KR20100068390A - 백신 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 말라리아에 대해 유아를 백신접종하기 위한 약제의 제조에 있어서, 약학적으로 허용되는 애쥬번트와 조합된 말라리아 감염의 전적혈구 단계에서 발현되는 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)의 써컴스포로조이트 단백질(CS 단백질)로부터 유래된 항원의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 말라리아 질병에 대해 면역화시키기 위한 말라리아 항원의 신규한 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 말라리아 질병에 대해 유아를 면역화시키기 위한 P. 팔시파룸(P. falciparum)으로부터의 써컴스포로조이트(circumsporozoite, CS) 단백질 또는 이의 단편의 용도에 관한 것이다.
말라리아는 세계의 주요 보건 문제 중의 하나이다. 20세기 동안, 말라리아 방지 캠페인과 더불어 경제 사회적 발전은 세계의 많은 지역으로부터 말라리아를 근절시켜 왔고, 이는 세계 표면의 말라리아 영향 지역을 50%에서 27%로 감소시켰다. 그럼에도 불구하고, 예상 인구 성장을 고려해 볼 때, 2010년까지 세계 인구의 절반인 거의 35억명이 말라리아가 전염되는 지역에서 살게 될 것으로 예측된다1. 현재의 추정치는 매년 말라리아로 인해 백만명을 훨씬 상회하는 사망자가 발생하고, 아프리카만해도 어마어마한 경제적 비용이 년간 약 수십억 US 달러 이상에 상당한 것으로 생각된다2.
이러한 수치는 국제 보건 단체에 제기되는 전세계적 말라리아 위험 및 난제를 강조해준다. 이러한 위험의 원인은 다양하며, 이용가능하고, 입수가능하고, 종래에 매우 유효한 약제에 대한 광범한 내성의 출현으로부터 보건 체계의 붕괴 및 부족에서 자원의 결핍에 이른다. 이러한 질병을 조절하는 방법이 마련되지 않는 한, 건강 및 소아 생존율을 개선시키고, 빈곤을 감소시키고, 안전을 증대시키고, 가장 취약한 사회를 강화시키기 위한 전세계적 노력은 실패할 것이다.
말라리아의 가장 급성인 형태 중 하나는 말라리아로 인한 사망의 대부분의 원인이 되는 원생동물 기생충인 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)에 의해 야기된다.
플라스모디움의 생활 주기는 복잡하며, 완결을 위해 2가지 숙주, 인간 및 모기를 필요로 한다. 인간의 감염은 인간을 무는 감염된 모기의 타액으로부터의 스포로조이트(sporozoite)의 유입에 의해 개시된다. 스포로조이트는 간으로 이동하여 간세포를 감염시키고, 여기서 이러한 스포로조이트는 적혈구외 세포내 단계를 통해 메로조이트(merozoite) 단계로 분화하고 증식하고, 이는 적혈구(RBC)를 감염시켜서 무성 혈액 단계에서 주기적 복제를 개시한다. 주기는 RBC에서 다수의 메로조이트가 유성 단계인 가메토사이트(gametocyte)로 분화하여 모기에 의해 섭취됨으로써 완결되며, 모기에서 가메토사이트는 중간창자에서 일련의 단계를 통해 발달하여 침샘으로 이동하는 스포로조이트를 생성시킨다.
플라스모디움의 스포로조이트 단계는 말라리아 백신의 하나의 잠재적인 표적으로서 확인되었다. 비활성화된(방사선 조사된) 스포로조이트를 이용한 백신접종은 실험적 인간 말라리아에 대해 보호를 유도하는 것으로 밝혀졌다(Am. J, Trop. Med. Hyg 24: 297-402, 1975). 그러나, 방사선 조사된 스포로조이트를 이용하는 상기 방법론에 기초하여 일반 집단에 대해 말라리아에 대한 백신을 제조하는 것은 실질적 및 물류 지원적(logistical)으로 가능하지 않다.
스포로조이트의 주요 표면 단백질은 써컴스포로조이트 단백질(CS 단백질)로서 알려져 있다. 이는 모기에 의한 최초 주입 부위로부터 순환계(여기서 이는 간으로 이동함)로의 통과 동안 스포로조이트의 운동성 및 침범과 관련되는 것으로 생각된다.
플라스모디움 종의 CS 단백질은 비-반복성 아미노(N-말단) 및 카르복시(C-말단) 단편을 측면으로 접한 중심 반복성 도메인(반복 영역)을 특징으로 한다. P. 팔시파룸의 CS 단백질은 고도로 보존된 중심 반복 영역을 갖는다.
여러 그룹이 써컴스포로조이트 단백질의 다양한 형태 또는 써컴스포로조이트 단백질의 일부에 기초한 서브유닛 백신을 제안하여 왔다. 중심 반복 서열에만 기초한 상기 백신 중 2개가 1980년대 초반에 임상 시험되었으며; 이중 하나는 합성 펩티드이고, 나머지 하나는 재조합 단백질이었다(Ballou et al Lancet: June 6 (1987) page 1277 onwards, and Herrington et al Nature 328:257 (1987)). 이러한 백신은 항-스포로조이트 반응을 자극하는데 성공적이었다. 그럼에도 불구하고, 반응의 정도는 실망스러웠고, 일부의 백신 접종자는 전혀 반응을 일으키지 않았다. 또한, 후속 주사 후의 항체 수준의 "부스팅(boosting)"의 부재 및 시험관내 림프구 증식 검정의 결과는 대부분의 상기 지원자의 T 세포가 면역우세 반복을 인지하지 못하는 것을 암시하였다. 또한, 단지 1회 백신접종된 지원자가 기생충혈증이 발달하는데 실패하였으므로 상기 두 백신의 효능은 논외였다. 따라서, 이러한 백신은 추가로 연구 수행되지 않았다.
WO 93/10152호 및 WO 98/05355호에는 P. 팔시파룸의 CS 단백질로부터 유래된 백신이 기재되어 있고, 이에 기재된 접근법(예를 들어, Heppner et al. 2005, Vaccine 23, 2243-50 참조)을 이용하는 P. 팔시파룸에 대한 백신접종에 약간의 진전이 이루어졌음이 명백하다.
P. 팔시파룸으로부터의 CS 단백질이 여러 균주, 예를 들어, NF54 균주, 클론 3D7에서 클로닝되고, 발현되고, 서열분석되었다(Caspers et al., Mol. Biochem. Parasitol. 35, 185-190, 1989). 균주 3D7로부터의 단백질은 테트라펩티드 Asn-Ala-Asn-Pro의 40회 반복을 포함하나, 4개의 부(minor) 반복부 Asn-Val-Asp-Pro가 산재된 중심 면역우세 반복 영역을 갖는 것을 특징으로 한다. 다른 균주에서, 주 및 부 반복부의 수 뿐만 아니라 이의 상대적 위치는 다양하다. 이러한 중심 부분은 CS 단백질의 반복이 없는 부분으로 지정된 비-반복성 아미노산 서열로 구성된 N 및 C 말단 부분의 측면에 접해 있다.
CS 단백질을 기반으로 하는 글라소스미스클라인 바이오로지칼즈(GlaxoSmithKline Biologicals)사의 RTS,S 말라리아 백신은 1987년 이래로 개발중에 있으며, 현재 연구되고 있는 가장 진보된 말라리아 백신 후보체이다4. 이러한 백신은 P. 팔시파룸의 전적혈구 단계를 특이적으로 표적화하고, 말라리아에 걸린 적이 없는 성인 지원자의 실험실에서 성장시킨 감염된 모기를 통해 전달되는 P. 팔시파룸 스포로조이트에 의한 감염 및 반면역화(semi-immune) 성인의 자연 노출에 대해 보호를 제공한다5 ,6.
RTS,S/AS02A(RTS,S + 애쥬번트 시스템)를 6세 내지 11세 및 1세 내지 5세의 소아가 참여한 감비아에서 수행된 연속 I기 연구에서 사용하였고, 이 연구는 이러한 백신이 안전하고, 잘 용인되고 (well-tolerated), 면역원성임을 확인시켜주었다7. 후속하여, 소아 백신 용량을 선택하고, 1세 내지 4세의 모잠비크 소아가 참여한 I기 실험에서 연구하였고, 이는 안전하고, 잘 용인되고, 면역원성인 것으로 밝혀졌다8.
WO 2006/029887호에는 1 내지 4세 연령의 소아에서 중증 말라리아를 치료하기 위한 RTS,S의 용도가 기재되어 있다.
중증 말라리아 질병은 임상 실시에 대한 WHO 지침에 기재되어 있다 (Page: 4 World Health Organization. Management of severe malaria, a practical handbook. Second edition, 2000. http://mosquito.who.int/docs/hbsm.pdf). 중증 말라리아에 대한 WHO에 근거한 규정에 따른 소아 분류는 병세가 매우 위중하여 사망할 위험성이 높은 소아로 판정한다. 고위험성은 사망할 위험이 약 30% 이상임을 의미하는 것으로 여겨질 수 있다.
모잠비크의 1 내지 4세 연령의 026 임상 연구 소아에서, 감염에 대한 백신의 전체 효능은 관련 소아의 혈액 내의 기생충의 검출의 개시에 대한 시간의 지연으로 측정되는 경우 45%의 범위인 것으로 계산되었다. 임상 질병에 대한 보호 백분율은 35%의 범위였고, 중증 말라리아 질병에 대한 보호 백분율은 50%의 범위였다. 이러한 수준의 효능이 약 18개월의 기간 동안 지속되는 것으로 밝혀졌다(Alonso et al Lancet: 204, 364, page 1411-1420 205, and Lancet 366 pages 2012-2018.)
026 시험에서, 연령과 비-중증 임상 말라리아 질병에 대한 일반적 백신 효능 사이의 상호작용의 증거는 없었으며, 이는 효능이 연령 증가와 함께 현저히 변하지 않는 것을 암시한다. 그러나, 말라리아 질병의 주력을 갖는 보다 어린 연령의 군에서 백신 효능을 평가하기 위해 추가의 탐색 하위군 분석을 수행하였다.
흥미롭게도, 이러한 하위-분석은 중증 말라리아에 대한 효능이 상기 시험에서 보다 어린 소아에서 보다 높은 것을 암시하는 것으로 보인다. 이러한 분석으로부터 감염에 대한 보호 또는 일반 효능, 즉 임상 말라리아 증상의 발달 지연이 일반적으로 보다 어린 연령의 군에서 더 나은 것을 암시하는 것은 없었다.
본 발명자들이 인식하고 있는 한, 신규한 애쥬번트를 함유하는 실험 제형의 잠재적 독성 우려 및/또는 유아의 면역계가 미숙하고, 이에 따라 백신접종에 의해 말라리아 감염에 대한 효과적인 보호가 유도되지 않는다는 이론을 포함하는 여러 이유로 인해 1세 미만의 연령의 유아에 단지 하나의 말라리아 백신이 제공되었다. 예를 들어, QS21 및/또는 MPL을 포함하는 말라리아 제형에 사용된 강한 애쥬번트는 소아 백신에 일반적으로 사용되지 않는다. 대신, 유아용 백신은 일반적으로 보다 오래된 알루미늄염 애쥬번트를 사용한다.
그러나, 말라리아 백신 SPf66을 이용하는 감비아 사람에서의 시험이 6 내지 11개월 연령의 유아에서 수행되었다(Alonso et al Parasite Immunology, 1997: 19: 579-581). 탄자니아의 맹렬한 전염 지역에서, SPf66은 1 내지 4세 연령의 소아에서 말라리아의 최초 발병에 대해 31%의 보호를 나타내었다. 그럼에도 불구하고, 6 내지 11개월 연령의 유아에서 시험하는 경우에, 상기 결과는 SPf66 백신이 투여된 소아에서의 임상 말라리아의 발생이 비활성화된 폴리오 백신인 대조군 제형이 투여된 유아에서보다 높은 것을 나타내는 것으로 보인다. 상기 효과는 높은 용량의 SPf66이 투여된 유아에서 대부분 명확하였다.
