学密度が得られる最高希釈の逆数と定義した。定量下限は、使用した最低希釈(1:10)の逆数とした。これよりも小さい力価は<10として報告した。力価>10240は予備希釈し、再試験し、エンドポイント力価を報告した。
非自発的報告による反応:
各ワクチン投与の日に、およびワクチン接種後7日間、各参加者(または彼らの親もしくは保護者)は、日誌カードを使用して、体温(および測定した経路)ならびに他の非自発的報告による注射部位および全身反応(強度グレードを含む)を毎日記録した。各事象について、参加者または彼らの親もしくは保護者が取ったあらゆる行動(例えば、試験ワクチン接種の中止)を記録するものとした。注射部位反応には、疼痛(3歳から<18歳の小児)または圧痛(6カ月齢から<3歳の小児)、紅斑、腫脹、硬結、および内出血が含まれた。3歳から<18歳の小児についての全身反応は、発熱、頭痛、倦怠感、筋肉痛、および戦慄であった。6カ月齢から<3歳の小児については、全身反応に、発熱、嘔吐、異常号泣、傾眠状態、食欲喪失、および易刺激性が含まれた。非自発的報告による反応を、重度は3、中等度は2、および軽度は1とグレード分けした(非自発的報告による注射部位反応のグレード分けについての表16Bおよび非自発的報告による全身反応のグレード分けについての表16Cを参照)。
各ワクチン投与の日に、およびワクチン接種後7日間、各参加者(または彼らの親もしくは保護者)は、日誌カードを使用して、体温(および測定した経路)ならびに他の非自発的報告による注射部位および全身反応(強度グレードを含む)を毎日記録した。各事象について、参加者または彼らの親もしくは保護者が取ったあらゆる行動(例えば、試験ワクチン接種の中止)を記録するものとした。注射部位反応には、疼痛(3歳から<18歳の小児)または圧痛(6カ月齢から<3歳の小児)、紅斑、腫脹、硬結、および内出血が含まれた。3歳から<18歳の小児についての全身反応は、発熱、頭痛、倦怠感、筋肉痛、および戦慄であった。6カ月齢から<3歳の小児については、全身反応に、発熱、嘔吐、異常号泣、傾眠状態、食欲喪失、および易刺激性が含まれた。非自発的報告による反応を、重度は3、中等度は2、および軽度は1とグレード分けした(非自発的報告による注射部位反応のグレード分けについての表16Bおよび非自発的報告による全身反応のグレード分けについての表16Cを参照)。
自発的報告による有害事象:
自発的報告によるAEおよびSAEを、臨床安全性データ管理の医薬品規制調和国際会議E2Aガイドライン:緊急報告の定義と基準(ICH.E2A.:(1995)臨床安全性データ管理:緊急報告の定義と基準.日米EU医薬品規制調和国際会議)に記載されているように定義し、各ワクチン投与後28日間収集した。ワクチン接種後の最初の30分間に発生した自発的報告による全身性AEを、即時自発的報告による全身性AEとして記録した。
自発的報告によるAEおよびSAEを、臨床安全性データ管理の医薬品規制調和国際会議E2Aガイドライン:緊急報告の定義と基準(ICH.E2A.:(1995)臨床安全性データ管理:緊急報告の定義と基準.日米EU医薬品規制調和国際会議)に記載されているように定義し、各ワクチン投与後28日間収集した。ワクチン接種後の最初の30分間に発生した自発的報告による全身性AEを、即時自発的報告による全身性AEとして記録した。
SAE(特に注目すべきAEを含む)を、ワクチンの最後の投与の6カ月後まで収集した。特に注目すべきAEには、ギラン・バレー症候群、脳炎/脊髄炎(横断性脊髄炎を含む)、ベル麻痺、けいれん(熱性発作を含む)、視神経炎、および腕神経炎の新規発症が含まれた。すべてのAEを、強度、重症度、試験ワクチンとの関連性、および取られた行動について評価した。
統計解析:
HAI抗体価(力価、ワクチン接種後対前の力価の比、および抗体陽転率)および血清中和抗体価についての免疫原性エンドポイントを、試験ワクチンの1回投与(9歳から<18歳の参加者および以前にワクチン接種されている6カ月齢から<9歳の参加者)または同じ試験ワクチンの2回投与(以前にワクチン接種されていない6カ月齢から<9歳の参加者)を受け、ワクチン接種後の血液サンプルを提供した、無作為化対象のサブセットと定義される、免疫原性解析セットにおいて解析した。
HAI抗体価(力価、ワクチン接種後対前の力価の比、および抗体陽転率)および血清中和抗体価についての免疫原性エンドポイントを、試験ワクチンの1回投与(9歳から<18歳の参加者および以前にワクチン接種されている6カ月齢から<9歳の参加者)または同じ試験ワクチンの2回投与(以前にワクチン接種されていない6カ月齢から<9歳の参加者)を受け、ワクチン接種後の血液サンプルを提供した、無作為化対象のサブセットと定義される、免疫原性解析セットにおいて解析した。
幾何平均力価(GMT)、個々の力価比(ワクチン接種後/前)の幾何平均、およびワクチン群間のGMTの比を算出し、それらの95%信頼区間(CI)を、対数変換した力価の正規近似を使用して算出した。抗体陽転率を算出し、95%CIをClopper-Pearson法に基づいて算出した(Newcombe RG(1998)Stat Med 17:857~72)。
非自発的報告による反応およびAEを、試験ワクチンの少なくとも1回の投与を受けたすべての参加者と定義される安全性解析セットにおいて受けたワクチンに従って解析した。記述統計を算出した。
欠落データは帰属させず、異常値の探索はなかった。仮説を検証しなかったので、盲検安全性審査の結果に基づいた統計的調整は行わなかった。統計解析は、SASバージョン9.4またはそれ以降(SAS Institute社、Cary、NC、米国)を使用して実施した。
サンプルサイズ推定:
試験では、安全性および免疫原性における傾向を観察するために十分な参加者を有することを目的として、およそ700名の参加者を登録して13群に分けることを目指した(表16Aを参照);しかし、仮説を検証しなかったので、試験サイズ算出は行わなかった。
試験では、安全性および免疫原性における傾向を観察するために十分な参加者を有することを目的として、およそ700名の参加者を登録して13群に分けることを目指した(表16Aを参照);しかし、仮説を検証しなかったので、試験サイズ算出は行わなかった。
詳細:
1.1-試験の理論的根拠
インフルエンザにはすべての年齢群がかかるが、乳児および年少の小児は、彼らの成熟しつつある免疫系、および以前の曝露の欠如、よって免疫の欠如に起因して、インフルエンザのリスクが増大したままである。したがって、65歳およびそれ以上の年齢の成人に適用されてきたものと同様の理論的根拠に従って、小児は、抗原用量の増加から恩恵を受ける可能性がある。したがって、第II相試験では、現在認可されている標準用量四価インフルエンザワクチン(QIV-SD)(15μg HA/株)と比較して、6カ月齢から18歳未満の小児科集団において、QIV-HD治験薬品における抗原用量の増加が安全であるか否か、および免疫応答を改善するか否かを評価した。QHD04の目標は、第III相臨床開発に前進するための適切なワクチン投与量を選択することであった。
1.1-試験の理論的根拠
インフルエンザにはすべての年齢群がかかるが、乳児および年少の小児は、彼らの成熟しつつある免疫系、および以前の曝露の欠如、よって免疫の欠如に起因して、インフルエンザのリスクが増大したままである。したがって、65歳およびそれ以上の年齢の成人に適用されてきたものと同様の理論的根拠に従って、小児は、抗原用量の増加から恩恵を受ける可能性がある。したがって、第II相試験では、現在認可されている標準用量四価インフルエンザワクチン(QIV-SD)(15μg HA/株)と比較して、6カ月齢から18歳未満の小児科集団において、QIV-HD治験薬品における抗原用量の増加が安全であるか否か、および免疫応答を改善するか否かを評価した。QHD04の目標は、第III相臨床開発に前進するための適切なワクチン投与量を選択することであった。
QHD04は、6カ月齢から18歳未満のおよそ661名の小児において、2018~2019年のNHインフルエンザシーズン中に行われ、この小児科集団における3つの異なる投与量のQIV-HDについて評価した。比較ワクチンは、GlaxoSmithKline(GSK)社製の非アジュバント化QIV-SDであるFluarix Quadrivalentとした。別の比較ワクチン、Seqirus社製のアジュバント化TIVであるFLUAD(登録商標)Pediatricについても評価したが、これは、FLUAD(登録商標)Pediatricが、関連の効能試験において評価されてきた唯一の認可されている小児用ワクチンであるからである。FLUAD(登録商標)Pediatricは、カナダにおいて小児適応症(6カ月齢から2歳未満)に対してのみ認可されている。
1.2-試験目的
安全性
各ワクチン接種後28日間の試験で使用される各投与量のQIV-HDの安全性、および試験全体を通した重篤な有害事象(SAE)(特に注目すべき有害事象[AESI]を含む)について説明すること。
免疫原性
・血球凝集阻害(HAI)測定方法により非アジュバント化QIV-SDと比較して、試験で使用される各投与量のQIV-HDにより誘発される抗体応答について説明すること。
・ウイルス血清中和(SN)測定方法により非アジュバント化QIV-SDと比較して、試験で使用される各投与量のQIV-HDにより誘発される抗体応答について説明すること。
・HAIおよびウイルスSN測定方法によりアジュバント化TIVと比較して、最大許容投与量のQIV-HDにより誘発される抗体応答について説明すること。
安全性
各ワクチン接種後28日間の試験で使用される各投与量のQIV-HDの安全性、および試験全体を通した重篤な有害事象(SAE)(特に注目すべき有害事象[AESI]を含む)について説明すること。
免疫原性
・血球凝集阻害(HAI)測定方法により非アジュバント化QIV-SDと比較して、試験で使用される各投与量のQIV-HDにより誘発される抗体応答について説明すること。
・ウイルス血清中和(SN)測定方法により非アジュバント化QIV-SDと比較して、試験で使用される各投与量のQIV-HDにより誘発される抗体応答について説明すること。
・HAIおよびウイルスSN測定方法によりアジュバント化TIVと比較して、最大許容投与量のQIV-HDにより誘発される抗体応答について説明すること。
1.3-治験責任医師および試験組織
この試験は、米国およびカナダにおける16の施設で行われた。個々の施設における主任治験責任医師および任意の治験分担医師は、1名の治験調整医師により調整される。
この試験は、米国およびカナダにおける16の施設で行われた。個々の施設における主任治験責任医師および任意の治験分担医師は、1名の治験調整医師により調整される。
安全性管理チーム
内部安全性管理チーム(SMT)は、1回目のワクチン接種後の試験実施中に安全性データの解析を実施する(早期安全性データ審査[ESDR])。
内部安全性管理チーム(SMT)は、1回目のワクチン接種後の試験実施中に安全性データの解析を実施する(早期安全性データ審査[ESDR])。
モニタリング、データ管理、および統計解析
生物統計学、データ管理、モニタリング、およびメディカルライティングは、開発業務受託機関(CRO)に外注するか、または治験依頼者が社内で実施する。
生物統計学、データ管理、モニタリング、およびメディカルライティングは、開発業務受託機関(CRO)に外注するか、または治験依頼者が社内で実施する。
検査室解析
試験は、サノフィパスツール社のグローバル臨床免疫学(GCI)部門またはGCIの監督の下にある外部委託した検査室で実施した。
試験は、サノフィパスツール社のグローバル臨床免疫学(GCI)部門またはGCIの監督の下にある外部委託した検査室で実施した。
1.4-独立倫理委員会/施設内治験審査委員会
治験薬品が治験施設に出荷される前、および最初の対象の組み入れ前に、対象に提供される治験実施計画書、インフォームドコンセント書面(ICF)、アセント書面、対象募集手順、および他のあらゆる記載情報は、適切な独立倫理委員会(IEC)もしくは施設内治験審査委員会(IRB)により承認され、かつ/またはそれらから好意的意見を得た。
治験薬品が治験施設に出荷される前、および最初の対象の組み入れ前に、対象に提供される治験実施計画書、インフォームドコンセント書面(ICF)、アセント書面、対象募集手順、および他のあらゆる記載情報は、適切な独立倫理委員会(IEC)もしくは施設内治験審査委員会(IRB)により承認され、かつ/またはそれらから好意的意見を得た。
医薬品の臨床試験の実施の基準(GCP)および地域の規制に従って、各治験責任医師および/または治験依頼者は、試験の開始前にこの承認および/または好意的意見を得る責任を負うものとした。
1.4.1-治験の計画
全般的な試験設計および計画の説明
試験設計
QHD04は、QIV-SDまたはアジュバント化TIVに対して、IM経路のより投与される3つの投与量のQIV-HDの安全性および免疫原性を評価するための、6カ月齢から17歳の665名の小児において行った第II相、無作為化、ステージ化、修正二重盲検、実薬対照、多施設共同試験である。
全般的な試験設計および計画の説明
試験設計
QHD04は、QIV-SDまたはアジュバント化TIVに対して、IM経路のより投与される3つの投与量のQIV-HDの安全性および免疫原性を評価するための、6カ月齢から17歳の665名の小児において行った第II相、無作為化、ステージ化、修正二重盲検、実薬対照、多施設共同試験である。
試験を13群に分け、4つのステージに登録した。試験では、6カ月齢から5歳未満の小児については段階的な年齢漸減および用量上昇設計を使用した。5歳から8歳の小児にも用量上昇設計を用い、ステージ1への登録を開始させた。9歳から17歳の小児をステージ1に登録し、無作為化してすべての3つの用量製剤(すなわち、30μg、45μg、および60μg HA/株/用量)を与えた。ESDRは、6カ月齢から5歳未満の小児についてはステージ1、2、および3の、5歳から8歳の小児についてはステージ1および2の訪問(V)02(ワクチン接種後[D]8日目の)後に行った。6カ月齢から5歳未満の小児に関するESDRは、5歳から8歳の小児に関するESDRとは独立していた。
13の試験群を以下に従って分けた:
・年齢(9歳から17歳(すなわち、9回目の誕生日から18回目の誕生日の前日まで)、5歳から8歳(すなわち、5回目の誕生日から9回目の誕生日の前日まで)、36カ月齢から5歳未満、6カ月齢から36カ月齢未満、または6カ月齢から24カ月齢未満)
・インフルエンザワクチン接種歴(以前にインフルエンザワクチン接種されている、以前にインフルエンザワクチン接種されていない、または両方)
・投与されるワクチン(QIV-HD投与量[30μg、45μg、または60μg HA/株/用量]、非アジュバント化QIV-SD、およびアジュバント化TIV)。
・年齢(9歳から17歳(すなわち、9回目の誕生日から18回目の誕生日の前日まで)、5歳から8歳(すなわち、5回目の誕生日から9回目の誕生日の前日まで)、36カ月齢から5歳未満、6カ月齢から36カ月齢未満、または6カ月齢から24カ月齢未満)
・インフルエンザワクチン接種歴(以前にインフルエンザワクチン接種されている、以前にインフルエンザワクチン接種されていない、または両方)
・投与されるワクチン(QIV-HD投与量[30μg、45μg、または60μg HA/株/用量]、非アジュバント化QIV-SD、およびアジュバント化TIV)。
試験設計を、表1A、ならびに図1A~1D、図2A~2Cおよび図3に示す。
ステージ1は、3つの年齢群(36カ月齢から5歳未満、5歳から8歳、および9歳から17歳)を含み、米国で行われた:
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない36カ月齢から5歳未満の対象(群1)を無作為化して、30μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。早期安全性データ審査に基づいて、試験を中止するか(群1が安全性審査を通過しない)、またはステージ2に進む。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない5歳から8歳の対象(群9)を無作為化して、30μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。早期安全性データ審査に基づいて、この年齢群の登録を中止するか(群9が安全性審査を通過しない)、またはステージ2に進む。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない9歳から17歳の対象(以下、9歳から17歳の対象と称する)を2つの群(群12および群13)に分けた。群12を最初に登録し、無作為化して、30μg、もしくは45μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。群12の登録が完了したら、群13における対象を無作為化して、60μgのQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。9歳から17歳の対象は、ESDRを受けなかった。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない36カ月齢から5歳未満の対象(群1)を無作為化して、30μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。早期安全性データ審査に基づいて、試験を中止するか(群1が安全性審査を通過しない)、またはステージ2に進む。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない5歳から8歳の対象(群9)を無作為化して、30μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。早期安全性データ審査に基づいて、この年齢群の登録を中止するか(群9が安全性審査を通過しない)、またはステージ2に進む。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない9歳から17歳の対象(以下、9歳から17歳の対象と称する)を2つの群(群12および群13)に分けた。群12を最初に登録し、無作為化して、30μg、もしくは45μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。群12の登録が完了したら、群13における対象を無作為化して、60μgのQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。9歳から17歳の対象は、ESDRを受けなかった。
ステージ2は、3つの年齢群(6カ月齢から36カ月齢未満、36カ月齢から5歳未満、および5歳から8歳)を含み、米国で行われた:
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない36カ月齢から5歳未満の対象(群2)を無作為化して、45μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与え、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない6カ月齢から36カ月齢未満の対象(群3)を無作為化して、30μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。早期安全性データ審査に基づいて、試験を中止するか(群3が安全性審査を通過しない)、スキップさせてステージ4に進むか(群2が安全性審査を通過しない)、またはステージ3に進む(群2および群3が両方とも安全性審査を通過する)。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない5歳から8歳の対象(群10)を無作為化して、45μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。早期安全性データ審査に基づいて、この年齢群の登録を中止するか(群10が安全性審査を通過しない)、またはステージ3に進む。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない36カ月齢から5歳未満の対象(群2)を無作為化して、45μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与え、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない6カ月齢から36カ月齢未満の対象(群3)を無作為化して、30μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。早期安全性データ審査に基づいて、試験を中止するか(群3が安全性審査を通過しない)、スキップさせてステージ4に進むか(群2が安全性審査を通過しない)、またはステージ3に進む(群2および群3が両方とも安全性審査を通過する)。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない5歳から8歳の対象(群10)を無作為化して、45μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。早期安全性データ審査に基づいて、この年齢群の登録を中止するか(群10が安全性審査を通過しない)、またはステージ3に進む。
ステージ3は、3つの年齢群(6カ月齢から36カ月齢未満、36カ月齢から5歳未満、および5歳から8歳)を含み、米国で行われた:
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない36カ月齢から5歳未満の対象(群4)を無作為化して、60μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与え;以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない6カ月齢から36カ月齢未満の対象(群5)を無作為化して、45μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。早期安全性データ審査に基づいて、許容される安全性審査を伴う最大投与量(60μg HA/株/用量のQIV-HD)を決定し、ステージ4で使用した。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない5歳から8歳の対象(群11)を無作為化して、60μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない36カ月齢から5歳未満の対象(群4)を無作為化して、60μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与え;以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない6カ月齢から36カ月齢未満の対象(群5)を無作為化して、45μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。早期安全性データ審査に基づいて、許容される安全性審査を伴う最大投与量(60μg HA/株/用量のQIV-HD)を決定し、ステージ4で使用した。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない5歳から8歳の対象(群11)を無作為化して、60μg HA/株/用量のQIV-HD、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。
ステージ4は、2つの年齢群(6カ月齢から36カ月齢未満および6カ月齢から24カ月齢未満)を含み、米国(6カ月齢から36カ月齢未満の対象)およびカナダ(6カ月齢から24カ月齢未満の対象)で行われた:
・以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月齢から36カ月齢未満の対象(群6)および以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月齢から36カ月齢未満の対象(群7)を無作為化して、許容される安全性審査を伴う最大投与量のQIV-HD(60μg HA/株/用量のQIV-HD)、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。
・以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月齢から24カ月齢未満の対象(群8)に、許容される安全性審査を伴う最大投与量のQIV-HD(60μg HA/株/用量のQIV-HD)、またはアジュバント化TIVのいずれかを与えた。
・以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月齢から36カ月齢未満の対象(群6)および以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月齢から36カ月齢未満の対象(群7)を無作為化して、許容される安全性審査を伴う最大投与量のQIV-HD(60μg HA/株/用量のQIV-HD)、または非アジュバント化QIV-SDのいずれかを与えた。
・以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月齢から24カ月齢未満の対象(群8)に、許容される安全性審査を伴う最大投与量のQIV-HD(60μg HA/株/用量のQIV-HD)、またはアジュバント化TIVのいずれかを与えた。
1.4.1-試験設計の正当性
QHD04試験は、6カ月齢から17歳の小児における3つの異なる投与量のQIV-HDの安全性について説明するために設計された。この試験はまた、試験のすべてのステージにおいて非アジュバント化QIV-SD(米国で認可されているFluarix(登録商標)Quadrivalent)と比較し、QIV-HDの最大許容投与量が確立された後のステージ4中でアジュバント化TIV(カナダで認可されているFLUAD(登録商標)Pediatric)と比較して、異なる投与量のQIV-HDの免疫原性について説明するためにも設計された。
QHD04試験は、6カ月齢から17歳の小児における3つの異なる投与量のQIV-HDの安全性について説明するために設計された。この試験はまた、試験のすべてのステージにおいて非アジュバント化QIV-SD(米国で認可されているFluarix(登録商標)Quadrivalent)と比較し、QIV-HDの最大許容投与量が確立された後のステージ4中でアジュバント化TIV(カナダで認可されているFLUAD(登録商標)Pediatric)と比較して、異なる投与量のQIV-HDの免疫原性について説明するためにも設計された。
3つの異なる投与量のQIV-HDおよび比較ワクチンにおける体積が異なることを考えると、QHD04は、各試験施設で使用される非盲検管理者を有するステージ化、修正二重盲検試験であった。管理者は、盲検試験評価(例えば、安全性)のいずれにも関与しなかった。
QIV-HDを小児科集団に投与するのはこれが初めてであったので、ESDRを、投与量上昇(30、45、および60μg HA/株/用量)前の6カ月齢から8歳の対象に実施した。
9歳から17歳の小児における成熟した免疫系を考えると、ESDRは、投与量上昇前の9歳から17歳の対象には必要なかった。すべての年齢群にわたって無作為化比を維持し、したがって、すべての年齢群にわたって30、45、および60μg HA/株/用量の製剤のプーリングも可能にするために、60μg HA/株/用量の製剤を与えた9歳から17歳の対象とは別に、9歳から17歳の対象を無作為化して30および45μg HA/株/用量のワクチンを与えた。
FLUAD Pediatricが、HAI免疫原性および相対的効能データの両方を評価する試験を伴う唯一の認可されている小児用ワクチンであるため、ステージ4で使用されたQIV-HD(許容される安全性を有する最大投与量)とアジュバント化TIVとの比較は、予想されるワクチン効能に関する指標となった。
1.4.2-試験計画
試験計画は、試験手順の表(表2~4)に要約する。
試験計画は、試験手順の表(表2~4)に要約する。
ワクチン接種
すべての適格な対象を無作為化して、QIV-HD、Fluarix(登録商標)Quadrivalent(非アジュバント化QIV-SD)、またはFLUAD Pediatric(登録商標)(アジュバント化TIV)のいずれかの1回または2回投与を与えた。投与されるQIV-HDの投与量は、対象の年齢および彼/彼女が登録されるステージの両方に依存することになる。
・D0に9歳から17歳の対象にQIV-HDまたは比較ワクチンの1回投与を与えた。
・D0に以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月齢から8歳の対象にQIV-HDまたは比較ワクチンの1回投与を与えた。
・以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月齢から8歳の対象に、QIV-HDまたは比較ワクチンの2回投与を与えた。各投与は、28日間隔で(D0およびD28に)投与された。
すべての適格な対象を無作為化して、QIV-HD、Fluarix(登録商標)Quadrivalent(非アジュバント化QIV-SD)、またはFLUAD Pediatric(登録商標)(アジュバント化TIV)のいずれかの1回または2回投与を与えた。投与されるQIV-HDの投与量は、対象の年齢および彼/彼女が登録されるステージの両方に依存することになる。
・D0に9歳から17歳の対象にQIV-HDまたは比較ワクチンの1回投与を与えた。
・D0に以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月齢から8歳の対象にQIV-HDまたは比較ワクチンの1回投与を与えた。
・以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月齢から8歳の対象に、QIV-HDまたは比較ワクチンの2回投与を与えた。各投与は、28日間隔で(D0およびD28に)投与された。
注目すべきは、前のステージにおける許容される安全性審査を伴う最大投与量により、ステージ4で評価される用量が決定されたことである。
各施設における非盲検管理者がワクチンを投与した。
採血
対象は、登録のステージにかかわらず、2つまたは3つの血液サンプルを提供するものとした:
・9歳から17歳の対象は、HAIおよびSN試験のために、V01(D0)にワクチン接種前(ベースライン)血液サンプルを、V03(D28[+7日間])にワクチン接種後血液サンプルを提供する。
注記:9歳から17歳の対象は、2回の施設訪問が予定された。しかし、6カ月齢から8歳の年齢群の訪問の命名と一致させるために、2回目の訪問をV03と表す。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月齢から8歳の対象は、HAIおよびSN試験のために、V01(D0)にワクチン接種前(ベースライン)血液サンプルを、V03(D28[+7日間])にワクチン接種後血液サンプルを提供した。
・以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月齢から8歳の対象は、HAIおよびSN試験のために、V01(D0)にワクチン接種前(ベースライン)血液サンプルを、V03(D28[+7日間])およびV05(V03の28日後[+7日間])にワクチン接種後血液サンプルを提供した。
対象は、登録のステージにかかわらず、2つまたは3つの血液サンプルを提供するものとした:
・9歳から17歳の対象は、HAIおよびSN試験のために、V01(D0)にワクチン接種前(ベースライン)血液サンプルを、V03(D28[+7日間])にワクチン接種後血液サンプルを提供する。
注記:9歳から17歳の対象は、2回の施設訪問が予定された。しかし、6カ月齢から8歳の年齢群の訪問の命名と一致させるために、2回目の訪問をV03と表す。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月齢から8歳の対象は、HAIおよびSN試験のために、V01(D0)にワクチン接種前(ベースライン)血液サンプルを、V03(D28[+7日間])にワクチン接種後血液サンプルを提供した。
・以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月齢から8歳の対象は、HAIおよびSN試験のために、V01(D0)にワクチン接種前(ベースライン)血液サンプルを、V03(D28[+7日間])およびV05(V03の28日後[+7日間])にワクチン接種後血液サンプルを提供した。
注記:血液サンプルは、対象がワクチン接種を受ける際のいずれの訪問中でもワクチン接種前に採取された。
安全性データの収集
すべての対象を、ワクチン接種後30分間観察し、その間に発生したあらゆる自発的報告による全身性有害事象(AE)を、即時の、自発的報告による全身性AEとして症例報告書(CRB)に記録した。
すべての対象を、ワクチン接種後30分間観察し、その間に発生したあらゆる自発的報告による全身性有害事象(AE)を、即時の、自発的報告による全身性AEとして症例報告書(CRB)に記録した。
非自発的報告による反応は、各ワクチン接種の7日後まで収集し、自発的報告によるAEは、1回投与を受ける対象についてはD28(V03)まで、2回投与を受ける対象についてはD56(V05)まで収集した。重篤な有害事象(SAE)および特に注目すべき有害事象(AESI)は、試験全体を通して(D0から最後のワクチン接種のおよそ6カ月後まで)収集した。AESIはSAEとして捕捉された。これらには、ギラン・バレー症候群(GBS)、脳炎/脊髄炎(横断性脊髄炎を含む)、ベル麻痺、けいれん、視神経炎、および腕神経炎の新規発症が含まれる。
対象/両親/保護者には、試験中いつでも何らかの潜在的SAE(AESIを含む)について直ちに施設に通知するように依頼した。
研究職員は、ワクチン接種後D8(+2日間)に9歳から17歳の対象または対象の両親/保護者に電話で連絡して、何らかの未報告のSAEを対象が経験したか否かを特定し、V03(D28[+7日間])に記入済みの日誌カードを持参するように対象/対象の両親/保護者に注意を促した。研究職員は、V03に対象とともにD0からV03の安全性データを審査した。
6カ月齢から8歳の対象は、各ワクチン接種後D8(+3日間)に施設に戻った。職員は、記録された非自発的報告による反応および自発的報告によるAEを審査し、何らかの未報告のSAEおよびAESIを対象が経験したか否かを決定した。職員は、各訪問において対象/対象の両親/保護者とともに安全性データを審査した。職員はまた、その後の訪問に記入済みの日誌カードを持参するように対象/対象の両親/保護者に注意を促した。
双方向応答技術(IRT)システムを使用して、対象を試験製品に無作為に割り当て、各群において対象番号を割り当てた。
電子データ収集(EDC)をデータの収集のために使用した。
安全性データの審査
試験を4つのステージに分けた(セクション1.5)。ESDRを6カ月齢から8歳の対象に行った。ESDRは、SMTにより、ステージ1、2、および3のV02(ワクチン接種後およそ8日)での安全性データの収集に続いて行われた。次のステージへの対象の登録は、安全性審査結果が満足のいくものである場合に開始された。
試験を4つのステージに分けた(セクション1.5)。ESDRを6カ月齢から8歳の対象に行った。ESDRは、SMTにより、ステージ1、2、および3のV02(ワクチン接種後およそ8日)での安全性データの収集に続いて行われた。次のステージへの対象の登録は、安全性審査結果が満足のいくものである場合に開始された。
1.4.3-訪問手順
訪問手順
訪問1(0日目):組み入れ、無作為化、血液サンプル、およびワクチン接種-すべての対象について
訪問手順
