JP3470719B2 - ３−ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質ａ含有の肝炎ワクチン - Google Patents

３−ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質ａ含有の肝炎ワクチン

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ワクチン処方、その製法および治療にお
けるその使用に関する。とりわけ、本発明は肝炎感染症
を治療するための新規処方および肝炎ワクチン成分を配
合した混合ワクチン処方に関する。
Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型およびＥ型肝炎ウイルスによ
り発病するウイルス性肝炎は、ごく一般的なウイルス病
である。特に、Ｂ型およびＣ型ウイルスを介すると、そ
れは多くの肝臓癌の原因である。かくして、効果的なワ
クチンの開発が臨界的であり、成功が望まれているにも
かかわらず、研究はまだ進行中である。多数の鍵となる
文献を含む、最新の肝炎ワクチンについての報文が、ラ
ンセット（Lancet）（1990年５月12日）1142ff（Prof
A.L.W.F.Eddleston）に掲載されている。さらにまた、
「ウイルス性肝炎および肝臓病」（ビアス・ビー・エ
ヌ、ディーンスタック・ジェイ・エルおよびホーンアグ
ル・ジェイ・エッチ（Vyas,B.N.,Dienstag,J.L.およびH
oofnagle,J.H.）、グルーンおよびストラットン社（Gru
ne及びStratton,Inc.）（1984）および「ウイルス性肝
炎および肝臓病」（プロシーディング・オブ・ザ・1990
・インターナショナル・シンポジウム（Proceedings of
the 1990 International Symposium）、エフ・ビー・
ホーリンガー、エス・エム・レモンおよびエッチ・マー
ゴリス（F.B.Hollinger,S.M.LemonおよびH.Margolis）
編、ウィリアムスおよびウィルキンス（Williamsおよび
Wilkins）出版）も参照。
本明細書にて用いる「肝炎抗原」なる語は、ヒトにて
肝炎ウイルスに対する免疫性を誘発するのに用いること
ができる、該ウイルス由来のいずれの抗原物質を言うの
にも用いられる。肝炎抗原は、例えば、組換え型DNA技
法により得られるポリペプチドまたは公知方法により所
望により不活性化されていてもよい肝炎ウイルスの弱毒
化菌株である。本発明は、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型また
はＥ型、以下に記載されている例のすべての肝炎抗原を
包含する。
Ａ型肝炎ウイルス（HAV）による感染症は世界的な病
気であるが、集団免疫化に用いることができるワクチ
ン、例えば、HAVのHM−175株より得られる死菌弱毒化ワ
クチンである製品「Havrix」（スミスクライン・ビーチ
ャム・バイオロジカルズ（SmithKline Beecham Biologi
cals）が入手可能である［エフ・イー・アンドレ、エイ
・ヘプバーンおよびイー・ディー・フント（F.E.Andre,
A.HepburnおよびE.D.Hondt）の「Ａ型肝炎用の不活性化
カンジダ・ワクチン」、プログ・メド・バイロール（Pr
og Med.Virol.）第37巻,72〜95頁（1990）およびスミス
クライン・ビーチャム・バイオロジカルズによって公開
された研究論文「ハブリックス（Havrix）」（1991）参
照］。
フレミグ（Flehmig）ら（前掲5671頁）は、Ａ型肝炎
のウイルス学、免疫学および疫学の臨床的態様を報告し
ており、この一般的ウイルス感染症に対するワクチンを
開発する手段を示唆している。
本明細書にて用いる場合、「HAV抗原」なる語は、ヒ