최근의 임상 시험(본원에서 038 연구로 언급됨)을 첫번째 백신 투여시 일부는 10주 연령 만큼 어린 유아에서 수행하였고, 일부는 놀라운 결과를 나타냈다(하기 논의 참조).
본 발명은 말라리아에 대해 유아를 백신접종하기 위한 약제의 제조에 있어서 약학적으로 허용되는 애쥬번트와 조합된 플라스모디움 팔시파룸의 CS 단백질로부터 유래된 항원의 용도를 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 시험 038에 대한 연구 계획의 개요를 도시한다.
도 1a는 시험 계획의 개요를 도시한다.
도 2a는 일반적인 반응성(reactogenicity)의 발생을 도시한다.
도 2b는 국소 반응성의 발생을 도시한다.
도 2c는 백신접종 7일 후의 기간 동안 보고된 원하는 전신 증상을 갖는 용량의 비율을 도시한다.
도 3은 백신 효능 데이터를 도시한다.
도 4는 038 시험에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선을 도시한다.
도 5a는 026 시험에 대한 카플란-마이어 곡선을 도시한다(비교 데이터).
도 5b는 026 시험에 대한 카플란-마이어 곡선을 도시한다(비교 데이터).
도 3에서, 표는 ATP 코호트에 대한 RTS,S 또는 엔제릭스의 세번째 투여 14일후로부터 6개월까지의 추적조사(횡단적 방문)에 걸친 추정치를 나타낸다. 이는 RTS,S 또는 엔제릭스-B, 청소 약물이 3회 이상 투여된 피검체를 포함하며, ADI의 추적조사 기간을 갖는다. 감염 및 질병에 대한 VE의 둘 모두의 추정치가 제시된다. ITT 코호트에 대해 0개월(첫번째 백신접종일)로부터 6개월까지의 기간에 걸쳐 질병을 평가하는 프로토콜 탐색 종점은 질병 3이다.
도 3에서:
PYAR: 에피소드/위험한 인년(Person Years at Risk);
VE: 백신 효능;
CI: 신뢰구간
a최초 에피소드까지의 기간; μL당 0을 초과하는 P. 팔시파룸 무성 기생충혈증의 존재
b최초 에피소드까지의 기간; μL당 500을 초과하는 P. 팔시파룸 무성 기생충혈증의 존재, 및 몸이 불편하고 치료를 받은 소아에서 37.5℃ 이상의 열의 존재
c최초 에피소드까지의 기간; P. 팔시파룸 무성 기생충혈증의 임의의 수준 및 37.5℃ 이상의 열 또는 몸이 불편하고 치료를 받은 소아에서 24시간 이내에 열 경력의 존재
d최초 에피소드까지의 기간; μL당 500을 초과하는 P. 팔시파룸 무성 기생충혈증의 존재, 및 몸이 불편하고 치료를 받은 소아(ITT 0-6)에서 37.5℃ 이상의 열의 존재
지역 및 보건 센터로부터의 거리에 대해 조정된 추정치
본 명세서의 상황에서의 말라리아는 말라리아 감염(하기 규정됨) 및/또는 임상 말라리아 질병(또한 하기 규정됨)을 의미하는 것이다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 백신접종은 말라리아 감염 위험을 감소시킨다. 한 양태에서, 백신접종 후의 감염 위험의 계산된 감소는 약 30, 40, 50% 이상, 예를 들어, 60%, 예를 들어, 65%이다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 백신접종은 말라리아의 임상 증상 발달 위험을 감소시킨다. 한 양태에서, 3개월의 연구 간격으로, 예를 들어, 3회 용량을 투여한 후의 임상 질병의 위험은 세번째 투여후 약 30, 40, 50% 이상, 예를 들어, 60%, 예를 들어, 약 65% 감소될 수 있다.
한 구체예에서, 말라리아는 비-중증 말라리아이다.
한 구체예에서, 백신접종은 다음과 같은 임상 질병 증상이 발달할 위험을 감소시킨다: P. 팔시파룸 무성 기생충혈증의 임의의 수준 및 37.5℃ 이상의 열 또는 24시간 이내에 열 경력의 존재
한 양태에서, 말라리아 감염의 감소된 위험 및/또는 말라리아의 임상 증상 발달의 감소된 위험은 최종 백신접종 3개월 후에 걸쳐 평가된다.
038 연구에서, 소아 제형 내의 애쥬번트와 RTS,S의 3회 투여는 명목상 0, 1개월 및 이후 2개월의 시점의 약 1개월의 간격(또는 4주 간격)으로 3 시점에 유아에 제공되었다. 후자의 요법이 본 발명의 한 양태를 형성한다.
백신은 1, 2 또는 3회 투여로서 적절한 간격, 예를 들어, 2, 3, 4 또는 5주 간격, 예를 들어, 4주 간격으로 투여될 수 있다.
이러한 유아 중 다수는 사실상 감염된 모기에 노출되지 않았으므로 확실히 말라리아에 감염되지 않았을 수 있었다.
유의한 안전성 또는 독성 문제가 발생하지 않았고, 사실 상기 연구의 말라리아 백신은 적어도 디프테리아, 파상풍, 백일해에 대한 항원을 함유하는 아벤티스 패스터(Aventis Pasteur)사의 통상적으로 사용되는 유아 백신 TETRActHib™와 유사한 반응성(reactogenicity) 프로파일, 및 또한 B형 간염 백신 엔제릭스-B™과 유사한 반응성을 나타내었다.
또한 놀랍게도, 038 연구에 사용된 말라리아 백신의 계산된 효능은 대조군과 비교하여 임상 말라리아(일반/비-중증)에 대해 약 65%(조정된 백신 효능)였다(표 3의 데이터). 이러한 효능은 026 시험의 임상적 비-중증 질병 결과에 대한 보다 나이든 소아에서 관찰된 효능보다 약 30% 높았고, 상기 비-중증 말라리아에 대한 효능은 30 내지 35%였다. 35%의 수치는 비-중증 임상 말라리아 증상에 대한 효능을 반영하며, 026 실험에서 하위-분석(sub-analysis)으로서 수행된 중증 말라리아에 대한 효능을 반영하지 않는다. 따라서, 본 발명의 백신접종은 본 연구에서 대조군에 비해, 또한 026 시험에서 백신접종된 보다 나이든 소아에 비해 말라리아의 비-중증 임상 형태를 획득할 위험의 감소로 해석되는 것으로 보인다.
임상 말라리아는 본원에서 혈액 μL 당 존재하는 500마리 이상의 P. 팔시파룸의 무성 기생충혈증(예를 들어, 90%를 초과하는 민감성 및 특이성을 가짐)과 함께 37.5℃ 이상의 열로 규정된다.
또한, 놀라운 것은 038 시험에서 관찰된 감염에 대한 보호 백분율이 약 65%(표 3)였다는 사실이며, 026 시험에서의 비교 결과가 약 45%였으므로 본 발명자들은 상기 사실이 전례가 없으며 예기치 못한 것으로 생각한다.
두 시험에서의 효능 데이터(038, 표 3 참조, 및 026)는 상이한 길이의 관찰 기간으로부터 유래되었다.
이러한 상황에서의 말라리아 감염은 감염의 능동 검출(active detection of infection, ADI) 또는 수동 환자 검출(passive case detection, PCD)에 의해 검출된 임의의 무성 플라스모디움 팔시파룸 기생충혈증을 의미한다.
3개월의 모니터 시점(마지막 백신접종 3개월 후)에서, 비교측정기/대조 백신접종이 투여된 군에서의 40% 초과와 비교하여, 038 시험에서 말라리아 백신으로 백신접종된 유아의 20% 미만인 약 17%가 임의의 감염 징후를 나타내었다.
이러한 관찰은 본 발명자로 하여금 사실 말라리아 기생충 및 임상 말라리아의 감염에 대한 보호를 제공하는 백신접종을 위한 최적의 연령군이 유아라는 사실을 결론내리게 하였다.
본 명세서의 상황에서의 유아는 1세 이하, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50주 연령이다. 더욱 특히, 약 10, 약 14 및/또는 약 18주의 연령이다.
한 구체예에서, 첫번째 백신접종이 출생 약 6 내지 10주 후, 예를 들어 10주 후에 유아에 제공된다.
한 구체예에서, 두번째 백신접종이 출생 약 10 내지 14주 후, 예를 들어, 14주 후에 유아에 제공된다.
한 구체예에서, 세번째 백신접종이 출생 약 14 내지 18주 후, 예를 들어, 16 내지 18주 후에 유아에 제공된다.
부스팅 백신접종이 첫번째 과정의 백신접종이 투여된 후에 제공될 수 있다. 이러한 부스트는 상기 일차 과정의 완료 6 내지 24개월 후에 투여될 수 있다.
이론으로 제한하고자 하는 바는 아니지만, 상기 038 시험에서 이용가능한 증거는 세번째 투여 3개월까지의 데이터에 대해 038에서 보다 높은 GMT에 대한 경향이 관찰되더라도, 항 CS 역가가 026 시험에서 관찰된 것과 현저하게 상이한 것을 암시하지는 않는다.
따라서, 말라리아 감염에 대한 유의한 자연 노출 전에 말라리아에 걸린 적이 없는 유아에 말라리아 백신을 제공하는 것이 유리할 수 있다.
본 명세서의 상황에서 말라리아에 걸린 적인 없는 것은 유아가, 예를 들어, ELISA에 의해 결정시 CS 단백질에 대해 검출가능한 항체가 없거나 매우 적은 검출가능한 항체를 갖고, 유아가 생후 P. 팔시파룸 기생충에 의한 감염을 경험하지 않은 것으로 생각하는 것이 타당할 만큼 어린 것을 의미한다.
낮은 수준은 관련 항 CS ELISA에 대해 규정된 컷오프 수준 미만이다. 예를 들어, 적합한 검정과 관련하여 추가의 정보를 위해 문헌[Gorden et al J. Infectious Disease 1995; 171: 1576-1585 또는 Stout el al J. Infectious Diseases 1998; 178: 1139-1144]을 참조하라.
본 발명의 한 양태에서, 백신으로 처리된 유아의 65% 이상, 예를 들어, 75, 85, 90, 95 또는 99%가 말라리아에 걸린 적이 없다.
출생 후, 가정 및 거처/침실 등에 살충제, 예를 들어, DDT를 뿌림으로써 말라리아 감염에 대한 노출로부터 유아를 보호하는 것이 이로울 수 있다. 대안적 또는 추가적 보호가 또한 적합한 살충제로 또한 처리될 수 있는 모기장에 의해 제공될 수 있다. 이러한 단계는 말라리아 백신이 투여될때까지 유아를 말라리아에 걸리지 않은 채로 유지시키는 것을 도울 수 있다.
흥미롭게도, 038 시험에서, 생성된 항체의 수준과 상기 백신접종에 의해 제공된 보호 사이에 상관관계가 존재한다는 암시가 존재하는 것으로 보인다. 가장 높은 분위(tertile)의 CS 항체 수준을 갖는 유아는 보다 낮은 분위의 CS 항체 수준을 갖는 유아보다 71% 낮은 위험을 가졌다.
한 양태에서, 본 발명은 CS 단백질에 대한 적절한 반응을 발생시키기 위한 백신접종의 용도를 제공하며, 예를 들어, 여기서, 본 발명에 따라 백신접종된 유아의 80, 85, 90, 95, 96, 97 또는 98%는 마지막 백신접종 약 1개월 내지 약 4개월 후, 예를 들어, 마지막 백신접종 1개월 및 4개월 후에 관련 ELISA(예를 들어, 임상 시험에서 GSK에 의해 사용되는 ELISA)에 대한 규정된 컷오프 한도를 초과하는 항-CS 항체를 갖는다.
한 구체예에서, 항체 반응은 백신접종된 유아에서 말라리아 감염 위험의 감소 및/또는 임상 말라리아 위험의 감소를 제공하기에 충분하다.
한 양태에서, 본 발명은 말라리아 기생충을 갖는 유아의 감염을 지연시키고/시키거나 말라리아 임상 증상의 발달을 지연시키기 위한 백신의 용도를 제공한다. 최초 말라리아 감염 에피소드 또는 임상 말라리아에 대한 기간은, 예를 들어, Cox 회귀 모델을 이용하여 측정될 수 있다.
