JP2023515829A - 小児対象のための高用量インフルエンザワクチン - Google Patents

Abstract

ヒトをインフルエンザ疾患に対して免疫化するための免疫原性組成物およびワクチン接種体制が、本明細書において開示される。【選択図】図１８

Description

本出願は、その各々の全体の内容を参照によって任意の目的で本明細書に組み入れる、２０２０年２月２８日付で提出された米国仮出願第６２／９８２，９９３号、および２０２０年９月２１日付で提出された米国仮出願第６３／０８０，９３１号の優先権の利益を主張するものである。

本開示はワクチンの分野に関し、６カ月～１８歳未満の対象における、異なる投薬量の四価インフルエンザワクチン（ＱＩＶ）の安全性および免疫原性を評価するための試験を詳述する。

インフルエンザは、Ａ型およびＢ型インフルエンザウイルスにより引き起こされる、伝染性の急性ウイルス性呼吸器疾患である。インフルエンザは、典型的に、熱、筋肉痛、喉の痛みおよび乾性咳嗽の急速な発症を特徴とし、数日にわたり続く重度の倦怠感を引き起こすこともある。インフルエンザにはすべての年齢群がかかるが、乳児および年少の小児は、彼らの成熟しつつある免疫系および以前の曝露の欠如、よって免疫の欠如に起因して、インフルエンザおよびその合併症のリスクが増大している。小児集団におけるインフルエンザの合併症には、例えば、二次性細菌性肺炎、急性中耳炎、気管支炎、熱性けいれん、ライ症候群、筋炎、神経学的状態および根底にある状態の増悪が挙げられる（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。

現在、ワクチン接種は、インフルエンザおよびその重度の合併症に対する最も有効な医療介入となっている。しかし、非常に若い（新生児および小児の個体）および非常に高齢（６５歳以上）のような高リスク群のメンバーのための有効なインフルエンザワクチンの開発は、これらの集団が成人と比較した場合にインフルエンザワクチン接種に対する応答性の減少を示すため、依然として困難に直面している。高齢者では、不良なワクチンの応答性は、免疫機能の年齢関連性の減少に起因する可能性がある（非特許文献４）。例えば高齢者集団では、Ｂ細胞応答の減少は、内因性および外因性の両方の変化、例えばはるかにより少ないナイーブＢ細胞、より少ない胚中心応答、およびＣＤ４ヘルパーＴ細胞機能の減弱の結果であるようである（非特許文献５；非特許文献６）。対照的に、乳児および年少の小児における不十分なワクチン防御は、より低いＢＣＲ活性化、プライミング中の異なるサイトカイン環境（すなわち、あまりＴｈ１様でなく、より抗炎症性である）、および骨髄中の長期生存形質細胞の持続性の減少に関連する、未熟な免疫系に原因があり得る（非特許文献７；非特許文献８）。乳児および年少の小児のためのインフルエンザワクチンの開発におけるさらなる複雑な要因は、特にインフルエンザワクチンが標準治療であるルーチンの小児ワクチンと同時に投与される場合、安全性（例えば反応源性の増大、熱性けいれんのリスク）についての懸念である。そのような安全性の懸念に起因して、３０年を超えて、３歳未満の小児のためのインフルエンザワクチンは、年長の小児および成人に推奨される標準の用量（すなわち、１５μｇ ＨＡ／株／用量を含有する０．５ｍＬの用量）のかわりに半量の抗原を含有していた（すなわち、７．５μｇ ＨＡ／株／用量を含有する０．２５ｍＬの用量）。これは、ＵＳ ＦＤＡが６～３５カ月齢の小児におけるＳａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒの０．５ｍＬ Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標）四価標準用量（ＱＩＶ－ＳＤ）ワクチンの使用を承認した２０１９年まで続いた。

したがって、安全性および効能の増大したインフルエンザワクチンが、乳児および年少の小児において依然として緊急に必要とされている。その上、免疫不全状態の小児はインフルエンザおよびその合併症のリスクがさらにより高く、また、改善されたインフルエンザワクチンから利益を受けることができる。

Ｍｕｎｏｚ、ＦＭ（２００２年）Ｓｅｍｉｎ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１３巻（２号）：７２～８頁 Ｐｅｌｔｏｌａ Ｖ．ら（２００３年）Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．３６巻（３号）：２９９～３０５頁 Ａｎｔｏｎｏｖａ ＥＮら（２０１２年）ＢＭＣ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ １２巻：９６８頁 Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒら（２００８年）Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．４６巻（７号）：１０７８～８４頁 Ｃｒｏｏｋｅ ＳＮら（２０１９年）Ｉｍｍｕｎ Ａｇｅｉｎｇ １６巻、２５頁 Ｃｉａｂａｔｔｉｎｉ Ａ．ら（２０１８年）Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０巻：８３～９４頁 Ｂａｓｈａ Ｓ．ら（２０１４年）Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０巻（９号）：１１７１～１１８４頁 Ｓａｓｏ Ａ．ら（２０１７年）Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．３９巻（６号）：６２７～６４２頁

とりわけ、以下の実施形態が、本明細書において提供される：

実施形態１．小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、６カ月～１８歳未満である小児対象にＱＩＶ－ＨＤワクチンを投与する工程を含む方法。

実施形態２．小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、小児対象に：
ａ．１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；
ｂ．１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；
ｃ．１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；
ｄ．１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；
ｅ．小児対象は６カ月～１８歳未満であること
を含むＱＩＶ－ＨＤワクチンを投与する工程を含む方法。

実施形態３．小児対象においてインフルエンザウイルス感染を予防する、実施形態１または２の方法。

実施形態４．小児対象において防御免疫応答を引き起こす、実施形態１または２の方法。

実施形態５．免疫応答は抗体応答である、実施形態４の方法。

実施形態６．ワクチンは、１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ；１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ；および１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇを含む、実施形態１または２の方法。

実施形態７．ワクチンは、１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約４５μｇ、１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約４５μｇ；１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約４５μｇ；および１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約４５μｇを含む、実施形態１または２の方法。

実施形態８．ワクチンは、１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇ、１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇ；１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇ；および１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇを含む、実施形態１または２の方法。

実施形態９．小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、６カ月～１８歳未満である小児対象に：
ａ．１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇ；
ｂ．１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇ；
ｃ．１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇ；
ｄ．１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇ
を含むＱＩＶ－ＨＤワクチンを投与する工程を含む方法。

実施形態１０．ワクチンは筋肉内投与される、実施形態１～９のいずれか１つの方法。

実施形態１１．小児対象は、
ａ．６カ月～３６カ月齢未満；
ｂ．３歳～５歳未満；
ｃ．５歳～９歳未満；および／または
ｄ．９歳～１８歳未満
である、実施形態１～１０のいずれか１つの方法。

実施形態１２．小児対象は６カ月～２４カ月齢未満である、実施形態１～１１のいずれか１つの方法。

実施形態１３．ワクチンは同じ対象に１回または２回投与される、実施形態１～１２のいずれか１つの方法。

実施形態１４．用量は０．７０ｍＬの体積で投与される、実施形態１３の方法。

実施形態１５．ワクチンはプレフィルドシリンジで投与される、実施形態１～１４のいずれか１つの方法。

実施形態１６．小児対象は、以前にインフルエンザのワクチン接種をされていない、実施形態１～１５のいずれか１つの方法。

実施形態１７．以前にワクチン接種されていない対象は、６カ月～９歳未満であり、２用量のワクチンを提供される、実施形態１６の方法。

実施形態１８．２用量のワクチンは約２８日空けて提供される、実施形態１７の方法。

実施形態１９．対象は、以前にインフルエンザのワクチン接種をされている、実施形態１～１５のいずれか１つの方法。

実施形態２０．対象は単回用量のワクチンを投与される、実施形態１９の方法。

実施形態２１．投与は、ＱＩＶ－ＳＤを用いた類似の年齢の対象のワクチン接種と比較して、検査で確認されたインフルエンザ様疾患の発生率を減少させ、確認されたインフルエンザ様疾患は、３８℃を超えるかまたはそれと等しい少なくとも２４時間の熱の発生、ならびに咳嗽、痰産生、喘鳴、呼吸困難、鼻閉、鼻漏、咽頭炎、耳炎、嘔吐、下痢、咽頭痛、悪寒（震え）、疲労感（倦怠感）、頭痛および筋肉痛（筋肉の痛み）のうちの少なくとも１つである、実施形態１～２０のいずれか１つの方法。

実施形態２２．投与は、ワクチン組成物中に含有されるものと抗原的に類似したウイルスの種類／サブタイプにより引き起こされる検査で確認されたインフルエンザ様疾患の発生を減少させる、実施形態１～２１のいずれか１つの方法。

実施形態２３．投与は、急性中耳炎（ＡＯＭ）、急性下気道感染（ＡＬＲＩ、例えば肺炎）、入院および／または薬物使用の発生を減少させる、実施形態１～２２のいずれか１つの方法。

実施形態２４．２用量のワクチンは、インフルエンザのワクチン接種をされていない対象に投与され、２用量のワクチンの投与は、ＱＩＶ－ＳＤを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い幾何平均力価（ＧＭＴ）を生じる、実施形態１～２３のいずれか１つの方法。

実施形態２５．ワクチンの投与は、ＱＩＶ－ＳＤを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い血清中和幾何平均力価（ＧＭＴ）を生じる、実施形態１～２４のいずれか１つの方法。

実施形態２６．投与は、６５歳以上の成人におけるＴＩＶ－ＨＤ／ＴＩＶ－ＳＤのＧＭＴ比よりも高い幾何平均ＨＩ抗体力価（ＧＭＴ）比（ＱＩＶ－ＨＤ／ＱＩＶ－ＳＤ）を生じる、実施形態１～２５のいずれか１つの方法。

実施形態２７．対象は６カ月～３歳未満である、実施形態２４～２６のいずれか１つの方法。

実施形態２８．ワクチンは鳥卵から製造される、実施形態１～２７のいずれか１つの方法。

実施形態２９．ワクチンは鳥卵から製造されない、実施形態１～２７のいずれか１つの方法。

実施形態３０．ワクチンは組換えＤＮＡ技術により作製される、実施形態１～２７のいずれか１つの方法。

実施形態３１．ワクチンは不活化されるかまたは弱毒化される、実施形態１～２７のいずれか１つの方法。

実施形態３２．ワクチンは不活化される、実施形態３１の方法。

実施形態３３．ワクチンは弱毒化される、実施形態３１の方法。

実施形態３４．ワクチンはスプリットウイルスワクチンである、実施形態１～３３のいずれか１つの方法。

実施形態３５．ワクチンはアジュバントを含有する、実施形態１～３４のいずれか１つの方法。

実施形態３６．ワクチンはアジュバントを含有しない、実施形態１～３４のいずれか１つの方法。

実施形態３７．小児対象は免疫不全である、実施形態１～３６のいずれか１つの方法。

実施形態３８．小児対象は高リスクである、実施形態１～３７のいずれか１つの方法。

実施形態３９．小児対象は喘息、糖尿病、心臓疾患、ＨＩＶ、ＡＩＤＳまたはがんを有するかまたは有した、実施形態１～３８のいずれか１つの方法。

実施形態４０．ワクチンは小児対象において安全かつ忍容性良好である、実施形態１～３９のいずれか１つの方法。

さらなる主題および利点は、一部は以下の説明に記載され、一部は説明から明らかとなるか、または実践によって学習することができる。主題および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組み合わせを用いて実現および達成される。

上記の一般的な記載および下記の詳細な記載の両方は、例示であり説明のためのものであるに過ぎず、特許請求の範囲を限定するものではないことが理解される。

本明細書に組み込まれるとともにその一部を構成する添付の図面は、１つの（いくつかの）実施形態（複数可）を示し、記載とともに、本明細書において記載されている原理を説明する役割を果たす。

図１Ａ～図１Ｄは、５歳未満の対象に対する臨床試験の最初の３つのステージの概略図を示す図である。 図１－１の続き。 図１－２の続き。 図２Ａ～図２Ｃは、５～８歳の対象に対する臨床試験の最初の３つのステージの概略図を示す図である。 図２－１の続き。 ９～１７歳の対象に対する試験のステージ１の概略図を示す図である。 ６カ月齢から１８歳未満の米国のコホートについての参加者傾向を示す図である。 ６カ月齢から３６カ月齢未満の対象（以前にワクチン接種されていない）において、１カ月間隔で投与されたＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）の２回投与が、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）の１回投与よりもより高いＧＭＴを生成したことを示す図である。ＱＩＶ－ＳＤはＦｌｕａｒｉｘ（登録商標）である。Ｙ軸は、幾何平均力価（ＧＭＴ）を示す。 図６Ａ～図６Ｄは、６カ月齢から３歳未満（図６Ａ）および３歳から５歳未満（図６Ｂ）；５歳から９歳未満（図６Ｃ）；９歳から１８歳未満（図６Ｄ）の米国のコホートについての非自発的報告による反応を示す図である。非自発的報告による反応は、接種後７日間まで記録した。任意のワクチン投与後の非自発的報告による反応を有する参加者の割合を提示する。結果は安全性解析セットに対するものである。この図および全体において、「ＩＩＶ４」および「ＱＩＶ」は互換的に使用される。ＱＩＶ－ＳＤは１５μｇヘマグルチニン／株で提供した。 図６－１の続き。 図７Ａ～図７Ｅは、米国のコホートについて最後のワクチン投与後２８日目の幾何平均力価（ＧＭＴ）を示す図である。６カ月齢から１８歳未満（図７Ａ）；６カ月齢から３歳未満（図７Ｂ）；３歳から５歳未満（図７Ｃ）；５歳から９歳未満（図７Ｄ）；９歳から１８歳未満（図７Ｅ）。結果は免疫原性解析セットに対するものである。ＣＩ、信頼区間。ＱＩＶ－ＳＤは１５μｇヘマグルチニン／株で提供した。 図７－１の続き。 図７－２の続き。 図８Ａ～図８Ｅは、米国のコホートについて最後のワクチン投与後２８日目のＱＩＶ－ＨＤ対ＱＩＶ－ＳＤの幾何平均力価の比を示す図である。６カ月齢から１８歳未満（図８Ａ）；６カ月齢から３歳未満（図８Ｂ）；３歳から５歳未満（図８Ｃ）；５歳から９歳未満（図８Ｄ）；９歳から１８歳未満（図８Ｅ）。結果は免疫原性解析セットに対するものである。ＱＩＶ－ＳＤは１５μｇヘマグルチニン／株で提供した。 図８－１の続き。 図８－２の続き。 図９Ａ～図９Ｅは、米国のコホートについて最後のワクチン投与後２８日目の抗体陽転率を示す図である。６カ月齢から１８歳未満（図９Ａ）；６カ月齢から３歳未満（図９Ｂ）；３歳から５歳未満（図９Ｃ）；５歳から９歳未満（図９Ｄ）；９歳から１８歳未満（図９Ｅ）。結果は免疫原性解析セットに対するものである。ＱＩＶ－ＳＤは１５μｇヘマグルチニン／株で提供した。 図９－１の続き。 図９－２の続き。 図１０Ａ～図１０Ｅは、米国のコホートについて最後のワクチン投与後２８日目の血清中和抗体幾何平均力価の比を示す図である。比は、０日目に対する最後のワクチン投与後２８日目についてのものである。６カ月齢から１８歳未満（図１０Ａ）；６カ月齢から３歳未満（図１０Ｂ）；３歳から５歳未満（図１０Ｃ）；５歳から９歳未満（図１０Ｄ）；９歳から１８歳未満（図１０Ｅ）。結果は免疫原性解析セットに対するものである。ＱＩＶ－ＳＤは１５μｇヘマグルチニン／株で提供した。 図１０－１の続き。 図１０－２の続き。 図１１Ａ～図１１Ｂは、投与１（図１１Ａ）および投与２（図１１Ｂ）での６カ月齢から＜３歳の米国参加者におけるワクチン投与による非自発的報告による反応およびグレードを示す図である。非自発的報告による反応は、ワクチン接種後７日間まで記録し、軽度は１、中等度は２、重度は３にグレード分けした（表２０Ａおよび表２０Ｄを参照）。結果は安全性解析セットに対するものである。ＱＩＶ－ＳＤは１５μｇヘマグルチニン／株で提供した。 図１２Ａ～図１２Ｅは、３歳から＜１８歳の米国参加者におけるワクチン投与による非自発的報告による反応およびグレードを示す図である。非自発的報告による反応は、ワクチン接種後７日間まで記録し、軽度は１、中等度は２、および重度は３にグレード分けした（表２０Ａおよび表２０Ｄを参照）。結果は安全性解析セットに対するものである。３歳から５歳未満、投与１（図１２Ａ）；３歳から５歳未満、投与２（図１２Ｂ）；５歳から９歳未満、投与１（図１２Ｃ）；５歳から９歳未満、投与２（図１２Ｄ）；９歳から１８歳未満（図１２Ｅ）。 図１２－１の続き。 図１２－２の続き。 図１３Ａ～図１３Ｂは、これまでのインフルエンザワクチン接種状態（以前にワクチン接種されている（図１３Ａ）およびワクチン接種されていない（図１３Ｂ））による米国のコホートにおけるワクチン接種後２８日目の６カ月齢から＜３歳の参加者についての幾何平均力価を示す図である。結果は免疫原性解析セットに対するものである。ＱＩＶ－ＳＤは１５μｇヘマグルチニン／株で提供した。ＣＩ＝信頼区間。 図１４Ａ～図１４Ｅは、最後のワクチン接種後２８日目の米国のコホートについての幾何平均のワクチン接種後／前の力価の比を示す図である。結果は免疫原性解析セットに対するものである。６カ月齢から１８歳未満（図１４Ａ）；６カ月齢から３歳未満（図１４Ｂ）；３歳から５歳未満（図１４Ｃ）；５歳から９歳未満（図１４Ｄ）；９歳から１８歳未満（図１４Ｅ）。 図１４－１の続き。 図１４－２の続き。 図１５Ａ～図１５Ｂは、カナダのコホートにおけるワクチン投与による非自発的報告による反応およびグレードを示す図である。非自発的報告による反応は、各ワクチン投与の日およびワクチン接種後７日間記録し、グレード分けした。結果は安全性解析セットに対するものである。６カ月齢から２歳未満、投与１（図１５Ａ）；６カ月齢から２歳未満、投与２（図１５Ｂ）。 図１６Ａ～図１６Ｂは、１回目のワクチン接種後（図１６Ａ）および２回目のワクチン接種後（図１６Ｂ）の６カ月齢から３歳未満の米国のコホートにおける局所反応についての安全性の概要を示す図である。ＱＩＶ－ＨＤ投与の増加に伴う、非自発的報告による注射部位反応またはグレード３反応の増加は見られなかった。 図１７Ａ～図１７Ｂは、１回目のワクチン接種後（図１７Ａ）および２回目のワクチン接種後（図１７Ｂ）の６カ月齢から３歳未満の米国のコホートにおける全身反応についての安全性の概要を示す図である。ＱＩＶ－ＨＤ投与の増加に伴う、全身反応またはグレード３反応の増加は見られなかった。 ＱＩＶ－ＨＤ６０μｇでの６カ月齢から３歳における米国のコホートについての血清中和ＧＭＴを示す図である。

定義
特に指示のない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用される場合、以下の意味を有することを意図される：

本明細書において使用される場合、「またはそれらの組合せ」という用語は、用語に先行して列挙された用語の、すべての順列および組合せを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃまたはそれらの組合せ」は：Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣまたはＡＢＣ、および特定の文脈において順序が重要である場合、また、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＡＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＢＡＣまたはＣＡＢのうちの少なくとも１つを含むことを意図する。この実施例に続き、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢ等のような、１つまたはそれ以上の項目または用語の繰り返しを含有する組合せも明確に含まれる。当業者は、他に文脈から明白でない限りにおいて、典型的に、いかなる組合せにおいても項目または用語の数に制限が存在しないことを理解するであろう。

「または」は、文脈上別段の解釈が必要でない限り、包括的な意図で使用され、すなわち「および／または」と等価である。

本明細書で使用される場合、「抗原」は、免疫応答を誘発する因子、および／または生物に曝露もしくは投与される場合にＴ細胞受容体（例えばＭＨＣ分子により提示される場合）もしくは抗体（例えばＢ細胞により産生される）に結合する因子を指す。一部の実施形態では、抗原は、生物中で体液性応答（例えば抗原特異性抗体の産生）を誘発する。代わりに、または加えて、一部の実施形態では、抗原は、生物中で細胞応答（例えばその受容体が抗原と特異的に相互作用するＴ細胞に関与する）を誘発する。特定の抗原は、標的の生物（例えば、マウス、ウサギ、霊長類、ヒト）の１つまたはいくつかのメンバーにおいて免疫応答を誘発することができるが、標的の生物種のすべてのメンバーにおいて誘発できるわけではないことが、当業者により認識されるであろう。一部の実施形態では、抗原は、標的生物種のメンバーの少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％において、免疫応答を誘発する。一部の実施形態では、抗原は、抗体および／またはＴ細胞受容体に結合し、生物中で特定の生理学的応答を誘導することもあればそうでないこともある。一部の実施形態では、例えば抗原は、そのような相互作用がｉｎ ｖｉｖｏで起こるかどうかに関わらず、抗体および／またはＴ細胞受容体にｉｎ ｖｉｔｒｏで結合することができる。一部の実施形態では、抗原は、異種性の免疫源により誘導されたものを含む、特異的な体液性または細胞免疫の産生物と反応する。一部の実施形態では、インフルエンザヘマグルチニン（ＨＡ）ポリペプチドまたはその免疫原性断片は、抗原である。

本明細書で使用される場合、「ヘマグルチニン」または「ＨＡ」タンパク質は、インフルエンザウイルス膜の表面の膜内在性糖タンパク質を指す。具体的には、ＨＡタンパク質は通常、インフルエンザビリオンの表面にホモ三量体の複合体として発現する。個別のＨＡ単量体ポリペプチドは、膜遠位球状頭部領域および膜近位幹領域へとさらに分離することができる。ＨＡタンパク質は、ウイルス付着およびその後の標的細胞との膜融合の媒介に関与する。現在、抗体との相互作用により定義される、少なくとも１８種の公知のＨＡサブタイプ（すなわち、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６、Ｈ１７およびＨ１８）が存在する。ヒトは、一般的にＨ１、Ｈ２およびＨ３サブタイプのウイルスに罹患する。一部の実施形態では、ＨＡタンパク質は単量体であることができ、単一のＨＡポリペプチドを含む。他の実施形態では、ＨＡタンパク質は三量体であり、３つのＨＡポリペプチドを含む。本明細書で使用される場合、「ヘマグルチニンポリペプチド」、または「ＨＡポリペプチド」は、そのアミノ酸配列が少なくとも１つのＨＡの特徴的な配列を含むポリペプチドを指す。ＨＡポリペプチドは、全長インフルエンザＨＡポリペプチド配列およびその断片を含むことができる。当業者は、一般的にＨＡポリペプチド、および／または特定のＨＡポリペプチド（すなわちＨ１、Ｈ２またはＨ３ポリペプチド）または特定の宿主（例えば鳥類、ラクダ、イヌ、ネコ、ジャコウネコ、ウマ、ヒト、ヒョウ、ミンク、マウス、アザラシ、胸白貂（ｓｔｏｎｅ ｍａｒｔｉｎ）、ブタ、トラ、クジラ等）の感染を媒介するＨＡに特徴的である配列を、容易に特定することができる。アメリカ国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）は、ＨＡポリペプチド配列のデータベースを維持する。

「インフルエンザウイルス」は、本明細書で使用される場合、オルトミクソウイルス科に属するセグメント化されたネガティブ鎖ＲＮＡウイルスを指す。

「インフルエンザワクチン」は、本明細書で使用される場合、免疫応答を刺激することが可能であり、インフルエンザウイルス感染の予防、改善または処置のために投与される免疫原性組成物を指す。インフルエンザワクチンには、例えば、減弱または死滅（例えばスプリット）インフルエンザウイルス、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）および／もしくは抗原性ポリペプチドもしくはタンパク質（例えば本明細書において記載されているＨＡポリペプチドまたは三量体ＨＡタンパク質）もしくはそれらに由来するＤＮＡ、またはそのような免疫源材料の任意の組換えバージョンを挙げることができる。インフルエンザワクチンには、ＤＮＡおよびウイルスベクターベースのワクチンも挙げられる。本明細書において企図されるワクチンは、場合により１つまたはそれ以上のアジュバントを含むことができる。

「免疫応答」は、本明細書で使用される場合、刺激、例えば抗原またはワクチンに対する、免疫系の細胞、例えばＢ細胞、Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージまたは多形核球の応答を指す。免疫応答には、例えばインターフェロンまたはサイトカインを分泌する上皮細胞を含む、宿主防御応答に関与する身体の任意の細胞を含むことができる。免疫応答には、限定されるものではないが、自然および／または適応免疫応答が挙げられる。本明細書で使用される場合、「防御免疫応答」は、対象を感染から守る（例えば感染を予防するか、または感染に関連する疾患の発症を予防する）免疫応答を指す。免疫応答を測定する方法は当該技術分野において周知であり、例えば、リンパ球（例えばＢまたはＴ細胞）の増殖および／または活性、サイトカインまたはケモカインの分泌、炎症、抗体産生等を測定することによるものが挙げられる。「抗体応答」は、抗体が産生される免疫応答である。

「予防」は、本明細書で使用される場合、発病予防、疾患の兆候の回避、発症の遅延、ならびに／または特定の疾患、障害もしくは状態（例えば、インフルエンザウイルスの感染）の１つもしくはそれ以上の症状の頻度および／もしくは重症度の減少を指す。一部の実施形態では、予防は、疾患、障害または状態に感受性の集団において疾患、障害または状態の１つまたはそれ以上の症状の発症、頻度および／または強度の統計学的に有意な低減が観察される場合に、因子が特定の疾患、障害または状態を「予防」すると考えられるように、集団ベースで評価される。

本明細書で使用される場合、「ワクチン接種」または「ワクチン接種する」という用語は、例えば疾患を引き起こす因子に対する免疫応答を生成することを意図された組成物の投与を指す。ワクチン接種は、疾患を引き起こす因子への曝露および／または１つもしくはそれ以上の症状の発症の前、間および／または後に、ならびに一部の実施形態では、因子への曝露の前、間および／または直後に、投与することができる。一部の実施形態では、ワクチン接種は、適切に時間を空けられた、ワクチン接種組成物の複数回投与を含む。

「アジュバント」は、本明細書で使用される場合、抗原への免疫応答を非特異的に強化する物質またはビヒクルを指す。アジュバントには、制限することなく、抗原を吸着した鉱物（例えばミョウバン、水酸化アルミニウムまたはホスフェート）の懸濁物、抗原溶液が鉱物油または水中に乳化した油中水型または水中油型エマルション（例えばフロイント不完全アジュバント）を挙げることができる。抗原性をさらに強化するために、死滅マイコバクテリアが含まれる場合がある（例えばフロイント完全アジュバント）。免疫賦活性オリゴヌクレオチド（例えばＣｐＧモチーフ）も、アジュバントとして使用することができる（例えば米国特許第６，１９４，３８８号；第６，２０７，６４６号；第６，２１４，８０６号；第６，２１８，３７１号；第６，２３９，１１６号；第６，３３９，０６８号；第６，４０６，７０５号；および第６，４２９，１９９号を参照されたい）。アジュバントには、生体分子、例えばｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストおよび共刺激分子も挙げることができる。代表的な生物学的アジュバントには、限定されるものではないが、ＩＬ－２、ＲＡＮＴＥＳ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＴＮＦ－ａ、ＩＦＮ－γ、Ｇ－ＣＳＦ、ＬＦＡ－３、ＣＤ７２、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＯＸ－４０Ｌ、４－１ＢＢＬ、またはそれらの組合せが挙げられる。

「薬学的に許容される」等の句は、哺乳動物に投与される場合、特にヒトに投与される場合に、アレルギーまたは類似の不都合な反応をもたらさない分子実体および組成物を指す。典型的に、薬学的に許容される組成物は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、いかなる所望されない毒性学的効果も付与しない。

血清ウイルス中和（ＳＶＮ）アッセイ（本明細書において血清中和アッセイ／試験とも称される）は、ウイルスの感染性を予防する機能的な全身の抗体の存在および規模を検出するための血清学的試験である。ＳＶＮアッセイは、感染前またはワクチン接種後の中和抗体の力価を測定するための、非常に感度および特異度の高い試験である。従来のＳＶＮ方法はｉｎ ｖｉｔｒｏで行われ、中和抗体の存在下での細胞培養中のウイルス感染性の阻害に基づく。力価の決定は、免疫反応技術を使用した、細胞変性効果の有無またはウイルス感染のエビデンスに基づくものであり得る。

小児対象は、以下の状態：喘息、神経学的および／または神経発生状態（脳、脊髄、末梢神経および筋肉の障害、例えば脳性まひ、てんかん（発作性障害）、脳卒中、知的障害（精神遅滞）、中等度～重度の発達遅延、筋ジストロフィーまたは脊髄損傷を含む）、慢性の肺疾患（例えば嚢胞性線維症）、心臓疾患（例えば先天性心臓疾患、うっ血性心不全および冠動脈疾患）、血液障害（例えば鎌状赤血球症）、内分泌障害（例えば糖尿病）、腎臓障害、肝臓障害、代謝性障害（例えば遺伝性代謝性障害およびミトコンドリア障害）、疾患または薬物に起因する免疫系の減弱（例えばＨＩＶもしくはＡＩＤＳ、がんを有する小児もしくは青年、または慢性のステロイドを使用している小児もしくは青年）、アスピリンまたはサリチレートを含有する薬物を服用している小児のうちの１つまたはそれ以上を有する場合に「高リスク」と考えられ得る。いくつかの成人の試験において重度インフルエンザ疾患と関連した極度の肥満も、小児についてのリスク因子であり得、小児肥満は年齢および性別について９５パーセンタイルであるかまたはそれを超える肥満指数（ＢＭＩ）として定義される。

標準用量の三価のインフルエンザワクチン（「ＴＩＶ－ＳＤ」）は、ＷＨＯによりその半球の次のインフルエンザの季節における使用のために１用量あたりＨＡ抗原合計４５μｇ以下で推奨される、３種のウイルス株の各々のヘマグルチニン（ＨＡ）１５マイクログラム（μｇ）以下を含有する。ＴＩＶ－ＳＤは、インフルエンザＡ／Ｈ１Ｎ１株からの１種のＨＡ、インフルエンザＡ／Ｈ３Ｎ２株からの別のＨＡおよびインフルエンザＢビクトリアまたはＢ山形系統株からの１種のＨＡを含む。

Ｆｌｕａｄ（登録商標）は、Ｓｅｑｉｒｕｓ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄにより製造された、アジュバント（スクワラン油の水中油型エマルション中のＭＦ５９）ＴＩＶ－ＳＤである。これは、ＷＨＯによりその半球の次のインフルエンザの季節における使用のために１用量あたりＨＡ抗原合計２２．５μｇで推奨される３種のウイルス株の各々についてＨＡ ７．５μｇを含む、０．２５ｍＬの液体溶液として提供される。

高用量の三価のインフルエンザワクチン（「ＴＩＶ－ＨＤ」）は、これらが３種のＨＡ（インフルエンザＡ／Ｈ１Ｎ１株からの１種のＨＡ、インフルエンザＡ／Ｈ３Ｎ２株からの別のＨＡおよびインフルエンザＢビクトリアまたは山形系統株からの１種のＨＡ）を含有する点においてＴＩＶ－ＳＤと類似するが、これらが１株あたり１５μｇを超えるＨＡを含有する点が異なる。代表的なＴＩＶ－ＨＤは、例えば、３種のウイルス株の各々のＨＡ ６０μｇ（ＴＩＶ－ＳＤの４倍以上の抗原、１用量あたりＨＡ抗原合計１８０μｇ）を含むことができる。

代表的なＴＩＶ－ＨＤ、Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標）高用量は、Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒにより開発され、その後、米国、カナダ、オーストラリア、ブラジルおよび英国において、６５歳以上の成人におけるワクチンの効能を改善するために認可された（Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｓｅａｓｏｎａｌ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｗｉｔｈ ｖａｃｃｉｎｅｓ： ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ（ＡＣＩＰ）、２００９．ＭＭＷＲ．２００９年；５８巻（ＲＲ－８）：１～５２頁）。Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標）高用量は、検査で確認されたインフルエンザ様疾患に対してＴＩＶ－ＳＤインフルエンザワクチンよりも優れた効能を示した、６５歳以上の成人において認可されている唯一のインフルエンザワクチンである（ＤｉａｚＧｒａｎａｄｏｓら（２０１４年）ＮＥＪＭ ３７１巻：６３５～４５頁）。