訪問1(0日目):組み入れ、無作為化、血液サンプル、およびワクチン接種-すべての対象について
治験責任医師または治験分担医師は:
1)対象および/または対象の親/保護者に試験に関する情報を与える。
2)インフォームドコンセントおよびアセント(7歳から17歳の対象について)を取得し、あらゆる質問に回答して、対象および/または対象の親/保護者が、彼らの参加決定に関連する試験のすべての側面について確実に知らされているようにする。
3)対象または対象の親/保護者が署名および日付を記入した後に、ICF(および7歳から17歳の対象についてはアセント書面)に日付および署名を記入する。原本を保持し、対象または対象の親/保護者に署名入りの控えを渡す。
4)対象および/または対象の親/保護者の身体検査および問診を通じて、すべての組み入れおよび除外基準をチェックする。対象が適格でない場合は、「募集記録」という表題の特定の書面にのみ対象識別を記載し、CRBは記入しない。
5)関連する人口統計学的情報(例えば、生年月日、性別、民族性、および人種)を収集する。
6)妊娠可能な女性については、尿妊娠検査を行う。
7)病歴に関する口頭情報を取得する。
8)以下のような季節性インフルエンザワクチン接種および何らかのインフルエンザ診断に関する情報を取得する:
・以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象については、対象が出生からいずれの季節性インフルエンザワクチンもワクチン接種されたことがないこと、および既知のインフルエンザ診断をこれまでに一度も受けたことがないことを確認する。
i.米国の施設について、the Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP)ガイドラインに従って、この試験では、登録の際に、これまでに一度もインフルエンザのワクチン接種をされたことがない、または前のインフルエンザシーズンにおいて季節性インフルエンザワクチンの少なくとも2回の投与を受けたことがない6カ月齢から8歳の対象を「以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象」とみなし、したがって、これらの対象は、試験ワクチンの2回投与を少なくとも28日間隔で受ける。登録の際に、ワクチン接種歴が不明の対象もまた、「以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象」とみなされるものとし、同様に試験ワクチンの2回投与を少なくとも28日間隔で受けることになる。
ii.カナダの施設について、the National Advisory Committee on Immunization(NACI)推奨に従って、この試験では、登録の際に、前のインフルエンザシーズンにおいてこれまでに一度もインフルエンザのワクチン接種をされたことがない6カ月齢から24カ月齢未満の対象を「以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象」とみなし、したがって、これらの対象は、試験ワクチンの2回投与を少なくとも28日間隔で受けることになる。過去において何らかのインフルエンザワクチンの少なくとも1回の投与を受けたことがある対象は、「以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象」とはみなされないことになる。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている対象については、対象が季節性インフルエンザワクチン接種を最後にワクチン接種された日付(年月)を取得する。
i.米国の施設について、ACIPガイドラインに従って、この試験では、登録の際に、前のインフルエンザシーズンにおいて季節性インフルエンザワクチンの少なくとも2回の投与を受けたことがある6カ月齢から8歳の対象を「以前にインフルエンザワクチン接種されている対象」とみなし、したがって、これらの対象は、試験ワクチンの1回のみの投与を受けることになる。
9)6カ月齢から12カ月齢の対象については、もし母親の妊娠および日常的な母乳育児期間中にインフルエンザワクチン接種があれば、それに関する情報を取得する。
10)報告義務のある併用薬を収集する。
11)標準的な部位特異的免疫化実施ごとに、標的化された身体検査を実施し、文書に記録し、ソース文書に体温(鼓膜および側頭動脈体温計を使用すべきではない)を記録する。
12)12桁の対象番号の割り当て、無作為化、および投与番号の割り振りのためにIRTを呼び出す。
13)処理用に血液サンプルおよそ5mLを抜き取る(採血はワクチン接種前に実施すべきである)。
注記:血液サンプル5mLを抜き取ることができない場合、5mL未満の体積を取得することができる。
注記:採血前(何らかの侵襲性手順が実施される前)に対象の親/保護者が同意を撤回した場合、対象をワクチン接種しないこととした。対象は試験を終了するものとした。
注記:血液を採取する試み(複数可)が不成功である場合(3回の試み)、対象を試験に組み入れ、ワクチン接種するものとした。
1)対象および/または対象の親/保護者に試験に関する情報を与える。
2)インフォームドコンセントおよびアセント(7歳から17歳の対象について)を取得し、あらゆる質問に回答して、対象および/または対象の親/保護者が、彼らの参加決定に関連する試験のすべての側面について確実に知らされているようにする。
3)対象または対象の親/保護者が署名および日付を記入した後に、ICF(および7歳から17歳の対象についてはアセント書面)に日付および署名を記入する。原本を保持し、対象または対象の親/保護者に署名入りの控えを渡す。
4)対象および/または対象の親/保護者の身体検査および問診を通じて、すべての組み入れおよび除外基準をチェックする。対象が適格でない場合は、「募集記録」という表題の特定の書面にのみ対象識別を記載し、CRBは記入しない。
5)関連する人口統計学的情報(例えば、生年月日、性別、民族性、および人種)を収集する。
6)妊娠可能な女性については、尿妊娠検査を行う。
7)病歴に関する口頭情報を取得する。
8)以下のような季節性インフルエンザワクチン接種および何らかのインフルエンザ診断に関する情報を取得する:
・以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象については、対象が出生からいずれの季節性インフルエンザワクチンもワクチン接種されたことがないこと、および既知のインフルエンザ診断をこれまでに一度も受けたことがないことを確認する。
i.米国の施設について、the Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP)ガイドラインに従って、この試験では、登録の際に、これまでに一度もインフルエンザのワクチン接種をされたことがない、または前のインフルエンザシーズンにおいて季節性インフルエンザワクチンの少なくとも2回の投与を受けたことがない6カ月齢から8歳の対象を「以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象」とみなし、したがって、これらの対象は、試験ワクチンの2回投与を少なくとも28日間隔で受ける。登録の際に、ワクチン接種歴が不明の対象もまた、「以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象」とみなされるものとし、同様に試験ワクチンの2回投与を少なくとも28日間隔で受けることになる。
ii.カナダの施設について、the National Advisory Committee on Immunization(NACI)推奨に従って、この試験では、登録の際に、前のインフルエンザシーズンにおいてこれまでに一度もインフルエンザのワクチン接種をされたことがない6カ月齢から24カ月齢未満の対象を「以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象」とみなし、したがって、これらの対象は、試験ワクチンの2回投与を少なくとも28日間隔で受けることになる。過去において何らかのインフルエンザワクチンの少なくとも1回の投与を受けたことがある対象は、「以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象」とはみなされないことになる。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている対象については、対象が季節性インフルエンザワクチン接種を最後にワクチン接種された日付(年月)を取得する。
i.米国の施設について、ACIPガイドラインに従って、この試験では、登録の際に、前のインフルエンザシーズンにおいて季節性インフルエンザワクチンの少なくとも2回の投与を受けたことがある6カ月齢から8歳の対象を「以前にインフルエンザワクチン接種されている対象」とみなし、したがって、これらの対象は、試験ワクチンの1回のみの投与を受けることになる。
9)6カ月齢から12カ月齢の対象については、もし母親の妊娠および日常的な母乳育児期間中にインフルエンザワクチン接種があれば、それに関する情報を取得する。
10)報告義務のある併用薬を収集する。
11)標準的な部位特異的免疫化実施ごとに、標的化された身体検査を実施し、文書に記録し、ソース文書に体温(鼓膜および側頭動脈体温計を使用すべきではない)を記録する。
12)12桁の対象番号の割り当て、無作為化、および投与番号の割り振りのためにIRTを呼び出す。
13)処理用に血液サンプルおよそ5mLを抜き取る(採血はワクチン接種前に実施すべきである)。
注記:血液サンプル5mLを抜き取ることができない場合、5mL未満の体積を取得することができる。
注記:採血前(何らかの侵襲性手順が実施される前)に対象の親/保護者が同意を撤回した場合、対象をワクチン接種しないこととした。対象は試験を終了するものとした。
注記:血液を採取する試み(複数可)が不成功である場合(3回の試み)、対象を試験に組み入れ、ワクチン接種するものとした。
非盲検有資格研究職員は:
14)適切なワクチンを、必要に応じて大腿部の前外側筋または上腕の三角筋に筋肉内投与する(ワクチンは、採血とは反対側に投与しなければならない)。
15)注射部位/側/経路/投与番号を記録し、取り外し可能な対応するラベルをソース文書に添付する。
14)適切なワクチンを、必要に応じて大腿部の前外側筋または上腕の三角筋に筋肉内投与する(ワクチンは、採血とは反対側に投与しなければならない)。
15)注射部位/側/経路/投与番号を記録し、取り外し可能な対応するラベルをソース文書に添付する。
治験責任医師または治験分担医師は:
16)注射後の少なくとも30分間、対象を医療監視下に置き、何らかのAEが発生したこと、または発生しなかったことをソース文書に報告する。
17)対象または対象の親/保護者に、AEの収集のための強度スケールの定義および使用に関する説明を含む、記入のための使用説明書とともに、何らかの注射部位反応および全身性AEがあればそれを記録するための日誌カード(DC)1を渡す。
18)対象または対象の親/保護者に、何らかの注射部位反応があればそのサイズを測定するための物差し、体温測定のための体温計、およびそれらの使用方法に関する使用説明書を渡す。
19)V02で戻る際にDC1を持参して戻すように、対象または対象の親/保護者に注意を促す。9歳から17歳の対象については、D8の電話連絡の予定を入れる。
20)試験中にいつでも発生し得るSAE/AESIの場合には即座に施設に通知するように、対象または対象の親/保護者に注意を促す。
21)この訪問について、関連するCRB書面に記入する。
16)注射後の少なくとも30分間、対象を医療監視下に置き、何らかのAEが発生したこと、または発生しなかったことをソース文書に報告する。
17)対象または対象の親/保護者に、AEの収集のための強度スケールの定義および使用に関する説明を含む、記入のための使用説明書とともに、何らかの注射部位反応および全身性AEがあればそれを記録するための日誌カード(DC)1を渡す。
18)対象または対象の親/保護者に、何らかの注射部位反応があればそのサイズを測定するための物差し、体温測定のための体温計、およびそれらの使用方法に関する使用説明書を渡す。
19)V02で戻る際にDC1を持参して戻すように、対象または対象の親/保護者に注意を促す。9歳から17歳の対象については、D8の電話連絡の予定を入れる。
20)試験中にいつでも発生し得るSAE/AESIの場合には即座に施設に通知するように、対象または対象の親/保護者に注意を促す。
21)この訪問について、関連するCRB書面に記入する。
電話連絡(訪問1の8[+2]日後):安全性情報の収集-9歳から17歳の対象について
電話連絡が週末または祝日にあたる場合、電話連絡は翌営業日に予定される。
電話連絡が週末または祝日にあたる場合、電話連絡は翌営業日に予定される。
治験責任医師または治験分担医師は:
1)対象の健康状態に関する関連情報を電話連絡書面に記録する。SAEが発生した場合、これを報告するための指示に従う。
2)以下のことをするように対象または対象の親/保護者に注意を促す:
・DC1の残りのページに記入し、記入済みの日誌をV03(D28[+7日間])に持参する。
・SAEの場合に施設に通知する。
1)対象の健康状態に関する関連情報を電話連絡書面に記録する。SAEが発生した場合、これを報告するための指示に従う。
2)以下のことをするように対象または対象の親/保護者に注意を促す:
・DC1の残りのページに記入し、記入済みの日誌をV03(D28[+7日間])に持参する。
・SAEの場合に施設に通知する。
訪問2(訪問1の8[+3]日後):安全性情報の収集-6カ月齢から8歳の対象について
訪問2が週末または祝日にあたる場合、訪問を翌営業日に予定することができる。
訪問2が週末または祝日にあたる場合、訪問を翌営業日に予定することができる。
治験責任医師または治験分担医師は:
1)対象または対象の親/保護者とともにDC1における情報を審査し(明確さ、内容、および完全性について)、必要な場合には、V01以降に発生したあらゆるAE、投薬、またはSAEを対象または対象の親/保護者とともに明確にする。SAEが発生した場合、これを報告するための本明細書における指示に従う。
2)D0からD7の安全性データをCRBに記録する。
3)以下のことをするように対象または対象の親/保護者に注意を促す:
・DC1の残りのページに記入し、記入済みの日誌をV03に持参する
・SAEの場合に施設に通知する。
1)対象または対象の親/保護者とともにDC1における情報を審査し(明確さ、内容、および完全性について)、必要な場合には、V01以降に発生したあらゆるAE、投薬、またはSAEを対象または対象の親/保護者とともに明確にする。SAEが発生した場合、これを報告するための本明細書における指示に従う。
2)D0からD7の安全性データをCRBに記録する。
3)以下のことをするように対象または対象の親/保護者に注意を促す:
・DC1の残りのページに記入し、記入済みの日誌をV03に持参する
・SAEの場合に施設に通知する。
訪問3(訪問1の28[+7]日後) - 9歳から17歳の対象について、および以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月齢から8歳の対象について
9歳から17歳の対象は、2回の施設訪問が予定された。しかし、6カ月齢から8歳の年齢群の訪問の命名と一致させるために、2回目の訪問をV03と表した。
9歳から17歳の対象は、2回の施設訪問が予定された。しかし、6カ月齢から8歳の年齢群の訪問の命名と一致させるために、2回目の訪問をV03と表した。
治験責任医師または治験分担医師は:
1)親/保護者とともにDC1情報を審査(明確さ、内容、および完全性について)および収集し、必要な場合には、電話連絡(9歳から17歳の対象について)またはV02(以前にワクチン接種されている6カ月齢から8歳の対象について)以降に発生したあらゆるAE、投薬、またはSAEを親/保護者とともに明確にする。
2)処理用に血液サンプルおよそ5mLを抜き取る。
i.血液サンプル5mLを抜き取ることができない場合、5mL未満の体積を取得することができる。
ii.血液を採取する試み(複数可)が不成功である場合(3回の試み)、親/保護者には、訪問ウインドウ内のもう1回の試みのために試験施設に彼/彼女の子供を連れて来る機会を与えた。血液サンプルを取得できない場合、CRBの採血ページに理由を記録する。この場合、対象を試験における安全性について追跡した。
3)対象/親/保護者に記憶補助(MA)を提供し、その使用上の指示を見直す。
4)試験中にいつでも発生し得るSAEの場合には即座に施設に通知するように、対象/親/保護者に注意を促す。
5)6カ月間の安全性追跡調査電話連絡の予定を入れる
6)取得したすべての該当する情報をCRBに記録する
7)CRBの終了記録を記入する。
1)親/保護者とともにDC1情報を審査(明確さ、内容、および完全性について)および収集し、必要な場合には、電話連絡(9歳から17歳の対象について)またはV02(以前にワクチン接種されている6カ月齢から8歳の対象について)以降に発生したあらゆるAE、投薬、またはSAEを親/保護者とともに明確にする。
2)処理用に血液サンプルおよそ5mLを抜き取る。
i.血液サンプル5mLを抜き取ることができない場合、5mL未満の体積を取得することができる。
ii.血液を採取する試み(複数可)が不成功である場合(3回の試み)、親/保護者には、訪問ウインドウ内のもう1回の試みのために試験施設に彼/彼女の子供を連れて来る機会を与えた。血液サンプルを取得できない場合、CRBの採血ページに理由を記録する。この場合、対象を試験における安全性について追跡した。
3)対象/親/保護者に記憶補助(MA)を提供し、その使用上の指示を見直す。
4)試験中にいつでも発生し得るSAEの場合には即座に施設に通知するように、対象/親/保護者に注意を促す。
5)6カ月間の安全性追跡調査電話連絡の予定を入れる
6)取得したすべての該当する情報をCRBに記録する
7)CRBの終了記録を記入する。
訪問3(訪問1の28[+7]日後) - 以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月齢から8歳の対象について
治験責任医師または治験分担医師は:
1)親/保護者とともにDC1情報を審査(明確さ、内容、および完全性について)および収集し、必要な場合には、V02以降に発生したあらゆるAE、投薬、またはSAEを親/保護者とともに明確にする。
2)必要な場合、標的化された身体検査を行う。
3)ワクチン接種に対する一時的および決定的な禁忌を審査する。
4)血液サンプルおよそ5mLを抜き取る(採血はワクチン接種前に実施すべきである)。
i.血液サンプル5mLを抜き取ることができない場合、5mL未満の体積を取得することができる。
ii.血液を採取する試み(複数可)が不成功である場合(3回の試み)、親/保護者には、訪問ウインドウ内のもう1回の試みのために試験施設に彼/彼女の子供を連れて来る機会を与える。血液サンプルを取得できない場合、CRBの採血ページに理由を記録することになる。この場合、対象は試験にとどまり、血液を採取するすべての試みが完了した後にワクチン接種される。
治験責任医師または治験分担医師は:
1)親/保護者とともにDC1情報を審査(明確さ、内容、および完全性について)および収集し、必要な場合には、V02以降に発生したあらゆるAE、投薬、またはSAEを親/保護者とともに明確にする。
2)必要な場合、標的化された身体検査を行う。
3)ワクチン接種に対する一時的および決定的な禁忌を審査する。
4)血液サンプルおよそ5mLを抜き取る(採血はワクチン接種前に実施すべきである)。
i.血液サンプル5mLを抜き取ることができない場合、5mL未満の体積を取得することができる。
ii.血液を採取する試み(複数可)が不成功である場合(3回の試み)、親/保護者には、訪問ウインドウ内のもう1回の試みのために試験施設に彼/彼女の子供を連れて来る機会を与える。血液サンプルを取得できない場合、CRBの採血ページに理由を記録することになる。この場合、対象は試験にとどまり、血液を採取するすべての試みが完了した後にワクチン接種される。
非盲検有資格研究職員は:
5)IRTを呼び出して、固有投与番号を取得する
6)適切なワクチンを、必要に応じて大腿部の前外側筋または上腕の三角筋に筋肉内投与する(ワクチンは、採血とは反対側に投与しなければならない)。
7)注射部位/側/経路/投与番号をソース文書に記録し、取り外し可能な対応するラベルをソース文書に添付する。
5)IRTを呼び出して、固有投与番号を取得する
6)適切なワクチンを、必要に応じて大腿部の前外側筋または上腕の三角筋に筋肉内投与する(ワクチンは、採血とは反対側に投与しなければならない)。
7)注射部位/側/経路/投与番号をソース文書に記録し、取り外し可能な対応するラベルをソース文書に添付する。
治験責任医師または治験分担医師は:
8)注射後の少なくとも30分間、対象を医療監視下に置き、何らかのAEが発生したこと、または発生しなかったことをソース文書に報告する。
9)対象/親/保護者に、AEの収集のための強度スケールの定義および使用に関する説明を含む、記入のための使用説明書とともに、何らかの注射部位反応および全身性AEがあればそれを記録するためのDC2を渡す。
10)V04で戻る際にDC2を持参して戻すように、対象/親/保護者に注意を促す。
11)試験中にいつでも発生し得るSAEの場合には即座に施設に通知するように、対象/親/保護者に注意を促す。
12)この訪問について、関連するCRB書面に記入する。
8)注射後の少なくとも30分間、対象を医療監視下に置き、何らかのAEが発生したこと、または発生しなかったことをソース文書に報告する。
9)対象/親/保護者に、AEの収集のための強度スケールの定義および使用に関する説明を含む、記入のための使用説明書とともに、何らかの注射部位反応および全身性AEがあればそれを記録するためのDC2を渡す。
10)V04で戻る際にDC2を持参して戻すように、対象/親/保護者に注意を促す。
11)試験中にいつでも発生し得るSAEの場合には即座に施設に通知するように、対象/親/保護者に注意を促す。
12)この訪問について、関連するCRB書面に記入する。
訪問4(訪問3の8[+3]日後) - 以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月齢から8歳の対象について
治験責任医師または治験分担医師は:
1)対象/親/保護者とともにDC2における情報を審査し(明確さ、内容、および完全性について)、必要な場合には、V03以降に発生したあらゆるAE、投薬、またはSAEを親/保護者とともに明確にする。
2)D28~D35の安全性データをCRBに記録する。
3)以下のことをするように対象/親/保護者に注意を促す:
・DC2の残りのページに記入し、それらをV05に持参する
・SAEの場合に施設に通知する。
治験責任医師または治験分担医師は:
1)対象/親/保護者とともにDC2における情報を審査し(明確さ、内容、および完全性について)、必要な場合には、V03以降に発生したあらゆるAE、投薬、またはSAEを親/保護者とともに明確にする。
2)D28~D35の安全性データをCRBに記録する。
3)以下のことをするように対象/親/保護者に注意を促す:
・DC2の残りのページに記入し、それらをV05に持参する
・SAEの場合に施設に通知する。
訪問5(訪問3の28[+7]日後) - 以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月齢から8歳の対象について
治験責任医師または治験分担医師は:
1)親/保護者とともにDC2情報を審査(明確さ、内容、および完全性について)および収集し、必要な場合には、V04以降に発生したあらゆるAE、投薬、またはSAEを対象/親/保護者とともに明確にする。SAEが発生した場合、これを報告するための本明細書における指示に従う。
2)処理用に血液サンプルおよそ5mLを抜き取る。
i.血液サンプル5mLを抜き取ることができない場合、5mL未満の体積を取得することができる。
ii.血液を採取する試み(複数可)が不成功である場合(3回の試み)、親/保護者には、訪問ウインドウ内のもう1回の試みのために試験施設に彼/彼女の子供を連れて来る機会を与える。血液サンプルを取得できない場合、CRBの採血ページに理由を記録する。この場合、対象は試験にとどまる。
3)対象/親/保護者にMAを提供し、その使用上の指示を見直す。
4)試験中にいつでも発生し得るSAEの場合には即座に施設に通知するように、対象/親/保護者に注意を促す。
5)6カ月間の安全性追跡調査電話連絡の予定を入れる
6)取得したすべての該当する情報をCRBに記録する
7)CRBの終了記録を記入する。
治験責任医師または治験分担医師は:
1)親/保護者とともにDC2情報を審査(明確さ、内容、および完全性について)および収集し、必要な場合には、V04以降に発生したあらゆるAE、投薬、またはSAEを対象/親/保護者とともに明確にする。SAEが発生した場合、これを報告するための本明細書における指示に従う。
2)処理用に血液サンプルおよそ5mLを抜き取る。
i.血液サンプル5mLを抜き取ることができない場合、5mL未満の体積を取得することができる。
ii.血液を採取する試み(複数可)が不成功である場合(3回の試み)、親/保護者には、訪問ウインドウ内のもう1回の試みのために試験施設に彼/彼女の子供を連れて来る機会を与える。血液サンプルを取得できない場合、CRBの採血ページに理由を記録する。この場合、対象は試験にとどまる。
3)対象/親/保護者にMAを提供し、その使用上の指示を見直す。
4)試験中にいつでも発生し得るSAEの場合には即座に施設に通知するように、対象/親/保護者に注意を促す。
5)6カ月間の安全性追跡調査電話連絡の予定を入れる
6)取得したすべての該当する情報をCRBに記録する
7)CRBの終了記録を記入する。
安全性追跡調査電話連絡-最後のワクチン接種のおよそ6カ月後:SAEの収集
1)SAEの新規発生について尋ね、SAEに関する追跡調査を実施する。SAEが発生した場合、最後の連絡以降に対象が何らかのワクチン接種または他の投薬を受けたか否かについて尋ねる。
2)これがこの試験について施設との最後の連絡になることを説明する(以下に示すように、さらなる追跡調査を必要とするSAEを有する対象は除く)。
1)SAEの新規発生について尋ね、SAEに関する追跡調査を実施する。SAEが発生した場合、最後の連絡以降に対象が何らかのワクチン接種または他の投薬を受けたか否かについて尋ねる。
2)これがこの試験について施設との最後の連絡になることを説明する(以下に示すように、さらなる追跡調査を必要とするSAEを有する対象は除く)。
最後の電話連絡を完了させるための最初の連絡の試みが不成功である場合、少なくとも2回の別個の追加的試みを異なる日に行って、これらの対象に連絡を取る。すべての試みは、対象のソースノートに文書化される。少なくとも3回の文書化の試みの後に連絡が確立できない場合、対象は追跡不能例として分類される。
最終電話連絡についての例外は以下である:
・自主的に離脱する対象
・これまでに追跡不能例として分類されている対象
・自主的に離脱する対象
・これまでに追跡不能例として分類されている対象
関連AEを有する、または試験/ワクチン接種中止につながるAEを有する対象の追跡調査:
試験中にAE(重篤か非重篤かにかかわらず)を経験する対象は、以下のいずれかに当てはまる場合、状態が回復する、安定する、または慢性になるまで(試験への対象の参加の終了後も)追跡される:
・AEは投与された製品に関連するものであると治験責任医師が考えている。
・AEが対象の試験またはワクチン接種の中止を引き起こした。
試験中にAE(重篤か非重篤かにかかわらず)を経験する対象は、以下のいずれかに当てはまる場合、状態が回復する、安定する、または慢性になるまで(試験への対象の参加の終了後も)追跡される:
・AEは投与された製品に関連するものであると治験責任医師が考えている。
・AEが対象の試験またはワクチン接種の中止を引き起こした。
1.4.4-早期安全性データ審査
治験薬品の安全性は、治験依頼者により継続的にモニターされた。ESDRを実施したが、その目標は、ワクチン投与への慎重な段階的アプローチを可能にすることである。段階的な投与量上昇アプローチを、5歳から8歳の年齢群における対象に適用した(30μg、45μg、および60μg HA/株/用量)。段階的な年齢漸減ワクチン接種アプローチを36カ月齢から5歳未満の年齢群における対象にとるものとし、それとともに6カ月齢から36カ月齢未満の年齢群における対象にワクチン接種する前のESDR、ならびに段階的な投与量上昇を行った。ESDRは、6カ月齢から8歳の対象においてV02に続いて実施した。
治験薬品の安全性は、治験依頼者により継続的にモニターされた。ESDRを実施したが、その目標は、ワクチン投与への慎重な段階的アプローチを可能にすることである。段階的な投与量上昇アプローチを、5歳から8歳の年齢群における対象に適用した(30μg、45μg、および60μg HA/株/用量)。段階的な年齢漸減ワクチン接種アプローチを36カ月齢から5歳未満の年齢群における対象にとるものとし、それとともに6カ月齢から36カ月齢未満の年齢群における対象にワクチン接種する前のESDR、ならびに段階的な投与量上昇を行った。ESDRは、6カ月齢から8歳の対象においてV02に続いて実施した。
この試験のためのESDRは、各ステージにおける6カ月齢から8歳の年齢群がワクチン接種され、治験実施計画書に記載されているデータ収集方法を使用してワクチン接種後0日目から7日目についての安全性データを提供した後に予定されるものである。ESDRは、9歳から17歳の対象については実施しなかった。
各ESDR中は、対象の登録を停止した。しかし、既に登録された6カ月齢から8歳の対象は、彼らのこれまでのワクチン接種状態のために2回のワクチン接種を必要としており、ESDRよりも前になり得るが予定された通りのD28に彼らの2回目の投与を受けるものとした。満足のいく安全性審査後に、その後のまたは適切なステージへの対象の登録を再開するものとした。試験手順の表に従った試験訪問を、各活動ステージ内での登録された対象(すなわち、対象は彼らの予定された訪問を完了させる)について追跡し続けた。
収集された安全性データはCRBに入力され、盲検様式で治験依頼者により要約された。審査は、SMT会議中に治験依頼者により実施された。この審査は妥当性確認およびデータベースロックに供していない予備データに基づくことが理解される。(治験実施計画書に定義されている早期中間安全性解析に規定されるものの外側の安全性シグナルをモニターする通常および継続中のプロセスは、変更せずに継続した。)
以下の安全性パラメーターを、早期安全性審査の一部として評価した:
・即時反応
・非自発的報告による注射部位および全身反応
・自発的報告によるAE
・SAE(AESIを含む)
・即時反応
・非自発的報告による注射部位および全身反応
・自発的報告によるAE
・SAE(AESIを含む)
審査中は登録を停止し、以下の発生についてデータを検査した:
・治験責任医師および治験依頼者がワクチン接種に関連すると考えるSAE(AESIを含む)
・10%を超える対象が、ワクチン接種後7日以内にグレード3の発熱を経験すること
・治験責任医師および治験依頼者がワクチン接種に関連すると考えるSAE(AESIを含む)
・10%を超える対象が、ワクチン接種後7日以内にグレード3の発熱を経験すること
上記基準のいずれかが満たされる場合、試験への登録の再開を許可するか否かについて決定を行った。
必要な場合、症例非盲検化を実施してもよい。
1.5-試験集団の登録および保持
1.5.1-募集手順
対象は一般集団から募集する。
1.5.1-募集手順
対象は一般集団から募集する。
コンセントプロセスの文書化は、ソース文書に記録すべきである。
1.5.2-スクリーニング基準
組み入れおよび除外基準以外のスクリーニング基準は存在しない。
組み入れおよび除外基準以外のスクリーニング基準は存在しない。
1.5.3-組み入れ基準
個体は、試験登録に適格となるためには以下の基準のすべてを満たさなければならないこととした:
1)組み入れの日に6カ月齢から17歳であること(「6カ月齢から17歳」は生後6カ月から18回目の誕生日の前日までを意味する)。
2)アセント書面は、対象(7歳から17歳)により署名および日付を記入されており、インフォームドコンセント書面は、親(複数可)または保護者(複数可)により、および地域の規制で必要な場合は独立した証人により署名および日付を記入されていること。
3)対象および親/保護者が、すべての予定された訪問に出席することができ、かつすべての試験手順を遵守することができること。
4)24カ月齢未満の対象について:妊娠の満期(37週より長いかもしくは等しい)に、かつ/または2.5kgより大きいかもしくは等しい出生時体重で生まれたこと。
個体は、試験登録に適格となるためには以下の基準のすべてを満たさなければならないこととした:
1)組み入れの日に6カ月齢から17歳であること(「6カ月齢から17歳」は生後6カ月から18回目の誕生日の前日までを意味する)。
2)アセント書面は、対象(7歳から17歳)により署名および日付を記入されており、インフォームドコンセント書面は、親(複数可)または保護者(複数可)により、および地域の規制で必要な場合は独立した証人により署名および日付を記入されていること。
3)対象および親/保護者が、すべての予定された訪問に出席することができ、かつすべての試験手順を遵守することができること。
4)24カ月齢未満の対象について:妊娠の満期(37週より長いかもしくは等しい)に、かつ/または2.5kgより大きいかもしくは等しい出生時体重で生まれたこと。
1.5.4-除外基準
以下の基準のいずれかを満たす個体は、試験登録から除外されるものとした:
以下の基準のいずれかを満たす個体は、試験登録から除外されるものとした:
1.5.6-病歴
登録前に、対象を、過去および進行中の両方の既存の状態および疾患について評価する。対象が医師により追跡されている、もしくは追跡されてきた状態/疾患、または試験の過程で再開する可能性がある、もしくはSAEもしくは反復的な外来診療につながる可能性がある状態/疾患を含む、重大な(臨床的に関連する)病歴(診断として報告される)をCRBに収集するものとした。CRBの重大な病歴セクションは、包括的な報告を促すために使用することができる身体系および障害のコアリスト、ならびに具体的な状態および疾患の報告のためのスペースを含む。
登録前に、対象を、過去および進行中の両方の既存の状態および疾患について評価する。対象が医師により追跡されている、もしくは追跡されてきた状態/疾患、または試験の過程で再開する可能性がある、もしくはSAEもしくは反復的な外来診療につながる可能性がある状態/疾患を含む、重大な(臨床的に関連する)病歴(診断として報告される)をCRBに収集するものとした。CRBの重大な病歴セクションは、包括的な報告を促すために使用することができる身体系および障害のコアリスト、ならびに具体的な状態および疾患の報告のためのスペースを含む。
各状態について、収集したデータは以下に制限した:
・診断(徴候および症状を報告するにはこれが好ましい)
・登録時における状態の有無
・診断(徴候および症状を報告するにはこれが好ましい)
・登録時における状態の有無
日付、投薬、および身体系は記録せず、収集した情報はコード化しない。その目的は、試験中に収集された安全性データを後で判読することを補助することである。
1.5.7-その後のワクチン接種の禁忌
禁忌は、2回のワクチン投与を28(+7)日間隔で受けることになる、以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象についてのみ適用される。
禁忌は、2回のワクチン投与を28(+7)日間隔で受けることになる、以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象についてのみ適用される。
1.5.7.1-一時的な禁忌