본 발명은 특히 P. 팔시파룸으로부터의 임상 말라리아, 예를 들어, 이의 중증 및/또는 경증 형태의 발생 감소에 관한 것이다. 그럼에도 불구하고, 한 양태에서, 본 발명은 비-중증 말라리아의 임상 증상에 대해 보호를 제공하였다.
비-중증 말라리아는 본원에서 중증이 아닌 말라리아의 모든 임상 환자로 규정된다.
본 발명에 따른 CS 항원은 기생충 생활 주기의 스포로조이트 또는 전적혈구 단계, 예를 들어, 간 단계에서 발현되는 임의의 항원, 예를 들어, 간 단계 항원-1(LSA-1), 간 단계 항원-3(LSA-3), 트롬보스폰딘(thrombospondin) 관련 불명 단백질(TRAP), 메로조이트 표면 단백질-1(MSP1), 주 메로조이트 표면 단백질, 및 간 단계(또한 적혈구 단계)에서 존재하는 것으로 최근에 밝혀진 정상 메레조이트(apical merezoite) 항원-1(AMA-1)으로부터 선택된 또 다른 항원과 함께 사용될 수 있다. 이러한 항원 모두는 당 분야에 널리 공지되어 있다. 항원은 전체 단백질 또는 이의 면역원성 단편일 수 있다. 말라리아 항원의 면역원성 단편은 널리 공지되어 있고, 예를 들어, AMA-1으로부터의 외부 부분(ectodomain)이 있다.
한 구체예에서, P. 팔시파룸 항원은 B형 간염으로부터의 표면 항원(HBsAg)에 융합된다. 따라서, 본 발명에 사용하기에 적합한 써컴스포로조이트(CS) 단백질 항원은 HBsAg를 갖는 융합 단백질의 형태이다. 항원은 P. 팔시파룸으로부터의 전체 CS 단백질, 또는 함께 융합될 수 있는 CS 단백질의 단편 또는 단편들을 포함하는 전체 CS 단백질의 일부일 수 있다.
한 구체예에서, CS 단백질 기반의 항원은 P. 팔시파룸의 CS 단백질의 실질적으로 모든 C-말단 부분, CS 단백질 면역우세 영역의 4개 이상의 탠덤(tandem) 반복부, 및 B형 간염으로부터의 표면 항원(HBsAg)을 포함하는 하이브리드 단백질의 형태이다. 한 양태에서, 융합 단백질은 CS 단백질의 C-말단 부분과 실질적으로 상동인 160개 이상의 아미노산을 함유하는 서열을 포함한다.
특히, CS 단백질의 "실질적으로 모든" C 말단 부분은 소수성 앵커 서열이 결여된 C 말단을 포함한다. CS 단백질은 C 말단으로부터의 마지막 12 내지 14개(예를 들어, 12개)의 아미노산이 결여될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명에 사용하기 위한 융합 단백질은 선형 링커를 통해 HBsAg의 N-말단에 인 프레임(in frame) 융합된 균주 NF54(Caspers et al, 상기 참조)로부터 유래된 P. 팔시파룸 3D7 클론의 아미노산 207-395에 실질적으로 해당하는 P. 팔시파룸의 CS 단백질의 부분을 포함하는 단백질이다. 링커는 HBsAg로부터의 preS2 영역의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 CS 구성물은 WO 93/10152호에 개설되어 있다. 특히 적합한 것은 WO 93/10152호(여기서는 RTS*로 표시되어 있음) 및 WO 98/05355호에 기재된 RTS로서 공지된 하이브리드 단백질이며, 상기 두 특허공개문헌의 전체 내용은 참조로서 본 명세서에 포함된다.
특히 적합한 융합 단백질은 다음과 같은 성분들로 구성된 RTS로서 공지된 융합 단백질이다:
ㆍ 사크로마이스 세레비지에(Sacchromyes cerevisiae) TDH3 유전자 서열로부터 유래된 누클레오티드 1059 내지 1061에 의해 엔코딩되는 메티오닌-잔기. (Musti A.m. et al Gene 1983 25 133-143).
ㆍ 하이브리드 유전자를 구성하기 위해 사용되는 클로닝 절차에 의해 생성되는 누클레오티드 서열(1062 내지 1070)로부터 유래되는 3개의 아미노산 Met Ala Pro.
ㆍ 플라스모디움 팔시파룸 균주 3D7의 써컴스포로조이트 단백질(CSP)의 아미노산 207 내지 395를 대표하는 누클레오티드 1071 내지 1637에 의해 엔코딩되는 189개 아미노산의 스트레치(stetch) (Caspers et al, 상기 참조).
ㆍ 하이브리드 유전자를 구성하기 위해 사용되는 클로닝 절차에 의해 생성되는 누클레오티드 1638 내지 1640에 의해 엔코딩되는 아미노산(Gly).
ㆍ 누클레오티드 1641 내지 1652에 의해 엔코딩되고, B형 간염 바이러스 (adw 혈청형) preS2 단백질의 4개의 카르복시 말단 잔기를 대표하는 4개의 아미노산 Pro Val Thr Asn(Nature 280:815-819, 1979).
ㆍ 누클레오티드 1653 내지 2330에 의해 엔코딩되고, B형 간염 바이러스 (adw 혈청형)의 S 단백질을 특정하는 226개의 아미노산의 스트레치.
한 구체예에서, RTS는 RTS,S의 면역원성 입자 형태로 존재한다.
RTS,S 구성물은, 예를 들어, 동시에 합성되고, 자발적으로 복합 미립 구조(RTS,S)를 형성하는 2개의 폴리펩티드인 RTS 및 S를 포함한다.
RTS 단백질은 바람직하게는 유전공학 처리된 효모 세포, 가장 바람직하게는 S. 세레비지에(S. cerevisiae) 또는 피카 파스토리스(Picha pastoris)에서 발현된다. 이러한 숙주에서, RTS는 지질단백질 입자(본원에서는 면역원성 입자 또는 바이러스 유사 입자로도 언급됨)로서 발현될 것이다. 바람직한 수용체 효모 균주는 바람직하게는 이의 게놈에 B형 간염 S 발현 카세트의 수 개의 삽입된 복사체를 이미 함유한다. 따라서, 생성된 균주는 자발적으로 혼합 (RTS,S) 지질단백질 입자로 동시 조립되는 2개의 폴리펩티드인 S 및 RTS를 합성한다. 이러한 입자는 유리하게는 이들 표면에서 하이브리드의 CSP 서열을 나타낸다. 유리하게는, 이러한 혼합 입자에서 RTS:S의 비는, 예를 들어, 1:4 이다.
B형 간염으로부터의 표면 항원의 존재 및 RTS,S 입자의 형성이 하이브리드 단백질의 CS 단백질 부분의 면역원성을 부스팅(boosting)하고/하거나, 안정성을 촉진하고/하거나, 단백질의 재현가능한 제조를 돕는 것으로 생각된다.
대안적으로, 하이브리드 단백질은 P. 팔시파룸의 CS 단백질로부터의 N-말단단편을 함유할 수 있다.
한 양태에서, 하이브리드 단백질은 P. 팔시파룸의 중심 영역으로부터의 하나 이상의 반복 단위, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 이 이상의 반복 단위를 포함할 수 있다.
대안적으로, 하이브리드 단백질은 P. 팔시파룸의 CS 단백질로부터의 C-말단 단편을 함유할 수 있다.
이론으로 한정하고자 하는 바는 아니지만, N 및 C 말단 및 중심 반복 단편이 여러 T 및 B 세포 에피토프를 포함하는 것으로 생각된다.
재조합 단백질에서, 종종 비천연 아미노산이 클로닝 과정에서 도입되고, 최종 발현된 단백질에서 관찰된다. 예를 들어, 여러개, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산이 단백질의 시작부(N-말단)에 삽입될 수 있다. 4개의 아미노산이 단백질의 시작부에 삽입되는 경우, 이들은, 예를 들어, MMAP일 수 있다. 또한 또는 대안적으로 1, 2 또는 3개, 예를 들어, 1개의 아미노산이 단백질의 본체/중앙에 삽입될 수 있고, 단, 단백질의 활성 및 특성, 예를 들어, 면역원성이 불리하게 영향을 받지 않아야 된다.
본원에 기재된 말라리아 백신의 용도는 또한, 예를 들어, 다음 중 하나 이상에 대한 보호를 제공하기 위해 1세 미만의 연령의 유아에 통상적으로 투여되는 하나 이상의 다른 백신과 조합될 수 있다: 디프테리아, 파상풍, 백일해, 홍역, 구강 폴리오 및/또는 B형 간염. 예를 들어, 상기 백신은 적절한 경우 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개월의 연령, 예를 들어, 6, 10 및 14주의 연령에서 제공될 수 있다. 한 양태에서, 상기 제공되는 유아 백신은 임의로 구강 폴리오 백신을 지닌 DTPw-Hib이다.
본 발명에 따른 말라리아 백신은 또한, 예를 들어, 본 발명의 백신 1, 2주 또는 이 이상 전에 제공되는 BCG 백신과 조합하여 사용될 수 있다.
백신, 예를 들어, 구강 폴리오, BCG 및/또는 B형 간염 백신이 출생 약 1주 이내에 제공될 수 있다.
본 발명의 말라리아 백신이 또 다른 하나 이상의 유아 백신과 함께 제공되는 경우, 상기 백신은 동시에, 또는 약 15, 20, 25일 이상의 간격으로 제공될 수 있다. 25일 이상의 간격은 2개 이상의 백신의 임의의 불리한 상호작용을 회피할 수 있다.
본 발명은 또한 임상 말라리아 감염 및/또는 임상 말라리아 발달에 대해 보호를 제공하기 위해 치료적 유효량의 본원에 기재된 백신을 유아에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 백신접종 스케줄은 1개월 간격의 백신의 3회 투여를 포함한다. 본 발명의 대안적 구체예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주 또는 이 이상의 간격으로 제공되는 1, 2, 3 또는 이 이상의 투여가 사용된다. 백신의 부스팅이 상기 백신접종 일차 과정을 보충하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기재된 말라리아 백신과 함께 말라리아를 예방하기 위한 일반적으로 우수한 실시를 이용하는 것이 또한 적절할 수 있다. 최적의 실시는 살충제를 침실 등에 뿌리고/뿌리거나 개체의 모기에 대한 노출을 감소시키는 모기장을 사용하는 것과 같은 실시를 포함한다. 038 시험에서, RTS,S 기반의 말라리아 백신과 함께 상기 실시가 이용되었다.
038 시험에서 1차 종점으로서, 말라리아의 임상 에피소드는, 예를 들어, 김자(Giemsa) 염색된 두꺼운 혈액 필름(blood film)상에서 ㎕ 당 500 또는 0을 초과하는 P. 팔시파룸 무성 기생충혈증의 존재 및 열(37.5℃ 이상의 체온)의 존재를 갖는 것이 필요할 수 있다.
중증 말라리아에 대한 규정은, 예를 들어, 하기 중 하나 이상의 존재를 포함할 수 있다: 중증 말라리아 빈혈(PCV < 15%), 뇌 말라리아(블랑티르 코마 스코어 (Blantyre coma score) < 2), 또는 다발성 발작(이전 24시간 동안 2회 이상의 전신 경련), 쇠약(도움없이 앉을 수 없는 능력으로서 규정됨), 저혈당(< 2.2mmol/dL 또는 < 40mg/dL), 임상적으로 의심되는 산증 또는 순환 허탈을 포함할 수 있는 다른 신체 계통의 중증 질병. 이는 하기 표에 제시되어 있다.
본 발명에 따르면, 정제된 하이브리드 단백질의 수용액이 직접 사용되어, 적합한 애쥬번트 또는 담체와 조합될 수 있다. 대안적으로, 단백질은 적합한 애쥬번트 또는 담체와 혼합되기 전에 동결건조될 수 있다.