ＴＩＶ－ＳＤおよびＴＩＶ－ＨＤ（すなわち三価のインフルエンザワクチン）は、単一のインフルエンザＢ株を含有する。しかし、インフルエンザＢウイルスの２種の別の遺伝的系統（ビクトリアおよび山形系統）は世界中で共流行しており；両方ともインフルエンザ疾患に関与する。しかし、季節性インフルエンザワクチンに含まれるＢ株は、２０００～２０１３年の間の季節のおよそ２５％において、優勢な流行Ｂ系統ではなかった（不一致の株）（Ｃａｉｎｉ Ｓ．ら（２０１５年）Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｏｔｈｅｒ Ｒｅｓｐｉｒ．Ｖｉｒｕｓｅｓ．９巻（補遺１）：３～１２頁）。Ｂ株の選択の問題を克服し季節性インフルエンザウイルス株に対する集団の防御を改善するために、市販のインフルエンザワクチンは、追加のＢ株ＨＡを含む四価の製剤へと移行した。よって、季節性インフルエンザワクチンについて１種のみのＢ系統から株を選択する必要があるという課題、および代わりのＢ系統からの株の潜在的な広い流行により課せられる結果として生じたリスクは、四価の製剤を用いて解消される（Ｇｏｒｓｅ ＧＪら（２０１５年）Ｖａｃｃｉｎｅ ３３巻（９号）：１１５１～９頁）。

本明細書で使用される場合、「ＱＩＶ－ＳＤワクチン」は、ＷＨＯによりその半球の次のインフルエンザの季節における使用のために推奨される４種のウイルス株の各々のＨＡ １５μｇ以下を含む標準用量の四価インフルエンザワクチンを指し、４種の株は：１種がビクトリア系統のインフルエンザＢ株、１種が山形系統のインフルエンザＢ株、１種がＨ１Ｎ１インフルエンザＡ株、および１種がＨ３Ｎ２インフルエンザＡ株である。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＳＤは、１株あたりＨＡ １５μｇ、１用量あたりＨＡ抗原合計６０μｇを含む。

本明細書において記載されているように、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）四価は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ）により作製された非アジュバントＱＩＶ－ＳＤであり、本明細書において「非アジュバントＱＩＶ－ＳＤ」と称される。

本明細書で使用される場合、「ＱＩＶ－ＨＤワクチン」は、ＷＨＯによりその半球の次のインフルエンザの季節における使用のために推奨される４種のウイルス株の各々のＨＡ １５μｇ超を含む高用量の四価インフルエンザワクチンを指し、４種の株は：１種がビクトリア系統のインフルエンザＢ株、１種が山形系統のインフルエンザＢ株、１種がＨ１Ｎ１インフルエンザＡ株、および１種がＨ３Ｎ２インフルエンザＡ株である。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤは、１株あたりＨＡ ３０μｇ、ＨＡ ４５μｇまたはＨＡ ６０μｇ、それぞれ１用量あたりＨＡ抗原合計１２０μｇ、１８０μｇまたは２４０μｇを含む。

一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンは、発育鶏卵中で増殖させたインフルエンザウイルスから製造した、筋肉内（ＩＭ）注射のための不活化インフルエンザウイルスの滅菌水性懸濁物で製剤化することができる。そのような実施形態では、ウイルス含有流体を採取し、ホルムアルデヒドで不活化する。インフルエンザウイルスを濃縮し、連続フロー遠心器を使用して、直線状のスクロース密度勾配の溶液中で精製する。ウイルスを次に、非イオン性表面活性物質であるオクチルフェノールエトキシレート（Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００、オクトキシノール－９とも命名されている）を使用して化学的に崩壊させ、「スプリットウイルス」を製造することができる。ホルムアルデヒドを次に２回添加して、インフルエンザウイルスの不活化を完了させ、トリ白血病ウイルスのクリアランスを確実にすることができる。最後に、スプリットウイルスを次にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液に対する透析濾過によりさらに精製し、滅菌濾過する。抗生物質および保存剤は、ＱＩＶ－ＨＤの作製方法において使用しても使用しなくてもよい。

以下は、０．７ｍＬの用量におけるＱＩＶ－ＨＤワクチンの１つの代表的な製剤の、定性的および定量的組成を示す表である：

代表的なワクチン組成物
小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、ＱＩＶ－ＨＤワクチンを投与する工程を含む方法が、本明細書において開示されている。一部の実施形態では、小児対象は６カ月～１８歳未満である。一部の実施形態では、本方法はインフルエンザを予防し、一部の実施形態では、本方法は小児対象において防御免疫応答を引き起こす。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤを含むワクチン組成物は、本明細書において記載されている方法のうちのいずれか１つにおける使用のために、例えば小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するために、提供される。代表的なＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、本明細書において開示されている方法のうちのいずれか１つにおける使用のために、本明細書において提供される。

多数のインフルエンザワクチンが現在利用可能であり、一般的に生ウイルスまたは不活化（死滅）ウイルスのいずれかをベースとする。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンは弱毒化される。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンは不活化ウイルスを含む。不活化ワクチンは、全ビリオン、スプリットビリオン、または精製表面抗原をベースとすることができる。インフルエンザ抗原は、ビロソームの形態で存在することもできる。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンは生ウイルスを含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンは不活化ウイルスを含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンは全ビリオンを含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンはスプリットビリオンを含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンは精製表面抗原を含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンはビロソームを含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンはスプリットビリオンを含み、不活化されている。

ウイルスを不活化するための化学的手段には、有効量の以下の因子：界面活性剤、ホルムアルデヒド、β－プロピオラクトン、メチレンブルー、ソラレン、カルボキシフラーレン（Ｃ６０）、バイナリーエチルアミン、アセチルエチレンイミンまたはそれらの組合せのうちの１つまたはそれ以上を用いた処置が挙げられる。ウイルス不活性化の非化学的方法は当該技術分野において公知であり、例えばＵＶ光またはガンマ線照射である。

ビリオンは、様々な方法により、ウイルス含有流体から採取することができる。例えば、精製工程は、ビリオンを崩壊させるための界面活性剤を含む直線状のスクロース密度勾配の溶液を使用したゾーン遠心法を伴い得る。抗原は次に、必要に応じた希釈の後に、例えば透析濾過により精製される。

スプリットビリオンは、界面活性剤（例えばエチルエーテル、ポリソルベート８０、デオキシコレート、トリ－Ｎ－ブチルホスフェート、ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、ＴｒｉｔｏｎＮ１０１、臭化セチルトリメチルアンモニウム、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ ＮＰ９等）を用いて精製ビリオンを処理してサブビリオン製剤を製造することにより得ることができ、当該技術分野において周知である。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンはスプリットビリオンを含む。

一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンは精製表面抗原を含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンはインフルエンザ表面抗原ヘマグルチニン、および場合によりノイラミニダーゼを含む。これらのタンパク質を精製形態で製造するための方法は、当該技術分野において周知である。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンは精製表面抗原を含む。

別の形態の不活化インフルエンザ抗原は、ビロソーム（核酸を有しないウイルス様リポソーム粒子）である。ビロソームは、界面活性剤を用いたインフルエンザウイルスの可溶化、それに続くヌクレオカプシドの除去およびウイルス糖タンパク質を含有する膜の再構成により、製造することができる。ビロソームを製造するための代わりの方法は、ウイルス膜糖タンパク質を過剰な量のリン脂質に添加して、膜にウイルスタンパク質を有するリポソームを得ることを伴う。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンはビロソームである。

株の選択
本開示の代表的なワクチンは、少なくとも２種の異なるインフルエンザＡウイルス株および少なくとも２種のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニンを含む。株は、問題となる特定のインフルエンザの季節についての、ＷＨＯまたはＶａｃｃｉｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＶＲＢＰＡＣ）（米国）の推奨に基づく。株は、季節毎のＷＨＯ／ＶＲＢＰＡＣの推奨に基づいて変わる。異なる株を典型的に別々に成長させ、次にウイルスが採取されて抗原が製造された後に混合する。本開示のワクチンにおいて使用される株は、野生型のウイルスにおいて見出されるような天然のＨＡ、または修飾されたＨＡを有することができる。

一部の実施形態では、本開示のワクチン組成物は、再集合株のインフルエンザウイルスを含む。一部の実施形態では、再集合株は逆遺伝学技術により得られる。一部の実施形態では、再集合株は逆遺伝学技術により得られない。典型的に、本明細書において開示されているワクチンは、ヒトからヒトへの伝染が可能であるインフルエンザ株を含む。一部の実施形態では、株のゲノムは、哺乳動物（例えばヒト）インフルエンザウイルスを起源とする少なくとも１つのＲＮＡ分節を含む。一部の実施形態では、株のゲノムは、トリインフルエンザウイルスを起源とする少なくとも１つのＮＳ分節を含む。

一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、耐性の広域流行株を含む、抗ウイルス療法に耐性であり得る（例えばオセルタミビルおよび／またはザナミビルに耐性である）株を含む。

一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、患者からの単離および細胞培養系での複製を含む間のいかなる段階でも卵を通じて継代されていない株を含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、卵を通じて継代された株を含む。一部の実施形態では、卵は鳥類である。一部の実施形態では、鳥卵はニワトリ（例えば雌鶏）からのものである。

一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、Ｓｉａ（α２，６）Ｇａｌ末端二糖類を有するオリゴ糖への結合選好性を有するヘマグルチニンを含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、Ｓｉａ（α２，３）Ｇａｌ末端二糖類を有するオリゴ糖への結合選好性を有するヘマグルチニンを含む。ヒトインフルエンザウイルスは、Ｓｉａ（α２，６）Ｇａｌ末端二糖類（ガラクトースにα－２，６結合したシアル酸）を有する受容体オリゴ糖に結合するが、卵およびＶｅｒｏ細胞は、Ｓｉａ（α２，３）Ｇａｌ末端二糖類を有する受容体オリゴ糖を有する。細胞、例えばＭＤＣＫ中のヒトインフルエンザウイルスの成長は、卵継代と異なり、ヘマグルチニンに対して天然のＳｉａ（α２，６）Ｇａｌ結合を維持する選択圧をもたらす。

一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、卵に由来するウイルスとは異なるグリコシル化パターンを有する糖タンパク質（ヘマグルチニンを含む）を含み、そのような場合では、ニワトリの卵ではみられないグリコフォームを含む糖タンパク質を含む。

インフルエンザＡウイルスは、現在、１６種のＨＡサブタイプ：Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５およびＨ１６を示す。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、これらのサブタイプのうちの１種またはそれ以上に対して防御する。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、インフルエンザＡウイルスＮＡサブタイプＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４、Ｎ５、Ｎ６、Ｎ７、Ｎ８またはＮ９のうちの１種またはそれ以上に対して防御する。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、Ｈ１株およびＨ３株を含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、３種のインフルエンザＡウイルス株、例えばＨ１株、Ｈ３株および広域流行関連株を含む。

広域流行関連インフルエンザ株の特徴には：（ａ）現在流行しているヒト株中のヘマグルチニンと比較して新たなヘマグルチニン、すなわち、ワクチンのレシピエントおよび一般的なヒト集団がその株のヘマグルチニンに対して免疫学的にナイーブであるような、数十年にわたりヒト集団において明らかでなかったもの（例えばＨ２）またはヒト集団において以前には全くみられなかったもの（例えば鳥類の集団においてのみ一般的に認められていたＨ５、Ｈ６またはＨ９）を含有すること；（ｂ）ヒト集団において水平感染することが可能であること；ならびに（ｃ）ヒトに対して病原性であることが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ７またはＨ９サブタイプ（例えばＨ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ３、Ｈ９Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ７Ｎ１またはＨ７Ｎ７）を含む、広域流行関連インフルエンザウイルス株を含む。広域流行株は、Ｈ１サブタイプ（例えばＨ１Ｎ１）を有することができる。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのＨＡおよびＨ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのＨＡを含む。

インフルエンザＢウイルス株は、１９８０年代後半に出現し、互いに抗原的および／または遺伝的に区別することができるＨＡを有する、２種の異なる系統に属する。現在のインフルエンザＢウイルス株は、Ｂ／ビクトリア／２／８７様またはＢ／山形／１６／８８様のいずれかである（本明細書において、それぞれ「ビクトリア系統」または「山形系統」と称される）。これらの株は通常抗原的に異なるが、アミノ酸配列の差異も２種の系統を区別するために説明される。

一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、少なくとも２種のインフルエンザＢウイルス株からの抗原を含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのＨＡおよび／またはビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのＨＡを含む。

一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのＨＡ、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのＨＡ、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのＨＡ、およびＨ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのＨＡを含む。一部の実施形態では、インフルエンザＢウイルス株のうちの少なくとも２種は、異なるヘマグルチニンを有するが関連するノイラミニダーゼを有し得る。例えば、これらは両方ともＢ／ビクトリア／２／８７様ノイラミニダーゼを有し得るか、または両方ともＢ／山形／１６／８８様ノイラミニダーゼを有し得る。

一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種以上のＨＡを含む。一部の実施形態では、本明細書において開示されているワクチン組成物は、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種以上のＨＡおよび１つまたはそれ以上のノイラミニダーゼ（ＮＡ）を含む。

投与
ヘマグルチニン（ＨＡ）は現在の不活化インフルエンザワクチンにおける主な免疫源であり、ワクチンの用量は、典型的にＨＡレベルの参照により標準化される。本明細書において開示されている方法における使用のためのＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、（「標準用量」と比較して）１株あたり「高用量」のＨＡを含む。

一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１株あたりＨＡ約３０μｇ～約６０μｇを含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１株あたりＨＡ約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約５５μｇまたは約６０μｇを含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１株あたりＨＡ約３０μｇを含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１株あたりＨＡ約４５μｇを含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１株あたりＨＡ約６０μｇを含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１株あたりＨＡ約１５μｇ超を含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１株あたりＨＡ約１５μｇ超を含み、１株あたりのＨＡのμｇは、４種のＨＡの間で異なる（例えば１種の株についてＨＡ ３０μｇ、および別の株についてＨＡ ４５μｇ等）。

一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１用量あたり、１株あたりＨＡ約３０μｇのＨＡの量を、約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５ｍＬの体積で含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１用量あたり、１株あたりＨＡ約３０μｇのＨＡの量を、約０．３５ｍＬの体積で含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１用量あたり、１株あたりＨＡ約３０μｇのＨＡの量を、約０．３５ｍＬの体積で含み、ワクチン組成物は、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのＨＡ、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのＨＡ、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのＨＡ、およびＨ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのＨＡを含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１用量あたり、１株あたりＨＡ約３０μｇのＨＡの量を、約０．３５ｍＬの体積でプレフィルドシリンジに含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１用量あたり、１株あたり約３０μｇのＨＡの量を、約０．３５ｍＬの体積でプレフィルドシリンジに含み、ワクチンは、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのＨＡ、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのＨＡ、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのＨＡ、およびＨ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのＨＡを含む。

一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１用量あたり、１株あたり約４５μｇのＨＡの量を、約０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５２、０．５５、０．６、０．６５または０．７ｍＬの体積で含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１用量あたり、１株あたり約４５μｇのＨＡの量を、約０．５ｍＬまたは０．５２ｍＬの体積で含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１用量あたり、１株あたり約４５μｇのＨＡの量を、約０．５ｍＬまたは０．５２ｍＬの体積で含み、ワクチン組成物は、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのＨＡ、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのＨＡ、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのＨＡ、およびＨ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのＨＡを含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１用量あたり、１株あたり約４５μｇのＨＡの量を、約０．５ｍＬまたは０．５２ｍＬの体積でプレフィルドシリンジに含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１用量あたり、１株あたり約４５μｇのＨＡの量を、約０．５ｍＬまたは０．５２ｍＬの体積でプレフィルドシリンジに含み、ワクチン組成物は、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのＨＡ、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのＨＡ、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのＨＡ、およびＨ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのＨＡを含む。

一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１用量あたり、１株あたり約６０μｇのＨＡの量を、約０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９ｍＬの体積で含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１用量あたり、１株あたり約６０μｇのＨＡの量を、約０．７ｍＬの体積で含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１用量あたり、１株あたり約６０μｇのＨＡの量を、約０．７ｍＬの体積で含み、ワクチン組成物は、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのＨＡ、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのＨＡ、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのＨＡ、およびＨ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのＨＡを含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１用量あたり、１株あたり約６０μｇのＨＡの量を、約０．７ｍＬの体積でプレフィルドシリンジに含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、用量あたり、１株あたり約６０μｇのＨＡの量を、約０．７ｍＬの体積でプレフィルドシリンジに含み、ワクチン組成物は、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのＨＡ、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのＨＡ、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのＨＡ、およびＨ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのＨＡを含む。

典型的に、ＨＡの濃度は、組成物中の各株について同じである。しかし一部の実施形態では、組成物中の各株についての濃度は、組成物が「高用量」（例えば１用量あたり、ＨＡ １５μｇよりも多い）である限り異なる。

医薬組成物
一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンは、インフルエンザ抗原に加えて、構成成分、例えば１つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体（複数可）、希釈剤（複数可）および／または賦形剤（複数可）を含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤およびアジュバントを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および／または賦形剤は、緩衝生理食塩水を含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および／または賦形剤は、オクチルフェノールエトキシレート（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）を含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および／または賦形剤は、緩衝生理食塩水およびオクチルフェノールエトキシレート（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）を含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および／または賦形剤は、塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および／または賦形剤は、リン酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および／または賦形剤は、リン酸水素二ナトリウムを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および／または賦形剤は、水を含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および／または賦形剤は、ホルムアルデヒドを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および／または賦形剤は、オボアルブミンを含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および／または賦形剤は、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム（一塩基、二塩基または両方）および水を含む。一部の実施形態では、担体、希釈剤、および／または賦形剤は、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム（一塩基、二塩基または両方）、水、ホルムアルデヒド、オボアルブミンおよびＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含む。

組成物は、投与される際には水性形態になるが、固体形態で保存して投与の前に再懸濁することができる。

一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、保存剤（例えばチオメルサールまたは２－フェノキシエタノール）を含む。しかし一部の実施形態では、ワクチン組成物は水銀材料を実質的に含まず、例えばチオメルサールを含まない。一部の実施形態では、ワクチン組成物は保存剤を含まない。

一部の実施形態では、ワクチン組成物は生理学的塩、例えばナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物は塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物はＮａＣｌを約１～２０ｍｇ／ｍｌの間で含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、ＮａＣｌ約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｇ／Ｌを含む。存在し得る他の塩には、リン酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二ナトリウム無水物、塩化マグネシウム、塩化マグネシウム六水和物、塩化カルシウム二水和物、または当業者に公知の他のものが挙げられる。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、リン酸二水素ナトリウム約０．１、０．２、０．２、０．４または０．５ｇ／Ｌを含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、リン酸水素二ナトリウム約１、２、３、４または５ｇ／Ｌを含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、リン酸二水素ナトリウム約０．１、０．２、０．２、０．４または０．５ｇ／Ｌ、およびリン酸水素二ナトリウム約１、２、３、４または５ｇ／Ｌを含む。アジュバントが抗原とは別の容器にある場合、塩、例えば塩化ナトリウムが両方の容器に存在し得る。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、ＮａＣｌ約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｇ／Ｌ、リン酸二水素ナトリウム約０．１、０．２、０．２、０．４または０．５ｇ／Ｌ、およびリン酸水素二ナトリウム約１、２、３、４または５ｇ／Ｌを含む。アジュバントが抗原とは別の容器にある場合、塩、例えば塩化ナトリウムが両方の容器に存在し得る。

一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、１つまたはそれ以上の緩衝液を含む。典型的な緩衝液には：リン酸緩衝液；トリス緩衝液；ホウ酸緩衝液；コハク酸緩衝液；ヒスチジン緩衝液（特に水酸化アルミニウムアジュバントを有するもの）；またはクエン酸緩衝液が挙げられる。緩衝液は、典型的に５～２０ｍＭの範囲で含まれる。組成物のｐＨは、一般的に５．０～８．１の間であり、より典型的には６．０～８．０の間、例えば６．５および７．５の間、または７．０～７．８の間である。

一部の実施形態では、ワクチン組成物は滅菌状態である。組成物は、好ましくは非発熱性であり、例えば１用量あたり１ＥＵ（内毒素単位、標準測定値）未満、好ましくは１用量あたり＜０．１ＥＵを含有する。組成物は、好ましくはグルテンを含まない。

本発明の組成物は、特にスプリットまたは表面抗原ワクチンについては、界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンエステル表面活性物質（「Ｔｗｅｅｎｓ」として公知）、オクトキシノール（例えば、オクトキシノール－９（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）またはｔ－オクチルフェノキシポリエトキシエタノール）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（「ＣＴＡＢ」）またはデオキシコール酸ナトリウムを含み得る。界面活性剤は、微量でのみ存在し得る。一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法における使用のためのワクチン組成物は、微量の他の残りの構成成分、例えば抗生物質（例えばネオマイシン、カナマイシンまたはポリミキシンＢ）を含む。アジュバントが抗原とは別の容器にある場合、この界面活性剤は通常、抗原を含有する容器に存在する。

一部の実施形態では、ワクチン組成物は、単位用量体積約０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５または０．７ｍＬ、ならびに薬学的に許容される担体（複数可）、希釈剤（複数可）および／または賦形剤（複数可）を含む。

アジュバント
一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、組成物を投与された患者において誘発される（体液性および／または細胞）免疫応答を強化するように機能することができる１つまたはそれ以上のアジュバントを含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、水中油型エマルションアジュバントを含む。一部の実施形態では、ワクチン組成物はスクアレンを含む。

一部の実施形態では、ワクチン組成物は、水中油型エマルションおよび少なくとも１つの表面活性物質を含む。

一部の実施形態では、ワクチン組成物はトコフェロールを含む。

一部の実施形態では、ワクチン組成物はトコフェロールおよびスクアレンを含む。一実施形態では、油の含有量は、２～２０％（体積）の範囲内である。

一部の実施形態では、ワクチン組成物は、カルシウム塩およびアルミニウム塩（またはそれらの混合物）を含む鉱物含有組成物を含むアジュバントを含む。カルシウム塩には、リン酸カルシウムが挙げられる。アルミニウム塩は、ヒドロキシド、ホスフェート、スルフェート等を含み、塩は任意の好適な形態（例えばゲル、結晶、アモルファス等）をとる。鉱物含有組成物は、金属塩の粒子としても製剤化することができる。

一部の実施形態では、ワクチン組成物は、広範な植物種の木皮、葉、幹、根および花においてさえ見出されるステロール配糖体およびトリテルペノイド配糖体の異種性の群である１つまたはそれ以上のサポニンを含むアジュバントを含む。キラヤ木皮からのサポニンは、アジュバントとして広く研究されている。サポニンは、スミラックス・オルナタ（Ｓｍｉｌａｘ ｏｒｎａｔａ）（サルサパリラ）、シュッコンカスミソウ（ブライドベール（ｂｒｉｄｅｓ ｖｅｉｌ））およびサボンソウから商業的に入手することもできる。

サポニンアジュバント製剤には、精製製剤、例えばＱＳ２１、および脂質製剤、例えばＩＳＣＯＭが挙げられる。ＱＳ２１は、Ｓｔｉｍｕｌｏｎ（登録商標）として販売されている。サポニンとコレステロールとの組合せを、免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）と呼ばれる独自の粒子を形成するために使用することができる。一部の実施形態では、ＩＳＣＯＭには、リン脂質、例えばホスファチジルエタノールアミンまたはホスファチジルコリンが挙げられる。任意の公知のサポニンをＩＳＣＯＭにおいて使用することができる。好ましくは、ＩＳＣＯＭは：ＱｕｉｌＡ、ＱＨＡおよびＱＨＣのうちの１つまたはそれ以上を含む。

一部の実施形態では、ワクチン組成物は、脂肪アジュバントを含むアジュバントを含む。

一部の実施形態では、ワクチン組成物は、細菌ＡＤＰリボシル化毒素（例えば大腸菌易熱性エンテロトキシン「ＬＴ」、コレラ毒素「ＣＴ」または百日咳毒素「ＰＴ」）ならびにその解毒誘導体、例えばＬＴ－Ｋ６３およびＬＴ－Ｒ７２として公知の突然変異毒素を含む、アジュバントを含む。

一部の実施形態では、ワクチン組成物は、生体接着剤および粘膜付着剤、例えばエステル型ヒアルロン酸小球体またはキトサンおよびその誘導体を含む、アジュバントを含む。

一部の実施形態では、ワクチン組成物は、サイトカイン誘導因子を含むアジュバントを含む。

一部の実施形態では、ワクチン組成物は、リポソームを含むアジュバントを含む。

一部の実施形態では、ワクチン組成物は、ポリオキシエチレンエーテルおよび／またはポリオキシエチレンエステルを含むアジュバントを含む。そのような製剤には、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル表面活性物質、ならびに少なくとも１種の追加の非イオン性表面活性物質、例えばオクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル表面活性物質がさらに挙げられる。代表的なポリオキシエチレンエーテルは、以下の群：ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル（ラウレス９）、ポリオキシエチレン－９－ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン－８－ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン－４－ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン－３５－ラウリルエーテルおよびポリオキシエチレン－２３－ラウリルエーテルから選択される。

一部の実施形態では、ワクチン組成物はムラミルペプチド、例えばＮ－アセチルムラミル－Ｌ－トレオイル－Ｄ－イソグルタミン（「ｔｈｒ－ＭＤＰ」）、Ｎ－アセチル－ノルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミン（ｎｏｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチルグルクサミニル－Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－Ａｌ－Ｄ－イソグル－Ｌ－Ａｌａ－ジパルミトキシプロピルアミド（「ＤＴＰ－ＤＰＰ」、またはＴｈｅｒａｍｉｄｅ（商標））、Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミニル－Ｌ－アラニン－２－（１’－２’ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ヒドロキシホスホリルオキシ）－エチルアミン（「ＭＴＰ－ＰＥ」）を含むアジュバントを含む。

組成物は、１種または複数のアジュバント、例えば２種、３種、４種以上のアジュバントを含むことができる。例えば、これらは有利には、水中油型エマルションおよびサイトカイン誘導因子の両方を含むことができる。

組成物中の抗原およびアジュバントは、典型的に混合物中にある。

ワクチンの作製
一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は卵で製造される。一部の実施形態では、卵はニワトリ、例えば雌鶏の卵である。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、インフルエンザウイルスの複製を補助する細胞株で製造される。細胞株は、典型的に哺乳動物起源である。好適な哺乳動物細胞には、ハムスター、ウシ、霊長類（ヒトおよびサルを含む）およびイヌの細胞が挙げられる。様々な細胞の種類、例えば腎臓細胞、線維芽細胞、網膜細胞、肺細胞等を使用することができる。好適なハムスター細胞の例は、ＢＨＫ２１またはＨＫＣＣの名を有する細胞株である。好適なサル細胞は、例えばアフリカミドリザル細胞、例えばＶｅｒｏ細胞株のような腎臓細胞である。好適なイヌ細胞は、例えばＣＬＤＫおよびＭＤＣＫ細胞株のような腎臓細胞である。

一部の実施形態では、ワクチン組成物は、哺乳動物型グリコシル化を有する細胞株で製造される。一部の実施形態では、ワクチン組成物は、アヒルおよび雌鶏に由来する細胞株を含む鳥類の細胞株で製造される。

一部の実施形態では、ワクチン組成物は、メイディン－ダービーイヌ腎臓に由来するＭＤＣＫ細胞株で製造される。元のＭＤＣＫ細胞株は、ＡＴＣＣからＣＣＬ－３４として入手可能であるが、この細胞株の誘導体および他のＭＤＣＫ細胞株も使用することができる。

一部の実施形態では、ワクチン組成物は、接着培養中または懸濁物中で成長する。マイクロキャリア培養も使用することができる。一部の実施形態では、細胞は、このように懸濁物中での成長に適し得る。

一部の実施形態では、ワクチン組成物は細胞株で製造され、場合により、細胞は無血清培養培地および／またはタンパク質不含有培地中で成長する。ヒトまたは動物起源の血清からの添加剤が存在しない場合、培地は、本開示の文脈において無血清培地と称される。そのような培養中で成長する細胞は、タンパク質自体を天然に含有するが、タンパク質不含有培地は、細胞の増殖（例えば感染前）がタンパク質、成長因子、他のタンパク質添加剤および無血清タンパク質を除外して起こるが、場合により、ウイルス成長に必要であり得るタンパク質、例えばトリプシンまたは他のプロテアーゼを含むことができるものを意味すると理解される。

一部の実施形態では、ワクチン組成物は細胞株で製造され、細胞株はインフルエンザウイルス複製を補助し、これらはウイルス複製の間、３７℃未満（例えば３０－３６℃または約３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃）で成長する。

培養細胞中でインフルエンザウイルスを増殖させるための方法は、成長させる株の種菌を細胞の培養物に接種する工程、感染した細胞を、例えばウイルス力価または抗原発現により決定されるようなウイルス増殖についての所望の期間（例えば接種後２４～１６８時間の間）に採取する工程、および増殖したウイルスを収集する工程を一般的に含む。

ウイルスの種菌およびウイルス培養物は、好ましくは単純ヘルペスウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス３型、ＳＡＲＳコロナウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、レオウイルス、ポリオーマウイルス、ビルナウイルス（ｂｉｍａｖｉｒｕｓｅｓ）、サーコウイルス、および／またはパルボウイルスを含まない（すなわち、試験され、これらによる汚染について陰性の結果を得る）。

代表的な方法および使用
小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、小児対象にＱＩＶ－ＨＤワクチンを投与する工程を含む方法が提供される。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンは、小児対象の免疫化における使用のために提供される。ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は、小児対象をインフルエンザに対して免疫化するための医薬の作製における使用のために提供される。一部の実施形態では、小児対象は６カ月～１８歳未満である。

小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法および使用であって、小児対象に：１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；および１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇを含むＱＩＶ－ＨＤワクチンを投与する工程を含み；小児対象が６カ月～１８歳未満である、方法および使用が提供される。対象はヒトであり得る。

開示されている方法および使用は、一般的に、限定されるものではないが、防御抗体応答を含む抗体応答を生成するために使用される。インフルエンザウイルスワクチン接種の後の抗体応答、中和能力および防御を評価するための方法は、当該技術分野において周知である。ヒト試験では、ヒトインフルエンザウイルスのヘマグルチニンに対する抗体力価が防御と相関することが示された（血清試料のヘマグルチニン阻害力価約３０～４０は、相同ウイルスによる感染からの５０％前後の防御をもたらす）。抗体応答は、典型的に、血球凝集阻害（ＨＡＩ）により、マイクロ中和試験により、一元放射状免疫拡散法（ＳＲＩＤ）により、および／または一元放射状拡散溶血反応（ＳＲＨ）により、測定される。これらのアッセイ技術は当該技術分野において周知である。

血球凝集阻害（ＨＡＩ）アッセイは、インフルエンザウイルスについての定量的な抗体力価を決定するための一般的な方法であり、ワクチンのライセンス交付のため、および集団における防御を調べるための血清疫学的試験のための両方で広く使用されている。アッセイは、インフルエンザウイルスの表面のヘマグルチニンタンパク質の、赤血球（ＲＢＣ）の表面のシアル酸に結合する能力に依拠する。患者の血清がウイルス付着を阻止する抗体を含有する場合、この相互作用は阻害される。

一部の実施形態では、小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、小児対象にＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物を投与する工程を含む方法が提供される。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物は：ｉ）１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；ｉｉ）１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；ｉｉｉ）１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；およびｉｖ）１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇを含む。一部の実施形態では、小児対象は６カ月～１８歳未満である。

一部の実施形態では、小児対象においてインフルエンザウイルスに対する防御免疫応答を誘発するための方法であって、小児対象にｉ）１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；ｉｉ）１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；ｉｉｉ）１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；およびｉｖ）１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇを含むＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物を投与する工程を含み；小児対象が６カ月～１８歳未満である方法が提供される。

一部の実施形態では、小児対象においてインフルエンザを予防するための方法であって、小児対象にｉ）１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；ｉｉ）１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；ｉｉｉ）１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；およびｉｖ）１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇを含むＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物を投与する工程を含み；小児対象が６カ月～１８歳未満である方法が提供される。

