ES2162139T5 - Composiciones de vacuna que contienen monofosforil-lipido a 3-o-desacilado. - Google Patents
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Abstract
SE PROPORCIONAN NUEVAS COMPOSICIONES DE VACUNA QUE CONTIENEN PARTICULAS PEQUEÑAS DE MONOFOSFORIL LIPIDO A 3 ILADO. EN PARTICULAR, EL TAMAÑO DE PARTICULA SE ENCUENTRA POR DEBAJO DE LOS 120 NM. DICHAS COMPOSICIONES DE VACUNA PRESENTAN PROPIEDADES INMUNOLOGICAS SUPERIORES.
Description
Composiciones de vacuna que contienen
monofosforil-lípido a
3-O-desacilado.
La presente invención se refiere a formulaciones
de vacuna que comprenden composiciones de coadyuvantes nuevas, a
procedimientos para prepararlas y a su uso en terapia.
El monofosforil-lípido A
3-O-desacilado (o
monofosforil-lípido A
3-des-O-acilado) se
ha denominado anteriormente 3D-MPL ó
d3-MPL, para indicar que la posición 3 del extremo
reductor de la glucosamina está
des-O-acilado. Para la preparación,
véase el documento GB 2.220.211A. Químicamente, es una mezcla de
monofosforil-lípido A 3-desacilado
con 4, 5 ó 6 cadenas aciladas. En la descripción adjunta, el término
3D-MPL (ó d3-MPL) se abrevia a MPL,
puesto que "MPL" es una marca registrada de Ribi Immunochem,
Montana, que utiliza Ribi para indicar sin ambigüedades su producto
monofosforil-lípido A
3-O-desacilado.
El documento GB 2.220.211A menciona que se
reduce la endotoxicidad de los lipopolisacáridos enterobacterianos
utilizados anteriormente (LPS), aunque se conservan las propiedades
inmunogénicas. Sin embargo, el documento GB 2.220.211 citaba estos
descubrimientos simplemente con referencia a sistemas bacterianos
(Gram negativos). No se hacía mención del tamaño de partícula del
MPL. De hecho, el tamaño de partícula del
monofosforil-lípido A
3-O-desacilado conocido tiene
partículas superiores a 500 nm.
En el documento WO 92/16231 se describió una
formulación de vacuna que comprendía una glucoproteína gD del
herpes virus simplex o fragmentos inmunológicos de ésta junto con
monofosforil-lípido A 3-desacilado.
De nuevo, no se hacía mención del tamaño de partícula del
monofosforil-lípido A
3-desacilado.
En el documento WO 92/06113, se describió una
formulación de vacuna que comprendía gp160 de VIH ó un derivado de
ésta tal como gp120, junto con monofosforil-lípido A
3-desacilado. No se hacía mención del tamaño de
partícula del MPL.
La presente invención proporciona una
composición de coadyuvante que comprende una suspensión acuosa
estable de monofosforil-lípido A
3-O-desacilado (abreviado en la
descripción adjunta a MPL) que es susceptible de filtración estéril
a través de una membrana de 0,22 \mum y que se puede incorporar en
una composición de vacuna que además comprende un antígeno y un
vehículo adecuado.
Dicha formulación es adecuada para un amplio
intervalo de vacunas monovalentes o polivalentes.
Sorprendentemente, se ha encontrado que las
composiciones de vacuna según la invención tienen propiedades
particularmente ventajosas como se describen en la descripción
adjunta. En particular, dichas formulaciones son altamente
inmunogénicas. Además, puede asegurarse la esterilidad de la
formulación coadyuvante, puesto que el producto es susceptible de
filtración estéril. Surge una ventaja adicional del MPL
"pequeño" cuando se formula con hidróxido de aluminio, ya que
el MPL interactúa con el hidróxido de aluminio y el antígeno para
formar una sola entidad.
En una realización de la invención, el antígeno
es un antígeno viral, por ejemplo un antígeno frente a la infección
por hepatitis (hepatitis A, B, C, D ó E) o infección por herpes
(HSV-1 ó HSV-2) como se describe a
continuación en la descripción adjunta. Puede encontrarse una
revisión de las vacunas de hepatitis modernas, incluyendo una serie
de referencias clave, en The Lancet, 12 de mayo de 1990, página 1142
y siguientes. (Prof. A.L.W.F. Eddleston). Véase también "Viral
Hepatitis and Liver Disease" (Vyas, B.N., Dienstag, J.L., y
Hoofnagle, J.H., Eds. Grune and Stratton, Inc. (1984) y "Viral
Hepatitis and Liver Disease" (Actas del Simposio Internacional
de 1990, Eds. F.B. Hollinger, S.M. Lemon y H. Margolis, publicado
por Williams y Wilkins). Pueden encontrarse referencias a
HSV-1 y HSV-2 en el documento WO
92/16231.
La infección con virus de la hepatitis A (HAV)
es un problema ampliamente extendido, pero están disponibles
vacunas que pueden utilizarse para inmunización masiva, por ejemplo
el producto "Havrix" (SmithKline Beecham Biologicals), que es
una vacuna atenuada muerta obtenida de la cepa
HM-175 de HAV (véase "Inactivated Candidate
Vaccines for Hepatitis A" de F.E. Andre, A. Hepburn y E. D'Hondt,
Prog. Med. Virol., vol. 37, páginas 72-95 (1990) y
la monografía del producto "Havrix", publicada por SmithKline
Beecham Biologicals (1991)].
Flehmig et al. (loc. cit., páginas
56-71) han revisado los aspectos clínicos,
virología, inmunología y epidemiología de la hepatitis A y
discutido enfoques para el desarrollo de vacunas frente a esta
infección viral común.
Como se utiliza en la descripción adjunta, la
expresión "antígeno de HAV" representa cualquier antígeno capaz
de estimular la neutralización de anticuerpos de HAV en humanos. El
antígeno de HAV puede comprender partículas de virus atenuados
vivos o partículas de virus atenuados inactivados o puede ser, por
ejemplo, una cápsida de HAV o una proteína viral de HAV, que puede
obtenerse convenientemente mediante tecnología de ADN
recombinante.
La infección con el virus de la hepatitis B
(HBV) es un problema ampliamente extendido, pero están disponibles
vacunas que pueden utilizarse para inmunización masiva, por ejemplo
el producto "Engerix-B" (SmithKline Beecham
plc), que se obtiene mediante técnicas de ingeniería genética.
La preparación de antígeno de superficie de
hepatitis B (HBsAg) está bien documentada. Véanse por ejemplo,
Harford et al. en Develop. Biol. Standard 54, página 125
(1983), Gregg et al. en Biotechnology, 5, página 479 (1987),
EP-A-0226846,
EP-A-0229108 y las referencias en
éstas.
Como se utiliza en la descripción adjunta, la
expresión "antígeno de superficie de hepatitis B" o
"HBsAg" incluye cualquier antígeno HBsAg o fragmento de éste
que muestre la antigenicidad del antígeno de superficie de HBV. Se
comprenderá que además de la secuencia de 226 aminoácidos del
antígeno HBsAg (véase Tiollais et al., Nature, 317, 489
(1985) y las referencias en éste), el HBsAg, como se describe en la
descripción adjunta, puede contener, si se desea, toda o parte de
una secuencia pre-S según se describe en las
referencias anteriores y en el documento
EP-A-0278940. En particular, el
HBsAg puede comprender un polipéptido que comprenda una secuencia
de aminoácidos que comprende los residuos 12-52,
seguidos de los residuos 133-145, seguidos de los
residuos 175-400 de la proteína L de HBsAg respecto
del marco abierto de lectura en un virus de hepatitis B de serotipo
ad (este polipéptido se designa como L*, véase el documento EP
0414374). El HBsAg dentro del alcance de la invención puede incluir
también el polipéptido preS1-preS2-S
descrito en el documento EP 0198474 (Endotronics) o análogos de
éste tales como los descritos en el documento EP 0304578 (McCormick
y Jones). El HBsAg como se describe en la descripción adjunta puede
representar también mutantes, por ejemplo el "mutante de
escape" descrito en el documento WO 91/14703 o en la publicación
de solicitud de patente europea nº 0511855A1, especialmente el
HBsAg en el que la sustitución de aminoácido en la posición 145 es
de glicina a arginina.
Normalmente, el HBsAg estará en forma de
partícula. Las partículas pueden comprender por ejemplo la proteína
S sola o pueden ser partículas compuestas, por ejemplo (L*, S),
siendo L* como se definió anteriormente y denotando S la proteína S
de HBSAg. La citada partícula está ventajosamente en la forma en la
que se expresa en levaduras.
La glucoproteína D de herpesvirus simplex está
localizada en la cubierta viral, y se encuentra también en el
citoplasma de células infectadas (Eisenberg, R.J. et al., J.
of Virol. 1980, 35, 428-435). Comprende 393
aminoácidos que incluyen un péptido señal y tiene un peso molecular
de aproximadamente 60 kDa. De todas las glucoproteínas de cubierta
de HSV, es probablemente la mejor caracterizada (Cohen et
al., J. Virology 60, 157-166). Es conocida por
desempeñar un papel esencial in vivo en la unión viral a
membranas celulares. Además, la glucoproteína D se ha mostrado
capaz de desencadenar la neutralización de anticuerpos in
vivo (Eing et al., J. Med. Virology 127:
59-65). Sin embargo, el virus HSV2 latente puede
reactivarse todavía e inducir la recurrencia de la enfermedad a
pesar de la presencia de una titulación elevada de anticuerpos
neutralizantes en los sueros de los pacientes. Por lo tanto,
resulta evidente que la sola capacidad de inducir la neutralización
de anticuerpos es insuficiente para controlar adecuadamente la
enfermedad.
La glucoproteína D truncada recombinante madura
(rgD_{2}t), o proteínas equivalentes segregadas de células de
mamíferos, se utiliza preferiblemente en las formulaciones de vacuna
de la presente invención. Las proteínas equivalentes incluyen la
glucoproteína gD de HSV-1.
En un aspecto preferido, la rgD_{2}t es la
glucoproteína D de HSV-2 de 308 aminoácidos, que
comprende los aminoácidos 1 a 306 de la glucoproteína de origen
natural con la adición de asparagina y glutamina en el extremo
terminal C de la proteína truncada. Esta forma de la proteína
incluye el péptido señal que se corta para proporcionar una
proteína madura de 283 aminoácidos. Se ha descrito la producción de
dicha proteína en células de ovario de hámster chino en la patente
europea de Genentech EP-B-139417 y
en Science 222, pág. 524, y en Biotechnology, pág. 257, junio de
1984. Dicha vacuna, cuando se formula con MPL pequeño según la
presente invención, tiene un potencial terapéutico superior en
comparación con las formulaciones de rgD_{2}t conocidas.
Aunque ciertas vacunas experimentales y
comercialmente disponibles proporcionan resultados excelentes, es
un hecho aceptado que una vacuna óptima necesita no sólo estimular
los anticuerpos neutralizantes, sino que también necesita estimular
tan eficazmente como sea posible la inmunidad mediada por células
T.
Una ventaja particular es que las formulaciones
de vacuna de la invención son muy eficaces en la inducción de
inmunidad protectora, incluso con dosis muy bajas de antígeno.
Proporcionan una excelente protección frente a
infección primaria y recurrente y estimulan ventajosamente tanto
las respuestas humorales específicas (anticuerpos neutralizantes)
como también las mediadas por células efectoras (DTH).
Para preparar
monofosforil-lípido A 3-desacilado
con un tamaño de partícula pequeño que es susceptible a la
filtración estéril, puede seguirse el procedimiento descrito en el
documento GB 2220211 para obtener el 3D-MPL
conocido (o puede adquirirse un MPL comercial de tamaño de partícula
mayor en Ribi Inmunochem.) y puede sonicarse entonces el producto
hasta que la suspensión sea transparente. Puede estimarse el tamaño
de las partículas utilizando dispersión dinámica de luz como se
describe a continuación en la descripción adjunta. Para mantener el
tamaño del MPL en el intervalo de 100 nm después de formularse con
hidróxido de aluminio, pueden añadirse el antígeno y el tampón,
Tween 80 o sorbitol. En estas condiciones, se ha establecido que el
MPL no agrega en presencia de tampón fosfato, como puede suceder
durante la formulación sin ellos. Al hacerlo así, la formulación
final se define y caracteriza adicionalmente. Se ha establecido
también que en estas condiciones el MPL sigue interactuando con el
hidróxido de aluminio y el antígeno, formando una sola entidad.
Una solución transparente de MPL forma un
aspecto de la invención. Esta solución puede esterilizarse pasándola
a través de un filtro.
Preferiblemente, el tamaño de las partículas
está en el intervalo de 60 a 120 nm.
Lo más ventajosamente, el tamaño de partícula es
inferior a 100 nm.
El MPL según se definió anteriormente estará
presente normalmente en el intervalo de 10-200
\mug, preferiblemente de 25-50 \mug por dosis,
estando típicamente presente el antígeno en un intervalo de
2-50 \mug por dosis o superior. La formulación de
vacuna de la presente invención puede contener adicionalmente
inmunoestimulantes, en una realización preferida las vacunas de la
presente invención pueden incluir QS21 (a veces representado como
QA21). Esta es una fracción de HPLC de un extracto de saponina
derivado de la corteza de un árbol, Quilaja Saponaria Molina, y se
describe un procedimiento para su producción en la patente de EE.UU.
5.057.540.
El vehículo puede ser opcionalmente una emulsión
de aceite en agua, un vehículo lipídico o hidróxido de aluminio
(sal de hidróxido de aluminio).
Las emulsiones de aceite en agua no tóxicas
contienen preferiblemente un aceite no tóxico, por ejemplo
escualeno, y un emulsionante tal como Tween 80, en un vehículo
acuoso. El vehículo acuoso puede ser, por ejemplo, solución salina
tamponada con fosfato.
Preferiblemente, las formulaciones de vacuna
contendrán un antígeno o composición antigénica capaz de
desencadenar una respuesta inmune frente a un patógeno humano o
animal, derivando dicho antígeno o composición antigénica de
HIV-1 (tal como gp120 ó gp160; véase el documento WO
92/06113 y las referencias en éstos), de herpesvirus tales como gD
o derivados de ésta o proteína temprana inmediata tal como ICP27 de
HSV-1 ó HSV-2, gB (o derivados de
ésta) de citomegalovirus humano, ó gpI, II ó III de virus de la
varicela zóster, o de un virus de la hepatitis tal como virus de la
hepatitis B o de otros patógenos virales, tales como el virus
respiratorio sincitial, el virus de papiloma humano o virus de la
gripe o frente a patógenos bacterianos tales como Salmonella,
Neisseria, Borrelia (por ejemplo OspA ó OspB ó derivados de éstas)
o Chlamydia, o Bordetella, por ejemplo P.69, PT y FHA, o frente a
parásitos tales como Plasmodium o Toxoplasma. Las formulaciones de
vacuna que comprenden composiciones de coadyuvante de la presente
invención pueden contener un antígeno tumoral, y ser útiles como
vacuna anticancerosa.
Una realización de la invención es un antígeno
HAV (por ejemplo como en Havrix) mezclado con MPL e hidróxido de
aluminio como se describe a continuación en la descripción
adjunta.