対象が、以下に列挙する状態のうちの1つを経験した場合、治験責任医師は、状態が回復するまでさらなるワクチン接種を延期した。延期は、依然として、試験手順の表(表2~4)に示されるワクチン接種のための時間枠内でなければならない。
・治験責任医師の判断に従って、ワクチン接種日の発熱性疾患(≧38.0℃[≧100.4°F]の体温)または中等度もしくは重度の急性疾患/感染症。
対象が、以下に列挙する状態のうちの1つを経験した場合、治験責任医師は、状態が回復するまでさらなるワクチン接種を延期した。延期は、依然として、試験手順の表(表2~4)に示されるワクチン接種のための時間枠内でなければならない。
・治験責任医師の判断に従って、ワクチン接種日の発熱性疾患(≧38.0℃[≧100.4°F]の体温)または中等度もしくは重度の急性疾患/感染症。
1.5.7.2-決定的な禁忌
以下の基準は、試験開始前に何らかのインフルエンザワクチンを一度も受けたことがない、かつ試験中に2回のインフルエンザワクチン注射(V01に1回およびV03に1回)を受けていた対象に適用可能である。対象が、以下に列挙する状態のうちの1つを経験した場合、治験責任医師は、ワクチン接種を中止した。
・D01:ワクチンの前回投与に対するアナフィラキシーまたは他の重大なアレルギー反応
・D02:V01からV03の間に何らかの免疫グロブリン、血液、または血液由来製品を与えられていること。
・D03:既知のもしくは疑われる先天的もしくは後天的免疫不全があること;または前回の訪問以降に抗がん化学療法もしくは放射線療法のような免疫抑制療法;もしくは長期全身性コルチコステロイド療法(前回の訪問以降に連続2週間を超えてプレドニゾンもしくは同等物)を受けていること。
・D04:治験責任医師の判断に基づいて、IMワクチン接種の禁忌となり得る血小板減少症または出血障害。
・D05:治験責任医師の意見で、試験の実施または完了を妨げる可能性がある段階にある慢性疾患。
・D06:治験責任医師の意見で、対象に健康リスクをもたらすことになる、または試験ワクチンの評価を妨げる可能性がある何らかの状態(GBS、臨床的に有意な発育の遅れ、神経障害、発作障害、B型肝炎、もしくはC型肝炎を含む)の発症。
・D07:治験責任医師の判断に基づいた、前回の試験ワクチン接種に続く、試験ワクチンに関連する何らかのSAE。
以下の基準は、試験開始前に何らかのインフルエンザワクチンを一度も受けたことがない、かつ試験中に2回のインフルエンザワクチン注射(V01に1回およびV03に1回)を受けていた対象に適用可能である。対象が、以下に列挙する状態のうちの1つを経験した場合、治験責任医師は、ワクチン接種を中止した。
・D01:ワクチンの前回投与に対するアナフィラキシーまたは他の重大なアレルギー反応
・D02:V01からV03の間に何らかの免疫グロブリン、血液、または血液由来製品を与えられていること。
・D03:既知のもしくは疑われる先天的もしくは後天的免疫不全があること;または前回の訪問以降に抗がん化学療法もしくは放射線療法のような免疫抑制療法;もしくは長期全身性コルチコステロイド療法(前回の訪問以降に連続2週間を超えてプレドニゾンもしくは同等物)を受けていること。
・D04:治験責任医師の判断に基づいて、IMワクチン接種の禁忌となり得る血小板減少症または出血障害。
・D05:治験責任医師の意見で、試験の実施または完了を妨げる可能性がある段階にある慢性疾患。
・D06:治験責任医師の意見で、対象に健康リスクをもたらすことになる、または試験ワクチンの評価を妨げる可能性がある何らかの状態(GBS、臨床的に有意な発育の遅れ、神経障害、発作障害、B型肝炎、もしくはC型肝炎を含む)の発症。
・D07:治験責任医師の判断に基づいた、前回の試験ワクチン接種に続く、試験ワクチンに関連する何らかのSAE。
決定的な禁忌を有する対象(存在する場合)は、V03にワクチン接種されなかったが、適用可能な場合、試験で定められた安全性および免疫原性評価のために継続して追跡調査された。
パンデミックインフルエンザワクチンまたは他のワクチンによる地域または国の免疫化プログラムのイベントにおいて、試験中の任意の時点でパンデミックインフルエンザワクチンまたは他のワクチンを受けた対象は、試験から離脱しなかった。
1.5.8-離脱のための条件
対象/両親/保護者は、彼らが随時、試験から離脱する権利を有することを通知された。対象が試験から離脱することがあるのは以下による:
・安全性の懸念または治験実施計画書の重大な不遵守(治験責任医師の判断に基づく)のために、対象の許可なく、治験責任医師または治験依頼者の裁量で(離脱)
・対象/親/保護者の要請で(脱落)
対象/両親/保護者は、彼らが随時、試験から離脱する権利を有することを通知された。対象が試験から離脱することがあるのは以下による:
・安全性の懸念または治験実施計画書の重大な不遵守(治験責任医師の判断に基づく)のために、対象の許可なく、治験責任医師または治験依頼者の裁量で(離脱)
・対象/親/保護者の要請で(脱落)
治験責任医師は、自主的な離脱(存在する場合)が安全性の懸念のためなのか(この場合、中止の理由は「有害事象」と注記されることになる)、または別の理由によるものなのかを決定した。
離脱した対象は入れ替えなかった。
1.5.9-追跡不能手順
追跡調査に戻らなかった対象の場合、文書化される妥当な努力(すなわち、文書化される電話連絡および配達証明郵便)を行って、対象を捜し出す、もしくは呼び戻す、または少なくとも、対象の権利を十分に尊重しながら対象の健康状態を決定する。
追跡調査に戻らなかった対象の場合、文書化される妥当な努力(すなわち、文書化される電話連絡および配達証明郵便)を行って、対象を捜し出す、もしくは呼び戻す、または少なくとも、対象の権利を十分に尊重しながら対象の健康状態を決定する。
1.5.10-試験を中止する対象の分類
完了前に試験を中止する任意の対象については、早期終了の最も重大な理由がCRBに文書化される。理由を、最も重大なものから最も重大でないものまで以下に列挙する:
完了前に試験を中止する任意の対象については、早期終了の最も重大な理由がCRBに文書化される。理由を、最も重大なものから最も重大でないものまで以下に列挙する:
1.5.11-中止の追跡調査
施設は、すべての予定された安全性追跡調査を完了させ、決定的な禁忌を含む、AE、治験実施計画書逸脱、または適格性の喪失のために試験を時期尚早に終了したいずれの対象のいずれの対象または親/保護者にも連絡を取る。中止の場合の追跡調査期間は、最後のワクチン接種後6カ月間である。
施設は、すべての予定された安全性追跡調査を完了させ、決定的な禁忌を含む、AE、治験実施計画書逸脱、または適格性の喪失のために試験を時期尚早に終了したいずれの対象のいずれの対象または親/保護者にも連絡を取る。中止の場合の追跡調査期間は、最後のワクチン接種後6カ月間である。
早期終了の理由が追跡不能であった対象について、または対象/親/保護者がインフォームドコンセントを撤回し、再度連絡を取られることを望まないと指定した上で、それがソース文書に文書化される場合は、施設は、さらなる安全性情報の取得を試みない。
試験終了時の対象の状態が「対象または親/保護者による離脱」である場合は、彼らが再度連絡を取られることを望まないと指定した上で、それがソース文書に文書化される場合を除いて、施設は、6カ月間の追跡調査の間、彼らに連絡を取ることを試みる。
1.5.14-妊娠の追跡調査および報告
妊娠は、この試験において登録の除外基準であるが、対象は、対象の参加中に妊娠する可能性がある。妊娠の場合で、試験ワクチン(複数可)の少なくとも1回の投与が投与されている場合は、対象は試験を中止されない。しかし、安全性評価のために、対象を追跡した(適用可能な場合、免疫原性評価のために追跡することがある)。
妊娠は、この試験において登録の除外基準であるが、対象は、対象の参加中に妊娠する可能性がある。妊娠の場合で、試験ワクチン(複数可)の少なくとも1回の投与が投与されている場合は、対象は試験を中止されない。しかし、安全性評価のために、対象を追跡した(適用可能な場合、免疫原性評価のために追跡することがある)。
すべての妊娠例は、試験中および6カ月間の追跡調査期間中に発生した場合に報告される。
妊娠自体はAEとみなされないが、妊娠時の何らかの合併症はAEとみなされ、場合によってはSAEとみなされる可能性がある。自然流産、枯死卵、胎児死亡、死産、および新生児で報告された先天異常は、常にSAEとみなされ、情報は、SAEが発生した時期にかかわらず(例えば、試験終了後でも)、グローバル医薬品安全性監視(GPV)部門に提供されるべきである。
1.6 - 治験製品の特定
1.6.1.- 試験製品1の特定
治験QIV-HDは、NH2018~2019のインフルエンザのシーズンのために、WHO(米国内ではVRBPAC)によって選択されたウイルス株を含有するスプリットビリオン4価インフルエンザワクチン(30μg HA/株)である。このワクチンは、タイプAの2種の抗原(H1N1およびH3N2)およびタイプBの2種の抗原(それぞれ、山形系統およびビクトリア系統に由来するもの)を含有する。プレフィルドシリンジはそれぞれ、IM注射向けの滅菌懸濁液剤で供給される0.35mLの用量あたり、合計で120μgのHA抗原を含有する。
1.6.1.- 試験製品1の特定
治験QIV-HDは、NH2018~2019のインフルエンザのシーズンのために、WHO(米国内ではVRBPAC)によって選択されたウイルス株を含有するスプリットビリオン4価インフルエンザワクチン(30μg HA/株)である。このワクチンは、タイプAの2種の抗原(H1N1およびH3N2)およびタイプBの2種の抗原(それぞれ、山形系統およびビクトリア系統に由来するもの)を含有する。プレフィルドシリンジはそれぞれ、IM注射向けの滅菌懸濁液剤で供給される0.35mLの用量あたり、合計で120μgのHA抗原を含有する。
QIV-HDワクチンは、チメロサール不含であり、発育鶏卵で増殖させたインフルエンザウイルスから製造される。
1.6.1.1 - 試験製品1の組成
0.35mL用量のワクチンはそれぞれ、以下の構成成分を含有する:
(株は、2018~2019NHのインフルエンザのシーズンのための、WHO[米国内ではVRBPAC]推奨に基づく):
0.35mL用量のワクチンはそれぞれ、以下の構成成分を含有する:
(株は、2018~2019NHのインフルエンザのシーズンのための、WHO[米国内ではVRBPAC]推奨に基づく):
保存剤は、QIV-HDの製造には使用されない。
1.6.1.2 - 試験製品1の製造および投与
ワクチンは、プレフィルド単回用量シリンジで供給し、使用前に振とうすべきである。このワクチンは大腿部の前外側筋肉、または適切な場合、上腕部の三角筋に経筋肉投与する。ワクチンを腕に注射する場合、ワクチン接種前に血液を採取した腕とは反対の腕にすべきである。
ワクチンは、プレフィルド単回用量シリンジで供給し、使用前に振とうすべきである。このワクチンは大腿部の前外側筋肉、または適切な場合、上腕部の三角筋に経筋肉投与する。ワクチンを腕に注射する場合、ワクチン接種前に血液を採取した腕とは反対の腕にすべきである。
試験製品はすべて、投与前に、溶液および容器が許容する場合は常に、ひび割れ、シールの破損、内容物の正しいラベル、ならびに異質粒状物質および/または変色について目視により検査する。これらの状態のいずれかが存在する場合、このワクチンを投与しない。代わりの用量を使用すべきである。
対象は、対象の安全性を確保するため、各ワクチン接種の後、30分間、観察下に置かれ、この期間の間の反応はいずれも、CRB中に文書化した。アナフィラキシー反応、血管迷走神経反応または他の即時アレルギー反応の事象には、エピネフリン(1:1000)を含む適切な医療的処置および緊急投与が部位に利用可能である。
1.6.1.3 - 試験製品1の用量選択およびタイミング
ワクチン接種スケジュールは、以前にインフルエンザワクチン接種されている対象およびインフルエンザワクチン接種されていない対象、ならびに9~17歳の対象に対して、年に1度のインフルエンザワクチン接種を受けるための標準実務通りとする。
ワクチン接種スケジュールは、以前にインフルエンザワクチン接種されている対象およびインフルエンザワクチン接種されていない対象、ならびに9~17歳の対象に対して、年に1度のインフルエンザワクチン接種を受けるための標準実務通りとする。
1.6.2 - 試験製品2の特定
治験QIV-HDは、NH2018~2019のインフルエンザのシーズンのために、WHO(米国内ではVRBPAC)によって選択されたウイルス株を含有するスプリットビリオン4価インフルエンザワクチン(45μg HA/株)である。このワクチンは、タイプAの2種の抗原(H1N1およびH3N2)およびタイプBの2種の抗原(それぞれ、山形系統およびビクトリア系統に由来するもの)を含有する。プレフィルドシリンジはそれぞれ、IM注射向けの滅菌懸濁液剤で供給される0.52mLの用量あたり、合計で180μgのHA抗原を含有する。
治験QIV-HDは、NH2018~2019のインフルエンザのシーズンのために、WHO(米国内ではVRBPAC)によって選択されたウイルス株を含有するスプリットビリオン4価インフルエンザワクチン(45μg HA/株)である。このワクチンは、タイプAの2種の抗原(H1N1およびH3N2)およびタイプBの2種の抗原(それぞれ、山形系統およびビクトリア系統に由来するもの)を含有する。プレフィルドシリンジはそれぞれ、IM注射向けの滅菌懸濁液剤で供給される0.52mLの用量あたり、合計で180μgのHA抗原を含有する。
QIV-HDワクチンは、チメロサール不含であり、発育鶏卵で増殖させたインフルエンザウイルスから製造される。
1.6.2.1 - 試験製品2の組成
0.52mL用量のワクチンはそれぞれ、以下の構成成分を含有する:
(株は、2018~2019NHのインフルエンザのシーズンのための、WHO[米国内ではVRBPAC]推奨に基づく):
0.52mL用量のワクチンはそれぞれ、以下の構成成分を含有する:
(株は、2018~2019NHのインフルエンザのシーズンのための、WHO[米国内ではVRBPAC]推奨に基づく):
保存剤は、QIV-HDの製造には使用されない。
1.6.2.2 - 試験製品2の製造および投与
試験製品2を製造する手順および投与する手順は、試験製品1に関して記載されている手順と同じである。
試験製品2を製造する手順および投与する手順は、試験製品1に関して記載されている手順と同じである。
1.6.2.3 - 試験製品2の用量選択およびタイミング
治験製品2の用量選択およびタイミングは、治験製品1に関して記載されているものと同じである。
治験製品2の用量選択およびタイミングは、治験製品1に関して記載されているものと同じである。
1.6.3- 試験製品3の特定
治験QIV-HDは、NH2018~2019のインフルエンザのシーズンのために、WHO(米国内ではVRBPAC)によって選択されたウイルス株を含有するスプリットビリオン4価インフルエンザワクチン(60μg HA/株)である。このワクチンは、タイプAの2種の抗原(H1N1およびH3N2)およびタイプBの2種の抗原(それぞれ、山形系統およびビクトリア系統に由来するもの)を含有する。プレフィルドシリンジはそれぞれ、IM注射向けの滅菌懸濁液剤で供給される0.7mLの用量あたり、合計で240μgのHA抗原を含有する。
治験QIV-HDは、NH2018~2019のインフルエンザのシーズンのために、WHO(米国内ではVRBPAC)によって選択されたウイルス株を含有するスプリットビリオン4価インフルエンザワクチン(60μg HA/株)である。このワクチンは、タイプAの2種の抗原(H1N1およびH3N2)およびタイプBの2種の抗原(それぞれ、山形系統およびビクトリア系統に由来するもの)を含有する。プレフィルドシリンジはそれぞれ、IM注射向けの滅菌懸濁液剤で供給される0.7mLの用量あたり、合計で240μgのHA抗原を含有する。
QIV-HDワクチンは、チメロサール不含であり、発育鶏卵で増殖させたインフルエンザウイルスから製造される。
1.6.3.1 - 試験製品3の組成
0.7mL用量のワクチンはそれぞれ、以下の構成成分を含有する:
(株は、2018~2019NHのインフルエンザのシーズンのための、WHO[米国内ではVRBPAC]推奨に基づく):
0.7mL用量のワクチンはそれぞれ、以下の構成成分を含有する:
(株は、2018~2019NHのインフルエンザのシーズンのための、WHO[米国内ではVRBPAC]推奨に基づく):
保存剤は、QIV-HDの製造には使用されない。
1.6.3.2 - 製造および投与
1.6.3.2 - 製造および投与
試験製品3を製造する手順および投与する手順は、試験製品1に関して記載されている手順と同じである。
1.6.3.3 - 用量選択およびタイミング
治験製品3の用量選択およびタイミングは、治験製品1に関して記載されているものと同じである。
治験製品3の用量選択およびタイミングは、治験製品1に関して記載されているものと同じである。
1.6.4 - 対照製品1の特定
Fluarix(登録商標)Quadrivalent:インフルエンザワクチン、不活性化(GlaxoSmithKline Biologicals、Dresden、ドイツ)
・ 形態:液状溶液
・ 用量:0.5mL
・ 経路:IM
Fluarix(登録商標)Quadrivalent:インフルエンザワクチン、不活性化(GlaxoSmithKline Biologicals、Dresden、ドイツ)
・ 形態:液状溶液
・ 用量:0.5mL
・ 経路:IM
1.6.4.1 - 対照製品1の組成
0.5mL用量はそれぞれ、以下の株をそれぞれについて、15μgのHAを含有する:
株は、2018~2019NHのインフルエンザのシーズンのため、WHO(米国内ではVRBPAC)推奨に基づく。
0.5mL用量はそれぞれ、以下の株をそれぞれについて、15μgのHAを含有する:
株は、2018~2019NHのインフルエンザのシーズンのため、WHO(米国内ではVRBPAC)推奨に基づく。
Fluarix Quadrivalentは、保存剤を含まない。
1.6.4.2 - 対照製品1の製造および投与
Fluarix(登録商標)Quadrivalentを製造業者の添付文書に準拠して製造して投与した(例えば、Fluarix(登録商標)Quadrivalent[添付文書]を参照されたい。GlaxoSmithKline Biologicals(Dresden、ドイツ))。
Fluarix(登録商標)Quadrivalentを製造業者の添付文書に準拠して製造して投与した(例えば、Fluarix(登録商標)Quadrivalent[添付文書]を参照されたい。GlaxoSmithKline Biologicals(Dresden、ドイツ))。
1.6.4.3 - 対照製品1の用量選択およびタイミング
9~17歳の対象および以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月~8歳の対象の場合、V01に、ならびに以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月~8歳の対象の場合、V01およびV03に、Fluarix(登録商標)Quadrivalentを0.5mLの単回用量として、群1~7、および群9~13における無作為化した一連の対象に投与した。
9~17歳の対象および以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月~8歳の対象の場合、V01に、ならびに以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月~8歳の対象の場合、V01およびV03に、Fluarix(登録商標)Quadrivalentを0.5mLの単回用量として、群1~7、および群9~13における無作為化した一連の対象に投与した。
1.6.5 - 対照製品2の特定
FLUAD(登録商標)Pediatric:インフルエンザワクチン、表面抗原、不活性化、MF59C.1をアジュバント添加(Seqirus UK Limited、Maidenhead、英国)
・ 形態:液状溶液
・ 用量:0.25mL
・ 経路:IM
FLUAD(登録商標)Pediatric:インフルエンザワクチン、表面抗原、不活性化、MF59C.1をアジュバント添加(Seqirus UK Limited、Maidenhead、英国)
・ 形態:液状溶液
・ 用量:0.25mL
・ 経路:IM
1.6.5.1 - 対照製品2の組成
0.25mLの用量はそれぞれ、以下の株のいずれかについて7.5μgのHAを含有する:
株は、2018~2019NHインフルエンザのシーズンのため、WHO(カナダではNACI)推奨に基づく。
0.25mLの用量はそれぞれ、以下の株のいずれかについて7.5μgのHAを含有する:
株は、2018~2019NHインフルエンザのシーズンのため、WHO(カナダではNACI)推奨に基づく。
FLUAD(登録商標)Pediatricは、スクワレン油の水中油型エマルションであるアジュバントMF59を用いて製剤化されている。
FLUAD(登録商標)Pediatricは、保存剤を含まない。
1.6.5.2 - 対照製品2の製造および投与
FLUAD(登録商標)Pediatricは、製造業者の製品モノグラフに従って製造して投与した(FLUAD Pediatric(登録商標)[製品モノグラフ]。Seqirus UK Limited(Maidenhead、英国))。
FLUAD(登録商標)Pediatricは、製造業者の製品モノグラフに従って製造して投与した(FLUAD Pediatric(登録商標)[製品モノグラフ]。Seqirus UK Limited(Maidenhead、英国))。
1.6.5.3 - 対照製品2の用量選択およびタイミング
FLUAD(登録商標)Pediatricは、V01およびV03に、0.25mLの単回用量として、群8において無作為化した一連の対象に投与する。
FLUAD(登録商標)Pediatricは、V01およびV03に、0.25mLの単回用量として、群8において無作為化した一連の対象に投与する。
1.6.6 - 製品保管
施設では、製品は、アクセスの制限された安全な場所に維持する。ワクチンは、+2℃~+8℃の範囲の温度の冷蔵庫中で保管され、凍結させない。温度は、ワクチンが試験施設にある全時間、モニタリングして文書記録される。事故による凍結または低温流通体系の混乱の場合、ワクチンを投与せず、隔離されなければならない。
施設では、製品は、アクセスの制限された安全な場所に維持する。ワクチンは、+2℃~+8℃の範囲の温度の冷蔵庫中で保管され、凍結させない。温度は、ワクチンが試験施設にある全時間、モニタリングして文書記録される。事故による凍結または低温流通体系の混乱の場合、ワクチンを投与せず、隔離されなければならない。
1.6.7 - 盲検化およびコード解読手順
本試験は、データの完全性を確実にするよう、以下の尺度による段階的な修正二重盲検試験として設計される:
・ 安全性評価および他の試験評価とは無関係の非盲検の有資格試験職員メンバーが、ワクチンを投与する
・ 安全性査定を担当する治験責任医師(または代理人)、安全性データを収集する試験職員、および血液サンプルを分析する実験員は、どの製品が投与されたかを知らない
・ 対象/親/保護者は、どの製品が投与されたかを知らない。対象/親/保護者の盲検を維持するため、ワクチンシリンジのラベルは、投与前に適切な物質により覆われている。
本試験は、データの完全性を確実にするよう、以下の尺度による段階的な修正二重盲検試験として設計される:
・ 安全性評価および他の試験評価とは無関係の非盲検の有資格試験職員メンバーが、ワクチンを投与する
・ 安全性査定を担当する治験責任医師(または代理人)、安全性データを収集する試験職員、および血液サンプルを分析する実験員は、どの製品が投与されたかを知らない
・ 対象/親/保護者は、どの製品が投与されたかを知らない。対象/親/保護者の盲検を維持するため、ワクチンシリンジのラベルは、投与前に適切な物質により覆われている。
安全性査定を担う治験責任医師は、ワクチン接種セッションに立ち会わないが、緊急の場合(例えば、アナフィラキシーショック)には、対応可能である。
無作為化、ワクチン接種、および投与ワクチンの記録の目的で、用量番号を使用して各ワクチンシリンジを識別する。用量番号をQIV-HDおよび市販のワクチンシリンジに無作為に割り当てる。IRT供給業者が、対象の特定、および登録された対象が接種を受ける用量番号の提供を担う。対象/親/保護者、治験責任医師、および安全性データを収集する治験職員メンバー、および血液サンプルを分析する実験員は、群の割り当てを知らされない。ワクチンの製造/投与を担う個人は、いかなる安全性/血清学データも収集することは許可されていない。
接種されたワクチンの特定が対象の処置に影響を及ぼし得る場合に限り、AEの事象にコードを解読してもよい。コードの解読は、AEを経験している対象に制限される。
1.6.8 - 無作為化および割り当て手順
用量番号の無作為化に関すると、治験依頼者または設計者が、コンピューターにより生成される無作為化リストを供給し、このリストをラベル貼りおよび包装のために使用する。
用量番号の無作為化に関すると、治験依頼者または設計者が、コンピューターにより生成される無作為化リストを供給し、このリストをラベル貼りおよび包装のために使用する。
本試験は、全試験群に対して、無作為化され、かつ修正されて二重盲検化されている。登録の当日に、選択基準のすべてを満たし、かつ除外基準のいずれも満たさず、インフォームドコンセントプロセスを完了した対象を、以下の接種を受けるよう無作為に割り当てる:
・ 米国において、ステージ1の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない9~17歳の対象に対して、3:3:1の比の30μgもしくは45μgのHA/株/用量のQIV-HD、またはFluarix(登録商標)Quadrivalentのいずれか。
・ 米国において、ステージ1の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない9~17歳の対象に対して、1:1の比で、60μgのHA/株/用量のQIV-HDまたはFluarix(登録商標)Quadrivalentのいずれか。
・ 米国において、ステージ1の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない36カ月~8歳の対象に対して、3:1の比で30μgのHA/株/用量のQIV-HDまたはFluarix(登録商標)Quadrivalentのいずれか。
・ 米国において、ステージ2の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない36カ月~8歳の対象に対して、3:1の比で45μgのHA/株/用量のQIV-HDまたはFluarix(登録商標)Quadrivalentのいずれか。
・ 米国において、ステージ2の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない6~36カ月未満の年齢の対象に対して、3:1の比で、30μgのHA/株/用量のQIV-HDまたはFluarix(登録商標)Quadrivalentのいずれか。
・ 米国において、ステージ3の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない36カ月~8歳の対象に対して、1:1の比で、60μgのHA/株/用量のQIV-HD(QIV-HDの最高投与量)またはFluarix(登録商標)Quadrivalentのいずれか。
・ 米国において、ステージ4において登録された、以前にワクチン接種されている6~36カ月の年齢の対象に対して、1:1の比で、許容される安全性審査で最高投与量のQIV-HDまたはFluarix(登録商標)Quadrivalentのいずれか。
・ 米国において、ステージ4において登録された、以前にワクチン接種されていない6~36カ月の年齢の対象に対して、1:1の比で、許容される安全性審査で最高投与量のQIV-HDまたはFluarix(登録商標)Quadrivalentのいずれか。
・ カナダにおいて、ステージ4で登録された、以前にワクチン接種されていない6~24カ月未満の年齢の対象に対して、1:1の比で、許容される安全性審査で最高投与量のQIV-HDまたはFLUAD Pediatricのいずれか。
・ 米国において、ステージ1の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない9~17歳の対象に対して、3:3:1の比の30μgもしくは45μgのHA/株/用量のQIV-HD、またはFluarix(登録商標)Quadrivalentのいずれか。
・ 米国において、ステージ1の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない9~17歳の対象に対して、1:1の比で、60μgのHA/株/用量のQIV-HDまたはFluarix(登録商標)Quadrivalentのいずれか。
・ 米国において、ステージ1の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない36カ月~8歳の対象に対して、3:1の比で30μgのHA/株/用量のQIV-HDまたはFluarix(登録商標)Quadrivalentのいずれか。
・ 米国において、ステージ2の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない36カ月~8歳の対象に対して、3:1の比で45μgのHA/株/用量のQIV-HDまたはFluarix(登録商標)Quadrivalentのいずれか。
・ 米国において、ステージ2の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない6~36カ月未満の年齢の対象に対して、3:1の比で、30μgのHA/株/用量のQIV-HDまたはFluarix(登録商標)Quadrivalentのいずれか。
・ 米国において、ステージ3の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない36カ月~8歳の対象に対して、1:1の比で、60μgのHA/株/用量のQIV-HD(QIV-HDの最高投与量)またはFluarix(登録商標)Quadrivalentのいずれか。
・ 米国において、ステージ4において登録された、以前にワクチン接種されている6~36カ月の年齢の対象に対して、1:1の比で、許容される安全性審査で最高投与量のQIV-HDまたはFluarix(登録商標)Quadrivalentのいずれか。
・ 米国において、ステージ4において登録された、以前にワクチン接種されていない6~36カ月の年齢の対象に対して、1:1の比で、許容される安全性審査で最高投与量のQIV-HDまたはFluarix(登録商標)Quadrivalentのいずれか。
・ カナダにおいて、ステージ4で登録された、以前にワクチン接種されていない6~24カ月未満の年齢の対象に対して、1:1の比で、許容される安全性審査で最高投与量のQIV-HDまたはFLUAD Pediatricのいずれか。
施設職員は、IRTに接続して、識別およびセキュリティー情報を入力し、IRTプロンプトに応答した最小量のデータを確認する。IRTは、群の割り当てを提供し、施設職員にそれを確認させる。これまでのインフルエンザワクチン接種の状況および国によって階層化された各群に登録された全対象に、階層化した無作為化を適用する。各群におけるサンプルサイズが小さいため、施設は無作為化のための層にはならない。治験HDワクチンと比較物との間の割り当て比は、以下:群1、2、3、5、9および10では3:1の比;群12では3:3:1の比;ならびに群4、6、7、8、11および13では1:1の比とする。対象が、この試験への参加に適格ではない場合、その情報は、対象募集の記録日誌への記録だけに止める。
1.6.9 - 併用薬および他の治療法
登録時に、服用中の医薬および他の治療法(例えば、血液製品)、ならびに試験への参加中に新たな医療状態/AEのために処方された新しい医薬は、ソース文書に記録する。
登録時に、服用中の医薬および他の治療法(例えば、血液製品)、ならびに試験への参加中に新たな医療状態/AEのために処方された新しい医薬は、ソース文書に記録する。
報告義務のある医薬は、最初のワクチン接種日から、非自発的および自発的経過観察期間の終了まで、CRBにおいて収集される(9~17歳の対象および以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月~8歳の対象の場合、D0からD28まで、ならびに以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月~8歳の対象の場合、D0からD56まで)。
報告義務のある医薬は、いずれかのワクチン接種および/またはワクチン接種に対する免疫反応の後に収集される安全情報の一貫性に影響を及ぼす、または影響を及ぼす可能性のある医薬を含む。報告義務のある医薬の3つの標準的分類を以下に定義する:
・ 分類1:安全性の評価に影響を及ぼすまたは影響を及ぼす可能性のある医薬(例えば、解熱剤、鎮痛剤および非ステロイド系抗炎症薬[NSAID])。
・ 分類2:免疫反応に影響を及ぼすまたは影響を及ぼす可能性のある医薬(例えば、他のワクチン、血液製品、免疫-抑制因子、免疫抑制特性を有する免疫-モジュレーター、DNA合成阻害剤のような抗増殖薬)。
・ 分類3:安全性と免疫反応との両方に影響を及ぼすまたは影響を及ぼす可能性のある医薬(例えば、ステロイド/コルチコステロイド)。
・ 分類1:安全性の評価に影響を及ぼすまたは影響を及ぼす可能性のある医薬(例えば、解熱剤、鎮痛剤および非ステロイド系抗炎症薬[NSAID])。
・ 分類2:免疫反応に影響を及ぼすまたは影響を及ぼす可能性のある医薬(例えば、他のワクチン、血液製品、免疫-抑制因子、免疫抑制特性を有する免疫-モジュレーター、DNA合成阻害剤のような抗増殖薬)。
・ 分類3:安全性と免疫反応との両方に影響を及ぼすまたは影響を及ぼす可能性のある医薬(例えば、ステロイド/コルチコステロイド)。
1.7 - サンプルの管理
抗体反応の評価用の血液サンプルは、9~17歳の対象および以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月~8歳の対象の場合、V01およびV03(D28[+7日間])に、および以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月~8歳の対象の場合、V01、V03およびV05に採取される。
抗体反応の評価用の血液サンプルは、9~17歳の対象および以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月~8歳の対象の場合、V01およびV03(D28[+7日間])に、および以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月~8歳の対象の場合、V01、V03およびV05に採取される。
1.7.1 - サンプル採集
9~17歳の対象および以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月~8歳の対象の場合、V01およびV03(D28[+7日間])に、および以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月~8歳の対象の場合、V01、V03およびV05に、5mLの血液を治験依頼者によって供給または推奨される管に採集する。採血の直前に、手順を行う職員メンバーは、対象が誰であるかを確認する;その対象の番号およびサンプリング段階を含む、予め印刷されたラベルの割り当てられた対象の番号を確認する;および管にそのラベルを貼り付ける。血液は、ワクチン接種に使用される四肢とは反対の四肢から採取する。