一部の実施形態では、小児対象においてインフルエンザウイルスに対する抗体を生成するための方法であって、小児対象にｉ）１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；ｉｉ）１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；ｉｉｉ）１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；およびｉｖ）１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇを含むＱＩＶ－ＨＤワクチン組成物を投与する工程を含み；小児対象が６カ月～１８歳未満である方法が提供される。

一部の実施形態では、小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、小児対象にｉ）１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ；ｉｉ）１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ；ｉｉｉ）１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ；およびｉｖ）１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇを含む高用量のインフルエンザワクチン組成物を投与する工程を含み；小児対象が６カ月～１８歳未満である方法が提供される。

一部の実施形態では、小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、小児対象にｉ）１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約４５μｇ；ｉｉ）１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約４５μｇ；ｉｉｉ）１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約４５μｇ；およびｉｖ）１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約４５μｇを含む高用量のインフルエンザワクチン組成物を投与する工程を含み；小児対象が６カ月～１８歳未満である方法が提供される。

一部の実施形態では、小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、小児対象にｉ）１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇ；ｉｉ）１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇ；ｉｉｉ）１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇ；およびｉｖ）１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇを含む高用量のインフルエンザワクチン組成物を投与する工程を含み；小児対象が６カ月～１８歳未満である方法が提供される。

一部の実施形態では、小児対象は６カ月～１８歳未満である。一部の実施形態では、小児対象は９～１７歳である。一部の実施形態では、小児対象は５～８歳である。一部の実施形態では、小児対象は３６カ月～５歳未満である。一部の実施形態では、小児対象は６カ月～３６カ月齢未満である。一部の実施形態では、小児対象は６カ月～２４カ月齢未満である。一部の実施形態では、小児対象は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６カ月齢である。一部の実施形態では、小児対象は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７歳である。一部の実施形態では、小児対象は、以前にワクチン接種されていない。一部の実施形態では、小児対象は、以前にワクチン接種されている。一部の実施形態では、小児対象は、以前にインフルエンザ感染を有していた。一部の実施形態では、小児対象は、以前にインフルエンザ感染を有していなかった。

一部の実施形態では、小児対象は６カ月～１８歳未満であり、以前にワクチン接種されているかまたは以前にワクチン接種されていない。一部の実施形態では、小児対象は、以前にワクチン接種されているか以前にワクチン接種されていない、９～１７歳である。一部の実施形態では、小児対象は５～８歳であり、以前にワクチン接種されているかまたは以前にワクチン接種されていない。一部の実施形態では、小児対象は３６カ月～５歳未満であり、以前にワクチン接種されているかまたは以前にワクチン接種されていない。一部の実施形態では、小児対象は６カ月～３６カ月齢未満であり、以前にワクチン接種されているかまたは以前にワクチン接種されていない。一部の実施形態では、小児対象は６カ月～２４カ月齢未満であり、以前にワクチン接種されているかまたは以前にワクチン接種されていない。

一部の実施形態では、小児対象は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２カ月齢である。一部の実施形態では、小児対象は、約６、７、８、９、１０、１１または１２カ月齢である。一部の実施形態では、小児対象は、約１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４カ月齢である。一部の実施形態では、小児対象は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７歳である。一部の実施形態では、小児対象は、６カ月～９歳の間である。一部の実施形態では、小児対象は、６カ月～９歳の間であり、２用量のＱＩＶ－ＨＤワクチンを提供される。一部の実施形態では、小児対象は、６カ月～９歳の間であり、少なくとも４週空けて２用量のＱＩＶ－ＨＤワクチンを提供される。一部の実施形態では、小児対象は、６カ月～９歳の間であり、以前にインフルエンザウイルスのワクチン接種をされておらず、２用量のＱＩＶ－ＨＤワクチンを提供される。一部の実施形態では、小児対象は、６カ月～９歳の間であり、以前にインフルエンザウイルスのワクチン接種をされており、１用量のＱＩＶ－ＨＤワクチンを提供される。

代表的な一実施形態では、以前にインフルエンザワクチン接種をされていない６カ月～９歳未満の小児は、インフルエンザの季節の間、少なくとも２８日空けて２用量のＱＩＶ－ＨＤワクチンを投与される。

代表的な一実施形態では、以前にインフルエンザワクチン接種された６カ月～９歳未満の小児は、１用量のＱＩＶ－ＨＤワクチンを投与される。

代表的な一実施形態では、９～１８歳未満の小児は、彼らの以前のインフルエンザワクチン接種歴にかかわらず、１用量のＱＩＶ－ＨＤワクチンを投与される。

一部の実施形態では、以前にワクチン接種されていない小児対象は、前のインフルエンザの季節に少なくとも２用量の季節性インフルエンザワクチンを受けていないか、過去に１用量のみの任意のインフルエンザワクチンを受けたか、またはワクチン接種歴が不明である対象である。一部の実施形態では、以前にインフルエンザワクチン接種された小児対象は、前のインフルエンザの季節に少なくとも２用量の季節性インフルエンザワクチンを受けた対象である。

一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンは、小児対象において、インフルエンザに対して免疫化するか、防御免疫応答を引き起こすか、またはそれに対する抗体を生成するための方法であって、小児対象においてインフルエンザウイルス感染を予防する方法における使用のために提供される。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンは、本明細書において記載されている組成物のうちのいずれか１つを、本明細書において記載されている用量のうちのいずれか１つで含む。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンは、１株あたりヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇの用量で投与され、インフルエンザを予防する、インフルエンザに対する防御免疫応答を引き起こす、またはインフルエンザに対する抗体応答を生成する機能的効果のうちのいずれか１つまたはそれ以上を有する。

一部の実施形態では、方法または使用は、小児対象において防御免疫応答を引き起こす。一部の実施形態では、免疫応答は抗体応答である。

ＱＩＶ－ＨＤワクチンは、例えば、非経口、静脈内、腹腔内、皮下、経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、皮内、真皮下、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、筋肉内、局所、鼻腔内、または注射、吸入、ガス注入もしくは摂取による投与を含む他の好適な経路を含む多数の従来の方法論のいずれかを使用して、選択された小児対象に投与することができる。一部の実施形態では、ワクチンは筋肉内投与される。

投与は、単回用量スケジュールまたは複数回用量スケジュールによるものであることができる。複数回用量は、一次免疫スケジュールおよび／または追加免疫スケジュールで使用することができる。複数回用量スケジュールでは、様々な用量が同じまたは異なる経路により、例えば非経口での初回抗原刺激および粘膜での追加免疫、粘膜での初回抗原刺激および非経口での追加免疫等により与えられ得る。１用量を超える（典型的に２用量）投与は、以前にワクチン接種されていない対象、例えば免疫学的にナイーブな患者において、例えば前にインフルエンザワクチンを受けたことのない人々、またはインフルエンザに感染したことのない人々、または新たなＨＡサブタイプを含むワクチンについて、特に有用である。複数回用量は、典型的に少なくとも１週（例えば約２週、約３週、約４週、約６週、約８週、約１２週、約１６週等）空けて投与される。一部の実施形態では、ワクチンは、単一の対象に１回または２回投与される。一部の実施形態では、ワクチンは単回用量で投与される。一部の実施形態では、２用量は、場合により約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０日空けて提供される。一部の実施形態では、２用量は、場合により約２８日空けて提供される。

一部の実施形態では、２用量のワクチンは、インフルエンザのワクチン接種をされていない対象に投与され、２用量のワクチンの投与は、ＱＩＶ－ＳＤを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い幾何平均力価（ＧＭＴ）を生じる。一部の実施形態では、２用量のワクチンは、インフルエンザのワクチン接種をされていない６カ月～３歳未満の対象に投与され、２用量のワクチンの投与は、ＱＩＶ－ＳＤを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い幾何平均力価（ＧＭＴ）を生じる。一部の実施形態では、２用量のワクチンは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２カ月齢の小児対象に投与される。一部の実施形態では、小児対象は、約６、７、８、９、１０、１１または１２カ月齢である。一部の実施形態では、小児対象は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７歳である。一部の実施形態では、ワクチンはプレフィルドシリンジで投与される。一部の実施形態では、プレフィルドシリンジは、ＱＩＶ－ＨＤワクチンを含むのに必要な体積のみを含み、体積は一般的に用量が増えるにつれて増大する。

一部の実施形態では、投与は、検査で確認されたインフルエンザ様疾患の発生率を減少させる。一部の実施形態では、投与は、標準用量のワクチン（例えばＴＩＶ－ＳＤまたはＱＩＶ－ＳＤ）を用いた類似の年齢の対象のワクチン接種と比較して、検査で確認されたインフルエンザ様疾患の発生率を減少させる。一部の実施形態では、検査で確認されたインフルエンザ様疾患は、３８℃を超えるかまたはそれと等しい少なくとも２４時間の熱の発生である。一部の実施形態では、検査で確認されたインフルエンザ様疾患は、咳嗽、痰産生、喘鳴、呼吸困難、鼻閉、鼻漏、咽頭炎、耳炎、嘔吐、下痢、咽頭痛、悪寒（震え）、疲労感（倦怠感）、頭痛および筋肉痛（筋肉の痛み）のうちの少なくとも１つである。一部の実施形態では、検査で確認されたインフルエンザ様疾患は、３８℃を超えるかまたはそれと等しい少なくとも２４時間の熱の発生、ならびに咳嗽、痰産生、喘鳴、呼吸困難、鼻閉、鼻漏、咽頭炎、耳炎、嘔吐、下痢、咽頭痛、悪寒（震え）、疲労感（倦怠感）、頭痛および筋肉痛（筋肉の痛み）のうちの少なくとも１つである。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤの投与は、ワクチン組成物中に含有されるものと抗原的に類似したウイルスの種類／サブタイプにより引き起こされる検査で確認されたインフルエンザ様疾患の発生を減少させる。

一部の実施形態では、投与は、急性中耳炎（ＡＯＭ）、急性下気道感染（ＡＬＲＩ、例えば肺炎）、入院および／または薬物使用のうちの少なくとも１つの発生を減少させる。

一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンの投与は、ＱＩＶ－ＳＤ、ＴＩＶ－ＳＤおよび／またはＴＩＶ－ＨＤを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い幾何平均力価（ＧＭＴ）を生じる。

一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンの投与は、ＱＩＶ－ＳＤ、ＴＩＶ－ＳＤおよび／またはＴＩＶ－ＨＤを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い血清中和を生じる。一部の実施形態では、ＱＩＶ－ＨＤワクチンの投与は、ＱＩＶ－ＳＤ、ＴＩＶ－ＳＤおよび／またはＴＩＶ－ＨＤを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い血清中和を生じ、対象は６カ月～３歳未満である。一部の実施形態では、小児対象は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２カ月齢である。一部の実施形態では、小児対象は、約６、７、８、９、１０、１１または１２カ月齢である。一部の実施形態では、小児対象は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７歳である。

一部の実施形態では、小児対象へのＱＩＶ－ＨＤワクチンの投与は、ＱＩＶ－ＳＤ、ＴＩＶ－ＳＤまたはＴＩＶ－ＨＤを受けた６５歳以上の成人におけるＴＩＶ－ＨＤ／ＴＩＶ－ＳＤのＧＭＴ比よりも高い幾何平均ＨＩ抗体力価（ＧＭＴ）比（ＱＩＶ－ＨＤ／ＱＩＶ－ＳＤ）を生じる。一部の実施形態では、６カ月～３歳未満である対象へのＱＩＶ－ＨＤワクチンの投与は、ＱＩＶ－ＳＤ、ＴＩＶ－ＳＤまたはＴＩＶ－ＨＤを受けた６５歳以上の成人におけるＴＩＶ－ＨＤ／ＴＩＶ－ＳＤのＧＭＴ比よりも高い幾何平均ＨＩ抗体力価（ＧＭＴ）比（ＱＩＶ－ＨＤ／ＱＩＶ－ＳＤ）を生じる。

一部の実施形態では、小児対象は免疫不全である。一部の実施形態では、小児対象は、高リスクである。一部の実施形態では、対象は、以下の状態：喘息、神経学的および／または神経発生状態（脳、脊髄、末梢神経および筋肉の障害、例えば脳性まひ、てんかん（発作性障害）、脳卒中、知的障害（精神遅滞）、中等度～重度の発達遅延、筋ジストロフィーまたは脊髄損傷を含む）、慢性の肺疾患（例えば嚢胞性線維症）、心臓疾患（例えば先天性心臓疾患、うっ血性心不全および冠動脈疾患）、血液障害（例えば鎌状赤血球症）、内分泌障害（例えば糖尿病）、腎臓障害、肝臓障害、代謝性障害（例えば遺伝性代謝性障害およびミトコンドリア障害）、疾患または薬物に起因する免疫系の減弱（例えばＨＩＶもしくはＡＩＤＳ、がんを有する小児もしくは青年、または慢性のステロイドを使用している小児もしくは青年）、アスピリンまたはサリチレートを含有する薬物を服用している小児のうちの１つまたはそれ以上を有する場合に高リスクと考えられる。いくつかの成人の試験において重度インフルエンザ疾患と関連した極度の肥満も、小児についてのリスク因子であり得、小児肥満は年齢および性別について９５パーセンタイルであるかまたはそれを超える肥満指数（ＢＭＩ）として定義される。

一部の実施形態では、高リスク対象は免疫不全であるか、または糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、心臓疾患、喘息、肺の状態、肝疾患、腎臓（ｒｅｎａｌ／ｋｉｄｎｅｙ）疾患、ＨＩＶ、ＡＩＤＳまたはがんのうちの１つもしくはそれ以上を有する。

一部の実施形態では、本明細書において記載されているワクチン組成物は、他のルーチンのワクチンと同時に投与される。一部の実施形態では、ルーチンのワクチンには、例えば、Ｐｅｎｔａｃｅｌ（登録商標）（ＤＴａＰ５－ＩＰＶ／Ｈｉｂ）、Ｐｒｅｖｎａｒ（登録商標）（ＰＣＶ７）、Ｐｒｅｖｎａｒ １３（登録商標）（ＰＣＶ１３）、ＲｏｔａＴｅｑ（登録商標）（ＲＶ５）、ＲＯＴＡＲＩＸ（登録商標）（ＲＶ１）、ＥＮＧＥＲＩＸ－Ｂ（登録商標）（ＨｅｐＢ）、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ ＨＢ（登録商標）（ＨｅｐＢ）、Ｍ－Ｍ－Ｒ（登録商標）（ＭＭＲ）、Ｍ－Ｍ－Ｒ（登録商標）_ＩＩ（ＭＭＲ）およびＶＡＲＩＶＡＸ（登録商標）（Ｖ）ワクチンが挙げられる。一部の実施形態では、ルーチンのワクチンには、例えばＡｄａｃｅｌ（登録商標）（Ｔｄａｐ５）およびＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）（ＨＰＶ４）が挙げられる。一部の実施形態では、ルーチンのワクチンにはＤＴａＰ５－ＩＰＶ／ＨｉｂＨｅｐＢが挙げられ、他のルーチンのワクチンは当該技術分野において公知であり、本明細書において記載されているワクチン組成物と同時、その前またはその後に、対象に提供することができる。
＊＊＊

この説明および代表的な実施形態は、限定的なものとして考えるべきではない。この明細書および添付の特許請求の範囲の目的のために、特に断りのない限り、量、パーセンテージまたは割合を表すすべての数、ならびに本明細書および特許請求の範囲において使用される他の数値は、すべての事例において、これらがまだそのように修飾されていない範囲で、「約」という用語により修飾されていると理解されるべきである。「約」は、記載されている主題の特性に実質的に影響を与えない変動の程度を表し、例えば１０％、５％、２％または１％以内である。したがって、特に反対の指示がない限り、以下の本明細書および添付の特許請求の範囲において記載されている数値パラメーターは、取得されようとする所望の特性に応じて変化し得る近似である。最低限、および均等物の理論の適用を特許請求の範囲へと限定するように試みるものとしてではなく、各数値パラメーターは少なくとも、報告された有効数字に照らして、および通常の丸め方の技術を適用することにより、解釈されるべきである。

本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの」（「ａ」、「ａｎ」）および「その」（「ｔｈｅ」）、および任意の用語のいかなる単数での使用も、１つの指示対象へと明確かつ明白に限定されていない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。本明細書で使用される場合、「含む」という用語およびその文法的な変形形態は、一覧中の項目の列挙が、列挙された項目の代替となるかまたはそれに加えることができる他の同様の項目の除外とならないように、非限定的であることが意図される。

以下の実施例は、ある特定の開示される実施形態を例示するために提供されるものであり、決して本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

６カ月齢から１８歳未満の小児における異なる投与量の高用量四価インフルエンザワクチン（ＱＩＶ－ＨＤ）の安全性および免疫原性
６カ月齢から＜１８歳の小児における無作為化、用量漸増、修正二重盲検、実薬対照、多施設共同第ＩＩ相試験を行った。主要目的は、３つの用量レベル（３０、４５、および６０μｇ ＨＡ／株）にて１回または２回の投与で投与される、試験年齢におけるＱＩＶ－ＨＤの安全性を評価すること；各試験投与量のＱＩＶ－ＨＤ対ＱＩＶ－ＳＤにより誘発される抗体応答を比較すること；および最大耐容投与量のＱＩＶ－ＨＤ対アジュバント化ＴＩＶにより誘発される抗体応答を比較することである。

参加者を、段階的な年齢漸減および用量漸増設計を使用する４つのステージに登録した。米国のコホートにおいて、参加者を無作為化して、ＱＩＶ－ＨＤまたはＱＩＶ－ＳＤの用量レベルのうちの１つを与えた。カナダのコホートにおいて、最大耐容ＱＩＶ－ＨＤ投与量をアジュバント化ＴＩＶとともに無作為化した。８歳またはそれよりも若い参加者については、各試験ＱＩＶ－ＨＤ投与についての７日間安全性データの盲検審査を実施して、次の計画された投与を進めるか否かを決定した。

ＱＨＤ０４試験（ＱＨＤ４試験とも称される）に登録したすべての対象は、１株当たりのＨＡの量が異なる３つの治験ＱＩＶ－ＨＤのうちの１つ、または２つの認可されている比較ワクチン、ＱＩＶ－ＳＤもしくはアジュバント化ＴＩＶ（Ｆｌｕａｄ（登録商標））のうちの１つのいずれかであるインフルエンザワクチンを受けた。対象は、２０１８～２０１９年の北半球（ＮＨ）インフルエンザシーズンについてＷＨＯ（米国におけるＶａｃｃｉｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ［ＶＲＢＰＡＣ］）により推奨されているインフルエンザウイルスに対してワクチン接種された。

米国およびカナダのコホートの試験設計、ワクチン含量、およびベースライン特性を、表１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄにそれぞれ示す。

試験の実施要領：
参加者：
参加者は６カ月齢から＜１８歳でなければならないものとした。＜２４カ月齢の参加者は、満期（≧３７週）で生まれたこと、または≧２．５ｋｇの出生時体重を有することが必要であった。試験ワクチン接種前の３０日間に何らかのワクチンを受けていた参加者は除外された。これまでにインフルエンザのワクチン接種をされている参加者は、これまでの６カ月間にインフルエンザに対するワクチン接種があってはならないものとされた。ワクチン接種されていない参加者は、インフルエンザに対するワクチン接種、または検査で確認されたインフルエンザ感染があってはならないものとされた。参加者に、治験責任医師の意見で参加者の健康または試験ワクチンの評価を損ない得る条件がある場合は、参加者は除外された。他の除外基準は表５Ａに列挙する。

ワクチンおよび投与：
ＱＩＶ－ＨＤは、北半球２０１８ ２０１９インフルエンザシーズンについて世界保健機（ＷＨＯ）／米国のＶａｃｃｉｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより推奨されているＡ／Ｈ１Ｎ１、Ａ／Ｈ３Ｎ２、Ｂ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ、およびＢ／Ｙａｍａｇａｔａウイルス株の、３０、４５、または６０μｇ ＨＡ／株を含有する、スプリットビリオン不活化インフルエンザワクチンとした。ＱＩＶ－ＳＤ（Ｆｌｕａｒｉｘ Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ社、ドレスデン、ドイツ）は、北半球２０１８ ２０１９インフルエンザシーズンについてＷＨＯ／米国のＶａｃｃｉｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより推奨されているＡ／Ｈ１Ｎ１、Ａ／Ｈ３Ｎ２、Ｂ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ、およびＢ／Ｙａｍａｇａｔａウイルス株の、１５μｇ ＨＡ／株を含有する、スプリットビリオン不活化インフルエンザワクチンとした。ＭＦ５９－アジュバント化ＴＩＶ（ＦＬＵＡＤ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ；Ｓｅｑｉｒｕｓ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ社、メードンヘッド、英国）は、ｔｈｅ ＷＨＯ／Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎａｄａ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｅ ２０１８ ２０１９ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｓｅａｓｏｎにより推奨されているＡ／Ｈ１Ｎ１、Ａ／Ｈ３Ｎ２、およびＢ／Ｖｉｃｔｏｒｉａウイルス株の１株当たり７．５μｇを含有するものとした。

９歳から＜１８歳の参加者、およびこれまでにインフルエンザのワクチン接種をされている６カ月齢から＜９歳の参加者は、ＱＩＶ－ＨＤまたは比較ワクチンの１回投与を受けた。これまでにインフルエンザのワクチン接種をされたことがない、または前のインフルエンザシーズンにおいて１回の前回投与のみ受けたことがある６カ月齢から＜９歳の参加者は、２８日間隔でＱＩＶ－ＨＤまたは比較ワクチンの２回投与を受けた。すべてのワクチンを筋肉内注射により投与した。試験群およびワクチン接種群が受けたワクチンを表２０Ａに示す。表１Ｂに、各試験ＱＩＶ－ＨＤ投与の抗原含量および注射体積を要約する。

無作為化：
試験を１３の試験群に分けた。各群について、無作為化をこれまでのインフルエンザワクチン接種状態（以前にワクチン接種されている、またはワクチン接種されていない）により層別化した。双方向応答技術を使用して、適格な参加者を、表１６Ａに示す無作為化スケジュールに従って無作為化した。

盲検化：
試験は修正二重盲検とした：各施設の非盲検職員がワクチンを投与し、その同一性は、安全性評価を担当する治験責任医師、安全性データを収集した試験職員、血液サンプルを解析した検査室職員、参加者、または参加者の親もしくは保護者に開示されないものとした。ワクチンを投与した者は、盲検試験評価のいずれにも関与しないものとした。

血球凝集阻害（ＨＡＩ）抗体価の測定：
参加者は、１回目のワクチン投与の日に（ベースライン）、および各ワクチン投与の２８～３５日後に血液サンプルを提供した。ＨＡＩ力価を、以前に記載されたように測定した（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ＤＰら（２０１３）ワクチン３１：７７０－６）。簡潔には、血清サンプルを、採取された血液から単離し、対照血清をコレラ菌由来の３型ノイラミニダーゼとともにインキュベートして、非特異的阻害剤を除去した。次に、それらを赤血球懸濁液とともにインキュベートして、自発的抗種凝集素を吸着させた。次いで、混合物を遠心分離し、得られた上清を使用して１０種の２倍希釈液（範囲１：１０～１：１０，２４０）を製造し、これらを、予め滴定したインフルエンザ抗原（４血球凝集単位／２５ｍＬ）とともにインキュベートした。赤血球懸濁液を混合物に添加し、これらをインキュベートした。次いで、力価を、完全なＨＡＩが起こる最高血清希釈として記録した。１：１０希釈液では血球凝集の完全な阻害がもたらされなかった場合、ＨＡＩ力価は＜１０として報告した。１：１０，２４０希釈液により血球凝集の完全な阻害が得られた場合、血清ＨＡＩ力価は≧１０，２４０として報告した。ＨＡＩ抗体価に基づいたエンドポイントには、各ワクチン投与後２８日目の力価、ワクチン接種後対前の力価の比、および抗体陽転率（（ｉ）ワクチン接種前に力価＜１０およびワクチン接種後に力価≧４０または（ｉｉ）ワクチン接種前に力価≧１０およびワクチン接種後に力価の≧４倍増加を有する参加者の百分率と定義される）が含まれた。

血清中和抗体価の測定：
中和活性は、アメリカ疾病予防管理センターおよび健康保護庁のインフルエンザ基準検査室の方法に基づいてマイクロ中和アッセイを使用して解析した（Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ Ｉら（２００４）Ｖｉｒｓｕｓ Ｒｅｓ １０３：；９１－５；Ｒｏｗｅ Ｔら（１９９９）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ３７：９３７～４３）。系列希釈した熱不活化ヒト血清サンプルを、一定量のチャレンジウイルスとともにプレインキュベートした。次に、それらをＭａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞とともに終夜インキュベートし、その後、感染細胞におけるウイルス核タンパク質産生を、インフルエンザＡまたはインフルエンザＢ核タンパク質に特異的なモノクローナル抗体を使用する酵素結合免疫吸着アッセイにより測定した。中和抗体価は、インフルエンザウイルスＮＰの検出における５０％低減と同等の光学密度が得られる最高希釈の逆数と定義した。定量下限は、使用した最低希釈（１：１０）の逆数とした。これよりも小さい力価は＜１０として報告した。力価＞１０２４０は予備希釈し、再試験し、エンドポイント力価を報告した。

非自発的報告による反応：
各ワクチン投与の日に、およびワクチン接種後７日間、各参加者（または彼らの親もしくは保護者）は、日誌カードを使用して、体温（および測定した経路）ならびに他の非自発的報告による注射部位および全身反応（強度グレードを含む）を毎日記録した。各事象について、参加者または彼らの親もしくは保護者が取ったあらゆる行動（例えば、試験ワクチン接種の中止）を記録するものとした。注射部位反応には、疼痛（３歳から＜１８歳の小児）または圧痛（６カ月齢から＜３歳の小児）、紅斑、腫脹、硬結、および内出血が含まれた。３歳から＜１８歳の小児についての全身反応は、発熱、頭痛、倦怠感、筋肉痛、および戦慄であった。６カ月齢から＜３歳の小児については、全身反応に、発熱、嘔吐、異常号泣、傾眠状態、食欲喪失、および易刺激性が含まれた。非自発的報告による反応を、重度は３、中等度は２、および軽度は１とグレード分けした（非自発的報告による注射部位反応のグレード分けについての表１６Ｂおよび非自発的報告による全身反応のグレード分けについての表１６Ｃを参照）。

自発的報告による有害事象：
自発的報告によるＡＥおよびＳＡＥを、臨床安全性データ管理の医薬品規制調和国際会議Ｅ２Ａガイドライン：緊急報告の定義と基準（ＩＣＨ．Ｅ２Ａ．：（１９９５）臨床安全性データ管理：緊急報告の定義と基準．日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議）に記載されているように定義し、各ワクチン投与後２８日間収集した。ワクチン接種後の最初の３０分間に発生した自発的報告による全身性ＡＥを、即時自発的報告による全身性ＡＥとして記録した。

ＳＡＥ（特に注目すべきＡＥを含む）を、ワクチンの最後の投与の６カ月後まで収集した。特に注目すべきＡＥには、ギラン・バレー症候群、脳炎／脊髄炎（横断性脊髄炎を含む）、ベル麻痺、けいれん（熱性発作を含む）、視神経炎、および腕神経炎の新規発症が含まれた。すべてのＡＥを、強度、重症度、試験ワクチンとの関連性、および取られた行動について評価した。

統計解析：
ＨＡＩ抗体価（力価、ワクチン接種後対前の力価の比、および抗体陽転率）および血清中和抗体価についての免疫原性エンドポイントを、試験ワクチンの１回投与（９歳から＜１８歳の参加者および以前にワクチン接種されている６カ月齢から＜９歳の参加者）または同じ試験ワクチンの２回投与（以前にワクチン接種されていない６カ月齢から＜９歳の参加者）を受け、ワクチン接種後の血液サンプルを提供した、無作為化対象のサブセットと定義される、免疫原性解析セットにおいて解析した。

幾何平均力価（ＧＭＴ）、個々の力価比（ワクチン接種後／前）の幾何平均、およびワクチン群間のＧＭＴの比を算出し、それらの９５％信頼区間（ＣＩ）を、対数変換した力価の正規近似を使用して算出した。抗体陽転率を算出し、９５％ＣＩをＣｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法に基づいて算出した（Ｎｅｗｃｏｍｂｅ ＲＧ（１９９８）Ｓｔａｔ Ｍｅｄ １７：８５７～７２）。

非自発的報告による反応およびＡＥを、試験ワクチンの少なくとも１回の投与を受けたすべての参加者と定義される安全性解析セットにおいて受けたワクチンに従って解析した。記述統計を算出した。

欠落データは帰属させず、異常値の探索はなかった。仮説を検証しなかったので、盲検安全性審査の結果に基づいた統計的調整は行わなかった。統計解析は、ＳＡＳバージョン９．４またはそれ以降（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ社、Ｃａｒｙ、ＮＣ、米国）を使用して実施した。

サンプルサイズ推定：
試験では、安全性および免疫原性における傾向を観察するために十分な参加者を有することを目的として、およそ７００名の参加者を登録して１３群に分けることを目指した（表１６Ａを参照）；しかし、仮説を検証しなかったので、試験サイズ算出は行わなかった。

詳細：
１．１－試験の理論的根拠
インフルエンザにはすべての年齢群がかかるが、乳児および年少の小児は、彼らの成熟しつつある免疫系、および以前の曝露の欠如、よって免疫の欠如に起因して、インフルエンザのリスクが増大したままである。したがって、６５歳およびそれ以上の年齢の成人に適用されてきたものと同様の理論的根拠に従って、小児は、抗原用量の増加から恩恵を受ける可能性がある。したがって、第ＩＩ相試験では、現在認可されている標準用量四価インフルエンザワクチン（ＱＩＶ－ＳＤ）（１５μｇ ＨＡ／株）と比較して、６カ月齢から１８歳未満の小児科集団において、ＱＩＶ－ＨＤ治験薬品における抗原用量の増加が安全であるか否か、および免疫応答を改善するか否かを評価した。ＱＨＤ０４の目標は、第ＩＩＩ相臨床開発に前進するための適切なワクチン投与量を選択することであった。

ＱＨＤ０４は、６カ月齢から１８歳未満のおよそ６６１名の小児において、２０１８～２０１９年のＮＨインフルエンザシーズン中に行われ、この小児科集団における３つの異なる投与量のＱＩＶ－ＨＤについて評価した。比較ワクチンは、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ）社製の非アジュバント化ＱＩＶ－ＳＤであるＦｌｕａｒｉｘ Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔとした。別の比較ワクチン、Ｓｅｑｉｒｕｓ社製のアジュバント化ＴＩＶであるＦＬＵＡＤ（登録商標）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃについても評価したが、これは、ＦＬＵＡＤ（登録商標）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃが、関連の効能試験において評価されてきた唯一の認可されている小児用ワクチンであるからである。ＦＬＵＡＤ（登録商標）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃは、カナダにおいて小児適応症（６カ月齢から２歳未満）に対してのみ認可されている。

１．２－試験目的
安全性
各ワクチン接種後２８日間の試験で使用される各投与量のＱＩＶ－ＨＤの安全性、および試験全体を通した重篤な有害事象（ＳＡＥ）（特に注目すべき有害事象［ＡＥＳＩ］を含む）について説明すること。
免疫原性
・血球凝集阻害（ＨＡＩ）測定方法により非アジュバント化ＱＩＶ－ＳＤと比較して、試験で使用される各投与量のＱＩＶ－ＨＤにより誘発される抗体応答について説明すること。
・ウイルス血清中和（ＳＮ）測定方法により非アジュバント化ＱＩＶ－ＳＤと比較して、試験で使用される各投与量のＱＩＶ－ＨＤにより誘発される抗体応答について説明すること。
・ＨＡＩおよびウイルスＳＮ測定方法によりアジュバント化ＴＩＶと比較して、最大許容投与量のＱＩＶ－ＨＤにより誘発される抗体応答について説明すること。

１．３－治験責任医師および試験組織
この試験は、米国およびカナダにおける１６の施設で行われた。個々の施設における主任治験責任医師および任意の治験分担医師は、１名の治験調整医師により調整される。

安全性管理チーム
内部安全性管理チーム（ＳＭＴ）は、１回目のワクチン接種後の試験実施中に安全性データの解析を実施する（早期安全性データ審査［ＥＳＤＲ］）。

モニタリング、データ管理、および統計解析
生物統計学、データ管理、モニタリング、およびメディカルライティングは、開発業務受託機関（ＣＲＯ）に外注するか、または治験依頼者が社内で実施する。