Una realización adicional de la invención es
antígeno de superficie de virus HB (HBsAg) (por ejemplo como en
Engerix-B) mezclado con MPL e hidróxido de aluminio
como se describe a continuación en la descripción adjunta.
Otra realización específica de la invención es
el antígeno HBsAg en forma de partículas (L*, S), definidas
anteriormente en la descripción adjunta, mezclado con MPL e
hidróxido de aluminio.
Las vacunas de combinación de hepatitis A más
hepatitis B pueden prepararse también según la invención.
Otra realización es una formulación de vacuna
que comprende una composición de coadyuvante según la invención y
que además comprende glucoproteína D truncada madura (rgD2t) o
proteínas equivalentes como se describieron anteriormente en la
descripción adjunta. Otra realización más es una formulación vacuna
que comprende una composición de coadyuvante de la invención y que
además comprende un antígeno OspA o derivado de éste de Borrelia
burgdorferi. Por ejemplo, pueden utilizarse antígenos,
particularmente antígenos OspA de las cepas ZS7 ó B31. Otra
realización más es una formulación vacuna que comprende una
composición de coadyuvante de la invención y que además comprende
un antígeno de la gripe. Este proporciona una vacuna de la gripe
mejorada, especialmente si se utiliza un virus
"escindido".
La formulación de vacuna que comprende una
composición de coadyuvante de la invención puede ser útil también
para utilización con partículas ligeras herpéticas tales como las
descritas en la solicitud de patente internacional nº
PCT/GB92/00824 y en la solicitud de patente internacional nº
PCT/GB92/00179.
Ventajosamente, la composición de vacuna que
comprende una composición de coadyuvante de la invención contiene
otros antígenos, de modo que es eficaz en el tratamiento o la
profilaxis de una o más infecciones bacterianas, virales o
fúngicas.
Por ejemplo, la formulación de vacuna de la
hepatitis que comprende una composición de coadyuvante según la
invención contienen preferiblemente al menos otro componente más
seleccionado de antígenos no de hepatitis que son conocidos en la
técnica por proporcionar protección frente a una o más de las
siguientes: difteria, tétanos, pertussis, Haemophilus
influenzae b (Hib) y polio.
Preferiblemente, la formulación de vacuna que
comprende una composición de coadyuvante según la invención incluye
HBsAg como se definió anteriormente en la descripción adjunta.
Las formulaciones de vacunas de combinación
particulares que comprenden una composición de coadyuvante dentro
del alcance de la invención incluyen una formulación de vacuna de
combinación DTP
(difteria-tétanos-pertussis)-hepatitis
B, una formulación de vacuna Hib-Hepatitis B, una
formulación de vacuna
DTP-Hib-hepatitis B y una
formulación de vacuna IPV (vacuna de la polio
inactivada)-DTP-Hib-hepatitis
B.
Las combinaciones anteriores pueden incluir
ventajosamente un componente que sea protector frente a la hepatitis
A, especialmente la cepa atenuada muerta derivada de la cepa
HM-175 como está presente en Havrix.
Los componente adecuados para uso en dichas
vacunas están ya comercialmente disponibles y pueden obtenerse los
detalles de la Organización Mundial de la Salud. Por ejemplo, el
componente IPV puede ser la vacuna de la polio inactivada Salk. La
vacuna pertussis puede comprender células enteras o producto
acelular.
Ventajosamente, la formulación de la vacuna de
hepatitis o combinación que comprende una composición de coadyuvante
según la invención es una vacuna pediátrica.
La invención proporciona en otro aspecto
adicional una composición de coadyuvante para uso como medicamento.
La invención proporciona en otro aspecto adicional una composición
de coadyuvante según la invención incorporada en una composición de
vacuna para uso en terapia médica, particularmente para uso en el
tratamiento o la profilaxis de infecciones que incluyen infecciones
virales o bacterianas o para tratamiento inmunoterapéutico del
cáncer. En un aspecto preferido, la vacuna según la invención es
una vacuna terapéutica útil para el tratamiento de infecciones en
curso, por ejemplo hepatitis B o infecciones herpéticas en humanos
que padecen de éstas.
La preparación de vacunas se describe en general
en New Trends and Developments in Vaccines, editado por Voller
et al., University Park Press, Baltimore, Maryland EE.UU.,
1978. La encapsulación en liposomas se describe, por ejemplo, en
Fullerton, patente de EE.UU. 4.235.877. La conjugación de proteínas
a macromoléculas se describe, por ejemplo, en Likhite, patente de
EE.UU. 4.372.945 y en Armor et al., patente de EE.UU.
4.474.757.
Se selecciona la cantidad de antígeno en cada
dosis de vacuna como una cantidad que induce una respuesta
inmunoprotectora sin efectos secundarios adversos significativos en
vacunados típicos. Dicha cantidad variará dependiendo de cuáles
inmunógenos específicos se empleen. Generalmente, se espera que cada
dosis comprenda 1-1000 \mug de inmunógeno total,
preferiblemente 2-100 \mug, lo más preferiblemente
4-40 \mug. Puede determinarse la cantidad óptima
para una vacuna particular mediante estudios convencionales que
implican la observación de titulaciones de anticuerpos y otras
respuestas en sujetos. Después de una vacunación inicial, los
sujetos pueden recibir un recuerdo en aproximadamente 4
semanas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
sus ventajas.
Se inyecta agua para inyecciones en viales que
contienen monofosforil-lípido A
3-des-O-acilado
(MPL) liofilizado de Ribi Inmunochem., Montana utilizando una
jeringa, hasta alcanzar una concentración de 1 a 2 mg por ml. Se
obtiene una suspensión preliminar mediante mezcla utilizando un
vórtice. Se transfiere entonces el contenido de los viales a tubos
Corex de 25 ml con fondo redondo (10 ml de suspensión por tubo) y se
sonica la suspensión utilizando un sonicador de baño de agua.
Cuando la suspensión se ha vuelto transparente, se estima el tamaño
de partícula utilizando dispersión dinámica de la luz (Malvern
Zetasizer 3). Se continúa el tratamiento hasta que el tamaño de las
partículas de MPL está en el intervalo de 60-120
nm.
Las suspensiones pueden almacenarse en algunos
casos a 4ºC sin agregación significativa hasta 5 meses. El NaCl
isotónico (0,15 M) ó NaCl isotónico más fosfato 10 mM induce una
rápida agregación (tamaño > 3-5 \mum).
Se obtuvo monofosforil-lípido A
3-des-O-acilado
liofilizado de Ribi Inmunochem, y se suspendió en agua para
inyecciones (WFI). Se bombeó continuamente la suspensión a través de
una célula de flujo de ultrasonidos. La célula de flujo está
construida típicamente de vidrio o acero inoxidable con sellos de
PTFE, de modo que cumple con las restricciones GMP. Se generan los
ultrasonidos utilizando un generador de ultrasonidos y una bocina
sónica de titanio (Sonotrode) adquirida en Undatim Ultrasonics
(Louvain-La-Neuve, Bélgica). Se
incorpora un intercambiador de calor en el bucle para evitar la
degradación del producto por el calor. La temperatura del MPL entre
la entrada y la salida de la célula de flujo se mantiene entre +4ºC
y 30ºC, y la diferencia de temperatura entre la entrada y la salida
se mantiene por debajo de 20ºC. Se observará que se elimina también
el calor según el material pasa a través del aparato.
Se describe esquemáticamente el aparato
utilizado en la figura 1.
Se suspende el polvo de MPL (50 a 500 mg) en WFI
a una concentración entre 1 y 2 mg/ml.
Se bombea continuamente la suspensión de MPL (en
condiciones de agitación) a través del bucle de sonicación (véase
la figura 1) a una velocidad de flujo entre 50 y 100 ml por minuto
para alcanzar la temperatura de equilibrio del sistema, que está
entre +4 y +15ºC.
Se fija el propio espectro de frecuencia de la
bocina sónica en la configuración del sistema (potencia, célula de
flujo, velocidad de flujo líquido, temperatura), según las
instrucciones del fabricante para el equipo. Se fijan los límites
preestablecidos entre 19.000 hercios y 21.000 hercios para el
transductor de 20.000 hercios.
El generador permite el control de la eficacia
óptima de la sonicación (más transmisión de energía con menos
calor) a un intervalo temporal dado.
La temperatura se mantiene durante el proceso
por debajo de 30ºC para evitar la degradación del MPL.
Se completa el proceso cuando se reduce el
tamaño de partícula por debajo de 100 nm y la solución es
transparente por inspección visual. Durante el proceso de
sonicación, se toman muestras para la evaluación del tamaño de
partícula por espectroscopía de fotocorrelación (dispersión dinámica
de luz) utilizando un Malvern Zetasizer de tipo 3 de la misma
manera que en el ejemplo 1. Se calcula que el tiempo de residencia
total del líquido en la célula de flujo del sonicador es de entre
2,5 y 3,5 minutos (véase la tabla 1), utilizando una célula de
flujo de 20 ml de capacidad y una velocidad de flujo de
recirculación de 50 ml/min. Esta velocidad de flujo proporciona un
tiempo de residencia medio de 25 segundos por ciclo, y normalmente
son necesarios menos de 10 ciclos para obtener el efecto deseado de
MPL de partícula pequeña.
Se esteriliza el MPL "solubilizado"
resultante mediante filtración de extremo cerrado con una membrana
hidrófila PVDF de 0,22 \mum. La presión observada está
habitualmente por debajo de 1 bar. Se procesan fácilmente al menos
25 mg de MPL "solubilizado" por centímetro cuadrado con una
recuperación superior al 85%.
Se almacena el MPL estéril "solubilizado"
de +2 a 8ºC. Los datos de estabilidad (Malvern) no mostraron ninguna
diferencia significativa de tamaño de partícula después de 6 meses
de almacenamiento (véase la tabla 2).
Se obtuvo MPL (tamaño de partícula inferior a
100 nm) como se describió en el ejemplo 1. Se obtuvo hidróxido de
aluminio de Superfos (Alhydrogel).
Se resuspendió el MPL en agua para inyecciones a
una concentración variable de 0,2 a 1 mg/ml mediante sonicación en
baño de agua hasta que las partículas alcanzaron un tamaño entre 80
y 500 nm según se midió por dispersión de luz con
fotocorrelación.
Se adsorbe de 1 a 20 \mug de HBsAg (antígeno S
como en Engerix-B) en solución tamponada con fosfato
a 1 mg/ml) sobre de 30 a 100 \mug de hidróxido de aluminio
(solución de Al^{3+} a 10,38 mg/ml) durante una hora a
temperatura ambiente con agitación. Se añaden entonces a la solución
de 30 a 50 \mug de MPL (solución 1 mg/ml). Se ajusta el volumen y
la osmolaridad a 600 \mul con agua para inyecciones y tampón
fosfato 5x concentrado. Se incuba la solución a temperatura
ambiente durante 1 hora y se mantiene a 4ºC hasta su uso. Durante
el almacenamiento ocurre la maduración de la formulación. Esto
representa inyectar 10 dosis para ensayo en ratones.
Se obtuvo MPL (tamaño de partícula inferior a
100 nm) como se describió en el ejemplo 1. Se obtuvo hidróxido de
aluminio de Superfos (Alhydrogel).
Se preadsorbe HAV (de 360 a 22 UE por dosis)
sobre el 10% de la concentración final de hidróxido de aluminio
(0,5 mg/ml). Se añade el MPL (12,5 a 100 \mug por dosis) a la
solución.
Se añade el hidróxido de aluminio restante a la
solución y se deja reposar durante 1 hora a temperatura ambiente.
Se ajustan los volúmenes con tampón fosfato (fosfato 10 mM, NaCl 10
mM) y se almacena la formulación final a 4ºC hasta su uso.
5.1. Se evaluó en este estudio la capacidad de
diversas formulaciones de
Al(OH)_{3}-MPL de mejorar la
inmunidad protectora de una glucoproteína D de herpesvirus simplex
de tipo 2 (HSV2) (rgD_{2}t) en modelos profiláctico y terapéutico
de conejillos de indias. Se realizaron los estudios de
inmunogenicidad también en primates. El objetivo de estos estudios
era investigar el impacto del tamaño de las partículas de
monofosforil-lípido A
3-des-O-acilado
(MPL) sobre la inmunogenicidad y eficacia protectora de
formulaciones
rgD_{2}t-Al(OH)_{3}-MPL
en roedores y primates. Se ensayaron tres diferentes formulaciones
Al(OH)_{3}-MPL de tamaño de
partícula pequeño:
Al(OH)_{3}-MPL
100 nm (como se describió anteriormente).
Al(OH)_{3}-MPL
100 nm con sorbitol
Al(OH)_{3}-MPL
100 nm con Tween.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo hidróxido de aluminio
Al(OH)_{3} de Superfos (Alhydrogel Superfos,
Dinamarca). Se obtuvo MPL de Ribi Immunochem Research Inc.
Se resuspendió MPL por sonicación en un baño de
agua, proporcionando tamaños que comprenden entre 200 y 600 nm. Se
preparó la preparación según la solicitud de patente WO 92/16231, y
se almacenó a 4ºC hasta su uso.
Una dosis contenía 5 \mug de rgD_{2}t, 0,5
mg de Al(OH)_{3} y 50 \mug de MPL.
Se obtuvo MPL (tamaño de partícula inferior a
100 nm) como se describió en el ejemplo 1. Se adsorbió rgD_{2}t
sobre hidróxido de aluminio y se incubó durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se añadió MPL a la solución hasta la concentración
requerida y se incubó durante 1 hora adicional a temperatura
ambiente.
Se completó la preparación con PBS para alcanzar
una concentración final de PO_{4} 10 mM, NaCl 150 mM. La
formulación final se incubó adicionalmente durante 30 minutos a
temperatura ambiente y se almacenó a 4ºC hasta su uso.
Una dosis contenía 5 \mug de rgD_{2}t, 0,5
mg de Al(OH)_{3} y 50 \mug de MPL.
Se preparó MPL como se describió en el ejemplo
1. Se adsorbió rgD_{2}t sobre hidróxido de aluminio y se incubó
durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió entonces una
solución de sorbitol al 50% para alcanzar una concentración final
del 5%. Se añadió entonces una solución de Tris 10 mM para preparar
el volumen final deseado, y se incubó la solución durante 1 hora a
temperatura ambiente con agitación.
Se almacenó la formulación a 4ºC hasta su
uso.
Una dosis contenía 5 \mug de rgD_{2}t, 0,5
mg de Al(OH)_{3} y 50 \mug de MPL.
Se preparó MPL como se describió en el ejemplo
1. Para mantener el tamaño de partícula en 100 nm, se añadió Tween
80 a la solución a una concentración tal que será igual al 0,01% en
la formulación final. Se prepara entonces la formulación como se
describió en la formulación 5.2.1.3 anterior.
Una dosis contenía 5 \mug de rgD_{2}t, 0,5
mg de Al(OH)_{3} y 50 \mug de MPL.