9~17歳の対象および以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月~8歳の対象の場合、V01およびV03(D28[+7日間])に、および以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月~8歳の対象の場合、V01、V03およびV05に、5mLの血液を治験依頼者によって供給または推奨される管に採集する。採血の直前に、手順を行う職員メンバーは、対象が誰であるかを確認する;その対象の番号およびサンプリング段階を含む、予め印刷されたラベルの割り当てられた対象の番号を確認する;および管にそのラベルを貼り付ける。血液は、ワクチン接種に使用される四肢とは反対の四肢から採取する。
注:血液サンプル5mLを採取することができない場合、5mL未満の分量を得てもよい
。
。
1.7.2 - サンプル製造
採血に続いて、最低で1時間、および最大で24時間、管を静置し、垂直に置いて、振とうせずに、血液を凝固させる。サンプルは、最大で2時間、室温で保管することができる;2時間を超えると、それらのサンプルは、室温での凝固期間の後、+2℃~+8℃の温度で冷蔵しなければならず、かつ最大で24時間以内に遠心分離されなければならない。
採血に続いて、最低で1時間、および最大で24時間、管を静置し、垂直に置いて、振とうせずに、血液を凝固させる。サンプルは、最大で2時間、室温で保管することができる;2時間を超えると、それらのサンプルは、室温での凝固期間の後、+2℃~+8℃の温度で冷蔵しなければならず、かつ最大で24時間以内に遠心分離されなければならない。
遠心分離後、血清を適切な数の分注管に移す。これらの管には、試験コード、対象の番号、およびサンプリング段階または訪問数を識別する接着ラベルが予め貼られている。
1.7.3 - サンプル保管および輸送
1.7.3 - サンプル保管および輸送
保管中、血清管を、温度を-20℃以下に設定して維持した冷凍庫に維持する。この温度をモニタリングし、全試験の間、適切な形態で文書記録する。血清は、運送業者によって提供される包装用容器中で、血清を凍結状態に維持するためのドライアイスを使用し、凍結状態で輸送される。
1.8 - エンドポイントおよび評価方法
1.8.1 - 安全性定義
臨床安全性データ管理のためのICH E2Aガイドライン:緊急報告に関する定義および基準から、以下の定義を採用する。
1.8.1 - 安全性定義
臨床安全性データ管理のためのICH E2Aガイドライン:緊急報告に関する定義および基準から、以下の定義を採用する。
有害事象(AE):
AEとは、患者におけるまたは医薬製品の投与を受けた臨床検討対象における、医療上望ましくないあらゆる事象の発生であり、これは、この処置との因果関係を必ずしも有するわけではない。したがって、AEは、医薬製品に関連すると考えられるか否かに関わらず、医薬製品の使用に一時的に関連する、任意の不都合な兆候および意図しない兆候(例えば、異常な検査所見を含む)、症状または疾患とすることができる。
AEとは、患者におけるまたは医薬製品の投与を受けた臨床検討対象における、医療上望ましくないあらゆる事象の発生であり、これは、この処置との因果関係を必ずしも有するわけではない。したがって、AEは、医薬製品に関連すると考えられるか否かに関わらず、医薬製品の使用に一時的に関連する、任意の不都合な兆候および意図しない兆候(例えば、異常な検査所見を含む)、症状または疾患とすることができる。
したがって、AEは、以下とすることができる:
・ 新しい疾病
・ 既存状態の悪化
・ 比較物を含めたワクチン接種の影響
・ 上記の組合せ
・ 新しい疾病
・ 既存状態の悪化
・ 比較物を含めたワクチン接種の影響
・ 上記の組合せ
AEはすべて、重篤なAEおよび非重篤なAEを含む。
外科手技はAEではない;外科手技は、医療状態を処置するために採用される行為である。AEとは、採用された行為に至る状態である(試験期間の間に、AEが発生する場合)。
既存の医療状態は、AEとして報告されるべきではない。しかし、既存の医療状態が、頻度または強度の点で試験介入後に悪化する場合、または治験責任医師により、臨床的重要点に変化がある場合、この変化は、AE(増悪)として報告される。これは、頻度または強度がワクチン接種後に増大した場合、既存状態の再発エピソード(例えば、喘息)にも等しく適用される。
重篤な有害事象(SAE):
重篤なと重症なは、同義ではない。重症なという用語は、グレード3に対応する、特定の事象の強度を説明するために使用されることが多い。これは、対象の生命または機能を脅かす事象に通常、関連する対象/事象の転帰または行動診断基準に基づいた重篤なと同じではない。重症度ではなく重篤度とは、規制報告義務を定義するための指針としての役割がある。
重篤なと重症なは、同義ではない。重症なという用語は、グレード3に対応する、特定の事象の強度を説明するために使用されることが多い。これは、対象の生命または機能を脅かす事象に通常、関連する対象/事象の転帰または行動診断基準に基づいた重篤なと同じではない。重症度ではなく重篤度とは、規制報告義務を定義するための指針としての役割がある。
SAEは、任意の用量において、以下の医療上望ましくないあらゆる事象の発生である
・ 死亡に至る
・ 生命を脅かす(「生命を脅かす」という用語は、対象が、その事象の発生時に死亡するリスクにある事象を指す;この用語は、事象がより重症な場合に、死亡を引き起こすと仮定される事象を指すわけではない)
・ 入院または既存の入院の延長が必要である(入院に至るすべての医療的事象は、記録されて、以下:試験に組み入れられる前に予定されていた入院または入院を伴わない外来処置を除き、SAEとして報告される)
・ 持続的または重要な障害/不能をもたらす(「持続的もしくは重要な障害または不能」は、ヒトが通常の生活機能を実行する能力が実質的に損なわれていることを意味する)
・ 先天異常/出生時欠損がある
・ 重要な医療的事象(IME)がある。
・ 死亡に至る
・ 生命を脅かす(「生命を脅かす」という用語は、対象が、その事象の発生時に死亡するリスクにある事象を指す;この用語は、事象がより重症な場合に、死亡を引き起こすと仮定される事象を指すわけではない)
・ 入院または既存の入院の延長が必要である(入院に至るすべての医療的事象は、記録されて、以下:試験に組み入れられる前に予定されていた入院または入院を伴わない外来処置を除き、SAEとして報告される)
・ 持続的または重要な障害/不能をもたらす(「持続的もしくは重要な障害または不能」は、ヒトが通常の生活機能を実行する能力が実質的に損なわれていることを意味する)
・ 先天異常/出生時欠損がある
・ 重要な医療的事象(IME)がある。
医療的および科学的判断は、即座に生命を脅かす、または死亡もしくは入院をもたらす可能性はないが対象の健康を危険にさらす可能性がある、または上の定義中に列挙されている他の転帰の1つを予防するために介入を必要とする可能性があるIMEのような他の状況において、緊急報告が適切かどうかを判定する際に実施されるべきである。これらのIMEはまた、重篤と通常、考えられるべきである。そのような事象の例には、緊急処置室または自宅で集中処置を必要とするアレルギー性気管支けいれん、入院には至らない血液疾患もしくはけいれん、または薬物依存もしくは薬物乱用の発症、新規に発症した糖尿病もしくは自己免疫疾患が含まれる。
有害反応:
いかなる用量にも関連する、医薬製品に対するすべての有害かつ意図しない反応を有害反応(AR)と考えるべきである。
いかなる用量にも関連する、医薬製品に対するすべての有害かつ意図しない反応を有害反応(AR)と考えるべきである。
(「医薬製品への反応」という言い回しは、医薬製品とAEとの間に少なくとも因果関係がある可能性があるとすることが合理的であることを意味する)
以下の追加的な定義が使用される:
即時事象/反応:
即時事象/反応:
即時事象は、ワクチン接種後の最初の30分間以内に起こる、医療的に関連する自発的報告による全身性AE(投与される製品に関連するものを含む)を捉えて記録される。
非自発的報告による反応:
非自発的報告による反応とは、観察される「予期される」有害反応(兆候または症状)であって、プロトコルおよびCRB(例えば、ワクチン接種後のD0~D7の間に起こる注射部位の疼痛または頭痛)中に予め列挙されている状態(性質および発現)下で報告される有害反応のことである。
非自発的報告による反応とは、観察される「予期される」有害反応(兆候または症状)であって、プロトコルおよびCRB(例えば、ワクチン接種後のD0~D7の間に起こる注射部位の疼痛または頭痛)中に予め列挙されている状態(性質および発現)下で報告される有害反応のことである。
非自発的報告による反応は、定義によって、投与される製品に関連すると見なされるべきである。
注射可能なワクチンの場合、非自発的報告による反応は、非自発的報告による注射部位反応または非自発的報告による全身反応のどちらかとすることができる。
自発的報告によるAE/AR:
自発的報告によるAEとは、観察されるAEであって、ワクチン接種後の診断および/または発現の時間枠に関してCRBにおいて予め列挙されている状態を満たさないAEのことである。例えば、D0~D7の間の頭痛が、非自発的報告による反応である(すなわち、プロトコルおよびCRBに予め列挙されている)場合、D7に始まる頭痛は非自発的報告による反応である一方、ワクチン接種後のD8に始まる頭痛は自発的報告によるAEとなる。自発的報告によるAEには、重篤な(SAE)と非重篤な自発的報告によるAEとの両方が含まれる。
自発的報告によるAEとは、観察されるAEであって、ワクチン接種後の診断および/または発現の時間枠に関してCRBにおいて予め列挙されている状態を満たさないAEのことである。例えば、D0~D7の間の頭痛が、非自発的報告による反応である(すなわち、プロトコルおよびCRBに予め列挙されている)場合、D7に始まる頭痛は非自発的報告による反応である一方、ワクチン接種後のD8に始まる頭痛は自発的報告によるAEとなる。自発的報告によるAEには、重篤な(SAE)と非重篤な自発的報告によるAEとの両方が含まれる。
注射部位反応:
注射部位反応は、注射部位およびその周辺におけるARである。注射部位反応は、一般に炎症反応である。注射部位反応は、投与される製品に関連すると見なされる。
注射部位反応は、注射部位およびその周辺におけるARである。注射部位反応は、一般に炎症反応である。注射部位反応は、投与される製品に関連すると見なされる。
全身性AE:
全身性AEとは、注射または投与部位反応ではない、すべてのAEのことである。したがって、全身性AEは、頭痛、発熱、ならびにワクチン接種部位または投与部位に関連しない局在兆候もしくは局所兆候(例えば、局在しているが、注射部位には発生していない紅斑)のような全身性兆候を含む。
全身性AEとは、注射または投与部位反応ではない、すべてのAEのことである。したがって、全身性AEは、頭痛、発熱、ならびにワクチン接種部位または投与部位に関連しない局在兆候もしくは局所兆候(例えば、局在しているが、注射部位には発生していない紅斑)のような全身性兆候を含む。
特に注目すべき有害事象(AESI):
特に注目すべき有害事象とは、治験依頼者の製品またはプログラムに特異的な科学的および医療的懸念点の1つのことであり、この懸念点に関する継続的なモニタリング、および治験責任医師による治験依頼者への速やかな報告が適切となり得る。そのような事象は、懸念点を特徴付けて理解するために、さらなる治験を行うことを保証する。事象の性質に応じて、試験治験依頼者による他の第3の機関(例えば、規制当局)への迅速な報告もまた、保証される。
特に注目すべき有害事象とは、治験依頼者の製品またはプログラムに特異的な科学的および医療的懸念点の1つのことであり、この懸念点に関する継続的なモニタリング、および治験責任医師による治験依頼者への速やかな報告が適切となり得る。そのような事象は、懸念点を特徴付けて理解するために、さらなる治験を行うことを保証する。事象の性質に応じて、試験治験依頼者による他の第3の機関(例えば、規制当局)への迅速な報告もまた、保証される。
1.8.2 - 安全性エンドポイント
安全性の評価に関するエンドポイントは以下である:
・ 各ワクチンを接種して30分後に報告される任意の自発的報告による全身性AEの発生、性質(医薬規制用語集[MedDRA]の基本語[PT])、期間、強度、およびワクチン接種との関係。
・ 各ワクチン接種後の最大で7日間に発生した、非自発的報告による(対象の記録日誌カードおよびCRB中に予め列挙されている)注射部位反応および全身反応の発生、発現までの時間、発生日数、強度、採用された行為、および反応により試験からの早期終了に至ったか。
・ 各ワクチン接種後の最大で28日間までの、自発的報告によるAEの、発生、性質(MedDRA器官別大分類[SOC]およびPT)、発現までの時間、期間、強度、ワクチン接種との関係(全身性AEに関してのみ)および事象により試験からの早期終了に至ったか。
・ 試験全体を通して、SAE(AESIを含む)の、発生、性質(MedDRA SOCおよびPT)、発現までの時間、重症度診断基準、ワクチン接種との関係、転帰、および事象により試験からの早期終了に至ったか。
・ 試験全体を通して、AESIの、発生、性質(MedDRA PT)、発現までの時間、およびワクチン接種との関係。
安全性の評価に関するエンドポイントは以下である:
・ 各ワクチンを接種して30分後に報告される任意の自発的報告による全身性AEの発生、性質(医薬規制用語集[MedDRA]の基本語[PT])、期間、強度、およびワクチン接種との関係。
・ 各ワクチン接種後の最大で7日間に発生した、非自発的報告による(対象の記録日誌カードおよびCRB中に予め列挙されている)注射部位反応および全身反応の発生、発現までの時間、発生日数、強度、採用された行為、および反応により試験からの早期終了に至ったか。
・ 各ワクチン接種後の最大で28日間までの、自発的報告によるAEの、発生、性質(MedDRA器官別大分類[SOC]およびPT)、発現までの時間、期間、強度、ワクチン接種との関係(全身性AEに関してのみ)および事象により試験からの早期終了に至ったか。
・ 試験全体を通して、SAE(AESIを含む)の、発生、性質(MedDRA SOCおよびPT)、発現までの時間、重症度診断基準、ワクチン接種との関係、転帰、および事象により試験からの早期終了に至ったか。
・ 試験全体を通して、AESIの、発生、性質(MedDRA PT)、発現までの時間、およびワクチン接種との関係。
1.8.3 - 安全性査定方法
V01において、治験責任医師または代理人は、臨床的または医療的に推進される身体検査を行う。
V01において、治験責任医師または代理人は、臨床的または医療的に推進される身体検査を行う。
適用可能な場合、V03(D28[+7日間])および/またはV05において、治験責任医師または代理人は、必要に応じて、目的とする臨床的または医療的に推進される身体検査を行い、記録日誌カード中に記録されている任意の非自発的報告による反応および自発的報告によるAEに関して、ならびに以前に訪問してから発生した可能性がある任意の他のAEに関して、対象/親/保護者に質問する。
1.8.3.1 - 即時ワクチン接種後の観察期間
対象は、その安全性を確実にするため、各ワクチンの接種後の30分間、観察下に置かれる。この期間に発生するいずれのAEも、以下の通り、ソース文書に記されて、CRBに記録される:
・ 自発的報告による全身性AEは、CRBに即時AEとして記録される(存在するに「はい」と記し、詳細が収集される)。
・ 非自発的報告および自発的報告による注射部位反応、ならびに非自発的報告による全身反応は、ワクチン接種の当日に始まるいかなる反応と同じ方法で、CRBに記録される。
・ SAEは、任意の他のSAEと同じ方法で、CRBに記録されて、治験依頼者に報告される。
対象は、その安全性を確実にするため、各ワクチンの接種後の30分間、観察下に置かれる。この期間に発生するいずれのAEも、以下の通り、ソース文書に記されて、CRBに記録される:
・ 自発的報告による全身性AEは、CRBに即時AEとして記録される(存在するに「はい」と記し、詳細が収集される)。
・ 非自発的報告および自発的報告による注射部位反応、ならびに非自発的報告による全身反応は、ワクチン接種の当日に始まるいかなる反応と同じ方法で、CRBに記録される。
・ SAEは、任意の他のSAEと同じ方法で、CRBに記録されて、治験依頼者に報告される。
1.8.3.2 - 反応原性(各ワクチン接種後の0日目~7日目までの非自発的報告による反応)
各ワクチンの接種後、対象/親/保護者には、記録日誌カード、デジタル式温度計およびフレキシブル定規が渡され、それらの使用方法が指導される。以下の項目が、ワクチン接種の当日、および次の7日間(すなわち、D0~D7)、解決されるまで、記録日誌カード中に対象によって記録される:
・ 測定される経路を含めて、体温を毎日
・ 他のすべての非自発的報告による注射部位反応および全身反応の測定または強度グレードを毎日
・ 各事象に対して採用された行為(例えば、投薬)
各ワクチンの接種後、対象/親/保護者には、記録日誌カード、デジタル式温度計およびフレキシブル定規が渡され、それらの使用方法が指導される。以下の項目が、ワクチン接種の当日、および次の7日間(すなわち、D0~D7)、解決されるまで、記録日誌カード中に対象によって記録される:
・ 測定される経路を含めて、体温を毎日
・ 他のすべての非自発的報告による注射部位反応および全身反応の測定または強度グレードを毎日
・ 各事象に対して採用された行為(例えば、投薬)
いかなる非自発的報告による反応も処置および/または管理をするために、対象/親/保護者によって採用された行為は、以下のリストを使用して、CRBに分類される(すべての適用可能な項目を確認すべきである):
・ なし
・ 投薬
・ 医療提供者からの連絡
・ 入院
・ 試験ワクチン接種の中止
・ なし
・ 投薬
・ 医療提供者からの連絡
・ 入院
・ 試験ワクチン接種の中止
以下の表は、それぞれ、記録日誌カードおよびCRB中に予め列挙されている注射部位反応および全身反応を、強度スケールと併せて提示する。
体温の正確な評価に関する重要な注意事項:
対象/親/保護者は、1日1回、好ましくは常に同一時間に、体温を測定する。測定のための最適な時間は夜であり、この時に、体温は最も高い。体温はまた、なんらかの明らかな発熱がある場合でも測定されるべきである。観察される毎日の体温および測定の経路は、記録日誌カードに記録されることになり、最高の体温は、CRB中に部位ごとに記録される。この試験に関する好ましい経路は、6カ月~<4歳の対象の場合、直腸であり、4歳以上の対象の場合、口内である。しかし、測定の好ましい経路を得ることができない場合、6カ月以上の年齢の対象の場合、腋の下も許容される。ワクチン接種前の体温もまた、治験責任医師によって、ソース文書に系統的に収集される。鼓膜温度計は、使用してはならない。
対象/親/保護者は、1日1回、好ましくは常に同一時間に、体温を測定する。測定のための最適な時間は夜であり、この時に、体温は最も高い。体温はまた、なんらかの明らかな発熱がある場合でも測定されるべきである。観察される毎日の体温および測定の経路は、記録日誌カードに記録されることになり、最高の体温は、CRB中に部位ごとに記録される。この試験に関する好ましい経路は、6カ月~<4歳の対象の場合、直腸であり、4歳以上の対象の場合、口内である。しかし、測定の好ましい経路を得ることができない場合、6カ月以上の年齢の対象の場合、腋の下も許容される。ワクチン接種前の体温もまた、治験責任医師によって、ソース文書に系統的に収集される。鼓膜温度計は、使用してはならない。
1.8.3.3 - 自発的報告による有害事象
非自発的報告による反応を記録することに加え、対象/親/保護者は、各ワクチン接種後の28日間の期間に発生し得るいかなる他の医療的事象も記録するよう指示される。この目的のため、記録日誌カードには空欄が設けられている。
非自発的報告による反応を記録することに加え、対象/親/保護者は、各ワクチン接種後の28日間の期間に発生し得るいかなる他の医療的事象も記録するよう指示される。この目的のため、記録日誌カードには空欄が設けられている。
組み入れてから最後のワクチン接種後の6カ月間まで、SAEに関する情報を収集し、試験全体を通して評価する。試験の間の任意の時間に発生するいずれのSAEも、治験依頼者によって提供される記入指示書(completion instruction)に従って、CRB中に治験責任医師によって報告される;これには、AE CRFの「重篤」のボックスへのチェックの記入、および適切な死亡/安全性補足情報CRFの完了を含む。関連情報が、後に得られる場合(例えば、転帰、病歴、治験の結果、入院報告書のコピー)、SAEに関する情報はすべて、初期報告の一部として、または経過観察報告の間のどちらかで報告される。対象が、熱性けいれん(神経学的事象に関係する発熱および発作)を受ける場合、その評価は、「熱性けいれんの症例の定義および収集に関するガイドライン」に準拠して行い、この事象は、SAEと見なされる。
各自発的報告によるAEの場合(重篤または非重篤に関わりなく)、以下の情報が記録されるべきである:
・ 開始日時および停止日時(関連するAEのすべての停止日時は、積極的に非自発的報告が求められる。他の事象に関すると、治験責任医師は、停止日時が入手可能になった際に、それを提供する。試験経過中に停止日時が得られないAEは、試験の終了時には継続と見なされる)。
・ 事象の強度:
1.非自発的報告による反応のリストの一部である、測定可能な自発的報告によるAEの場合、AEのサイズ、および発熱の場合の体温を収集し、非自発的報告による反応に使用される対応するスケールに基づいて解析される。
2.他のすべての自発的報告によるAEは、以下の強度スケールに準拠して分類される:
a.グレード1:通常、一過性であり、最小限の処置または治療的介入しか必要とし得ない、AEのタイプ。事象は、日常生活の通常の活動を一般に妨げない。
b.グレード2:追加的な治療的介入により、通常、緩和されるAEのタイプ。事象は、日常生活の通常の活動を妨げて、不快感を引き起こすが、研究参加者に害の有意なリスクまたは恒久的なリスクをもたらさない。
c.グレード3:日常生活の通常の活動を中断する、または臨床状況にかなり影響を及ぼす、または集中的な治療的介入を必要とし得る、AEのタイプ。
・ AEが、治験製品に関連しているかどうか(自発的報告による全身性AEの場合)。
治験責任医師は、AEと治験製品との間の因果関係を「無関係」または「関連性あり」のどちらかとして評価する。
・ 各AEに対して採用された行為(例えば、投薬)
いかなる自発的報告によるAEも処置および/または管理をするために、対象/親/保護者によって採用された行為は、以下のリストを使用して、CRBに分類される(すべての適用可能な項目を確認すべきである):
○ なし
○ 投薬
○ 医療提供者からの連絡
○ 入院
○ 試験ワクチン接種の中止
・ AEが重篤であるかどうか
各SAEに関すると、治験責任医師は、該当する重症度診断基準(転帰、経過時間、および試験手順との関係)のすべてを完了する。
・ AEにより、試験中止が引き起こされたかどうか
・ 開始日時および停止日時(関連するAEのすべての停止日時は、積極的に非自発的報告が求められる。他の事象に関すると、治験責任医師は、停止日時が入手可能になった際に、それを提供する。試験経過中に停止日時が得られないAEは、試験の終了時には継続と見なされる)。
・ 事象の強度:
1.非自発的報告による反応のリストの一部である、測定可能な自発的報告によるAEの場合、AEのサイズ、および発熱の場合の体温を収集し、非自発的報告による反応に使用される対応するスケールに基づいて解析される。
2.他のすべての自発的報告によるAEは、以下の強度スケールに準拠して分類される:
a.グレード1:通常、一過性であり、最小限の処置または治療的介入しか必要とし得ない、AEのタイプ。事象は、日常生活の通常の活動を一般に妨げない。
b.グレード2:追加的な治療的介入により、通常、緩和されるAEのタイプ。事象は、日常生活の通常の活動を妨げて、不快感を引き起こすが、研究参加者に害の有意なリスクまたは恒久的なリスクをもたらさない。
c.グレード3:日常生活の通常の活動を中断する、または臨床状況にかなり影響を及ぼす、または集中的な治療的介入を必要とし得る、AEのタイプ。
・ AEが、治験製品に関連しているかどうか(自発的報告による全身性AEの場合)。
治験責任医師は、AEと治験製品との間の因果関係を「無関係」または「関連性あり」のどちらかとして評価する。
・ 各AEに対して採用された行為(例えば、投薬)
いかなる自発的報告によるAEも処置および/または管理をするために、対象/親/保護者によって採用された行為は、以下のリストを使用して、CRBに分類される(すべての適用可能な項目を確認すべきである):
○ なし
○ 投薬
○ 医療提供者からの連絡
○ 入院
○ 試験ワクチン接種の中止
・ AEが重篤であるかどうか
各SAEに関すると、治験責任医師は、該当する重症度診断基準(転帰、経過時間、および試験手順との関係)のすべてを完了する。
・ AEにより、試験中止が引き起こされたかどうか
1.8.3.4 - 特に注目すべき有害事象
試験全体を通して、AESIがSAEとして捉えられて、収集される。これらには、GBSの新規な発症、脳炎/脊髄炎(横断性脊髄炎を含む)、ベル麻痺、けいれん、視神経炎および腕神経炎(Sejvar JJら(2011年)Vaccine;29巻(3号):599~612頁;Bonhoeffer Jら(2004年)Vaccine 22巻(5~6号):557~62頁;Sejvar JJら(2007年)Vaccine 25巻(31号):5771~92頁)が含まれる。
試験全体を通して、AESIがSAEとして捉えられて、収集される。これらには、GBSの新規な発症、脳炎/脊髄炎(横断性脊髄炎を含む)、ベル麻痺、けいれん、視神経炎および腕神経炎(Sejvar JJら(2011年)Vaccine;29巻(3号):599~612頁;Bonhoeffer Jら(2004年)Vaccine 22巻(5~6号):557~62頁;Sejvar JJら(2007年)Vaccine 25巻(31号):5771~92頁)が含まれる。
1.8.3.5 - 因果関係の評価
治験責任医師は、以下の定義に基づいて、自発的報告による全身性AEの各々と投与される製品との間の因果関係を無関係または関連性ありとしてのどちらかで評価する:
・ 無関係 - AEは、基礎疾患、治療的介入または併用療法のような他の病因によって引き起こされることが明白である/最も可能性が高い;または、ワクチン接種とAEの発現との間の遅延が、因果関係と一致しない;またはAEが最初のワクチン接種の前に始まった(該当する場合、スクリーニング段階)
・ 関連性あり - AEが、投与された製品によって引き起こされたという「合理的な可能性」があり、これは、因果関係を示唆する証拠または議論が存在することを意味する。
治験責任医師は、以下の定義に基づいて、自発的報告による全身性AEの各々と投与される製品との間の因果関係を無関係または関連性ありとしてのどちらかで評価する:
・ 無関係 - AEは、基礎疾患、治療的介入または併用療法のような他の病因によって引き起こされることが明白である/最も可能性が高い;または、ワクチン接種とAEの発現との間の遅延が、因果関係と一致しない;またはAEが最初のワクチン接種の前に始まった(該当する場合、スクリーニング段階)
・ 関連性あり - AEが、投与された製品によって引き起こされたという「合理的な可能性」があり、これは、因果関係を示唆する証拠または議論が存在することを意味する。
注:慣例により、注射部位において報告されたすべてのAE(非自発的報告によるか、自発的報告によるかに関係なく)およびすべての非自発的報告による全身性AEは、投与製品に関係があると見なされ、したがって、反応と称され、関係性に関する治験責任医師の意見を必要としない。
試験の終了時に持続している、製品に関連する可能性が高い有害事象は、重篤であるか否かに関わりなく、それらが完全に消失するかまたは対象の状態が安定するまで治験責任医師によって追跡調査される。治験責任医師は、事象の最終的な消失日時または「慢性化」の確立した日時を治験依頼者に通知する。
1.9 免疫原性
1.9.1 免疫原性エンドポイント
1.9.1.1 HAI法による免疫原性
HAI法による免疫原性の評価に関するエンドポイントは以下である:
9~17歳の対象、および以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月~8歳の対象の場合:
・ D0およびD28に得られた、HAI抗体(Ab)の抗体価
・ 個々のHAI抗体価比D28/D0
・ セロコンバージョン(D0における抗体価<10[1/希釈度{dil}]、およびD28における注射後の抗体価≧40[1/dil]、またはD0における抗体価≧10[1/dil]、およびD28における抗体価の≧4倍の増加[1/dil])。
・ D0およびD28における、抗体価≧40(1/dil)を有する対象の割合
1.9.1 免疫原性エンドポイント
1.9.1.1 HAI法による免疫原性
HAI法による免疫原性の評価に関するエンドポイントは以下である:
9~17歳の対象、および以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月~8歳の対象の場合:
・ D0およびD28に得られた、HAI抗体(Ab)の抗体価
・ 個々のHAI抗体価比D28/D0
・ セロコンバージョン(D0における抗体価<10[1/希釈度{dil}]、およびD28における注射後の抗体価≧40[1/dil]、またはD0における抗体価≧10[1/dil]、およびD28における抗体価の≧4倍の増加[1/dil])。
・ D0およびD28における、抗体価≧40(1/dil)を有する対象の割合
以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月~8歳の対象の場合:
・ D0、D28およびD56に得られた、HAI Ab抗体価
・ 個々のHAI抗体価比D28/D0およびD56/D0
・ セロコンバージョン(D0における抗体価<10[1/dil]、ならびにD28およびD56における注射後の抗体価≧40[1/dil]、またはD0における抗体価≧10[1/dil]、ならびにD28およびD56における抗体価[1/dil]の≧4倍の増加)。
・ D0、D28およびD56における、抗体価≧40(1/dil)を有する対象の割合
・ D0、D28およびD56に得られた、HAI Ab抗体価
・ 個々のHAI抗体価比D28/D0およびD56/D0
・ セロコンバージョン(D0における抗体価<10[1/dil]、ならびにD28およびD56における注射後の抗体価≧40[1/dil]、またはD0における抗体価≧10[1/dil]、ならびにD28およびD56における抗体価[1/dil]の≧4倍の増加)。
・ D0、D28およびD56における、抗体価≧40(1/dil)を有する対象の割合
1.9.1.2 ウイルスSN法による免疫原性
ウイルスSN法による免疫原性の評価に関するエンドポイントは以下である:
9~17歳の対象、および以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月~8歳の対象の場合:
・ D0およびD28における、個々の中和試験(NT)Ab抗体価
・ D28における、個々のNT Ab抗体価比(D0に対する血清中のNTワクチン接種後の増加倍率)
・ D28において、NT Ab抗体価≧20(1/dil)、≧40(1/dil)、≧80(1/dil)を有する対象
・ D28における、NT Ab抗体価[接種後/接種前]の増加倍率が≧2および≧4
・ D0およびD28における、検出可能なNT(NT Ab抗体価≧10[1/dil])
ウイルスSN法による免疫原性の評価に関するエンドポイントは以下である:
9~17歳の対象、および以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月~8歳の対象の場合:
・ D0およびD28における、個々の中和試験(NT)Ab抗体価
・ D28における、個々のNT Ab抗体価比(D0に対する血清中のNTワクチン接種後の増加倍率)
・ D28において、NT Ab抗体価≧20(1/dil)、≧40(1/dil)、≧80(1/dil)を有する対象
・ D28における、NT Ab抗体価[接種後/接種前]の増加倍率が≧2および≧4
・ D0およびD28における、検出可能なNT(NT Ab抗体価≧10[1/dil])
以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月~8歳の対象の場合:
・ D0、D28およびD56における、個々のNT Ab抗体価
・ D28およびD56における、個々のNT Ab抗体価比(D0に対する血清中のNTワクチン接種後の増加倍率)
・ D28およびD56において、NT Ab抗体価≧20(1/dil)、≧40(1/dil)、≧80(1/dil)を有する対象
・ D28およびD56における、NT Ab抗体価[接種後/接種前]の増加倍率が≧2および≧4
・ D0、D28およびD56における、検出可能なNT(NT Ab抗体価≧10[1/dil])
・ D0、D28およびD56における、個々のNT Ab抗体価
・ D28およびD56における、個々のNT Ab抗体価比(D0に対する血清中のNTワクチン接種後の増加倍率)
・ D28およびD56において、NT Ab抗体価≧20(1/dil)、≧40(1/dil)、≧80(1/dil)を有する対象
・ D28およびD56における、NT Ab抗体価[接種後/接種前]の増加倍率が≧2および≧4
・ D0、D28およびD56における、検出可能なNT(NT Ab抗体価≧10[1/dil])
1.9.2 - 免疫原性評価方法
血球凝集の阻害による抗インフルエンザウイルスAbの滴定
試験血清サンプルおよび品質管理血清(ヒツジ、シロイタチおよび/またはヒト血清)は、コレラ菌に由来するSigmaのIII型ノイラミニダーゼとともにインキュベートして、非特異的阻害剤を除去する。次に、試験血清サンプルおよび品質管理血清を赤血球細胞(RBC)懸濁液とともにインキュベートすることによって、自発的な抗種アグルチニンの吸着を行う。これに続いて、この混合物を遠心分離し、処理済み血清を含有する上清を試験のために採集する。処置済み試験血清サンプルおよび品質管理血清の10種の2倍希釈液(1:10から開始)を、4血球凝集単位(HAU)/25μLの濃度で、以前に滴定したインフルエンザ抗原とともにインキュベートする。インフルエンザ抗原は、血清およびRBCしか含まない血清対照ウェルには添加しない。次に、この混合物をインキュベートし、RBC懸濁液を加える。インキュベート後、結果を読み取る。アッセイのエンドポイントは、血球凝集の完全な阻害が起こる最高血清希釈度とする。血清サンプルはそれぞれ、2回の独立したアッセイの実施で滴定し、1種超えの2倍希釈液によって区別することができない、2つの値を報告する。2つの値の間のGMTは、統計解析時に計算する。定量の下限値(LLOQ)は、アッセイに使用される最低希釈度である、1:10に設定される。このレベル未満の抗体価は、<10(1/dil)として報告する。このアッセイに使用される最低/最初の血清の希釈度が、血球凝集の完全な阻害を示す場合、血清Ab抗体価は、<10(1/dil)と報告される。このアッセイに使用される最高/最後の血清の希釈度が、血球凝集の完全な阻害を示す場合、血清Ab抗体価は、≧10240(1/dil)と報告される。
血球凝集の阻害による抗インフルエンザウイルスAbの滴定