トにてHAVに対する中和抗体刺激能を有するいずれの抗
原をも言う。HAV抗原は生弱毒化ウイルス粒子または不
活性化弱毒化ウイルス粒子からなるか、あるいは例え
ば、HAVカプシドまたはHAVウイルス蛋白質からなり、都
合よくは、組換え型DNA技法により得ることができる。
Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）による感染症は世界的な病
気であるが、集団免疫化に用いることができるワクチ
ン、例えば、「Engerix−Ｂ」（スミスクライン・ビー
チャム・パブリック・リミテッド・カンパニー（SmithK
line Beecham plc））が現在入手可能であり、遺伝子操
作技法により得られる。
Ｂ型肝炎表面抗原（HBsAg）の製剤が詳しく説明され
ている。例えば、ハーフォード（Harford）らによる、
デベロップ・バイオール・スタンダード（Develop.Bio
l.Standard）54,125頁（1983）、グレッグ（Gregg）
ら、バイオテクノロジー（Biotechnology）,5,479頁（1
987）、EP−Ａ−0 226 846、EP−Ａ−0 299 108および
その中に記載の引用文献参照のこと。
本明細書にて用いる場合、「Ｂ型肝炎表面抗原」また
は「HBsAg」なる語は、HBV表面抗原の抗原性を示すいず
れのHBsAg抗原またはそのフラグメントを包含する。HBs
Ag S抗原の226個のアミノ酸配列（チオライス（Tiollai
s）ら、ネイチャー（Nature）,317,489（1985）および
その中に記載されている引用文献参照）に加えて、本明
細書に記載のHBsAgは、所望により、前記文献およびEP
−Ａ−0 278 940に記載のプレーＳ配列の全部または一
部を含有していてもよい。特に、HBsAgは、ad血清型の
Ｂ型肝炎ウイルスのオープンリーディングフレームに相
対的なHBsAgのＬ−蛋白質の12〜52残基、つづいて133〜
145残基、ついで175〜400残基からなるアミノ酸配列を
含有するポリペプチドからなる（このポリペプチドをＬ
＊と称する;EP0 414 374参照）。本発明の範囲内にある
HBsAgはまた、EP0 198 474（エンドトロニックス（Endo
tronics））に記載のプレS1−プレS2−Ｓポリペプチド
またはその類似体、例えばEP0 304 578（マコーミック
およびジョーンズ（McCormickおよびJones）に記載され
ているポリペプチドを包含する。本明細書に記載されて
いるHBsAgはまた、変異体、例えば、WO91/14703または
欧州特許出願公開番号0 511 855A1に記載の「逸脱変異
体」、特に145位でのアミノ酸配列がグリシンからアル
ギニンへの置換であるHBsAgに言及しうるものである。
通常、HBsAgは粒子形態である。その粒子は、例え
ば、Ｓ蛋白質単独でなるか、または、粒子、例えば（Ｌ
＊,S）（ここに、Ｌ＊は前記と同じであり、ＳはHBsAg
のＳ−蛋白質を言う）からなっていてもよい。該粒子
は、それが酵母にて発現される形態であることが有利で
ある。
Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）は、詳しくは、GB2 212 511
Bおよびその中の引用文献に示されている。そのワクチ
ンはHCVcDNAに由来の１またはそれ以上の免疫原性ポリ
ペプチドより調製できると報告されている。
Ｄ型肝炎ウイルスは、「ウイルス性肝炎および肝臓
病」（1990シンポジウム（前掲））。
Ｅ型肝炎ウイルス（HEV）は、詳細には、WO89/12462
およびその中の引用文献に示されている。ワクチン組成
物の一例は、薬理学上許容されるアジュバント、HEVに
由来する組換え型蛋白質または蛋白質混合物からなる。
実験的および商業上利用できる肝炎ワクチン、例えばHa
vrixおよびEngerix−Ｂは優れた結果を付与するにもか