En estos experimentos, se vacunaron grupos de
conejillos de indias los días 0 y 28 con 5 \mug de rgD_{2}t en
dos formulaciones diferentes de hidróxido de
aluminio-MPL. Se administraron por vía subcutánea
las inmunizaciones con una dosis de 0,5 ml. Un mes después de la
segunda vacunación, se aplicó la infección a los conejillos de
indias por vía intravaginal con 10^{5} pfu de HSV2 cepa MS. Se
monitorizó diariamente el desarrollo de enfermedad de HSV2 primaria
y recurrente (días 4 a 39 después de la infección).
En estos experimentos, se aplicó la infección a
los conejillos de indias el día 0 con 10^{5} pfu de HSV2 cepa MS.
Después de la recuperación de la infección primaria, se evaluó
diariamente la enfermedad herpética recurrente (días 13 a 21). Se
vacunaron los conejillos de indias los días 21 y 42 con vacuna
rgD_{2}t-Al(OH)_{3}-MPL.
Se administraron las vacunas por vía subcutánea con una dosis de
0,5 ml. Se monitorizaron diariamente en los animales las lesiones
herpéticas hasta el día \pm 60 ó \pm 84.
Se evaluó la inmunogenicidad de
rgD_{2}t-Al(OH)_{3} combinada con
MPL en sorbitol en monos verdes africanos. Se vacunaron grupos de
monos los días 0 y 28 con 20 \mug de rgD_{2}t y 0,5 mg de
Al(OH)_{3} combinados con 50, 20 ó 5 \mug de MPL
en sorbitol. Se evaluaron las respuestas inmune específicas
humorales (ELISA y titulaciones neutralizantes) y mediadas por
células efectoras (respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado:
DTH). Cada grupo de monos contenía 5 animales. Se administraron las
formulaciones por vía intramuscular con dosis de 1 ml. Se realizó
la preparación de las formulaciones como se describió anteriormente.
Se extrajo sangre a los animales \pm cada dos semanas para la
determinación de anticuerpos.
Se ensayó la respuesta DTH 14 días después de la
segunda vacunación. Se da a continuación una descripción del ensayo
dérmico.
Se establecieron los ensayos para evaluar la
respuesta de anticuerpos específica inducida por la vacunación con
formulaciones
rgD_{2}t-Al(OH)_{3}-MPL
(determinación de titulaciones ELISA anti-rgD_{2}t
y titulaciones neutralizantes anti-HSV2). Se evaluó
la eficacia protectora de estas formulaciones gD_{2} en los
modelos profilácticos y terapéuticos de conejillos de indias. Se
realizaron los estudios de inmunogenicidad también en monos. Se
evaluaron las respuestas específicas humoral y DTH.
Se determinaron las titulaciones de anticuerpos
anti-rgD_{2}t y la actividad neutralizante
anti-HSV2 según los procedimientos descritos en la
solicitud de patente nº WO92/16231.
Se ensayó también en las formulaciones de
rgD_{2}t su capacidad de inducir una respuesta inmune específica
de células T en monos, medida mediante la inducción de respuestas de
hipersensibilidad de tipo retardado (DTH).
Se vacunaron monos verdes africanos los días 0 y
28 con 20 \mug de formulación de vacuna gD_{2} administrada por
vía intramuscular. Se ensayó su piel 14 días después de la segunda
vacunación por inyección intradérmica en el vientre de 15 ó 5
\mug de rgD_{2}t en solución salina. Se ensayó también la piel
con solución salina como control. Se inspeccionó el sitio de
inyección 24 ó 48 horas después en búsqueda de eritemas y
endurecimientos y se midió el tamaño de estas reacciones
locales.
Se ha descrito el modelo de conejillos de indias
para infección genital por HSV por L. Stanberry et al. (J.
of Infectious Diseases 1982, 146: 397-403;
Intervirology 1985, 24:226-231). En resumen, se
aplicó por vía intravaginal la infección a conejillos de indias en
experimentos profilácticos con 10^{5} pfu de HSV2 cepa MS, un mes
después de la última vacunación. Se controló el transcurso clínico
de la enfermedad primaria mediante la observación diaria de la
incidencia y gravedad de las lesiones dérmicas genitales durante el
periodo de 4-12 días después de la aplicación de la
infección. Se examinaron después diariamente los animales en
búsqueda de evidencias de lesiones herpéticas recurrentes de los
días 13 a 39. En los experimentos terapéuticos, se aplicó la
infección a los conejillos de indias el día 0 con 10^{5} pfu de
HSV2 cepa MS. Después de la recuperación de la infección primaria,
se evaluaron diariamente en búsqueda de enfermedad herpética
recurrente (días 13 a 21) y se aleatorizaron según sus puntuaciones
primarias y recurrentes (proporcionando una distribución equivalente
de animales con infección leve a grave en cada grupo) para recibir
ningún tratamiento o vacunación. Se administraron las vacunas los
días 20 y 41 después de la aplicación de la infección. Se observó un
patrón de enfermedad recurrente generalmente a \pm 70 después de
la aplicación de la infección.
Se cuantificaron las lesiones herpéticas
utilizando una escala de puntuación de lesiones con un intervalo de
0 a 32.
\vskip1.000000\baselineskip
- Gravedad de la lesión = Suma de todas las
puntuaciones diarias para los días 4 a 12 después de la infección.
Se expresa la gravedad de la lesión como media aritmética \pm
desviación estándar, así como la mediana (más apropiada para
ensayos no paramétricos).
- Incidencias de la infección primaria = % de
animales que han experimentado una puntuación de lesión máxima de
0, 0,5, 1, 2, 4, 8 ó 16 (raramente 32).
- Índice de infección primaria = \sumi
(puntuación máxima de i) x (% de incidencia) con i= 0, 0,5, 2, 4, 8,
ó 16.
\vskip1.000000\baselineskip
- Número de días de recurrencia = número de días
de recurrencia para los días 13 a 39 después de la infección. Una
recurrencia está precedida y seguida de un día sin lesión y
caracterizada por al menos dos días con eriterna o un día con
vesícula(s). Los números de días de recurrencia se expresan
como medias aritméticas \pm desviación estándar y medianas.
- Gravedad de recurrencia = suma de las
puntuaciones diarias para los días 13 a 39 después de la infección.
Los resultados se expresan como media aritmética \pm desviación
estándar y medianas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se comparó la eficacia protectora de distintas
formulaciones
rgD_{2}t-Al(OH)_{3}-MPL
en experimentos profilácticos y terapéuticos en conejillos de
indias. Se realizaron también estudios de inmunogenicidad en
primates. El objetivo de estos experimentos era comparar la
inmunogenicidad y la eficacia protectora de
rgD_{2}t-Al(OH)_{3} combinada con
diferentes tamaños de partícula MPL.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron dos experimentos para evaluar el
potencial de las diferentes vacunas
rgD_{2}t-Al(OH)_{3} para
proporcionar protección frente a enfermedad por HSV2 primaria y
recurrente cuando se administraban a conejillos de indias antes de
la inoculación intravaginal viral.
\newpage
Experimento
1
Se inmunizaron un grupo de conejillos de indias
hembra Hartley (200-250 g) los días 0 y 28 con 5 mg
de rgD_{2}t-Al(OH)_{3} combinada
con partículas MPL de pequeño tamaño (100 nm, MPL en sorbitol), o
con partículas MPL mayores (MPL en TEA). Se inyectaron los animales
de control según el mismo protocolo con coadyuvante solo o no se
trataron. Se extrajo sangre a los animales los días 14 y 28 después
de la segunda vacunación para determinaciones de anticuerpo por
ELISA y ensayos de neutralización. Se aplicó la infección 29 días
después de la segunda vacunación con 10^{5} pfu de HSV2 cepa MS
por vía intravaginal. Después de la aplicación de la infección, se
controlaron diariamente los conejillos de indias en búsqueda de
síntomas clínicos de infección aguda (días 4 a 12 después de la
aplicación de la infección) y de evidencias de enfermedad herpética
recurrente (días 13 a 39 después de la aplicación de la
infección).
Como se muestra en la tabla 3, se indujeron
ELISA y titulaciones de neutralización superiores cuando se
utilizaron partículas MPL de tamaño pequeño en la formulación
rgD_{2}t-Al(OH)_{3}.
En comparación con el grupo de control que se
infectó y experimentó una infección primaria aguda, ambos grupos
vacunados mostraron una gravedad de las lesiones significativamente
reducida (p < 0,00005). Se observó una incidencia de lesiones
dérmicas significativamente inferior en el grupo vacunado con
rgD_{2}t-Al(OH)_{3}-MPL
100 nm (p < 0,06).
Se dan los resultados en la Tabla 4. En
comparación con los controles, ambas vacunas fueron capaces de
alterar el desarrollo de la enfermedad herpética recurrente, según
se midió por la reducción del número de episodios recurrentes (p
< 0,02 para
rgD_{2}t-Al(OH)_{3}-MPL
100 nm).
Ambas formulaciones fueron capaces de
proporcionar una protección significativa frente a la infección
primaria y de reducir la enfermedad recurrente. Estos resultados
muestran que la formulación
rgD_{2}t-Al(OH)_{3} que contiene
partículas MPL de tamaño pequeño tiene una potente eficacia
profiláctica.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
2
Se inmunizaron conejillos de indias Hartley
(200-250 g) los días 0 y 28 con 5 \mug de gD_{2}
formulada en Al(OH)_{3} MPL 100 nm. Se
administraron por vía subcutánea las inmunizaciones con una dosis de
0,5 ml. Se utilizó una dosis de 50 \mug de MPL en la formulación
Al(OH)_{3}-MPL. Se inyectaron los
animales de control según el mismo protocolo con coadyuvante solo o
no se trataron. Se extrajo sangre a los animales los días 14 y 28
después de la segunda vacunación para la determinación de
anticuerpos por ELISA y ensayos de neutralización. Se aplicó la
infección a los conejillos de indias 29 días después de la última
inmunización con 10^{5} pfu de HSV2 cepa MS por vía
intravaginal.
Como se muestra en la tabla 3, el grupo vacunado
produjo buenas titulaciones ELISA y de neutralización. El grupo de
control no desarrolló ninguna respuesta de anticuerpos
detectable.
En comparación con el grupo de control que se
infectó y experimentó una infección primaria aguda, el grupo
vacunado mostró una gravedad de las lesiones (p < 0,00005) e
incidencia (p < 0,002) significativamente reducidas. No hubo
evidencias de lesiones dérmicas externas en ninguno de los
conejillos de indias vacunados.
En comparación con los controles, la vacuna
rgD_{2}t-Al(OH)_{3} fue capaz de
alterar el desarrollo de la enfermedad herpética recurrente, según
se midió por una reducción significativa de la gravedad de los
episodios recurrentes (p < 0,00005) y en la incidencia de los
episodios recurrentes (p < 0,01).
La
rgD_{2}t-Al(OH)_{3} combinada con
partículas MPL de tamaño pequeño proporciona una muy potente
protección frente a infección HSV2 primaria y recurrente en
conejillos de indias.
De los experimentos descritos anteriormente,
puede concluirse que las formulaciones de
MPL-Al(OH)_{3} de pequeño tamaño
obtenidas mediante dos estrategias diferentes inducen una respuesta
profiláctica al menos tan potente como una formulación de
MPL-Al(OH)_{3} de tamaño grande.
Además, el MPL de tamaño pequeño tiene la ventaja de esterilizarse
fácilmente antes del uso.
El objetivo de estos experimentos era comparar
el potencial terapéutico de las diferentes formulaciones de
rgD_{2}t-Al(OH)_{3}-MPL
sobre el transcurso de la enfermedad herpética recurrente en
conejillos de indias con infección HSV2 establecida.
Se inocularon conejillos de indias el día 0 con
10^{5} pfu de HSV2 cepa MS por vía intravaginal. Se monitorizaron
diariamente en búsqueda de síntomas clínicos de infección aguda
(días 4 a 12) así como de evidencias de enfermedad herpética
recurrente (días 13 a 20). Se aleatorizaron los animales en dos
grupos experimentales diferentes según sus puntuaciones primaria y
recurrente, proporcionando una distribución equivalente de animales
con infección leve a grave en cada grupo. Los conejillos de indias
sin evidencias de síntomas de infección no se inscribieron en el
protocolo. Se administraron las vacunas por vía subcutánea los días
21 y 42 después de la aplicación de la infección.
Se evaluó el efecto terapéutico de las
formulaciones
rgD_{2}t-Al(OH)_{3}-MPL
en tres experimentos diferentes
Experimento
1
Se aleatorizaron conejillos de indias que
experimentaron enfermedad recurrente para recibir 20 mg de
rgD_{2}t-Al(OH)_{3} combinada con
partículas de tamaño grande (MPL TEA) o coadyuvante solo. Se
administraron las vacunas los días 21 y 42 después de la aplicación
de la infección. Se observó el patrón de la enfermedad recurrente
hasta el día 84.
Como se muestra en la Tabla 3, la formulación
rgD_{2}t- Al(OH)_{3}-MPL TEA no
era eficaz en la reducción de la enfermedad recurrente en
curso.
Experimento
2
Se vacunaron dos grupos de conejillos de indias
con 20 \mug de
rgD_{2}t-Al(OH)_{3} combinada con
partículas MPL de tamaño pequeño (MPL 100 nm) o no se trataron.
Se administraron las vacunaciones los días 20 y
41 después de la aplicación de la infección. Se siguió la
enfermedad recurrente hasta el día 69.
Como se muestra en la Tabla 5, en contraposición
con los datos del experimento 1 en el que se utilizó MPL de tamaño
grande, la vacunación con la vacuna
rgD_{2}t-Al(OH)_{3}-MPL
100 nm alteró las recurrencias de la enfermedad HSV2 establecida,
en comparación con el grupo de control, reduciendo
significativamente la gravedad de la recurrencia (-39%, p <
0,05) y el número de días de recurrencia (-28%, p < 0,1).
Experimento
3
Se utilizó en este experimento una tercera
estrategia para obtener MPL de tamaño pequeño: la adición de Tween,
por ejemplo Tween 80.
Los grupos experimentales fueron los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo 1 (n= 15): 20 \mug de
rgD_{2}t/Al(OH)_{3}-MPL 100 nm con
Tween
Grupo 2 (n= 15): 20 \mug de
rgD_{2}t/Al(OH)_{3}-MPL 100 nm con
sorbitol
Grupo 3 (n= 16): controles
\vskip1.000000\baselineskip
Los controles eran sin tratar o vacunados con
Al(OH)_{3} solo. Se administraron las vacunas los
días 21 y 42 después de la aplicación de la infección. Se observó
el patrón de la enfermedad recurrente hasta el día 60 después de la
aplicación de la infección.
Se muestran los resultados en la tabla 5. Se
observó un claro efecto terapéutico en animales vacunados con las
dos formulaciones
rgD_{2}t/Al(OH)_{3}-MPL. Ambas
formulaciones redujeron significativamente la gravedad de la
recurrencia, el número de días de recurrencia y el número de
episodios recurrentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observó un potente efecto terapéutico frente
a la enfermedad genital HSV2 recurrente establecida con
formulaciones
rgD_{2}t-Al(OH)_{3}-MPL
que contenían partículas MPL de tamaño pequeño (aproximadamente 100
nm). En contraposición, no se observó este efecto terapéutico
cuando se añadieron partículas MPL de tamaño grande (MPL en TEA) a
la vacuna
rgD_{2}t-Al(OH)_{3}.