試験血清サンプルおよび品質管理血清(ヒツジ、シロイタチおよび/またはヒト血清)は、コレラ菌に由来するSigmaのIII型ノイラミニダーゼとともにインキュベートして、非特異的阻害剤を除去する。次に、試験血清サンプルおよび品質管理血清を赤血球細胞(RBC)懸濁液とともにインキュベートすることによって、自発的な抗種アグルチニンの吸着を行う。これに続いて、この混合物を遠心分離し、処理済み血清を含有する上清を試験のために採集する。処置済み試験血清サンプルおよび品質管理血清の10種の2倍希釈液(1:10から開始)を、4血球凝集単位(HAU)/25μLの濃度で、以前に滴定したインフルエンザ抗原とともにインキュベートする。インフルエンザ抗原は、血清およびRBCしか含まない血清対照ウェルには添加しない。次に、この混合物をインキュベートし、RBC懸濁液を加える。インキュベート後、結果を読み取る。アッセイのエンドポイントは、血球凝集の完全な阻害が起こる最高血清希釈度とする。血清サンプルはそれぞれ、2回の独立したアッセイの実施で滴定し、1種超えの2倍希釈液によって区別することができない、2つの値を報告する。2つの値の間のGMTは、統計解析時に計算する。定量の下限値(LLOQ)は、アッセイに使用される最低希釈度である、1:10に設定される。このレベル未満の抗体価は、<10(1/dil)として報告する。このアッセイに使用される最低/最初の血清の希釈度が、血球凝集の完全な阻害を示す場合、血清Ab抗体価は、<10(1/dil)と報告される。このアッセイに使用される最高/最後の血清の希釈度が、血球凝集の完全な阻害を示す場合、血清Ab抗体価は、≧10240(1/dil)と報告される。
インフルエンザウイルスの中和試験
このNTは、血球凝集エピトープとは異なり得る、インフルエンザウイルスのウイルス中和エピトープを指向するAbを測定するものであり、したがって、NTによる抗体価は、HAIによる抗体価とは異なり得る。
このNTは、血球凝集エピトープとは異なり得る、インフルエンザウイルスのウイルス中和エピトープを指向するAbを測定するものであり、したがって、NTによる抗体価は、HAIによる抗体価とは異なり得る。
NTを測定するため、段階的に希釈した、熱不活性化ヒト血清サンプルを、メイディン-ダービーイヌ腎臓(MDCK)細胞を添加する前に、固定量のチャレンジウイルスとともに事前インキュベートする。一晩のインキュベート後、感染したMDCK細胞におけるウイルスの核タンパク質産生を、インフルエンザA核タンパク質またはインフルエンザB核タンパク質のどちらか一方に特異的なモノクローナルAbを使用する、酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)によって測定する。インフルエンザウイルスに対するAbを中和する血清は、MDCK細胞のウイルス感染を阻害するので、ELISA光学密度の結果は、血清中に存在する中和Abの抗体価と反比例する。LLOQは、アッセイに使用される最低希釈度の逆数、すなわち10(1/dil)に設定される。このレベル未満の抗体価は、<10(1/dil)として報告される。報告される最も高い抗体価は、10239(1/dil)である。≧10240(1/dil)となるものはいずれも、予め希釈されて、再試験され、終了時点での抗体価が報告される。
1.10 - 統計学的方法およびサンプルサイズの決定
1.10.1 - 統計学的方法
統計解析はすべて、SAS(登録商標)ソフトウェア、バージョン9.4またはそれ以降(SAS Institute、Cary、North Carolina、米国)を使用する治験依頼者のBiostatistics Platformの責任下で行われる。
目的に関する前提および統計学的方法
1.10.1 - 統計学的方法
統計解析はすべて、SAS(登録商標)ソフトウェア、バージョン9.4またはそれ以降(SAS Institute、Cary、North Carolina、米国)を使用する治験依頼者のBiostatistics Platformの責任下で行われる。
目的に関する前提および統計学的方法
i.前提
安全性および免疫原性に関する前提はない。分析はすべて、記述的である。
安全性および免疫原性に関する前提はない。分析はすべて、記述的である。
ii.統計学的方法
アジュバント非添加QIV-SDによって管理されるコホートの場合、結果は、接種されるワクチンに従いステージごとに、および年齢群ごとに記述される。年齢群もまた、主要エンドポイントの場合と同じワクチン群内にプールされる。記述的結果はまた、2か国において、プールされたQIV-HD群(60μg)によってやはり示される。以前のワクチン接種状況および/またはベースラインの血清状況による部分群の免疫原性分析は、適切な場合に提示される。いずれかの段階が完了していない場合、より多い用量または次の段階に関する分析は行わなかった。
アジュバント非添加QIV-SDによって管理されるコホートの場合、結果は、接種されるワクチンに従いステージごとに、および年齢群ごとに記述される。年齢群もまた、主要エンドポイントの場合と同じワクチン群内にプールされる。記述的結果はまた、2か国において、プールされたQIV-HD群(60μg)によってやはり示される。以前のワクチン接種状況および/またはベースラインの血清状況による部分群の免疫原性分析は、適切な場合に提示される。いずれかの段階が完了していない場合、より多い用量または次の段階に関する分析は行わなかった。
アジュバント添加TIVによって管理されるコホートの場合、結果は、接種されるワクチンに従い記述される。
安全性
安全性エンドポイントは、QIV-HDの接種を受けたSafASにおける対象に関して記述的に解析する。非自発的報告による反応(非自発的報告による注射部位反応および全身反応)、自発的報告によるAE、SAEおよびAESIを要約する。主要パラメーターは、95% CI(Clopper-Pearson法)を用いる単一割合によって記載される(Newcombe RG(1998年)Stat Med.17巻:857~72頁)。
安全性エンドポイントは、QIV-HDの接種を受けたSafASにおける対象に関して記述的に解析する。非自発的報告による反応(非自発的報告による注射部位反応および全身反応)、自発的報告によるAE、SAEおよびAESIを要約する。主要パラメーターは、95% CI(Clopper-Pearson法)を用いる単一割合によって記載される(Newcombe RG(1998年)Stat Med.17巻:857~72頁)。
免疫原性
免疫原性エンドポイントは、95% CIで要約する。GMTおよびGMT比(GMTR)の場合の95% CIは、対数変換された抗体価の正規近似を使用して計算する。割合の場合の95% CIは、Clopper-Pearson法に基づく。GMTの比は、対数変換された抗体価の正規近似を使用して計算される、95% CIにより群間で得る。群間のセロコンバージョン率の差異は、連続補正のないWilson-スコア法によって両側95% CIとともに計算する(Newcombe RG(1998年)Stat Med.1998年;17巻:873~90頁)。適切な場合、追加のパラメーターが表示され得る。
免疫原性エンドポイントは、95% CIで要約する。GMTおよびGMT比(GMTR)の場合の95% CIは、対数変換された抗体価の正規近似を使用して計算する。割合の場合の95% CIは、Clopper-Pearson法に基づく。GMTの比は、対数変換された抗体価の正規近似を使用して計算される、95% CIにより群間で得る。群間のセロコンバージョン率の差異は、連続補正のないWilson-スコア法によって両側95% CIとともに計算する(Newcombe RG(1998年)Stat Med.1998年;17巻:873~90頁)。適切な場合、追加のパラメーターが表示され得る。
各株に対する逆累積分布曲線をベースライン(V01)およびワクチン接種後の免疫原性(D28、または適切な場合、D56)に対して行う。
免疫原性解析対象集団(IAS)は、主要な免疫原性分析に使用される。
1.10.2 - 解析対象集団
2つの主要な解析対象集団:IASおよび安全性解析対象集団(SafAS)を使用する。
2つの主要な解析対象集団:IASおよび安全性解析対象集団(SafAS)を使用する。
i. 免疫原性解析対象集団
IASは、1用量の試験ワクチンの接種を受けた(9~17歳の対象、および以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月~8歳の対象の場合)、または2用量の同じ試験ワクチンの接種を受けた(以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月~8歳の対象の場合)無作為対象であって、ワクチン接種後血液サンプルを有するサブセットとして定義される。対象は、処置された通りに分析される。
IASは、1用量の試験ワクチンの接種を受けた(9~17歳の対象、および以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月~8歳の対象の場合)、または2用量の同じ試験ワクチンの接種を受けた(以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月~8歳の対象の場合)無作為対象であって、ワクチン接種後血液サンプルを有するサブセットとして定義される。対象は、処置された通りに分析される。
ii.安全性解析対象集団
SafASは、少なくとも1用量の試験ワクチンの接種を受けたことのある対象として定義される(このために、安全性データを収集するようスケジュール化される)。
SafASは、少なくとも1用量の試験ワクチンの接種を受けたことのある対象として定義される(このために、安全性データを収集するようスケジュール化される)。
対象はすべて、以下の通りに、対象の安全性の分析を受ける:
・ 検討された用量で対象が実際に接種を受けたワクチンに従い、各投与を行った後
・ 第1の用量で接種されたワクチンに従い、いずれかを投与した後。接種される第2の用量が異なる場合、V04およびV05において記録される安全性データは、この分析から除外されて、個別に列挙される。
・ 検討された用量で対象が実際に接種を受けたワクチンに従い、各投与を行った後
・ 第1の用量で接種されたワクチンに従い、いずれかを投与した後。接種される第2の用量が異なる場合、V04およびV05において記録される安全性データは、この分析から除外されて、個別に列挙される。
プロトコル設計から接種されたワクチンに関して記録された安全性データは、この解析から除外される(および個別に列挙される)。
iii.解析に使用される集団
CRBにデータを有する無作為対象はすべて、集団の記述(例えば、素因、人口統計またはベースライン特性)に考慮に入れられる。
CRBにデータを有する無作為対象はすべて、集団の記述(例えば、素因、人口統計またはベースライン特性)に考慮に入れられる。
安全性解析は、SafASに対して行われる。
HAIアッセイおよびSNアッセイに由来する免疫原性解析は、どちらもIASに対して行われる。
1.10.3 - 不足データおよび外れ値の取り扱い
i.安全性
置き換えは行わない。それでもやはり、統計解析時に、不足した関係性は関連性があるとして見なす。外れ値の探索は行わない。すべての対象リストのうち、部分データおよび不足データは、不足したものとして明確に示される。
i.安全性
置き換えは行わない。それでもやはり、統計解析時に、不足した関係性は関連性があるとして見なす。外れ値の探索は行わない。すべての対象リストのうち、部分データおよび不足データは、不足したものとして明確に示される。
ii.免疫原性
分析目的で反復値を適切に管理するために、記載されている通り極値を管理した後、すべての値の個々の幾何平均を各血液サンプルについて計算する。次に、この計算値を、その特定の血液サンプルの抗体価と見なす。
・ 抗体価が、<LLOQである場合、計算値LLOQ/2を使用する。
・ 抗体価が≧LLOQかつ<定量の上限値(ULOQ)である場合(または≦ULOQ)、その抗体価自体を使用する。
・ 抗体価が≧ULOQ(または、>ULOQ)である場合、計算値ULOQを使用する。
分析目的で反復値を適切に管理するために、記載されている通り極値を管理した後、すべての値の個々の幾何平均を各血液サンプルについて計算する。次に、この計算値を、その特定の血液サンプルの抗体価と見なす。
・ 抗体価が、<LLOQである場合、計算値LLOQ/2を使用する。
・ 抗体価が≧LLOQかつ<定量の上限値(ULOQ)である場合(または≦ULOQ)、その抗体価自体を使用する。
・ 抗体価が≧ULOQ(または、>ULOQ)である場合、計算値ULOQを使用する。
特定のエンドポイントに適用される他の置換のいずれも、統計解析計画(SAP)に記載される。
不足データは帰属されない。外れ値に関する試験または探索は行わない。
1.10.4 - 中間/予備解析
ステージ1、2および3に関すると、次の群が登録されているかどうかを判定するために、6カ月~8歳の対象に関する7日間の安全性データを早期に盲検的に調べる。仮説を試験しないので、統計的調整は必要ではない。
ステージ1、2および3に関すると、次の群が登録されているかどうかを判定するために、6カ月~8歳の対象に関する7日間の安全性データを早期に盲検的に調べる。仮説を試験しないので、統計的調整は必要ではない。
D28またはD56までに得られた、非盲検の安全性データおよび免疫原性データの限定的な統計解析を行うことができる。6カ月間の安全性データを一旦、収集して、最終的なデータベースロックを行うと、最終的な解析を行う。
仮説を試験しないので、統計的調整は必要ではない。
1.10.5 - サンプルサイズの決定および検出力計算
QHD04は、3種の異なる投与量のQIV-HDの安全性および免疫原性を説明するための第II相試験である。サンプルサイズは、パワー分析しない。この試験は、以下の通り13の群に分けられた、合計で約700名の対象を含む。
・ 群1、2、3、5、9および10はそれぞれ、40名の対象(以前にインフルエンザワクチン接種されている、または以前にインフルエンザワクチン接種されていない)を3:1の比(QIV-HD:QIV-SD)で含む。
・ 群4は、90名の対象(以前にインフルエンザワクチン接種されている、または以前にインフルエンザワクチン接種されていない)を1:1の比(QIV-HD:QIV-SD)で含む。
・ 群7は、以前にインフルエンザワクチン接種されている60名の対象を1:1の比(QIV-HD:QIV-SD)で含む。
・ 群6および8はそれぞれ、以前にインフルエンザワクチン接種されていない60名の対象を1:1の比(QIV-HD:QIV-SDまたはTIV)で含む。
・ 群11および13はそれぞれ、60名の対象(以前にインフルエンザワクチン接種されている、または以前にインフルエンザワクチン接種されていない)を1:1の比(QIV-HD:QIV-SD)で含む。
・ 群12は、70名の対象(以前にインフルエンザワクチン接種されている、または以前にインフルエンザワクチン接種されていない)を3:3:1の比(QIV-HD:QIV-HD:QIV-SD)で含む。
QHD04は、3種の異なる投与量のQIV-HDの安全性および免疫原性を説明するための第II相試験である。サンプルサイズは、パワー分析しない。この試験は、以下の通り13の群に分けられた、合計で約700名の対象を含む。
・ 群1、2、3、5、9および10はそれぞれ、40名の対象(以前にインフルエンザワクチン接種されている、または以前にインフルエンザワクチン接種されていない)を3:1の比(QIV-HD:QIV-SD)で含む。
・ 群4は、90名の対象(以前にインフルエンザワクチン接種されている、または以前にインフルエンザワクチン接種されていない)を1:1の比(QIV-HD:QIV-SD)で含む。
・ 群7は、以前にインフルエンザワクチン接種されている60名の対象を1:1の比(QIV-HD:QIV-SD)で含む。
・ 群6および8はそれぞれ、以前にインフルエンザワクチン接種されていない60名の対象を1:1の比(QIV-HD:QIV-SDまたはTIV)で含む。
・ 群11および13はそれぞれ、60名の対象(以前にインフルエンザワクチン接種されている、または以前にインフルエンザワクチン接種されていない)を1:1の比(QIV-HD:QIV-SD)で含む。
・ 群12は、70名の対象(以前にインフルエンザワクチン接種されている、または以前にインフルエンザワクチン接種されていない)を3:3:1の比(QIV-HD:QIV-HD:QIV-SD)で含む。
結果
2.1 - 血清学的アッセイ
2.1.A - インフルエンザウイルスの血球凝集阻害試験
インフルエンザウイルスのHAIアッセイは、特定の抗インフルエンザ抗体が、インフルエンザウイルスのヘマグルチニン(HA)によって誘発されるRBCの凝集を阻害する能力に基づいている。試験される血清をノイラミニダーゼにより予め処理して、試験結果を妨害する恐れのある、非特異的阻害物質および抗種ヘマグルチニンを取り除く。
2.1 - 血清学的アッセイ
2.1.A - インフルエンザウイルスの血球凝集阻害試験
インフルエンザウイルスのHAIアッセイは、特定の抗インフルエンザ抗体が、インフルエンザウイルスのヘマグルチニン(HA)によって誘発されるRBCの凝集を阻害する能力に基づいている。試験される血清をノイラミニダーゼにより予め処理して、試験結果を妨害する恐れのある、非特異的阻害物質および抗種ヘマグルチニンを取り除く。
インフルエンザウイルスHAは、様々な種に由来するRBCの凝集を引き起こす。インフルエンザに対して首尾よくワクチン接種をされたことがある個体の血清、または感染症に罹患したことがある個体の血清は、これらのHA抗原に対して高レベルの抗体を含有する。血清の段階希釈液を、固定量のインフルエンザ抗原とともにインキュベートする。インフルエンザウイルス抗原をアッセイに加えると、血清サンプル中に存在する抗体は、RBCの凝集を阻害する。アッセイのエンドポイントは、血球凝集の完全な阻害が起こる最高血清希釈度とする。
正当化/論理的根拠
臨床試験におけるインフルエンザウイルスワクチン反応を評価するため、または疾患検出のために、様々な血清学的技法が開発されている。方法は、HAI、一元放射溶血反応試験(SRH)、ウイルス中和試験(NT)および酵素結合免疫吸着法(ELISA)を含む。HAI抗体価は、ワクチン接種を受けた集団における保護の関連するサロゲートマーカーであり、したがって、インフルエンザウイルスHAIアッセイは、その株特異性および実施の簡便さが理由になって、適切な血清学的方法となっている。
臨床試験におけるインフルエンザウイルスワクチン反応を評価するため、または疾患検出のために、様々な血清学的技法が開発されている。方法は、HAI、一元放射溶血反応試験(SRH)、ウイルス中和試験(NT)および酵素結合免疫吸着法(ELISA)を含む。HAI抗体価は、ワクチン接種を受けた集団における保護の関連するサロゲートマーカーであり、したがって、インフルエンザウイルスHAIアッセイは、その株特異性および実施の簡便さが理由になって、適切な血清学的方法となっている。
2.1.B - インフルエンザウイルス中和試験
インフルエンザウイルスNT(時として、血清中和アッセイとも特定されることがある)は、ヒト血清におけるインフルエンザウイルス中和抗体のレベルを測定するインビトロでの機能的アッセイである。NTは、メイディン-ダービーイヌ腎臓(MDCK)細胞がインフルエンザウイルスにより感染するのを阻害する、インフルエンザウイルスに対する中和抗体の能力に基づいている。MDCK細胞の添加前に、2倍に段階的に希釈した血清を、100組織培養感染量(TCID)50/インフルエンザウイルス50μLとともに事前インキュベートする。一晩のインキュベート後、細胞を固定し、感染細胞中のインフルエンザウイルス核タンパク質(NP)の存在をELISAによって検出する。感染力がないことは、陽性中和反応を構成し、ヒト血清中のインフルエンザウイルス特異的中和抗体が存在することを示している。
インフルエンザウイルスNT(時として、血清中和アッセイとも特定されることがある)は、ヒト血清におけるインフルエンザウイルス中和抗体のレベルを測定するインビトロでの機能的アッセイである。NTは、メイディン-ダービーイヌ腎臓(MDCK)細胞がインフルエンザウイルスにより感染するのを阻害する、インフルエンザウイルスに対する中和抗体の能力に基づいている。MDCK細胞の添加前に、2倍に段階的に希釈した血清を、100組織培養感染量(TCID)50/インフルエンザウイルス50μLとともに事前インキュベートする。一晩のインキュベート後、細胞を固定し、感染細胞中のインフルエンザウイルス核タンパク質(NP)の存在をELISAによって検出する。感染力がないことは、陽性中和反応を構成し、ヒト血清中のインフルエンザウイルス特異的中和抗体が存在することを示している。
正当化/論理的根拠
NTは、インフルエンザウイルスに対する中和抗体を検出し(Rowe Tら(1999年)J Clin Microbiol.37巻(4号):937~43頁)、すべてのタイプのインフルエンザウイルスに対するウイルス特異的抗体を検出する感度が高い、特異的なアッセイである。NTは、HAIアッセイを使用して検出されないと思われるレベルでヒト血清中の抗体を検出することができる(同上記文献)。一部のインフルエンザウイルス株の場合、NTアッセイは、HAIアッセイよりも高い抗体価をもたらすことが示されている(Hancock Kら(2009年)N Engl J Med.361巻(20号):1945~52頁)。
NTは、インフルエンザウイルスに対する中和抗体を検出し(Rowe Tら(1999年)J Clin Microbiol.37巻(4号):937~43頁)、すべてのタイプのインフルエンザウイルスに対するウイルス特異的抗体を検出する感度が高い、特異的なアッセイである。NTは、HAIアッセイを使用して検出されないと思われるレベルでヒト血清中の抗体を検出することができる(同上記文献)。一部のインフルエンザウイルス株の場合、NTアッセイは、HAIアッセイよりも高い抗体価をもたらすことが示されている(Hancock Kら(2009年)N Engl J Med.361巻(20号):1945~52頁)。
2.2 - 対象素因
本明細書の実施例2中に提示されているものは、実施例1において概説された試験のある特定の結果であり、これは、米国における13の施設、およびカナダにおける3つの施設からの665名の無作為対象を含んだ。合計で661名(99.4%)の対象がワクチン接種を受け、安全性解析対象集団(SafAS)に含ませた。表20Aは、試験設計ごとに実際に接種を受けた用量の数を列挙している。合計で645名(97%)の対象が、パープロトコルとして本試験を完了した。ワクチン接種後血液サンプルを有する、合計で642名(96.5%)の対象が、免疫原性解析対象集団(IAS)に含まれた。結果は、継続して解析されるので、本試験のカナダ人の治療群に由来する安全性データしか本明細書には報告されていない。
本明細書の実施例2中に提示されているものは、実施例1において概説された試験のある特定の結果であり、これは、米国における13の施設、およびカナダにおける3つの施設からの665名の無作為対象を含んだ。合計で661名(99.4%)の対象がワクチン接種を受け、安全性解析対象集団(SafAS)に含ませた。表20Aは、試験設計ごとに実際に接種を受けた用量の数を列挙している。合計で645名(97%)の対象が、パープロトコルとして本試験を完了した。ワクチン接種後血液サンプルを有する、合計で642名(96.5%)の対象が、免疫原性解析対象集団(IAS)に含まれた。結果は、継続して解析されるので、本試験のカナダ人の治療群に由来する安全性データしか本明細書には報告されていない。
表20Bは、免疫原性解析対象集団に基づいたワクチン群間のベースライン人口統計を示す。米国において、全年齢群(6カ月~18歳未満まで)であることを考慮すると、QIV-HD用量の各々を、(無作為化スケジュールに従う)試験設計の通りの関連試験群からのそのQIV-SD対照コホートと主に比較して、比較において年齢とステージと類似した分布となることを確実にし、やはりまたQIV-SDのプールした群(すなわち、試験ステージに無関係に、QIV-SDを受けたすべての対象)と個別に比較した。人口統計(性別、年齢および人種的起源)のそれぞれの全体的な分布は類似しており、ワクチン群間で、比較的バランスの取れた特徴であることを示している。
2.3 - 安全性結果
安全性結果のエグゼクティブサマリー:
A.米国のコホート
参加者:
639名の無作為化した米国対象のうち、635名がワクチン接種を受け、全員が無作為化された(QIV-HD 30μgを122名が、QIV-HD 45μgを121名が、QIV-HD 60μを158名が、およびQIV-SDを234名が受けた)(図4)。QIV-SD群の中で、228名の参加者がこの試験を完了した。QIV-HD 30μgの群中の5名の参加者、QIV-HD 45μgの群中の1名の参加者、およびQIV-HD 60μgの群中の6名の参加者が、ワクチン接種をしてから28日後の訪問を完了しなかった。
安全性結果のエグゼクティブサマリー:
A.米国のコホート
参加者:
639名の無作為化した米国対象のうち、635名がワクチン接種を受け、全員が無作為化された(QIV-HD 30μgを122名が、QIV-HD 45μgを121名が、QIV-HD 60μを158名が、およびQIV-SDを234名が受けた)(図4)。QIV-SD群の中で、228名の参加者がこの試験を完了した。QIV-HD 30μgの群中の5名の参加者、QIV-HD 45μgの群中の1名の参加者、およびQIV-HD 60μgの群中の6名の参加者が、ワクチン接種をしてから28日後の訪問を完了しなかった。
大部分の参加者は、白人および非ヒスパニック系であった。人口統計(性別、年齢および人種的起源)のそれぞれの全体的な分布は、ワクチン群間で比較的類似した(表1C)。
安全性および非自発的報告による反応:
自発的報告によるAEの割合は、抗原用量とは無関係に同様であった(表20D)。これは、6カ月~<3歳の参加者に限定すると、やはり観察された(表20F)。関連するSAE、試験中止に至るAEまたは死亡は、報告されなかった。試験ワクチンに無関係と考えられる、QIV-HD 60μgの接種を受けた参加者中、ワクチン接種後の28日以内に2件のSAE:16カ月の年齢の参加者における、最初にワクチン投与をして22日後の熱性発作(特に注目すべきAEとも考えられる);および2歳の参加者における、最初にワクチンを投与して12日後の呼吸器多核体ウイルス感染が発生した。他のAESIは、この試験において起こらなかった。試験ワクチンに関連すると思われる、1件の即時(<30分間)自発的報告によるAE:QIV-HD 60μgをワクチン接種されている14歳の参加者における右肩の慢性疼痛の軽度悪化が報告された。
自発的報告によるAEの割合は、抗原用量とは無関係に同様であった(表20D)。これは、6カ月~<3歳の参加者に限定すると、やはり観察された(表20F)。関連するSAE、試験中止に至るAEまたは死亡は、報告されなかった。試験ワクチンに無関係と考えられる、QIV-HD 60μgの接種を受けた参加者中、ワクチン接種後の28日以内に2件のSAE:16カ月の年齢の参加者における、最初にワクチン投与をして22日後の熱性発作(特に注目すべきAEとも考えられる);および2歳の参加者における、最初にワクチンを投与して12日後の呼吸器多核体ウイルス感染が発生した。他のAESIは、この試験において起こらなかった。試験ワクチンに関連すると思われる、1件の即時(<30分間)自発的報告によるAE:QIV-HD 60μgをワクチン接種されている14歳の参加者における右肩の慢性疼痛の軽度悪化が報告された。
反応原性(非自発的報告による注射部位反応および非自発的報告による全身反応)は、QIV-SDの場合よりもQIV-HDの場合の方がわずかに高かった(表20D)。最も頻度の高い注射部位の反応は、注射部位の圧痛(6カ月~<3歳の参加者)および注射部位の疼痛(3歳~<18歳の参加者)であった(図6A~6D)。6カ月~<3歳の参加者では、最も頻度の高い全身反応は、異常な啼泣、眠気、食欲不振および過敏性であった。3歳~<5歳、および5歳~<9歳の参加者では、最も頻度の高い全身反応は、不快感および筋肉痛を含んだ。9歳~<18歳の参加者では、最も頻度の高い全身反応は、頭痛および筋肉痛を含んだ(図6D)。
大部分の非自発的報告による反応は、グレード1またはグレード2であった(図11A~11Bおよび図12A~12B)。グレード3となる非自発的報告による注射部位反応の割合は、ワクチン用量の増加とともに増大する傾向があった(表20D)。他には、用量の多さに関連する有害事象の証拠は存在しなかった。図16A~16Bおよび図17A~17Bもまた参照されたい。
B.カナダのコホート:
参加者:
参加者はすべて、無作為化された通りにワクチン接種を受けた:13名がQIV-HD 60μgを、13名がアジュバント添加TIV(7.5μg HA/株)とした。参加者全員が、この試験を完了した。カナダのコホートに関する人口統計データを表1Dに示す。
参加者:
参加者はすべて、無作為化された通りにワクチン接種を受けた:13名がQIV-HD 60μgを、13名がアジュバント添加TIV(7.5μg HA/株)とした。参加者全員が、この試験を完了した。カナダのコホートに関する人口統計データを表1Dに示す。
安全性および非自発的報告による反応:
カナダのコホートにおける自発的報告によるAEに関する要約データが、表20Eに示されている。1名の参加者が、ワクチンの最後の用量後、6カ月間の安全性経過観察中に、重症な中耳炎のSAEを経験した。治験責任医師によって、このSAEは試験ワクチンに関連がないと評価された。個々の注射部位反応および非自発的報告による全身反応の割合が、図15A~15B中のワクチンおよびグレードごとに示されている。
カナダのコホートにおける自発的報告によるAEに関する要約データが、表20Eに示されている。1名の参加者が、ワクチンの最後の用量後、6カ月間の安全性経過観察中に、重症な中耳炎のSAEを経験した。治験責任医師によって、このSAEは試験ワクチンに関連がないと評価された。個々の注射部位反応および非自発的報告による全身反応の割合が、図15A~15B中のワクチンおよびグレードごとに示されている。
安全性結果の詳細:
2.3.1 - 6カ月~17歳の対象の場合の安全性所見の概説
表20Cは、すべての年齢群の対象に関する、本試験全体での安全性所見:即時AE情報(ワクチン接種後30分以内)、非自発的報告による注射部位反応および全身反応(ワクチン接種後、最大で7日間)、自発的報告によるAE/ARおよび本試験からの離脱に至るAE/AR(ワクチン接種後、最大で28日間)、ならびにAESIを含むSAE(本試験全体)の概略を提示している。
2.3.1 - 6カ月~17歳の対象の場合の安全性所見の概説
表20Cは、すべての年齢群の対象に関する、本試験全体での安全性所見:即時AE情報(ワクチン接種後30分以内)、非自発的報告による注射部位反応および全身反応(ワクチン接種後、最大で7日間)、自発的報告によるAE/ARおよび本試験からの離脱に至るAE/AR(ワクチン接種後、最大で28日間)、ならびにAESIを含むSAE(本試験全体)の概略を提示している。
6カ月~18歳未満の小児に関連する安全性データは、次の項目に要約する。
安全性解析は、少なくとも1用量の試験ワクチンの接種を受けた対象として定義される、SafASに対して行った。SafASは、合計で661名の対象(米国において635名、およびカナダにおいて26名の対象)からなった。
2.3.2 - 9~18歳未満の対象(群12および13[ステージ1]-米国)
D0~D7の間の非自発的報告による反応
ワクチンを接種して7日以内に、少なくとも1件の非自発的報告による反応を報告した対象の割合は、3つのQIV-HD群(30μg、45μgおよび60μg)間では類似しており、QIV-SD群と比較すると各QIV-HD群の場合に、わずかに高かった:それぞれ、82.8%(24/29)、80.0%(24/30)、80.0%(24/30)および65.9%(27/41)(表21)。
D0~D7の間の非自発的報告による反応
ワクチンを接種して7日以内に、少なくとも1件の非自発的報告による反応を報告した対象の割合は、3つのQIV-HD群(30μg、45μgおよび60μg)間では類似しており、QIV-SD群と比較すると各QIV-HD群の場合に、わずかに高かった:それぞれ、82.8%(24/29)、80.0%(24/30)、80.0%(24/30)および65.9%(27/41)(表21)。
非自発的報告による注射部位反応:
少なくとも1件の非自発的報告による注射部位反応を報告した対象の割合は、QIV-HD群(30μg、45μgおよび60μg)およびQIV-SD群では、それぞれ、79.3%(23/29)、79.3%(23/29)、76.7%(23/30)および61.0%(25/41)の対象であった(表21)。
少なくとも1件の非自発的報告による注射部位反応を報告した対象の割合は、QIV-HD群(30μg、45μgおよび60μg)およびQIV-SD群では、それぞれ、79.3%(23/29)、79.3%(23/29)、76.7%(23/30)および61.0%(25/41)の対象であった(表21)。
非自発的報告による全身反応:
少なくとも1件の非自発的報告による全身反応を報告した対象の割合は、QIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)群およびQIV-SD群では、それぞれ、51.7%(15/29)、70.0%(21/30)、63.3%(19/30)および39.0%(16/41)の対象であった(表21)。
少なくとも1件の非自発的報告による全身反応を報告した対象の割合は、QIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)群およびQIV-SD群では、それぞれ、51.7%(15/29)、70.0%(21/30)、63.3%(19/30)および39.0%(16/41)の対象であった(表21)。
D0~D28の間の自発的報告による非重篤なAE、および試験全体を通したSAE/AESI
ワクチン接種後の30分以内に、QIV-HD(60μg)群において1名の対象が、ARとやはり考えられる1件の自発的報告によるAEを経験した(表21)。
ワクチン接種後の30分以内に、QIV-HD(60μg)群において1名の対象が、ARとやはり考えられる1件の自発的報告によるAEを経験した(表21)。
ワクチン接種後の28日以内に、QIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)およびQIV-SD群において、少なくとも1件の自発的報告による非重篤なAEを経験した対象の割合は、それぞれ、20.7%(6/29)、26.7%(8/30)、13.3%(4/30)および16.7%(7/42)であった。QIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)およびQIV-SD群において、少なくとも1件の自発的報告による非重篤なARを経験した対象の割合は、それぞれ、3.4%(1/29)、6.7%(2/30)、10.0%(3/30)および4.8%(2/42)であった(表21)。
自発的報告による非重篤なAEの最高の出現率を有するSOCは、「胃腸障害」であり、QIV-HD(30μg)群では、3件のAEが、10.3%(3/29)の対象によって報告され;QIV-HD(45μg)群では、3件のAEが、7.6%(2/30)の対象によって報告され;QIV-HD(60μg)群では、3件のAEが、6.7%(2/30)の対象によって報告され;QIV-SD群では、4件のAEが、7.1%(3/42)の対象によって報告された。QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群の場合のこのSOCにおける最も報告頻度の高いPTは、吐き気であった。
本試験全体を通して、どの対象も、試験中止に至るAE、SAE、致死性SAEsまたはAESIのいずれも経験しなかった(表21)。
2.3.3 - 5~8歳の対象(群9[ステージ1]、群10[ステージ2]および群11[ステージ3]-米国)
D0~D7の間の非自発的報告による反応
いずれかのワクチンを接種して7日以内に、少なくとも1件の非自発的報告による反応を報告した対象の割合は、QIV-HD群(30μg、45μgおよび60μg)間では類似しており、QIV-SD群と比較すると各QIV-HD群の場合に、わずかに高かった:それぞれ、87.5%(28/32)、90.3%(28/31)、86.7%(26/30)および73.5%(36/49)(表22)。