かわらず、最適ワクチンは中和抗体を刺激するだけでな
く、Ｔ−細胞を介して媒介される細胞免疫性をできる限
り効果的に刺激することが必要であるということは認め
られている事実である。さらにまた、このように細胞免
疫性を刺激するのに、肝炎成分を含有する混合ワクチン
についての必要性がある。本発明はこれらの目的を達成
するためのものである。
本発明は、３−Ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質Ａ
（本明細書中、MPLという）と適当な担体とを組み合わ
せた肝炎抗原からなるワクチンを提供する。
３−Ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質Ａ（または3D
e−Ｏ−アシル化モノホスホリル脂質Ａ）は、前は、3D
−MPLまたはd3−MPLと称され、還元末端グルコサミンの
３位が脱−Ｏ−アシル化されていることを意味する。調
製には、GB2 220 211A参照。それは、化学的には、３−
脱アシル化モノホスホリル脂質Ａと、４、５または６ア
シル化鎖との混合物である。「MPL」はリビ（Ribi）に
より使用されている、モンタナ州、リビ・イムノケム
（Ribi Immunochem.）の登録商標であり、疑いなく、そ
の３−Ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質Ａ製品を指す
ものであるため、本明細書中、3D−MPL（またはd3−MP
L）なる語はMPLと略する。
GB2 220 211Aは、先に用いられた腸内菌のリポ多糖
（LPS）の内毒素性は減少するが、その免疫原性は保持
されることを示唆している。しかし、GB2 220 211Aは、
これらの知見を単に細菌（グラム陰性細菌）系との関係
で示しているにすぎない。本発明の優先日の時点で、肝
炎ウイルス抗原配合のワクチン用のアジュバントとし
て、３−脱アシル化モノホスホリル脂質Ａの適合性は何
ら示唆されていなかった。
しかし、意外にも、肝炎ウイルス抗原からなる本発明
のワクチン組成物が、前記のような特に有利な特性を有
することが見いだされた。
特に有利な点は、本発明のワクチン処方が、非常に低
用量の抗原であっても、保護免疫性を誘発するのに非常
に効果的であるということである。
該処方は一次感染に対して優れた保護を提供し、有利
には、特異的な体液性（中和抗体）およびまたエフェク
ター細胞媒介（DTH）免疫応答の両方を刺激する。
さらに重要な利点は、本発明に係るワクチン組成物を
また治療用ワクチンとして用いてもよいことである。
前記のMPLは、通常、一用量当たり10−100μｇ、好ま
しくは25−50μｇの範囲にて存在し、その場合、肝炎抗
原は、典型的には、一用量当たり２−50μｇの範囲にて
存在する。
担体は、水中油型エマルジョン、脂質ビヒクル、また
はアラム（アルミニウム塩）であってもよい。
非毒性の水中油型エマルジョンは、好ましくは、水性
担体中、非毒性油（例、スクアレン）およびツィーン
（Tween）80のような乳化剤を含有する。該水性担体
は、例えば、リン酸緩衝生理食塩水である。
本発明の一の具体例は、以下に示す、MPLと水酸化ア
ルミニウムの混合物中のHAV抗原（例えば、Havrix中に
ある抗原）である。
本発明のさらなる具体例は、以下に示す、MPLと水酸
化アルミニウムの混合物中のHBsAg S抗原（例えば、Eng
erix−Ｂ中にある抗原）である。
本発明のさらなる態様は、MPLと水酸化アルミニウム
の混合物中の、前記した（Ｌ＊,S）粒子としてのHBsAg
抗原である。
前記の具体例において、水中油型エマルジョンをアラ
ムの代わりに用いてもよい。
別の具体例を以下の実施例に示す。
本発明は、さらなる態様において、医薬治療における
用途として、特に肝炎ウイルス感染症の治療または予防
における用途としてのワクチン処方を提供する。好まし