検査室解析
試験は、サノフィパスツール社のグローバル臨床免疫学（ＧＣＩ）部門またはＧＣＩの監督の下にある外部委託した検査室で実施した。

１．４－独立倫理委員会／施設内治験審査委員会
治験薬品が治験施設に出荷される前、および最初の対象の組み入れ前に、対象に提供される治験実施計画書、インフォームドコンセント書面（ＩＣＦ）、アセント書面、対象募集手順、および他のあらゆる記載情報は、適切な独立倫理委員会（ＩＥＣ）もしくは施設内治験審査委員会（ＩＲＢ）により承認され、かつ／またはそれらから好意的意見を得た。

医薬品の臨床試験の実施の基準（ＧＣＰ）および地域の規制に従って、各治験責任医師および／または治験依頼者は、試験の開始前にこの承認および／または好意的意見を得る責任を負うものとした。

１．４．１－治験の計画
全般的な試験設計および計画の説明
試験設計
ＱＨＤ０４は、ＱＩＶ－ＳＤまたはアジュバント化ＴＩＶに対して、ＩＭ経路のより投与される３つの投与量のＱＩＶ－ＨＤの安全性および免疫原性を評価するための、６カ月齢から１７歳の６６５名の小児において行った第ＩＩ相、無作為化、ステージ化、修正二重盲検、実薬対照、多施設共同試験である。

試験を１３群に分け、４つのステージに登録した。試験では、６カ月齢から５歳未満の小児については段階的な年齢漸減および用量上昇設計を使用した。５歳から８歳の小児にも用量上昇設計を用い、ステージ１への登録を開始させた。９歳から１７歳の小児をステージ１に登録し、無作為化してすべての３つの用量製剤（すなわち、３０μｇ、４５μｇ、および６０μｇ ＨＡ／株／用量）を与えた。ＥＳＤＲは、６カ月齢から５歳未満の小児についてはステージ１、２、および３の、５歳から８歳の小児についてはステージ１および２の訪問（Ｖ）０２（ワクチン接種後［Ｄ］８日目の）後に行った。６カ月齢から５歳未満の小児に関するＥＳＤＲは、５歳から８歳の小児に関するＥＳＤＲとは独立していた。

１３の試験群を以下に従って分けた：
・年齢（９歳から１７歳（すなわち、９回目の誕生日から１８回目の誕生日の前日まで）、５歳から８歳（すなわち、５回目の誕生日から９回目の誕生日の前日まで）、３６カ月齢から５歳未満、６カ月齢から３６カ月齢未満、または６カ月齢から２４カ月齢未満）
・インフルエンザワクチン接種歴（以前にインフルエンザワクチン接種されている、以前にインフルエンザワクチン接種されていない、または両方）
・投与されるワクチン（ＱＩＶ－ＨＤ投与量［３０μｇ、４５μｇ、または６０μｇ ＨＡ／株／用量］、非アジュバント化ＱＩＶ－ＳＤ、およびアジュバント化ＴＩＶ）。

試験設計を、表１Ａ、ならびに図１Ａ～１Ｄ、図２Ａ～２Ｃおよび図３に示す。

ステージ１は、３つの年齢群（３６カ月齢から５歳未満、５歳から８歳、および９歳から１７歳）を含み、米国で行われた：
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない３６カ月齢から５歳未満の対象（群１）を無作為化して、３０μｇ ＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤ、または非アジュバント化ＱＩＶ－ＳＤのいずれかを与えた。早期安全性データ審査に基づいて、試験を中止するか（群１が安全性審査を通過しない）、またはステージ２に進む。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない５歳から８歳の対象（群９）を無作為化して、３０μｇ ＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤ、または非アジュバント化ＱＩＶ－ＳＤのいずれかを与えた。早期安全性データ審査に基づいて、この年齢群の登録を中止するか（群９が安全性審査を通過しない）、またはステージ２に進む。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない９歳から１７歳の対象（以下、９歳から１７歳の対象と称する）を２つの群（群１２および群１３）に分けた。群１２を最初に登録し、無作為化して、３０μｇ、もしくは４５μｇ ＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤ、または非アジュバント化ＱＩＶ－ＳＤのいずれかを与えた。群１２の登録が完了したら、群１３における対象を無作為化して、６０μｇのＱＩＶ－ＨＤ、または非アジュバント化ＱＩＶ－ＳＤのいずれかを与えた。９歳から１７歳の対象は、ＥＳＤＲを受けなかった。

ステージ２は、３つの年齢群（６カ月齢から３６カ月齢未満、３６カ月齢から５歳未満、および５歳から８歳）を含み、米国で行われた：
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない３６カ月齢から５歳未満の対象（群２）を無作為化して、４５μｇ ＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤ、または非アジュバント化ＱＩＶ－ＳＤのいずれかを与え、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない６カ月齢から３６カ月齢未満の対象（群３）を無作為化して、３０μｇ ＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤ、または非アジュバント化ＱＩＶ－ＳＤのいずれかを与えた。早期安全性データ審査に基づいて、試験を中止するか（群３が安全性審査を通過しない）、スキップさせてステージ４に進むか（群２が安全性審査を通過しない）、またはステージ３に進む（群２および群３が両方とも安全性審査を通過する）。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない５歳から８歳の対象（群１０）を無作為化して、４５μｇ ＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤ、または非アジュバント化ＱＩＶ－ＳＤのいずれかを与えた。早期安全性データ審査に基づいて、この年齢群の登録を中止するか（群１０が安全性審査を通過しない）、またはステージ３に進む。

ステージ３は、３つの年齢群（６カ月齢から３６カ月齢未満、３６カ月齢から５歳未満、および５歳から８歳）を含み、米国で行われた：
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない３６カ月齢から５歳未満の対象（群４）を無作為化して、６０μｇ ＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤ、または非アジュバント化ＱＩＶ－ＳＤのいずれかを与え；以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない６カ月齢から３６カ月齢未満の対象（群５）を無作為化して、４５μｇ ＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤ、または非アジュバント化ＱＩＶ－ＳＤのいずれかを与えた。早期安全性データ審査に基づいて、許容される安全性審査を伴う最大投与量（６０μｇ ＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤ）を決定し、ステージ４で使用した。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない５歳から８歳の対象（群１１）を無作為化して、６０μｇ ＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤ、または非アジュバント化ＱＩＶ－ＳＤのいずれかを与えた。

ステージ４は、２つの年齢群（６カ月齢から３６カ月齢未満および６カ月齢から２４カ月齢未満）を含み、米国（６カ月齢から３６カ月齢未満の対象）およびカナダ（６カ月齢から２４カ月齢未満の対象）で行われた：
・以前にインフルエンザワクチン接種されていない６カ月齢から３６カ月齢未満の対象（群６）および以前にインフルエンザワクチン接種されている６カ月齢から３６カ月齢未満の対象（群７）を無作為化して、許容される安全性審査を伴う最大投与量のＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ ＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤ）、または非アジュバント化ＱＩＶ－ＳＤのいずれかを与えた。
・以前にインフルエンザワクチン接種されていない６カ月齢から２４カ月齢未満の対象（群８）に、許容される安全性審査を伴う最大投与量のＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ ＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤ）、またはアジュバント化ＴＩＶのいずれかを与えた。

１．４．１－試験設計の正当性
ＱＨＤ０４試験は、６カ月齢から１７歳の小児における３つの異なる投与量のＱＩＶ－ＨＤの安全性について説明するために設計された。この試験はまた、試験のすべてのステージにおいて非アジュバント化ＱＩＶ－ＳＤ（米国で認可されているＦｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ）と比較し、ＱＩＶ－ＨＤの最大許容投与量が確立された後のステージ４中でアジュバント化ＴＩＶ（カナダで認可されているＦＬＵＡＤ（登録商標）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ）と比較して、異なる投与量のＱＩＶ－ＨＤの免疫原性について説明するためにも設計された。

３つの異なる投与量のＱＩＶ－ＨＤおよび比較ワクチンにおける体積が異なることを考えると、ＱＨＤ０４は、各試験施設で使用される非盲検管理者を有するステージ化、修正二重盲検試験であった。管理者は、盲検試験評価（例えば、安全性）のいずれにも関与しなかった。

ＱＩＶ－ＨＤを小児科集団に投与するのはこれが初めてであったので、ＥＳＤＲを、投与量上昇（３０、４５、および６０μｇ ＨＡ／株／用量）前の６カ月齢から８歳の対象に実施した。

９歳から１７歳の小児における成熟した免疫系を考えると、ＥＳＤＲは、投与量上昇前の９歳から１７歳の対象には必要なかった。すべての年齢群にわたって無作為化比を維持し、したがって、すべての年齢群にわたって３０、４５、および６０μｇ ＨＡ／株／用量の製剤のプーリングも可能にするために、６０μｇ ＨＡ／株／用量の製剤を与えた９歳から１７歳の対象とは別に、９歳から１７歳の対象を無作為化して３０および４５μｇ ＨＡ／株／用量のワクチンを与えた。

ＦＬＵＡＤ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃが、ＨＡＩ免疫原性および相対的効能データの両方を評価する試験を伴う唯一の認可されている小児用ワクチンであるため、ステージ４で使用されたＱＩＶ－ＨＤ（許容される安全性を有する最大投与量）とアジュバント化ＴＩＶとの比較は、予想されるワクチン効能に関する指標となった。

１．４．２－試験計画
試験計画は、試験手順の表（表２～４）に要約する。

ワクチン接種
すべての適格な対象を無作為化して、ＱＩＶ－ＨＤ、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（非アジュバント化ＱＩＶ－ＳＤ）、またはＦＬＵＡＤ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ（登録商標）（アジュバント化ＴＩＶ）のいずれかの１回または２回投与を与えた。投与されるＱＩＶ－ＨＤの投与量は、対象の年齢および彼／彼女が登録されるステージの両方に依存することになる。
・Ｄ０に９歳から１７歳の対象にＱＩＶ－ＨＤまたは比較ワクチンの１回投与を与えた。
・Ｄ０に以前にインフルエンザワクチン接種されている６カ月齢から８歳の対象にＱＩＶ－ＨＤまたは比較ワクチンの１回投与を与えた。
・以前にインフルエンザワクチン接種されていない６カ月齢から８歳の対象に、ＱＩＶ－ＨＤまたは比較ワクチンの２回投与を与えた。各投与は、２８日間隔で（Ｄ０およびＤ２８に）投与された。

注目すべきは、前のステージにおける許容される安全性審査を伴う最大投与量により、ステージ４で評価される用量が決定されたことである。

各施設における非盲検管理者がワクチンを投与した。

採血
対象は、登録のステージにかかわらず、２つまたは３つの血液サンプルを提供するものとした：
・９歳から１７歳の対象は、ＨＡＩおよびＳＮ試験のために、Ｖ０１（Ｄ０）にワクチン接種前（ベースライン）血液サンプルを、Ｖ０３（Ｄ２８［＋７日間］）にワクチン接種後血液サンプルを提供する。
注記：９歳から１７歳の対象は、２回の施設訪問が予定された。しかし、６カ月齢から８歳の年齢群の訪問の命名と一致させるために、２回目の訪問をＶ０３と表す。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている６カ月齢から８歳の対象は、ＨＡＩおよびＳＮ試験のために、Ｖ０１（Ｄ０）にワクチン接種前（ベースライン）血液サンプルを、Ｖ０３（Ｄ２８［＋７日間］）にワクチン接種後血液サンプルを提供した。
・以前にインフルエンザワクチン接種されていない６カ月齢から８歳の対象は、ＨＡＩおよびＳＮ試験のために、Ｖ０１（Ｄ０）にワクチン接種前（ベースライン）血液サンプルを、Ｖ０３（Ｄ２８［＋７日間］）およびＶ０５（Ｖ０３の２８日後［＋７日間］）にワクチン接種後血液サンプルを提供した。

注記：血液サンプルは、対象がワクチン接種を受ける際のいずれの訪問中でもワクチン接種前に採取された。

安全性データの収集
すべての対象を、ワクチン接種後３０分間観察し、その間に発生したあらゆる自発的報告による全身性有害事象（ＡＥ）を、即時の、自発的報告による全身性ＡＥとして症例報告書（ＣＲＢ）に記録した。

非自発的報告による反応は、各ワクチン接種の７日後まで収集し、自発的報告によるＡＥは、１回投与を受ける対象についてはＤ２８（Ｖ０３）まで、２回投与を受ける対象についてはＤ５６（Ｖ０５）まで収集した。重篤な有害事象（ＳＡＥ）および特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）は、試験全体を通して（Ｄ０から最後のワクチン接種のおよそ６カ月後まで）収集した。ＡＥＳＩはＳＡＥとして捕捉された。これらには、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、脳炎／脊髄炎（横断性脊髄炎を含む）、ベル麻痺、けいれん、視神経炎、および腕神経炎の新規発症が含まれる。

対象／両親／保護者には、試験中いつでも何らかの潜在的ＳＡＥ（ＡＥＳＩを含む）について直ちに施設に通知するように依頼した。

研究職員は、ワクチン接種後Ｄ８（＋２日間）に９歳から１７歳の対象または対象の両親／保護者に電話で連絡して、何らかの未報告のＳＡＥを対象が経験したか否かを特定し、Ｖ０３（Ｄ２８［＋７日間］）に記入済みの日誌カードを持参するように対象／対象の両親／保護者に注意を促した。研究職員は、Ｖ０３に対象とともにＤ０からＶ０３の安全性データを審査した。

６カ月齢から８歳の対象は、各ワクチン接種後Ｄ８（＋３日間）に施設に戻った。職員は、記録された非自発的報告による反応および自発的報告によるＡＥを審査し、何らかの未報告のＳＡＥおよびＡＥＳＩを対象が経験したか否かを決定した。職員は、各訪問において対象／対象の両親／保護者とともに安全性データを審査した。職員はまた、その後の訪問に記入済みの日誌カードを持参するように対象／対象の両親／保護者に注意を促した。

双方向応答技術（ＩＲＴ）システムを使用して、対象を試験製品に無作為に割り当て、各群において対象番号を割り当てた。

電子データ収集（ＥＤＣ）をデータの収集のために使用した。

安全性データの審査
試験を４つのステージに分けた（セクション１．５）。ＥＳＤＲを６カ月齢から８歳の対象に行った。ＥＳＤＲは、ＳＭＴにより、ステージ１、２、および３のＶ０２（ワクチン接種後およそ８日）での安全性データの収集に続いて行われた。次のステージへの対象の登録は、安全性審査結果が満足のいくものである場合に開始された。

１．４．３－訪問手順
訪問手順
訪問１（０日目）：組み入れ、無作為化、血液サンプル、およびワクチン接種－すべての対象について

治験責任医師または治験分担医師は：
１）対象および／または対象の親／保護者に試験に関する情報を与える。
２）インフォームドコンセントおよびアセント（７歳から１７歳の対象について）を取得し、あらゆる質問に回答して、対象および／または対象の親／保護者が、彼らの参加決定に関連する試験のすべての側面について確実に知らされているようにする。
３）対象または対象の親／保護者が署名および日付を記入した後に、ＩＣＦ（および７歳から１７歳の対象についてはアセント書面）に日付および署名を記入する。原本を保持し、対象または対象の親／保護者に署名入りの控えを渡す。
４）対象および／または対象の親／保護者の身体検査および問診を通じて、すべての組み入れおよび除外基準をチェックする。対象が適格でない場合は、「募集記録」という表題の特定の書面にのみ対象識別を記載し、ＣＲＢは記入しない。
５）関連する人口統計学的情報（例えば、生年月日、性別、民族性、および人種）を収集する。
６）妊娠可能な女性については、尿妊娠検査を行う。
７）病歴に関する口頭情報を取得する。
８）以下のような季節性インフルエンザワクチン接種および何らかのインフルエンザ診断に関する情報を取得する：
・以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象については、対象が出生からいずれの季節性インフルエンザワクチンもワクチン接種されたことがないこと、および既知のインフルエンザ診断をこれまでに一度も受けたことがないことを確認する。
ｉ．米国の施設について、ｔｈｅ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ（ＡＣＩＰ）ガイドラインに従って、この試験では、登録の際に、これまでに一度もインフルエンザのワクチン接種をされたことがない、または前のインフルエンザシーズンにおいて季節性インフルエンザワクチンの少なくとも２回の投与を受けたことがない６カ月齢から８歳の対象を「以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象」とみなし、したがって、これらの対象は、試験ワクチンの２回投与を少なくとも２８日間隔で受ける。登録の際に、ワクチン接種歴が不明の対象もまた、「以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象」とみなされるものとし、同様に試験ワクチンの２回投与を少なくとも２８日間隔で受けることになる。
ｉｉ．カナダの施設について、ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ（ＮＡＣＩ）推奨に従って、この試験では、登録の際に、前のインフルエンザシーズンにおいてこれまでに一度もインフルエンザのワクチン接種をされたことがない６カ月齢から２４カ月齢未満の対象を「以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象」とみなし、したがって、これらの対象は、試験ワクチンの２回投与を少なくとも２８日間隔で受けることになる。過去において何らかのインフルエンザワクチンの少なくとも１回の投与を受けたことがある対象は、「以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象」とはみなされないことになる。
・以前にインフルエンザワクチン接種されている対象については、対象が季節性インフルエンザワクチン接種を最後にワクチン接種された日付（年月）を取得する。
ｉ．米国の施設について、ＡＣＩＰガイドラインに従って、この試験では、登録の際に、前のインフルエンザシーズンにおいて季節性インフルエンザワクチンの少なくとも２回の投与を受けたことがある６カ月齢から８歳の対象を「以前にインフルエンザワクチン接種されている対象」とみなし、したがって、これらの対象は、試験ワクチンの１回のみの投与を受けることになる。
９）６カ月齢から１２カ月齢の対象については、もし母親の妊娠および日常的な母乳育児期間中にインフルエンザワクチン接種があれば、それに関する情報を取得する。
１０）報告義務のある併用薬を収集する。
１１）標準的な部位特異的免疫化実施ごとに、標的化された身体検査を実施し、文書に記録し、ソース文書に体温（鼓膜および側頭動脈体温計を使用すべきではない）を記録する。
１２）１２桁の対象番号の割り当て、無作為化、および投与番号の割り振りのためにＩＲＴを呼び出す。
１３）処理用に血液サンプルおよそ５ｍＬを抜き取る（採血はワクチン接種前に実施すべきである）。
注記：血液サンプル５ｍＬを抜き取ることができない場合、５ｍＬ未満の体積を取得することができる。
注記：採血前（何らかの侵襲性手順が実施される前）に対象の親／保護者が同意を撤回した場合、対象をワクチン接種しないこととした。対象は試験を終了するものとした。
注記：血液を採取する試み（複数可）が不成功である場合（３回の試み）、対象を試験に組み入れ、ワクチン接種するものとした。

非盲検有資格研究職員は：
１４）適切なワクチンを、必要に応じて大腿部の前外側筋または上腕の三角筋に筋肉内投与する（ワクチンは、採血とは反対側に投与しなければならない）。
１５）注射部位／側／経路／投与番号を記録し、取り外し可能な対応するラベルをソース文書に添付する。

治験責任医師または治験分担医師は：
１６）注射後の少なくとも３０分間、対象を医療監視下に置き、何らかのＡＥが発生したこと、または発生しなかったことをソース文書に報告する。
１７）対象または対象の親／保護者に、ＡＥの収集のための強度スケールの定義および使用に関する説明を含む、記入のための使用説明書とともに、何らかの注射部位反応および全身性ＡＥがあればそれを記録するための日誌カード（ＤＣ）１を渡す。
１８）対象または対象の親／保護者に、何らかの注射部位反応があればそのサイズを測定するための物差し、体温測定のための体温計、およびそれらの使用方法に関する使用説明書を渡す。
１９）Ｖ０２で戻る際にＤＣ１を持参して戻すように、対象または対象の親／保護者に注意を促す。９歳から１７歳の対象については、Ｄ８の電話連絡の予定を入れる。
２０）試験中にいつでも発生し得るＳＡＥ／ＡＥＳＩの場合には即座に施設に通知するように、対象または対象の親／保護者に注意を促す。
２１）この訪問について、関連するＣＲＢ書面に記入する。

電話連絡（訪問１の８［＋２］日後）：安全性情報の収集－９歳から１７歳の対象について
電話連絡が週末または祝日にあたる場合、電話連絡は翌営業日に予定される。

治験責任医師または治験分担医師は：
１）対象の健康状態に関する関連情報を電話連絡書面に記録する。ＳＡＥが発生した場合、これを報告するための指示に従う。
２）以下のことをするように対象または対象の親／保護者に注意を促す：
・ＤＣ１の残りのページに記入し、記入済みの日誌をＶ０３（Ｄ２８［＋７日間］）に持参する。
・ＳＡＥの場合に施設に通知する。

訪問２（訪問１の８［＋３］日後）：安全性情報の収集－６カ月齢から８歳の対象について
訪問２が週末または祝日にあたる場合、訪問を翌営業日に予定することができる。

治験責任医師または治験分担医師は：
１）対象または対象の親／保護者とともにＤＣ１における情報を審査し（明確さ、内容、および完全性について）、必要な場合には、Ｖ０１以降に発生したあらゆるＡＥ、投薬、またはＳＡＥを対象または対象の親／保護者とともに明確にする。ＳＡＥが発生した場合、これを報告するための本明細書における指示に従う。
２）Ｄ０からＤ７の安全性データをＣＲＢに記録する。
３）以下のことをするように対象または対象の親／保護者に注意を促す：
・ＤＣ１の残りのページに記入し、記入済みの日誌をＶ０３に持参する
・ＳＡＥの場合に施設に通知する。

訪問３（訪問１の２８［＋７］日後） － ９歳から１７歳の対象について、および以前にインフルエンザワクチン接種されている６カ月齢から８歳の対象について
９歳から１７歳の対象は、２回の施設訪問が予定された。しかし、６カ月齢から８歳の年齢群の訪問の命名と一致させるために、２回目の訪問をＶ０３と表した。

治験責任医師または治験分担医師は：
１）親／保護者とともにＤＣ１情報を審査（明確さ、内容、および完全性について）および収集し、必要な場合には、電話連絡（９歳から１７歳の対象について）またはＶ０２（以前にワクチン接種されている６カ月齢から８歳の対象について）以降に発生したあらゆるＡＥ、投薬、またはＳＡＥを親／保護者とともに明確にする。
２）処理用に血液サンプルおよそ５ｍＬを抜き取る。
ｉ．血液サンプル５ｍＬを抜き取ることができない場合、５ｍＬ未満の体積を取得することができる。
ｉｉ．血液を採取する試み（複数可）が不成功である場合（３回の試み）、親／保護者には、訪問ウインドウ内のもう１回の試みのために試験施設に彼／彼女の子供を連れて来る機会を与えた。血液サンプルを取得できない場合、ＣＲＢの採血ページに理由を記録する。この場合、対象を試験における安全性について追跡した。
３）対象／親／保護者に記憶補助（ＭＡ）を提供し、その使用上の指示を見直す。
４）試験中にいつでも発生し得るＳＡＥの場合には即座に施設に通知するように、対象／親／保護者に注意を促す。
５）６カ月間の安全性追跡調査電話連絡の予定を入れる
６）取得したすべての該当する情報をＣＲＢに記録する
７）ＣＲＢの終了記録を記入する。

訪問３（訪問１の２８［＋７］日後） － 以前にインフルエンザワクチン接種されていない６カ月齢から８歳の対象について
治験責任医師または治験分担医師は：
１）親／保護者とともにＤＣ１情報を審査（明確さ、内容、および完全性について）および収集し、必要な場合には、Ｖ０２以降に発生したあらゆるＡＥ、投薬、またはＳＡＥを親／保護者とともに明確にする。
２）必要な場合、標的化された身体検査を行う。
３）ワクチン接種に対する一時的および決定的な禁忌を審査する。
４）血液サンプルおよそ５ｍＬを抜き取る（採血はワクチン接種前に実施すべきである）。
ｉ．血液サンプル５ｍＬを抜き取ることができない場合、５ｍＬ未満の体積を取得することができる。
ｉｉ．血液を採取する試み（複数可）が不成功である場合（３回の試み）、親／保護者には、訪問ウインドウ内のもう１回の試みのために試験施設に彼／彼女の子供を連れて来る機会を与える。血液サンプルを取得できない場合、ＣＲＢの採血ページに理由を記録することになる。この場合、対象は試験にとどまり、血液を採取するすべての試みが完了した後にワクチン接種される。

非盲検有資格研究職員は：
５）ＩＲＴを呼び出して、固有投与番号を取得する
６）適切なワクチンを、必要に応じて大腿部の前外側筋または上腕の三角筋に筋肉内投与する（ワクチンは、採血とは反対側に投与しなければならない）。
７）注射部位／側／経路／投与番号をソース文書に記録し、取り外し可能な対応するラベルをソース文書に添付する。

治験責任医師または治験分担医師は：
８）注射後の少なくとも３０分間、対象を医療監視下に置き、何らかのＡＥが発生したこと、または発生しなかったことをソース文書に報告する。
９）対象／親／保護者に、ＡＥの収集のための強度スケールの定義および使用に関する説明を含む、記入のための使用説明書とともに、何らかの注射部位反応および全身性ＡＥがあればそれを記録するためのＤＣ２を渡す。
１０）Ｖ０４で戻る際にＤＣ２を持参して戻すように、対象／親／保護者に注意を促す。
１１）試験中にいつでも発生し得るＳＡＥの場合には即座に施設に通知するように、対象／親／保護者に注意を促す。
１２）この訪問について、関連するＣＲＢ書面に記入する。

訪問４（訪問３の８［＋３］日後） － 以前にインフルエンザワクチン接種されていない６カ月齢から８歳の対象について
治験責任医師または治験分担医師は：
１）対象／親／保護者とともにＤＣ２における情報を審査し（明確さ、内容、および完全性について）、必要な場合には、Ｖ０３以降に発生したあらゆるＡＥ、投薬、またはＳＡＥを親／保護者とともに明確にする。
２）Ｄ２８～Ｄ３５の安全性データをＣＲＢに記録する。
３）以下のことをするように対象／親／保護者に注意を促す：
・ＤＣ２の残りのページに記入し、それらをＶ０５に持参する
・ＳＡＥの場合に施設に通知する。

訪問５（訪問３の２８［＋７］日後） － 以前にインフルエンザワクチン接種されていない６カ月齢から８歳の対象について
治験責任医師または治験分担医師は：
１）親／保護者とともにＤＣ２情報を審査（明確さ、内容、および完全性について）および収集し、必要な場合には、Ｖ０４以降に発生したあらゆるＡＥ、投薬、またはＳＡＥを対象／親／保護者とともに明確にする。ＳＡＥが発生した場合、これを報告するための本明細書における指示に従う。
２）処理用に血液サンプルおよそ５ｍＬを抜き取る。
ｉ．血液サンプル５ｍＬを抜き取ることができない場合、５ｍＬ未満の体積を取得することができる。
ｉｉ．血液を採取する試み（複数可）が不成功である場合（３回の試み）、親／保護者には、訪問ウインドウ内のもう１回の試みのために試験施設に彼／彼女の子供を連れて来る機会を与える。血液サンプルを取得できない場合、ＣＲＢの採血ページに理由を記録する。この場合、対象は試験にとどまる。
３）対象／親／保護者にＭＡを提供し、その使用上の指示を見直す。
４）試験中にいつでも発生し得るＳＡＥの場合には即座に施設に通知するように、対象／親／保護者に注意を促す。
５）６カ月間の安全性追跡調査電話連絡の予定を入れる
６）取得したすべての該当する情報をＣＲＢに記録する
７）ＣＲＢの終了記録を記入する。

安全性追跡調査電話連絡－最後のワクチン接種のおよそ６カ月後：ＳＡＥの収集
１）ＳＡＥの新規発生について尋ね、ＳＡＥに関する追跡調査を実施する。ＳＡＥが発生した場合、最後の連絡以降に対象が何らかのワクチン接種または他の投薬を受けたか否かについて尋ねる。
２）これがこの試験について施設との最後の連絡になることを説明する（以下に示すように、さらなる追跡調査を必要とするＳＡＥを有する対象は除く）。

最後の電話連絡を完了させるための最初の連絡の試みが不成功である場合、少なくとも２回の別個の追加的試みを異なる日に行って、これらの対象に連絡を取る。すべての試みは、対象のソースノートに文書化される。少なくとも３回の文書化の試みの後に連絡が確立できない場合、対象は追跡不能例として分類される。

最終電話連絡についての例外は以下である：
・自主的に離脱する対象
・これまでに追跡不能例として分類されている対象

関連ＡＥを有する、または試験／ワクチン接種中止につながるＡＥを有する対象の追跡調査：
試験中にＡＥ（重篤か非重篤かにかかわらず）を経験する対象は、以下のいずれかに当てはまる場合、状態が回復する、安定する、または慢性になるまで（試験への対象の参加の終了後も）追跡される：
・ＡＥは投与された製品に関連するものであると治験責任医師が考えている。
・ＡＥが対象の試験またはワクチン接種の中止を引き起こした。

１．４．４－早期安全性データ審査
治験薬品の安全性は、治験依頼者により継続的にモニターされた。ＥＳＤＲを実施したが、その目標は、ワクチン投与への慎重な段階的アプローチを可能にすることである。段階的な投与量上昇アプローチを、５歳から８歳の年齢群における対象に適用した（３０μｇ、４５μｇ、および６０μｇ ＨＡ／株／用量）。段階的な年齢漸減ワクチン接種アプローチを３６カ月齢から５歳未満の年齢群における対象にとるものとし、それとともに６カ月齢から３６カ月齢未満の年齢群における対象にワクチン接種する前のＥＳＤＲ、ならびに段階的な投与量上昇を行った。ＥＳＤＲは、６カ月齢から８歳の対象においてＶ０２に続いて実施した。

この試験のためのＥＳＤＲは、各ステージにおける６カ月齢から８歳の年齢群がワクチン接種され、治験実施計画書に記載されているデータ収集方法を使用してワクチン接種後０日目から７日目についての安全性データを提供した後に予定されるものである。ＥＳＤＲは、９歳から１７歳の対象については実施しなかった。

各ＥＳＤＲ中は、対象の登録を停止した。しかし、既に登録された６カ月齢から８歳の対象は、彼らのこれまでのワクチン接種状態のために２回のワクチン接種を必要としており、ＥＳＤＲよりも前になり得るが予定された通りのＤ２８に彼らの２回目の投与を受けるものとした。満足のいく安全性審査後に、その後のまたは適切なステージへの対象の登録を再開するものとした。試験手順の表に従った試験訪問を、各活動ステージ内での登録された対象（すなわち、対象は彼らの予定された訪問を完了させる）について追跡し続けた。

収集された安全性データはＣＲＢに入力され、盲検様式で治験依頼者により要約された。審査は、ＳＭＴ会議中に治験依頼者により実施された。この審査は妥当性確認およびデータベースロックに供していない予備データに基づくことが理解される。（治験実施計画書に定義されている早期中間安全性解析に規定されるものの外側の安全性シグナルをモニターする通常および継続中のプロセスは、変更せずに継続した。）

以下の安全性パラメーターを、早期安全性審査の一部として評価した：
・即時反応
・非自発的報告による注射部位および全身反応
・自発的報告によるＡＥ
・ＳＡＥ（ＡＥＳＩを含む）

審査中は登録を停止し、以下の発生についてデータを検査した：
・治験責任医師および治験依頼者がワクチン接種に関連すると考えるＳＡＥ（ＡＥＳＩを含む）
・１０％を超える対象が、ワクチン接種後７日以内にグレード３の発熱を経験すること

上記基準のいずれかが満たされる場合、試験への登録の再開を許可するか否かについて決定を行った。

必要な場合、症例非盲検化を実施してもよい。

１．５－試験集団の登録および保持
１．５．１－募集手順
対象は一般集団から募集する。

コンセントプロセスの文書化は、ソース文書に記録すべきである。

１．５．２－スクリーニング基準
組み入れおよび除外基準以外のスクリーニング基準は存在しない。

１．５．３－組み入れ基準
個体は、試験登録に適格となるためには以下の基準のすべてを満たさなければならないこととした：
１）組み入れの日に６カ月齢から１７歳であること（「６カ月齢から１７歳」は生後６カ月から１８回目の誕生日の前日までを意味する）。
２）アセント書面は、対象（７歳から１７歳）により署名および日付を記入されており、インフォームドコンセント書面は、親（複数可）または保護者（複数可）により、および地域の規制で必要な場合は独立した証人により署名および日付を記入されていること。
３）対象および親／保護者が、すべての予定された訪問に出席することができ、かつすべての試験手順を遵守することができること。
４）２４カ月齢未満の対象について：妊娠の満期（３７週より長いかもしくは等しい）に、かつ／または２．５ｋｇより大きいかもしくは等しい出生時体重で生まれたこと。