D0~D7の間の非自発的報告による反応
いずれかのワクチンを接種して7日以内に、少なくとも1件の非自発的報告による反応を報告した対象の割合は、QIV-HD群(30μg、45μgおよび60μg)間では類似しており、QIV-SD群と比較すると各QIV-HD群の場合に、わずかに高かった:それぞれ、87.5%(28/32)、90.3%(28/31)、86.7%(26/30)および73.5%(36/49)(表22)。
非自発的報告による注射部位反応:
少なくとも1件の非自発的報告による注射部位反応を報告した対象の割合は、QIV-HD群(30μg、45μg、60μg)およびQIV-SD群では、それぞれ、78.1%(25/32)、87.1%(27/31)、86.7%(26/30)および71.4%(35/49)の対象であった(表22)。
少なくとも1件の非自発的報告による注射部位反応を報告した対象の割合は、QIV-HD群(30μg、45μg、60μg)およびQIV-SD群では、それぞれ、78.1%(25/32)、87.1%(27/31)、86.7%(26/30)および71.4%(35/49)の対象であった(表22)。
グレード3の反応の報告はほとんどなかった。2回目のワクチン接種後の非自発的報告による注射部位反応の出現率は、最初のワクチン接種と比較して向上しなかった。
非自発的報告による全身反応:
少なくとも1件の非自発的報告による全身反応を報告した対象の割合は、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群では、それぞれ、50.0%(16/32)、38.7%(12/31)、50.0%(15/30)および40.8%(20/49)の対象であった(表22)。
少なくとも1件の非自発的報告による全身反応を報告した対象の割合は、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群では、それぞれ、50.0%(16/32)、38.7%(12/31)、50.0%(15/30)および40.8%(20/49)の対象であった(表22)。
グレード3の反応の報告はほとんどなかった。2回目のワクチン接種後の非自発的報告による全身反応の出現率は、最初のワクチン接種と比較して向上しなかった。
D0~D28の間の自発的報告による非重篤なAE、および試験全体を通したSAE/AESI
いずれかのワクチン接種後の30分以内に、自発的報告によるAEまたはARのいずれも経験した対象はいなかった。
いずれかのワクチン接種後の30分以内に、自発的報告によるAEまたはARのいずれも経験した対象はいなかった。
いずれかのワクチン接種後の28日以内に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)およびQIV-SD群において、少なくとも1件の自発的報告による非重篤なAEを経験した対象の割合は、それぞれ、37.5%(12/32)、35.5%(11/31)、26.7%(8/30)および28.6%(14/49)であった。QIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)およびQIV-SD群において、少なくとも1件の自発的報告による非重篤なARを経験した対象の割合は、それぞれ、3.1%(1/32)、3.2%(1/31)、3.3%(1/30)および2.0%(1/49)であった(表22)。
自発的報告による非重篤なAEの最高の出現率を有するSOCは、「呼吸器、胸部および縦郭の障害」であり、QIV-HD(30μg)群では、7件のAEが、15.6%(5/32)の対象によって報告され;QIV-HD(45μg)群では、12件のAEが、25.8%(8/31)の対象によって報告され;QIV-HD(60μg)群では、3件のAEが、10.0%(3/30)の対象によって報告され;QIV-SD群では、10件のAEが、12.2%(6/49)の対象によって報告された。QIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)群およびQIV-SD群における最も報告頻度の高いPTは、咳であった。
本試験全体を通して、どの対象も、試験中止に至るAE、SAE、致死性SAEまたはAESIのいずれも経験しなかった(表22)。
2.3.4 - 36カ月~5歳未満の対象(群1[ステージ1]、群2[ステージ2]および群4[ステージ3]-米国)
D0~D7の間の非自発的報告による反応
いずれかのワクチンを接種して7日以内に、少なくとも1件の非自発的報告による反応を報告した対象の割合は、2つのQIV-HD群(30μgおよび45μg)間では類似しており、QIV-HD(60μg)およびQIV-SD群では、わずかに低かった:QIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)群およびQIV-SD群では、それぞれ、71.9%(23/32)、72.4%(21/29)、56.8%(25/44)および60.3%(41/68)であった(表23)。
D0~D7の間の非自発的報告による反応
いずれかのワクチンを接種して7日以内に、少なくとも1件の非自発的報告による反応を報告した対象の割合は、2つのQIV-HD群(30μgおよび45μg)間では類似しており、QIV-HD(60μg)およびQIV-SD群では、わずかに低かった:QIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)群およびQIV-SD群では、それぞれ、71.9%(23/32)、72.4%(21/29)、56.8%(25/44)および60.3%(41/68)であった(表23)。
非自発的報告による注射部位反応:
少なくとも1件の非自発的報告による注射部位反応を報告した対象の割合は、QIV-HD群(30μg、45μgおよび60μg)およびQIV-SD群では、それぞれ、71.9%(23/32)、69.0%(20/29)、54.5%(24/44)および52.9%(36/68)の対象であった(表23)。
少なくとも1件の非自発的報告による注射部位反応を報告した対象の割合は、QIV-HD群(30μg、45μgおよび60μg)およびQIV-SD群では、それぞれ、71.9%(23/32)、69.0%(20/29)、54.5%(24/44)および52.9%(36/68)の対象であった(表23)。
ワクチン接種1の後に、グレード3の反応の報告はほとんどなかった。2回目のワクチン接種後の非自発的報告による注射部位反応の出現率は、最初のワクチン接種と比較して向上しなかった。ワクチン接種2の後に、グレード3の反応の報告は全くなかった。
非自発的報告による全身反応:
少なくとも1件の非自発的報告による全身反応を報告した対象の割合は、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群では、それぞれ、40.6%(13/32)、44.8%(13/29)、29.5%(13/44)および35.3%(24/68)の対象であった(表23)。
少なくとも1件の非自発的報告による全身反応を報告した対象の割合は、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群では、それぞれ、40.6%(13/32)、44.8%(13/29)、29.5%(13/44)および35.3%(24/68)の対象であった(表23)。
ワクチン接種1の後に、グレード3の反応の報告はほとんどなかった。2回目のワクチン接種後の非自発的報告による全身反応の出現率は、最初のワクチン接種と比較して向上しなかった。ワクチン接種2の後に、グレード3の反応の報告は全くなかった。
D0~D28の間の自発的報告による非重篤なAE、および試験全体を通したSAE/AESI
いずれかのワクチン接種後の30分以内に、自発的報告によるAEまたはARのいずれも経験した対象はいなかった。
いずれかのワクチン接種後の30分以内に、自発的報告によるAEまたはARのいずれも経験した対象はいなかった。
いずれかのワクチン接種後の28日以内に、QIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)およびQIV-SD群において、少なくとも1件の自発的報告による非重篤なAEを経験した対象の割合は、それぞれ、37.5%(12/32)、46.7%(14/30)、40.9%(18/44)および30.9%(21/68)であった。QIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)およびQIV-SD群において、少なくとも1件の自発的報告による非重篤なARを経験した対象の割合は、それぞれ、0%(0/32)、3.3%(1/30)、2.3%(1/44)および2.9%(2/68)であった(表23)。
自発的報告による非重篤なAEの最高の出現率を有するSOCは、「呼吸器、胸部および縦郭の障害」であり、QIV-HD(30μg)群では、6件のAEが、15.6%(5/32)の対象によって報告され;QIV-HD(45μg)群では、8件のAEが、23.3%(7/30)の対象によって報告され;QIV-HD(60μg)群では、15件のAEが、20.5%(9/44)の対象によって報告され;QIV-SD群では、19件のAEが、23.5%(16/68)の対象によって報告された。QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群における最も報告頻度の高いPTは、咳であった。
本試験全体を通して、どの対象も、試験中止に至るAE、SAE、致死性SAEまたはAESIのいずれも経験しなかった(表23)。
2.3.5 - 6~36カ月未満の年齢の対象(群3[ステージ2]、群5[ステージ3]および群6~7[ステージ4]-米国)
D0~D7の間の非自発的報告による反応
いずれかのワクチンを接種して7日以内に、少なくとも1件の非自発的報告による反応を報告した対象の割合は、3つのQIV-HD群(30μg、45μgおよび60μg)間では類似しており、QIV-SD群と比較すると、各QIV-HD群の場合、わずかに高かった:QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群では、それぞれ、69.0%(20/29)、70.0%(21/30)、66.7%(36/54)および56.8%(42/74)であった(表24)。
D0~D7の間の非自発的報告による反応
いずれかのワクチンを接種して7日以内に、少なくとも1件の非自発的報告による反応を報告した対象の割合は、3つのQIV-HD群(30μg、45μgおよび60μg)間では類似しており、QIV-SD群と比較すると、各QIV-HD群の場合、わずかに高かった:QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群では、それぞれ、69.0%(20/29)、70.0%(21/30)、66.7%(36/54)および56.8%(42/74)であった(表24)。
非自発的報告による注射部位反応:
少なくとも1件の非自発的報告による注射部位反応を報告した対象の割合は、QIV-HD群(30μg、45μg、60μg)およびQIV-SD群では、それぞれ、62.1%(18/29)、63.3%(19/30)、51.9%(28/54)および43.2%(32/74)の対象であった(表24)。
少なくとも1件の非自発的報告による注射部位反応を報告した対象の割合は、QIV-HD群(30μg、45μg、60μg)およびQIV-SD群では、それぞれ、62.1%(18/29)、63.3%(19/30)、51.9%(28/54)および43.2%(32/74)の対象であった(表24)。
ワクチン接種1の後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群において、最も報告頻度が高かった非自発的報告による注射部位反応は、圧痛であり、次いで紅斑であった。対象によってそれほど頻繁に報告されなかった注射部位反応は、腫れ、硬化および挫傷であった。
ワクチン接種2の後に、最も報告頻度が高かった非自発的報告による注射部位反応は、圧痛であった。腫れ、紅斑、硬化および挫傷は、それほど頻繁に報告されなかった。QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群における対象によって報告された注射部位反応の頻度は、ワクチン接種2の後に増加しなかった。
4つのワクチン群における非自発的報告による注射部位反応の大部分は、グレード1の強度であった。
ワクチン接種1の後に、グレード3の圧痛、腫れおよび硬化の報告はほとんどなかった。グレード3の紅斑および挫傷は、いかなるワクチン群でも報告されなかった。
ワクチン接種2の後に、3つのQIV-HD群においてグレード3の非自発的報告による注射部位反応の報告はなく、QIV-SD群において1名の対象だけが、グレード3の強度の注射部位の圧痛を経験した。
非自発的報告による全身反応:
いずれかのワクチンを接種して7日以内に、少なくとも1件の非自発的報告による全身反応を経験した対象の割合は、非自発的報告による全身反応の各々について、すべての試験群間で類似しており、総合的な割合は、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群では、それぞれ、以下:62.1%(18/29)、53.3%(16/30)、44.4%(24/54)および50.0%(37/74)の対象であった。
いずれかのワクチンを接種して7日以内に、少なくとも1件の非自発的報告による全身反応を経験した対象の割合は、非自発的報告による全身反応の各々について、すべての試験群間で類似しており、総合的な割合は、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群では、それぞれ、以下:62.1%(18/29)、53.3%(16/30)、44.4%(24/54)および50.0%(37/74)の対象であった。
ワクチン接種1の後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群において、最も報告頻度が高かった非自発的報告による全身反応は、過敏症であり、次いで眠気、異常な啼泣および食欲不振であった。QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群における対象によってそれほど頻度高く報告されなかった全身反応は、発熱および嘔吐であった。
ワクチン接種2の後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群において、最も報告頻度が高かった非自発的報告による全身反応は、過敏症であり、次いで眠気、異常な啼泣であった。QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群における対象によってそれほど頻度高く報告されなかった全身反応は、食欲不振、発熱および嘔吐であった。
4つのワクチン群における非自発的報告による全身反応の大部分は、グレード1またはグレード2の強度であった。
ワクチン接種1の後に、4つのワクチン群に、グレード3の反応の報告はほとんどなかった。ワクチン接種2の後に、QIV-HD(45μg)群では、グレード3の眠気およびグレード3の食欲不振が、それぞれ1名の対象によって報告され、QIV-HD(60μg)群では、グレード3の発熱が1名の対象によって報告された。さらに、ワクチン接種2の後の非自発的報告による全身反応の出現率は、ワクチン接種1と比較して向上しなかった。
D0~D28の間の自発的報告による非重篤なAE、および試験全体を通したSAE/AESI
いずれかのワクチン接種後の30分以内に、自発的報告によるAEまたはARのいずれも経験した対象はいなかった。
いずれかのワクチン接種後の30分以内に、自発的報告によるAEまたはARのいずれも経験した対象はいなかった。
いずれかのワクチン接種後の28日以内に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)およびQIV-SD群において、少なくとも1件の自発的報告による非重篤な全身性AEを経験した対象の割合は、それぞれ、55.2%(16/29)、43.3%(13/30)、40.7%(22/54)および50.7%(38/75)であった。QIV-HD(30μg、45μg、60μg)およびQIV-SD群において、少なくとも1件の自発的報告による非重篤なARを経験した対象の割合は、それぞれ、6.9%(2/29)、13.3%(4/30)、5.6%(3/54)および6.7%(5/75)であった。QIV-HD(45μg)群中の1名の対象が、自発的報告による注射部位のARを経験した(表24)。
自発的報告による非重篤なAEの最高の出現率を有するSOCは、「呼吸器、胸部および縦郭の障害」であり、QIV-HD(30μg)群では、8件のAEが、17.2%(5/29)の対象によって報告され;QIV-HD(45μg)群では、17件のAEが、30%(9/30)の対象によって報告され;QIV-HD(60μg)群では、10件のAEが、7.4%(4/54)の対象によって報告され;QIV-SD群では、20件のAEが、18.7%(14/75)の対象によって報告された。QIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)群およびQIV-SD群の場合のこのSOCにおける最も報告頻度の高いPTは、咳であった。
どの対象も、試験中止に至るAEまたは致死性SAEのいずれも経験しなかった(表24)。
QIV-HD(60μg)群において、D0~D28の間に2件のSAE:熱性発作(AESIと考えられる)およびRSV感染が報告された。どちらのSAEも、治験責任医師および治験依頼者によってワクチンと関連性がないと考えられた。
2用量の試験ワクチンを受けた、16カ月の年齢の群6の対象(以前にインフルエンザワクチン接種されていない)において、熱性発作SAEが発生した。ワクチン接種後の22日間、対象は、104°F(腋窩)の発熱があり、自宅において発作があった可能性を兄弟姉妹が目撃した。対象の発作エピソードは、報告によると、白目を剥く、体がぐったりする、震える、および約3分間、口から泡を吹くという症状を含んだ。この対象は、意識を失うことはなかった。その母親は、この対象を緊急処置室に運び、ここで、病院外の記録は、鼻づまりと上気道感染の可能性を報告した。しかし、母親は、他のいずれの症状も否定した。対象は、入院せず、さらなる発作エピソードのいずれも、新しい症状の発症もなかった。母親は、発熱が対象の生歯によると感じた。対象は、この熱性発作エピソードの後の第2の用量の試験ワクチンを受けており、なぜなら、母親は、第2の用量の試験ワクチンが投与された後の訪問04まで対象の発作エピソードを報告しなかったからである。対象は、本試験に登録する前に、本試験において第1のインフルエンザワクチンの投与の約1カ月前に、A型肝炎、MMR、PCV13および水痘ワクチンを最後に受けた。治験責任医師は、上気道感染症を報告する病院記録を受け取り、熱性発作は本試験ワクチンに関連しないと考えた。
2用量の試験ワクチンの接種を受けた、2歳の群6の対象(以前にインフルエンザワクチン接種されていない)において、RSV感染のSAEが起こった。咳および呼吸困難の症状が、第1の用量の12日後に始まり、103°Fまでの発熱が、第1の用量の14日後に記録された。RSV検査が陽性であり、インフルエンザ検査は陰性であった。症状が悪化したので、この対象は緊急処置室に行き、第1の用量後16日間、入院した。この対象は、中耳炎の診断も受け、入院中、アモキシシリンにより処置された。第1の用量の22日後に、症状は解消した。治験責任医師は、その期間の間、その地域においてRSV感染が流行していたこと、およびこの対象は、疾病接触からRSVに罹患した可能性が高いことを考慮して、RSV感染は試験ワクチンに関連しないと考えた。
2.3.6 - 6~24カ月未満の年齢の対象(群8[ステージ4]-カナダ)
D0~D7の間の非自発的報告による反応
いずれかのワクチンを接種して7日以内に、QIV-HD(60μg)およびアジュバント添加TIVにおける対象の全員(100%)が、少なくとも1件の非自発的報告による反応を報告した(表20C)。
D0~D7の間の非自発的報告による反応
いずれかのワクチンを接種して7日以内に、QIV-HD(60μg)およびアジュバント添加TIVにおける対象の全員(100%)が、少なくとも1件の非自発的報告による反応を報告した(表20C)。
非自発的報告による注射部位反応:
QIV-HD(60μg)群およびアジュバント添加TIV群の両方の場合に、少なくとも1件の非自発的報告による注射部位反応を報告した対象の割合は、69.2%(9/13)であった(表20C)。
QIV-HD(60μg)群およびアジュバント添加TIV群の両方の場合に、少なくとも1件の非自発的報告による注射部位反応を報告した対象の割合は、69.2%(9/13)であった(表20C)。
QIV-HD(60μg)およびTIVアジュバント添加ワクチン群では、非自発的報告による注射部位反応の大部分は、グレード1の強度であった。
ワクチン接種1の後に、QIV-HD(60μg)群およびアジュバント添加TIV群では、グレード3の非自発的報告による注射部位反応の報告はなかった。
ワクチン接種2の後に、QIV-HD(60μg)群において、1名の対象がグレード3の紅斑を経験した。
非自発的報告による全身反応:
QIV-HD(60μg)およびアジュバント添加TIVにおける対象の全員(100%)が、少なくとも1件の非自発的報告による全身反応を報告した(表20C)。
QIV-HD(60μg)およびアジュバント添加TIVにおける対象の全員(100%)が、少なくとも1件の非自発的報告による全身反応を報告した(表20C)。
QIV-HD(60μg)およびTIVアジュバント添加ワクチン群では、非自発的報告による注射部位反応の大部分は、グレード1またはグレード2の強度であった。
ワクチン接種1の後に、QIV-HD(60μg)群およびアジュバント添加TIV群では、グレード3の非自発的報告による全身反応の報告はなかった。
ワクチン接種2の後に、QIV-HD(60μg)群において、1名の対象が、グレード3の異常な啼泣を経験し、アジュバント添加TIV群では、1名の対象がグレード3の発熱を経験した。
D0~D28の間の自発的報告による非重篤なAEおよびSAE、ならびに試験全体を通したSAE/AESI
いずれかのワクチン接種後の30分以内に、自発的報告によるAEまたはARのいずれも経験した対象はいなかった。
いずれかのワクチン接種後の30分以内に、自発的報告によるAEまたはARのいずれも経験した対象はいなかった。
いずれかのワクチン接種後の28日以内に、QIV-HD(60μg)およびアジュバント添加TIV群において、少なくとも1件の自発的報告による非重篤な全身性AEを経験した対象の割合は、それぞれ、84.6%(11/13)および92.3%(12/13)であった。QIV-HD(60μg)およびアジュバント添加TIV群において、少なくとも1件の自発的報告による非重篤な全身性ARを経験した対象の割合は、それぞれ、7.7%(1/13)および15.4%(2/13)であった。アジュバント添加TIV群中の1名の対象が、自発的報告による非重篤な注射部位ARを経験した(表20C)。
自発的報告による非重篤なAEの最高の出現率を有するSOCは、「感染および侵襲」であり、QIV-HD(60μg)群では、25件のAEが、76.9%(10/13)の対象によって報告され、アジュバント添加TIV群では、21件のAEが、69.2%(9/13)の対象によって報告された。QIV-HD(60μg)群およびアジュバント添加TIV群における最も報告頻度の高いPTは、鼻咽頭炎であった。
どの対象も、試験中止に至るAE、SAE、致死性SAEおよびAESIのいずれも経験しなかった。
2.3.7 - 総合的な安全性の結論
30、45および60μg用量のQIV-HD製剤によるワクチン接種は、6カ月~18歳未満の小児では、安全であること、および十分に耐容されることが見出され、安全面での懸念は特定されなかった。一般に、QIV-HDは、QIV-SDと比較して、わずかに高い反応原性(非自発的報告による注射部位反応および非自発的報告による全身反応)を示した。しかし、反応原性は、QIV-HD用量の増加(すなわち、HA含有量)に伴って増大することはなかった。さらに、約28日間の間隔で2用量の試験ワクチンの接種を受けた対象では、第2の用量を投与した後の反応原性は、第1の用量が投与された後の反応原性と比較して増大しなかった。
30、45および60μg用量のQIV-HD製剤によるワクチン接種は、6カ月~18歳未満の小児では、安全であること、および十分に耐容されることが見出され、安全面での懸念は特定されなかった。一般に、QIV-HDは、QIV-SDと比較して、わずかに高い反応原性(非自発的報告による注射部位反応および非自発的報告による全身反応)を示した。しかし、反応原性は、QIV-HD用量の増加(すなわち、HA含有量)に伴って増大することはなかった。さらに、約28日間の間隔で2用量の試験ワクチンの接種を受けた対象では、第2の用量を投与した後の反応原性は、第1の用量が投与された後の反応原性と比較して増大しなかった。
QIV-HDおよびQIV-SDでは、いずれかのワクチン接種後の28日以内の自発的報告による事象、試験中止に至るAE、SAE、致死性SAEおよびAESIの割合は同様であることが示された。試験全体を通して、いずれの群でも、死亡または関連SAEは報告されなかった。いずれかのワクチン接種後の28日以内に2件のSAE(どちらも、QIV-HD 60μgの用量群における、熱性発作[AESIと考えられた]およびRVS感染)は、治験責任医師および治験依頼者によって評価されたところ、関連性がないとして報告された。D29から本試験の終了時までの間に、1件のSAE(アジュバント添加TIV群における、重症な両耳の耳炎)が、治験責任医師および治験依頼者によって評価されたところ、関連性がないとして報告された。
QIV-HDおよびアジュバント添加TIVの安全性プロファイルは、本試験のカナダのコホートにおいて類似した。
2.4 - 免疫原性結果
ワクチン接種をしてから28日後のGMTは、年齢の増加に伴い向上した(図7A~7Eおよび表25)。GMTは、とりわけ、年齢が6カ月~<3歳の小児では、QIV-HD用量の増加に伴って一般に向上した。この差異は、3~<5歳の小児では、明白ではなかった。ワクチン接種前の抗体価に合わせて調節した解析もまた、同じ傾向を示した。
ワクチン接種をしてから28日後のGMTは、年齢の増加に伴い向上した(図7A~7Eおよび表25)。GMTは、とりわけ、年齢が6カ月~<3歳の小児では、QIV-HD用量の増加に伴って一般に向上した。この差異は、3~<5歳の小児では、明白ではなかった。ワクチン接種前の抗体価に合わせて調節した解析もまた、同じ傾向を示した。
以前にワクチン接種を受けていない6カ月~<3歳の参加者(QIV-HD 60μgの2用量のワクチンを受けた)の場合、GMTは、第1のワクチン用量後よりも第2のワクチン用量後の方が高かった(図13A~13B)。しかし、GMTは、以前にワクチン接種を受けた参加者における単回用量のワクチン接種後よりも、以前にワクチン接種を受けていない参加者における第2のワクチン用量後の方が低かった。
H1N1およびH3N2の場合、以前にワクチン接種をしていない参加者では、QIV-HDの単回用量の後に観察されるGMTは、2用量のQIV-SDと比較して同様であった一方、B抗体レベルは、より低かった。
全体として、QIV-SDに対するQIV-HDのGMTの比は、QIV-HD 30μgまたはQIV-HD 45μgの場合よりも、QIV-HD 60μgの方が高かった(図8A~8E)。QIV-HD 60μgの場合、QIV-SDに対するGMTの比(95% CI)は、A/H1N1の場合、1.35(0.94、1.94)、A/H3N2の場合、2.51(1.77、3.55)、B/ビクトリアの場合、1.60(1.17、2.18)およびB/山形の場合、1.51(1.13、2.03)であった。6カ月~<3歳の参加者の場合、QIV-SDに対するGMT比(95% CI)は最も高く:A/H1N1の場合、4.24(2.05、8.76)、A/H3N2の場合、3.14(1.53、6.44)、B/ビクトリアの場合、2.04(1.10、3.77)およびB/山形の場合、1.92(1.08、3.41)であった。
ワクチン接種後対ワクチン接種前の抗体価の幾何平均の比が、図14A~14Eに示されている。とりわけ、6カ月~<3歳の参加者では、他のQIV-HD用量に対するQIV-HD 60μgの場合の、ワクチン接種後/ワクチン接種前の抗体価比の幾何平均はより高くなる傾向があった。総合的なセロコンバージョン率は、QIV-HD 60μgの場合に一般に最も高かったが、QIV-HD用量間の差異は、小さかった(図9A~9E)。セロコンバージョン率は、より高齢の参加者(5~<9歳および9~<18歳)よりもより若い参加者(6カ月~<3歳および3~<5歳)の方が一般に高かった。
総合的に、0日目に対する最後のワクチン用量後の28日間の血清中和抗体GMTの比は、QIV-HD 60μgの場合に最も高かった(図10A~10E)。QIV-HD 60μgの場合、血清中和抗体のGMT比(95% CI)は、A/H1N1の場合、29.1(19.6、43.2)、A/H3N2の場合、5.5(4.6、6.7)、B/ビクトリアの場合、19.9(15.1、26.3)およびB/山形の場合、14.1(11.1、17.8)であった。総合的に、6カ月~<3歳の参加者では、A/H1N1の場合の血清中和抗体のGMT比(95% CI)は最も高く:IIV4 SDの場合、19.8(11.2、35.1)、IIV4-HD 30μgの場合、79.9(31.1、205.3)、IIV4 HD 45μgの場合、164.8(73.8、367.9)、およびIIV4-HD 60μgの場合、169.6(84.6、339.7)であった。図18も参照されたい。
詳細:
実施例1の試験における、6カ月~18歳未満の小児における、免疫原性データが提示される。
実施例1の試験における、6カ月~18歳未満の小児における、免疫原性データが提示される。
免疫原性分析は、1用量の試験ワクチン(9~18歳未満の対象の場合、および以前にインフルエンザワクチン接種されている6カ月~8歳の対象の場合)、または2用量の同じ試験ワクチン(以前にインフルエンザワクチン接種されていない6カ月~8歳の対象の場合)の接種を受けた無作為対象であって、ワクチン接種後の血液サンプルを有する無作為対象のサブセットとして定義されるIASに対して行った。対象は、処置された通りに分析した。
2.4.1 - 9~18歳未満の対象(群12および13[ステージ1]-米国)
HAI GMT
ベースライン(ワクチン接種前)時では、GMTは、A/H1N1、A/H3N2およびB/ビクトリア株の場合、QIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)とQIV-SD群との間で類似していた。B/山形株の場合、GMTは、QIV-HD(30μgおよび60μg)およびQIV-SD群の間で類似しており、QIV-HD(45μg)群の場合、より低くなる傾向があった(表26A)。
HAI GMT
ベースライン(ワクチン接種前)時では、GMTは、A/H1N1、A/H3N2およびB/ビクトリア株の場合、QIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)とQIV-SD群との間で類似していた。B/山形株の場合、GMTは、QIV-HD(30μgおよび60μg)およびQIV-SD群の間で類似しており、QIV-HD(45μg)群の場合、より低くなる傾向があった(表26A)。
ワクチン接種をしてから28日後に、ベースラインと比較して、GMTが向上した(表26)。
HAI GMT(QIV-SDに対するQIV-HDの比較)
QIV-SD群に対するQIV-HD(30μg、45μg、60μg)のGMT比は、A/H1N1株の場合、それぞれ、0.98、1.02および1.28であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、1.38、1.86および1.54であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、1.21、1.23および1.43であり;B/山形株の場合、それぞれ、1.16、0.99および1.15であった(表26B)。
QIV-SD群に対するQIV-HD(30μg、45μg、60μg)のGMT比は、A/H1N1株の場合、それぞれ、0.98、1.02および1.28であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、1.38、1.86および1.54であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、1.21、1.23および1.43であり;B/山形株の場合、それぞれ、1.16、0.99および1.15であった(表26B)。
HAI GMTR(ワクチン接種後/ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均)
ワクチン接種をしてから28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTRは、A/H1N1の場合、それぞれ、5.20、6.45、6.20および5.07であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、3.05、4.30、3.56および1.67であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、7.63、8.00、6.57および5.07であり;B/山形株の場合、それぞれ、5.52、10.7、4.90および4.39であった(図26A)。QIV-SD群と比較したQIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)のGMTRは、A/H1N1の場合、同様であり、A/H3N2およびB/ビクトリア株の場合、より高く、B/山形株の場合、同様であるか、またはより高いかのどちらか一方であった。
ワクチン接種をしてから28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTRは、A/H1N1の場合、それぞれ、5.20、6.45、6.20および5.07であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、3.05、4.30、3.56および1.67であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、7.63、8.00、6.57および5.07であり;B/山形株の場合、それぞれ、5.52、10.7、4.90および4.39であった(図26A)。QIV-SD群と比較したQIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)のGMTRは、A/H1N1の場合、同様であり、A/H3N2およびB/ビクトリア株の場合、より高く、B/山形株の場合、同様であるか、またはより高いかのどちらか一方であった。
HAIセロコンバージョン率
