JP2005015487A - 3−o−脱アシル化モノホスホリルリピドaの透明滅菌溶液およびその製造法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 0.22μmの膜による滅菌濾過が可能な3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドAの透明滅菌溶液、ならびに3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドAを水に懸濁し、次いで、得られた懸濁液を超音波処理に付することを特徴とする、3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドAの透明滅菌溶液の製造法。
【選択図】なし
Description
(1)0.22μmの膜による滅菌濾過が可能な3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドAの透明滅菌溶液、ならびに
(2)3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドAを水に懸濁し、次いで、得られた懸濁液を超音波処理に付することを特徴とする、(1)記載の3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドAの透明滅菌溶液の製造法
を提供するものである。
Biol.Standard)第54巻,125頁(1983年)、グレッグ(Gregg)ら,バイオテクノロジー(Biotechnology)第5巻,479頁(1987年)、EP−A−0226846、EP−A−299およびそれらの中の文献参照。
モンタナ州のリビ・イミュノケム(Ribi Immunochem)社製の凍結乾燥した3−デ−O−アシル化モノホスホリルリピドA(MPL)の入ったバイアルに、シリンジを用いて、注射用水を添加して、1mlあたり1ないし2mgの濃度とする。ボルテックス(vortex)用いて混合することにより予備的な懸濁液を得る。次いで、バイアルの内容物を25mlの丸底コルテックス試験管(Cortex tubes)(1本あたり懸濁液10ml)中に移し、水浴ソニケーターを用いて懸濁液を超音波処理する。懸濁液が透明になったら、ダイナミック・ライト・スキャッタリング(dynamic light scattering)(マルバーン・ゼータサイザー3(Malvern Zetasizer3))を用いて粒子サイズを測定する。MPL粒子のサイズが60〜120nmの範囲になるまで処理を繰り返す。
3−デ−O−アシル化モノホスホリルリピドAをリビ・イミュノケムから得、注射用水(WFI)に懸濁した。懸濁液をポンプで超音波フローセル(ultrasound flow cell)に通過させた。典型的には、フローセルは、GMP圧に対抗するためにPTFEシールのついたガラスまたはステンレス鋼でできている。ウンダチム・ウルトラソニックス(Undatim Ultrasonic)社製(ベルギーのルーベン−ラ−ヌーブ(Louvain-La-Nouve))の超音波発生装置およびチタン製ホーン(ソノトロード(sonotrode))を用いて超音波を発生させる。ループ中に熱交換器を設けて生成物の熱分解を回避する。フローセルの入り口と出口との間にあるMPLの温度を+4℃ないし30℃の間に維持し、入り口と出口との間の温度差を20℃未満に維持する。熱は、さらに器具中を伝導して除去されることが理解されよう。
使用装置を図1に図式的に示す。
MPL粉末(50ないし500mg)を、1ないし2mg/mlの濃度でWFIに懸濁する。
MPL懸濁液(撹拌条件下)を、1分間に50ないし100mlの流速で連続的に超音波処理ループを通過させて(図1参照)+4℃ないし+15℃の間の系の平衡温度に到達させる。
システム配置中の超音波ホーンの固有周波数スペクトル(出力、フローセル、流速、T°)を、装置の供給者の説明に従ってセットする。前以て設定された範囲は、20000ヘルツの変換器に関しては19000ヘルツないし21000ヘルツの間に固定される。
超音波発生装置は、一定の時間間隔における超音波処理の最適有効性(より発熱が少なく、よりエネルギー伝導が多い)の調節が可能である。
処理を行っている間の温度を30℃未満に維持してMPLの分解を回避する。
粒子サイズが100nm未満になり、溶液が肉眼で観察して透明になった時、処理を完了する。超音波処理中、実施例1と同じやり方でマルバーン・ゼータサイザー3型を用いる光相関分光法(photocorrelation spectroscopy)(ダイナミック・ライト・スキャッタリング)による粒子サイズ測定のために、超音波処理試料を取る。超音波処理フローセルにおける液体の全滞留時間は、フローセル体積20ml、循環流速50ml/分を用いると、2.5ないし3.5分であると計算される(表1参照)。この流速は、1サイクルあたり25秒の平均滞留時間を与え、通常、小型粒子MPLに対する所望の効果を得るには10サイクル未満が必要である。