En conclusión, los resultados obtenidos en
conejillos de indias demuestran claramente la eficacia profiláctica
de las formulaciones
rgD_{2}t-Al(OH)_{3}-MPL
preparadas con partículas MPL de tamaño pequeño. Estas formulaciones
tienen un potencial terapéutico mejorado en comparación con la
rgD_{2}t-Al(OH)_{3} combinada con
partículas MPL de tamaño grande.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la inmunogenicidad de
rgD_{2}t-Al(OH)_{3} combinada con
partículas MPL de tamaño pequeño (MPL 100 nm sorbitol) en primates
(monos verdes africanos). Se combinaron dosis de 50, 20 ó 5 \mug
de MPL 100 nm con 20 \mug de rgD_{2}t y
Al(OH)_{3} (0,5 mg). Se administraron dos
vacunaciones los meses 0 y 1. Se midieron las respuestas inmune
específica humoral (ELISA y titulaciones de neutralización) y
mediada por célula efectora (DTH).
\vskip1.000000\baselineskip
Se vacunaron tres grupos de 5 monos verdes
africanos los días 0 y 28 con 20 \mug de formulación
gD_{2}t-hidróxido de aluminio que contenía 50, 20
ó 5 \mug de MPL. Se administraron las inmunizaciones por vía
intramuscular con una dosis de 1 ml. Se extrajo sangre a los
animales cada dos semanas para la determinación de anticuerpos por
ELISA (titulaciones anti-gD_{2}) y ensayos de
neutralización. Se comparó también en las tres formulaciones de
vacuna la capacidad de inducir inmunidad mediada por células T
in vivo, según se mide por la inducción de la respuesta
específica de hipersensibilidad de tipo reatrdado (DTH). Se ensayó
la piel en tres monos de cada grupo 14 días después de la segunda
vacunación con 15 ó 5 \mug de gD_{2}t, administrado en solución
salina al vientre. Se ensayaron también con solución salina sola
como control. Se controlaron el eritema y la dureza en el sitio de
inoculación intradérmica 24 horas y 48 horas después.
\vskip1.000000\baselineskip
Se muestran las respuestas serológica y DTH en
la Tabla 6. Los grupos de monos vacunados con la formulación
gD_{2}t-Al(OH)_{3}, que contenía
50 ó 20 \mug de MPL, produjeron significativamente más anticuerpos
neutralizadores que el grupo que recibía la dosis de 5 \mug de
MPL (p < 0,003 y p < 0,008, respectivamente). No hubo una
diferencia significativa en los ELISA o titulaciones de
neutralización medidas en los grupos de 50 ó 20 \mug de MPL. Se
observó una correlación entre la dosis de MPL y el efecto sobre la
respuesta inmune mediada por célula efectora. Se detectó una fuerte
respuesta DTH en la mayoría de los monos (3/4) vacunados con la
formulación de 50 ó 20 \mug de MPL. En contraposición, sólo un
mono del grupo de 5 \mug de MPL desarrolló una respuesta al
ensayo dérmico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos descritos anteriormente demuestran que
el efecto coadyuvante del Al(OH)_{3} combinado con
partículas MPL de tamaño pequeño es también eficaz en primates y no
está restringido a especies de animales pequeños. Pudo observarse
una correlación entre la dosis de MPL y la inmunogenicidad de la
formulación de rgD_{2}t-hidróxido de
aluminio-MPL en monos, dando los 20 y 50 \mug las
mejores respuestas serológicas y de DTH.
Se adsorbió NS1-OspA, preparado
según los procedimientos descritos en el documento WO 93/04175,
sobre hidróxido de aluminio y se incubó durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se ajustó el volumen final con tampón fosfato
(PO_{4} 10 mM, NaCl 150 mM). Se almacenó la formulación a 4ºC
hasta el uso.
Una dosis contiene 10 \mug de
NS1-OspA/500 \mug de hidróxido de aluminio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adsorbió NS1-OspA sobre
hidróxido de aluminio y se incubó durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se añadió entonces el MPL preparado como se describió
anteriormente a la formulación y se incubó de nuevo 1 hora a
temperatura ambiente. Se ajustó después la formulación al volumen
final con tampón fosfato (PO_{4} 10 mM, NaCl 150 mM). Se almacenó
la formulación a 4ºC hasta su uso.
Una dosis contiene 10 \mug de OspA/500 \mug
de Al(OH)_{3}/50 \mug de MPL.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inyectaron voluntarios humanos tres veces por
vía intramuscular con 1 ml de una formulación dada los días 0, 31 y
62. Se tomaron los sueros 30 días después de I, II y III.
Se analizaron entonces por ELISA la IgG total
anti-OspA y la respuesta de anticuerpo similar a
LA-2 en un ensayo de inhibición (se mostró que los
Mab LA-2 eran anticuerpos protectores frente a la
infección en ratones).
\vskip1.000000\baselineskip
HBsAg 20 \mug/hidróxido de aluminio 500
\mug
Se adsorbió HBsAg sobre la cantidad final total
de hidróxido de aluminio y se ajustó el volumen final con solución
salina tamponada con fosfato (PO_{4} 10 mM, NaCl 150 mM) a 1 ml
por dosis. Se almacenó la formulación a 4ºC hasta su uso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se formuló HBsAg como se describió anteriormente
pero adsorbido sólo sobre 100 \mug de Al(OH)_{3}.
El volumen final fue una dosis de 1 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adsorbió HBsAG sobre 100 \mug de hidróxido
de aluminio y se incubó 1 hora a temperatura ambiente. Después se
añadió MPL a la concentración adquirida y se incubó durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se ajustó después la formulación al volumen
final (1 ml por dosis) con tampón apropiado (como anteriormente) y
se almacenó a 4ºC hasta su uso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inyectaron voluntarios humanos (20 por grupo)
por vía intramuscular con 1 ml de una de las formulaciones dadas.
Se recogieron los sueros los meses 0, 1, 3 y 6. Se analizaron en
búsqueda de anticuerpos neutralizantes con el ensayo comercialmente
disponible de Abbot.
La Tabla 8 muestra que el MPL utilizado en
combinación con hidróxido de aluminio y NS1-OspA en
forma de partículas de 100 nm es eficaz en la producción de
titulaciones de anticuerpo de naturaleza inhibidora superiores al
antígeno de hidróxido de aluminio y que la cinética de la
seroconversión es más rápida.
Esto estableció que para un antígeno soluble
como NS1-OspA, en humanos, el MPL formulado como
partículas pequeñas mantiene las propiedades coadyuvantes que
exhibía ya en animales con otros antígenos solubles.
La Tabla 7 muestra que la pérdida de efecto
coadyuvante por la reducción de la cantidad de formulación de
hidróxido de aluminio presente en formulaciones de hepatitis B puede
recuperarse por la adición de MPL en la forma descrita en esta
patente. El MPL mejora también la velocidad de seroconversión.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adsorbe la HBsAg sobre el 90% de la cantidad
final de hidróxido de aluminio (0,5 mg/ml) y se incuba durante la
noche a temperatura ambiente. Se ajusta el pH a 6,2 y se deja la
preparación 14 días a temperatura ambiente para maduración.
Se preadsorbe el antígeno de hepatitis A a 360 a
22 UE por dosis, en forma de un derivado inactivo de la cepa
HM-175 (como en Havrix) sobre un 10% de la
concentración final de hidróxido de aluminio (0,5 mg/ml). Se añade
entonces el hidróxido de aluminio restante a la solución y se deja
durante una hora a temperatura ambiente con agitación.
Se añade entonces el HAV adsorbido sobre
hidróxido de aluminio a la formulación de HBsAg.
Se añade MPL (tamaño de partícula inferior a 100
nm) a la solución de HAV/HBsAg a una concentración final de 12,5 a
100 \mug por dosis de 1 ml, se ajusta el volumen al volumen de
dosis final y se almacena la formulación a 4ºC hasta su uso.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden prepararse vacunas de combinación
mediante la adición de uno o más de los antígenos deseados a las
formulaciones descritas en el ejemplo 2 ó el ejemplo 3 ó el ejemplo
4 anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inmunizaron ratones Balb/c por vía subcutánea
o por vía intradérmica con HBsAg recombinante adsorbido sobre
Al(OH)_{3} con MPL como coadyuvante. Se inmunizaron
dos veces los ratones con formulaciones HBsAg/Al/MPL y se midió la
respuesta de anticuerpos después de la primera y segunda dosis. Se
midió la IgG total por ELISA o un kit AUSAB (Abbot Lab, Ill.) y se
prestó una atención particular a la inducción de anticuerpos del
isotipo IgG2a, puesto que este isotipo se induce principalmente
mediante la secreción de interferón g. La inducción de este isotipo
refleja así indirectamente la activación de la inmunidad mediada por
célula, es decir, la activación de Th1.
Se ha investigado la relación HBsAg/MPL así como
el tamaño de las partículas MPL.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inyectaron grupos de 10 ratones hembra Balb/c
por vía subcutánea con 2,5 \mug de recHBsAg adsorbido sobre 50
\mug de Al^{3+} (en forma de Al(OH)_{3}) y
cantidades crecientes de MPL (3,1 a 50 \mug) con un tamaño de
partícula >500 nm. Se inyectaron dos veces los ratones con un
volumen de 100 \mul y con 2 semanas de intervalo. Se extrajo
sangre 2 semanas después de la primera inyección (extracción parcial
de sangre) y una semana después del recuerdo. Se midió la IgG total
anti-HBs y la IgG2a específica mediante ELISA,
utilizando recHBsAg como antígeno de captura. Se expresaron las
titulaciones como la inversa de la dilución correspondiente al 50%
del valor máximo (dilución de punto medio). Los resultados indican
un aumento de ambas IgG y IgG2a específicas al aumentar la dosis de
MPL, particularmente para dosis de 12,5 a 50 \mug. Se observa el
efecto tanto para las respuestas primarias como secundarias y es
particularmente obvio para la IgG2a (aumento de hasta 20 veces),
indicando indirectamente una secreción del interferón g inducida por
la inmunización con MPL.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon 3 lotes clínicos de recHBsAg
adsorbido sobre Al(OH)_{3}: el lote DSAH16 no
contenía MPL y servía como control. Los lotes DSAR501 y 502 se
prepararon de modo similar (20 \mug de recHBsAg adsorbido sobre
0,5 mg de Al^{+3} en forma de Al(OH)_{3}) pero que
contenían 50 \mug de MPL (> 500 nm).
Se inyectaron los tres lotes por vía subcutánea
a grupos de 10 ratones (200 \mul que contenían 2,5 \mug de
HBsAg, 100 \mug de Al^{+3} y 6,25 \mug de MPL) dos veces en
un intervalo de 2 semanas. Se extrajo sangre a los ratones los días
14 y 1 semana después del recuerdo. Se midieron los anticuerpos
anti-HBs utilizando un kit AUSAB o un ELISA interno
para IgG ó IgG2a. Se dan los resultados en la Tabla 2. Indican que,
2 semanas después de la primera inyección, los 2 lotes que
contenían MPL indujeron una respuesta anti-HBs muy
significativa (12,4 y 41,9 mUI/ml), mientras que el lote que no
contiene MPL induce sólo una respuesta marginal (0,75 mUI/ml). El
número de respondedores es también alto con MPL (9/10 y 9/10 frente
a 1/10 en ausencia de MPL). Se confirma el efecto del MPL después
del recuerdo, puesto que las titulaciones obtenidas para los lotes
DSAR501 y 502 son aproximadamente 6 veces mayores que las
observadas sin MPL.
Esto indica que, al menos en ratones, el MPL
(> 500 nm) puede mejorar tanto la cinética de la respuesta
anti-HBs como el nivel de respuesta
anti-HBs.
Se confirmaron estos resultados cuando se
midieron las IgG e IgG2a específicas después de la inmunización con
los lotes DSAH16 (sin MPL) y DSAR502 (con MPL): la titulación de IgG
anti-HBs es de 5 (respuesta primaria) y 3
(respuesta secundaria) veces mayor cuando MPL está presente.
Para la respuesta de IgG2a, el efecto del MPL es
aún más notable, al menos después de la segunda dosis, indicando
una inducción preferencial de IgG2a. Esto refleja indirectamente la
activación de la inmunidad mediada por células (secreción de
interferón gamma) por la preparación que contiene MPL.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inyectaron por vía subcutánea grupos de 10
ratones (Balb/c, hembras, 7 semanas de edad) con 1 \mug de HBsAg
recombinante adsorbido sobre 50 \mug de Al^{+3} (en forma de
Al(OH)_{3}) y en presencia de cantidades crecientes
(de 3,1 a 25 \mug) de MPL (<100 nm). Se inyectaron dos veces
los ratones con un intervalo de 2 semanas con un volumen de 200
\mul. Se les extrajo sangre 2 semanas después de la primera
inyección y 1 semana después del recuerdo. Se evaluó la respuesta
anti-HBs por ELISA (Ig total, IgG, IgG2a) en los
sueros reunidos. Se expresaron las titulaciones como diluciones de
punto medio (inversas de la dilución que proporciona el 50% de los
valores máximos). Los resultados indican que tan poco como 3,1
\mug de MPL inducen un fuerte aumento de la respuesta de
anticuerpo tanto para la respuesta primaria como secundaria. La
respuesta alcanza un máximo a 6,25 \mug y se reduce después hasta
hacerse similar a la encontrada sin MPL cuando se utilizan altas
dosis de MPL (25 \mug). El patrón de respuesta de anticuerpos es
similar para IgG, IgG2a e Ig total. Esto contrasta con los
resultados obtenidos para MPL de tamaño superior (> 500 nm) y
muestra que las partículas de MPL de tamaño pequeño (< 100 nm)
son más eficaces que las de tamaño mayor (>500 nm) (al menos para
la inmunidad humoral), puesto que se necesita menos MPL para
obtener el efecto máximo. Se confirmó la actividad superior del MPL
de tamaño pequeño en varios experimentos.
Como se muestra para el MPL de tamaño grande
(> 500 nm), el efecto coadyuvante del MPL es mayor para la IgG2a
que para la IgG total o Ig. Al efecto máximo de la respuesta
secundaria (6,25 \mug de MPL), hay un aumento de 25 veces para
IgG2a, mientras que el aumento para la IgG ó Ig total era de 7,6 y
4,3, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Si la inmunidad humoral es suficiente para
proteger frente a la hepatitis B, la inducción de inmunidad mediada
por célula (CTL, Th1) podría ser de particular importancia para el
tratamiento de la enfermedad.
Sin embargo, se requieren nuevas formulaciones
para vacunas terapéuticas, puesto que el Al(OH)_{3}
es capaz de mejorar la inmunidad humoral, pero no la inmunidad
mediada por célula.
Los inventores han investigado los efectos del
MPL sobre la inducción de células Th1 capaces de segregar
IL-2 e interferón g (por ejemplo gamma) en ratones
Balb/c inmunizados con recHBsAg adsorbido sobre
Al(OH)_{3}.