い態様において、本発明のワクチンは、進行中の肝炎感
染症、さらに詳しくはＢ型肝炎および／またはＣ型肝炎
に罹患しているヒトにおけるそれらの感染症の治療に有
用な治療用ワクチンである。
意外にも得られた効能のある結果を考えた場合、さら
に好ましい態様において、本発明はＡ型肝炎および／ま
たはＢ型肝炎感染症の治療または予防用のワクチン組成
物を提供する。
有利には、本発明の肝炎ワクチン組成物は、それが一
またはそれ以上の他の細菌、ウイルスまたは真菌感染症
の治療または予防に効果的であるように、他の抗原を含
有していてもよい。
したがって、本発明の肝炎ワクチン処方は、好ましく
は、一またはそれ以上の次に示す：ジフテリア、破傷
風、百日咳、ヘモフィルス・インフルエンザｂ（Hib）
およびポリオに対して保護を付与することがその分野に
おいて知られている、非肝炎抗原より選択される、少な
くとも１種の別の成分を含有する。
好ましくは、本発明のワクチンは、前記のHBsAgを含
有する。
本発明の範囲内にある混合ワクチンは、DTP（ジフテ
リア−破傷風−百日咳）−Ｂ型肝炎混合ワクチン処方、
Hib−Ｂ型肝炎ワクチン処方、DTP−Hib−Ｂ型肝炎ワク
チン処方およびIPV（不活性化ポリオワクチン）−DTP−
Hib−Ｂ型肝炎ワクチン処方を包含する。
前記の組み合わせは、有利には、Ａ型肝炎に対して保
護を付与する成分、特にHavrix中にあるようなHM−175
菌株に由来の死菌弱毒化株を包含する。
このようなワクチンにおける用途としての適当なワク
チンはすでに商業上入手可能であり、ワールド・ヘルス
・オーガニゼーションより入手できる。例えば、IPV成
分はSalk不活性化ポリオワクチンである。百日咳ワクチ
ンは、全細胞または非細胞生成物からなっていてもよ
い。
有利には、本発明の肝炎または混合ワクチンは、小児
用ワクチンである。
ワクチン製剤は、一般に、米国、メリーランド州、ボ
ルチモア、ユニバーシティ・パーク・プレス（Universi
ty Park Press）、ボラー（Voller）ら編、ニュー・ト
レンズ・アンド・デベロップメンツ・イン・ワクチンズ
（New Trends and Developments in Vaccines）1978に
記載されている。リポソーム中のカプセル化が、例え
ば、フラートン（Fullerton）らにより、米国特許第4,2
35,877号に記載されている。蛋白質の高分子への接合
が、例えば、リクハイト（Likhite）による、米国特許
第4,372,945号、アルモア（Armor）らによる、米国特許
第4,474,757号に開示されている。
各ワクチン用量中の抗原量は、典型的なワクチン接種
を受けた者にて有意に有害な副作用を及ぼすことなく、
免疫保護応答を誘発する量として選択される。そのよう
な量は、いずれの特異的な免疫原を用いるかにより変化
する。一般に、各用量は、１−1000μｇ、好ましくは２
−100μｇ、最も好ましくは４−40μｇの全免疫原から
なると考えられる。個々のワクチンについての最適量
は、対象における抗体価および他の応答を観察すること
を包含する標準的研究により確認できる。最初のワクチ
ン処理の後、対象は約４週間でブーストを受けてもよ
い。
さらなる態様にて、本発明は、肝炎感染症の予防また
は治療にて効果的なワクチンの製法であって、前記の肝
炎抗原を担体およびMPLと混合することからなる製法を
提供するものである。
この方法を用いて、１またはそれ以上の付加的な成分
を、好ましくは、HBsAgと混合し、有利には小児用の混
合ワクチンを得る。
以下の実施例を用いて本発明およびその有利な点を説
明する。
実施例1:B型肝炎ワクチン処方 MPLをリビ・イムノケム・リサーチ・インコーポレイ
テッドより入手した。水酸化アルミニウムをスーパーホ
ス（Superfos）（アルヒドロゲル（Alhydrogel））より
入手した。
写真修正光散乱により測定しながら、MPLの粒径が80