１．５．４－除外基準
以下の基準のいずれかを満たす個体は、試験登録から除外されるものとした：

１．５．６－病歴
登録前に、対象を、過去および進行中の両方の既存の状態および疾患について評価する。対象が医師により追跡されている、もしくは追跡されてきた状態／疾患、または試験の過程で再開する可能性がある、もしくはＳＡＥもしくは反復的な外来診療につながる可能性がある状態／疾患を含む、重大な（臨床的に関連する）病歴（診断として報告される）をＣＲＢに収集するものとした。ＣＲＢの重大な病歴セクションは、包括的な報告を促すために使用することができる身体系および障害のコアリスト、ならびに具体的な状態および疾患の報告のためのスペースを含む。

各状態について、収集したデータは以下に制限した：
・診断（徴候および症状を報告するにはこれが好ましい）
・登録時における状態の有無

日付、投薬、および身体系は記録せず、収集した情報はコード化しない。その目的は、試験中に収集された安全性データを後で判読することを補助することである。

１．５．７－その後のワクチン接種の禁忌
禁忌は、２回のワクチン投与を２８（＋７）日間隔で受けることになる、以前にインフルエンザワクチン接種されていない対象についてのみ適用される。

１．５．７．１－一時的な禁忌
対象が、以下に列挙する状態のうちの１つを経験した場合、治験責任医師は、状態が回復するまでさらなるワクチン接種を延期した。延期は、依然として、試験手順の表（表２～４）に示されるワクチン接種のための時間枠内でなければならない。
・治験責任医師の判断に従って、ワクチン接種日の発熱性疾患（≧３８．０℃［≧１００．４°Ｆ］の体温）または中等度もしくは重度の急性疾患／感染症。

１．５．７．２－決定的な禁忌
以下の基準は、試験開始前に何らかのインフルエンザワクチンを一度も受けたことがない、かつ試験中に２回のインフルエンザワクチン注射（Ｖ０１に１回およびＶ０３に１回）を受けていた対象に適用可能である。対象が、以下に列挙する状態のうちの１つを経験した場合、治験責任医師は、ワクチン接種を中止した。
・Ｄ０１：ワクチンの前回投与に対するアナフィラキシーまたは他の重大なアレルギー反応
・Ｄ０２：Ｖ０１からＶ０３の間に何らかの免疫グロブリン、血液、または血液由来製品を与えられていること。
・Ｄ０３：既知のもしくは疑われる先天的もしくは後天的免疫不全があること；または前回の訪問以降に抗がん化学療法もしくは放射線療法のような免疫抑制療法；もしくは長期全身性コルチコステロイド療法（前回の訪問以降に連続２週間を超えてプレドニゾンもしくは同等物）を受けていること。
・Ｄ０４：治験責任医師の判断に基づいて、ＩＭワクチン接種の禁忌となり得る血小板減少症または出血障害。
・Ｄ０５：治験責任医師の意見で、試験の実施または完了を妨げる可能性がある段階にある慢性疾患。
・Ｄ０６：治験責任医師の意見で、対象に健康リスクをもたらすことになる、または試験ワクチンの評価を妨げる可能性がある何らかの状態（ＧＢＳ、臨床的に有意な発育の遅れ、神経障害、発作障害、Ｂ型肝炎、もしくはＣ型肝炎を含む）の発症。
・Ｄ０７：治験責任医師の判断に基づいた、前回の試験ワクチン接種に続く、試験ワクチンに関連する何らかのＳＡＥ。

決定的な禁忌を有する対象（存在する場合）は、Ｖ０３にワクチン接種されなかったが、適用可能な場合、試験で定められた安全性および免疫原性評価のために継続して追跡調査された。

パンデミックインフルエンザワクチンまたは他のワクチンによる地域または国の免疫化プログラムのイベントにおいて、試験中の任意の時点でパンデミックインフルエンザワクチンまたは他のワクチンを受けた対象は、試験から離脱しなかった。

１．５．８－離脱のための条件
対象／両親／保護者は、彼らが随時、試験から離脱する権利を有することを通知された。対象が試験から離脱することがあるのは以下による：
・安全性の懸念または治験実施計画書の重大な不遵守（治験責任医師の判断に基づく）のために、対象の許可なく、治験責任医師または治験依頼者の裁量で（離脱）
・対象／親／保護者の要請で（脱落）

治験責任医師は、自主的な離脱（存在する場合）が安全性の懸念のためなのか（この場合、中止の理由は「有害事象」と注記されることになる）、または別の理由によるものなのかを決定した。

離脱した対象は入れ替えなかった。

１．５．９－追跡不能手順
追跡調査に戻らなかった対象の場合、文書化される妥当な努力（すなわち、文書化される電話連絡および配達証明郵便）を行って、対象を捜し出す、もしくは呼び戻す、または少なくとも、対象の権利を十分に尊重しながら対象の健康状態を決定する。

１．５．１０－試験を中止する対象の分類
完了前に試験を中止する任意の対象については、早期終了の最も重大な理由がＣＲＢに文書化される。理由を、最も重大なものから最も重大でないものまで以下に列挙する：

１．５．１１－中止の追跡調査
施設は、すべての予定された安全性追跡調査を完了させ、決定的な禁忌を含む、ＡＥ、治験実施計画書逸脱、または適格性の喪失のために試験を時期尚早に終了したいずれの対象のいずれの対象または親／保護者にも連絡を取る。中止の場合の追跡調査期間は、最後のワクチン接種後６カ月間である。

早期終了の理由が追跡不能であった対象について、または対象／親／保護者がインフォームドコンセントを撤回し、再度連絡を取られることを望まないと指定した上で、それがソース文書に文書化される場合は、施設は、さらなる安全性情報の取得を試みない。

試験終了時の対象の状態が「対象または親／保護者による離脱」である場合は、彼らが再度連絡を取られることを望まないと指定した上で、それがソース文書に文書化される場合を除いて、施設は、６カ月間の追跡調査の間、彼らに連絡を取ることを試みる。

１．５．１４－妊娠の追跡調査および報告
妊娠は、この試験において登録の除外基準であるが、対象は、対象の参加中に妊娠する可能性がある。妊娠の場合で、試験ワクチン（複数可）の少なくとも１回の投与が投与されている場合は、対象は試験を中止されない。しかし、安全性評価のために、対象を追跡した（適用可能な場合、免疫原性評価のために追跡することがある）。

すべての妊娠例は、試験中および６カ月間の追跡調査期間中に発生した場合に報告される。

妊娠自体はＡＥとみなされないが、妊娠時の何らかの合併症はＡＥとみなされ、場合によってはＳＡＥとみなされる可能性がある。自然流産、枯死卵、胎児死亡、死産、および新生児で報告された先天異常は、常にＳＡＥとみなされ、情報は、ＳＡＥが発生した時期にかかわらず（例えば、試験終了後でも）、グローバル医薬品安全性監視（ＧＰＶ）部門に提供されるべきである。

１．６ － 治験製品の特定
１．６．１．－ 試験製品１の特定
治験ＱＩＶ－ＨＤは、ＮＨ２０１８～２０１９のインフルエンザのシーズンのために、ＷＨＯ（米国内ではＶＲＢＰＡＣ）によって選択されたウイルス株を含有するスプリットビリオン４価インフルエンザワクチン（３０μｇ ＨＡ／株）である。このワクチンは、タイプＡの２種の抗原（Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２）およびタイプＢの２種の抗原（それぞれ、山形系統およびビクトリア系統に由来するもの）を含有する。プレフィルドシリンジはそれぞれ、ＩＭ注射向けの滅菌懸濁液剤で供給される０．３５ｍＬの用量あたり、合計で１２０μｇのＨＡ抗原を含有する。

ＱＩＶ－ＨＤワクチンは、チメロサール不含であり、発育鶏卵で増殖させたインフルエンザウイルスから製造される。

１．６．１．１ － 試験製品１の組成
０．３５ｍＬ用量のワクチンはそれぞれ、以下の構成成分を含有する：
（株は、２０１８～２０１９ＮＨのインフルエンザのシーズンのための、ＷＨＯ［米国内ではＶＲＢＰＡＣ］推奨に基づく）：

保存剤は、ＱＩＶ－ＨＤの製造には使用されない。

１．６．１．２ － 試験製品１の製造および投与
ワクチンは、プレフィルド単回用量シリンジで供給し、使用前に振とうすべきである。このワクチンは大腿部の前外側筋肉、または適切な場合、上腕部の三角筋に経筋肉投与する。ワクチンを腕に注射する場合、ワクチン接種前に血液を採取した腕とは反対の腕にすべきである。

試験製品はすべて、投与前に、溶液および容器が許容する場合は常に、ひび割れ、シールの破損、内容物の正しいラベル、ならびに異質粒状物質および／または変色について目視により検査する。これらの状態のいずれかが存在する場合、このワクチンを投与しない。代わりの用量を使用すべきである。

対象は、対象の安全性を確保するため、各ワクチン接種の後、３０分間、観察下に置かれ、この期間の間の反応はいずれも、ＣＲＢ中に文書化した。アナフィラキシー反応、血管迷走神経反応または他の即時アレルギー反応の事象には、エピネフリン（１：１０００）を含む適切な医療的処置および緊急投与が部位に利用可能である。

１．６．１．３ － 試験製品１の用量選択およびタイミング
ワクチン接種スケジュールは、以前にインフルエンザワクチン接種されている対象およびインフルエンザワクチン接種されていない対象、ならびに９～１７歳の対象に対して、年に１度のインフルエンザワクチン接種を受けるための標準実務通りとする。

１．６．２ － 試験製品２の特定
治験ＱＩＶ－ＨＤは、ＮＨ２０１８～２０１９のインフルエンザのシーズンのために、ＷＨＯ（米国内ではＶＲＢＰＡＣ）によって選択されたウイルス株を含有するスプリットビリオン４価インフルエンザワクチン（４５μｇ ＨＡ／株）である。このワクチンは、タイプＡの２種の抗原（Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２）およびタイプＢの２種の抗原（それぞれ、山形系統およびビクトリア系統に由来するもの）を含有する。プレフィルドシリンジはそれぞれ、ＩＭ注射向けの滅菌懸濁液剤で供給される０．５２ｍＬの用量あたり、合計で１８０μｇのＨＡ抗原を含有する。

ＱＩＶ－ＨＤワクチンは、チメロサール不含であり、発育鶏卵で増殖させたインフルエンザウイルスから製造される。

１．６．２．１ － 試験製品２の組成
０．５２ｍＬ用量のワクチンはそれぞれ、以下の構成成分を含有する：
（株は、２０１８～２０１９ＮＨのインフルエンザのシーズンのための、ＷＨＯ［米国内ではＶＲＢＰＡＣ］推奨に基づく）：

保存剤は、ＱＩＶ－ＨＤの製造には使用されない。

１．６．２．２ － 試験製品２の製造および投与
試験製品２を製造する手順および投与する手順は、試験製品１に関して記載されている手順と同じである。

１．６．２．３ － 試験製品２の用量選択およびタイミング
治験製品２の用量選択およびタイミングは、治験製品１に関して記載されているものと同じである。

１．６．３－ 試験製品３の特定
治験ＱＩＶ－ＨＤは、ＮＨ２０１８～２０１９のインフルエンザのシーズンのために、ＷＨＯ（米国内ではＶＲＢＰＡＣ）によって選択されたウイルス株を含有するスプリットビリオン４価インフルエンザワクチン（６０μｇ ＨＡ／株）である。このワクチンは、タイプＡの２種の抗原（Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２）およびタイプＢの２種の抗原（それぞれ、山形系統およびビクトリア系統に由来するもの）を含有する。プレフィルドシリンジはそれぞれ、ＩＭ注射向けの滅菌懸濁液剤で供給される０．７ｍＬの用量あたり、合計で２４０μｇのＨＡ抗原を含有する。

ＱＩＶ－ＨＤワクチンは、チメロサール不含であり、発育鶏卵で増殖させたインフルエンザウイルスから製造される。

１．６．３．１ － 試験製品３の組成
０．７ｍＬ用量のワクチンはそれぞれ、以下の構成成分を含有する：
（株は、２０１８～２０１９ＮＨのインフルエンザのシーズンのための、ＷＨＯ［米国内ではＶＲＢＰＡＣ］推奨に基づく）：

保存剤は、ＱＩＶ－ＨＤの製造には使用されない。
１．６．３．２ － 製造および投与

試験製品３を製造する手順および投与する手順は、試験製品１に関して記載されている手順と同じである。

１．６．３．３ － 用量選択およびタイミング
治験製品３の用量選択およびタイミングは、治験製品１に関して記載されているものと同じである。

１．６．４ － 対照製品１の特定
Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ：インフルエンザワクチン、不活性化（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、Ｄｒｅｓｄｅｎ、ドイツ）
・ 形態：液状溶液
・ 用量：０．５ｍＬ
・ 経路：ＩＭ

１．６．４．１ － 対照製品１の組成
０．５ｍＬ用量はそれぞれ、以下の株をそれぞれについて、１５μｇのＨＡを含有する：
株は、２０１８～２０１９ＮＨのインフルエンザのシーズンのため、ＷＨＯ（米国内ではＶＲＢＰＡＣ）推奨に基づく。

Ｆｌｕａｒｉｘ Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔは、保存剤を含まない。

１．６．４．２ － 対照製品１の製造および投与
Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔを製造業者の添付文書に準拠して製造して投与した（例えば、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ［添付文書］を参照されたい。ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ（Ｄｒｅｓｄｅｎ、ドイツ））。

１．６．４．３ － 対照製品１の用量選択およびタイミング
９～１７歳の対象および以前にインフルエンザワクチン接種されている６カ月～８歳の対象の場合、Ｖ０１に、ならびに以前にインフルエンザワクチン接種されていない６カ月～８歳の対象の場合、Ｖ０１およびＶ０３に、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔを０．５ｍＬの単回用量として、群１～７、および群９～１３における無作為化した一連の対象に投与した。

１．６．５ － 対照製品２の特定
ＦＬＵＡＤ（登録商標）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ：インフルエンザワクチン、表面抗原、不活性化、ＭＦ５９Ｃ．１をアジュバント添加（Ｓｅｑｉｒｕｓ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｍａｉｄｅｎｈｅａｄ、英国）
・ 形態：液状溶液
・ 用量：０．２５ｍＬ
・ 経路：ＩＭ

１．６．５．１ － 対照製品２の組成
０．２５ｍＬの用量はそれぞれ、以下の株のいずれかについて７．５μｇのＨＡを含有する：
株は、２０１８～２０１９ＮＨインフルエンザのシーズンのため、ＷＨＯ（カナダではＮＡＣＩ）推奨に基づく。

ＦＬＵＡＤ（登録商標）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃは、スクワレン油の水中油型エマルションであるアジュバントＭＦ５９を用いて製剤化されている。

ＦＬＵＡＤ（登録商標）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃは、保存剤を含まない。

１．６．５．２ － 対照製品２の製造および投与
ＦＬＵＡＤ（登録商標）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃは、製造業者の製品モノグラフに従って製造して投与した（ＦＬＵＡＤ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ（登録商標）［製品モノグラフ］。Ｓｅｑｉｒｕｓ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｍａｉｄｅｎｈｅａｄ、英国））。

１．６．５．３ － 対照製品２の用量選択およびタイミング
ＦＬＵＡＤ（登録商標）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃは、Ｖ０１およびＶ０３に、０．２５ｍＬの単回用量として、群８において無作為化した一連の対象に投与する。

１．６．６ － 製品保管
施設では、製品は、アクセスの制限された安全な場所に維持する。ワクチンは、＋２℃～＋８℃の範囲の温度の冷蔵庫中で保管され、凍結させない。温度は、ワクチンが試験施設にある全時間、モニタリングして文書記録される。事故による凍結または低温流通体系の混乱の場合、ワクチンを投与せず、隔離されなければならない。

１．６．７ － 盲検化およびコード解読手順
本試験は、データの完全性を確実にするよう、以下の尺度による段階的な修正二重盲検試験として設計される：
・ 安全性評価および他の試験評価とは無関係の非盲検の有資格試験職員メンバーが、ワクチンを投与する
・ 安全性査定を担当する治験責任医師（または代理人）、安全性データを収集する試験職員、および血液サンプルを分析する実験員は、どの製品が投与されたかを知らない
・ 対象／親／保護者は、どの製品が投与されたかを知らない。対象／親／保護者の盲検を維持するため、ワクチンシリンジのラベルは、投与前に適切な物質により覆われている。

安全性査定を担う治験責任医師は、ワクチン接種セッションに立ち会わないが、緊急の場合（例えば、アナフィラキシーショック）には、対応可能である。

無作為化、ワクチン接種、および投与ワクチンの記録の目的で、用量番号を使用して各ワクチンシリンジを識別する。用量番号をＱＩＶ－ＨＤおよび市販のワクチンシリンジに無作為に割り当てる。ＩＲＴ供給業者が、対象の特定、および登録された対象が接種を受ける用量番号の提供を担う。対象／親／保護者、治験責任医師、および安全性データを収集する治験職員メンバー、および血液サンプルを分析する実験員は、群の割り当てを知らされない。ワクチンの製造／投与を担う個人は、いかなる安全性／血清学データも収集することは許可されていない。

接種されたワクチンの特定が対象の処置に影響を及ぼし得る場合に限り、ＡＥの事象にコードを解読してもよい。コードの解読は、ＡＥを経験している対象に制限される。

１．６．８ － 無作為化および割り当て手順
用量番号の無作為化に関すると、治験依頼者または設計者が、コンピューターにより生成される無作為化リストを供給し、このリストをラベル貼りおよび包装のために使用する。

本試験は、全試験群に対して、無作為化され、かつ修正されて二重盲検化されている。登録の当日に、選択基準のすべてを満たし、かつ除外基準のいずれも満たさず、インフォームドコンセントプロセスを完了した対象を、以下の接種を受けるよう無作為に割り当てる：
・ 米国において、ステージ１の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない９～１７歳の対象に対して、３：３：１の比の３０μｇもしくは４５μｇのＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤ、またはＦｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔのいずれか。
・ 米国において、ステージ１の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない９～１７歳の対象に対して、１：１の比で、６０μｇのＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤまたはＦｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔのいずれか。
・ 米国において、ステージ１の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない３６カ月～８歳の対象に対して、３：１の比で３０μｇのＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤまたはＦｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔのいずれか。
・ 米国において、ステージ２の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない３６カ月～８歳の対象に対して、３：１の比で４５μｇのＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤまたはＦｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔのいずれか。
・ 米国において、ステージ２の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない６～３６カ月未満の年齢の対象に対して、３：１の比で、３０μｇのＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤまたはＦｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔのいずれか。
・ 米国において、ステージ３の間に登録された、以前にインフルエンザワクチン接種されている、およびワクチン接種されていない３６カ月～８歳の対象に対して、１：１の比で、６０μｇのＨＡ／株／用量のＱＩＶ－ＨＤ（ＱＩＶ－ＨＤの最高投与量）またはＦｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔのいずれか。
・ 米国において、ステージ４において登録された、以前にワクチン接種されている６～３６カ月の年齢の対象に対して、１：１の比で、許容される安全性審査で最高投与量のＱＩＶ－ＨＤまたはＦｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔのいずれか。
・ 米国において、ステージ４において登録された、以前にワクチン接種されていない６～３６カ月の年齢の対象に対して、１：１の比で、許容される安全性審査で最高投与量のＱＩＶ－ＨＤまたはＦｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔのいずれか。
・ カナダにおいて、ステージ４で登録された、以前にワクチン接種されていない６～２４カ月未満の年齢の対象に対して、１：１の比で、許容される安全性審査で最高投与量のＱＩＶ－ＨＤまたはＦＬＵＡＤ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃのいずれか。

施設職員は、ＩＲＴに接続して、識別およびセキュリティー情報を入力し、ＩＲＴプロンプトに応答した最小量のデータを確認する。ＩＲＴは、群の割り当てを提供し、施設職員にそれを確認させる。これまでのインフルエンザワクチン接種の状況および国によって階層化された各群に登録された全対象に、階層化した無作為化を適用する。各群におけるサンプルサイズが小さいため、施設は無作為化のための層にはならない。治験ＨＤワクチンと比較物との間の割り当て比は、以下：群１、２、３、５、９および１０では３：１の比；群１２では３：３：１の比；ならびに群４、６、７、８、１１および１３では１：１の比とする。対象が、この試験への参加に適格ではない場合、その情報は、対象募集の記録日誌への記録だけに止める。

１．６．９ － 併用薬および他の治療法
登録時に、服用中の医薬および他の治療法（例えば、血液製品）、ならびに試験への参加中に新たな医療状態／ＡＥのために処方された新しい医薬は、ソース文書に記録する。

報告義務のある医薬は、最初のワクチン接種日から、非自発的および自発的経過観察期間の終了まで、ＣＲＢにおいて収集される（９～１７歳の対象および以前にインフルエンザワクチン接種されている６カ月～８歳の対象の場合、Ｄ０からＤ２８まで、ならびに以前にインフルエンザワクチン接種されていない６カ月～８歳の対象の場合、Ｄ０からＤ５６まで）。

報告義務のある医薬は、いずれかのワクチン接種および／またはワクチン接種に対する免疫反応の後に収集される安全情報の一貫性に影響を及ぼす、または影響を及ぼす可能性のある医薬を含む。報告義務のある医薬の３つの標準的分類を以下に定義する：
・ 分類１：安全性の評価に影響を及ぼすまたは影響を及ぼす可能性のある医薬（例えば、解熱剤、鎮痛剤および非ステロイド系抗炎症薬［ＮＳＡＩＤ］）。
・ 分類２：免疫反応に影響を及ぼすまたは影響を及ぼす可能性のある医薬（例えば、他のワクチン、血液製品、免疫－抑制因子、免疫抑制特性を有する免疫－モジュレーター、ＤＮＡ合成阻害剤のような抗増殖薬）。
・ 分類３：安全性と免疫反応との両方に影響を及ぼすまたは影響を及ぼす可能性のある医薬（例えば、ステロイド／コルチコステロイド）。

１．７ － サンプルの管理
抗体反応の評価用の血液サンプルは、９～１７歳の対象および以前にインフルエンザワクチン接種されている６カ月～８歳の対象の場合、Ｖ０１およびＶ０３（Ｄ２８［＋７日間］）に、および以前にインフルエンザワクチン接種されていない６カ月～８歳の対象の場合、Ｖ０１、Ｖ０３およびＶ０５に採取される。

１．７．１ － サンプル採集
９～１７歳の対象および以前にインフルエンザワクチン接種されている６カ月～８歳の対象の場合、Ｖ０１およびＶ０３（Ｄ２８［＋７日間］）に、および以前にインフルエンザワクチン接種されていない６カ月～８歳の対象の場合、Ｖ０１、Ｖ０３およびＶ０５に、５ｍＬの血液を治験依頼者によって供給または推奨される管に採集する。採血の直前に、手順を行う職員メンバーは、対象が誰であるかを確認する；その対象の番号およびサンプリング段階を含む、予め印刷されたラベルの割り当てられた対象の番号を確認する；および管にそのラベルを貼り付ける。血液は、ワクチン接種に使用される四肢とは反対の四肢から採取する。

注：血液サンプル５ｍＬを採取することができない場合、５ｍＬ未満の分量を得てもよい
。

１．７．２ － サンプル製造
採血に続いて、最低で１時間、および最大で２４時間、管を静置し、垂直に置いて、振とうせずに、血液を凝固させる。サンプルは、最大で２時間、室温で保管することができる；２時間を超えると、それらのサンプルは、室温での凝固期間の後、＋２℃～＋８℃の温度で冷蔵しなければならず、かつ最大で２４時間以内に遠心分離されなければならない。

遠心分離後、血清を適切な数の分注管に移す。これらの管には、試験コード、対象の番号、およびサンプリング段階または訪問数を識別する接着ラベルが予め貼られている。
１．７．３ － サンプル保管および輸送

保管中、血清管を、温度を－２０℃以下に設定して維持した冷凍庫に維持する。この温度をモニタリングし、全試験の間、適切な形態で文書記録する。血清は、運送業者によって提供される包装用容器中で、血清を凍結状態に維持するためのドライアイスを使用し、凍結状態で輸送される。

１．８ － エンドポイントおよび評価方法
１．８．１ － 安全性定義
臨床安全性データ管理のためのＩＣＨ Ｅ２Ａガイドライン：緊急報告に関する定義および基準から、以下の定義を採用する。

有害事象（ＡＥ）：
ＡＥとは、患者におけるまたは医薬製品の投与を受けた臨床検討対象における、医療上望ましくないあらゆる事象の発生であり、これは、この処置との因果関係を必ずしも有するわけではない。したがって、ＡＥは、医薬製品に関連すると考えられるか否かに関わらず、医薬製品の使用に一時的に関連する、任意の不都合な兆候および意図しない兆候（例えば、異常な検査所見を含む）、症状または疾患とすることができる。

したがって、ＡＥは、以下とすることができる：
・ 新しい疾病
・ 既存状態の悪化
・ 比較物を含めたワクチン接種の影響
・ 上記の組合せ

ＡＥはすべて、重篤なＡＥおよび非重篤なＡＥを含む。

外科手技はＡＥではない；外科手技は、医療状態を処置するために採用される行為である。ＡＥとは、採用された行為に至る状態である（試験期間の間に、ＡＥが発生する場合）。

既存の医療状態は、ＡＥとして報告されるべきではない。しかし、既存の医療状態が、頻度または強度の点で試験介入後に悪化する場合、または治験責任医師により、臨床的重要点に変化がある場合、この変化は、ＡＥ（増悪）として報告される。これは、頻度または強度がワクチン接種後に増大した場合、既存状態の再発エピソード（例えば、喘息）にも等しく適用される。

重篤な有害事象（ＳＡＥ）：
重篤なと重症なは、同義ではない。重症なという用語は、グレード３に対応する、特定の事象の強度を説明するために使用されることが多い。これは、対象の生命または機能を脅かす事象に通常、関連する対象／事象の転帰または行動診断基準に基づいた重篤なと同じではない。重症度ではなく重篤度とは、規制報告義務を定義するための指針としての役割がある。

ＳＡＥは、任意の用量において、以下の医療上望ましくないあらゆる事象の発生である
・ 死亡に至る
・ 生命を脅かす（「生命を脅かす」という用語は、対象が、その事象の発生時に死亡するリスクにある事象を指す；この用語は、事象がより重症な場合に、死亡を引き起こすと仮定される事象を指すわけではない）
・ 入院または既存の入院の延長が必要である（入院に至るすべての医療的事象は、記録されて、以下：試験に組み入れられる前に予定されていた入院または入院を伴わない外来処置を除き、ＳＡＥとして報告される）
・ 持続的または重要な障害／不能をもたらす（「持続的もしくは重要な障害または不能」は、ヒトが通常の生活機能を実行する能力が実質的に損なわれていることを意味する）
・ 先天異常／出生時欠損がある
・ 重要な医療的事象（ＩＭＥ）がある。

医療的および科学的判断は、即座に生命を脅かす、または死亡もしくは入院をもたらす可能性はないが対象の健康を危険にさらす可能性がある、または上の定義中に列挙されている他の転帰の１つを予防するために介入を必要とする可能性があるＩＭＥのような他の状況において、緊急報告が適切かどうかを判定する際に実施されるべきである。これらのＩＭＥはまた、重篤と通常、考えられるべきである。そのような事象の例には、緊急処置室または自宅で集中処置を必要とするアレルギー性気管支けいれん、入院には至らない血液疾患もしくはけいれん、または薬物依存もしくは薬物乱用の発症、新規に発症した糖尿病もしくは自己免疫疾患が含まれる。

有害反応：
いかなる用量にも関連する、医薬製品に対するすべての有害かつ意図しない反応を有害反応（ＡＲ）と考えるべきである。

（「医薬製品への反応」という言い回しは、医薬製品とＡＥとの間に少なくとも因果関係がある可能性があるとすることが合理的であることを意味する）

以下の追加的な定義が使用される：
即時事象／反応：

即時事象は、ワクチン接種後の最初の３０分間以内に起こる、医療的に関連する自発的報告による全身性ＡＥ（投与される製品に関連するものを含む）を捉えて記録される。

非自発的報告による反応：
非自発的報告による反応とは、観察される「予期される」有害反応（兆候または症状）であって、プロトコルおよびＣＲＢ（例えば、ワクチン接種後のＤ０～Ｄ７の間に起こる注射部位の疼痛または頭痛）中に予め列挙されている状態（性質および発現）下で報告される有害反応のことである。

非自発的報告による反応は、定義によって、投与される製品に関連すると見なされるべきである。

注射可能なワクチンの場合、非自発的報告による反応は、非自発的報告による注射部位反応または非自発的報告による全身反応のどちらかとすることができる。

自発的報告によるＡＥ／ＡＲ：
自発的報告によるＡＥとは、観察されるＡＥであって、ワクチン接種後の診断および／または発現の時間枠に関してＣＲＢにおいて予め列挙されている状態を満たさないＡＥのことである。例えば、Ｄ０～Ｄ７の間の頭痛が、非自発的報告による反応である（すなわち、プロトコルおよびＣＲＢに予め列挙されている）場合、Ｄ７に始まる頭痛は非自発的報告による反応である一方、ワクチン接種後のＤ８に始まる頭痛は自発的報告によるＡＥとなる。自発的報告によるＡＥには、重篤な（ＳＡＥ）と非重篤な自発的報告によるＡＥとの両方が含まれる。

注射部位反応：
注射部位反応は、注射部位およびその周辺におけるＡＲである。注射部位反応は、一般に炎症反応である。注射部位反応は、投与される製品に関連すると見なされる。

全身性ＡＥ：
全身性ＡＥとは、注射または投与部位反応ではない、すべてのＡＥのことである。したがって、全身性ＡＥは、頭痛、発熱、ならびにワクチン接種部位または投与部位に関連しない局在兆候もしくは局所兆候（例えば、局在しているが、注射部位には発生していない紅斑）のような全身性兆候を含む。

特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）：
特に注目すべき有害事象とは、治験依頼者の製品またはプログラムに特異的な科学的および医療的懸念点の１つのことであり、この懸念点に関する継続的なモニタリング、および治験責任医師による治験依頼者への速やかな報告が適切となり得る。そのような事象は、懸念点を特徴付けて理解するために、さらなる治験を行うことを保証する。事象の性質に応じて、試験治験依頼者による他の第３の機関（例えば、規制当局）への迅速な報告もまた、保証される。

１．８．２ － 安全性エンドポイント
安全性の評価に関するエンドポイントは以下である：
・ 各ワクチンを接種して３０分後に報告される任意の自発的報告による全身性ＡＥの発生、性質（医薬規制用語集［ＭｅｄＤＲＡ］の基本語［ＰＴ］）、期間、強度、およびワクチン接種との関係。
・ 各ワクチン接種後の最大で７日間に発生した、非自発的報告による（対象の記録日誌カードおよびＣＲＢ中に予め列挙されている）注射部位反応および全身反応の発生、発現までの時間、発生日数、強度、採用された行為、および反応により試験からの早期終了に至ったか。
・ 各ワクチン接種後の最大で２８日間までの、自発的報告によるＡＥの、発生、性質（ＭｅｄＤＲＡ器官別大分類［ＳＯＣ］およびＰＴ）、発現までの時間、期間、強度、ワクチン接種との関係（全身性ＡＥに関してのみ）および事象により試験からの早期終了に至ったか。
・ 試験全体を通して、ＳＡＥ（ＡＥＳＩを含む）の、発生、性質（ＭｅｄＤＲＡ ＳＯＣおよびＰＴ）、発現までの時間、重症度診断基準、ワクチン接種との関係、転帰、および事象により試験からの早期終了に至ったか。
・ 試験全体を通して、ＡＥＳＩの、発生、性質（ＭｅｄＤＲＡ ＰＴ）、発現までの時間、およびワクチン接種との関係。

１．８．３ － 安全性査定方法
Ｖ０１において、治験責任医師または代理人は、臨床的または医療的に推進される身体検査を行う。

適用可能な場合、Ｖ０３（Ｄ２８［＋７日間］）および／またはＶ０５において、治験責任医師または代理人は、必要に応じて、目的とする臨床的または医療的に推進される身体検査を行い、記録日誌カード中に記録されている任意の非自発的報告による反応および自発的報告によるＡＥに関して、ならびに以前に訪問してから発生した可能性がある任意の他のＡＥに関して、対象／親／保護者に質問する。