ワクチン接種をしてから28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のセロコンバージョン率は、A/H1N1株の場合、それぞれ、51.7%、55.2%、56.7%および56.1%であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、28.6%、41.4%、43.3%および14.6%であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、62.1%、75.9%、63.3%および53.7%であり;B/山形株の場合、それぞれ、62.1%、69.0%、55.2%および41.5%であった(図27)。一般に、QIV-SDと比較したQIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)のセロコンバージョン率は、A/H3N2、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、より高く、A/H1N1株の場合、同様であった。
ワクチン接種をしてから28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のセロコンバージョン率は、A/H1N1株の場合、それぞれ、51.7%、55.2%、56.7%および56.1%であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、28.6%、41.4%、43.3%および14.6%であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、62.1%、75.9%、63.3%および53.7%であり;B/山形株の場合、それぞれ、62.1%、69.0%、55.2%および41.5%であった(図27)。一般に、QIV-SDと比較したQIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)のセロコンバージョン率は、A/H3N2、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、より高く、A/H1N1株の場合、同様であった。
SN GMT(ベースラインおよびワクチン接種後)
ベースライン(ワクチン接種前)時では、GMTは、4種のインフルエンザ株のすべてに対して、QIV-SD群と比較すると、QIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)間では一般に、同様であった(表28)。
ベースライン(ワクチン接種前)時では、GMTは、4種のインフルエンザ株のすべてに対して、QIV-SD群と比較すると、QIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)間では一般に、同様であった(表28)。
ワクチン接種をしてから28日後に、ベースラインと比較して、すべてのGMTが有意に向上した(表28)。QIV-SDと比較すると、QIV-HD(60μg)群は、A/H3N2およびB/ビクトリア株の場合、より高いGMTを有し、A/H1N1およびB/山形株の場合、同様のGMTを有した。
SN GMTR(ワクチン接種後/ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均)
QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTRが、表28に示されている。QIV-HD(60μg)群は、QIV-SD群と比較すると、A/H3N2およびB/ビクトリア株の場合、より高いGMTRを有し、A/H1N1およびB/山形株の場合、同様のGMTRを有した。
QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTRが、表28に示されている。QIV-HD(60μg)群は、QIV-SD群と比較すると、A/H3N2およびB/ビクトリア株の場合、より高いGMTRを有し、A/H1N1およびB/山形株の場合、同様のGMTRを有した。
SN:抗体価における4倍の増加を有する対象
ワクチン接種をしてから28日後に、QIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)群およびQIV-SD群の場合の、抗体価における4倍の増加を有する対象の数が、表28に示されている。QIV-SDと比較した、QIV-HD(60μg)の場合の4倍の増加を有する対象の数は、A/H1N1、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、同様であり、A/H3N2株の場合、より多かった。
ワクチン接種をしてから28日後に、QIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)群およびQIV-SD群の場合の、抗体価における4倍の増加を有する対象の数が、表28に示されている。QIV-SDと比較した、QIV-HD(60μg)の場合の4倍の増加を有する対象の数は、A/H1N1、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、同様であり、A/H3N2株の場合、より多かった。
2.4.2 - 5~8歳の対象(群9[ステージ1]、群10[ステージ2]および群11[ステージ3]-米国)
HAI GMT(ベースラインおよび最後のワクチン接種後)
ベースライン(ワクチン接種前)時では、GMTは、A/H1N1、A/H3N2、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)とQIV-SD群との間で類似した(表29)。
HAI GMT(ベースラインおよび最後のワクチン接種後)
ベースライン(ワクチン接種前)時では、GMTは、A/H1N1、A/H3N2、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)とQIV-SD群との間で類似した(表29)。
最後にワクチン接種をして28日後に、ベースラインと比較して、すべてのGMTが有意に向上した(表30)。
HAI GMT(QIV-HD/QIV-SDの比較)
QIV-SD群に対するQIV-HD(30μg、45μg、60μg)のGMT比は、A/H1N1株の場合、それぞれ、0.61、0.69および0.88であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、2.09、2.60および2.99であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、1.01、1.38および1.89であり;B/山形株の場合、それぞれ、1.06、1.15および1.52であった(表30)。
QIV-SD群に対するQIV-HD(30μg、45μg、60μg)のGMT比は、A/H1N1株の場合、それぞれ、0.61、0.69および0.88であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、2.09、2.60および2.99であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、1.01、1.38および1.89であり;B/山形株の場合、それぞれ、1.06、1.15および1.52であった(表30)。
HAI GMTR(ワクチン接種後/ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均)
最後にワクチン接種をして28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTRは、A/H1N1の場合、それぞれ、4.10、4.65、6.51および7.58であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、3.95、7.64、6.55および3.90であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、8.00、9.96、11.9および11.1であり;B/山形株の場合、それぞれ、5.86、7.05、11.0および6.42であった(表29)。QIV-SD群と比較したQIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)のGMTRは、A/H3N2、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、同様であるかまたはより高いが、A/H1N1株の場合、より低かった。
最後にワクチン接種をして28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTRは、A/H1N1の場合、それぞれ、4.10、4.65、6.51および7.58であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、3.95、7.64、6.55および3.90であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、8.00、9.96、11.9および11.1であり;B/山形株の場合、それぞれ、5.86、7.05、11.0および6.42であった(表29)。QIV-SD群と比較したQIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)のGMTRは、A/H3N2、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、同様であるかまたはより高いが、A/H1N1株の場合、より低かった。
HAIセロコンバージョン率(最後のワクチン接種後)
最後にワクチン接種をして28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のセロコンバージョン率は、A/H1N1の場合、それぞれ、48.3%、40.0%、66.7%および64.4%であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、44.8%、66.7%、69.2%および51.2%であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、79.3%、86.7%、88.9%および77.8%であり;およびB/山形株の場合、それぞれ、44.8%、66.7%、88.9%および79.5%であった。4種のインフルエンザ株に対するQIV-HD(60μg)群のセロコンバージョン率は、QIV-HD(30μgおよび45μg)およびQIV-SD群と比較するとより高いかまたは同様であった(表31)。
最後にワクチン接種をして28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のセロコンバージョン率は、A/H1N1の場合、それぞれ、48.3%、40.0%、66.7%および64.4%であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、44.8%、66.7%、69.2%および51.2%であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、79.3%、86.7%、88.9%および77.8%であり;およびB/山形株の場合、それぞれ、44.8%、66.7%、88.9%および79.5%であった。4種のインフルエンザ株に対するQIV-HD(60μg)群のセロコンバージョン率は、QIV-HD(30μgおよび45μg)およびQIV-SD群と比較するとより高いかまたは同様であった(表31)。
SN GMT(ベースラインおよび最後のワクチン接種後)
ベースライン(ワクチン接種前)時では、GMTは、4種のインフルエンザ株のすべてに対して、QIV-SD群と比較すると、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)間では同様であった(表32)。
ベースライン(ワクチン接種前)時では、GMTは、4種のインフルエンザ株のすべてに対して、QIV-SD群と比較すると、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)間では同様であった(表32)。
最後にワクチン接種をして28日後に、ベースラインと比較すると、すべてのGMTが有意に向上した。QIV-SD群と比較した場合、QIV-HD(60μg)群は、A/H3N2およびB/ビクトリア株の場合、より高いGMTを有し、A/H1N1およびB/山形株の場合、同様のGMTを有した(表32)。
SN GMTR(ワクチン接種後/ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均)
QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTRが、表32に示されている。QIV-HD(60μg)群は、QIV-SD群と比較すると、A/H3N2株の場合、より高いGMTRを有し、A/H1N1、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、同様のGMTRを有した。
QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTRが、表32に示されている。QIV-HD(60μg)群は、QIV-SD群と比較すると、A/H3N2株の場合、より高いGMTRを有し、A/H1N1、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、同様のGMTRを有した。
SN:抗体価における4倍の増加を有する対象
最後にワクチンを接種して28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群の場合の、抗体価における4倍の増加を有する対象の数が、表32に示されている。QIV-SDと比較した、QIV-HD(60μg)の場合の4倍の増加を有する対象の数は、A/H1N1、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、同様であり、A/H3N2株の場合、より高かった。
最後にワクチンを接種して28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群の場合の、抗体価における4倍の増加を有する対象の数が、表32に示されている。QIV-SDと比較した、QIV-HD(60μg)の場合の4倍の増加を有する対象の数は、A/H1N1、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、同様であり、A/H3N2株の場合、より高かった。
2.4.3 - 36カ月~5歳未満の対象(群1[ステージ1]、群2[ステージ2]および群4[ステージ3]-米国)
HAI GMT(ベースラインおよびワクチン接種後)
ベースライン(ワクチン接種前)時では、GMTは、A/H1N1、A/H3N2、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)とQIV-SD群との間で類似していた(表33)。
HAI GMT(ベースラインおよびワクチン接種後)
ベースライン(ワクチン接種前)時では、GMTは、A/H1N1、A/H3N2、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)とQIV-SD群との間で類似していた(表33)。
最後にワクチン接種をして28日後に、ベースラインと比較すると、すべてのGMTが有意に向上した(表34)。
HAI GMT(QIV-SDに対するQIV-HDの比較)
QIV-SD群に対するQIV-HD(30μg、45μg、60μg)のGMT比は、A/H1N1株の場合、それぞれ、0.54、0.57および0.50であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、1.56、2.97および2.37であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、0.80、0.84および1.05であり;B/山形株の場合、それぞれ、0.96、0.91および1.27であった(表34)。
QIV-SD群に対するQIV-HD(30μg、45μg、60μg)のGMT比は、A/H1N1株の場合、それぞれ、0.54、0.57および0.50であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、1.56、2.97および2.37であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、0.80、0.84および1.05であり;B/山形株の場合、それぞれ、0.96、0.91および1.27であった(表34)。
HAI GMTR(ワクチン接種後/ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均)
最後にワクチン接種をして28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTRは、A/H1N1の場合、それぞれ、10.2、11.2、20.1および20.8であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、8.41、14.3、12.3および4.58であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、14.0、13.5、18.5および12.9であり;B/山形株の場合、それぞれ、11.7、11.5、20.3および9.83であった(表33)。QIV-SD群と比較したQIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)のGMTRは、A/H3N2、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、より高く、A/H1N1株の場合、より低かった。
最後にワクチン接種をして28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTRは、A/H1N1の場合、それぞれ、10.2、11.2、20.1および20.8であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、8.41、14.3、12.3および4.58であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、14.0、13.5、18.5および12.9であり;B/山形株の場合、それぞれ、11.7、11.5、20.3および9.83であった(表33)。QIV-SD群と比較したQIV-HD(30μg、45μgおよび60μg)のGMTRは、A/H3N2、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、より高く、A/H1N1株の場合、より低かった。
HAIセロコンバージョン率(最後のワクチン接種後)
最後にワクチン接種をしてから28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のセロコンバージョン率は、A/H1N1株の場合、それぞれ、75.0%、77.8%、86.8%および84.6%であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、71.4%、88.9%、81.6%および50.0%であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、85.7%、92.6%、84.2%および89.2%であり;B/山形株の場合、それぞれ、85.7%、92.0%、92.3%および89.1%であった。QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群のセロコンバージョン率は、QIV-SDと比較して、A/H3N2の場合、より高く、A/H1N1、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、同様であった(表35)。
最後にワクチン接種をしてから28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のセロコンバージョン率は、A/H1N1株の場合、それぞれ、75.0%、77.8%、86.8%および84.6%であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、71.4%、88.9%、81.6%および50.0%であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、85.7%、92.6%、84.2%および89.2%であり;B/山形株の場合、それぞれ、85.7%、92.0%、92.3%および89.1%であった。QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群のセロコンバージョン率は、QIV-SDと比較して、A/H3N2の場合、より高く、A/H1N1、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、同様であった(表35)。
SN GMT(ベースラインおよび最後のワクチン接種後)
ベースライン(ワクチン接種前)時では、GMTは、A/H3N2、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)とQIV-SD群との間で同様であった。A/H1N1株の場合、GMTは、QIV-HD(45μgおよび60μg)およびQIV-SD群の間で類似しており、QIV-HD(30μg)の場合、より高いGMTを有する傾向があった(表36)。
ベースライン(ワクチン接種前)時では、GMTは、A/H3N2、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)とQIV-SD群との間で同様であった。A/H1N1株の場合、GMTは、QIV-HD(45μgおよび60μg)およびQIV-SD群の間で類似しており、QIV-HD(30μg)の場合、より高いGMTを有する傾向があった(表36)。
最後にワクチン接種をしてから28日後に、ベースラインと比較すると、すべてのGMTが有意に向上した。QIV-SD群と比較すると、QIV-HD(60μg)群は、A/H1N1株の場合、より低いGMTを有し、A/H3N2およびB/山形株の場合、より高いGMTを有し、B/ビクトリア株の場合、類似のGMTを有した(表36)。
SN GMTR(ワクチン接種後/ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均)
QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTRが、表36に示されている。QIV-SD群と比較すると、QIV-HD(60μg)群は、A/H3N2、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、より高いGMTRを有し、A/H1N1株の場合、同様のGMTRを有した(表36)。
QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTRが、表36に示されている。QIV-SD群と比較すると、QIV-HD(60μg)群は、A/H3N2、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、より高いGMTRを有し、A/H1N1株の場合、同様のGMTRを有した(表36)。
SN:抗体価における4倍の増加を有する対象
最後にワクチンを接種してから28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群の場合の、抗体価における4倍の増加を有する対象の数が、表36に示されている。QIV-SDと比較した、QIV-HD(60μg)の場合の4倍の増加を有する対象の数は、A/H1N1、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、同様であり、A/H3N2株の場合、より高かった。
最後にワクチンを接種してから28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群の場合の、抗体価における4倍の増加を有する対象の数が、表36に示されている。QIV-SDと比較した、QIV-HD(60μg)の場合の4倍の増加を有する対象の数は、A/H1N1、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、同様であり、A/H3N2株の場合、より高かった。
2.4.4 - 6~36カ月未満の年齢の対象(群3[ステージ2]、群5[ステージ3]ならびに群6および7[ステージ4]-米国)
HAI GMT
ベースライン(ワクチン接種前)時では、GMTは、A/H1N1、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)とQIV-SD群との間で同様であった。A/H3N2の場合、GMTは、QIV-HD(45μgおよび60μg)およびQIV-SD群の間で類似しており、QIV-HD(30μg)群の場合、より低くなる傾向があった(表37)。
HAI GMT
ベースライン(ワクチン接種前)時では、GMTは、A/H1N1、B/ビクトリアおよびB/山形株の場合、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)とQIV-SD群との間で同様であった。A/H3N2の場合、GMTは、QIV-HD(45μgおよび60μg)およびQIV-SD群の間で類似しており、QIV-HD(30μg)群の場合、より低くなる傾向があった(表37)。
最後にワクチン接種をしてから28日後に、ベースラインと比較すると、すべてのGMTが有意に向上した。QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTは、A/H1N1の場合、それぞれ、303、248、603および142であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、149、239、505および161であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、167、186、276および135であり;B/山形株の場合、それぞれ、320、343、556および290であった(表37)。QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群のGMTは、QIV-SD群と比較してより高く、QIV-HD(60μg)が、すべてのインフルエンザ株に対して最も高いGMTを有した。
HAI GMTR(ワクチン接種後/ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均)
最後にワクチン接種をしてから28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTRは、A/H1N1の場合、それぞれ、30.6、35.1、44.2および9.41であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、20.2、18.6、22.8および9.72であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、16.5、18.6、34.2および15.4であり;B/山形株の場合、それぞれ、23.0、21.7、50.3および21.1であった。QIV-HD(60μg)群の場合の、4種のインフルエンザ株のすべてに対するGMTRは、QIV-HD(30μg、45μg)群およびQIV-SD群と比較して、より高かった。A/H1N1およびA/H3N2株の場合、QIV-HD(30μg、45μg)群のGMTRは、QIV-SD群と比較するとより高く、B/ビクトリア株およびB/山形株の場合、同様であった(表37)。
最後にワクチン接種をしてから28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTRは、A/H1N1の場合、それぞれ、30.6、35.1、44.2および9.41であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、20.2、18.6、22.8および9.72であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、16.5、18.6、34.2および15.4であり;B/山形株の場合、それぞれ、23.0、21.7、50.3および21.1であった。QIV-HD(60μg)群の場合の、4種のインフルエンザ株のすべてに対するGMTRは、QIV-HD(30μg、45μg)群およびQIV-SD群と比較して、より高かった。A/H1N1およびA/H3N2株の場合、QIV-HD(30μg、45μg)群のGMTRは、QIV-SD群と比較するとより高く、B/ビクトリア株およびB/山形株の場合、同様であった(表37)。
HAI GMT(QIV-SDに対するQIV-HDの比較)
QIV-HD(30μg、45μg、60μg)およびQIV-SD群のGMT比は、A/H1N1株の場合、それぞれ、2.13、1.75および4.24であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、0.93、1.49および3.14であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、1.23、1.38および2.04であり;B/山形株の場合、それぞれ、1.10、1.18および1.92であった(表38)。QIV-HD(60μg)およびQIV-SD群間のGMT比は、4種のインフルエンザ株のすべてに対して、QIV-HD(30μgおよび45μg)群のGMT比と比較するとより高かった。
QIV-HD(30μg、45μg、60μg)およびQIV-SD群のGMT比は、A/H1N1株の場合、それぞれ、2.13、1.75および4.24であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、0.93、1.49および3.14であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、1.23、1.38および2.04であり;B/山形株の場合、それぞれ、1.10、1.18および1.92であった(表38)。QIV-HD(60μg)およびQIV-SD群間のGMT比は、4種のインフルエンザ株のすべてに対して、QIV-HD(30μgおよび45μg)群のGMT比と比較するとより高かった。
以前にワクチン接種されていない対象におけるHAI GMT(QIV-SDに対するQIV-HDの比較)
QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群の投与後1とQIV-SDの投与後2との間のGMT比は、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)の投与後2とQIV-SDの投与後2との場合のGMT比よりもかなり小さく、3つのQIV-HD群の投与後1の場合、QIV-SDの投与後2と比較すると、0.15~0.90の範囲であり;QIV-HD(30μg)群の投与後2の場合、QIV-SDの投与後2と比較すると、0.93~2.42の範囲であり;QIV-HD(45μg)群の投与後2の場合、QIV-SDの投与後2と比較すると、1.81~3.29の範囲であり;QIV-HD(60μg)群の投与後2の場合、QIV-SDの投与後2と比較すると、1.87~4.47の範囲であった(表39)。QIV-HD(60μg)群は、QIV-HD(30μg)と比較すると、より高いGMT比を有しており、QIV-HD(60μg)は、QIV-HD(45μg)と比較すると、B/山形株を除くと、より高いGMT比を有した(表39)。
QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群の投与後1とQIV-SDの投与後2との間のGMT比は、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)の投与後2とQIV-SDの投与後2との場合のGMT比よりもかなり小さく、3つのQIV-HD群の投与後1の場合、QIV-SDの投与後2と比較すると、0.15~0.90の範囲であり;QIV-HD(30μg)群の投与後2の場合、QIV-SDの投与後2と比較すると、0.93~2.42の範囲であり;QIV-HD(45μg)群の投与後2の場合、QIV-SDの投与後2と比較すると、1.81~3.29の範囲であり;QIV-HD(60μg)群の投与後2の場合、QIV-SDの投与後2と比較すると、1.87~4.47の範囲であった(表39)。QIV-HD(60μg)群は、QIV-HD(30μg)と比較すると、より高いGMT比を有しており、QIV-HD(60μg)は、QIV-HD(45μg)と比較すると、B/山形株を除くと、より高いGMT比を有した(表39)。
以前にワクチン接種されている対象の数が少ないにも関わらず、QIV-HD(60μg)群の場合、より高いGMT比となるという類似した傾向が観察された(表40)。
HAIセロコンバージョン率
最後にワクチン接種をしてから28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のセロコンバージョン率は、A/H1N1株の場合、それぞれ、91.7%、84.6%、84.8%および56.1%であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、91.7%、92.0%、87.0%および71.2%であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、79.2%、84.0%、91.3%および75.8%であり;B/山形株の場合、それぞれ、100.0%、88.0%、95.7%および92.4%であった。
最後にワクチン接種をしてから28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のセロコンバージョン率は、A/H1N1株の場合、それぞれ、91.7%、84.6%、84.8%および56.1%であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、91.7%、92.0%、87.0%および71.2%であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、79.2%、84.0%、91.3%および75.8%であり;B/山形株の場合、それぞれ、100.0%、88.0%、95.7%および92.4%であった。
QIV-HD(30μg、45μg、60μg)のセロコンバージョン率は、QIV-HD(45μg)の場合のB/山形株を除くと、4種のワクチン株のすべてに対して、QIV-SDと比較してより高かった。QIV-HD(30μg、45μg、60μg)とQIV-SDとの間のセロコンバージョン率の差異は、A/H1N1株の場合、28.55~35.61、A/H3N2株の場合、15.74~20.79、B/ビクトリア株の場合、3.41~15.55、およびB/山形株の場合、-4.42~7.58の範囲であった(表41)。
以前にワクチン接種されていない対象の場合、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群の投与後1のセロコンバージョン率は、QIV-SDの投与後2およびQIV-HD(30μg、45μg、60μg)の投与後2の場合のセロコンバージョン率よりもかなり小さく、3つのQIV-HD群の投与後1の場合、23.1%~66.7%の範囲であり;QIV-SD群の投与後2の場合、47.8%~93.5%の範囲であり;3つのQIV-HD群の投与後2の場合、76.9%~100.0%の範囲であった(表42および表43)。
SN GMT(ベースラインおよび最後のワクチン接種後)