본 발명에 따른 적절한 백신 용량은, 예를 들어, 250 내지 500 μl(최종 액체 제형) 중에, 용량당 1 내지 100 μg의 항원, 예를 들어, RTS,S, 예를 들어, 5 내지 75 μg의 항원, 예를 들어, RTS,S, 특히, 25 μg의 항원, 예를 들어 RTS,S 단백질의 용량이다.
본 발명에 따른 소아 제형을 위한 항원의 특히 적합한 용량은, 예를 들어, 0.5 ml의 최종 부피 중의 25 μg이다.
본 발명에 따른 한 양태에서, 항원은 애쥬번트 또는 담체와 조합된다.
특히, Th1 유형 반응의 우선적 자극인자인 애쥬번트와 같은 애쥬번트가 존재한다.
적합한 애쥬번트로는 비제한적으로 임의의 공급원으로부터의 무독화된 지질 A 및 지질 A의 비독성 유도체, 사포닌 및 Th1 세포 반응(본원에서 Th1 유형 반응으로도 일컬어짐)의 우선적 자극인자인 다른 면역자극물질이 있다.
면역 반응은 크게 2가지 극단적 범주인 체액성 또는 세포 매개성 면역 반응 (관습적으로 항원 특이적 항체를 생성하는 B 림프구 및 보호의 항원 특이적 세포 효과기로 작용하는 T 세포를 특징으로 함)으로 나뉘어질 수 있다. 반응의 이러한 범주는 TH1 유형 반응(세포 매개성 효과기 면역 반응이 유리하게 함), 및 TH2 유형 반응(항체 반응의 유도를 유리하게 함)으로 명명되었다.
극단적 TH1-유형 면역 반응은 항원 특이적 일배체형의 제한된 세포독성 T 림프구의 발생, 및 자연 살상 세포 반응을 특징으로 할 수 있다. 마우스에서는 TH1-유형 반응은 종종 IgG2a 서브타입의 항체의 발생을 특징으로 하지만, 인간에서 이러한 반응은 IgG1 유형 항체에 상응한다. TH2-유형 면역 반응은 마우스 IgG1을 포함하는 일련의 면역글로불린 이소타입의 발생을 특징으로 한다.
이러한 두 가지 면역 반응 유형의 발생 이면의 구동력은 사이토카인인 것으로 간주될 수 있다. 고수준의 TH1-유형 사이토카인은 주어진 항원에 대해 세포 매개성 면역 반응의 유도를 유리하게 하는 경향이 있는 반면, 고수준의 TH2-유형 사이토카인은 항원에 대해 체액성 면역 반응의 유도를 유리하게 하는 경향이 있다.
TH1 및 TH2-유형 면역 반응의 구별은 절대적이지 않으며, 이러한 두 가지 극단 반응 사이의 연속체의 형태를 취할 수 있다. 실제로, 개체는 우세하게 TH1 또는 우세하게 TH2인 것으로 기술되는 면역 반응을 유지할 것이다. 그러나, 모스만(Mosmann) 및 코프만(Coffman)에 의해 뮤린 CD4 양성 T 세포 클론에서 기재된 바에 따라 사이토카인의 족을 고려하는 것이 종종 편리하다(Mosmann , T.R. and Coffman, R.L. (1989) TH1 and TH2 cells : different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties . Annual Review of Immunology, 7, p145 -173). 관습적으로, TH1-유형 반응은 T-림프구에 의한 INF-γ 사이토카인의 생성과 관련된다. TH1-유형 면역 반응의 유도와 종종 직접 관련된 다른 사이토카인, 예를 들어 IL-12는 T-세포에 의해 생성되지 않는다. 대조적으로, TH2-유형 반응은 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 및 종양 괴사 인자-β(TNF-β)의 분비와 관련된다.
특정 백신 애쥬번트가 특히 TH1 또는 TH2-유형 사이토카인 반응의 자극에 특히 적합한 것으로 공지되어 있다. 관습적으로, 백신접종 또는 감염 후 면역 반응의 TH1:TH2 균형의 지표는 항원에 의한 재자극 후 시험관내에서의 T 림프구에 의한 TH1 또는 TH2 사이토카인의 생성의 직접 측정, 및/또는 항원 특이적 항체 반응의 IgG1:IgG2a 비의 측정(적어도 마우스에서)을 포함한다.
따라서, TH1-유형 애쥬번트는 시험관내에서 항원에 의해 재자극된 경우 고수준의 TH1-유형 사이토카인을 생성시키기 위해 단리된 T-세포 집단을 자극하고, TH1-유형 이소타입과 관련된 항원 특이적 면역글로불린 반응을 유도하는 애쥬번트이다.
TH1 세포 반응을 우선적으로 자극할 수 있는 애쥬번트는 WO 94/00153호 및 WO 95/17209호에 기재되어 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 애쥬번트를 생성시키기 위해 제형화될 수 있는 바람직한 Th1-유형 면역자극물질은 비제한적으로 하기 물질을 포함한다.
장내세균 리포폴리사카라이드(LPS)가 면역계의 효능있는 자극인자인 것으로 오랫동안 알려져 왔지만, 이의 애쥬번트로의 사용은 이의 독성 효과로 인해 축소되어 왔다. 환원 말단 글루코사민으로부터의 코어 탄화수물 그룹 및 포스페이트의 제거에 의해 생성된 LPS의 비독성 유도체인 모노포스포릴 지질 A(MPL)는 리비(Ribi) 등의 문헌[1986, Immunology and Immunopharmacology of bacterial endotoxins, Plenum Publ. Corp., NY, p407-419]에 기재되어 있고, 하기 구조를 지닌다:
MPL의 또 다른 무독화된 변형체는 이당류 주쇄의 3-위치로부터의 아실 사슬의 제거로부터 초래되며, 3-O-데아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL)로 명명된다. 이는 디포스포릴 지질 A 및 이의 3-O-데아실화 변형체의 제조를 또한 기술하고 있는 GB 2122204B호에 교시된 방법에 의해 정제되고 제조될 수 있다.
3D-MPL의 바람직한 형태는 직경이 0.2㎛ 미만의 작은 입자 크기를 지닌 에멀젼의 형태이고, 이의 제법은 WO 94/21292호에 기재되어 있다. 모노포스포릴 지질 A 및 계면활성제를 포함하는 수성 제형은 WO98/43670호에 기재되어 있다.
본 발명에서 사용하려는 세균 리포폴리사카라이드 유래된 애쥬번트는 세균원으로부터 정제되고 처리될 수 있거나, 합성된 것일 수 있다. 예를 들어, 정제된 모노포스포릴 지질 A는 리비 등의 문헌(1986, 상기 참조)에 기재되어 있고, 살모넬라 종(Salmonella sp .)으로부터 유래된 3-O-데아실화 모노포스포릴 또는 디포스포릴 지질 A는 GB 2220211호 및 US 4912094호에 기재되어 있다. 다른 정제된 리포폴리사카라이드 및 합성 리포폴리사카라이드가 공지되었다(Hilgers et al., 1986, Int.Arch.Allergy.Immunol., 79(4):392-6; Hilgers et al., 1987, Immunology, 60(1):141-6; 및 EP 0 549 074 B1호). 특히 바람직한 세균 리포폴리사카라이드 애쥬번트는 3D-MPL이다.
따라서, 본 발명에서 사용될 수 있는 LPS 유도체는 LPS 또는 MPL 또는 3D-MPL과 구조가 유사한 면역자극물질이다. 또 다른 대안에서, LPS 유도체는 MPL의 상기 구조의 하위 부분인 아실화 모노사카라이드일 수 있다.
사포닌은 또한 본 발명에 따른 적합한 Th1 면역자극물질이다. 사포닌은 잘 알려진 애쥬번트이고, 라카일-듀보와, 엠 (Lacaille-Dubois, M) 및 와그너 에이치. (Wagner H.)의 문헌[1996. A review of the biological and pharmacological activities of saponins. Phytomedicine vol 2 pp 363-386]에 교시되어 있다. 예를 들어, Quil A(남아메리카 나무인 퀼라자 사포나리아 몰리나(Quillaja Saponaria Molina)의 수피로부터 유래됨) 및 이의 분획은 US 5,057,540호 및 문헌 ["Saponins as vaccine adjuvants", Kensil, C. R., Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 1996, 12 (1-2):1-55; 및 EP 0 362 279 B1호]에 기재되어 있다. 용혈성 사포닌인 QS21 및 QS17(Quil A의 HPLC 정제된 분획)가 효능있는 전신성 애쥬번트로서 기재되었고, 이들의 제조 방법은 US 5,057,540호 및 EP 0 362 279 B1호에 기재되어 있다. 또한, 이들 문헌에는 전신성 백신을 위한 효능있는 애쥬번트로서 작용하는 QS7 (Quil-A의 비용혈성 분획)의 용도가 기재되어 있다. QS21의 용도는 켄실(Kensil) 등의 문헌[1991. J. Immunology vol 146, 431-437]에 추가로 기재되어 있다. QS21과 폴리소르베이트 또는 시크로덱스트린의 조합물이 또한 공지되어 있다 (WO 99/10008호). QuilA의 분획, 예를 들어 QS21 및 QS7을 포함하는 미립 애쥬번트 시스템은 WO 96/33739호 및 WO 96/11711호에 기재되어 있다.
또 다른 면역자극물질은 메틸화되지 않은 CpG 디누클레오티드 ("CpG")를 함유하는 면역자극성 올리고누클레오티드이다. CpG는 DNA에 존재하는 시토신-구아노신 디누클레오티드 모티프에 대한 약어이다. CpG는 전신 및 점막 경로 둘 모두에 의해 투여되는 경우 애쥬번트인 것으로 당 분야에 공지되어 있다 (WO 96/02555호, EP 468520호, Davis et al ., J. Immunol, 1998, 160(2):870-876; McCluskie and Davis, J. Immunol., 1998, 161(9):4463-6). 역사적으로, BCG의 DNA 분획은 항종양 효과를 발휘할 수 있는 것으로 관찰되었다. 추가의 실험에서, BCG 유전자 서열로부터 유래된 합성 올리고누클레오티드는 (시험관내 및 생체내 둘 모두에서) 면역자극 효과를 유도할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 연구의 주체들은 중심 CG 모티프를 포함하는 특정 팔린드롬 서열(palindromic sequence)이 이러한 활성을 함유하는 것으로 결론내렸다. 면역자극에서 CG 모티프의 중심 역할은 후에 크리에그(Krieg)의 간행물 [Nature 374, p546 1995]에서 규명되었다. 상세한 분석 결과, CG 모티프는 특정 서열 환경에 존재해야 하고, 이러한 서열은 세균 DNA에서는 흔하지만 척추동물 DNA에서는 드문 것으로 밝혀졌다. 면역자극 서열은 종종 퓨린, 퓨린, C, G, 피리미딘, 피리미딘이며; 여기서, CG 모티프는 메틸화되어 있지 않지만, 다른 메틸화되지 않은 CpG 서열은 면역자극성인 것으로 알려져 있고, 본 발명에서 사용될 수 있다.
6개의 누클레오티드의 특정 조합물에서 팔린드롬 서열이 존재한다. 이러한 모티프 중 수 개가 하나의 모티프의 반복체로서 또는 다양한 모티프의 조합물로서 동일한 올리고누클레오티드에 존재할 수 있다. 올리고누클레오티드를 함유하는 이들 면역자극성 서열 중 하나 이상의 존재는 자연 살상 세포(인터페론 γ를 생성시키고 세포용해 활성을 지님) 및 마크로파지를 포함하는 다양한 면역 서브셋(subset)을 활성화시킬 수 있다 (Wooldrige et al Vol 89 (no. 8), 1977). 이러한 컨센서스 서열을 지니지 않는 다른 메틸화되지 않은 CpG 함유 서열은 또한 면역조절성인 것으로 밝혀졌다.
백신으로 제형화되는 경우 CpG는 일반적으로 유리 항원와 함께 유리 용액으로 투여되거나(WO 96/02555호; McCluskie and Davis, 상기 참조), 항원에 공유적으로 컨쥬게이션되거나(WO 98/16247호), 수산화 알루미늄과 같은 담체와 제형화된다 ((간염 표면 항원) Davis et al. 상기 참조; Brazolot-Millan et al., Proc.Natl.Acad.Sci., USA, 1998, 95(26), 15553-8).