１．８．３．１ － 即時ワクチン接種後の観察期間
対象は、その安全性を確実にするため、各ワクチンの接種後の３０分間、観察下に置かれる。この期間に発生するいずれのＡＥも、以下の通り、ソース文書に記されて、ＣＲＢに記録される：
・ 自発的報告による全身性ＡＥは、ＣＲＢに即時ＡＥとして記録される（存在するに「はい」と記し、詳細が収集される）。
・ 非自発的報告および自発的報告による注射部位反応、ならびに非自発的報告による全身反応は、ワクチン接種の当日に始まるいかなる反応と同じ方法で、ＣＲＢに記録される。
・ ＳＡＥは、任意の他のＳＡＥと同じ方法で、ＣＲＢに記録されて、治験依頼者に報告される。

１．８．３．２ － 反応原性（各ワクチン接種後の０日目～７日目までの非自発的報告による反応）
各ワクチンの接種後、対象／親／保護者には、記録日誌カード、デジタル式温度計およびフレキシブル定規が渡され、それらの使用方法が指導される。以下の項目が、ワクチン接種の当日、および次の７日間（すなわち、Ｄ０～Ｄ７）、解決されるまで、記録日誌カード中に対象によって記録される：
・ 測定される経路を含めて、体温を毎日
・ 他のすべての非自発的報告による注射部位反応および全身反応の測定または強度グレードを毎日
・ 各事象に対して採用された行為（例えば、投薬）

いかなる非自発的報告による反応も処置および／または管理をするために、対象／親／保護者によって採用された行為は、以下のリストを使用して、ＣＲＢに分類される（すべての適用可能な項目を確認すべきである）：
・ なし
・ 投薬
・ 医療提供者からの連絡
・ 入院
・ 試験ワクチン接種の中止

以下の表は、それぞれ、記録日誌カードおよびＣＲＢ中に予め列挙されている注射部位反応および全身反応を、強度スケールと併せて提示する。

体温の正確な評価に関する重要な注意事項：
対象／親／保護者は、１日１回、好ましくは常に同一時間に、体温を測定する。測定のための最適な時間は夜であり、この時に、体温は最も高い。体温はまた、なんらかの明らかな発熱がある場合でも測定されるべきである。観察される毎日の体温および測定の経路は、記録日誌カードに記録されることになり、最高の体温は、ＣＲＢ中に部位ごとに記録される。この試験に関する好ましい経路は、６カ月～＜４歳の対象の場合、直腸であり、４歳以上の対象の場合、口内である。しかし、測定の好ましい経路を得ることができない場合、６カ月以上の年齢の対象の場合、腋の下も許容される。ワクチン接種前の体温もまた、治験責任医師によって、ソース文書に系統的に収集される。鼓膜温度計は、使用してはならない。

１．８．３．３ － 自発的報告による有害事象
非自発的報告による反応を記録することに加え、対象／親／保護者は、各ワクチン接種後の２８日間の期間に発生し得るいかなる他の医療的事象も記録するよう指示される。この目的のため、記録日誌カードには空欄が設けられている。

組み入れてから最後のワクチン接種後の６カ月間まで、ＳＡＥに関する情報を収集し、試験全体を通して評価する。試験の間の任意の時間に発生するいずれのＳＡＥも、治験依頼者によって提供される記入指示書（completion instruction）に従って、ＣＲＢ中に治験責任医師によって報告される；これには、ＡＥ ＣＲＦの「重篤」のボックスへのチェックの記入、および適切な死亡／安全性補足情報ＣＲＦの完了を含む。関連情報が、後に得られる場合（例えば、転帰、病歴、治験の結果、入院報告書のコピー）、ＳＡＥに関する情報はすべて、初期報告の一部として、または経過観察報告の間のどちらかで報告される。対象が、熱性けいれん（神経学的事象に関係する発熱および発作）を受ける場合、その評価は、「熱性けいれんの症例の定義および収集に関するガイドライン」に準拠して行い、この事象は、ＳＡＥと見なされる。

各自発的報告によるＡＥの場合（重篤または非重篤に関わりなく）、以下の情報が記録されるべきである：
・ 開始日時および停止日時（関連するＡＥのすべての停止日時は、積極的に非自発的報告が求められる。他の事象に関すると、治験責任医師は、停止日時が入手可能になった際に、それを提供する。試験経過中に停止日時が得られないＡＥは、試験の終了時には継続と見なされる）。
・ 事象の強度：
１．非自発的報告による反応のリストの一部である、測定可能な自発的報告によるＡＥの場合、ＡＥのサイズ、および発熱の場合の体温を収集し、非自発的報告による反応に使用される対応するスケールに基づいて解析される。
２．他のすべての自発的報告によるＡＥは、以下の強度スケールに準拠して分類される：
ａ．グレード１：通常、一過性であり、最小限の処置または治療的介入しか必要とし得ない、ＡＥのタイプ。事象は、日常生活の通常の活動を一般に妨げない。
ｂ．グレード２：追加的な治療的介入により、通常、緩和されるＡＥのタイプ。事象は、日常生活の通常の活動を妨げて、不快感を引き起こすが、研究参加者に害の有意なリスクまたは恒久的なリスクをもたらさない。
ｃ．グレード３：日常生活の通常の活動を中断する、または臨床状況にかなり影響を及ぼす、または集中的な治療的介入を必要とし得る、ＡＥのタイプ。
・ ＡＥが、治験製品に関連しているかどうか（自発的報告による全身性ＡＥの場合）。
治験責任医師は、ＡＥと治験製品との間の因果関係を「無関係」または「関連性あり」のどちらかとして評価する。
・ 各ＡＥに対して採用された行為（例えば、投薬）
いかなる自発的報告によるＡＥも処置および／または管理をするために、対象／親／保護者によって採用された行為は、以下のリストを使用して、ＣＲＢに分類される（すべての適用可能な項目を確認すべきである）：
○ なし
○ 投薬
○ 医療提供者からの連絡
○ 入院
○ 試験ワクチン接種の中止
・ ＡＥが重篤であるかどうか
各ＳＡＥに関すると、治験責任医師は、該当する重症度診断基準（転帰、経過時間、および試験手順との関係）のすべてを完了する。
・ ＡＥにより、試験中止が引き起こされたかどうか

１．８．３．４ － 特に注目すべき有害事象
試験全体を通して、ＡＥＳＩがＳＡＥとして捉えられて、収集される。これらには、ＧＢＳの新規な発症、脳炎／脊髄炎（横断性脊髄炎を含む）、ベル麻痺、けいれん、視神経炎および腕神経炎（Ｓｅｊｖａｒ ＪＪら（２０１１年）Ｖａｃｃｉｎｅ；２９巻（３号）：５９９～６１２頁；Ｂｏｎｈｏｅｆｆｅｒ Ｊら（２００４年）Ｖａｃｃｉｎｅ ２２巻（５～６号）：５５７～６２頁；Ｓｅｊｖａｒ ＪＪら（２００７年）Ｖａｃｃｉｎｅ ２５巻（３１号）：５７７１～９２頁）が含まれる。

１．８．３．５ － 因果関係の評価
治験責任医師は、以下の定義に基づいて、自発的報告による全身性ＡＥの各々と投与される製品との間の因果関係を無関係または関連性ありとしてのどちらかで評価する：
・ 無関係 － ＡＥは、基礎疾患、治療的介入または併用療法のような他の病因によって引き起こされることが明白である／最も可能性が高い；または、ワクチン接種とＡＥの発現との間の遅延が、因果関係と一致しない；またはＡＥが最初のワクチン接種の前に始まった（該当する場合、スクリーニング段階）
・ 関連性あり － ＡＥが、投与された製品によって引き起こされたという「合理的な可能性」があり、これは、因果関係を示唆する証拠または議論が存在することを意味する。

注：慣例により、注射部位において報告されたすべてのＡＥ（非自発的報告によるか、自発的報告によるかに関係なく）およびすべての非自発的報告による全身性ＡＥは、投与製品に関係があると見なされ、したがって、反応と称され、関係性に関する治験責任医師の意見を必要としない。

試験の終了時に持続している、製品に関連する可能性が高い有害事象は、重篤であるか否かに関わりなく、それらが完全に消失するかまたは対象の状態が安定するまで治験責任医師によって追跡調査される。治験責任医師は、事象の最終的な消失日時または「慢性化」の確立した日時を治験依頼者に通知する。

１．９ 免疫原性
１．９．１ 免疫原性エンドポイント
１．９．１．１ ＨＡＩ法による免疫原性
ＨＡＩ法による免疫原性の評価に関するエンドポイントは以下である：
９～１７歳の対象、および以前にインフルエンザワクチン接種されている６カ月～８歳の対象の場合：
・ Ｄ０およびＤ２８に得られた、ＨＡＩ抗体（Ａｂ）の抗体価
・ 個々のＨＡＩ抗体価比Ｄ２８／Ｄ０
・ セロコンバージョン（Ｄ０における抗体価＜１０［１／希釈度｛ｄｉｌ｝］、およびＤ２８における注射後の抗体価≧４０［１／ｄｉｌ］、またはＤ０における抗体価≧１０［１／ｄｉｌ］、およびＤ２８における抗体価の≧４倍の増加［１／ｄｉｌ］）。
・ Ｄ０およびＤ２８における、抗体価≧４０（１／ｄｉｌ）を有する対象の割合

以前にインフルエンザワクチン接種されていない６カ月～８歳の対象の場合：
・ Ｄ０、Ｄ２８およびＤ５６に得られた、ＨＡＩ Ａｂ抗体価
・ 個々のＨＡＩ抗体価比Ｄ２８／Ｄ０およびＤ５６／Ｄ０
・ セロコンバージョン（Ｄ０における抗体価＜１０［１／ｄｉｌ］、ならびにＤ２８およびＤ５６における注射後の抗体価≧４０［１／ｄｉｌ］、またはＤ０における抗体価≧１０［１／ｄｉｌ］、ならびにＤ２８およびＤ５６における抗体価［１／ｄｉｌ］の≧４倍の増加）。
・ Ｄ０、Ｄ２８およびＤ５６における、抗体価≧４０（１／ｄｉｌ）を有する対象の割合

１．９．１．２ ウイルスＳＮ法による免疫原性
ウイルスＳＮ法による免疫原性の評価に関するエンドポイントは以下である：
９～１７歳の対象、および以前にインフルエンザワクチン接種されている６カ月～８歳の対象の場合：
・ Ｄ０およびＤ２８における、個々の中和試験（ＮＴ）Ａｂ抗体価
・ Ｄ２８における、個々のＮＴ Ａｂ抗体価比（Ｄ０に対する血清中のＮＴワクチン接種後の増加倍率）
・ Ｄ２８において、ＮＴ Ａｂ抗体価≧２０（１／ｄｉｌ）、≧４０（１／ｄｉｌ）、≧８０（１／ｄｉｌ）を有する対象
・ Ｄ２８における、ＮＴ Ａｂ抗体価［接種後／接種前］の増加倍率が≧２および≧４
・ Ｄ０およびＤ２８における、検出可能なＮＴ（ＮＴ Ａｂ抗体価≧１０［１／ｄｉｌ］）

以前にインフルエンザワクチン接種されていない６カ月～８歳の対象の場合：
・ Ｄ０、Ｄ２８およびＤ５６における、個々のＮＴ Ａｂ抗体価
・ Ｄ２８およびＤ５６における、個々のＮＴ Ａｂ抗体価比（Ｄ０に対する血清中のＮＴワクチン接種後の増加倍率）
・ Ｄ２８およびＤ５６において、ＮＴ Ａｂ抗体価≧２０（１／ｄｉｌ）、≧４０（１／ｄｉｌ）、≧８０（１／ｄｉｌ）を有する対象
・ Ｄ２８およびＤ５６における、ＮＴ Ａｂ抗体価［接種後／接種前］の増加倍率が≧２および≧４
・ Ｄ０、Ｄ２８およびＤ５６における、検出可能なＮＴ（ＮＴ Ａｂ抗体価≧１０［１／ｄｉｌ］）

１．９．２ － 免疫原性評価方法
血球凝集の阻害による抗インフルエンザウイルスＡｂの滴定
試験血清サンプルおよび品質管理血清（ヒツジ、シロイタチおよび／またはヒト血清）は、コレラ菌に由来するＳｉｇｍａのＩＩＩ型ノイラミニダーゼとともにインキュベートして、非特異的阻害剤を除去する。次に、試験血清サンプルおよび品質管理血清を赤血球細胞（ＲＢＣ）懸濁液とともにインキュベートすることによって、自発的な抗種アグルチニンの吸着を行う。これに続いて、この混合物を遠心分離し、処理済み血清を含有する上清を試験のために採集する。処置済み試験血清サンプルおよび品質管理血清の１０種の２倍希釈液（１：１０から開始）を、４血球凝集単位（ＨＡＵ）／２５μＬの濃度で、以前に滴定したインフルエンザ抗原とともにインキュベートする。インフルエンザ抗原は、血清およびＲＢＣしか含まない血清対照ウェルには添加しない。次に、この混合物をインキュベートし、ＲＢＣ懸濁液を加える。インキュベート後、結果を読み取る。アッセイのエンドポイントは、血球凝集の完全な阻害が起こる最高血清希釈度とする。血清サンプルはそれぞれ、２回の独立したアッセイの実施で滴定し、１種超えの２倍希釈液によって区別することができない、２つの値を報告する。２つの値の間のＧＭＴは、統計解析時に計算する。定量の下限値（ＬＬＯＱ）は、アッセイに使用される最低希釈度である、１：１０に設定される。このレベル未満の抗体価は、＜１０（１／ｄｉｌ）として報告する。このアッセイに使用される最低／最初の血清の希釈度が、血球凝集の完全な阻害を示す場合、血清Ａｂ抗体価は、＜１０（１／ｄｉｌ）と報告される。このアッセイに使用される最高／最後の血清の希釈度が、血球凝集の完全な阻害を示す場合、血清Ａｂ抗体価は、≧１０２４０（１／ｄｉｌ）と報告される。

インフルエンザウイルスの中和試験
このＮＴは、血球凝集エピトープとは異なり得る、インフルエンザウイルスのウイルス中和エピトープを指向するＡｂを測定するものであり、したがって、ＮＴによる抗体価は、ＨＡＩによる抗体価とは異なり得る。

ＮＴを測定するため、段階的に希釈した、熱不活性化ヒト血清サンプルを、メイディン－ダービーイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞を添加する前に、固定量のチャレンジウイルスとともに事前インキュベートする。一晩のインキュベート後、感染したＭＤＣＫ細胞におけるウイルスの核タンパク質産生を、インフルエンザＡ核タンパク質またはインフルエンザＢ核タンパク質のどちらか一方に特異的なモノクローナルＡｂを使用する、酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）によって測定する。インフルエンザウイルスに対するＡｂを中和する血清は、ＭＤＣＫ細胞のウイルス感染を阻害するので、ＥＬＩＳＡ光学密度の結果は、血清中に存在する中和Ａｂの抗体価と反比例する。ＬＬＯＱは、アッセイに使用される最低希釈度の逆数、すなわち１０（１／ｄｉｌ）に設定される。このレベル未満の抗体価は、＜１０（１／ｄｉｌ）として報告される。報告される最も高い抗体価は、１０２３９（１／ｄｉｌ）である。≧１０２４０（１／ｄｉｌ）となるものはいずれも、予め希釈されて、再試験され、終了時点での抗体価が報告される。

１．１０ － 統計学的方法およびサンプルサイズの決定
１．１０．１ － 統計学的方法
統計解析はすべて、ＳＡＳ（登録商標）ソフトウェア、バージョン９．４またはそれ以降（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｒｙ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、米国）を使用する治験依頼者のＢｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍの責任下で行われる。
目的に関する前提および統計学的方法

ｉ．前提
安全性および免疫原性に関する前提はない。分析はすべて、記述的である。

ｉｉ．統計学的方法
アジュバント非添加ＱＩＶ－ＳＤによって管理されるコホートの場合、結果は、接種されるワクチンに従いステージごとに、および年齢群ごとに記述される。年齢群もまた、主要エンドポイントの場合と同じワクチン群内にプールされる。記述的結果はまた、２か国において、プールされたＱＩＶ－ＨＤ群（６０μｇ）によってやはり示される。以前のワクチン接種状況および／またはベースラインの血清状況による部分群の免疫原性分析は、適切な場合に提示される。いずれかの段階が完了していない場合、より多い用量または次の段階に関する分析は行わなかった。

アジュバント添加ＴＩＶによって管理されるコホートの場合、結果は、接種されるワクチンに従い記述される。

安全性
安全性エンドポイントは、ＱＩＶ－ＨＤの接種を受けたＳａｆＡＳにおける対象に関して記述的に解析する。非自発的報告による反応（非自発的報告による注射部位反応および全身反応）、自発的報告によるＡＥ、ＳＡＥおよびＡＥＳＩを要約する。主要パラメーターは、９５％ ＣＩ（Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法）を用いる単一割合によって記載される（Ｎｅｗｃｏｍｂｅ ＲＧ（１９９８年）Ｓｔａｔ Ｍｅｄ．１７巻：８５７～７２頁）。

免疫原性
免疫原性エンドポイントは、９５％ ＣＩで要約する。ＧＭＴおよびＧＭＴ比（ＧＭＴＲ）の場合の９５％ ＣＩは、対数変換された抗体価の正規近似を使用して計算する。割合の場合の９５％ ＣＩは、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法に基づく。ＧＭＴの比は、対数変換された抗体価の正規近似を使用して計算される、９５％ ＣＩにより群間で得る。群間のセロコンバージョン率の差異は、連続補正のないＷｉｌｓｏｎ－スコア法によって両側９５％ ＣＩとともに計算する（Ｎｅｗｃｏｍｂｅ ＲＧ（１９９８年）Ｓｔａｔ Ｍｅｄ．１９９８年；１７巻：８７３～９０頁）。適切な場合、追加のパラメーターが表示され得る。

各株に対する逆累積分布曲線をベースライン（Ｖ０１）およびワクチン接種後の免疫原性（Ｄ２８、または適切な場合、Ｄ５６）に対して行う。

免疫原性解析対象集団（ＩＡＳ）は、主要な免疫原性分析に使用される。

１．１０．２ － 解析対象集団
２つの主要な解析対象集団：ＩＡＳおよび安全性解析対象集団（ＳａｆＡＳ）を使用する。

ｉ． 免疫原性解析対象集団
ＩＡＳは、１用量の試験ワクチンの接種を受けた（９～１７歳の対象、および以前にインフルエンザワクチン接種されている６カ月～８歳の対象の場合）、または２用量の同じ試験ワクチンの接種を受けた（以前にインフルエンザワクチン接種されていない６カ月～８歳の対象の場合）無作為対象であって、ワクチン接種後血液サンプルを有するサブセットとして定義される。対象は、処置された通りに分析される。

ｉｉ．安全性解析対象集団
ＳａｆＡＳは、少なくとも１用量の試験ワクチンの接種を受けたことのある対象として定義される（このために、安全性データを収集するようスケジュール化される）。

対象はすべて、以下の通りに、対象の安全性の分析を受ける：
・ 検討された用量で対象が実際に接種を受けたワクチンに従い、各投与を行った後
・ 第１の用量で接種されたワクチンに従い、いずれかを投与した後。接種される第２の用量が異なる場合、Ｖ０４およびＶ０５において記録される安全性データは、この分析から除外されて、個別に列挙される。

プロトコル設計から接種されたワクチンに関して記録された安全性データは、この解析から除外される（および個別に列挙される）。

ｉｉｉ．解析に使用される集団
ＣＲＢにデータを有する無作為対象はすべて、集団の記述（例えば、素因、人口統計またはベースライン特性）に考慮に入れられる。

安全性解析は、ＳａｆＡＳに対して行われる。

ＨＡＩアッセイおよびＳＮアッセイに由来する免疫原性解析は、どちらもＩＡＳに対して行われる。

１．１０．３ － 不足データおよび外れ値の取り扱い
ｉ．安全性
置き換えは行わない。それでもやはり、統計解析時に、不足した関係性は関連性があるとして見なす。外れ値の探索は行わない。すべての対象リストのうち、部分データおよび不足データは、不足したものとして明確に示される。

ｉｉ．免疫原性
分析目的で反復値を適切に管理するために、記載されている通り極値を管理した後、すべての値の個々の幾何平均を各血液サンプルについて計算する。次に、この計算値を、その特定の血液サンプルの抗体価と見なす。
・ 抗体価が、＜ＬＬＯＱである場合、計算値ＬＬＯＱ／２を使用する。
・ 抗体価が≧ＬＬＯＱかつ＜定量の上限値（ＵＬＯＱ）である場合（または≦ＵＬＯＱ）、その抗体価自体を使用する。
・ 抗体価が≧ＵＬＯＱ（または、＞ＵＬＯＱ）である場合、計算値ＵＬＯＱを使用する。

特定のエンドポイントに適用される他の置換のいずれも、統計解析計画（ＳＡＰ）に記載される。

不足データは帰属されない。外れ値に関する試験または探索は行わない。

１．１０．４ － 中間／予備解析
ステージ１、２および３に関すると、次の群が登録されているかどうかを判定するために、６カ月～８歳の対象に関する７日間の安全性データを早期に盲検的に調べる。仮説を試験しないので、統計的調整は必要ではない。

Ｄ２８またはＤ５６までに得られた、非盲検の安全性データおよび免疫原性データの限定的な統計解析を行うことができる。６カ月間の安全性データを一旦、収集して、最終的なデータベースロックを行うと、最終的な解析を行う。

仮説を試験しないので、統計的調整は必要ではない。

１．１０．５ － サンプルサイズの決定および検出力計算
ＱＨＤ０４は、３種の異なる投与量のＱＩＶ－ＨＤの安全性および免疫原性を説明するための第ＩＩ相試験である。サンプルサイズは、パワー分析しない。この試験は、以下の通り１３の群に分けられた、合計で約７００名の対象を含む。
・ 群１、２、３、５、９および１０はそれぞれ、４０名の対象（以前にインフルエンザワクチン接種されている、または以前にインフルエンザワクチン接種されていない）を３：１の比（ＱＩＶ－ＨＤ：ＱＩＶ－ＳＤ）で含む。
・ 群４は、９０名の対象（以前にインフルエンザワクチン接種されている、または以前にインフルエンザワクチン接種されていない）を１：１の比（ＱＩＶ－ＨＤ：ＱＩＶ－ＳＤ）で含む。
・ 群７は、以前にインフルエンザワクチン接種されている６０名の対象を１：１の比（ＱＩＶ－ＨＤ：ＱＩＶ－ＳＤ）で含む。
・ 群６および８はそれぞれ、以前にインフルエンザワクチン接種されていない６０名の対象を１：１の比（ＱＩＶ－ＨＤ：ＱＩＶ－ＳＤまたはＴＩＶ）で含む。
・ 群１１および１３はそれぞれ、６０名の対象（以前にインフルエンザワクチン接種されている、または以前にインフルエンザワクチン接種されていない）を１：１の比（ＱＩＶ－ＨＤ：ＱＩＶ－ＳＤ）で含む。
・ 群１２は、７０名の対象（以前にインフルエンザワクチン接種されている、または以前にインフルエンザワクチン接種されていない）を３：３：１の比（ＱＩＶ－ＨＤ：ＱＩＶ－ＨＤ：ＱＩＶ－ＳＤ）で含む。

結果
２．１ － 血清学的アッセイ
２．１．Ａ － インフルエンザウイルスの血球凝集阻害試験
インフルエンザウイルスのＨＡＩアッセイは、特定の抗インフルエンザ抗体が、インフルエンザウイルスのヘマグルチニン（ＨＡ）によって誘発されるＲＢＣの凝集を阻害する能力に基づいている。試験される血清をノイラミニダーゼにより予め処理して、試験結果を妨害する恐れのある、非特異的阻害物質および抗種ヘマグルチニンを取り除く。

インフルエンザウイルスＨＡは、様々な種に由来するＲＢＣの凝集を引き起こす。インフルエンザに対して首尾よくワクチン接種をされたことがある個体の血清、または感染症に罹患したことがある個体の血清は、これらのＨＡ抗原に対して高レベルの抗体を含有する。血清の段階希釈液を、固定量のインフルエンザ抗原とともにインキュベートする。インフルエンザウイルス抗原をアッセイに加えると、血清サンプル中に存在する抗体は、ＲＢＣの凝集を阻害する。アッセイのエンドポイントは、血球凝集の完全な阻害が起こる最高血清希釈度とする。

正当化／論理的根拠
臨床試験におけるインフルエンザウイルスワクチン反応を評価するため、または疾患検出のために、様々な血清学的技法が開発されている。方法は、ＨＡＩ、一元放射溶血反応試験（ＳＲＨ）、ウイルス中和試験（ＮＴ）および酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）を含む。ＨＡＩ抗体価は、ワクチン接種を受けた集団における保護の関連するサロゲートマーカーであり、したがって、インフルエンザウイルスＨＡＩアッセイは、その株特異性および実施の簡便さが理由になって、適切な血清学的方法となっている。

２．１．Ｂ － インフルエンザウイルス中和試験
インフルエンザウイルスＮＴ（時として、血清中和アッセイとも特定されることがある）は、ヒト血清におけるインフルエンザウイルス中和抗体のレベルを測定するインビトロでの機能的アッセイである。ＮＴは、メイディン－ダービーイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞がインフルエンザウイルスにより感染するのを阻害する、インフルエンザウイルスに対する中和抗体の能力に基づいている。ＭＤＣＫ細胞の添加前に、２倍に段階的に希釈した血清を、１００組織培養感染量（ＴＣＩＤ）５０／インフルエンザウイルス５０μＬとともに事前インキュベートする。一晩のインキュベート後、細胞を固定し、感染細胞中のインフルエンザウイルス核タンパク質（ＮＰ）の存在をＥＬＩＳＡによって検出する。感染力がないことは、陽性中和反応を構成し、ヒト血清中のインフルエンザウイルス特異的中和抗体が存在することを示している。

正当化／論理的根拠
ＮＴは、インフルエンザウイルスに対する中和抗体を検出し（Ｒｏｗｅ Ｔら（１９９９年）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３７巻（４号）：９３７～４３頁）、すべてのタイプのインフルエンザウイルスに対するウイルス特異的抗体を検出する感度が高い、特異的なアッセイである。ＮＴは、ＨＡＩアッセイを使用して検出されないと思われるレベルでヒト血清中の抗体を検出することができる（同上記文献）。一部のインフルエンザウイルス株の場合、ＮＴアッセイは、ＨＡＩアッセイよりも高い抗体価をもたらすことが示されている（Ｈａｎｃｏｃｋ Ｋら（２００９年）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３６１巻（２０号）：１９４５～５２頁）。

２．２ － 対象素因
本明細書の実施例２中に提示されているものは、実施例１において概説された試験のある特定の結果であり、これは、米国における１３の施設、およびカナダにおける３つの施設からの６６５名の無作為対象を含んだ。合計で６６１名（９９．４％）の対象がワクチン接種を受け、安全性解析対象集団（ＳａｆＡＳ）に含ませた。表２０Ａは、試験設計ごとに実際に接種を受けた用量の数を列挙している。合計で６４５名（９７％）の対象が、パープロトコルとして本試験を完了した。ワクチン接種後血液サンプルを有する、合計で６４２名（９６．５％）の対象が、免疫原性解析対象集団（ＩＡＳ）に含まれた。結果は、継続して解析されるので、本試験のカナダ人の治療群に由来する安全性データしか本明細書には報告されていない。

表２０Ｂは、免疫原性解析対象集団に基づいたワクチン群間のベースライン人口統計を示す。米国において、全年齢群（６カ月～１８歳未満まで）であることを考慮すると、ＱＩＶ－ＨＤ用量の各々を、（無作為化スケジュールに従う）試験設計の通りの関連試験群からのそのＱＩＶ－ＳＤ対照コホートと主に比較して、比較において年齢とステージと類似した分布となることを確実にし、やはりまたＱＩＶ－ＳＤのプールした群（すなわち、試験ステージに無関係に、ＱＩＶ－ＳＤを受けたすべての対象）と個別に比較した。人口統計（性別、年齢および人種的起源）のそれぞれの全体的な分布は類似しており、ワクチン群間で、比較的バランスの取れた特徴であることを示している。

２．３ － 安全性結果
安全性結果のエグゼクティブサマリー：
Ａ．米国のコホート
参加者：
６３９名の無作為化した米国対象のうち、６３５名がワクチン接種を受け、全員が無作為化された（ＱＩＶ－ＨＤ ３０μｇを１２２名が、ＱＩＶ－ＨＤ ４５μｇを１２１名が、ＱＩＶ－ＨＤ ６０μを１５８名が、およびＱＩＶ－ＳＤを２３４名が受けた）（図４）。ＱＩＶ－ＳＤ群の中で、２２８名の参加者がこの試験を完了した。ＱＩＶ－ＨＤ ３０μｇの群中の５名の参加者、ＱＩＶ－ＨＤ ４５μｇの群中の１名の参加者、およびＱＩＶ－ＨＤ ６０μｇの群中の６名の参加者が、ワクチン接種をしてから２８日後の訪問を完了しなかった。

大部分の参加者は、白人および非ヒスパニック系であった。人口統計（性別、年齢および人種的起源）のそれぞれの全体的な分布は、ワクチン群間で比較的類似した（表１Ｃ）。

安全性および非自発的報告による反応：
自発的報告によるＡＥの割合は、抗原用量とは無関係に同様であった（表２０Ｄ）。これは、６カ月～＜３歳の参加者に限定すると、やはり観察された（表２０Ｆ）。関連するＳＡＥ、試験中止に至るＡＥまたは死亡は、報告されなかった。試験ワクチンに無関係と考えられる、ＱＩＶ－ＨＤ ６０μｇの接種を受けた参加者中、ワクチン接種後の２８日以内に２件のＳＡＥ：１６カ月の年齢の参加者における、最初にワクチン投与をして２２日後の熱性発作（特に注目すべきＡＥとも考えられる）；および２歳の参加者における、最初にワクチンを投与して１２日後の呼吸器多核体ウイルス感染が発生した。他のＡＥＳＩは、この試験において起こらなかった。試験ワクチンに関連すると思われる、１件の即時（＜３０分間）自発的報告によるＡＥ：ＱＩＶ－ＨＤ ６０μｇをワクチン接種されている１４歳の参加者における右肩の慢性疼痛の軽度悪化が報告された。

反応原性（非自発的報告による注射部位反応および非自発的報告による全身反応）は、ＱＩＶ－ＳＤの場合よりもＱＩＶ－ＨＤの場合の方がわずかに高かった（表２０Ｄ）。最も頻度の高い注射部位の反応は、注射部位の圧痛（６カ月～＜３歳の参加者）および注射部位の疼痛（３歳～＜１８歳の参加者）であった（図６Ａ～６Ｄ）。６カ月～＜３歳の参加者では、最も頻度の高い全身反応は、異常な啼泣、眠気、食欲不振および過敏性であった。３歳～＜５歳、および５歳～＜９歳の参加者では、最も頻度の高い全身反応は、不快感および筋肉痛を含んだ。９歳～＜１８歳の参加者では、最も頻度の高い全身反応は、頭痛および筋肉痛を含んだ（図６Ｄ）。

大部分の非自発的報告による反応は、グレード１またはグレード２であった（図１１Ａ～１１Ｂおよび図１２Ａ～１２Ｂ）。グレード３となる非自発的報告による注射部位反応の割合は、ワクチン用量の増加とともに増大する傾向があった（表２０Ｄ）。他には、用量の多さに関連する有害事象の証拠は存在しなかった。図１６Ａ～１６Ｂおよび図１７Ａ～１７Ｂもまた参照されたい。

Ｂ．カナダのコホート：
参加者：
参加者はすべて、無作為化された通りにワクチン接種を受けた：１３名がＱＩＶ－ＨＤ ６０μｇを、１３名がアジュバント添加ＴＩＶ（７．５μｇ ＨＡ／株）とした。参加者全員が、この試験を完了した。カナダのコホートに関する人口統計データを表１Ｄに示す。

安全性および非自発的報告による反応：
カナダのコホートにおける自発的報告によるＡＥに関する要約データが、表２０Ｅに示されている。１名の参加者が、ワクチンの最後の用量後、６カ月間の安全性経過観察中に、重症な中耳炎のＳＡＥを経験した。治験責任医師によって、このＳＡＥは試験ワクチンに関連がないと評価された。個々の注射部位反応および非自発的報告による全身反応の割合が、図１５Ａ～１５Ｂ中のワクチンおよびグレードごとに示されている。