と500nmの間に達するまで、該粒子を水浴中にて超音波
処理に付して、0.2〜1mg/mlの種々の濃度で注射水に再
び懸濁させた。
リン酸緩衝液（1mg/ml）中、１〜20μｇのHBsAg（Eng
erix−Ｂ中にあるようなＳ−抗原）を、撹拌しながら室
温で１時間、30〜100μｇの水酸化アルミニウム（Al3+1
0.38mg/mlの溶液）上に吸着させる。ついで、該溶液に3
0〜50μｇのDMPL（1mg/ml溶液）を加える。容量および
浸透性を注射水および５倍濃縮したリン酸緩衝液で600
μｌに調整する。溶液を室温で１時間インキュベート
し、使用するまで４℃に維持する。貯蔵の間に処方の熟
成が起こる。これはマウスにて試験するための10回分の
注射量を意味する。
同様の処方を、HBsAg成分として前記した混合（Ｌ＊,
s）抗原を用いて調製してもよい。
実施例2:A型肝炎ワクチン処方 MPLをリビ・イムノケム・リサーチ・インコーポレイ
テッドより入手した。水酸化アルミニウムをスーパホス
（アルヒドロゲル）より入手した。
HAV（一用量当たり360〜22EU）を10％の水酸化アルミ
ニウム、最終濃度（0.5mg/ml）上に前吸着させる。MPL
（一用量当たり12.5〜100μｇ）を該溶液に加える。
残りの水酸化アルミニウムを該溶液に加え、室温で１
時間放置する。容量をリン酸緩衝液（リン酸塩10mM、Na
Cl150mM）で調整し、ついで使用まで最終処方を４℃で
貯蔵する。
実施例3:混合ワクチン処方−Ｂ型肝炎＋Ａ型肝炎 HBsAgを最終量の90％の水酸化アルミニウム（0.5mg/m
l）上に吸着させ、室温で一夜インキュベートする。そ
のpHを6.2に調整し、製剤の熟成のため室温で14日間放
置する。
（Havrix中にあるような）HM−175菌株の不活性化誘
導体の形態である、一用量当たり360〜22EUのＡ型肝炎
抗原を10％の水酸化アルミニウム、最終濃度（0.5mg/m
l）上に前吸着させる。ついで、残りの水酸化アルミニ
ウムを該溶液に加え、撹拌しながら室温で１時間放置す
る。
ついで、水酸化アルミニウム上に吸着させたHAVをHBs
Ag処方に加える。
MPLを、1ml用量当たり12.5〜100μｇの最終濃度でHAV
/HBsAg溶液に加え、その容量を最終の投与容量に調整
し、使用まで該処方を４℃で貯蔵する。
実施例4:付加的抗原を含有する混合ワクチン DTP,IPV,Hibまたは無細胞もしくは全細胞性百日咳抗
原を含有する混合ワクチンを、１またはそれ以上の所望
の抗原を前記の実施例１、実施例２または実施例３に加
えることにより調製する。
実施例５ 水酸化アルミニウムおよびMPLと一緒に処方したHBsAgを
用いるマウスの免疫化による体液免疫性の増加および細
胞媒介免疫性の誘発 A. 抗−HBs抗体の誘発についてのAl（OH）３＋MPLの効
果 Balb/cマウスを、皮下経路によりまたは皮内経路によ
り、アジュバントとしてMPLと、Al（OH）３上に吸着さ
せた組換え型HBsAgで免疫化した。マウスをHBsAg/Al/MP
L処方で２回免疫化し、第１および第２の投与後に抗体
応答を測定した。全IgをELISAまたはAUSABキット（アボ
ット・ラボIII（Abbott Lab,III））により測定し、IgG
2aイソタイプの抗体の誘発に特に注意を払った。という
のは、このイソタイプは主としてｇ−インターフェロン
の分泌により誘発されるからである。すなわち、このイ
ソタイプの誘発は、間接的に、細胞媒介免疫性の活性
化、すなわち、Th1の活性化を反映している。
HBsAg/MPL比がMPL粒子の径と同様に研究されている、
というのは、MPLの水中懸濁液は＜100nmまたは＞500nm
の粒子で得ることができるからである。
実験Ｉ−Al（OH3）上に吸着させた組換え型HBsAgの免疫
原性についてのMPL（＞500nm）投与量の効果 一群10匹の雌のBalb/cマウスに、50mcgのAl3+（Al（O