Se inmunizó un grupo de 10 ratones Balb/c
(hembras, 5 semanas de edad) por inyección en cada almohadilla de
las patas traseras de 30 \mul que contenían 10 \mug de HBsAg, 15
\mug de Al^{+3} (en forma de Al(OH)_{3}) y 15
\mug de MPL. Se inyectaron ratones de control de forma similar con
la misma cantidad de recHBsAg mezclado con FCA (control positivo) o
adsorbido sobre Al(OH)_{3} sin MPL (control
negativo).
Seis días después de la inmunización, se
sacrificaron los ratones y se extirparon los nódulos linfáticos
poplíteos. Se cultivaron las células de nódulos linfáticos (LNC
2,105/ml) durante diferentes periodos de tiempo (24 horas a 74
horas) en medio RPMI suplementado con suero de ratón negativo al 1%
y que contenía 5 \mug/ml de recHBsAg. Después de la terminación
del cultivo, se midió la cantidad de IL-2,
INF-g e IL-4 segregada en el medio.
Se estimó la IL-2 por su capacidad de estimular la
proliferación (evaluada por la incorporación de
^{3}H-timidina) de una línea celular CTL
dependiente de IL-2 (células VDA2) y se expresó la
titulación como índice de estimulación (SI= Cantidad de
^{3}H-timidina incorporada en células
estimuladas/cantidad de ^{3}H-timidina incorporada
en células no estimuladas). Se midió la cantidad de
IL-4 e INF-g utilizando ensayos
comerciales ELISA (Holland Biotechnology para IFN-g
y Endogen para IL-4). Se expresaron las titulaciones
en pg de IFN-g/ml.
Los resultados indican que no se segrega ninguna
cantidad significativa de IL-2, IL-4
ó INF-g por LNC de ratones inmunizados con HBsAg
adsorbido sobre Al(OH)_{3}. Por el contrario, se
segregan altos niveles de IL-2 (IS= 38 a 48 horas)
y una cantidad significativa de INF-g por LNC de
ratones inmunizados con HBsAg adsorbido sobre
Al(OH)_{3} + MPL. Esta secreción es similar
(INF-g) o superior (IL-2) a la
observada para ratones inmunizados con HBsAg + FCA y la secreción
in vitro aparece antes.
No se detectó IL-4 después de la
inmunización con HBsAg adsorbido sobre Al(OH)_{3},
siquiera en presencia de MPL.
Este perfil de secreción indica que las células
Th1 específicas (IL-2, INF-g) se han
inducido por la inmunización con HBsAg adsorbido en presencia de
MPL, pero no en ausencia de MPL. Sin embargo, no se detectó Th2
(IL-4) en estas condiciones de inmunización.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inmunizaron grupos de 5 ratones Balb/c en
cada una de las dos almohadillas de las patas traseras con 30
\mul que contenían 10 \mug de recHBsAg adsorbido sobre 15 \mug
de Al^{+3} (en forma de Al(OH)_{3}) y con
cantidades crecientes de MPL (100 nm, 0 a 15 \mug).
Seis días después de la inyección, se
sacrificaron los animales y se cultivaron células del nodo linfático
poplíteo (LNC) a 2.106 células/ml en RPMI suplementado con suero
negativo de ratón al 1% durante diferentes periodos de tiempo (24
horas a 96/25) en presencia de 5 \mug/ml de recHBsAg.
Se midió la secreción de IL-2
mediante la estimulación de la proliferación de células VDA2 y se
expresó la concentración de IL-2 como índice de
estimulación (SI), se midió la secreción de INF-g
utilizando un estuche comercial y se expresó en pg/ml.
Se encontró que la secreción de
IL-2 aumenta drásticamente por una dosis reducida de
MPL (7,5 \mug) y se obtiene un efecto máximo para 15 \mug de
MPL.
La secreción de IL-2 es
generalmente más importante a las 24 horas que a las 48 ó 72
horas.
La secreción de INF-g está
ausente cuando se adsorbe HBsAg sobre Al(OH)_{3} en
ausencia de MPL. Una pequeña dosis (7,5 \mug) de MPL induce la
secreción de IFN-g y, de nuevo, se obtiene el efecto
máximo para 15 \mug de MPL. Contrariamente a lo observado para
IL-2, la secreción de IFN-g está
retardada en el cultivo y aumenta con el tiempo hasta las 96
horas.
Tomados conjuntamente estos datos, indican que
el MPL (inferior a 100 nm) es un potente inductor de Th1 cuando se
combina con HBsAg adsorbido sobre Al(OH)_{3}. Se ha
investigado el efecto de una formulación que contiene HBsAg
adsorbido sobre Al(OH)_{3} y MPL sobre la inducción
de la inmunidad tanto humoral como mediada por célula en ratones
Balb/c. Los resultados indican que el MPL mejora claramente la
cinética de la respuesta anti-HBsAg, puesto que se
encontraron muchos más anticuerpos anti-HBs después
de ambas inmunizaciones primaria y secundaria. La calidad de los
anti-HBs está también modificada y se ha observado
una inducción preferencial de IgG2a, que refleja indirectamente la
secreción de INF-g y por tanto la inducción de una
inmunidad mediada por célula.
La evaluación directa de la inducción de células
Th1 por formulaciones que contienen HBsAg,
Al(OH)_{3} y MPL, indica claramente que el MPL es
un potente inductor de las células Th1 que segregan tanto
IL-2 como INF-g. Este tipo de
formulación es por tanto importante en el desarrollo de vacunas
terapéuticas.
Se obtuvieron los mejores resultados utilizando
MPL de tamaño de partícula inferior a 100 nm.
Para las tablas que muestran los resultados de
los experimentos descritos anteriormente, véanse las tablas
9-14 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
En general, los datos sugieren que el MPL
pequeño es un inmunoestimulante mejorado en primates, incluyendo el
hombre, frente a MPL de tamaño grande. Esto, combinado con la
capacidad de preparar lotes estériles a gran escala hace a los MPL
inmunoestimulantes adecuados para una serie de vacunas humanas o de
salud animal.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (5)
1. Una composición coadyuvante que comprende una
suspensión acuosa estable estéril de
monofosforil-lípido A
3-O-desacilado, que es susceptible
de filtración a través de una membrana de 0,22 \mum.
2. Una composición coadyuvante según la
reivindicación 1, que comprende además un inmunoestimulante
adicional.
3. Una composición coadyuvante según la
reivindicación 2, en la que el inmunoestimulante adicional comprende
QS21.
4. Una composición coadyuvante según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso como un
medicamento.
5. Partículas de
monofosforil-lípido A
3-O-desacilado
(3D-MPL) susceptibles de filtración estéril a través
de una membrana hidrófila en PVDF de 0,22 \mum, obtenibles
mediante un procedimiento constituido por la sonicación de
monofosforil-lípido A
3-O-desacilado en agua para
inyecciones, mediante el bombeo a través de una célula de flujo de
ultrasonidos.
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Families Citing this family (423)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9105992D0 (en) * | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| US6620414B2 (en) * | 1992-03-27 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A |
| HU220236B (hu) * | 1992-05-23 | 2001-11-28 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Hepatitis B felszíni antigént és egyéb antigéneket tartalmazó, kombinált oltóanyagok |
| AU676340B2 (en) * | 1993-05-25 | 1997-03-06 | Wyeth Holdings Corporation | Adjuvants for vaccines against respiratory syncytial virus |
| GB9326253D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| US6488934B1 (en) | 1995-02-25 | 2002-12-03 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Hepatitis B vaccine |
| GB9503863D0 (en) * | 1995-02-25 | 1995-04-19 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine compositions |
| UA56132C2 (uk) * | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
| US6696065B1 (en) * | 1995-05-04 | 2004-02-24 | Aventis Pastuer Limited | Acellular pertussis vaccines and methods of preparation thereof |
| EP0909323B1 (en) | 1996-01-04 | 2007-02-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Helicobacter pylori bacterioferritin |
| US7517952B1 (en) * | 1997-02-25 | 2009-04-14 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
| US20060269532A1 (en) * | 1997-02-25 | 2006-11-30 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
| US20060024301A1 (en) * | 1997-02-25 | 2006-02-02 | Corixa Corporation | Prostate-specific polypeptides and fusion polypeptides thereof |
| US20030185830A1 (en) * | 1997-02-25 | 2003-10-02 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
| CN1326564C (zh) * | 1997-04-01 | 2007-07-18 | 科里克萨有限公司 | 单磷酰基脂质a的水性免疫佐剂组合物 |
| US6491919B2 (en) | 1997-04-01 | 2002-12-10 | Corixa Corporation | Aqueous immunologic adjuvant compostions of monophosphoryl lipid A |
| GB9706957D0 (en) * | 1997-04-05 | 1997-05-21 | Smithkline Beecham Plc | Formulation |
| US6368604B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-04-09 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Non-pyrogenic derivatives of lipid A |
| GB9724531D0 (en) | 1997-11-19 | 1998-01-21 | Smithkline Biolog | Novel compounds |
| US7964192B1 (en) | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
| US7588766B1 (en) | 2000-05-26 | 2009-09-15 | Elan Pharma International Limited | Treatment of amyloidogenic disease |
| US7179892B2 (en) * | 2000-12-06 | 2007-02-20 | Neuralab Limited | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US6750324B1 (en) | 1997-12-02 | 2004-06-15 | Neuralab Limited | Humanized and chimeric N-terminal amyloid beta-antibodies |
| US6923964B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-08-02 | Neuralab Limited | Active immunization of AScr for prion disorders |
| US6787523B1 (en) | 1997-12-02 | 2004-09-07 | Neuralab Limited | Prevention and treatment of amyloidogenic disease |
| US20080050367A1 (en) | 1998-04-07 | 2008-02-28 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US7790856B2 (en) | 1998-04-07 | 2010-09-07 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US6913745B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-07-05 | Neuralab Limited | Passive immunization of Alzheimer's disease |
| US6743427B1 (en) | 1997-12-02 | 2004-06-01 | Neuralab Limited | Prevention and treatment of amyloidogenic disease |
| TWI239847B (en) * | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
| US6761888B1 (en) * | 2000-05-26 | 2004-07-13 | Neuralab Limited | Passive immunization treatment of Alzheimer's disease |
| DE19803453A1 (de) * | 1998-01-30 | 1999-08-12 | Boehringer Ingelheim Int | Vakzine |
| GB9808866D0 (en) | 1998-04-24 | 1998-06-24 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compounds |
| US20030147882A1 (en) * | 1998-05-21 | 2003-08-07 | Alan Solomon | Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies |
| WO1999061048A1 (en) * | 1998-05-22 | 1999-12-02 | Smithkline Beecham Corporation | CORRELATIVE PROTECTION USING OspA ANTIBODY TITERS |
| ES2229745T3 (es) * | 1998-07-14 | 2005-04-16 | Wyeth Holdings Corporation | Composicionde adyuvante y vacuna que contienen monofosforil lipido a. |
| US6306404B1 (en) | 1998-07-14 | 2001-10-23 | American Cyanamid Company | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A |
| US20040213806A1 (en) * | 1998-08-28 | 2004-10-28 | Smithkline Beecham Biologicals, S.A. | Salmonella typhi vaccine compositions |
| GB9819898D0 (en) * | 1998-09-11 | 1998-11-04 | Smithkline Beecham Plc | New vaccine and method of use |
| US6692752B1 (en) | 1999-09-08 | 2004-02-17 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Methods of treating human females susceptible to HSV infection |
| GB9820525D0 (en) * | 1998-09-21 | 1998-11-11 | Allergy Therapeutics Ltd | Formulation |
| GB9822714D0 (en) * | 1998-10-16 | 1998-12-09 | Smithkline Beecham Sa | Vaccines |
| EP2266604A3 (en) | 1998-10-16 | 2011-05-11 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Adjuvant systems and vaccines |
| WO2000034482A2 (en) | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Novel compounds derived from neisseria meningitidis |
| WO2000055327A2 (en) | 1999-03-12 | 2000-09-21 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Neisseria meningitidis antigenic polypeptides, corresponding polynucleotides and protective antibodies |
| GB9909077D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compositions |
| CA2365296A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Pierre Michel Desmons | Vaccine |
| US6558670B1 (en) | 1999-04-19 | 2003-05-06 | Smithkline Beechman Biologicals S.A. | Vaccine adjuvants |
| KR100922031B1 (ko) | 1999-04-19 | 2009-10-19 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 백신 |
| EA006233B1 (ru) | 1999-05-13 | 2005-10-27 | Уайт Холдингз Корпорейшн | Комбинированные адъювантные композиции для усиления иммунного ответа у позвоночного животного |
| US6787637B1 (en) | 1999-05-28 | 2004-09-07 | Neuralab Limited | N-Terminal amyloid-β antibodies |
| UA81216C2 (en) * | 1999-06-01 | 2007-12-25 | Prevention and treatment of amyloid disease | |
| US6635261B2 (en) | 1999-07-13 | 2003-10-21 | Wyeth Holdings Corporation | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A |
| GB9921146D0 (en) | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| GB9921147D0 (en) * | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| GB9923176D0 (en) * | 1999-09-30 | 1999-12-01 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| DE60038971D1 (de) | 1999-10-22 | 2008-07-03 | Aventis Pasteur | Verfahren zur erregung und/oder verstärkung der immunantwort gegen tumorantigene |
| EP1104767A1 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-06 | Stichting Dienst Landbouwkundig Onderzoek | Mono- and disaccharide derivatives containing both fatty acid ester and sulfate ester groups |
| GB0000891D0 (en) * | 2000-01-14 | 2000-03-08 | Allergy Therapeutics Ltd | Formulation |
| EP1282702B1 (en) | 2000-05-10 | 2006-11-29 | Sanofi Pasteur Limited | Immunogenic polypeptides encoded by mage minigenes and uses thereof |
| US6821519B2 (en) * | 2000-06-29 | 2004-11-23 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of herpes simplex virus infection |
| GB0022742D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-11-01 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| CA2436107C (en) * | 2000-10-06 | 2012-05-22 | H. Henrich Paradies | Kyberdrug as autovaccines with immune-regulating effects |
| DK1889630T3 (da) | 2000-10-18 | 2012-03-05 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacciner omfattende MAGE-antigen koblet til protein D-fragment |
| CA2881568C (en) | 2000-10-27 | 2019-09-24 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Nucleic acids and proteins from streptococcus groups a & b |
| US7048931B1 (en) * | 2000-11-09 | 2006-05-23 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
| BR0115271A (pt) * | 2000-11-10 | 2005-12-13 | Wyeth Corp | Composição antigênica, método para incrementar a capacidade de uma composição antigênica em elicitar a resposta imunológica de um hospedeiro vertebrado, em elicitar linfócitos t citotóxicos em um hospedeiro vertebrado, em elicitar um efeito terapêutico ou profilático anti-câncer em um hospedeiro vertebrado, em moderar uma resposta alérgica em um hospedeiro vertebrado, e em prevenir ou tratar doença caracterizada por deposição amilóide em um hospedeiro vertebrado, e, formulação adjuvante |
| PE20020574A1 (es) | 2000-12-06 | 2002-07-02 | Wyeth Corp | Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido amiloideo beta |
| US7700751B2 (en) | 2000-12-06 | 2010-04-20 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide |
| AU2002227365A1 (en) | 2000-12-07 | 2002-06-18 | Chiron Corporation | Endogenous retroviruses up-regulated in prostate cancer |