상기 기술된 이러한 면역자극물질은 담체, 예를 들어 리포솜, 수중유 에멀젼 및/또는 알루미늄염(예를 들어, 수산화 알루미늄)을 포함하는 금속염과 함께 제형화될 수 있다. 예를 들어, 3D-MPL은 수산화 알루미늄(EP 0 689 454호) 또는 수중유 에멀젼(WO 95/17210호)과 제형화될 수 있고; QS21은 유리하게는 콜레스테롤 함유 리포솜(WO 96/33739호), 수중유 에멀젼(WO 95/17210호) 또는 명반(WO 98/15287호)과 제형화될 수 있고; CpG는 명반(Davis et al. 상기 참조; Brazolot-Millan 상기 참조) 또는 다른 양이온성 담체와 제형화될 수 있다.
면역자극물질의 조합물, 특히 모노포스포릴 지질 A와 사포닌 유도체의 조합물(WO 94/00153호; WO 95/17210호; WO 96/33739호; WO 98/56414호; WO 99/12565호; WO 99/11241호), 더욱 특히 WO 94/00153호에 기재된 QS21과 3D-MPL의 조합물이 또한 바람직하다. 대안적으로, CpG와 사포닌, 예를 들어 QS21의 조합물은 본 발명에 사용되는 효능있는 애쥬번트를 형성한다.
따라서, 적합한 애쥬번트 시스템은, 예를 들어, 모노포스포릴 지질 A, 바람직하게는 3D-MPL과 알루미늄염의 조합물을 포함한다.
향상된 시스템은 모노포스포릴 지질 A와 사포닌 유도체의 조합물, 특히 WO 94/00153호에 기재된 QS21과 3D-MPL의 조합물, 또는 WO 96/33739호에 기재된 바와 같은 QS21이 콜레스테롤 함유 리포솜(DQ)에서 켄칭된 덜 반응성(reactogenic)인 조성물을 포함한다.
수중유 에멀젼 중에 QS21, 3D-MPL 및 토코페롤을 포함하는 특히 효능있는 애쥬번트 제형이 WO 95/17210호에 기재되어 있으며, 이는 본 발명에서 사용되는 또 다른 바람직한 제형이다.
또 다른 바람직한 제형은 CpG 올리고누클레오티드를 단독으로 포함하거나 QS21, 3D-MPL과 함께 또는 알루미늄염과 함께 포함한다.
따라서, 본 발명의 한 가지 구체예에서, 유아에서 말라리아 질병 및/또는 감염의 예방을 위한 백신의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 말라리아 항원과 조합된 무독화된 지질 A 또는 지질 A의 비독성 유도체, 더욱 바람직하게는 모노포스포릴 지질 A 또는 이의 유도체, 예를 들어 3D-MPL의 용도가 제공된다.
본 발명의 한 구체예에서, 유아에서의 말라리아 질병 및/또는 감염을 예방하기 위한 백신의 제조 또는 이러한 백신을 이용하는 유아의 치료 방법을 위해, 본원에 기재된 말라리아 항원과 조합된 사포닌, 예를 들어, QS21이 사용된다.
한 구체예에서, 본 발명은 유아에서의 말라리아 질병 및/또는 감염을 예방하기 위한 백신의 제조에 있어서, 사포닌, 예를 들어, QS21, 및 본원에 기재된 말라리아 항원과 조합된, 무독화된 지질 A 또는 지질 A의 비독성 유도체, 더욱 바람직하게는 모노포스포릴 지질 A 또는 이의 유도체, 예를 들어, 3D-MPL의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 상기 양태를 이용하여 유아를 치료하는 방법까지 확대된다.
한 구체예에서, 본 발명은 수중유 에멀젼 또는 리포솜을 추가로 사용한다.
본 발명에 사용되는 애쥬번트의 적합한 조합물은 다음과 같다:
1. 3D-MPL, QS21 및 수중유 에멀젼.
2. 리포솜 제형 중의 3D-MPL 및 QS21.
3. 리포솜 제형 중의 3D-MPL, QS21 및 CpG.
사용되는 3D-MPL의 양은 일반적으로 적으나, 이는 백신 제형에 따라서 용량당 1 내지 1000μg, 일반적으로 용량당 1 내지 500μg, 예를 들어, 용량당 1 내지 100μg(용량당 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80 또는 90μg)의 범위일 수 있다.
본 발명의 애쥬번트에 사용되는 사포닌의 양은 용량당 1 내지 1000μg, 일반적으로 용량당 1 내지 500μg, 예를 들어, 용량당 1-250μg, 더욱 특히 용량당 1 내지 100μg(용량당 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80 또는 90μg)의 범위일 수 있다.
본 발명의 애쥬번트 또는 백신에서 CpG 또는 면역자극성 올리고누클레오티드의 양은 일반적으로 적으나, 이는 백신 제형에 따라서 용량당 1 내지 1000μg, 일반적으로 용량당 1 내지 500μg, 예를 들어, 용량당 1 내지 100μg(용량당 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80 또는 90μg)의 범위일 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 용량은 0.5 ml의 최종 부피를 갖는다.
본 발명의 백신은 다양한 경로, 예를 들어, 경구, 국소, 피하, 점막, 정맥내, 근내, 비내, 설하 및 피내 경로 중 어느 하나에 의해 제공될 수 있다.
면역화는 예방적 또는 치료적일 수 있다. 본원에 기재된 발명은 절대적으로는 아니지만 주로 말라리아에 대한 예방적 백신접종, 더욱 특히 말라리아 감염 및/또는 말라리아 질병을 예방하거나 이러한 질병에 걸릴 가능성을 감소시키기 위한 예방적 백신접종에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 당 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 물 또는 완충액을 포함한다. 백신 제법은 일반적으로 문헌 [Pharmaceutical Biotechnology, Vol.61 Vaccine Design - the subunit and adjuvant approach, edited by Powell and Newman, Plenum Press New York, 1995. New Trends and Developments in Vaccines, edited by Voller et al., University Park Press, Baltimore, Maryland, U.S.A. 1978]에 기재되어 있다. 리포솜내에 캡슐화시키는 것은, 예를 들어, 풀러톤(Fullerton)의 미국 특허 제 4,235,877호에 기재되어 있다. 단백질을 거대분자에 컨쥬게이션시키는 것은, 예를 들어, 리크하이트(Likhite)의 미국 특허 제 4,372,945호 및 아모르(Armor) 등의 미국 특허 제 4,474,757호에 기재되어 있다.
본 명세서의 상황에서, "포함하는(comprising)"은 "포함하는(including)"으로 해석되어야 한다.
특정 구성요소를 포함하는 본 발명의 양태는 또한 적절한 경우 관련 구성요소 및 이의 역으로 구성되거나 이로 본질적으로 구성되는 상기 양태까지 확대되는 것이다.
실시예
연구 계획
CISM 본부가 위치하여 있는 만히카(Manhica) 도시 약 50 km 북쪽의 두 공동체 일하 조시나(Ilha Josina) 및 타닌가(Taninga)에서 2005년 6월과 2007년 3월 사이에 센트로 데 인베스티가카오 엠 사우데 데 만히카(the Centro de Investigacao em Saude de Manhica)(CISM, Manhica Health Research Centre)에서 연구를 수행하였다. 전체 연구 지역 및 일하 조시나의 특징은 이미 기재되어 있다(Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Macete E, Milman J, et al. Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum infection and disease in young African children: randomised controlled trial. Lancet 2004 Oct 16-22;364(9443): 1411-20). 타닌가는 인코마티(Incomati) 강의 범람원을 직접 가로질러 일하 조시나를 마주하는 전원 공동체이다. 기후는 11월에서 4월까지의 따뜻한 우기, 및 일반적으로 일년의 나머지 동안 서늘한 건기의 두 개의 뚜렷한 계절을 갖는 아열대 기후이다. 말라리아 전염은 약간의 계절성과 함께 연중 계속되며, 대부분 P. 팔시파룸에 기인한다. 아노펠레스 퓨네스투스(Anopheles funestus)가 주 매개동물이다. 아모디아퀸(amodiaquine) 및 술파독신-피리메타민(sulphadoxine-pirimethamine)에 기초한 조합 요법이 2006년 9월까지 단순 말라리아에 대한 가장 중요한 치료였으며, 이때부터 아르테수네이트(artesunate) 및 술파독신-피리메타민을 이용하는 아르테미시닌(artemisinin) 기반의 조합 요법(ACT)으로 변경되었다. 2005년 이래로, 보건부의 말라리아 억제 활동의 일부로서 매년 주기적인 실내 잔류분무(IRS)가 수행되어 왔다. 2005년 12월의 첫번째 주기 동안, IRS는 카르바메이트(ICON®)를 기초로 하였으나, 이는 2006년 12월에 DDT로 변경되었다. 연구 활동의 일부로서, 그리고 국가적 권고에 따라, 살충제가 처리된 모기장(ITN)을 이의 사용을 위한 설명서와 함께 선별시에 임신한 여성에게 제공하였다. 일하 조시나 및 타닌가 둘 모두는 기본적인 치료 및 예방적 보호를 제공하는 일차적 보건소 및 산과 병원을 가지고 있다. 연구를 위해, 시설을 업그레이드시켰고, 하루 24시간 동안 보호가 이용가능하였으며, CISM에 인접한 만히카 지역 병원에 진찰 후의 환자를 보내기 위한 수송수단을 제공하였다.
상기 연구는 10, 14 및 18주의 연령에 제공되는 면역화에 의해 유아에 투여되는 경우 RTS,S/AS02D 후보 말라리아 백신 개념의 안전성, 면역원성 및 효능 시험을 평가하기 위한 Ⅰ/Ⅱb기 이중 맹검 무작위 제어 시험이었다. 상기 프로토콜은 모잠비크 국가 생명윤리 위원회(Mozambican National Bioethics Committee), 바르셀로나 연구 윤리 위원회의 병원 진료소(Hospital Clinic of Barcelona Ethics Review Committee) 및 PATH 인간 피검체 보호 위원회(PATH Human Subjects Protection Committee)에 의해 승인되었다. 시험 등록 번호는 NCT00197028이고, IND 번호는 BB-IND 10514이다. 상기 시험을 국제임상시험관리기준(International Conference of Harmonization Good Clinical Practices) 지침에 따라 수행하였고, GSK 바이올로지칼즈(GSK Biologicals)사에 의해 모니터하였다. 지방 안전성 모니터(Local Safety Monitor) 및 데이터 및 안전성 모니터링 보드(Data and Safety Monitoring Board)는 계획 안내 및 시험 결과를 면밀히 검토하였다.
참가자
CISM은 둘 모두의 연구 장소를 포함하는 지역의 약 절반에서 인구 통계적 감시 시스템을 수행하였다. 연구 지역에 거주하는 세번째 삼분기의 임신의 임산부(이들의 유아는 등록된 것으로 간주됨)에게 고지에 입각한 동의의 과정의 부분을 행하기 위해 질문하였다. 첫번째 방문시, 특별히 교육된 직원에 의해 정보 서류를 읽게 하고, 임산부 군에게 설명하였다. 본 발명자들은 상기 여성이 정보의 이해를 확인하기 위해 고안된 개별적 구두에 의한 이해도 시험을 통과한 후에만 개별적으로 동의한 것으로 생각하였다. 이들은 고지에 입각한 동의서에 사인(또는 문맹인 경우 지장)하도록 권유받았다. 조사 연구와 관련되지 않은 다수의 공동체가 공정한 입회자로 작용하였고, 동의 서식을 승인하였다. 고지에 입각한 동의를 제공한 여성들은 상담을 받았고, HIV(Determine™ HIV1-2, Abbot Laboratories and UNI-GOLD HIV, Trinity Biotech PLC) 및 B형 간염(Determine™ HBsAg, Abbot Laboratories)에 대해 선별되었다. HIV 양성인 것으로 밝혀진 여성을 국가 지침에 따라 의학적 평가 및 관리를 위해 만히카 지역 병원의 정부 보건 시설로 보냈다. 상기 과정은 모친으로부터 소아로의 전염의 감소 뿐만 아니라 임상 및 사회적 기준을 충족시키는 여성에 대한 항레트로바이러스 요법의 자유로운 제공을 포함하였다. B형 간염 양성인 모친은 후손으로의 감염 위험에 대해 상담하였고, 출산 시에 B형 간염 백신을 신생아에게 제공하였다.