H）３として）上に吸着させた2.5mcgの組換え型HBsAgお
よび増加量（3.1〜50mcg）のMPL（粒径＞500nm）を注射
した。マウスを100mclの容量にて２週間の間隔で２回注
射した。第１の注射（一部採血）の２週間後、ブースタ
ーの１週間後に該マウスを採血した。獲得抗原として組
換え型HBsAgを用い、ELISAにより全抗−HBsIgGおよび特
異的IgG2aを測定した。抗体価を最大値の50％に相当す
る希釈の逆数（中点希釈）として表す。結果を表１に示
す。それらは、MPLの量の増加と共に、特に12.5〜50mcg
の用量でIgGとIgG2aが共に増加することを示している。
その効果は第１次または第２次応答の両方で認められ、
特にIgG2a（20倍増）で明らかである。これは、間接的
に、MPLを用いる免疫化によってｇ−インターフェロン
の分泌が誘発されることを示す。
実験II−MPL（＞500nm）含有のまたは不含の吸着組換え
型HBsAgの臨床用ロットの比較 Al（OH）３に吸着させた組換え型HBsAgの３臨床用ロ
ットを調製した：対照として供するMPL不含のDSAH16ロ
ット;DSAR501および502ロットを同様の操作により調製
した（Al（OH）３としてAl3+0.5mg上に吸着させた組換
え型HBsAg20mcg）、ただしMPL（＞500nm）50mcgを含有
する。
一群10匹のマウスに、２週間間隔で、３ロットを２回
皮下注射した（HBsAg2.5mcg、Al3+100mcgおよびMPL6.25
mcg含有の200mcl）。14日目およびブースター処理の１
週間後にマウスを採血した。IgGまたはIgG2aのいずれか
について、AUSABキットまたはin−house ELISAを用いて
抗−HBs抗体を測定した。結果を表２に示す。該結果
は、第１の注射の２週間後、MPLを含有する２ロット
は、非常に有意な抗−HBs応答（12.4および41.9mIU/m
l）を誘発するが、MPL不含のロットは単にぎりぎりの応
答（0.75mIU/ml）を誘発するにすぎないことを示す。応
答者の数もまたMPLが含有されていればより高い（MPL不
含では1/10であるのに対し、9/10および9/10である）。
MPLの効果はブースター処理後に確認される。というの
は、DSAR501および502ロットについて得られる抗体価
は、MPL不含の場合に観察される抗体価の約６倍強だか
らである。
このことは、少なくともマウスにおいて、MPL（＞500
nm）が抗−HBs応答のキネティクスおよび抗−HBs応答の
レベルを改善し得ることを示す。
これらの結果は、DSAH16ロット（MPL不含）およびDSA
R502（含MPL）で免疫化した後に特異的IgGおよびIgG2a
を測定した場合に認められ;MPLが存在する場合、抗−HB
sIgG抗体価は５倍（第１次応答）および３倍（第２次応
答）である。
IgG2a応答の場合、MPLの効果はさらに顕著であり、少
なくとも第２の投与後に、IgG2aを優先的に誘発する。
これは、間接的に、MPL含有の製剤による細胞媒介免疫
の活性化（ｇ−インターフェロンの分泌）を反映してい
る。
実験III−Al（OH）３上に吸着させた組換え型HBsAgの免
疫原性についてのMPL（＜100nm）投与量の効果 MPLは＞500nmの粒径のものよりも＜100nmの方が再生
方法にて得るのがずっと容易であるため、Al（OH）３上
に予め吸着させた組換え型HBsAgの免疫原性についてのM
PL粒子（＜100nm）の効果を研究した。
一群10匹のマウス（Balb/c、雌、７週齢）に増加量
（3.1〜25mcg）のMPL（＜100nm）の存在下、（Al（OH）
３として）Al3+50mcg上に吸着させた組換え型HBsAg（1m
cg）を皮下注射した。該マウスに200mcl容量を２週間間
隔にて２回注射した。第１の注射の２週間後およびブー