| PT1361890E (pt) | 2001-02-23 | 2011-06-07 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Formulações vacinais de influenza para distribuição intradérmica |
| US20030031684A1 (en) | 2001-03-30 | 2003-02-13 | Corixa Corporation | Methods for the production of 3-O-deactivated-4'-monophosphoryl lipid a (3D-MLA) |
| GB0109297D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-05-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| MY134424A (en) | 2001-05-30 | 2007-12-31 | Saechsisches Serumwerk | Stable influenza virus preparations with low or no amount of thiomersal |
| US20100221284A1 (en) | 2001-05-30 | 2010-09-02 | Saech-Sisches Serumwerk Dresden | Novel vaccine composition |
| GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
| US8481043B2 (en) | 2001-06-22 | 2013-07-09 | Cpex Pharmaceuticals, Inc. | Nasal immunization |
| GB0118249D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Chiron Spa | Histidine vaccines |
| GB0121591D0 (en) | 2001-09-06 | 2001-10-24 | Chiron Spa | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins |
| US7361352B2 (en) | 2001-08-15 | 2008-04-22 | Acambis, Inc. | Influenza immunogen and vaccine |
| AR045702A1 (es) | 2001-10-03 | 2005-11-09 | Chiron Corp | Composiciones de adyuvantes. |
| CA2476626A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Chiron Corporation | Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules |
| US7351413B2 (en) | 2002-02-21 | 2008-04-01 | Lorantis, Limited | Stabilized HBc chimer particles as immunogens for chronic hepatitis |
| MY139983A (en) * | 2002-03-12 | 2009-11-30 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| GB0206360D0 (en) | 2002-03-18 | 2002-05-01 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Viral antigens |
| US8518694B2 (en) | 2002-06-13 | 2013-08-27 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Nucleic acid vector comprising a promoter and a sequence encoding a polypeptide from the endogenous retrovirus PCAV |
| SI2351579T1 (sl) | 2002-10-11 | 2017-05-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Polipeptidna cepiva za široko zaščito proti hipervirulentnim meningokoknim linijam |
| NZ539509A (en) | 2002-10-23 | 2008-05-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Priming vaccine comprising a polynucleotide encoding at least one first malarial antigen and a boosting vaccine comprising at least one polypeptide comprising at least one second malarial antigen having at least one epitope in common with the first malarial antigen of the priming vaccine |
| US7858098B2 (en) | 2002-12-20 | 2010-12-28 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Vaccine |
| CN101926988B (zh) | 2003-01-30 | 2014-06-04 | 诺华疫苗和诊断有限公司 | 抗多种脑膜炎球菌血清组的可注射性疫苗 |
| PE20050627A1 (es) | 2003-05-30 | 2005-08-10 | Wyeth Corp | Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo |
| US9107831B2 (en) | 2003-06-02 | 2015-08-18 | Novartis Vaccines And Diagonstics, Inc. | Immunogenic compositions containing microparticles comprising adsorbed toxoid and polysaccharide-containing antigens |
| GB0321615D0 (en) | 2003-09-15 | 2003-10-15 | Glaxo Group Ltd | Improvements in vaccination |
| US8574596B2 (en) | 2003-10-02 | 2013-11-05 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Pertussis antigens and use thereof in vaccination |
| GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
| ATE506963T1 (de) | 2003-10-02 | 2011-05-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Kombinationsimpfstoffe gegen meningitis |
| WO2005107797A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-11-17 | Chiron Corporation | Influenza virus vaccines |
| GB0500787D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
| GB0409745D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
| PL1740217T3 (pl) | 2004-04-30 | 2012-03-30 | Novartis Ag | Szczepienie koniugatem meningokokowym |
| GB0410866D0 (en) | 2004-05-14 | 2004-06-16 | Chiron Srl | Haemophilius influenzae |
| CA2567446C (en) | 2004-05-21 | 2018-01-02 | Chiron Corporation | Alphavirus vectors for respiratory pathogen vaccines |
| US20090263470A1 (en) | 2004-05-28 | 2009-10-22 | Beth-Ann Coller | Vaccine Compositions Comprising Virosomes and a Saponin Adjuvant |
| US7758866B2 (en) | 2004-06-16 | 2010-07-20 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Vaccine against HPV16 and HPV18 and at least another HPV type selected from HPV 31, 45 or 52 |
| WO2006078318A2 (en) | 2004-07-29 | 2006-07-27 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Immunogenic compositions for gram positive bacteria such as streptococcus agalactiae |
| GB0417494D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| US20080085289A1 (en) | 2004-09-22 | 2008-04-10 | Cindy Castado | Immunogenic Composition |
| GB0424092D0 (en) | 2004-10-29 | 2004-12-01 | Chiron Srl | Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins |
| AU2005314563B2 (en) | 2004-11-03 | 2011-06-30 | Seqirus UK Limited | Influenza vaccination |
| PE20061329A1 (es) | 2004-12-15 | 2006-12-08 | Neuralab Ltd | Anticuerpos ab humanizados para mejorar la cognicion |
| WO2006066049A2 (en) * | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Neuralab Limited | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| PT2682126T (pt) | 2005-01-27 | 2017-02-28 | Children`S Hospital & Res Center At Oakland | Vacinas de vesícula com base em agn1870 para proteção de amplo espetro contra doenças causadas por neisseria meningitidis |
| GB0502095D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Chiron Srl | Conjugation of streptococcal capsular saccharides |
| CA2598079A1 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Adjuvant composition comprising aluminium phosphate and 3d-mpl |
| GB0503337D0 (en) | 2005-02-17 | 2005-03-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Compositions |
| HUE030881T2 (en) | 2005-02-18 | 2017-06-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Meningitis / sepsis-associated escherichia coli proteins and nucleic acids |
| NZ580974A (en) | 2005-02-18 | 2011-05-27 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
| GB0504436D0 (en) | 2005-03-03 | 2005-04-06 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| KR20070116650A (ko) | 2005-03-23 | 2007-12-10 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 조성물 |
| EP2329843A3 (en) | 2005-04-18 | 2011-09-14 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Expressing Hepatitis B Virus surface antigen for vaccine preparation |
| EP2457926B1 (en) | 2005-04-29 | 2014-09-24 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Novel method for preventing or treating M. tuberculosis infection |
| GB0513421D0 (en) | 2005-06-30 | 2005-08-03 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccines |
| JP2009511636A (ja) | 2005-10-18 | 2009-03-19 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド | アルファウイルスレプリコン粒子による粘膜免疫および全身免疫 |
| US11707520B2 (en) | 2005-11-03 | 2023-07-25 | Seqirus UK Limited | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| JP2009514838A (ja) | 2005-11-04 | 2009-04-09 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル | 細胞培養物において増殖されたインフルエンザウイルスから調製された非ビリオン抗原を含むアジュバントワクチン |
| CN102755645A (zh) | 2005-11-04 | 2012-10-31 | 诺华疫苗和诊断有限公司 | 佐剂配制的包含细胞因子诱导剂的流感疫苗 |
| AU2006310163B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-09-15 | Seqirus UK Limited | Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
| DE202006021242U1 (de) * | 2005-11-04 | 2014-01-29 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Emulsionen mit freiem wässrigen Phasen Tensid als Adjuvans für Spalt-Grippeimpfstoffe |
| ES2377884T3 (es) | 2005-11-04 | 2012-04-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Vacunas contra la gripe que incluyen combinaciones de adyuvantes particulados e inmunopotenciadores |
| GB0522765D0 (en) | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Chiron Srl | Combination vaccine manufacture |
| EP2360175B1 (en) | 2005-11-22 | 2014-07-16 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Norovirus and Sapovirus virus-like particles (VLPs) |
| GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
| TWI457133B (zh) | 2005-12-13 | 2014-10-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 新穎組合物 |
| GB0607088D0 (en) | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| CA2808919C (en) | 2005-12-22 | 2016-04-19 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Streptococcus pneumoniae capsular saccharide vaccine |
| ZA200805602B (en) | 2006-01-17 | 2009-12-30 | Arne Forsgren | A novel surface exposed haemophilus influenzae protein (protein E; pE) |
| DK2478916T3 (da) | 2006-01-27 | 2020-06-15 | Seqirus Uk Ltd | Influenzavacciner indeholdende hæmagglutinin og matrixproteiner |
| ES2376492T3 (es) | 2006-03-23 | 2012-03-14 | Novartis Ag | Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores. |
| CA2646891A1 (en) | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Immunopotentiating compounds |
| CA2646349A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
| AU2007233705B2 (en) | 2006-03-30 | 2010-12-23 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| US10138279B2 (en) | 2006-04-13 | 2018-11-27 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for Bacillus anthracis vaccination |
| US9839685B2 (en) | 2006-04-13 | 2017-12-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of inducing human immunodeficiency virus-specific immune responses in a host comprising nasally administering compositions comprising a naonemulsion and recombinant GP120 immunogen |
| US8784810B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-07-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of amyloidogenic diseases |
| US20100015168A1 (en) | 2006-06-09 | 2010-01-21 | Novartis Ag | Immunogenic compositions for streptococcus agalactiae |
| SI2422810T1 (sl) | 2006-07-17 | 2015-01-30 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Influenčno cepivo |
| KR20090094213A (ko) | 2006-07-18 | 2009-09-04 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 말라리아 백신 |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| US8323664B2 (en) | 2006-07-25 | 2012-12-04 | The Secretary Of State For Defence | Live vaccine strains of Francisella |
| AU2007285484B2 (en) | 2006-08-16 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Immunogens from uropathogenic Escherichia coli |
| ES2694805T7 (es) | 2006-09-11 | 2021-10-21 | Seqirus Uk Ltd | Fabricación de vacunas contra virus de la gripe sin usar huevos |
| US20090181078A1 (en) | 2006-09-26 | 2009-07-16 | Infectious Disease Research Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
| LT2484375T (lt) | 2006-09-26 | 2018-07-10 | Infectious Disease Research Institute | Vakcinos kompozicija, turinti sintetinio adjuvanto |
| PL2601969T3 (pl) | 2006-09-29 | 2016-10-31 | Preparaty szczepionki przeciw norowirusowi | |
| SI2086582T1 (sl) | 2006-10-12 | 2013-02-28 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Cepivo, ki obsega emulzijo olja v vodi kot adjuvans |
| ES2397714T3 (es) | 2006-10-12 | 2013-03-08 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vacuna que comprende un adyuvante de emulsión de aceite en agua |
| SG177141A1 (en) | 2006-12-06 | 2012-01-30 | Novartis Ag | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
| BRPI0808553A2 (pt) | 2007-03-02 | 2014-08-19 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Métodos para elevar uma resposta imune contra um patógeno, para estimar a produção de células t cd4+ e/ou cd8+ e/ou anticorpos específicos de patógeno em mamíferos e para estimular uma resposta imune em um mamífero, composição de vacina, uso da mesma, e, kit |
| US8003097B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-08-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of cerebral amyloid angiopathy |
| PE20090146A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-03-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composicion inmunogenica contra el virus influenza |
| DK2167121T3 (en) | 2007-06-26 | 2015-11-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | A vaccine comprising Streptococcus pneumoniae kapselpolysaccharidkonjugater |
| EP2185191B1 (en) | 2007-06-27 | 2012-09-12 | Novartis AG | Low-additive influenza vaccines |
| GB0713880D0 (en) | 2007-07-17 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Conjugate purification |
| PL2182983T3 (pl) | 2007-07-27 | 2014-10-31 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Leczenie chorób amyloidowych z wykorzystaniem humanizowanych przeciwciał specyficznych względem Abeta |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| BRPI0815008B8 (pt) | 2007-08-02 | 2021-05-25 | Biondvax Pharmaceuticals Ltd | vacinas multiméricas com múltiplos epítopos contra influenza |
| EP2185577A4 (en) | 2007-08-03 | 2010-09-22 | Harvard College | CHLAMYDIA ANTIGENS |
| WO2009021931A1 (en) | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccines |
| BRPI0816689B1 (pt) | 2007-09-12 | 2021-08-24 | Novartis Ag | Composição de vacina, kit e método para a confecção de uma composição de vacina para a prevenção ou tratamento de infecção por streptococcus pyogenes |
| JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| CA2744739A1 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | President And Fellows Of Harvard College | Chlamydia antigens |
| US8815253B2 (en) | 2007-12-07 | 2014-08-26 | Novartis Ag | Compositions for inducing immune responses |
| AU2008352942B2 (en) | 2007-12-19 | 2013-09-12 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Soluble forms of Hendra and Nipah virus F glycoprotein and uses thereof |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| NZ601543A (en) | 2007-12-21 | 2013-03-28 | Novartis Ag | Mutant forms of streptolysin o |
| EA021393B1 (ru) | 2007-12-24 | 2015-06-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Рекомбинантные антигены rsv |
| EP2886551A3 (en) | 2008-02-21 | 2015-09-23 | Novartis AG | Meningococcal fhbp polypeptides |
| US8506966B2 (en) | 2008-02-22 | 2013-08-13 | Novartis Ag | Adjuvanted influenza vaccines for pediatric use |
| US9511131B2 (en) | 2008-03-10 | 2016-12-06 | Children's Hospital & Research Center Oakland | Chimeric factor H binding proteins (fHBP) containing a heterologous B domain and methods of use |
| CN101998990B (zh) | 2008-03-18 | 2013-11-27 | 诺华股份有限公司 | 流感病毒疫苗抗原制备方法的改进 |
| HUE026586T2 (hu) | 2008-04-16 | 2016-06-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vakcina |
| WO2009143524A2 (en) | 2008-05-23 | 2009-11-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion vaccines |
| BRPI0915960A2 (pt) * | 2008-07-18 | 2019-09-24 | Id Biomedical Corp | antígenos de polipeptídeos do vírus sincicial respiratório qimérico |
| GB0815872D0 (en) | 2008-09-01 | 2008-10-08 | Pasteur Institut | Novel method and compositions |
| CA2738245A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Nanobio Corporation | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
| US9067981B1 (en) | 2008-10-30 | 2015-06-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Hybrid amyloid-beta antibodies |
| CA2743904A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
| EP2356225A1 (en) | 2008-12-03 | 2011-08-17 | Protea Vaccine Technologies Ltd. | GLUTAMYL tRNA SYNTHETASE (GtS) FRAGMENTS |
| NZ592977A (en) | 2008-12-09 | 2013-01-25 | Pfizer Vaccines Llc | IgE CH3 PEPTIDE VACCINE |