得られた「可溶性」MPLを、親水性PVDF0.22ミクロン膜によるデッドエンド濾過により滅菌する。観察される圧力は、通常、1バール未満である。1平方センチメーターあたり、少なくとも25mgの「可溶性」MPLが容易に処理され、回収率は約85%である。
滅菌「可溶性」MPLを+2℃ないし+8℃で保存する。安定性のデータ(マルバーン(Malvern))によれば、6カ月保存後の実際の粒子サイズについて有意な差異はまったく示されていない(表2参照)。
実施例1と同様にして、MPL(粒子サイズ100nm未満)を得た。水酸化アルミニウム(アルハイドロゲル(Alhydrogel)をスーパーフォス(Superfos)社から得た。
MPLを、0.2ないし1mg/mlの種々の濃度で注射用水に再懸濁し、水浴中での超音波処理により、粒子サイズを光相関スキャッタリングにより測定した場合に80ないし500nmの間となるようにした。
リン酸緩衝溶液中の1ないし20μgのHBsAg(エンジェリックスB中と同様のS−抗原)を、30ないし100μgの水酸化アルミニウムに室温で1時間撹拌しながら吸着させる。体積およびオスモル濃度を注射用水および5倍濃度のリン酸緩衝液で調節して600μlとする。溶液を室温で1時間インキュベーションし、使用するまで4℃で保存する。処方の成熟が保存中に起こる。これにより、マウスにおいて10回分の注射用量が得られる。
実施例1に記載のようにして、MPL(粒子サイズ100nm未満)を得た。水酸化アルミニウム(アルハイドロゲル(Alhydrogel))をスーパーフォス(Superfos)社から得た。
HAV(1回分あたり360ないし22EU)を、最終濃度10%の水酸化アルミニウムに吸着させる(0.5mg/ml)。MPL(1回分あたり12.5ないし100μg)を溶液に添加する。
残りの水酸化アルミニウムを溶液に添加し、室温でさらに1時間放置する。リン酸緩衝液(リン酸10mM,NaCl 150mM)で体積を調節し、次いで、最終処方を使用するまで4℃で保存する。
5.1 この研究において、2型単純ヘルペスウイルス(HSV2)(rgD2t)由来の切断された糖蛋白Dの防御的免疫性を改善する種々のAl(OH)3処方の能力を、モルモットを用いた予防的および治療的もでるにおいて評価した。霊長類における免疫原性の研究も行った。これらの実験の目的は、げっ歯類および霊長類におけるrgD2t Al(OH)3 MPLの免疫原性および防御有効性に対する3−デ−O−アシル化モノホスホリルリピドA(MPL)のサイズの影響を調べることであった。小型MPLの3種の異なるAl(OH)3 MPL処方を試験した:
Al(OH)3 MPL 100nm(上記のものと同じ)
ソルビトールを伴うAl(OH)3 MPL 100nm
ツインを伴うAl(OH)3 MPL 100nm
5.2.1 抗原処方
水酸化アルミニウム(Al(OH)3)を、デンマークのスーパーフォス(Superfos)社から得た。MPLを、リビ・イミュノケム・リサーチ・インコーポレイテッド(Ribi Immunochem Research Inc.)から得た。
MPLを水浴で超音波処理することにより再懸濁して200ないし600nmの間のサイズとした。特許出願WO92/16231の方法により標品を調製し、使用するまで4℃で保存した。
1回分は、5μgのrgD2t、0.5mgのAl(OH)3および50μgのMPLを含有していた。
実施例1に記載のようにして、MPL(粒子サイズ100nm未満)を得た。rgD2tを水酸化アルミニウムに吸着させ、室温で1時間インキュベーションした。MPLを溶液に添加して所望濃度とし、室温でさらに1時間インキュベーションした。
PBSを添加して、最終濃度を10mM PO4、150mM NaClとして標品を完成した。最終処方を室温でさらに30分間インキュベーションし、使用するまで4℃で保存した。
1回分は、5μgのrgD2t、0.5mgのAl(OH)3および50μgのMPLを含有していた。
実施例1記載のごとくMPLを調製した。rgD2tを水酸化アルミニウムに吸着させ、室温で1時間インキュベーションした。次いで、50%ソルビトール溶液を添加して最終濃度5%とした。次いで、10mMのTris溶液を添加して最終的な所望体積とし、溶液を撹拌しながら室温で1時間インキュベーションした。
使用するまで処方を4℃で保存した。
1回分は、5μgのrgD2t、0.5mgのAl(OH)3および50μgのMPLを含有していた。
実施例1記載のごとくMPLを調製した。MPLサイズを100nmに維持するために、ツイン80を最終濃度0.01%に等しくなるように溶液に添加した。次いで、上記処方5.2.1.3に記載のごとく処方を調製する。
1回分は、5μgのrgD2t、0.5mgのAl(OH)3および50μgのMPLを含有していた。