모친의 또 다른 고지에 입각한 동의 후, 상기 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여, 6 내지 12주 연령의 유아를 선별하였다. 이는 간단한 임상 병력 및 신체 검사 및 기준선 혈액학, 생화학 및 면역학을 위한 뒤발꿈치 천자 또는 정맥 천자에 의한 혈액 샘플채취를 포함하였다. 선정 기준은 특히 정상적인 잉태 기간 및 명백한 의학적 비정상의 부재를 포함하였다. B형 간염 및 HIV 양성 모친에서 태어난 소아는 신생아의 바이러스 획득의 위험이 높으므로, 이들은 시험에 포함시키지 않았다. 기준 중에서, 연구 백신접종 시작 전에 1주 이상 동안 BCG가 제공되지 않았거나, BCG를 이용하여 출산시에 제공된 OPV의 첫번째 투여가 아닌 임의의 다른 백신접종이 등록 전에 제공된 경우에 참여로부터 배제시켰다.
개별적 사진 식별 카드를 모집 직후에 제공하였다. 여기에는 소아 및 모친의 이름 뿐만 아니라 통계조사로부터의 개인 식별 번호(Alonso P, Saute F, Aponte JJ. Manhica DSS, Mozambique. In: Sankoh OA, Ngom P, Nyarko P, Mwageni E, Kahn K, editors. Population and health in developing countries; vol.l, population, health and survival at INDEPTH sites. Ottawa: International development research center (IDRC); 2002. p.189-95) 및 선별 방문시에 발행된 독특한 연구 번호가 포함되었다. 현지 활동을 2005년 6월 24일에 시작하였다. 첫번째 유아를 2005년 8월 23일에 등록시키고, 마지막 유아를 2006년 9월 12일에 등록시켰다. 마지막으로 보충된 소아가 6개월의 연구 방문에 도달하는 경우에, 이중 맹검 상에 대한 추적조사 활동을 2007년 3월 6일에 완료하였다.
절차
모잠비크에서의 EPI는 출산시의 BCG 백신 및 구강 폴리오 백신(OPV), 및 8, 12 및 16주의 연령에서 OPV 및 9개월의 연령에서 홍역 백신과 공동투여되는 디프테리아-파상풍-백일해 전체 세포(DTPw) 및 B형 간염 백신의 3회의 투여를 포함한다. 연구를 위해, 본 발명자는 상기 계획에 2개의 변경을 도입시켰다. Hib 백신의 사용이 신속히 확대되고, 증가하는 수의 아프리카 나라에서 EPI의 일부가 되고있는 것을 고려하여, 본 발명자들은 시험에 참여하는 소아에 대해 추가의 이점을 제공할 수 있으므로 DTPw와 조합된 Hib 백신을 포함시키기로 결정하였다. B형 간염 백신은, RTS,S가 항-HBsAg의 동등한 역가를 유도하는 것으로 밝혀짐에 따라 DTPw와 함께 제공하지 않았다. 도 1a는 시험 계획 및 추적조사 계획을 나타낸다. 적격 소아를 DTPw/Hib[TETRActHib™ Aventis Pasteur]를 이용한 첫번째 백신접종일에 등록시켰다. DTPw/Hib 및 OPV 백신과 2주의 시차를 두고, 10, 14 및 18주 연령에서 투여되는 RTS,S/AS02D(GSK Biologicals, Rixensart. Belgium) 또는 B형 간염 백신(Engerix-B™, GSK Biologicals, Rixensart, Belgium)의 3회 투여를 수용하도록 하기 위해, DTPw/Hib를 이용한 첫번째 백신접종 시점에 소아를 무작위로 할당하였다. SAS 소프트웨어 버전 8 (1:1 비, 2의 블록 크기)을 이용하여 GSK 바이올로지칼즈에서 블록 무작위할당을 수행하였다. 무작위할당 코드는 데이터베이스가 모니터되고, 일소되고, 로킹(locking)된 후 연구자에게 공개되었다.
유아를 25 μg의 RTS,S 및 애쥬번트 시스템 AS02D를 함유하는 0.5ml의 RTS,S/AS02D 제형이 투여되는 소아 제형 말라리아 백신군으로 무작위화시켰다. RTS,S는 B형 간염 바이러스의 S 항원(HBsAg)의 아미노 말단에 융합된 P. 팔시파룸 카르복시 말단 영역 및 CS 단백질 중심 탠덤 반복부로 구성되는 하이브리드 재조합 단백질이다. 상기 단백질은 융합되지 않은 S 항원을 또한 포함하는 입자를 형성하도록 자가 조립된다. 항원 및 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)사 전매 특허의 AS02D 애쥬번트 시스템이 다른 곳에 상세히 기재되어 있다(Macete EV, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Navia MM, Milman J, et al. Evaluation of two formulations of adjuvanted RTS,S malaria vaccine in children aged 3 to 5 years living in a malaria-endemic region of Mozambique: a Phase Ⅰ/Ⅱb randomized double-blind bridging trial. Trials 2007 Mar 26;8:11).
우측 앞가쪽 넓적다리에 근내(IM) 경로에 의해 DTPw/Hib를 투여하고, RTS,S/AS02D 또는 엔제릭스-B(Engerix-B™)를 좌측 앞가쪽 넓적다리에 IM 투여하였다. RTS,S/AS02D 또는 엔제릭스-B™ 백신접종을 이중 맹검 방식(관찰자 맹검, 참여자 맹검)으로 전달하였다. 백신접종 팀은 백신을 제조하고, 유아의 면역화를 위한 임상 팀에게 주사기를 제공하기 전에 불투명한 테이프로 주사기의 내용을 가렸다. 연구에 사용된 2개의 백신은 별개의 외관을 가졌으므로, 백신 팀은 맹검이 아니었고, 임의의 다른 연구 절차에 관여하지 않았다.
각각의 백신접종 후, 유아를 1시간 이상 동안 관찰하였다. 교육된 현지 작업자가 임의의 유해 사례(AE)를 기록하기 위해 이후의 6일 동안 매일 가정에서 소아를 방문하였다. 원하는 국소적 및 전신적 유해 사례를 상기 기간 동안 기록하였다. 원치 않는 유해 사례를 보건 시설 기반의 이환율 감독 시스템을 통해 각각의 투여 30일 후 동안 기록하였다. 심각한 유해 사례(SAE)를 유사한 방식으로 검출하고, 연구 전체에 걸쳐 기록하였다. 원하는 유해 사례 및 원치 않는 유해 사례 뿐만 아니라 SAE에 대한 규정의 상세한 설명이 다른 곳에서 발견될 수 있다11. 추가의 안전성 평가를 도 1a에 도시된 바와 같이 여러 시점에서 측정된 신장 및 간 기능을 포함하는 혈액학적 및 생화학적 평가를 통해 수행하였다. 항-HBsAg 항체 역가를 기준선, 및 RTS,S/AS02D 또는 엔제릭스-B™의 3번째 투여 1개월 후에 측정하였다. 항-CS 항체 역가를 기준선, 및 RTS,S/AS02D 또는 엔제릭스-B™의 3번째 투여 1개월 및 3개월 반 후에 측정하였다. 디프테리아 및 파상풍 독소 및 H. 인플루엔자 타입 b에 대한 폴리리보실 리비톨 포스페이트(PRP)에 대한 항체를 DTPw/Hib의 3번째 투여 1개월 후에 측정하였다. B. 퍼투시스(B. pertussis)에 대한 항체를 기준선, 및 DTPw/Hib의 3번째 투여 1개월 후에 측정하였다.
P. 팔시파룸에 의한 말라리아 감염 환자를 연구 지역의 보건 시설에서 감염의 능동 검출(active detection of infection, ADI) 및 수동 환자 검출(passive case detection, PCD)에 의해 모니터하였다. ADI는 소정의 간격으로 연구 참여자로의 반복 방문으로 구성되었다(도 1a). 각각의 방문에서, 기생충혈증 결정을 위한 혈액 슬라이드를 증상의 존재 또는 부재와 상관 없이 수거하고, 겨드랑이 온도를 기록하였다. 양성 슬라이드를 갖는 소아를 증상의 존재와 관계 없이 1차선(first line) 치료로 치료하였고, ADI의 추가 평가로부터 배제시켰다. ADI 추적조사를 시작하기 전, 징후가 없는 기생충혈증을 RTS,S/AS02D 또는 엔제릭스-B™의 세번째 및 마지막 투여 2주 전에 투여되는 아모디아퀸(3일 동안 10mg/kg/일) 및 단일 용량의 술파독신-피리메타민(술파독신 25mg/kg 및 피리메타민 1,25 mg/kg)의 조합물로 모든 소아에서 추정적으로 청소시켰다. 기생충혈증을 3번째 투여 시점 2주 후에 확인하고, 존재시 코아르템(Coartem®)에 기초한 2차선(second line) 치료로 치료하였다. 기생충혈증이 없는 소아만 ADI를 시작하였고, RTS,S/AS02D 또는 엔제릭스-B™의 3번째 투여 2주 후에 개시하고, 12주 동안 격주로 수행하였다.
보건 시설 기반의 이환율 감독 시스템을 보건 시설의 모든 출석자의 수동 환자 검출(PCD) 및 임상 말라리아의 에피소드의 확인을 가능케 하는 만히카 지역 병원, 일하 조시나 및 타닌가 보건소에서 구성하였다. 이러한 감독 시스템은 다른 곳에 상세히 기재되어 있다(Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Macete E, Milman J, et al. Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum infection and disease in young African children: randomised controlled trial. Lancet 2004 Oct 16-22;364(9443):1411-20). 요컨대, 3개의 시설은 개인 식별 카드를 통해 연구 참여자를 확인하고, 추적조사 전체에 걸쳐 표준화된 평가, 관리 및 기록을 보장하기 위해 교육된 의료 직원을 24시간 동안 보유한다. 기록된 열(37.5℃ 이상) 및 선행 24시간에서 열 경력 또는 창백함을 갖는 모든 소아로부터 기생충 및 충전 세포 용적(PCV) 결정을 위해 혈액을 수집하였다. 선발 기준을 충족하는 소아를 입원을 위해 만히카 지역 병원으로 이송시켰다. 표준 국가 지침에 따라 임상적 관리를 제공하였다. 입원 및 퇴원 시, 모든 관련 정보를 표준화된 형태로 기록하였다.
기생충 존재 및 P. 팔시파룸 무성 단계의 밀도를 결정하기 위해, 김자 염색된 혈액 슬라이드를 다른 곳에 기재된 표준 품질 관리 과정에 따라 판독하였다(Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Macete E, Milman J, et al. Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum infection and disease in young African children: randomised controlled trial. Lancet 2004 Oct 16-22;364(9443): 1411-20). 건식 생화학 광도계 VITROS DT II(Orto Clinical Diagnostics, Johnson & Johnson Company, USA)를 이용하여 생화학 파라미터를 측정하였다. 혈액학적 시험을 시스멕스(Sysmex) KX-21N 세포 계수기(Sysmex Corporation Kobe, Japan)를 이용하여 수행하였다. PCV를 원심분리 후 호크슬리(Hawksley) 적혈구용적율(haematocrit) 판독기를 이용하여 헤파린 첨가된 미세모세혈관성 튜브에서 측정하였다.