| US8585505B2 (en) | 2008-12-15 | 2013-11-19 | Tetris Online, Inc. | Inter-game interactive hybrid asynchronous computer game infrastructure |
| WO2010079081A1 (en) | 2009-01-07 | 2010-07-15 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Methods for recovering a virus or a viral antigen produced by cell culture |
| NZ594029A (en) | 2009-01-12 | 2014-01-31 | Novartis Ag | Cna_b domain antigens in vaccines against gram positive bacteria |
| GB0901423D0 (en) | 2009-01-29 | 2009-03-11 | Secr Defence | Treatment |
| GB0901411D0 (en) | 2009-01-29 | 2009-03-11 | Secr Defence | Treatment |
| WO2010089339A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Purification of virus or viral antigens by density gradient ultracentrifugation |
| JP5642712B2 (ja) | 2009-02-10 | 2014-12-17 | ノバルティス アーゲー | 少ない量のスクアレンを含むインフルエンザワクチン |
| NZ700477A (en) | 2009-02-17 | 2016-04-29 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Inactivated dengue virus vaccine with aluminium-free adjuvant |
| WO2010099580A1 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Jenny Colleen Mccloskey | Treatment of infection |
| RU2011140508A (ru) | 2009-03-06 | 2013-04-20 | Новартис Аг | Антигены хламидии |
| GB0906234D0 (en) | 2009-04-14 | 2009-05-20 | Secr Defence | Vaccine |
| CN109248313B (zh) | 2009-04-14 | 2023-01-17 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 用于免疫接种以抵御金黄色葡萄球菌的组合物 |
| KR101450958B1 (ko) | 2009-04-30 | 2014-10-15 | 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 | 폐렴구균 백신 및 그의 용도 |
| BRPI1011072B1 (pt) | 2009-06-05 | 2021-09-28 | Infectious Disease Research Institute | Composto de gla, composições de vacina e farmacêutica compreendendo dito composto, bem como uso dos mesmos para estimular, induzir ou acentuar uma resposta imune em um indivíduo |
| GB0910046D0 (en) * | 2009-06-10 | 2009-07-22 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel compositions |
| EP2442826B1 (en) | 2009-06-15 | 2015-07-08 | National University of Singapore | Influenza vaccine, composition, and methods of use |
| ES2566646T3 (es) | 2009-06-16 | 2016-04-14 | The Regents Of The University Of Michigan | Vacunas en nanoemulsión |
| JP5796011B2 (ja) | 2009-06-24 | 2015-10-21 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン |
| SI2445526T1 (sl) | 2009-06-24 | 2016-08-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Rekombinantni RSV antigeni |
| JP2012532600A (ja) | 2009-07-07 | 2012-12-20 | ノバルティス アーゲー | 保存された大腸菌免疫原 |
| ES2918381T3 (es) | 2009-07-15 | 2022-07-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Composiciones de proteína F de VRS y métodos para producir las mismas |
| PT2464658E (pt) | 2009-07-16 | 2015-01-14 | Novartis Ag | Imunogénios de escherichia coli desintoxicados |
| NZ618391A (en) | 2009-07-30 | 2015-07-31 | Pfizer Vaccines Llc | Antigenic tau peptides and uses thereof |
| GB0913680D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| GB0913681D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| EP2470204B1 (en) | 2009-08-27 | 2015-12-16 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Hybrid polypeptides including meningococcal fhbp sequences |
| KR101660578B1 (ko) | 2009-09-03 | 2016-09-27 | 화이자 백신스 엘엘씨 | Ｐｃｓｋ９ 백신 |
| KR20120081587A (ko) | 2009-09-10 | 2012-07-19 | 노파르티스 아게 | 기도 질병에 대한 조합 백신 |
| CA2774555A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunodiffusion assay for influenza virus |
| GB0917002D0 (en) | 2009-09-28 | 2009-11-11 | Novartis Vaccines Inst For Global Health Srl | Improved shigella blebs |
| GB0917003D0 (en) | 2009-09-28 | 2009-11-11 | Novartis Vaccines Inst For Global Health Srl | Purification of bacterial vesicles |
| CA2779798C (en) | 2009-09-30 | 2019-03-19 | Novartis Ag | Conjugation of staphylococcus aureus type 5 and type 8 capsular polysaccharides |
| WO2011039631A2 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Novartis Ag | Expression of meningococcal fhbp polypeptides |
| GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
| BR112012010531A2 (pt) | 2009-10-27 | 2019-09-24 | Novartis Ag | "polipeptídeos de modificação meningocócica fhbp" |
| GB0919117D0 (en) | 2009-10-30 | 2009-12-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Process |
| GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
| WO2011067758A2 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Protea Vaccine Technologies Ltd. | Immunogenic fragments and multimers from streptococcus pneumoniae proteins |
| DE102009056871A1 (de) * | 2009-12-03 | 2011-06-22 | Novartis AG, 4056 | Impfstoff-Adjuvantien und verbesserte Verfahren zur Herstellung derselben |
| WO2011077309A2 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Pfizer Vaccines Llc | Vaccine compositions |
| EP2519265B1 (en) | 2009-12-30 | 2018-11-14 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins |
| GB201003333D0 (en) | 2010-02-26 | 2010-04-14 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
| GB201003920D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Method of treatment |
| GB201003924D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| KR20130063493A (ko) | 2010-03-26 | 2013-06-14 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | Ｈｉｖ 백신 |
| EP2552942B1 (en) | 2010-03-30 | 2017-12-27 | Children's Hospital & Research Center at Oakland | Factor h binding proteins (fhbp) with altered properties and methods of use thereof |
| GB201005625D0 (en) | 2010-04-01 | 2010-05-19 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
| US9744228B2 (en) | 2010-04-07 | 2017-08-29 | Norvartis Ag | Method for generating a parvovirus B19 virus-like particle |
| CA2796314A1 (en) | 2010-04-13 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Benzonapthyridine compositions and uses thereof |
| US20130039943A1 (en) | 2010-05-03 | 2013-02-14 | Bruno Rene Andre | Novel method |
| GB201009273D0 (en) | 2010-06-03 | 2010-07-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel vaccine |
| WO2011154863A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Pfizer Inc. | Her-2 peptides and vaccines |
| EP2575868A1 (en) | 2010-06-07 | 2013-04-10 | Pfizer Vaccines LLC | Ige ch3 peptide vaccine |
| GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
| US8658603B2 (en) | 2010-06-16 | 2014-02-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for inducing an immune response |
| US20130171185A1 (en) | 2010-07-06 | 2013-07-04 | Ethan Settembre | Norovirus derived immunogenic compositions and methods |
| US9192661B2 (en) | 2010-07-06 | 2015-11-24 | Novartis Ag | Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles |
| GB201101665D0 (en) | 2011-01-31 | 2011-03-16 | Novartis Ag | Immunogenic compositions |
| US20130280322A1 (en) | 2010-09-27 | 2013-10-24 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine |
| CA2809463C (en) | 2010-09-27 | 2021-05-25 | Crucell Holland B.V. | Heterologous prime boost vaccination regimen against malaria |
| MX2013004149A (es) | 2010-10-15 | 2013-09-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Antigeno gb de citomegalovirus. |
| GB201017519D0 (en) | 2010-10-15 | 2010-12-01 | Novartis Vaccines Inst For Global Health S R L | Vaccines |
| FR2966044B1 (fr) * | 2010-10-18 | 2012-11-02 | Sanofi Pasteur | Procede de conditionnement d'un vaccin contenant un adjuvant d'aluminium |
| WO2012072769A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations |
| CN103282375B (zh) | 2010-12-02 | 2017-01-11 | 比奥诺尔免疫有限公司 | 肽支架设计 |
| CN103260642B (zh) | 2010-12-14 | 2018-03-16 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 分枝杆菌抗原组合物 |
| US20130315959A1 (en) | 2010-12-24 | 2013-11-28 | Novartis Ag | Compounds |
| GB201022007D0 (en) | 2010-12-24 | 2011-02-02 | Imp Innovations Ltd | DNA-sensor |
| MX346475B (es) | 2011-01-06 | 2017-03-22 | Bionor Immuno As | Peptidos inmunogenicos monomericos y multimericos. |
| PT2667892T (pt) | 2011-01-26 | 2019-06-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Regime de imunização contra o vsr |
| AU2011360572B2 (en) | 2011-02-22 | 2017-03-02 | Biondvax Pharmaceuticals Ltd. | Multimeric multiepitope polypeptides in improved seasonal and pandemic influenza vaccines |
| WO2012131504A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-10-04 | Pfizer Inc. | Pcsk9 vaccine |
| GB201106357D0 (en) | 2011-04-14 | 2011-06-01 | Pessi Antonello | Composition and uses thereof |
| MX350795B (es) | 2011-04-08 | 2017-09-19 | Inmune Design Corp | Composiciones inmunogenicas y metodos para utilizar las composiciones para inducir respuestas inmunes humorales y celulares. |
| TW201302779A (zh) | 2011-04-13 | 2013-01-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 融合蛋白質及組合疫苗 |
| PT2707385T (pt) | 2011-05-13 | 2017-12-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antigénios de f de rsv pré-fusão |
| EA201391456A1 (ru) | 2011-05-17 | 2014-05-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | ВАКЦИНА ПРОТИВ Streptococcus pneumoniae |
| AU2012279154A1 (en) | 2011-07-01 | 2014-02-20 | The Regents Of The University Of California | Herpes virus vaccine and methods of use |
| EP2729165B1 (en) | 2011-07-06 | 2017-11-08 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Immunogenic combination compositions and uses thereof |
| JP2014520807A (ja) | 2011-07-06 | 2014-08-25 | ノバルティス アーゲー | 免疫原性組成物およびその使用 |
| CN103764171B (zh) | 2011-07-08 | 2016-08-17 | 诺华股份有限公司 | 酪氨酸连接方法 |
| EP3299030B1 (en) | 2011-07-11 | 2022-06-08 | Takeda Vaccines, Inc. | Parenteral norovirus vaccine formulations |
| US10030052B2 (en) | 2011-07-25 | 2018-07-24 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Parvovirus Vp1 unique region polypeptides and compositions thereof |
| GB201114923D0 (en) | 2011-08-30 | 2011-10-12 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
| JP2014525429A (ja) | 2011-09-01 | 2014-09-29 | ノバルティス アーゲー | Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ抗原のアジュバント添加処方物 |
| US9358284B2 (en) | 2011-09-14 | 2016-06-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Methods for making saccharide-protein glycoconjugates |
| WO2013038156A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Ucb Pharma S.A. | Neutralising antibodies to the major exotoxins tcda and tcdb of clostridium difficile |
| GB201116248D0 (en) | 2011-09-20 | 2011-11-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Liposome production using isopropanol |
| JP6170932B2 (ja) | 2011-11-07 | 2017-07-26 | ノバルティス アーゲー | ｓｐｒ００９６抗原およびｓｐｒ２０２１抗原を含むキャリア分子 |
| EP2780034A1 (en) | 2011-11-14 | 2014-09-24 | Crucell Holland B.V. | Heterologous prime-boost immunization using measles virus-based vaccines |
| WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
| US20150132339A1 (en) | 2012-03-07 | 2015-05-14 | Novartis Ag | Adjuvanted formulations of streptococcus pneumoniae antigens |
| US20150030630A1 (en) | 2012-03-07 | 2015-01-29 | Novartis Ag | Adjuvanted formulations of rabies virus immunogens |
| WO2013132041A2 (en) | 2012-03-08 | 2013-09-12 | Novartis Ag | Adjuvanted formulations of booster vaccines |
| JP2015509963A (ja) | 2012-03-08 | 2015-04-02 | ノバルティス アーゲー | Ｔｌｒ４アゴニストを含む混合ワクチン |
| CN104203270A (zh) | 2012-03-18 | 2014-12-10 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 针对人乳头状瘤病毒的接种方法 |
| ES2702278T3 (es) | 2012-04-01 | 2019-02-28 | Technion Res & Dev Foundation | Péptidos de inductor de metaloproteinasa de matriz extracelular (emmprin) y anticuerpos de unión |
| EP2659906A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-06 | Affiris AG | Compositions |
| EP2659907A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-06 | Affiris AG | Compositions |
| EP2659908A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-06 | Affiris AG | Compositions |
| EP3563865A3 (en) | 2012-05-04 | 2019-12-04 | Pfizer Inc | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
| PL2850431T3 (pl) | 2012-05-16 | 2018-09-28 | Immune Design Corp. | Szczepionki przeciwko HSV-2 |
| SG11201407440WA (en) | 2012-05-22 | 2014-12-30 | Novartis Ag | Meningococcus serogroup x conjugate |
| EP2666785A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-27 | Affiris AG | Complement component C5a-based vaccine |
| MX2014014683A (es) | 2012-06-06 | 2015-02-24 | Bionor Immuno As | Peptidos derivados de proteinas virales para usarse como inmunogenos y reactivos de dosificacion. |
| WO2014005958A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Novartis Ag | Immunogenic compositions and uses thereof |
| CA2879939A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Novel method |
| US20140037680A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-06 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Novel method |
| EP2703483A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-05 | Affiris AG | PCSK9 peptide vaccine |
| AU2013311702A1 (en) | 2012-09-06 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Combination vaccines with serogroup B meningococcus and D/T/P |
| CA2882382A1 (en) | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Novartis Ag | Outer membrane vesicles |
| EA201590427A1 (ru) | 2012-10-02 | 2015-09-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Нелинейные сахаридные конъюгаты |
| RU2015106791A (ru) | 2012-10-03 | 2016-11-20 | Глэксосмитиклайн Байолоджикалз Са | Иммуногенные композиции |
| EP3620172A1 (en) | 2012-10-12 | 2020-03-11 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Non-cross-linked acellular pertussis antigens for use in combination vaccines |
| AU2013351182C1 (en) | 2012-11-30 | 2018-11-08 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pseudomonas antigens and antigen combinations |
| JP6290918B2 (ja) | 2012-12-05 | 2018-03-07 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 免疫原性組成物 |
| EP3608332B1 (en) | 2013-03-15 | 2022-06-01 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Vaccine against human rhinovirus |
| BR112015025709A2 (pt) | 2013-04-18 | 2017-07-18 | Immune Design Corp | monoterapia com gla para uso em tratamento de câncer |
| CA2909586C (en) | 2013-05-15 | 2021-08-31 | The Governors Of The University Of Alberta | E1e2 hcv vaccines and methods of use |
| US9463198B2 (en) | 2013-06-04 | 2016-10-11 | Infectious Disease Research Institute | Compositions and methods for reducing or preventing metastasis |
| GB201310008D0 (en) | 2013-06-05 | 2013-07-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition for use in therapy |
| CA2919773A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Combination immunogenic compositions |
| JP6851827B2 (ja) | 2013-08-30 | 2021-03-31 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 細胞培養中でのウイルスの大規模製造 |
| CN105992770B (zh) | 2013-11-01 | 2021-06-25 | 奥斯陆大学 | 白蛋白的变体及其用途 |
| EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
| DK3069138T3 (en) | 2013-11-15 | 2019-04-08 | Univ Oslo Hf | CTL PEPTID EPITOPES AND ANTIGEN-SPECIFIC T-CELLS, METHODS OF RECOGNITION THEREOF, AND APPLICATIONS THEREOF |
| WO2015092710A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Contralateral co-administration of vaccines |
| US11160855B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| AU2015208821B2 (en) | 2014-01-21 | 2017-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| WO2015123291A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Pcsk9 vaccine and methods of using the same |
| TW201620927A (zh) | 2014-02-24 | 2016-06-16 | 葛蘭素史密斯克藍生物品公司 | Ｕｓｐａ２蛋白質構築體及其用途 |