これらの実験において、0日目および28日目において、2種の異なる水酸化アルミニウムMPL処方中5μgのrgD2tをモルモットに接種した。0.5ml用量で皮下的に免疫を行った。2回目の免疫の1カ月後、モルモットに105pfuのHSV2 MS株を膣内感染させした。モルモットを、一次および再発性HSV2疾患について毎日モニターした(感染させてから4ないし39日目まで)。
これらの実験において、0日目において、モルモットに105pfuのHSV2のMS株を感染させた。最初の感染から回復後、モルモットを、再発性の肝炎疾患について毎日(13日目から21日目まで)モニターした。21日目および42日目に、モルモットにrgD2t Al(OH)3 MPLワクチンを投与した。ワクチンは0.5ml用量で皮下的に投与された。±60または±84日目まで、ヘルペス性障害について、動物を毎日モニターした。
ソルビトール中でMPLと混合されたrgD2t Al(OH)3の免疫原性を、アフリカミドリザル(African Green Monkeys)において評価した。0日目および28日目に、サルのグループに、ソルビトール中の50、20または5μgのMPLと混合された20μgのrgD2tおよび0.5mgのAl(OH)3を投与した。特異的な体液性免疫応答(ELISAおよび中和抗体力価)およびエフェクター細胞により媒介される免疫応答(遅延型過敏性応答)を評価した。各サルのグループは5匹の動物からなっていた。処方を1ml用量として筋肉内投与した。処方標品は上記用量であった。抗体の測定のために、各2週間ごとに動物から採血した。
2回目のワクチン投与後14日目にDTH応答を試験した。皮膚試験の説明を以下に行う。
rgD2t Al(OH)3 MPL処方でのワクチン接種により誘導される特異的抗体応答(抗−rgD2t ELISA力価および抗−HSV2中和力価)を評価するためにアッセイを行った。これらのgD2処方の防御能を、予防的および治療的モルモットモデルにおいて評価した。サルにおいて免疫原性の研究も行った。特異的体液性応答およびDTH応答を評価した。
抗−rgD2t抗体力価および抗−HSV2中和活性を、特許出願WO92/16231記載の方法により測定した。
遅延型過敏性(DTH)応答の誘導により測定される、サルにおけるT細胞特異的免疫応答を誘導する能力についても、rgD2t処方を試験した。
0および28日目に、アフリカミドリザルに20μgのgD2ワクチン処方を筋肉内投与した。2回目のワクチン接種後14日目に、セイライン中15または5μgのrgD2tを腹部に皮内注射することにより、アフリカミドリザルについて皮膚試験を行った。24および48時間後に、紅斑および硬化について注射部位を検査し、これらの局部的反応のサイズを測定した。
性器からのHSV感染に関するモルモットモデルは、エル・スタンベリー(L.Stanberry)ら(ジャーナル・オブ・インクシャス・ディジージズ(J.of Infectious Diseases)1982年第146巻:397〜403頁;インターウイロロジー(Intervirology)1985年第24巻:226〜231頁)により記載されている。簡単に説明すると、予防実験においては、最終接種から1カ月後にモルモットを105pfuのHSV2 MS株で感染させた。感染後4〜12日の間における性器の皮膚の障害の発生率および程度を毎日観察することにより、最初の疾病の臨床的変化をモニターした。次いで、13ないし39日目において、ヘルペス性損傷の証拠について動物を試験した。治療実験においては、0日目に105pfuのHSV2 MS株で感染させた。一次感染から回復後、再発性ヘルペス性障害について毎日(13日目から21日目にかけて)動物を評価し、次いで、一次および再発性のスコアにしたがってランダム化して(各グループにおいて温和から重篤にいたるまでの感染に関する動物の均等な分散を提供)、未処理またはワクチン接種を行った。感染後20および41日目にワクチン投与を行った。再発性疾病のパターンは、一般的には、感染後±70日目まで観察された。
0から32点までの範囲の障害スコアを用いてヘルペス性障害を定量化した。
一次感染
−障害の程度=感染後4ないし12日における毎日のスコアの合計
障害の程度を算術平均±標準偏差ならびにメジアン(非パラメーター試験にはより適当)で表す。
−一次感染の発生率=0、0.5、1、2、4、8または16(まれに32)のうちの最大障害スコアを記録した動物の%値
一次感染インデックス=Σi(最大スコア)x(発生率%)
(i=0、0.5、2、4、8、16)
−再発日数=感染後13ないし39日目の間の再発日数。1回の再発は、障害のない1日が先行またはこれに続くものとし、紅斑を伴う少なくとも2日または水胞を伴う1日により特徴づけられる。再発日数を算術平均±標準偏差ならびにメジアンで表す。
−再発の程度=感染後13ないし39日目の間の毎日のスコアの合計。結果を算術平均±標準偏差ならびにメジアンで表す。