ベースライン(ワクチン接種前)時では、GMTは、4種のインフルエンザ株のすべてに対して、QIV-SDと比較すると、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)間では類似した(表44)。
ベースライン(ワクチン接種前)時では、GMTは、4種のインフルエンザ株のすべてに対して、QIV-SDと比較すると、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)間では類似した(表44)。
最後にワクチン接種をしてから28日後に、ベースラインと比較すると、すべてのGMTが有意に向上した。QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTは、A/H1N1株の場合、それぞれ、2700、2000、4535および663であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、237、360、623および271であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、208、237、332および126であり;B/山形株の場合、それぞれ、354、480、660および340であった(表44)。QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群のGMTは、QIV-SD群と比較すると、4種のインフルエンザ株のすべてに対して、より高く、QIV-HD(60μg)は、より高いSN GMTを誘発した(表44)。
SN GMTR(ワクチン接種後/ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均)
QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTRは、A/H1N1株の場合、それぞれ、79.9、165、170および19.8であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、5.56、5.85、7.13および4.04であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、20.2、22.4、35.8および14.5であり;B/山形株の場合、それぞれ、14.6、18.0、22.7および11.6であった(表44)。QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群のGMTRは、用量が増加するにつれて増大する傾向があり、QIV-SD群と比較して、より高かった(表44)。
QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群のGMTRは、A/H1N1株の場合、それぞれ、79.9、165、170および19.8であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、5.56、5.85、7.13および4.04であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、20.2、22.4、35.8および14.5であり;B/山形株の場合、それぞれ、14.6、18.0、22.7および11.6であった(表44)。QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群のGMTRは、用量が増加するにつれて増大する傾向があり、QIV-SD群と比較して、より高かった(表44)。
SN:4倍の増加を有する対象
最後にワクチン接種をしてから28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群の場合の、抗体価における4倍の増加を有する対象の数は、A/H1N1株の場合、それぞれ、19/26(95.0%)、23/27(100%)、41/54(95.3%)および46/71(76.7%)であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、13/26(65.0%)、13/27(59.1%)、27/54(65.9%)および30/71(50.8%)であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、18/26(90.0%)、19/27(82.6%)、40/54(93.0%)および45/71(76.3%)であり;B/山形株の場合、それぞれ、17/26(89.5%)、22/27(95.7%)、39/54(90.7%)および44/71(74.6%)であった(表44)。4倍の増加を有する対象の数は、4種のインフルエンザ株のすべてに対し、3つのQIV-HD(30μg、45μg、60μg)群間では類似しており、QIV-SD群と比較するとより高かった(表44)。
最後にワクチン接種をしてから28日後に、QIV-HD(30μg、45μg、60μg)群およびQIV-SD群の場合の、抗体価における4倍の増加を有する対象の数は、A/H1N1株の場合、それぞれ、19/26(95.0%)、23/27(100%)、41/54(95.3%)および46/71(76.7%)であり;A/H3N2株の場合、それぞれ、13/26(65.0%)、13/27(59.1%)、27/54(65.9%)および30/71(50.8%)であり;B/ビクトリア株の場合、それぞれ、18/26(90.0%)、19/27(82.6%)、40/54(93.0%)および45/71(76.3%)であり;B/山形株の場合、それぞれ、17/26(89.5%)、22/27(95.7%)、39/54(90.7%)および44/71(74.6%)であった(表44)。4倍の増加を有する対象の数は、4種のインフルエンザ株のすべてに対し、3つのQIV-HD(30μg、45μg、60μg)群間では類似しており、QIV-SD群と比較するとより高かった(表44)。
図5に示されている通り、1カ月間の間隔で投与した2用量のQIV-HD(60μg)は、1用量のQIV-HDよりも高いGMTをもたらした。さらに、QIV-HD(60μg)は、QIV-SDの第2の投与後と比較して、第2の用量後に、かなり一層高いGMTをもたらした。このデータは、2用量のQIV-HD(60μg)は、以前にワクチン接種されていない対象(例えば、6~36カ月未満の年齢の対象)において特に有益となり得ることを示唆している。
2.4.5 - 総合的な免疫原性の結論
エグゼクティブサマリー:
この検討により、60μg HA/株を含有するQIV-HDは、小児および青年では、このワクチンの利益-リスクのバランスに負の影響を及ぼすことなく、免疫原性の改善を実現することが示された。予想される通り、総合的な反応原性は、QIV-SDの場合よりも、QIV-HDの場合の方が大きかった。免疫原性に関する最大の効果は、最も若い小児において起こった(6カ月~3歳)。免疫原性は、2回目のワクチン接種後でも高く、QIV-HDは、以前にワクチン接種を受けていない小児では、2用量とすることにより、免疫反応が改善されることを裏付けた。
エグゼクティブサマリー:
この検討により、60μg HA/株を含有するQIV-HDは、小児および青年では、このワクチンの利益-リスクのバランスに負の影響を及ぼすことなく、免疫原性の改善を実現することが示された。予想される通り、総合的な反応原性は、QIV-SDの場合よりも、QIV-HDの場合の方が大きかった。免疫原性に関する最大の効果は、最も若い小児において起こった(6カ月~3歳)。免疫原性は、2回目のワクチン接種後でも高く、QIV-HDは、以前にワクチン接種を受けていない小児では、2用量とすることにより、免疫反応が改善されることを裏付けた。
この試験により、とりわけ、最も若い小児において、抗原用量60μgにより、4種のインフルエンザ株のすべてに対する免疫原性が改善されたことが示された。合計抗原量が240μgとなるにも関わらず、最も若い小児でさえも、安全性および反応原性は、QIV-SDと同様となるように思われる。
詳細:
QIV-HD 30μgまたはQIV-HD 45μgの接種を受けた6カ月~18歳未満の米国の対象では、QIV-SDの接種を受けた対象と比較すると、A/H3N2に対するGMT比は、わずかに高かった。一方、QIV-HD 60μgの群は、すべての株に対してより高いGMT比に振れる傾向があった。この傾向は、QIV-HD 60μgの接種を受けた6~36カ月未満の年齢の対象では、最も顕著であり(表38)、この場合、各株に対するGMT比は、QIV-SDと比較した場合、1.92~4.24の範囲にあった。HAIおよびSNアッセイの両方の場合のGMTR(ワクチン接種後/ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均)もやはり、同様の傾向を示し、QIV-HD 60μgの用量製剤の接種を受けた6~36カ月未満の歳の対象は、最も高い免疫反応を生じた。QIV-HD 30μg、45μgおよび60μgの群の場合のセロコンバージョン率は、QIV-SD群のセロコンバージョン率よりもやはり高いが、QIV-HDの用量製剤の増量に伴い、セロコンバージョン率の向上に向かうという明確な傾向はなかった。しかし、セロコンバージョン率は、さらに変動可能であり、用量選択の決定に関して、GMTほど多くの情報をもたらさないと考えられる。結局、血球凝集阻害(HAI)抗体価を、小児における不活性化したインフルエンザワクチンに関する保護の相関因子(correlate)として利用することができる。特に、Blackらは、90%の保護率に対する予測として、HAI抗体価の1:629カットオフを記載している(Blackら(2011年)Pediatr Infect Dis J 30巻(12号):1081~5頁)。表45に示されている通り、QIV-HD 60μgの群は、≧1:629となるHAI抗体価を有する対象の数がより多くなる傾向があった。
QIV-HD 30μgまたはQIV-HD 45μgの接種を受けた6カ月~18歳未満の米国の対象では、QIV-SDの接種を受けた対象と比較すると、A/H3N2に対するGMT比は、わずかに高かった。一方、QIV-HD 60μgの群は、すべての株に対してより高いGMT比に振れる傾向があった。この傾向は、QIV-HD 60μgの接種を受けた6~36カ月未満の年齢の対象では、最も顕著であり(表38)、この場合、各株に対するGMT比は、QIV-SDと比較した場合、1.92~4.24の範囲にあった。HAIおよびSNアッセイの両方の場合のGMTR(ワクチン接種後/ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均)もやはり、同様の傾向を示し、QIV-HD 60μgの用量製剤の接種を受けた6~36カ月未満の歳の対象は、最も高い免疫反応を生じた。QIV-HD 30μg、45μgおよび60μgの群の場合のセロコンバージョン率は、QIV-SD群のセロコンバージョン率よりもやはり高いが、QIV-HDの用量製剤の増量に伴い、セロコンバージョン率の向上に向かうという明確な傾向はなかった。しかし、セロコンバージョン率は、さらに変動可能であり、用量選択の決定に関して、GMTほど多くの情報をもたらさないと考えられる。結局、血球凝集阻害(HAI)抗体価を、小児における不活性化したインフルエンザワクチンに関する保護の相関因子(correlate)として利用することができる。特に、Blackらは、90%の保護率に対する予測として、HAI抗体価の1:629カットオフを記載している(Blackら(2011年)Pediatr Infect Dis J 30巻(12号):1081~5頁)。表45に示されている通り、QIV-HD 60μgの群は、≧1:629となるHAI抗体価を有する対象の数がより多くなる傾向があった。
6カ月~35カ月の年齢の小児におけるQIV-HDの安全性
3.1.一般的な試験設計
QIV-HDの安全性を評価するため、100名の米国の対象の安全性のセンチネルコホートが、比較物のワクチンを含まない、管理されていない非盲検設計に登録された。
3.1.一般的な試験設計
QIV-HDの安全性を評価するため、100名の米国の対象の安全性のセンチネルコホートが、比較物のワクチンを含まない、管理されていない非盲検設計に登録された。
ワクチン接種
安全性のセンチネルコホートに関すると、適格対象は、以下の通りQIV-HDの接種を受けた:
・ 以前にインフルエンザに対するワクチンの接種を受けている対象は、0日目(D)に、比較物ワクチンなしで、1用量のQIV-HDの接種を受けた。
・ 以前にインフルエンザに対するワクチンの接種を受けていない対象は、比較物ワクチンなしで、2用量のQIV-HDの接種を受けた。各用量は、28日間の間隔で投与された(D0およびD28)。
安全性のセンチネルコホートに関すると、適格対象は、以下の通りQIV-HDの接種を受けた:
・ 以前にインフルエンザに対するワクチンの接種を受けている対象は、0日目(D)に、比較物ワクチンなしで、1用量のQIV-HDの接種を受けた。
・ 以前にインフルエンザに対するワクチンの接種を受けていない対象は、比較物ワクチンなしで、2用量のQIV-HDの接種を受けた。各用量は、28日間の間隔で投与された(D0およびD28)。
注:以前にワクチン接種されていない対象は、以前のインフルエンザのシーズンに、少なくとも2用量の季節性インフルエンザのワクチン接種を受けていない対象として定義される。これらの対象は、試験への登録後、少なくとも28日間の間隔で、2用量の試験ワクチンの接種を受けた。過去にいずれかのインフルエンザワクチン接種を1用量だけ受けたことのある対象、またはワクチン接種歴が不明な対象もまた、登録時に以前にワクチン接種を受けていないと見なされ、少なくとも28日間の間隔で2用量の試験ワクチンの接種を受ける。以前にワクチン接種されている対象は、以前のインフルエンザのシーズンに、少なくとも2用量の季節性インフルエンザのワクチン接種を受けた対象として定義される。これらの対象は、本試験に登録後、1用量の試験ワクチンの接種のみ受けた。
安全性データの収集
対象はすべて、ワクチン接種後の30分間、観察され、その時間の間に発生した任意の自発的報告による全身性有害事象(AE)を、即時の、自発的報告による全身性AEとして記録した。
対象はすべて、ワクチン接種後の30分間、観察され、その時間の間に発生した任意の自発的報告による全身性有害事象(AE)を、即時の、自発的報告による全身性AEとして記録した。
すべての対象において、各ワクチン接種後の7日目まで、非自発的報告による反応を収集し、各ワクチン接種後の28日目まで、自発的報告によるAEを収集した。
3.2.結果
表46および47は、センチネル対象の素因および人工統計学的要約を提示している。
表46および47は、センチネル対象の素因および人工統計学的要約を提示している。
表48A、48Bおよび48Cは、それぞれ、いずれかのワクチン接種、ワクチン接種1およびワクチン接種2の後の安全性の概要を提示している:即時AE情報(ワクチン接種後30分以内)、非自発的報告による注射部位反応および全身反応(ワクチン接種後、最大で7日間)、試験中止に至る自発的報告によるAE/ARおよびAE(ワクチン接種後、最大で28日間)、およびAESIを含むSAE(本試験全体)。nは、最初の列に列挙されているエンドポイントを経験した対象の数である。Mは、関連エンドポイントに関して利用可能なデータを有する対象の数である。百分率は、Mに基づく。
表49は、ワクチン接種後のワクチン接種関連SAEおよびグレード3の発熱の要約を提示している。
表50A、50Bおよび50Cは、それぞれ、いずれかのワクチン接種、ワクチン接種1およびワクチン接種2の後の7日以内の非自発的報告による反応の要約を提示している。nは、最初の列に列挙されているエンドポイントを経験した対象の数である。Mは、関連エンドポイントに関して利用可能なデータを有する対象の数である。百分率は、Mに基づく。
表51A、51Bおよび51Cは、それぞれ、いずれかのワクチン接種、ワクチン接種1およびワクチン接種2の後の28日以内の自発的報告によるAEおよびARを要約している。nは、最初の列に列挙されているエンドポイントを経験した対象の数である。n AEは、AEの数である。
表52は、年齢群ごとのセンチネル対象におけるいずれかのワクチン接種後の28日以内の自発的報告によるAEおよびARを要約している。nは、最初の列に列挙されているエンドポイントを経験した対象の数である。Mは、関連エンドポイントに関して利用可能なデータを有する対象の数である。百分率は、Mを基準とする。n AEは、AEの数である。
表53は、以前のインフルエンザワクチン接種ごとのセンチネル対象におけるいずれかのワクチンの接種後の28日以内の自発的報告によるAEおよびARを要約している。nは、最初の列に列挙されているエンドポイントを経験した対象の数である。Mは、関連エンドポイントに関して利用可能なデータを有する対象の数である。百分率は、Mを基準とする。n AEは、AEの数である。
Claims (40)
- 小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、6カ月~18歳未満である小児対象にQIV-HDワクチンを投与する工程を含む方法。
- 小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、小児対象に:
a.1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;
b.1用量あたり、H3N2インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;
c.1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg;
d.1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、約45μgまたは約60μg
を含むQIV-HDワクチンを投与する工程を含み;
小児対象が6カ月~18歳未満である、方法。 - 小児対象においてインフルエンザウイルス感染を予防する、請求項1または2に記載の方法。
- 小児対象において防御免疫応答を引き起こす、請求項1または2に記載の方法。
- 免疫応答が抗体応答である、請求項4に記載の方法。
- ワクチンは、1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg、1用量あたり、H3N2インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約30μg;1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μg;および1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約30μgを含む、請求項1または2に記載の方法。
- ワクチンは、1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約45μg、1用量あたり、H3N2インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約45μg;1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約45μg;および1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約45μgを含む、請求項1または2に記載の方法。
- ワクチンは、1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約60μg、1用量あたり、H3N2インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約60μg;1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約60μg;および1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約60μgを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、6カ月~18歳未満である小児対象に:
a.1用量あたり、H1N1インフルエンザAウイルス株からのヘマグルチニン約60μg;
b.1用量あたり、H3N2インフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約60μg;
c.1用量あたり、山形系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約60μg;
d.1用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザBウイルス株からのヘマグルチニン約60μg
を含むQIV-HDワクチンを投与する工程を含む方法。 - ワクチンは筋肉内投与される、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 小児対象は、
a.6カ月~36カ月齢未満;
b.3歳~5歳未満;
c.5歳~9歳未満;および/または
d.9歳~18歳未満
である、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。 - 小児対象は6カ月~24カ月齢未満である、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- ワクチンは同じ対象に1回または2回投与される、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。
- 用量は0.70mLの体積で投与される、請求項13に記載の方法。
- ワクチンはプレフィルドシリンジで投与される、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。
- 小児対象は、以前にインフルエンザのワクチン接種をされていない、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。
- 以前にワクチン接種されていない対象は、6カ月~9歳未満であり、2用量のワクチンを提供される、請求項16に記載の方法。
- 2用量のワクチンは約28日空けて提供される、請求項17に記載の方法。
- 対象は、以前にインフルエンザのワクチン接種をされている、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は単回用量のワクチンを投与される、請求項19に記載の方法。
- 投与は、QIV-SDを用いた類似の年齢の対象のワクチン接種と比較して、検査で確認されたインフルエンザ様疾患の発生率を減少させ、確認されたインフルエンザ様疾患は、38℃を超えるかまたはそれと等しい少なくとも24時間の熱の発生、ならびに咳嗽、痰産生、喘鳴、呼吸困難、鼻閉、鼻漏、咽頭炎、耳炎、嘔吐、下痢、咽頭痛、悪寒(震え)、疲労感(倦怠感)、頭痛および筋肉痛(筋肉の痛み)のうちの少なくとも1つである、請求項1~20のいずれか1項に記載の方法。
- 投与は、ワクチン組成物中に含有されるものと抗原的に類似したウイルスの種類/サブタイプにより引き起こされる検査で確認されたインフルエンザ様疾患の発生を減少させる、請求項1~21のいずれか1項に記載の方法。
- 投与は、急性中耳炎(AOM)、急性下気道感染(ALRI、例えば肺炎)、入院および/または薬物使用の発生を減少させる、請求項1~22のいずれか1項に記載の方法。
- 2用量のワクチンは、インフルエンザのワクチン接種をされていない対象に投与され、2用量のワクチンの投与は、QIV-SDを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い幾何平均力価(GMT)を生じる、請求項1~23のいずれか1項に記載の方法。
- ワクチンの投与は、QIV-SDを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い血清中和幾何平均力価(GMT)を生じる、請求項1~24のいずれか1項に記載の方法。
- 投与は、65歳以上の成人におけるTIV-HD/TIV-SDのGMT比よりも高い幾何平均HI抗体力価(GMT)比(QIV-HD/QIV-SD)を生じる、請求項1~25のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は6カ月~3歳未満である、請求項24~26のいずれか1項に記載の方法。
- ワクチンは鳥卵から製造される、請求項1~27のいずれか1項に記載の方法。
- ワクチンは鳥卵から製造されない、請求項1~27のいずれか1項に記載の方法。
- ワクチンは組換えDNA技術により作製される、請求項1~27のいずれか1項に記載の方法。
- ワクチンは不活化されるかまたは弱毒化される、請求項1~27のいずれか1項に記載の方法。
- ワクチンは不活化される、請求項31に記載の方法。
- ワクチンは弱毒化される、請求項31に記載の方法。
- ワクチンはスプリットウイルスワクチンである、請求項1~33のいずれか1項に記載の方法。
- ワクチンはアジュバントを含有する、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- ワクチンはアジュバントを含有しない、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- 小児対象は免疫不全である、請求項1~36のいずれか1項に記載の方法。
- 小児対象は高リスクである、請求項1~37のいずれか1項に記載の方法。
- 小児対象は喘息、糖尿病、心臓疾患、HIV、AIDSまたはがんを有するかまたは有した、請求項1~38のいずれか1項に記載の方法。
- ワクチンは小児対象において安全かつ忍容性良好である、請求項1~39のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202062982993P | 2020-02-28 | 2020-02-28 | |
US62/982,993 | 2020-02-28 | ||
US202063080931P | 2020-09-21 | 2020-09-21 | |
US63/080,931 | 2020-09-21 | ||
PCT/US2021/019781 WO2021173907A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-02-26 | High dose influenza vaccine for pediatric subjects |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023515829A true JP2023515829A (ja) | 2023-04-14 |
Family
ID=75108881
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022551269A Pending JP2023515829A (ja) | 2020-02-28 | 2021-02-26 | 小児対象のための高用量インフルエンザワクチン |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230121059A1 (ja) |
EP (1) | EP4110382A1 (ja) |
JP (1) | JP2023515829A (ja) |
WO (1) | WO2021173907A1 (ja) |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0772619B2 (en) | 1994-07-15 | 2010-12-08 | The University of Iowa Research Foundation | Immunomodulatory oligonucleotides |
US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US6239116B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-05-29 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US6429199B1 (en) | 1994-07-15 | 2002-08-06 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules for activating dendritic cells |
CA2281838A1 (en) | 1997-02-28 | 1998-09-03 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated cpg dinucleotide in the treatment of lps-associated disorders |
US6406705B1 (en) | 1997-03-10 | 2002-06-18 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
EP1003531B1 (en) | 1997-05-20 | 2007-08-22 | Ottawa Health Research Institute | Processes for preparing nucleic acid constructs |
DE69935507T2 (de) | 1998-04-03 | 2007-12-06 | University Of Iowa Research Foundation | Verfahren und produkte zur stimulierung des immunsystems mittels immunotherapeutischer oligonukleotide und zytokine |
US20120027813A1 (en) * | 2008-02-22 | 2012-02-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Adjuvanted influenza vaccines for pediatric use |
-
2021
- 2021-02-26 JP JP2022551269A patent/JP2023515829A/ja active Pending
- 2021-02-26 US US17/802,758 patent/US20230121059A1/en active Pending
- 2021-02-26 EP EP21713286.9A patent/EP4110382A1/en active Pending
- 2021-02-26 WO PCT/US2021/019781 patent/WO2021173907A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230121059A1 (en) | 2023-04-20 |
EP4110382A1 (en) | 2023-01-04 |
WO2021173907A1 (en) | 2021-09-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7427648B2 (ja) | 卵を使用しないインフルエンザウイルスワクチンの作製 | |
JP5869744B2 (ja) | Cd4t細胞および/または改善された記憶b細胞応答を誘導するためのインフルエンザウイルスおよび水中油型エマルジョンアジュバントの使用 | |
JP5639760B2 (ja) | インフルエンザワクチン | |
Ruf et al. | Open, randomized study to compare the immunogenicity and reactogenicity of an influenza split vaccine with an MF59-adjuvanted subunit vaccine and a virosome-based subunit vaccine in elderly | |
Fiore et al. | Inactivated influenza vaccines | |
JP6185548B2 (ja) | インフルエンザワクチンの製造方法 | |
EA024250B1 (ru) | Дозированная форма иммуногенного препарата против гриппа для применения у человека и содержащая её вакцина, способы их приготовления и их применение для лечения или предупреждения заболеваний, вызываемых вирусом гриппа у людей | |
EP2650362A2 (en) | Novel vaccines against the a/h1n1 pandemic flu virus | |
JP2002532435A (ja) | Rsvサブユニット成分およびインフルエンザウイルス調製物を含む多価免疫原性組成物 | |
US20200093915A1 (en) | Vaccine Containing Virus-Like Particles | |
JP2011524372A (ja) | インフルエンザワクチン接種のための新規ペプチドアジュバント | |
US20070092524A1 (en) | Method for the treatment and prophylaxis of avian influenza infection | |
US20190345231A1 (en) | Method for producing influenza HA split vaccine | |
JP2023515829A (ja) | 小児対象のための高用量インフルエンザワクチン | |
TW200927928A (en) | Inactivated influenza vaccine | |
JP2009536968A (ja) | 免疫モデュレート療法を受けている患者にワクチン接種する方法 | |
TWI620819B (zh) | 抗大流行性感冒病毒a/h1n1之新穎疫苗 | |
JP2020050604A (ja) | 不活化全粒子インフルエンザワクチン及びその調製法 | |
US20220152191A1 (en) | Method for preparing influenza ha split vaccine | |
US20230406910A1 (en) | Method for producing influenza ha split vaccine | |
US20220168413A1 (en) | Adjuvanted multivalent influenza vaccines | |
WO2021172418A1 (ja) | 不活化インフルエンザワクチンの製造方法及びそのワクチン組成物 | |
Nuwarda et al. | An Overview of Influenza Viruses and Vaccines. Vaccines 2021, 9, 1032 | |
Miller | Immune responses post haematopoietic stem cell transplant: clinical studies of vaccination and autoimmunity | |
GB1582763A (en) | Live influenza virus vaccine and preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240226 |