安全性結果の詳細：
２．３．１ － ６カ月～１７歳の対象の場合の安全性所見の概説
表２０Ｃは、すべての年齢群の対象に関する、本試験全体での安全性所見：即時ＡＥ情報（ワクチン接種後３０分以内）、非自発的報告による注射部位反応および全身反応（ワクチン接種後、最大で７日間）、自発的報告によるＡＥ／ＡＲおよび本試験からの離脱に至るＡＥ／ＡＲ（ワクチン接種後、最大で２８日間）、ならびにＡＥＳＩを含むＳＡＥ（本試験全体）の概略を提示している。

６カ月～１８歳未満の小児に関連する安全性データは、次の項目に要約する。

安全性解析は、少なくとも１用量の試験ワクチンの接種を受けた対象として定義される、ＳａｆＡＳに対して行った。ＳａｆＡＳは、合計で６６１名の対象（米国において６３５名、およびカナダにおいて２６名の対象）からなった。

２．３．２ － ９～１８歳未満の対象（群１２および１３［ステージ１］－米国）
Ｄ０～Ｄ７の間の非自発的報告による反応
ワクチンを接種して７日以内に、少なくとも１件の非自発的報告による反応を報告した対象の割合は、３つのＱＩＶ－ＨＤ群（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）間では類似しており、ＱＩＶ－ＳＤ群と比較すると各ＱＩＶ－ＨＤ群の場合に、わずかに高かった：それぞれ、８２．８％（２４／２９）、８０．０％（２４／３０）、８０．０％（２４／３０）および６５．９％（２７／４１）（表２１）。

非自発的報告による注射部位反応：
少なくとも１件の非自発的報告による注射部位反応を報告した対象の割合は、ＱＩＶ－ＨＤ群（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群では、それぞれ、７９．３％（２３／２９）、７９．３％（２３／２９）、７６．７％（２３／３０）および６１．０％（２５／４１）の対象であった（表２１）。

非自発的報告による全身反応：
少なくとも１件の非自発的報告による全身反応を報告した対象の割合は、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群では、それぞれ、５１．７％（１５／２９）、７０．０％（２１／３０）、６３．３％（１９／３０）および３９．０％（１６／４１）の対象であった（表２１）。

Ｄ０～Ｄ２８の間の自発的報告による非重篤なＡＥ、および試験全体を通したＳＡＥ／ＡＥＳＩ
ワクチン接種後の３０分以内に、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群において１名の対象が、ＡＲとやはり考えられる１件の自発的報告によるＡＥを経験した（表２１）。

ワクチン接種後の２８日以内に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群において、少なくとも１件の自発的報告による非重篤なＡＥを経験した対象の割合は、それぞれ、２０．７％（６／２９）、２６．７％（８／３０）、１３．３％（４／３０）および１６．７％（７／４２）であった。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群において、少なくとも１件の自発的報告による非重篤なＡＲを経験した対象の割合は、それぞれ、３．４％（１／２９）、６．７％（２／３０）、１０．０％（３／３０）および４．８％（２／４２）であった（表２１）。

自発的報告による非重篤なＡＥの最高の出現率を有するＳＯＣは、「胃腸障害」であり、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ）群では、３件のＡＥが、１０．３％（３／２９）の対象によって報告され；ＱＩＶ－ＨＤ（４５μｇ）群では、３件のＡＥが、７．６％（２／３０）の対象によって報告され；ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群では、３件のＡＥが、６．７％（２／３０）の対象によって報告され；ＱＩＶ－ＳＤ群では、４件のＡＥが、７．１％（３／４２）の対象によって報告された。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群の場合のこのＳＯＣにおける最も報告頻度の高いＰＴは、吐き気であった。

本試験全体を通して、どの対象も、試験中止に至るＡＥ、ＳＡＥ、致死性ＳＡＥｓまたはＡＥＳＩのいずれも経験しなかった（表２１）。

２．３．３ － ５～８歳の対象（群９［ステージ１］、群１０［ステージ２］および群１１［ステージ３］－米国）
Ｄ０～Ｄ７の間の非自発的報告による反応
いずれかのワクチンを接種して７日以内に、少なくとも１件の非自発的報告による反応を報告した対象の割合は、ＱＩＶ－ＨＤ群（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）間では類似しており、ＱＩＶ－ＳＤ群と比較すると各ＱＩＶ－ＨＤ群の場合に、わずかに高かった：それぞれ、８７．５％（２８／３２）、９０．３％（２８／３１）、８６．７％（２６／３０）および７３．５％（３６／４９）（表２２）。

非自発的報告による注射部位反応：
少なくとも１件の非自発的報告による注射部位反応を報告した対象の割合は、ＱＩＶ－ＨＤ群（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群では、それぞれ、７８．１％（２５／３２）、８７．１％（２７／３１）、８６．７％（２６／３０）および７１．４％（３５／４９）の対象であった（表２２）。

グレード３の反応の報告はほとんどなかった。２回目のワクチン接種後の非自発的報告による注射部位反応の出現率は、最初のワクチン接種と比較して向上しなかった。

非自発的報告による全身反応：
少なくとも１件の非自発的報告による全身反応を報告した対象の割合は、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群では、それぞれ、５０．０％（１６／３２）、３８．７％（１２／３１）、５０．０％（１５／３０）および４０．８％（２０／４９）の対象であった（表２２）。

グレード３の反応の報告はほとんどなかった。２回目のワクチン接種後の非自発的報告による全身反応の出現率は、最初のワクチン接種と比較して向上しなかった。

Ｄ０～Ｄ２８の間の自発的報告による非重篤なＡＥ、および試験全体を通したＳＡＥ／ＡＥＳＩ
いずれかのワクチン接種後の３０分以内に、自発的報告によるＡＥまたはＡＲのいずれも経験した対象はいなかった。

いずれかのワクチン接種後の２８日以内に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群において、少なくとも１件の自発的報告による非重篤なＡＥを経験した対象の割合は、それぞれ、３７．５％（１２／３２）、３５．５％（１１／３１）、２６．７％（８／３０）および２８．６％（１４／４９）であった。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群において、少なくとも１件の自発的報告による非重篤なＡＲを経験した対象の割合は、それぞれ、３．１％（１／３２）、３．２％（１／３１）、３．３％（１／３０）および２．０％（１／４９）であった（表２２）。

自発的報告による非重篤なＡＥの最高の出現率を有するＳＯＣは、「呼吸器、胸部および縦郭の障害」であり、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ）群では、７件のＡＥが、１５．６％（５／３２）の対象によって報告され；ＱＩＶ－ＨＤ（４５μｇ）群では、１２件のＡＥが、２５．８％（８／３１）の対象によって報告され；ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群では、３件のＡＥが、１０．０％（３／３０）の対象によって報告され；ＱＩＶ－ＳＤ群では、１０件のＡＥが、１２．２％（６／４９）の対象によって報告された。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群における最も報告頻度の高いＰＴは、咳であった。

本試験全体を通して、どの対象も、試験中止に至るＡＥ、ＳＡＥ、致死性ＳＡＥまたはＡＥＳＩのいずれも経験しなかった（表２２）。

２．３．４ － ３６カ月～５歳未満の対象（群１［ステージ１］、群２［ステージ２］および群４［ステージ３］－米国）
Ｄ０～Ｄ７の間の非自発的報告による反応
いずれかのワクチンを接種して７日以内に、少なくとも１件の非自発的報告による反応を報告した対象の割合は、２つのＱＩＶ－ＨＤ群（３０μｇおよび４５μｇ）間では類似しており、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群では、わずかに低かった：ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群では、それぞれ、７１．９％（２３／３２）、７２．４％（２１／２９）、５６．８％（２５／４４）および６０．３％（４１／６８）であった（表２３）。

非自発的報告による注射部位反応：
少なくとも１件の非自発的報告による注射部位反応を報告した対象の割合は、ＱＩＶ－ＨＤ群（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群では、それぞれ、７１．９％（２３／３２）、６９．０％（２０／２９）、５４．５％（２４／４４）および５２．９％（３６／６８）の対象であった（表２３）。

ワクチン接種１の後に、グレード３の反応の報告はほとんどなかった。２回目のワクチン接種後の非自発的報告による注射部位反応の出現率は、最初のワクチン接種と比較して向上しなかった。ワクチン接種２の後に、グレード３の反応の報告は全くなかった。

非自発的報告による全身反応：
少なくとも１件の非自発的報告による全身反応を報告した対象の割合は、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群では、それぞれ、４０．６％（１３／３２）、４４．８％（１３／２９）、２９．５％（１３／４４）および３５．３％（２４／６８）の対象であった（表２３）。

ワクチン接種１の後に、グレード３の反応の報告はほとんどなかった。２回目のワクチン接種後の非自発的報告による全身反応の出現率は、最初のワクチン接種と比較して向上しなかった。ワクチン接種２の後に、グレード３の反応の報告は全くなかった。

Ｄ０～Ｄ２８の間の自発的報告による非重篤なＡＥ、および試験全体を通したＳＡＥ／ＡＥＳＩ
いずれかのワクチン接種後の３０分以内に、自発的報告によるＡＥまたはＡＲのいずれも経験した対象はいなかった。

いずれかのワクチン接種後の２８日以内に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群において、少なくとも１件の自発的報告による非重篤なＡＥを経験した対象の割合は、それぞれ、３７．５％（１２／３２）、４６．７％（１４／３０）、４０．９％（１８／４４）および３０．９％（２１／６８）であった。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群において、少なくとも１件の自発的報告による非重篤なＡＲを経験した対象の割合は、それぞれ、０％（０／３２）、３．３％（１／３０）、２．３％（１／４４）および２．９％（２／６８）であった（表２３）。

自発的報告による非重篤なＡＥの最高の出現率を有するＳＯＣは、「呼吸器、胸部および縦郭の障害」であり、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ）群では、６件のＡＥが、１５．６％（５／３２）の対象によって報告され；ＱＩＶ－ＨＤ（４５μｇ）群では、８件のＡＥが、２３．３％（７／３０）の対象によって報告され；ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群では、１５件のＡＥが、２０．５％（９／４４）の対象によって報告され；ＱＩＶ－ＳＤ群では、１９件のＡＥが、２３．５％（１６／６８）の対象によって報告された。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群における最も報告頻度の高いＰＴは、咳であった。

本試験全体を通して、どの対象も、試験中止に至るＡＥ、ＳＡＥ、致死性ＳＡＥまたはＡＥＳＩのいずれも経験しなかった（表２３）。

２．３．５ － ６～３６カ月未満の年齢の対象（群３［ステージ２］、群５［ステージ３］および群６～７［ステージ４］－米国）
Ｄ０～Ｄ７の間の非自発的報告による反応
いずれかのワクチンを接種して７日以内に、少なくとも１件の非自発的報告による反応を報告した対象の割合は、３つのＱＩＶ－ＨＤ群（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）間では類似しており、ＱＩＶ－ＳＤ群と比較すると、各ＱＩＶ－ＨＤ群の場合、わずかに高かった：ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群では、それぞれ、６９．０％（２０／２９）、７０．０％（２１／３０）、６６．７％（３６／５４）および５６．８％（４２／７４）であった（表２４）。

非自発的報告による注射部位反応：
少なくとも１件の非自発的報告による注射部位反応を報告した対象の割合は、ＱＩＶ－ＨＤ群（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群では、それぞれ、６２．１％（１８／２９）、６３．３％（１９／３０）、５１．９％（２８／５４）および４３．２％（３２／７４）の対象であった（表２４）。

ワクチン接種１の後に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群において、最も報告頻度が高かった非自発的報告による注射部位反応は、圧痛であり、次いで紅斑であった。対象によってそれほど頻繁に報告されなかった注射部位反応は、腫れ、硬化および挫傷であった。

ワクチン接種２の後に、最も報告頻度が高かった非自発的報告による注射部位反応は、圧痛であった。腫れ、紅斑、硬化および挫傷は、それほど頻繁に報告されなかった。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群における対象によって報告された注射部位反応の頻度は、ワクチン接種２の後に増加しなかった。

４つのワクチン群における非自発的報告による注射部位反応の大部分は、グレード１の強度であった。

ワクチン接種１の後に、グレード３の圧痛、腫れおよび硬化の報告はほとんどなかった。グレード３の紅斑および挫傷は、いかなるワクチン群でも報告されなかった。

ワクチン接種２の後に、３つのＱＩＶ－ＨＤ群においてグレード３の非自発的報告による注射部位反応の報告はなく、ＱＩＶ－ＳＤ群において１名の対象だけが、グレード３の強度の注射部位の圧痛を経験した。

非自発的報告による全身反応：
いずれかのワクチンを接種して７日以内に、少なくとも１件の非自発的報告による全身反応を経験した対象の割合は、非自発的報告による全身反応の各々について、すべての試験群間で類似しており、総合的な割合は、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群では、それぞれ、以下：６２．１％（１８／２９）、５３．３％（１６／３０）、４４．４％（２４／５４）および５０．０％（３７／７４）の対象であった。

ワクチン接種１の後に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群において、最も報告頻度が高かった非自発的報告による全身反応は、過敏症であり、次いで眠気、異常な啼泣および食欲不振であった。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群における対象によってそれほど頻度高く報告されなかった全身反応は、発熱および嘔吐であった。

ワクチン接種２の後に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群において、最も報告頻度が高かった非自発的報告による全身反応は、過敏症であり、次いで眠気、異常な啼泣であった。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群における対象によってそれほど頻度高く報告されなかった全身反応は、食欲不振、発熱および嘔吐であった。

４つのワクチン群における非自発的報告による全身反応の大部分は、グレード１またはグレード２の強度であった。

ワクチン接種１の後に、４つのワクチン群に、グレード３の反応の報告はほとんどなかった。ワクチン接種２の後に、ＱＩＶ－ＨＤ（４５μｇ）群では、グレード３の眠気およびグレード３の食欲不振が、それぞれ１名の対象によって報告され、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群では、グレード３の発熱が１名の対象によって報告された。さらに、ワクチン接種２の後の非自発的報告による全身反応の出現率は、ワクチン接種１と比較して向上しなかった。

Ｄ０～Ｄ２８の間の自発的報告による非重篤なＡＥ、および試験全体を通したＳＡＥ／ＡＥＳＩ
いずれかのワクチン接種後の３０分以内に、自発的報告によるＡＥまたはＡＲのいずれも経験した対象はいなかった。

いずれかのワクチン接種後の２８日以内に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群において、少なくとも１件の自発的報告による非重篤な全身性ＡＥを経験した対象の割合は、それぞれ、５５．２％（１６／２９）、４３．３％（１３／３０）、４０．７％（２２／５４）および５０．７％（３８／７５）であった。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群において、少なくとも１件の自発的報告による非重篤なＡＲを経験した対象の割合は、それぞれ、６．９％（２／２９）、１３．３％（４／３０）、５．６％（３／５４）および６．７％（５／７５）であった。ＱＩＶ－ＨＤ（４５μｇ）群中の１名の対象が、自発的報告による注射部位のＡＲを経験した（表２４）。

自発的報告による非重篤なＡＥの最高の出現率を有するＳＯＣは、「呼吸器、胸部および縦郭の障害」であり、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ）群では、８件のＡＥが、１７．２％（５／２９）の対象によって報告され；ＱＩＶ－ＨＤ（４５μｇ）群では、１７件のＡＥが、３０％（９／３０）の対象によって報告され；ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群では、１０件のＡＥが、７．４％（４／５４）の対象によって報告され；ＱＩＶ－ＳＤ群では、２０件のＡＥが、１８．７％（１４／７５）の対象によって報告された。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群の場合のこのＳＯＣにおける最も報告頻度の高いＰＴは、咳であった。

どの対象も、試験中止に至るＡＥまたは致死性ＳＡＥのいずれも経験しなかった（表２４）。

ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群において、Ｄ０～Ｄ２８の間に２件のＳＡＥ：熱性発作（ＡＥＳＩと考えられる）およびＲＳＶ感染が報告された。どちらのＳＡＥも、治験責任医師および治験依頼者によってワクチンと関連性がないと考えられた。

２用量の試験ワクチンを受けた、１６カ月の年齢の群６の対象（以前にインフルエンザワクチン接種されていない）において、熱性発作ＳＡＥが発生した。ワクチン接種後の２２日間、対象は、１０４°Ｆ（腋窩）の発熱があり、自宅において発作があった可能性を兄弟姉妹が目撃した。対象の発作エピソードは、報告によると、白目を剥く、体がぐったりする、震える、および約３分間、口から泡を吹くという症状を含んだ。この対象は、意識を失うことはなかった。その母親は、この対象を緊急処置室に運び、ここで、病院外の記録は、鼻づまりと上気道感染の可能性を報告した。しかし、母親は、他のいずれの症状も否定した。対象は、入院せず、さらなる発作エピソードのいずれも、新しい症状の発症もなかった。母親は、発熱が対象の生歯によると感じた。対象は、この熱性発作エピソードの後の第２の用量の試験ワクチンを受けており、なぜなら、母親は、第２の用量の試験ワクチンが投与された後の訪問０４まで対象の発作エピソードを報告しなかったからである。対象は、本試験に登録する前に、本試験において第１のインフルエンザワクチンの投与の約１カ月前に、Ａ型肝炎、ＭＭＲ、ＰＣＶ１３および水痘ワクチンを最後に受けた。治験責任医師は、上気道感染症を報告する病院記録を受け取り、熱性発作は本試験ワクチンに関連しないと考えた。

２用量の試験ワクチンの接種を受けた、２歳の群６の対象（以前にインフルエンザワクチン接種されていない）において、ＲＳＶ感染のＳＡＥが起こった。咳および呼吸困難の症状が、第１の用量の１２日後に始まり、１０３°Ｆまでの発熱が、第１の用量の１４日後に記録された。ＲＳＶ検査が陽性であり、インフルエンザ検査は陰性であった。症状が悪化したので、この対象は緊急処置室に行き、第１の用量後１６日間、入院した。この対象は、中耳炎の診断も受け、入院中、アモキシシリンにより処置された。第１の用量の２２日後に、症状は解消した。治験責任医師は、その期間の間、その地域においてＲＳＶ感染が流行していたこと、およびこの対象は、疾病接触からＲＳＶに罹患した可能性が高いことを考慮して、ＲＳＶ感染は試験ワクチンに関連しないと考えた。

２．３．６ － ６～２４カ月未満の年齢の対象（群８［ステージ４］－カナダ）
Ｄ０～Ｄ７の間の非自発的報告による反応
いずれかのワクチンを接種して７日以内に、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）およびアジュバント添加ＴＩＶにおける対象の全員（１００％）が、少なくとも１件の非自発的報告による反応を報告した（表２０Ｃ）。

非自発的報告による注射部位反応：
ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群およびアジュバント添加ＴＩＶ群の両方の場合に、少なくとも１件の非自発的報告による注射部位反応を報告した対象の割合は、６９．２％（９／１３）であった（表２０Ｃ）。

ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）およびＴＩＶアジュバント添加ワクチン群では、非自発的報告による注射部位反応の大部分は、グレード１の強度であった。

ワクチン接種１の後に、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群およびアジュバント添加ＴＩＶ群では、グレード３の非自発的報告による注射部位反応の報告はなかった。

ワクチン接種２の後に、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群において、１名の対象がグレード３の紅斑を経験した。

非自発的報告による全身反応：
ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）およびアジュバント添加ＴＩＶにおける対象の全員（１００％）が、少なくとも１件の非自発的報告による全身反応を報告した（表２０Ｃ）。

ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）およびＴＩＶアジュバント添加ワクチン群では、非自発的報告による注射部位反応の大部分は、グレード１またはグレード２の強度であった。

ワクチン接種１の後に、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群およびアジュバント添加ＴＩＶ群では、グレード３の非自発的報告による全身反応の報告はなかった。

ワクチン接種２の後に、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群において、１名の対象が、グレード３の異常な啼泣を経験し、アジュバント添加ＴＩＶ群では、１名の対象がグレード３の発熱を経験した。

Ｄ０～Ｄ２８の間の自発的報告による非重篤なＡＥおよびＳＡＥ、ならびに試験全体を通したＳＡＥ／ＡＥＳＩ
いずれかのワクチン接種後の３０分以内に、自発的報告によるＡＥまたはＡＲのいずれも経験した対象はいなかった。

いずれかのワクチン接種後の２８日以内に、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）およびアジュバント添加ＴＩＶ群において、少なくとも１件の自発的報告による非重篤な全身性ＡＥを経験した対象の割合は、それぞれ、８４．６％（１１／１３）および９２．３％（１２／１３）であった。ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）およびアジュバント添加ＴＩＶ群において、少なくとも１件の自発的報告による非重篤な全身性ＡＲを経験した対象の割合は、それぞれ、７．７％（１／１３）および１５．４％（２／１３）であった。アジュバント添加ＴＩＶ群中の１名の対象が、自発的報告による非重篤な注射部位ＡＲを経験した（表２０Ｃ）。

自発的報告による非重篤なＡＥの最高の出現率を有するＳＯＣは、「感染および侵襲」であり、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群では、２５件のＡＥが、７６．９％（１０／１３）の対象によって報告され、アジュバント添加ＴＩＶ群では、２１件のＡＥが、６９．２％（９／１３）の対象によって報告された。ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群およびアジュバント添加ＴＩＶ群における最も報告頻度の高いＰＴは、鼻咽頭炎であった。

どの対象も、試験中止に至るＡＥ、ＳＡＥ、致死性ＳＡＥおよびＡＥＳＩのいずれも経験しなかった。

２．３．７ － 総合的な安全性の結論
３０、４５および６０μｇ用量のＱＩＶ－ＨＤ製剤によるワクチン接種は、６カ月～１８歳未満の小児では、安全であること、および十分に耐容されることが見出され、安全面での懸念は特定されなかった。一般に、ＱＩＶ－ＨＤは、ＱＩＶ－ＳＤと比較して、わずかに高い反応原性（非自発的報告による注射部位反応および非自発的報告による全身反応）を示した。しかし、反応原性は、ＱＩＶ－ＨＤ用量の増加（すなわち、ＨＡ含有量）に伴って増大することはなかった。さらに、約２８日間の間隔で２用量の試験ワクチンの接種を受けた対象では、第２の用量を投与した後の反応原性は、第１の用量が投与された後の反応原性と比較して増大しなかった。

ＱＩＶ－ＨＤおよびＱＩＶ－ＳＤでは、いずれかのワクチン接種後の２８日以内の自発的報告による事象、試験中止に至るＡＥ、ＳＡＥ、致死性ＳＡＥおよびＡＥＳＩの割合は同様であることが示された。試験全体を通して、いずれの群でも、死亡または関連ＳＡＥは報告されなかった。いずれかのワクチン接種後の２８日以内に２件のＳＡＥ（どちらも、ＱＩＶ－ＨＤ ６０μｇの用量群における、熱性発作［ＡＥＳＩと考えられた］およびＲＶＳ感染）は、治験責任医師および治験依頼者によって評価されたところ、関連性がないとして報告された。Ｄ２９から本試験の終了時までの間に、１件のＳＡＥ（アジュバント添加ＴＩＶ群における、重症な両耳の耳炎）が、治験責任医師および治験依頼者によって評価されたところ、関連性がないとして報告された。

ＱＩＶ－ＨＤおよびアジュバント添加ＴＩＶの安全性プロファイルは、本試験のカナダのコホートにおいて類似した。

２．４ － 免疫原性結果
ワクチン接種をしてから２８日後のＧＭＴは、年齢の増加に伴い向上した（図７Ａ～７Ｅおよび表２５）。ＧＭＴは、とりわけ、年齢が６カ月～＜３歳の小児では、ＱＩＶ－ＨＤ用量の増加に伴って一般に向上した。この差異は、３～＜５歳の小児では、明白ではなかった。ワクチン接種前の抗体価に合わせて調節した解析もまた、同じ傾向を示した。

以前にワクチン接種を受けていない６カ月～＜３歳の参加者（ＱＩＶ－ＨＤ ６０μｇの２用量のワクチンを受けた）の場合、ＧＭＴは、第１のワクチン用量後よりも第２のワクチン用量後の方が高かった（図１３Ａ～１３Ｂ）。しかし、ＧＭＴは、以前にワクチン接種を受けた参加者における単回用量のワクチン接種後よりも、以前にワクチン接種を受けていない参加者における第２のワクチン用量後の方が低かった。

Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２の場合、以前にワクチン接種をしていない参加者では、ＱＩＶ－ＨＤの単回用量の後に観察されるＧＭＴは、２用量のＱＩＶ－ＳＤと比較して同様であった一方、Ｂ抗体レベルは、より低かった。

全体として、ＱＩＶ－ＳＤに対するＱＩＶ－ＨＤのＧＭＴの比は、ＱＩＶ－ＨＤ ３０μｇまたはＱＩＶ－ＨＤ ４５μｇの場合よりも、ＱＩＶ－ＨＤ ６０μｇの方が高かった（図８Ａ～８Ｅ）。ＱＩＶ－ＨＤ ６０μｇの場合、ＱＩＶ－ＳＤに対するＧＭＴの比（９５％ ＣＩ）は、Ａ／Ｈ１Ｎ１の場合、１．３５（０．９４、１．９４）、Ａ／Ｈ３Ｎ２の場合、２．５１（１．７７、３．５５）、Ｂ／ビクトリアの場合、１．６０（１．１７、２．１８）およびＢ／山形の場合、１．５１（１．１３、２．０３）であった。６カ月～＜３歳の参加者の場合、ＱＩＶ－ＳＤに対するＧＭＴ比（９５％ ＣＩ）は最も高く：Ａ／Ｈ１Ｎ１の場合、４．２４（２．０５、８．７６）、Ａ／Ｈ３Ｎ２の場合、３．１４（１．５３、６．４４）、Ｂ／ビクトリアの場合、２．０４（１．１０、３．７７）およびＢ／山形の場合、１．９２（１．０８、３．４１）であった。

ワクチン接種後対ワクチン接種前の抗体価の幾何平均の比が、図１４Ａ～１４Ｅに示されている。とりわけ、６カ月～＜３歳の参加者では、他のＱＩＶ－ＨＤ用量に対するＱＩＶ－ＨＤ ６０μｇの場合の、ワクチン接種後／ワクチン接種前の抗体価比の幾何平均はより高くなる傾向があった。総合的なセロコンバージョン率は、ＱＩＶ－ＨＤ ６０μｇの場合に一般に最も高かったが、ＱＩＶ－ＨＤ用量間の差異は、小さかった（図９Ａ～９Ｅ）。セロコンバージョン率は、より高齢の参加者（５～＜９歳および９～＜１８歳）よりもより若い参加者（６カ月～＜３歳および３～＜５歳）の方が一般に高かった。

総合的に、０日目に対する最後のワクチン用量後の２８日間の血清中和抗体ＧＭＴの比は、ＱＩＶ－ＨＤ ６０μｇの場合に最も高かった（図１０Ａ～１０Ｅ）。ＱＩＶ－ＨＤ ６０μｇの場合、血清中和抗体のＧＭＴ比（９５％ ＣＩ）は、Ａ／Ｈ１Ｎ１の場合、２９．１（１９．６、４３．２）、Ａ／Ｈ３Ｎ２の場合、５．５（４．６、６．７）、Ｂ／ビクトリアの場合、１９．９（１５．１、２６．３）およびＢ／山形の場合、１４．１（１１．１、１７．８）であった。総合的に、６カ月～＜３歳の参加者では、Ａ／Ｈ１Ｎ１の場合の血清中和抗体のＧＭＴ比（９５％ ＣＩ）は最も高く：ＩＩＶ４ ＳＤの場合、１９．８（１１．２、３５．１）、ＩＩＶ４－ＨＤ ３０μｇの場合、７９．９（３１．１、２０５．３）、ＩＩＶ４ ＨＤ ４５μｇの場合、１６４．８（７３．８、３６７．９）、およびＩＩＶ４－ＨＤ ６０μｇの場合、１６９．６（８４．６、３３９．７）であった。図１８も参照されたい。

詳細：
実施例１の試験における、６カ月～１８歳未満の小児における、免疫原性データが提示される。

免疫原性分析は、１用量の試験ワクチン（９～１８歳未満の対象の場合、および以前にインフルエンザワクチン接種されている６カ月～８歳の対象の場合）、または２用量の同じ試験ワクチン（以前にインフルエンザワクチン接種されていない６カ月～８歳の対象の場合）の接種を受けた無作為対象であって、ワクチン接種後の血液サンプルを有する無作為対象のサブセットとして定義されるＩＡＳに対して行った。対象は、処置された通りに分析した。

２．４．１ － ９～１８歳未満の対象（群１２および１３［ステージ１］－米国）
ＨＡＩ ＧＭＴ
ベースライン（ワクチン接種前）時では、ＧＭＴは、Ａ／Ｈ１Ｎ１、Ａ／Ｈ３Ｎ２およびＢ／ビクトリア株の場合、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）とＱＩＶ－ＳＤ群との間で類似していた。Ｂ／山形株の場合、ＧＭＴは、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇおよび６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群の間で類似しており、ＱＩＶ－ＨＤ（４５μｇ）群の場合、より低くなる傾向があった（表２６Ａ）。

ワクチン接種をしてから２８日後に、ベースラインと比較して、ＧＭＴが向上した（表２６）。

ＨＡＩ ＧＭＴ（ＱＩＶ－ＳＤに対するＱＩＶ－ＨＤの比較）
ＱＩＶ－ＳＤ群に対するＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）のＧＭＴ比は、Ａ／Ｈ１Ｎ１株の場合、それぞれ、０．９８、１．０２および１．２８であり；Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、それぞれ、１．３８、１．８６および１．５４であり；Ｂ／ビクトリア株の場合、それぞれ、１．２１、１．２３および１．４３であり；Ｂ／山形株の場合、それぞれ、１．１６、０．９９および１．１５であった（表２６Ｂ）。

ＨＡＩ ＧＭＴＲ（ワクチン接種後／ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均）
ワクチン接種をしてから２８日後に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群のＧＭＴＲは、Ａ／Ｈ１Ｎ１の場合、それぞれ、５．２０、６．４５、６．２０および５．０７であり；Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、それぞれ、３．０５、４．３０、３．５６および１．６７であり；Ｂ／ビクトリア株の場合、それぞれ、７．６３、８．００、６．５７および５．０７であり；Ｂ／山形株の場合、それぞれ、５．５２、１０．７、４．９０および４．３９であった（図２６Ａ）。ＱＩＶ－ＳＤ群と比較したＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）のＧＭＴＲは、Ａ／Ｈ１Ｎ１の場合、同様であり、Ａ／Ｈ３Ｎ２およびＢ／ビクトリア株の場合、より高く、Ｂ／山形株の場合、同様であるか、またはより高いかのどちらか一方であった。

ＨＡＩセロコンバージョン率
ワクチン接種をしてから２８日後に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群のセロコンバージョン率は、Ａ／Ｈ１Ｎ１株の場合、それぞれ、５１．７％、５５．２％、５６．７％および５６．１％であり；Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、それぞれ、２８．６％、４１．４％、４３．３％および１４．６％であり；Ｂ／ビクトリア株の場合、それぞれ、６２．１％、７５．９％、６３．３％および５３．７％であり；Ｂ／山形株の場合、それぞれ、６２．１％、６９．０％、５５．２％および４１．５％であった（図２７）。一般に、ＱＩＶ－ＳＤと比較したＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）のセロコンバージョン率は、Ａ／Ｈ３Ｎ２、Ｂ／ビクトリアおよびＢ／山形株の場合、より高く、Ａ／Ｈ１Ｎ１株の場合、同様であった。

ＳＮ ＧＭＴ（ベースラインおよびワクチン接種後）
ベースライン（ワクチン接種前）時では、ＧＭＴは、４種のインフルエンザ株のすべてに対して、ＱＩＶ－ＳＤ群と比較すると、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）間では一般に、同様であった（表２８）。

ワクチン接種をしてから２８日後に、ベースラインと比較して、すべてのＧＭＴが有意に向上した（表２８）。ＱＩＶ－ＳＤと比較すると、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群は、Ａ／Ｈ３Ｎ２およびＢ／ビクトリア株の場合、より高いＧＭＴを有し、Ａ／Ｈ１Ｎ１およびＢ／山形株の場合、同様のＧＭＴを有した。