異なるrgD2t Al(OH)3 MPL処方の防御能を、モルモットにおける予防および治療実験において比較した。さらに、霊長類における免疫原性の研究も行った。これらの実験の目的は、異なるMPL粒子サイズを有する
rgD2t Al(OH)3の免疫原性および防御能を比較することであった。
2つの実験を行って、膣内ウイルス接種前にモルモットに投与した場合の異なるrgD2t Al(OH)3 MPLワクチンの一次および再発性HSV2疾病に対する防御能を評価した。
0日目および28日目において、メスのハートレイモルモット(hartley guinea pigs)のグループを、小サイズのMPL粒子(100nm;ソルビトール中MPL)またはより大きなサイズのMPL粒子(TEA中MPL)と混合されたrgD2t Al(OH)3(各5μg)で免疫した。対照の動物には、同じプロトコールに従って、アジュバントのみを注射するかまたは処理を行わなかった。2回目のワクチン接種から14日目および28日目に、ELISAによる抗体測定および中和アッセイのために動物から採血した。2回目のワクチン接種後29日目に、動物を105pfuのHSV2 MS株に膣内感染させた。感染後、急性感染(感染合計4ないし12日)の臨床的徴候および再発性ヘルペス性疾病(感染後13日ないし39日)の証拠について、モルモットを毎日モニターした。
表3に示すように、小サイズのMPL粒子をrgD2t Al(OH)3処方に使用した場合、高いELISAおよび中和力価が誘導された。
感染され急性の一次感染を経験した対照と比較すると、両方のワクチン接種グループは有意な障害の程度の低下を示した(p<0.00005)。
rgD2t Al(OH)3 MPL 100nmでワクチン接種されたグループにおいて、有意に低い皮膚障害の発生率が観察された(p<0.06)。
結果を表4に示す。対照と比較すると、両ワクチンは、再発回数の減少により測定される再発性ヘルペス性疾病の進行を抑制することができた(rgD2t Al(OH)3 MPL 100nmに関してp<0.02)。
両処方とも、最初の感染に対して有意な防御を行い、再発性疾病を抑制することができた。これらの結果は、小サイズのMPL含んでいるrgD2t Al(OH)3処方は非常に有効な予防効果を有することを示す。
0日目および28日目において、ハートレイモルモット(Hartley guinea pigs)(体重200〜250g)に、Al(OH)3 MPL 100nm中に処方したgD2(5μg)を接種した。1回分0.5mlとして皮下的に免疫を行った。Al(OH)3 MPL処方中に50μgのMPL用量を使用した。同じプロトコールに従い、対照の動物にァジュバントのみを投与するかまたは処理を行わなかった。ELISAによる抗体測定および中和アッセイのために、2回目のワクチン接種後14および28日目に動物から採血した。最後の免疫を行った後29日目に、105pfuのHSV MS株をモルモットに膣内接種した。
表3に示すように、ワクチン接種されたグループは良好なELISAおよび中和力価を生じた。対照群は検知可能な抗体応答を示さなかった。
感染され急性の一次感染を経験した対照と比較すると、ワクチン接種されたグループは有意に低下した障害の程度(p<0.00005)および障害の発生率(p<0.002)を示した。いずれのワクチン接種されたモルモットにおいても外的皮膚障害の証拠は存在しなかった。
小サイズのMPL粒子に結合したrgD2t Al(OH)3は、モルモットにおける一次および再発性のHSV2感染に対する防御を提供することにおいて非常に有効である。
上記実験から、2つの異なる方法により得られた小サイズのMPL Al(OH)3処方は、少なくとも、大きなサイズのMPLを有するMPL Al(OH)3処方と同様の有効な予防的応答を誘導すると結論できる。さらに、小サイズのMPLは、使用前に容易に滅菌されるという利点を有する。
これらの実験の目的は、HSV2感染させたモルモットにおける再発性疾病の経過に対するrgD2t Al(OH)3 MPL処方の治療能を比較することであった。
0日目に105pfuのHSV2 MS株をモルモットに膣内接種した。急性感染(4ないし12日目)の臨床的徴候ならびに再発性ヘルペス性疾病(13ないし20日目)の証拠に関して、毎日モルモットをモニターした。一次および再発性のスコアに応じて、動物を異なる実験群にランダム化し、各グループにおいて軽度の感染から重篤な感染に至るまでの動物の均等な分散を行った。感染の臨床的徴候の証拠を示さないモルモットをプロトコールから除外した。感染後21および42日目にワクチンを皮下投与した。
rgD2t Al(OH)3 MPL処方の治療有効性を、3つの異なる実験において評価した。
rgD2t Al(OH)3の有効性
再発性疾病にかかったモルモットをランダム化して大サイズのMPL粒子(TEA中MPL)に結合したrgD2t Al(OH)3を20μg、またはアジュバンとのみのいずれかを投与した。感染後21および42日目にワクチンを投与した。再発性疾病のパターンを84日目まで観察した。