CS 단백질 탠덤 반복 에피토프에 특이적인 항체를 서열 [NVDP(NANP)15]2LR을 함유하는 재조합 항원 R32LR이 흡수된 플레이트를 이용하여 표준 ELISA에 의해 측정하였다. 검정 컷오프를 0.5 EU/ml로 설정하였다. 항-HBsAg 항체 수준을 10 IU/ml에서 검정 컷오프를 갖는 시판되는 방사선면역측정법(AUSAB, Abbott)을 이용하여 측정하였다. 항-PRP 항체를 0.15 μg/ml에서 컷오프를 갖는 ELISA에 의해 측정하였다. 항-디프테리아 및 항-파상풍 항체 역가를 0.10 IU/ml에서 검정 컷오프를 갖는 ELISA에서 측정하였다. 항-전체 세포-B. 백일해 항체 역가를 15 EL.U/ml에서 검정 컷오프를 갖는 ELISA(Labsystems)에 의해 결정하였다.
통계 분석
시험의 일차 종점은 RTS,S/AS02D 백신 후보자의 안전성 및 내약성이었다. DTPw/Hib의 1회 이상의 용량이 투여된 모든 소아를 치료의도(ITT) 안전성 분석에 포함시켰다.
항-CS 및 항-HBsAg 항체 데이터를 95% CI를 갖는 기하 평균 역가(GMT)에 의해 요약하였다. 항-CS 혈청양성률을 ≥ 0.5 EU/ml로 규정하였고, B형 간염으로부터의 혈청보호를 ≥ 10 IU/ml로 규정하였다.
백신 효능(VE)에 대한 개념의 시험은 프로토콜에 따른(ATP) 코호트에서 수행된 예기적으로 규정된 보고 & 분석 계획(Report & Analysis Plan, RAP)을 기초로 하였다. ATP 코호트는 ADI 기간 동안 모든 적격 기준을 충족하고, 백신접종 과정을 완료하고, 추적조사 기간에 기여한 피검체를 포함하였다. 분석은 RTS,S/AS02D 또는 엔제릭스-B™의 3번째 투여 14일 후에 시작하고 연구 6개월(대략 3개월의 추적조사)에서의 방문으로 종료된 추적조사 기간 동안 검출된 모든 최초 또는 단독 무성 P. 팔시파룸 감염을 포함하였다. 상기 분석에 포함된 말리아 감염을 ADI 또는 PCD에 의해 검출하였다.
추가의 탐색 분석은 마지막 등록된 유아가 이의 ADI 추적조사가 완료되는 날짜(2007년 3월 6일)까지 등록 시간으로부터의 최초 또는 단독 에피소드를 포함한 ITT 코호트에서의 임상 말라리아에 대한 백신 효능을 고려하였다. 추가로, 임상 말라리아의 탐색 분석을 신규한 감염의 효능 평가와 동일한 ATP 코호트 및 추적조사 기간 동안 수행하였다. 임상 말라리아에 대한 일차 환자 규정은 마이크로리터 당 500개 이상의 P. 팔시파룸의 무성 기생충혈증과 함께 열이었다(37.5℃ 이상의 겨드랑이 온도). 이러한 규정은 90%를 초과하는 보고된 민감성 및 특이성을 갖는다(Saute F, Aponte J, Almeda J, Ascaso C, Abellana R, Vaz N, et al. Malaria in southern Mozambique: malariometric indicators and malaria case definition in Manhica district. Trans R Soc Trop Med Hyg 2003 Nov-Dec;97(6):661-6). 다른 탐색 효능 분석은 열 또는 이전 24시간에서의 열 경력을 포함하는 임상 말라리아에 대한 이차 환자 규정 및 임의의 무성 P. 팔시파룸 기생충혈증을 이용하였다. 위험한 인년(person years at risk, PYAR)으로 보고된 위험 시간은 이전에 기재된 바와 같이 연구 지역으로부터의 부재 및 항말라리아 약물 사용법에 대해 조정(Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Macete E, Milman J, et al. Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum infection and disease in young African children: randomised controlled trial. Lancet 2004 Oct 16-22;364(9443):1411-20)하였는데, 이는 유아가 연구 종점에 기여하는 것으로 예상될 수 없는 기간이기 때문이다.
VE는 1 마이너스 발생률 비(rate ratio)로 규정하였다. 백신 효능을 이전에 기재된 방법(Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Macete E, Milman J, et al. Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum infection and disease in young African children: randomised controlled trial. Lancet 2004 Oct 16-22;364(9443):1411-20)에 따라 계산된 보건 시설에 대한 거리 및 거주 공동체에 의해 조정하였다. Cox 회귀 모델을 이용하여 평가된 조정된 백신 효능이 달리 언급되지 않는 경우 본문 전체에 걸쳐 보고된다. 가장 높은 반응 분위(tertile)에서의 유아의 위험비(HR)에 대한 가장 낮은 반응 분위에서의 유아의 위험비(HR)를 비교할 뿐만 아니라, Cox 회귀 모델을 이용하여 항-CS 항체 역가의 배증(doubling) 당 HR을 평가함으로써 RTS,S/AS02D가 투여된 군에서 말라리아 감염 위험에 대한 항-CS 항체 역가의 효과를 평가하였다. 최종적으로, 비교는 윌콕슨 순위합 검정(Wilcoxon Rank Sum test)을 이용하여 기록된 말라리아 감염이 없는 소아의 기하 평균 역가에 대한 말라리아 감염의 하나 이상의 에피소드를 갖는 소아의 기하 평균 역가로 이루어졌다.
샘플 크기는 백신 안전성의 평가를 기초로 하였다. 각각의 군에서 100명의 피검체를 이용한 시험은 엔제릭스-B™ 군에서의 사례의 빈도가 10% 이상인 경우에 26% 이상의 유해 사례 비율에서의 차이를 검출하는 80%의 검정력(power)를 가졌다. 이러한 크기의 시험은 또한 감독 기간에 걸쳐 대조군에서 75% 이상의 발병률로 나타나는 45% 이상의 말라리아 감염에 대한 효능을 검출하는 90%의 검정력을 갖는다. 분석을 또한 SAS 및 STATA를 이용하여 수행하였다.
자금조달원의 역할
연구 계획 및 해석(저작 지침에 의함)의 모든 양상과 관련된 PATH 말라리아 백신 이니셔티브(Malaria Vaccine Initiative, MVI)로부터의 원고에 기재된 작업을 수행하기 위해 GSK 및 CISM 둘 모두는 금융 지원을 받았다. MVI는 빌 앤 멜린다 게이츠(Bill & Melinda Gates) 재단으로부터 조성금을 통해 상기 작업의 기금을 마련하였다. CISM을 위한 핵심 자금조달은 스페인 국제협력단(Spanish Agency for International Cooperation, AECI)에 의해 제공되었다. 결과
결과
도 1은 시험 프로파일은 도시한다. 446명의 임산부 중 326명이 적격성 기준을 충족하고, 329명의 신생아를 분만하였다. 이 중, 251명의 유아를 선별하였고, 선별된 소아 중 214명(85%)을 본 시험에 등록시키고, DTPw/Hib 백신의 첫번째 용량을 투여하였다. RTS,S/AS02D 군에서의 소아 중 93명(86%) 및 엔제릭스-B™ 군에서의 92명(85%)이 ADI 추적조사에 진입시켰다. 추적조사 동안, RTS,S/AS02D 군에서 7명의 소아 및 엔제릭스-B™ 군에서 8명의 소아로부터 동의가 철회되었다. 각각의 군에서 3명의 소아가 RTS,S/AS02D 또는 엔제릭스-B™의 두번째 투여시에 잘못된 백신을 투여받았다. 이들은 ATP 분석에 포함시키지 않았다. 둘 모두의 군에 대한 기준선 특징이 표 1에 제시되어 있다.
도 2c는 원하는 증상이 기록된, 모든 투여된 용량의 비율을 도시한다. 도면은 4개의 군을 제시하며, DTPw/Hib 및 OPV에 대한 데이터가 무작위화 할당에 의해 분리되었다. 동통을 갖는 소아의 비율은 높았고 모든 군에서 유사하였다. 증상의 상대 비율은 RTS,S/AS02D의 각각의 주사 후에 유사하였고, 크기는 동등하였다(데이터는 나타내지 않음). 등급 3의 원하는 증상이 RTS,S/AS02D 군에서 기록되지 않았고, 다른 군에서 매우 낮게 발생하였다(데이터는 나타내지 않음). 2007년 3월 6일의 추적조사의 종료때까지 후속된 ITT 코호트에서, RTS,S/AS02D 군에서 31건의 SAE 및 엔제릭스-B™ 군에서 30건의 SAE가 있었다. 이 중 어느 것도 백신접종과 관련된 것으로 보고되지 않았다. 이러한 동일한 추적조사 기간 동안 4명이 사망하였고; 이들 모두는 ADI 기간이 연구 6개월에서 종료된 후에 사망하였다(RTSS/AS02D 군에서 2명 및 엔제릭스-B™ 군에서 2명). 이러한 사망 모두는 집에서 발생하였다. 문자 그대로의 부검은 RTS,S/AS02D 군에서의 1명의 사망이 패혈성 쇼크로 인한 것이며, 나머지 3명의 사망이 위장염 및 중증의 탈수증으로 인한 것임을 암시하였다. 첫번째 투여 및 세번째 투여 후의 값 및 비정상적인 혈액학적 및 생화학적 값의 비율은 둘 모두의 군에서 유사하였고, 임의의 안전성 신호를 상승시키지 않았다(데이터는 나타내지 않음).
본 시험에 등록된 214명의 피검체(107명의 RTS,S/AS02D 및 107명의 엔제릭스-B™)에 대해, EPI 항원 반응에 대한 데이터는 세번째 투여 후에 151명의 피검체(RTS,S/AS02D에서 76명 및 대조군에서 75명)에서 이용가능하였다. 두개의 군에서 피검체 사이에 혈청보호/혈청양성률 및 역가에서 차이가 없었다(Aide et al, manuscript in preparation). 모든, 그러나 3명의 소아가 모든 EPI 항원에 대한 혈청보호 수준에 도달하였다. 이러한 3명의 소아는 이들이 반응하는데 실패한 항원에 대해 다시 면역화될 것이다.
CS 및 HBsAg에 대해 측정된 항-CS 및 항-HBsAg 항체 수준이 표 2에 제시되어 있다. 선별에서, RTS,S/AS02D 및 엔제릭스-B™ 군에서 각각 유아의 24/76(32%) 및 26/77(34%)이 검출가능한 항-CS 항체의 낮은 역가를 가졌다. 세번째 투여 1개월 후, RTS,S/AS02D가 투여된 유아의 99%(70/71)가 검출가능한 항-CS 항체를 가진 반면, 엔제릭스-B™가 투여된 유아에서의 해당 수치는 4%(3/68)였다. 3번째 투여 3개월 반 후(연구 6개월), RTS,S/AS02D에서 항-CS 양성의 비율은 높게 유지되었으나(98%), GMT는 감소되었다. 검출가능한 항체의 이환율이 20%(12/61)까지 증가하였으나 엔제릭스-B™ 군에서 항-CS GMT는 낮게 유지되었다. B형 간염에 대한 반응은 둘 모두의 군에서 우수하였다(표 2).
도 4는 RTS,S/AS02D 또는 엔제릭스-B™의 3번째 투여 14일 후에 시작하여 연구 6개월까지 이르는 ADI 추적조사 동안 말라리아 감염의 하나 이상의 에피소드를 갖는 소아의 비율을 도시한다. RTS,S/AS02D 군에서 22건 및 엔제릭스-B™ 군에서 46건인 68건의 새로운 감염 모두를 상기 추적조사 기간 동안 기록하였다. 분석되지 않은 백신 효능(VE) 추정치는 3개월의 추적조사 기간에 걸쳐 62.2%(95% CI 37.1%; 77.3%, p=0.0002)였다. 보건 센터에 대한 거리 및 거주 공동체에 의해 조정된 VE는 65.9%(95% CI 42.6%; 79.8%, p <0.0001)(표 3)였다. 연구 6개월에서 감염의 시점 이환율은 두개의 군 사이에서 유사하였고(RTS,S/AS02D 군에서 5% vs 대조군에서 8%, p=0.536), 어느 것도 평균 기생충 밀도 사이에 차이가 없었다(RTS,S/AS02D 군에서 마이크로리터 당 2082개의 기생충(SD 5604) vs 대조군에서 2579개(SD 6088), p=0.85).