ＳＮ ＧＭＴＲ（ワクチン接種後／ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均）
ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群のＧＭＴＲが、表２８に示されている。ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群は、ＱＩＶ－ＳＤ群と比較すると、Ａ／Ｈ３Ｎ２およびＢ／ビクトリア株の場合、より高いＧＭＴＲを有し、Ａ／Ｈ１Ｎ１およびＢ／山形株の場合、同様のＧＭＴＲを有した。

ＳＮ：抗体価における４倍の増加を有する対象
ワクチン接種をしてから２８日後に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群の場合の、抗体価における４倍の増加を有する対象の数が、表２８に示されている。ＱＩＶ－ＳＤと比較した、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）の場合の４倍の増加を有する対象の数は、Ａ／Ｈ１Ｎ１、Ｂ／ビクトリアおよびＢ／山形株の場合、同様であり、Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、より多かった。

２．４．２ － ５～８歳の対象（群９［ステージ１］、群１０［ステージ２］および群１１［ステージ３］－米国）
ＨＡＩ ＧＭＴ（ベースラインおよび最後のワクチン接種後）
ベースライン（ワクチン接種前）時では、ＧＭＴは、Ａ／Ｈ１Ｎ１、Ａ／Ｈ３Ｎ２、Ｂ／ビクトリアおよびＢ／山形株の場合、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）とＱＩＶ－ＳＤ群との間で類似した（表２９）。

最後にワクチン接種をして２８日後に、ベースラインと比較して、すべてのＧＭＴが有意に向上した（表３０）。

ＨＡＩ ＧＭＴ（ＱＩＶ－ＨＤ／ＱＩＶ－ＳＤの比較）
ＱＩＶ－ＳＤ群に対するＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）のＧＭＴ比は、Ａ／Ｈ１Ｎ１株の場合、それぞれ、０．６１、０．６９および０．８８であり；Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、それぞれ、２．０９、２．６０および２．９９であり；Ｂ／ビクトリア株の場合、それぞれ、１．０１、１．３８および１．８９であり；Ｂ／山形株の場合、それぞれ、１．０６、１．１５および１．５２であった（表３０）。

ＨＡＩ ＧＭＴＲ（ワクチン接種後／ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均）
最後にワクチン接種をして２８日後に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群のＧＭＴＲは、Ａ／Ｈ１Ｎ１の場合、それぞれ、４．１０、４．６５、６．５１および７．５８であり；Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、それぞれ、３．９５、７．６４、６．５５および３．９０であり；Ｂ／ビクトリア株の場合、それぞれ、８．００、９．９６、１１．９および１１．１であり；Ｂ／山形株の場合、それぞれ、５．８６、７．０５、１１．０および６．４２であった（表２９）。ＱＩＶ－ＳＤ群と比較したＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）のＧＭＴＲは、Ａ／Ｈ３Ｎ２、Ｂ／ビクトリアおよびＢ／山形株の場合、同様であるかまたはより高いが、Ａ／Ｈ１Ｎ１株の場合、より低かった。

ＨＡＩセロコンバージョン率（最後のワクチン接種後）
最後にワクチン接種をして２８日後に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群のセロコンバージョン率は、Ａ／Ｈ１Ｎ１の場合、それぞれ、４８．３％、４０．０％、６６．７％および６４．４％であり；Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、それぞれ、４４．８％、６６．７％、６９．２％および５１．２％であり；Ｂ／ビクトリア株の場合、それぞれ、７９．３％、８６．７％、８８．９％および７７．８％であり；およびＢ／山形株の場合、それぞれ、４４．８％、６６．７％、８８．９％および７９．５％であった。４種のインフルエンザ株に対するＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群のセロコンバージョン率は、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇおよび４５μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群と比較するとより高いかまたは同様であった（表３１）。

ＳＮ ＧＭＴ（ベースラインおよび最後のワクチン接種後）
ベースライン（ワクチン接種前）時では、ＧＭＴは、４種のインフルエンザ株のすべてに対して、ＱＩＶ－ＳＤ群と比較すると、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）間では同様であった（表３２）。

最後にワクチン接種をして２８日後に、ベースラインと比較すると、すべてのＧＭＴが有意に向上した。ＱＩＶ－ＳＤ群と比較した場合、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群は、Ａ／Ｈ３Ｎ２およびＢ／ビクトリア株の場合、より高いＧＭＴを有し、Ａ／Ｈ１Ｎ１およびＢ／山形株の場合、同様のＧＭＴを有した（表３２）。

ＳＮ ＧＭＴＲ（ワクチン接種後／ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均）
ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群のＧＭＴＲが、表３２に示されている。ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群は、ＱＩＶ－ＳＤ群と比較すると、Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、より高いＧＭＴＲを有し、Ａ／Ｈ１Ｎ１、Ｂ／ビクトリアおよびＢ／山形株の場合、同様のＧＭＴＲを有した。

ＳＮ：抗体価における４倍の増加を有する対象
最後にワクチンを接種して２８日後に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群の場合の、抗体価における４倍の増加を有する対象の数が、表３２に示されている。ＱＩＶ－ＳＤと比較した、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）の場合の４倍の増加を有する対象の数は、Ａ／Ｈ１Ｎ１、Ｂ／ビクトリアおよびＢ／山形株の場合、同様であり、Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、より高かった。

２．４．３ － ３６カ月～５歳未満の対象（群１［ステージ１］、群２［ステージ２］および群４［ステージ３］－米国）
ＨＡＩ ＧＭＴ（ベースラインおよびワクチン接種後）
ベースライン（ワクチン接種前）時では、ＧＭＴは、Ａ／Ｈ１Ｎ１、Ａ／Ｈ３Ｎ２、Ｂ／ビクトリアおよびＢ／山形株の場合、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）とＱＩＶ－ＳＤ群との間で類似していた（表３３）。

最後にワクチン接種をして２８日後に、ベースラインと比較すると、すべてのＧＭＴが有意に向上した（表３４）。

ＨＡＩ ＧＭＴ（ＱＩＶ－ＳＤに対するＱＩＶ－ＨＤの比較）
ＱＩＶ－ＳＤ群に対するＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）のＧＭＴ比は、Ａ／Ｈ１Ｎ１株の場合、それぞれ、０．５４、０．５７および０．５０であり；Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、それぞれ、１．５６、２．９７および２．３７であり；Ｂ／ビクトリア株の場合、それぞれ、０．８０、０．８４および１．０５であり；Ｂ／山形株の場合、それぞれ、０．９６、０．９１および１．２７であった（表３４）。

ＨＡＩ ＧＭＴＲ（ワクチン接種後／ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均）
最後にワクチン接種をして２８日後に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群のＧＭＴＲは、Ａ／Ｈ１Ｎ１の場合、それぞれ、１０．２、１１．２、２０．１および２０．８であり；Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、それぞれ、８．４１、１４．３、１２．３および４．５８であり；Ｂ／ビクトリア株の場合、それぞれ、１４．０、１３．５、１８．５および１２．９であり；Ｂ／山形株の場合、それぞれ、１１．７、１１．５、２０．３および９．８３であった（表３３）。ＱＩＶ－ＳＤ群と比較したＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇ）のＧＭＴＲは、Ａ／Ｈ３Ｎ２、Ｂ／ビクトリアおよびＢ／山形株の場合、より高く、Ａ／Ｈ１Ｎ１株の場合、より低かった。

ＨＡＩセロコンバージョン率（最後のワクチン接種後）
最後にワクチン接種をしてから２８日後に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群のセロコンバージョン率は、Ａ／Ｈ１Ｎ１株の場合、それぞれ、７５．０％、７７．８％、８６．８％および８４．６％であり；Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、それぞれ、７１．４％、８８．９％、８１．６％および５０．０％であり；Ｂ／ビクトリア株の場合、それぞれ、８５．７％、９２．６％、８４．２％および８９．２％であり；Ｂ／山形株の場合、それぞれ、８５．７％、９２．０％、９２．３％および８９．１％であった。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群のセロコンバージョン率は、ＱＩＶ－ＳＤと比較して、Ａ／Ｈ３Ｎ２の場合、より高く、Ａ／Ｈ１Ｎ１、Ｂ／ビクトリアおよびＢ／山形株の場合、同様であった（表３５）。

ＳＮ ＧＭＴ（ベースラインおよび最後のワクチン接種後）
ベースライン（ワクチン接種前）時では、ＧＭＴは、Ａ／Ｈ３Ｎ２、Ｂ／ビクトリアおよびＢ／山形株の場合、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）とＱＩＶ－ＳＤ群との間で同様であった。Ａ／Ｈ１Ｎ１株の場合、ＧＭＴは、ＱＩＶ－ＨＤ（４５μｇおよび６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群の間で類似しており、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ）の場合、より高いＧＭＴを有する傾向があった（表３６）。

最後にワクチン接種をしてから２８日後に、ベースラインと比較すると、すべてのＧＭＴが有意に向上した。ＱＩＶ－ＳＤ群と比較すると、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群は、Ａ／Ｈ１Ｎ１株の場合、より低いＧＭＴを有し、Ａ／Ｈ３Ｎ２およびＢ／山形株の場合、より高いＧＭＴを有し、Ｂ／ビクトリア株の場合、類似のＧＭＴを有した（表３６）。

ＳＮ ＧＭＴＲ（ワクチン接種後／ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均）
ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群のＧＭＴＲが、表３６に示されている。ＱＩＶ－ＳＤ群と比較すると、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群は、Ａ／Ｈ３Ｎ２、Ｂ／ビクトリアおよびＢ／山形株の場合、より高いＧＭＴＲを有し、Ａ／Ｈ１Ｎ１株の場合、同様のＧＭＴＲを有した（表３６）。

ＳＮ：抗体価における４倍の増加を有する対象
最後にワクチンを接種してから２８日後に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群の場合の、抗体価における４倍の増加を有する対象の数が、表３６に示されている。ＱＩＶ－ＳＤと比較した、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）の場合の４倍の増加を有する対象の数は、Ａ／Ｈ１Ｎ１、Ｂ／ビクトリアおよびＢ／山形株の場合、同様であり、Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、より高かった。

２．４．４ － ６～３６カ月未満の年齢の対象（群３［ステージ２］、群５［ステージ３］ならびに群６および７［ステージ４］－米国）
ＨＡＩ ＧＭＴ
ベースライン（ワクチン接種前）時では、ＧＭＴは、Ａ／Ｈ１Ｎ１、Ｂ／ビクトリアおよびＢ／山形株の場合、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）とＱＩＶ－ＳＤ群との間で同様であった。Ａ／Ｈ３Ｎ２の場合、ＧＭＴは、ＱＩＶ－ＨＤ（４５μｇおよび６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群の間で類似しており、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ）群の場合、より低くなる傾向があった（表３７）。

最後にワクチン接種をしてから２８日後に、ベースラインと比較すると、すべてのＧＭＴが有意に向上した。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群のＧＭＴは、Ａ／Ｈ１Ｎ１の場合、それぞれ、３０３、２４８、６０３および１４２であり；Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、それぞれ、１４９、２３９、５０５および１６１であり；Ｂ／ビクトリア株の場合、それぞれ、１６７、１８６、２７６および１３５であり；Ｂ／山形株の場合、それぞれ、３２０、３４３、５５６および２９０であった（表３７）。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群のＧＭＴは、ＱＩＶ－ＳＤ群と比較してより高く、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）が、すべてのインフルエンザ株に対して最も高いＧＭＴを有した。

ＨＡＩ ＧＭＴＲ（ワクチン接種後／ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均）
最後にワクチン接種をしてから２８日後に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群のＧＭＴＲは、Ａ／Ｈ１Ｎ１の場合、それぞれ、３０．６、３５．１、４４．２および９．４１であり；Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、それぞれ、２０．２、１８．６、２２．８および９．７２であり；Ｂ／ビクトリア株の場合、それぞれ、１６．５、１８．６、３４．２および１５．４であり；Ｂ／山形株の場合、それぞれ、２３．０、２１．７、５０．３および２１．１であった。ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群の場合の、４種のインフルエンザ株のすべてに対するＧＭＴＲは、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群と比較して、より高かった。Ａ／Ｈ１Ｎ１およびＡ／Ｈ３Ｎ２株の場合、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ）群のＧＭＴＲは、ＱＩＶ－ＳＤ群と比較するとより高く、Ｂ／ビクトリア株およびＢ／山形株の場合、同様であった（表３７）。

ＨＡＩ ＧＭＴ（ＱＩＶ－ＳＤに対するＱＩＶ－ＨＤの比較）
ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群のＧＭＴ比は、Ａ／Ｈ１Ｎ１株の場合、それぞれ、２．１３、１．７５および４．２４であり；Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、それぞれ、０．９３、１．４９および３．１４であり；Ｂ／ビクトリア株の場合、それぞれ、１．２３、１．３８および２．０４であり；Ｂ／山形株の場合、それぞれ、１．１０、１．１８および１．９２であった（表３８）。ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）およびＱＩＶ－ＳＤ群間のＧＭＴ比は、４種のインフルエンザ株のすべてに対して、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇおよび４５μｇ）群のＧＭＴ比と比較するとより高かった。

以前にワクチン接種されていない対象におけるＨＡＩ ＧＭＴ（ＱＩＶ－ＳＤに対するＱＩＶ－ＨＤの比較）
ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群の投与後１とＱＩＶ－ＳＤの投与後２との間のＧＭＴ比は、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）の投与後２とＱＩＶ－ＳＤの投与後２との場合のＧＭＴ比よりもかなり小さく、３つのＱＩＶ－ＨＤ群の投与後１の場合、ＱＩＶ－ＳＤの投与後２と比較すると、０．１５～０．９０の範囲であり；ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ）群の投与後２の場合、ＱＩＶ－ＳＤの投与後２と比較すると、０．９３～２．４２の範囲であり；ＱＩＶ－ＨＤ（４５μｇ）群の投与後２の場合、ＱＩＶ－ＳＤの投与後２と比較すると、１．８１～３．２９の範囲であり；ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群の投与後２の場合、ＱＩＶ－ＳＤの投与後２と比較すると、１．８７～４．４７の範囲であった（表３９）。ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群は、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ）と比較すると、より高いＧＭＴ比を有しており、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）は、ＱＩＶ－ＨＤ（４５μｇ）と比較すると、Ｂ／山形株を除くと、より高いＧＭＴ比を有した（表３９）。

以前にワクチン接種されている対象の数が少ないにも関わらず、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）群の場合、より高いＧＭＴ比となるという類似した傾向が観察された（表４０）。

ＨＡＩセロコンバージョン率
最後にワクチン接種をしてから２８日後に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群のセロコンバージョン率は、Ａ／Ｈ１Ｎ１株の場合、それぞれ、９１．７％、８４．６％、８４．８％および５６．１％であり；Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、それぞれ、９１．７％、９２．０％、８７．０％および７１．２％であり；Ｂ／ビクトリア株の場合、それぞれ、７９．２％、８４．０％、９１．３％および７５．８％であり；Ｂ／山形株の場合、それぞれ、１００．０％、８８．０％、９５．７％および９２．４％であった。

ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）のセロコンバージョン率は、ＱＩＶ－ＨＤ（４５μｇ）の場合のＢ／山形株を除くと、４種のワクチン株のすべてに対して、ＱＩＶ－ＳＤと比較してより高かった。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）とＱＩＶ－ＳＤとの間のセロコンバージョン率の差異は、Ａ／Ｈ１Ｎ１株の場合、２８．５５～３５．６１、Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、１５．７４～２０．７９、Ｂ／ビクトリア株の場合、３．４１～１５．５５、およびＢ／山形株の場合、－４．４２～７．５８の範囲であった（表４１）。

以前にワクチン接種されていない対象の場合、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群の投与後１のセロコンバージョン率は、ＱＩＶ－ＳＤの投与後２およびＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）の投与後２の場合のセロコンバージョン率よりもかなり小さく、３つのＱＩＶ－ＨＤ群の投与後１の場合、２３．１％～６６．７％の範囲であり；ＱＩＶ－ＳＤ群の投与後２の場合、４７．８％～９３．５％の範囲であり；３つのＱＩＶ－ＨＤ群の投与後２の場合、７６．９％～１００．０％の範囲であった（表４２および表４３）。

ＳＮ ＧＭＴ（ベースラインおよび最後のワクチン接種後）
ベースライン（ワクチン接種前）時では、ＧＭＴは、４種のインフルエンザ株のすべてに対して、ＱＩＶ－ＳＤと比較すると、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）間では類似した（表４４）。

最後にワクチン接種をしてから２８日後に、ベースラインと比較すると、すべてのＧＭＴが有意に向上した。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群のＧＭＴは、Ａ／Ｈ１Ｎ１株の場合、それぞれ、２７００、２０００、４５３５および６６３であり；Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、それぞれ、２３７、３６０、６２３および２７１であり；Ｂ／ビクトリア株の場合、それぞれ、２０８、２３７、３３２および１２６であり；Ｂ／山形株の場合、それぞれ、３５４、４８０、６６０および３４０であった（表４４）。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群のＧＭＴは、ＱＩＶ－ＳＤ群と比較すると、４種のインフルエンザ株のすべてに対して、より高く、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）は、より高いＳＮ ＧＭＴを誘発した（表４４）。

ＳＮ ＧＭＴＲ（ワクチン接種後／ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均）
ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群のＧＭＴＲは、Ａ／Ｈ１Ｎ１株の場合、それぞれ、７９．９、１６５、１７０および１９．８であり；Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、それぞれ、５．５６、５．８５、７．１３および４．０４であり；Ｂ／ビクトリア株の場合、それぞれ、２０．２、２２．４、３５．８および１４．５であり；Ｂ／山形株の場合、それぞれ、１４．６、１８．０、２２．７および１１．６であった（表４４）。ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群のＧＭＴＲは、用量が増加するにつれて増大する傾向があり、ＱＩＶ－ＳＤ群と比較して、より高かった（表４４）。

ＳＮ：４倍の増加を有する対象
最後にワクチン接種をしてから２８日後に、ＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群およびＱＩＶ－ＳＤ群の場合の、抗体価における４倍の増加を有する対象の数は、Ａ／Ｈ１Ｎ１株の場合、それぞれ、１９／２６（９５．０％）、２３／２７（１００％）、４１／５４（９５．３％）および４６／７１（７６．７％）であり；Ａ／Ｈ３Ｎ２株の場合、それぞれ、１３／２６（６５．０％）、１３／２７（５９．１％）、２７／５４（６５．９％）および３０／７１（５０．８％）であり；Ｂ／ビクトリア株の場合、それぞれ、１８／２６（９０．０％）、１９／２７（８２．６％）、４０／５４（９３．０％）および４５／７１（７６．３％）であり；Ｂ／山形株の場合、それぞれ、１７／２６（８９．５％）、２２／２７（９５．７％）、３９／５４（９０．７％）および４４／７１（７４．６％）であった（表４４）。４倍の増加を有する対象の数は、４種のインフルエンザ株のすべてに対し、３つのＱＩＶ－ＨＤ（３０μｇ、４５μｇ、６０μｇ）群間では類似しており、ＱＩＶ－ＳＤ群と比較するとより高かった（表４４）。

図５に示されている通り、１カ月間の間隔で投与した２用量のＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）は、１用量のＱＩＶ－ＨＤよりも高いＧＭＴをもたらした。さらに、ＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）は、ＱＩＶ－ＳＤの第２の投与後と比較して、第２の用量後に、かなり一層高いＧＭＴをもたらした。このデータは、２用量のＱＩＶ－ＨＤ（６０μｇ）は、以前にワクチン接種されていない対象（例えば、６～３６カ月未満の年齢の対象）において特に有益となり得ることを示唆している。

２．４．５ － 総合的な免疫原性の結論
エグゼクティブサマリー：
この検討により、６０μｇ ＨＡ／株を含有するＱＩＶ－ＨＤは、小児および青年では、このワクチンの利益－リスクのバランスに負の影響を及ぼすことなく、免疫原性の改善を実現することが示された。予想される通り、総合的な反応原性は、ＱＩＶ－ＳＤの場合よりも、ＱＩＶ－ＨＤの場合の方が大きかった。免疫原性に関する最大の効果は、最も若い小児において起こった（６カ月～３歳）。免疫原性は、２回目のワクチン接種後でも高く、ＱＩＶ－ＨＤは、以前にワクチン接種を受けていない小児では、２用量とすることにより、免疫反応が改善されることを裏付けた。

この試験により、とりわけ、最も若い小児において、抗原用量６０μｇにより、４種のインフルエンザ株のすべてに対する免疫原性が改善されたことが示された。合計抗原量が２４０μｇとなるにも関わらず、最も若い小児でさえも、安全性および反応原性は、ＱＩＶ－ＳＤと同様となるように思われる。

詳細：
ＱＩＶ－ＨＤ ３０μｇまたはＱＩＶ－ＨＤ ４５μｇの接種を受けた６カ月～１８歳未満の米国の対象では、ＱＩＶ－ＳＤの接種を受けた対象と比較すると、Ａ／Ｈ３Ｎ２に対するＧＭＴ比は、わずかに高かった。一方、ＱＩＶ－ＨＤ ６０μｇの群は、すべての株に対してより高いＧＭＴ比に振れる傾向があった。この傾向は、ＱＩＶ－ＨＤ ６０μｇの接種を受けた６～３６カ月未満の年齢の対象では、最も顕著であり（表３８）、この場合、各株に対するＧＭＴ比は、ＱＩＶ－ＳＤと比較した場合、１．９２～４．２４の範囲にあった。ＨＡＩおよびＳＮアッセイの両方の場合のＧＭＴＲ（ワクチン接種後／ワクチン接種前の個々の抗体価比の幾何平均）もやはり、同様の傾向を示し、ＱＩＶ－ＨＤ ６０μｇの用量製剤の接種を受けた６～３６カ月未満の歳の対象は、最も高い免疫反応を生じた。ＱＩＶ－ＨＤ ３０μｇ、４５μｇおよび６０μｇの群の場合のセロコンバージョン率は、ＱＩＶ－ＳＤ群のセロコンバージョン率よりもやはり高いが、ＱＩＶ－ＨＤの用量製剤の増量に伴い、セロコンバージョン率の向上に向かうという明確な傾向はなかった。しかし、セロコンバージョン率は、さらに変動可能であり、用量選択の決定に関して、ＧＭＴほど多くの情報をもたらさないと考えられる。結局、血球凝集阻害（ＨＡＩ）抗体価を、小児における不活性化したインフルエンザワクチンに関する保護の相関因子（ｃｏｒｒｅｌａｔｅ）として利用することができる。特に、Ｂｌａｃｋらは、９０％の保護率に対する予測として、ＨＡＩ抗体価の１：６２９カットオフを記載している（Ｂｌａｃｋら（２０１１年）Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｊ ３０巻（１２号）：１０８１～５頁）。表４５に示されている通り、ＱＩＶ－ＨＤ ６０μｇの群は、≧１：６２９となるＨＡＩ抗体価を有する対象の数がより多くなる傾向があった。

６カ月～３５カ月の年齢の小児におけるＱＩＶ－ＨＤの安全性
３．１．一般的な試験設計
ＱＩＶ－ＨＤの安全性を評価するため、１００名の米国の対象の安全性のセンチネルコホートが、比較物のワクチンを含まない、管理されていない非盲検設計に登録された。

ワクチン接種
安全性のセンチネルコホートに関すると、適格対象は、以下の通りＱＩＶ－ＨＤの接種を受けた：
・ 以前にインフルエンザに対するワクチンの接種を受けている対象は、０日目（Ｄ）に、比較物ワクチンなしで、１用量のＱＩＶ－ＨＤの接種を受けた。
・ 以前にインフルエンザに対するワクチンの接種を受けていない対象は、比較物ワクチンなしで、２用量のＱＩＶ－ＨＤの接種を受けた。各用量は、２８日間の間隔で投与された（Ｄ０およびＤ２８）。

注：以前にワクチン接種されていない対象は、以前のインフルエンザのシーズンに、少なくとも２用量の季節性インフルエンザのワクチン接種を受けていない対象として定義される。これらの対象は、試験への登録後、少なくとも２８日間の間隔で、２用量の試験ワクチンの接種を受けた。過去にいずれかのインフルエンザワクチン接種を１用量だけ受けたことのある対象、またはワクチン接種歴が不明な対象もまた、登録時に以前にワクチン接種を受けていないと見なされ、少なくとも２８日間の間隔で２用量の試験ワクチンの接種を受ける。以前にワクチン接種されている対象は、以前のインフルエンザのシーズンに、少なくとも２用量の季節性インフルエンザのワクチン接種を受けた対象として定義される。これらの対象は、本試験に登録後、１用量の試験ワクチンの接種のみ受けた。

安全性データの収集
対象はすべて、ワクチン接種後の３０分間、観察され、その時間の間に発生した任意の自発的報告による全身性有害事象（ＡＥ）を、即時の、自発的報告による全身性ＡＥとして記録した。

すべての対象において、各ワクチン接種後の７日目まで、非自発的報告による反応を収集し、各ワクチン接種後の２８日目まで、自発的報告によるＡＥを収集した。

３．２．結果
表４６および４７は、センチネル対象の素因および人工統計学的要約を提示している。

表４８Ａ、４８Ｂおよび４８Ｃは、それぞれ、いずれかのワクチン接種、ワクチン接種１およびワクチン接種２の後の安全性の概要を提示している：即時ＡＥ情報（ワクチン接種後３０分以内）、非自発的報告による注射部位反応および全身反応（ワクチン接種後、最大で７日間）、試験中止に至る自発的報告によるＡＥ／ＡＲおよびＡＥ（ワクチン接種後、最大で２８日間）、およびＡＥＳＩを含むＳＡＥ（本試験全体）。ｎは、最初の列に列挙されているエンドポイントを経験した対象の数である。Ｍは、関連エンドポイントに関して利用可能なデータを有する対象の数である。百分率は、Ｍに基づく。

表４９は、ワクチン接種後のワクチン接種関連ＳＡＥおよびグレード３の発熱の要約を提示している。

表５０Ａ、５０Ｂおよび５０Ｃは、それぞれ、いずれかのワクチン接種、ワクチン接種１およびワクチン接種２の後の７日以内の非自発的報告による反応の要約を提示している。ｎは、最初の列に列挙されているエンドポイントを経験した対象の数である。Ｍは、関連エンドポイントに関して利用可能なデータを有する対象の数である。百分率は、Ｍに基づく。

表５１Ａ、５１Ｂおよび５１Ｃは、それぞれ、いずれかのワクチン接種、ワクチン接種１およびワクチン接種２の後の２８日以内の自発的報告によるＡＥおよびＡＲを要約している。ｎは、最初の列に列挙されているエンドポイントを経験した対象の数である。ｎ ＡＥは、ＡＥの数である。

表５２は、年齢群ごとのセンチネル対象におけるいずれかのワクチン接種後の２８日以内の自発的報告によるＡＥおよびＡＲを要約している。ｎは、最初の列に列挙されているエンドポイントを経験した対象の数である。Ｍは、関連エンドポイントに関して利用可能なデータを有する対象の数である。百分率は、Ｍを基準とする。ｎ ＡＥは、ＡＥの数である。

表５３は、以前のインフルエンザワクチン接種ごとのセンチネル対象におけるいずれかのワクチンの接種後の２８日以内の自発的報告によるＡＥおよびＡＲを要約している。ｎは、最初の列に列挙されているエンドポイントを経験した対象の数である。Ｍは、関連エンドポイントに関して利用可能なデータを有する対象の数である。百分率は、Ｍを基準とする。ｎ ＡＥは、ＡＥの数である。

Claims (40)

1. 小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、６カ月～１８歳未満である小児対象にＱＩＶ－ＨＤワクチンを投与する工程を含む方法。
2. 小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、小児対象に：
   ａ．１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；
   ｂ．１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；
   ｃ．１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ；
   ｄ．１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、約４５μｇまたは約６０μｇ
   を含むＱＩＶ－ＨＤワクチンを投与する工程を含み；
   小児対象が６カ月～１８歳未満である、方法。
3. 小児対象においてインフルエンザウイルス感染を予防する、請求項１または２に記載の方法。
4. 小児対象において防御免疫応答を引き起こす、請求項１または２に記載の方法。
5. 免疫応答が抗体応答である、請求項４に記載の方法。
6. ワクチンは、１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ、１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ；１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇ；および１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約３０μｇを含む、請求項１または２に記載の方法。
7. ワクチンは、１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約４５μｇ、１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約４５μｇ；１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約４５μｇ；および１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約４５μｇを含む、請求項１または２に記載の方法。
8. ワクチンは、１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇ、１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇ；１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇ；および１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇを含む、請求項１または２に記載の方法。
9. 小児対象をインフルエンザウイルスに対して免疫化するための方法であって、６カ月～１８歳未満である小児対象に：
   ａ．１用量あたり、Ｈ１Ｎ１インフルエンザＡウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇ；
   ｂ．１用量あたり、Ｈ３Ｎ２インフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇ；
   ｃ．１用量あたり、山形系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇ；
   ｄ．１用量あたり、ビクトリア系統のインフルエンザＢウイルス株からのヘマグルチニン約６０μｇ
   を含むＱＩＶ－ＨＤワクチンを投与する工程を含む方法。
10. ワクチンは筋肉内投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
11. 小児対象は、
    ａ．６カ月～３６カ月齢未満；
    ｂ．３歳～５歳未満；
    ｃ．５歳～９歳未満；および／または
    ｄ．９歳～１８歳未満
    である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 小児対象は６カ月～２４カ月齢未満である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
13. ワクチンは同じ対象に１回または２回投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 用量は０．７０ｍＬの体積で投与される、請求項１３に記載の方法。
15. ワクチンはプレフィルドシリンジで投与される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 小児対象は、以前にインフルエンザのワクチン接種をされていない、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 以前にワクチン接種されていない対象は、６カ月～９歳未満であり、２用量のワクチンを提供される、請求項１６に記載の方法。
18. ２用量のワクチンは約２８日空けて提供される、請求項１７に記載の方法。
19. 対象は、以前にインフルエンザのワクチン接種をされている、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
20. 対象は単回用量のワクチンを投与される、請求項１９に記載の方法。
21. 投与は、ＱＩＶ－ＳＤを用いた類似の年齢の対象のワクチン接種と比較して、検査で確認されたインフルエンザ様疾患の発生率を減少させ、確認されたインフルエンザ様疾患は、３８℃を超えるかまたはそれと等しい少なくとも２４時間の熱の発生、ならびに咳嗽、痰産生、喘鳴、呼吸困難、鼻閉、鼻漏、咽頭炎、耳炎、嘔吐、下痢、咽頭痛、悪寒（震え）、疲労感（倦怠感）、頭痛および筋肉痛（筋肉の痛み）のうちの少なくとも１つである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 投与は、ワクチン組成物中に含有されるものと抗原的に類似したウイルスの種類／サブタイプにより引き起こされる検査で確認されたインフルエンザ様疾患の発生を減少させる、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
23. 投与は、急性中耳炎（ＡＯＭ）、急性下気道感染（ＡＬＲＩ、例えば肺炎）、入院および／または薬物使用の発生を減少させる、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
24. ２用量のワクチンは、インフルエンザのワクチン接種をされていない対象に投与され、２用量のワクチンの投与は、ＱＩＶ－ＳＤを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い幾何平均力価（ＧＭＴ）を生じる、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
25. ワクチンの投与は、ＱＩＶ－ＳＤを用いたワクチン接種と比較して、ワクチン接種に使用された株の各々に対するより高い血清中和幾何平均力価（ＧＭＴ）を生じる、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
26. 投与は、６５歳以上の成人におけるＴＩＶ－ＨＤ／ＴＩＶ－ＳＤのＧＭＴ比よりも高い幾何平均ＨＩ抗体力価（ＧＭＴ）比（ＱＩＶ－ＨＤ／ＱＩＶ－ＳＤ）を生じる、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 対象は６カ月～３歳未満である、請求項２４～２６のいずれか１項に記載の方法。
28. ワクチンは鳥卵から製造される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
29. ワクチンは鳥卵から製造されない、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
30. ワクチンは組換えＤＮＡ技術により作製される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
31. ワクチンは不活化されるかまたは弱毒化される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
32. ワクチンは不活化される、請求項３１に記載の方法。
33. ワクチンは弱毒化される、請求項３１に記載の方法。
34. ワクチンはスプリットウイルスワクチンである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
35. ワクチンはアジュバントを含有する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。
36. ワクチンはアジュバントを含有しない、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。
37. 小児対象は免疫不全である、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。
38. 小児対象は高リスクである、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。
39. 小児対象は喘息、糖尿病、心臓疾患、ＨＩＶ、ＡＩＤＳまたはがんを有するかまたは有した、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
40. ワクチンは小児対象において安全かつ忍容性良好である、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。

Images