表3に示すように、rgD2t Al(OH)3 MPL TEA処方は、進行中の再発性疾病の抑制には効果がなかった。
2つのグループのモルモットを、20μgの小サイズ粒子MPL(MPL 100nm)に結合したrgD2t Al(OH)3でワクチン接種するかまたは処理しなかった。
感染後20および41日目にワクチン接種を行った。再発性疾病を69日目まで追跡した。
表5に示すように、大サイズのMPLが用いられた実験例1のデータとは対照的に、rgD2t Al(OH)3 MPL 100nmワクチンでの接種は、対照グループと比較すると、再発の程度の有意な低下(−39%,p<0.05)および再発日数の減少(−28%,p<0.1)により、確立されたHSV2疾病の再発を抑制した。
この実験において、小サイズのMPL粒子を得るための第3の方法: 例えばツイン80のごときツインの添加を用いた。
実験グループは以下の通り:
グループ1(n=15): ツインを伴う20μgのrgD2t/Al(OH)3
MPL 100nm
グループ2(n=15): ソルビトールを伴う20μgのrgD2t/Al(OH)3
MPL 100nm
グループ3(n=16): 対照
対照については、処理しないかまたはAl(OH)3 MPLのみで処理した。感染後21および42日目にワクチンを接種した。再発性疾病のパターンを感染後60日目まで観察した。
結果を表5に示す。2種のrgD2t/Al(OH)3 MPL処方でワクチン接種した動物において、明確かつ有意な治療効果が観察された。両処方とも、再発の程度、再発日数および発生回数を有意に減少させた。
小サイズのMPL粒子(約100nm)を含有するrgD2t Al(OH)3 MPLに関して、確立された再発性HSV2性器疾病に対する非常に有効な効果が観察された。対照的に、大サイズのMPL粒子(TEA中MPL)をrgD2t Al(OH)3ワクチンに添加した場合にはこのような治療効果は観察されなかった。
結論として、モルモットにおいて得られた結果は、小サイズのMPL粒子とともに調製されたrgD2t Al(OH)3 MPL処方の予防における有効性を示すものである。これらの処方は、大サイズのMPL粒子に結合したrgD2t Al(OH)3と比較すると、改善された治療有効性を有する。
rgD2t Al(OH)3の免疫原性の研究
小サイズのMPL粒子(MPL 100nm ソルビトール)に結合したrgD2t Al(OH)3の免疫原性を霊長類(アフリカミドリザル)において評価した。100nmのMPL50、20または5μg用量を20μgのrgD2tおよびAl(OH)3(0.5mg)と混合した。0および1カ月目に2回にワクチン接種を行った。特異的体液性免疫応答(ELISAおよび中和力価)およびエフェクター細胞により媒介される免疫応答(DTH)を測定した。
5匹のアフリカミドリザルからなる3つのグループに、0日目および28日目に、50、20または5μgのMPL含有する20μgのgD2t水酸化アルミニウム処方を接種した。1ml用量として筋肉内に免疫を行った。ELISAによる抗体測定(抗−gD2力価)および中和アッセイのために、2週間おきに動物から採血した。さらに、特異的遅延型過敏性(DTH)応答の誘導により測定されるインビボにおけるT細胞により媒介される免疫性を誘導する能力について、3種のワクチン処方を比較した。セイライン中15または5μgのgD2tでの腹部への2回目のワクチン接種後14日目に、各グループのサルを皮膚試験した。さらに、セイラインのみを与えた動物も、対象として皮膚試験した。皮内接種部位の紅斑および硬化を、24時間後および48時間後にモニターした。
血清学的およびDTH応答を表6に示す。50または20μgのMPLを含有するgD2t Al(OH)3処方でワクチン接種したサルのグループは、用量5μgのMPLを与えられたグループよりも有意に多い中和抗体を産生した(それぞれp<0.003およびp<0.008)。50または20μgのMPLのグループにはELISAまたは中和力価の有意な相違は存在しなかった。MPL用量とエフェクター細胞により媒介される免疫応答との間の相関を調べた。50または20μgのMPL処方でワクチン接種されたサルの大多数(3/4)において強力なDTH応答が検出された。対照的に、5μgのMPLのグループのうち1匹のサルだけが皮膚試験応答を示した。
上記データは、小サイズのMPL粒子に結合したAl(OH)3のアジュバント効果は、霊長類においても有効であり、小動物種に限定されないことを示す。MPL用量とrgD2t水酸化アルミニウムMPL処方との間の相関は、サルにおいても観察することができ、20および50μgの場合に最良の血清学的応答およびDTH応答が示された。
6.1 インフルエンザウイルス由来のNS1(1−81)とビー・ブルグドルフェリ(B.burgdorferi)ZS7由来のOspAとの融合蛋白からなるライム病ワクチン処方の調製