| MX2016012166A (es) * | 2014-03-25 | 2017-03-15 | The Government Of The Us Secretary Of The Army | Metodos para mejorar la potencia de inmunoestimulacion de vacunas adsorbidas con sales de aluminio. |
| KR102027429B1 (ko) | 2014-03-26 | 2019-10-01 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 돌연변이 스태필로코쿠스 항원 |
| CA2951430A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic combinations |
| BE1022949B1 (fr) | 2014-06-25 | 2016-10-21 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Composition immunogene |
| WO2016011386A1 (en) | 2014-07-18 | 2016-01-21 | University Of Washington | Cancer vaccine compositions and methods of use thereof |
| AR101256A1 (es) | 2014-07-21 | 2016-12-07 | Sanofi Pasteur | Composición vacunal que comprende ipv y ciclodextrinas |
| CA3212723A1 (en) | 2014-07-23 | 2016-01-28 | Peter T. Beernink | Factor h binding protein variants and methods of use thereof |
| ES2924988T3 (es) | 2014-10-10 | 2022-10-13 | Univ Michigan Regents | Composiciones con nanoemulsiones para prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad alérgica e inflamatoria |
| AR102548A1 (es) | 2014-11-07 | 2017-03-08 | Takeda Vaccines Inc | Vacunas contra la enfermedad de manos, pies y boca y métodos de fabricación y uso |
| AR102547A1 (es) | 2014-11-07 | 2017-03-08 | Takeda Vaccines Inc | Vacunas contra la enfermedad de manos, pies y boca y métodos de fabricación y su uso |
| BE1023004A1 (fr) | 2014-12-10 | 2016-10-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Procede de traitement |
| FI3244917T3 (fi) | 2015-01-15 | 2023-05-25 | Pfizer | Immunogeenisiä koostumuksia pneumokokkirokotteissa käytettäväksi |
| EP3268034A4 (en) | 2015-03-05 | 2018-11-14 | Northwestern University | Non-neuroinvasive viruses and uses thereof |
| WO2016154010A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Makidon Paul | Immunogenic compositions for use in vaccination against bordetella |
| US10576131B2 (en) | 2015-06-03 | 2020-03-03 | Affiris Ag | IL-23-p19 vaccines |
| KR20180035807A (ko) | 2015-06-26 | 2018-04-06 | 세퀴러스 유케이 리미티드 | 항원적으로 매치된 인플루엔자 백신 |
| WO2017005851A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Affiris Ag | Vaccines for the treatment and prevention of ige mediated diseases |
| TWI756893B (zh) | 2015-07-21 | 2022-03-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | 包含經共軛之莢膜糖抗原的致免疫性組成物、包含該致免疫性組成物之套組及彼等之用途 |
| GB201518684D0 (en) | 2015-10-21 | 2015-12-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| GB201518668D0 (en) | 2015-10-21 | 2015-12-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic Comosition |
| CA3005524C (en) | 2015-11-20 | 2023-10-10 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines |
| BE1024160A9 (fr) | 2015-12-22 | 2017-12-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Formulation immunogène |
| CN116239693A (zh) | 2016-03-14 | 2023-06-09 | 奥斯陆大学 | 具有改变的FcRn结合的工程化免疫球蛋白 |
| WO2017158421A1 (en) | 2016-03-14 | 2017-09-21 | University Of Oslo | Anti-viral engineered immunoglobulins |
| WO2017201390A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Novel adjuvant compositions |
| GB201610599D0 (en) | 2016-06-17 | 2016-08-03 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic Composition |
| WO2017221072A2 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | University Of Oslo | Hla binding vaccine moieties and uses thereof |
| MX2019002178A (es) | 2016-08-23 | 2019-09-18 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Peptidos de fusion con antigenos enlazados a fragmentos cortos de cadena invariante (cd74). |
| GB201614799D0 (en) | 2016-09-01 | 2016-10-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Compositions |
| US11466292B2 (en) | 2016-09-29 | 2022-10-11 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Compositions and methods of treatment |
| GB201616904D0 (en) | 2016-10-05 | 2016-11-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vaccine |
| WO2018096396A1 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | University Of Oslo | Albumin variants and uses thereof |
| CN110035770B (zh) | 2016-12-07 | 2023-06-16 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 新方法 |
| GB201620968D0 (en) | 2016-12-09 | 2017-01-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Adenovirus polynucleotides and polypeptides |
| WO2018109220A2 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Institute For Research In Biomedicine | Novel recombinant prefusion rsv f proteins and uses thereof |
| GB201621686D0 (en) | 2016-12-20 | 2017-02-01 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods for inducing an immune response |
| DK3570879T3 (da) | 2017-01-20 | 2022-04-11 | Pfizer | Immunogene sammensætninger til anvendelse i pneumokokvacciner |
| WO2018178265A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Immunogenic composition, use and method of treatment |
| EP3600391A1 (en) | 2017-03-31 | 2020-02-05 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Immunogenic composition, use and method of treatment |
| EA201992434A1 (ru) | 2017-04-19 | 2020-03-30 | Инститьют Фор Рисерч Ин Байомедисин | Новые противомалярийные вакцины и антитела, связывающиеся со спорозоитами плазмодия |
| US20210187098A1 (en) | 2017-04-28 | 2021-06-24 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vaccination |
| GB201707700D0 (en) | 2017-05-12 | 2017-06-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Dried composition |
| WO2018219521A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Methods for manufacturing an adjuvant |
| US11723966B2 (en) | 2017-08-14 | 2023-08-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Methods of boosting immune responses |
| JP2020533338A (ja) | 2017-09-07 | 2020-11-19 | ユニバーシティ オブ オスロＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｏｓｌｏ | ワクチン分子 |
| WO2019048936A1 (en) | 2017-09-07 | 2019-03-14 | University Of Oslo | VACCINE MOLECULES |
| WO2019051149A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Infectious Disease Research Institute | LIPOSOMAL FORMULATIONS COMPRISING SAPONIN AND METHODS OF USE |
| WO2019090228A2 (en) | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Takeda Vaccines, Inc. | Zika vaccines and immunogenic compositions, and methods of using the same |
| GB201721068D0 (en) | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hepatitis B immunisation regimen and compositions |
| GB201721069D0 (en) | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hepatitis B Immunisation regimen and compositions |
| GB201721582D0 (en) | 2017-12-21 | 2018-02-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | S aureus antigens and immunogenic compositions |
| GB201721576D0 (en) | 2017-12-21 | 2018-02-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hla antigens and glycoconjugates thereof |
| JP2021526831A (ja) | 2018-06-12 | 2021-10-11 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | アデノウイルスポリヌクレオチド及びポリペプチド |
| EP3581201A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-18 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Escherichia coli o157:h7 proteins and uses thereof |
| CN110680909A (zh) * | 2018-07-04 | 2020-01-14 | 辽宁成大生物股份有限公司 | 一种速释b型流感嗜血杆菌结合疫苗可溶性微针贴及其制备方法 |
| MX2021001129A (es) | 2018-07-31 | 2021-07-02 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Metodo de purificacion de antigenos. |
| WO2020030572A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Processes and vaccines |
| CN112912097A (zh) | 2018-08-23 | 2021-06-04 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 免疫原性蛋白和组合物 |
| US11260119B2 (en) | 2018-08-24 | 2022-03-01 | Pfizer Inc. | Escherichia coli compositions and methods thereof |
| US20220000779A1 (en) | 2018-12-06 | 2022-01-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic compositions |
| JP2022512345A (ja) | 2018-12-12 | 2022-02-03 | ファイザー・インク | 免疫原性多重ヘテロ抗原多糖－タンパク質コンジュゲートおよびその使用 |
| WO2020128012A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Methods of inducing an immune response |
| JP7239509B6 (ja) | 2019-02-22 | 2023-03-28 | ファイザー・インク | 細菌多糖類を精製するための方法 |
| EP3934687A1 (en) | 2019-03-05 | 2022-01-12 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Hepatitis b immunisation regimen and compositions |
| JP2022528158A (ja) | 2019-04-10 | 2022-06-08 | ファイザー・インク | コンジュゲート化莢膜糖抗原を含む免疫原性組成物、それを含むキットおよびその使用 |
| EP3956666A1 (en) | 2019-04-18 | 2022-02-23 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Antigen binding proteins and assays |
| EP3770269A1 (en) | 2019-07-23 | 2021-01-27 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Quantification of bioconjugate glycosylation |
| EP4004018A1 (en) | 2019-07-24 | 2022-06-01 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Modified human cytomegalovirus proteins |
| US20230248816A9 (en) | 2019-08-05 | 2023-08-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Process for preparing a composition comprising a protein d polypeptide |
| WO2021023691A1 (en) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic composition |
| EP3777884A1 (en) | 2019-08-15 | 2021-02-17 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| JP2022547298A (ja) | 2019-09-09 | 2022-11-11 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 免疫療法組成物 |
| IL292494A (en) | 2019-11-01 | 2022-06-01 | Pfizer | Preparations of Escherichia coli and their methods |
| EP4077356A1 (en) | 2019-12-19 | 2022-10-26 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | S. aureus antigens and compositions thereof |
| NL2027383B1 (en) | 2020-01-24 | 2022-04-06 | Aim Immunotech Inc | Methods, compositions, and vaccines for treating a virus infection |
| US20230109142A1 (en) | 2020-02-14 | 2023-04-06 | Immunor As | Corona virus vaccine |
| AU2021224078B2 (en) | 2020-02-21 | 2024-01-18 | Pfizer Inc. | Purification of saccharides |
| EP4107170A2 (en) | 2020-02-23 | 2022-12-28 | Pfizer Inc. | Escherichia coli compositions and methods thereof |
| WO2021224205A1 (en) | 2020-05-05 | 2021-11-11 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Microfluidic mixing device and methods of use |
| US20230293659A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-09-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Truncated fusobacterium nucleatum fusobacterium adhesin a (fada) protein and immunogenic compositions thereof |
| TW202227467A (zh) | 2020-10-27 | 2022-07-16 | 美商輝瑞大藥廠 | 大腸桿菌組合物及其方法 |
| KR20230097160A (ko) | 2020-11-04 | 2023-06-30 | 화이자 인코포레이티드 | 폐렴구균 백신에 사용하기 위한 면역원성 조성물 |
| JP2023549736A (ja) | 2020-11-10 | 2023-11-29 | ファイザー・インク | コンジュゲートさせた莢膜糖抗原を含む免疫原性組成物およびその使用 |
| IL303334A (en) | 2020-12-02 | 2023-07-01 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | The perfect fimh by a donor strand |
| US20220202923A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Pfizer Inc. | E. coli fimh mutants and uses thereof |
| WO2022147373A1 (en) | 2020-12-31 | 2022-07-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibody-guided pcsk9-mimicking immunogens lacking 9-residue sequence overlap with human proteins |
| US20220226465A1 (en) | 2021-01-18 | 2022-07-21 | ConserV Bioscience | Coronavirus Immunogenic Compositions, Methods and Uses Thereof |
| JP2024506364A (ja) | 2021-02-11 | 2024-02-13 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | Ｈｐｖワクチンの製造 |
| MX2023009728A (es) | 2021-02-19 | 2023-08-30 | Sanofi Pasteur Inc | Vacuna recombinante meningococica b. |
| JP2024510717A (ja) | 2021-02-22 | 2024-03-11 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 免疫原性組成物、使用及び方法 |
| EP4329786A1 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-06 | KaliVir Immunotherapeutics, Inc. | Oncolytic viruses for modified mhc expression |
| TW202306969A (zh) | 2021-05-28 | 2023-02-16 | 美商輝瑞大藥廠 | 包含結合之莢膜醣抗原的免疫原組合物及其用途 |
| PE20240090A1 (es) | 2021-05-28 | 2024-01-16 | Pfizer | Composiciones inmunogenas que comprenden antigenos de sacarido capsular conjugados y sus usos |
| WO2023020993A1 (en) | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods |
| WO2023020994A1 (en) | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods |
| WO2023020992A1 (en) | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods |
| CA3237496A1 (en) | 2021-11-18 | 2023-05-25 | Matrivax, Inc. | Immunogenic fusion protein compositions and methods of use thereof |
| WO2023135515A1 (en) | 2022-01-13 | 2023-07-20 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| WO2023144665A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Modified human cytomegalovirus proteins |
| WO2023161817A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Pfizer Inc. | Methods for incorporating azido groups in bacterial capsular polysaccharides |
| WO2023218322A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Pfizer Inc. | Process for producing of vaccine formulations with preservatives |
| GB202215634D0 (en) | 2022-10-21 | 2022-12-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Polypeptide scaffold |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US703355A (en) * | 1901-11-05 | 1902-06-24 | Bertt H Brockway | Current-motor. |
| US4196192A (en) * | 1977-10-28 | 1980-04-01 | American Cyanamid Company | Combined Haemophilus influenzae type b and pertussis vaccine |
| US4620978A (en) * | 1982-04-07 | 1986-11-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Hepatitis A virus purified and triply cloned |
| GB8508685D0 (en) * | 1985-04-03 | 1985-05-09 | Minor P D | Peptides |
| US4806352A (en) * | 1986-04-15 | 1989-02-21 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological lipid emulsion adjuvant |
| US4877611A (en) * | 1986-04-15 | 1989-10-31 | Ribi Immunochem Research Inc. | Vaccine containing tumor antigens and adjuvants |
| US5026557A (en) * | 1987-09-09 | 1991-06-25 | The Liposome Company, Inc. | Adjuvant composition |
| JPH085804B2 (ja) * | 1988-04-28 | 1996-01-24 | 財団法人化学及血清療法研究所 | Ａ型及びｂ型肝炎混合アジュバントワクチン |
| US4912094B1 (en) * | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| DE3916595A1 (de) * | 1989-05-22 | 1990-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur nichtradioaktiven messung der nucleinsaeuresynthese in eukaryontischen zellen |
| SG48175A1 (en) * | 1989-07-25 | 1998-04-17 | Smithkline Beecham Biolog | Novel antigens and method for their preparation |
| US5100662A (en) * | 1989-08-23 | 1992-03-31 | The Liposome Company, Inc. | Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability |
| CH678394A5 (es) * | 1990-08-22 | 1991-09-13 | Cerny Erich H | |
| GB9106048D0 (en) * | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| CA2092827A1 (en) * | 1990-09-28 | 1992-03-29 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Derivatives of gp160 and vaccines based on gp160 or a derivative thereof, containing an adjuvant |
| AU9052091A (en) * | 1990-12-20 | 1992-07-22 | Smithkline Beecham Biologicals (Sa) | Vaccines based on hepatitis b surface antigen |
| GB9028038D0 (en) * | 1990-12-24 | 1991-02-13 | Nycomed Pharma As | Test method and reagent kit therefor |
| GB9105992D0 (en) * | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| MY111880A (en) * | 1992-03-27 | 2001-02-28 | Smithkline Beecham Biologicals S A | Hepatitis vaccines containing 3-0 deacylated monophosphoryl lipid a |
| WO1994019013A1 (en) * | 1993-02-19 | 1994-09-01 | Smithkline Beecham Corporation | Influenza vaccine compositions containing 3-o-deacylated monophosphoryl lipid a |
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