RAP에 함유된 탐색 종점은 다양한 코호트 및 환자 규정을 이용한 임상 말라리아에 대한 효능 평가를 포함하였다. ADI 및 PCD 둘 모두를 통해 검출된, 말라리아의 일차 환자 규정(마이크로리터 당 500마리 이상의 기생충과 함께 열의 최초 또는 단독 에피소드)를 이용하여 0개월에서 6개월까지 후속된 ITT 코호트에 기초한 효능은 35.5%(95% CI -7.5%; 61.3%, p=0.093)였다. 감염에 대한 일차 VE 평가에 사용된 추적조사 기간과 동일한, RTS,S/AS02D 또는 엔제릭스-B™의 3번째 투여 14일 후에 시작하여 6개월의 연구 방문까지의 ATP 코호트에서의 임상 말라리아에 대한 추가의 효능 평가가 표 3에 제시되어 있다. 표 4는 3번째 투여 12개월까지, 즉 3-14개월 동안의 추가의 추적조사의 세부사항을 제공한다.
말라리아 위험에 대한 항-CS 항체 역가의 관계를 다수의 방법으로 시험하였다. 첫번째로, 본 발명자들은 추적조사 동안 말라리아 감염이 기록되지 않은 유아의 군에서 RTS,S/AS02D 또는 엔제릭스-B™의 3번째 투여 후의 항-CS 항체 역가와 하나 이상의 에피소드를 갖는 유아군에서의 항-CS 항체 역가를 비교하였다. 대체로, 항-CS 항체 역가는 이전 그룹에서 높았다(208 vs. 132, p=0.026). 두번째로, 위험비는 낮은 분위에서의 유아에서보다 높은 분위의 항체 분포에서의 유아에서 71% 더 낮았다(95% CI 8.4%; 90.7%, p=0.035). 최종적으로, 본 발명자들은 항체 역가의 증가와 관련하여 말라리아 감염의 위험을 시험하였다. 항체 역가의 배증은 6.4%의 새로운 감염의 위험의 감소와 관련이 있었다(95% CI 10.8; 1.8, p=0.007). 항-CS 역가의 10배 증가는 새로운 감염 위험의 19.8%의 감소와 관련이 있었다(95% CI 31.6; 5.9).
결과의 분석에 기초하여, 새로운 감염에 대한 백신 효능은 면역화 완료 후의 3개월의 추적조사 기간에 걸쳐 65%였다. 이러한 효능 평가는 동일한 연구 지역에서 동등한 ADI 시스템에 따른 1 내지 4세의 보다 나이든 소아에서의 이전의 시험(026 시험)에 보고된 45%의 감소보다 높았다(Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Macete E, Milman J, et al. Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum infection and disease in young African children: randomised controlled trial. Lancet 2004 Oct 16-22;364(9443):1411- 20). 본 시험 및 026 시험에서의 추적조사 기간은 동일하지 않았고, 보다 나이든 소아에서 보다 유아에서 약간 짧았다. 두번째로, 상기 두개의 평가의 신뢰구간은 중첩되었다.
참고문헌
Claims (15)
- 말라리아에 대해 유아를 백신접종(vaccination)하기 위한 약제의 제조에 있어서, 약학적으로 허용되는 애쥬번트와 조합된 말라리아 감염의 전적혈구 단계에서 발현되는 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)의 써컴스포로조이트 단백질(CS 단백질)로부터 유래된 항원의 용도.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 표적 집단이 약 1주 내지 약 50주 연령의 유아인 용도.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 항원 및 애쥬번트의 제형이 CS, LSA-1, LSA-3, AMA-1, MSP-1, TRAP, Exp-1 또는 이의 면역원성 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 항원을 추가로 포함하는 용도.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CS 항원이 B형 간염으로부터의 표면 항원(HBsAg)에 융합된 용도.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CS 단백질 또는 이의 단편이 플라스모디움의 CS 단백질의 실질적으로 모든 C-말단 부분, CS 단백질 면역우세 영역의 4개 이상의 탠덤(tandem) 반복부, 및 B형 간염으로부터의 표면 항원(HBsAg)을 포함하는 하이브리드 단백질의 형태인 용도.
- 제 5항에 있어서, 상기 하이브리드 단백질이 선형 링커를 통해 HBsAg의 N-말단에 인 프레임(in frame)으로 융합된 P. 팔시파룸(P. falciparum) NF54 균주 3D7 클론 CS 단백질의 아미노산 207-395에 실질적으로 해당하는 P. 팔시파룸의 CS 단백질의 서열을 포함하는 용도.
- 제 6항에 있어서, 상기 하이브리드 단백질이 선형 링커를 통해 HBsAg의 N-말단에 인 프레임으로 융합된 P. 팔시파룸 NF54 균주 3D7 클론 CS 단백질의 아미노산 207-395에 실질적으로 해당하는 P. 팔시파룸의 CS 단백질의 서열을 포함하는 용도.
- 제 7항에 있어서, 상기 하이브리드 단백질이 RTS인 용도.
- 제 8항에 있어서, 상기 RTS가 혼합된 입자 RTS,S의 형태인 용도.
- 제 9항에 있어서, 상기 RTS,S의 양이 용량 당 25 μg인 용도.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 애쥬번트가 Th1 세포 반응의 우선적 자극인자인 용도.
- 제 11항에 있어서, 상기 애쥬번트가 3D-MPL, QS21 또는 3D-MPL과 QS21의 조합물을 포함하는 용도.
- 제 12항에 있어서, 상기 애쥬번트가 수중유 에멀젼을 추가로 포함하는 용도.
- 제 12항에 있어서, 상기 애쥬번트가 리포솜을 추가로 포함하는 용도.
- 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 애쥬번트가 소아 용량으로 제형화되는 용도.
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| JP5600170B2 (ja) * | 2009-11-05 | 2014-10-01 | アメリカ合衆国 | Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍスポロゾイト及び肝臓段階抗原 |
| DK2385107T3 (en) * | 2010-05-03 | 2016-12-12 | Pasteur Institut | Lentiviral vector-based immunological compounds against malaria |
| JP6293485B2 (ja) * | 2010-09-27 | 2018-03-14 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | コンセンサス抗原コンストラクトおよびそれらから作製されるワクチン、ならびにそれらを使用するマラリアの治療方法 |
| US20120244178A1 (en) * | 2011-03-25 | 2012-09-27 | Denise Doolan | Plasmodium falciparum antigens |
| CN102268093B (zh) * | 2011-06-27 | 2013-06-26 | 广东药学院 | 一种肝靶向肽与人干扰素a2b融合蛋白及其制备方法和应用 |
| US9169304B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-10-27 | Pfenex Inc. | Process for purifying recombinant Plasmodium falciparum circumsporozoite protein |
| GB201416773D0 (en) * | 2014-09-23 | 2014-11-05 | Glaxosmithkline Biolog S A And Chancellor Masters And Scolars Of The The University Of Oxford | Novel Methods For Including An Imune Response |
| WO2016184784A1 (en) | 2015-05-15 | 2016-11-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Peptides including binding domain of plasmodium falciparum proteins (cbp1 and cbp2) to chemokine cx3cl1 |
| EP3947446A1 (en) | 2019-03-25 | 2022-02-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Treatment of taupathy disorders by targeting new tau species |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4235877A (en) * | 1979-06-27 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
| US4372945A (en) * | 1979-11-13 | 1983-02-08 | Likhite Vilas V | Antigen compounds |
| IL61904A (en) * | 1981-01-13 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same |
| DE3280028D1 (en) | 1981-05-21 | 1989-12-28 | Wellcome Found | Protozoal antigen |
| US4436727A (en) | 1982-05-26 | 1984-03-13 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Refined detoxified endotoxin product |
| US5057540A (en) * | 1987-05-29 | 1991-10-15 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin adjuvant |
| CA1331443C (en) | 1987-05-29 | 1994-08-16 | Charlotte A. Kensil | Saponin adjuvant |
| US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| GB8819209D0 (en) | 1988-08-12 | 1988-09-14 | Research Corp Ltd | Polypeptide & dna encoding same |
| GB9002512D0 (en) | 1990-02-05 | 1990-04-04 | 3I Res Expl Ltd | Polypeptides and dna encoding same |
| GB9012580D0 (en) | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Univ Nijmegen | Novel protein |
| EP0468520A3 (en) | 1990-07-27 | 1992-07-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Immunostimulatory remedies containing palindromic dna sequences |
| US5198535A (en) | 1991-01-10 | 1993-03-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Protective malaria sporozoite surface protein immunogen and gene |
| DK0614465T3 (da) | 1991-11-16 | 1999-09-27 | Smithkline Beecham Biolog | Hybridprotein mellem CS fra Plasmodium og HBsAg |
| JP3723231B2 (ja) | 1991-12-23 | 2005-12-07 | ディミナコ アクチェンゲゼルシャフト | アジュバント |
| UA40597C2 (uk) | 1992-06-25 | 2001-08-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Вакцинна композиція,спосіб лікування ссавців, що страждають або сприйнятливі до інфекції, спосіб лікування ссавців, що страждають на рак, спосіб одержання вакцинної композиції, композиція ад'ювантів |
| ES2162139T5 (es) | 1993-03-23 | 2008-05-16 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Composiciones de vacuna que contienen monofosforil-lipido a 3-o-desacilado. |
| GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| CA2194761C (en) | 1994-07-15 | 2006-12-19 | Arthur M. Krieg | Immunomodulatory oligonucleotides |
| AUPM873294A0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-03 | Csl Limited | Saponin preparations and use thereof in iscoms |
| UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
| GB9620795D0 (en) | 1996-10-05 | 1996-11-20 | Smithkline Beecham Plc | Vaccines |
| GB9616351D0 (en) | 1996-08-02 | 1996-09-11 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| AU4255397A (en) | 1996-09-06 | 1998-03-26 | Trustees Of The University Of Pennsylvania, The | Chimpanzee adenovirus vectors |
| ES2241042T3 (es) | 1996-10-11 | 2005-10-16 | The Regents Of The University Of California | Conjugados de polinucleotido inmunoestimulador/ molecula inmunomoduladora. |
| DE69822291T2 (de) | 1997-03-29 | 2004-07-29 | Ji Hoon Park | Dauerinjektionsvorrichtung |
| GB9711990D0 (en) | 1997-06-11 | 1997-08-06 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| CA2654522C (en) | 1997-08-29 | 2014-01-28 | Antigenics Inc. | Compositions comprising the adjuvant qs-21 and polysorbate or cyclodextrin as exipient |
| AU1145699A (en) | 1997-09-05 | 1999-03-22 | Smithkline Beecham Biologicals (Sa) | Oil in water emulsions containing saponins |
| GB9718901D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| EP1423405A4 (en) | 2001-03-26 | 2005-01-05 | Us Army | AMA-1 PROTEIN OF PLASMODIUM FALCIPARUM AND ITS APPLICATIONS |
| AU2002360429A1 (en) | 2001-11-26 | 2003-06-10 | Avigen, Inc. | Methods for producing stocks of recombinant aav virions |
| PL376792A1 (pl) | 2002-10-23 | 2006-01-09 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Sposoby szczepienia przeciwko malarii |
| US7550275B2 (en) | 2002-11-12 | 2009-06-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Expression, purification and uses of a Plasmodium falciparum liver stage antigen 1 polypeptide |
| GB0420634D0 (en) * | 2004-09-16 | 2004-10-20 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccines |
| ES2371175T3 (es) | 2004-10-14 | 2011-12-28 | Crucell Holland B.V. | Vacunas de sensibilización/refuerzo de malaria. |
| GB0513421D0 (en) | 2005-06-30 | 2005-08-03 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccines |
| EP1754717A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-21 | Université de Lausanne | Antigenic peptides and their use |
| CA2695477A1 (en) | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Infant plasmodium falciparum cs vaccines |
| EP2945649B1 (en) * | 2013-01-22 | 2018-12-12 | Oxford University Innovation Limited | Composition and uses thereof |
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