WO93/04175に記載の方法に従って調製されたNS1−OspAを水酸化アルミニウムに吸着させ、室温で1時間インキュベーションした。リン酸緩衝液(PO4 10mM,NaCl 150mM)で最終体積を調節した。処方を使用するまで4℃で保存した。
1回分は、NS1−OspA 10μg/水酸化アルミニウム 500μgを含有する。
NS1−OspAを水酸化アルミニウムに吸着させ、室温で1時間インキュベーションした。次いで、上記のごとく調製されたMPLを処方に添加し、さらに1時間室温でインキュベーションした。次いで、リン酸緩衝液処方(PO4 10mM, NaCl 150mM)で処方の最終体積を調節した。処方を使用するまで4℃で保存した。
1回分は、OspA 10μg/Al(OH)3 500μg/MPL 50μgを含有する。
ボランティアの人に、1mlの所定の処方を0、31および62日目に3回筋肉内注射した。I、IIおよびIII回目の接種から30日後に血清を採取した。
次いで、抗OspA全IgGおよび阻害試験におけるLA−2様抗体応答(LA−2モノクローナル抗体はマウスにおいて感染に対する防御的抗体であることが示された)について、彼らをELISAにより分析した。
6.2.1. 処方の調製
HBsAg 20μg/水酸化アルミニウム 500μg
HBsAgを全最終量の水酸化アルミニウムに吸着させ、リン酸緩衝液セイライン(PO4 10mM,NaCl 150mM)で最終体積を1回分あたり1mlに調節した。処方を使用するまで4℃で保存した。
わずか100μgのAl(OH)3に吸着させた以外は上記のごとくHBsAgを処方した。最終体積は1回分あたり1mlであった。
HBsAgを100μgの水酸化アルミミウムに吸着させ、室温で1時間インキュベーションした。次いで、MPLを所望濃度で添加し、室温で1時間インキュベーションした。次いで、適当な緩衝液(上記)にて処方を最終体積(1回分あたり1ml)に調節し、使用まで4℃で保存した。
ボランテイアの人(グループあたり20人)に、1mlの所定の処方のうちの1つを筋肉内注射した。0、1、3および6カ月目に血清を集めた。それらを、市販のアボット試験(Abbot test)により中和抗体について分析した。
表8は、水酸化アルミニウムおよびNS1−OspAと一緒に使用された100nmの粒子形態のMPLは、水酸化アルミニウム上の抗原よりも阻害特性を有する高い抗体力価の産生に有効であり、セロコンバージョンが早いことを示す。
このことにより、NS1−OspAのような可溶性抗原については、小さな粒子として処方されたMPLが、すでに動物において他の可溶性抗原について示されているアジュバント特性をヒトにおいて保持することが確認された。
表7は、B型肝炎処方中に存在する水酸化アルミニウム処方の量を減じることにより失われるアジュバント効果を、本明細書において記載された形態のMPLを添加することにより回復させることができることを示す。さらにMPLはセロコンバージョン速度を改善する。
最終量(0.5mg/ml)の90%の水酸化アルミニウムにHBsAgを吸着させ、室温で一晩インキュベーションする。pHを6.2に調節し、標品を室温に14時間放置して熟成させる。
HM−175株の不活性化誘導体の形態の(ハービックス中と同様)360ないし22EU用量のA型肝炎抗原を、最終濃度(0.5mg/ml)の水酸化アルミニウムのうちの10%に吸着させる。次いで、残りの水酸化アルミニウムを溶液に添加し、室温で1時間撹拌する。次いで、水酸化アルミニウムに吸着したHAVをHBsAg処方に添加する。
MPL(粒子サイズ100nm未満)を、最終濃度が1mlの1回分において12.5ないし100μgとなるようHAV/HBsAg溶液に添加し、体積を最終剤型の体積に調節し、使用するまで処方を4℃で保存する。
1種またはそれ以上の所望抗原を上記実施例2または実施例3もしくは実施例4記載の処方に添加することにより、複合ワクチンを調製することができる。
アジュバントとしてのMPLを伴うAl(OH)3に吸着した組み換え型HBsAgで、皮下経路または皮内経路によりBalb/cマウスを免疫した。HBsAg/Al/MPL処方でマウスを2回免疫し、1回目および2回目の投与後に抗体応答を測定した。ELISAまたはAUSAB(アボット・ラブ,III(Abbot Lab,III))により全Igを測定したところ、IgG2aイソタイプ抗体の誘導が特に注意を引いた。なぜなら、このイソタイプは主にγ−インターフェロンの分泌により誘導されるからである。したがって、このイソタイプの誘導は、細胞により媒介される免疫の活性化、すなわちTh1の活性化を間接的に反映するものである。
MPL粒子のサイズのみならずHBsAg/MPL比についても調べた。
10匹のメスのBalb/cマウスからなるグループに、粒子サイズが500nmを越える50mcgのAl+++(Al(OH)3として、MPL量を増加させて(3.1から50mcgまで))に吸着した2.5mcgの組み換え型HBsAgを皮下注射した。体積100mclとして2週間間隔で2回マウスに注射した。最初の注射から2週間後(部分採血)および追加免疫から1週間後に、マウスから採血した。捕捉抗体として組み換え型HBsAgを用いるELISAにより全抗−HBsAg IgGおよび特異的IgG2aを測定した。最大値の50%に対応する希釈倍率の逆数で力価を表した(中点希釈(mid-point dilution))。結果は、MPL用量の増加、とりわけ12.5から50mcgまでの用量に伴う特異的IgGおよびIgG2a双方の増加を示す。該効果は、一次応答および二次応答の両方に関して見られ、特にIgG2aについて顕著であり(20倍までの増加)、MPLでの免疫により誘導されたγ−インターフェロンの分泌を間接的に示すものである。
Al(OH)3に吸着した組み換え型HBsAgの3種の臨床用ロットを調製した。ロットDSAH16はMPL不含であり、対照として役立つ。ロットDSAR501および502は同様に調製(0.5mgのAl+++(Al(OH)3として)に吸着した20mcgの組み換え型HBsAg)されたが、50mcgのMPL(>500nm)を含有していた。
ロットDSAH16(MPL不含)およびDSAR502(MPL含有)での免疫後に特異的IgGおよびIgG2aを測定した場合に、これらの結果が確認された。MPLが存在する場合、抗−HBs IgG力価は5倍(一次応答)および3倍(二次応答)高い。
10匹のマウス(Balb/c、メス、7週齢)からなるグループに、MPL(<100nm)の量を増加させて(3.1から25mcgまで)、50mcgのAl+++(Al(OH)3として)に吸着した組み換え型HBsAg 1mcgを皮下注射した。マウスに200mclの体積で2週間間隔で2回注射した。最初の注射2週間後および追加免疫1週間後にマウスから採血した。ELISAにより抗−HBs応答(全Ig、IgG、IgG2a)を貯留しておいた血清について評価した。力価を、中点希釈率(最高値の50%を与える希釈率の逆数)として表した。結果は、3.1mcg程度の少ないMPLでも、一次および二次応答の双方に対して強力な抗体応答の増大を誘導することを示す。応答最高値は6.25mcgについて得られ、高用量のMPL(25mcg)を用いた場合、MPL不含のものにおいて見られるのと同様にその後減少する。抗体応答のパターンはIgG、IgG2aおよび全Igについて同様である。該パターンは、より大きなサイズのMPLについて得られた結果とは対照をなし、最大効果を得るためにより少量のMPLが必要とされることから、小サイズ(<100nm)のMPL粒子は大サイズ(>500nm)の粒子よりも効果的であることを示す。小サイズのMPLの最大活性はいくつかの実験において確認された。
体液性免疫がB型肝炎に対して防御を行うに十分である場合、細胞により媒介される免疫(CTL,Th1)は疾病の治療にとり特に重要となりうるであろう。
しかしながら、Al(OH)3は体液性免疫を向上させるが細胞により媒介される免疫を向上させないため、治療用ワクチンには新たな処方が必要とされる。
我々は、IL−2およびg−(すなわちガンマ)インターフェロンを分泌する能力のα−Th1細胞の誘導に対するMPLの効果を、Al(OH)3に吸着した組み換え型HBsAgで免疫されたBalb/cマウスにおいて調べた。
10匹のBalb/cマウス(メス、5週齢)からなるグループに、10mcgのHBsAg、15mcgのAl+++(Al(OH)3として)および15mcgのMPLを含有する30mclを各マウスの足の甲に注射することにより免疫した。対照マウスに、FCAと混合した同量のHBsAg(陽性対照)またはMPLなしでAl(OH)3に吸着した同量のHBsAg(陰性対照)のいずれかを同様に注射した。
免疫後6日目にマウスを殺し、膝窩リンパ節を取った。リンパ節細胞(LNC,2x105個/ml)を、組み換え型HBsAg5mcgを含有する、陰性マウス血清1%を補足したRPMI培地中において異なる時間(24時間ないし74時間)培養した。培養終了後、培地中に分泌されたIL−2、INF−gおよびIL−4の量を測定した。IL−2依存性CTL細胞系(VDA2細胞)の分化を刺激する能力によりIL−2を評価し(3H−チミジンの取り込みにより評価)、刺激インデックスSI(SI=刺激された細胞に取り込まれた3H−チミジン量/刺激されない細胞に取り込まれた3H−チミジン量)として力価を表した。IL−4およびINF−gの量を、市販のELISAキット(IFN−gにはホーランド・バイオテクノロジー(Holland Biotechnology)社製のものおよびIL−4にはエンドジェン(Endogen)社製のもの)を用いて測定した。力価を1mlあたりのIFN−gのピコグラム数(pg)で表した。
MPL存在下でAl(OH)3に吸着したHbsAgでの免疫後であっても、IL−4は検出されなかった。
この分泌特性は、Th1細胞(IL−2、INF−g)はMPL存在下で吸着したHBsAgでの免疫により誘導されたが、MPL不存在下においては誘導されなかったことを示す。しかしながら、これらの免疫条件において、Th2(IL−4)は検出されなかった。
5匹のBalb/cマウスからなるグループに、MPL量を増加させて(100nm、0ないし15mcg)、15mcgのAl+++(Al(OH)3として)に吸着した10mcgの組み換え型HBsAgを含有する30mclを、2本の足の甲に免疫した。
注射後6日目に、マウスを殺し、膝窩リンパ節を取った。リンパ節細胞(LNC)を、2x106個/mlとして、組み換え型HBsAg5mcg/mlの存在下、陰性マウス血清1%を補足したRPMI培地中において異なる時間(24ないし96/25時間)培養した。
VDA2細胞の分化に対する刺激によりIL−2の分泌を測定し、IL−2濃度を刺激インデックス(SI)として表した。INF−gの分泌を市販キットを用いて測定し、pg/mlで表した。
低用量のMPL(7.5mcg)によりIL−2の分泌は劇的に増加し、その最大効果は15mcgのMPLについて得られることがわかった。
一般的に、IL−2の分泌は48時間目または72時間目よりも24時間目において重要である。
これらのデータを総合すると、MPL(<100nm)は、Al(OH)3に吸着したHBsAgに結合した場合、Th1の有効な誘導物質であることが示される。
100nm未満の粒子サイズのMPLを用いて最良の結果が得られた。
上記実験結果を示す表については、以下の表9〜14を参照のこと。
全データは、ヒトを含む霊長類において、小さいMPLは大きいサイズのMPLに優る改善された免疫刺激物質であることを示す。このことにより、大規模の滅菌ロットを製造しうることと相俟って、小さいMPLは、ヒトおよび動物の健康のためのワクチンの範囲に用いられる適当な免疫刺激剤となる。
モルモットの体液性応答におけるrgD2t Al(OH)3 MPL処方の予防的有効性および一次感染によるHSV2疾病に対するワクチン投与の効果
*感染後4ないし12日目の間の障害スコアの合計
**障害スコア: 障害なし(0)、膣の障害(0.5または1)、外部の皮膚水胞(2、4、8または16)
***最初の感染インデックス=Σi(最大スコア)x(発生率%);
iは0、0.5、1、2、4、8または16
モルモットにおけるrgD2t Al(OH)3 MPL処方の予防有効性
再発性HSV2疾病に対する効果
*感染後13ないし39日目の間における障害スコアの合計
**感染後13ないし39日目の間における再発日数
1回の再発は、障害の見られない日が前後にあり、少なくとも紅斑が見られる2日間および水胞が見られる1日間により特徴づけられる。
実施例1における'sorb'はソルビトールを意味する
rgD2t Al(OH)3 MPL処方の治療有効性:
*感染後21ないし60日目の間における障害スコアの合計
**感染後21ないし60日目の間において動物が再発性障害を経験した全日数
***感染後21ないし60日目の間における再発回数。1回の再発は、障害の見られない日が前後にあり、少なくとも紅斑(スコア=0.5)が見られる2日間および水胞(スコア>=2)が見られる1日間により特徴づけられる。免疫学的処理: 感染後21および42日目に皮下注射。統計学的分析: アジュバント対照に対するウィルコクソン・ランク・サム試験(Wilcoxon rank sum test)(p>0.1:NSについては有意でない)。sorbはソルビトールを意味する。
霊長類におけるgD2t Al(OH)3 MPL 100nm(ソルビトール)の免疫原性
血清学的結果および遅延型過敏性(DTH)の結果
*II目の免疫後14日目に測定 GMT=幾何学平均力価
ELISA力価=中点力価
中和力価=細胞変性効果に対して100%防御を与える最大希釈率の逆数
**II回目の免疫合計14日目の皮膚試験
24時間での硬化
+=1mm
++=1〜5mm
+++=>5mm
Balb/cマウスにおけるHBsAg特異的Th1細胞の誘導に対するMPL(>500nm)の影響
Claims (2)
- 0.22μmの膜による滅菌濾過が可能な3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドAの透明滅菌溶液。
- 3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドAを水に懸濁し、次いで、得られた懸濁液を超音波処理に付することを特徴とする、請求項1記載の3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドAの透明滅菌溶液の製造法。
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