スター処理の１週間後に該マウスを採血した。抗−HBs
応答をプール血清についてELISA（全Ig、IgG、IgG2a）
により測定した。抗体価を中点希釈（最高値の50％を付
与する希釈の逆数）として表した。結果はわずか3.1mcg
のMPLが第１次および第２次応答について、抗体応答の
強い増加を誘発することを示す。応答は6.25mcgで最高
点に達し、高用量のMPL（25mcg）を用いると、MPLが不
含である場合に見られるのと同様に応答は減少するよう
になる。抗体応答のパターンはIgG、IgG2aおよび全Igに
ついて同様である。それは大粒径（＞500nm）のMPLにつ
いて得られる結果と対照的であり（実験Ｉ参照）、最大
効果を得るのに、多量のMPLを必要としないため、（少
なくとも、体液免疫性では）、小径（＜100nm）のMPL粒
子が大径（＞500nm）の粒子よりもより効果的であるこ
とを示唆する。小径MPLの最大活性を数種の実験で確認
した。
大径のMPL（＞500nm）で示されているように、MPLの
アジュバント効果は全IgGまたはIgに対してよりもIgG2a
に対して高度である。第２次応答（6.25mcgのMPL）の最
大効果で、IgG2aについては2.5倍憎であるが、IgGまた
は全Igについての増加は、各々、7.6および4.3であっ
た。
B. Al（OH）３上に吸着させた組換え型HBsAgによる細
胞媒介免疫性の誘発−MPLの効果 たとえ、体液免疫性がＢ型肝炎に拮抗して保護するの
に十分であるとしても、細胞媒介免疫性（CTL、Th1）の
誘発は該疾患の治療に特に重要であると言える。
しかしながら、Al（OH）３は体液免疫性の改良する能
力を有するが、細胞媒介免疫性を改良する能力を有しな
いため、治療用ワクチンについて新規な処方が要求され
る。
本発明者らは、Al（OH）３上に吸着させた組換え型HB
sAgで免疫処理したBalb/cマウスにて、IL−２およびｇ
−（すなわち、γ−）インターフェロンの分泌能を有す
るTh1細胞の誘発に対するMPLの効果を研究した。
実験Ｉ−Al（OH）３に吸着させたHBsAgでBalb/cマウス
を免疫化した後のTh1細胞の誘発についてのMPL（＞500n
m）の効果 一群10匹のBalb/cマウス（雌、５週齢）の各足蹠にHB
sAg10mcg、Al3+（Al（OH）３として）15mcgおよびMPL15
mcg含有の30mclを注射することにより該マウスを免疫化
した。対照マウスに、同様に、FCAを混合するか（正の
対照）、またはMPL不含でAl（OH）３上に吸着させた
（負の対照）、同量の組換え型HBsAgを注射した。
免疫化の６日後、マウスを殺し、膝窩リンパ節を取り
出した。該リンパ節細胞（LNC2.105/ml）を、種々の時
間（24時間〜74時間）、１％の負のマウス血清を補足
し、5mcg/mlの組換え型HBsAgを含有するRPMI培地中で培
養した。培養収量後、培地中に分泌されたIL−２、INF
−ｇおよびIL−４の量を測定した。IL−２を、IL−２依
存性CTL株（VDA2細胞）の増殖（3H−チミジンの取り込
みにより測定）を刺激するその能力により評価し、抗体
価を刺激指数（SI＝刺激細胞に取り込まれた3H−チミジ
ン量／非刺激細胞中に取り込まれた3H−チミジン量）と
して表した。IL−４およびINF−ｇの量を市販のELISAキ
ット（INF−ｇについてはオランダ・バイオテクノロジ
ー（Holland Biotechnology）、IL−４についてはエン
ドゲン（Endogen））を用いて測定した。その抗体価をI
NF−g/mlのpgとして表す。
その結果は、Al（OH）３上に吸着させたHBsAgで免疫
化したマウスに由来するLNCにより、有意な量のIL−
２、IL−４またはINF−ｇが分泌されないことを示して
いる。その逆に、Al（OH）３上に吸着させたHBsAg＋MPL
で免疫化したマウスに由来するLNCにより、高レベルのI
L−２（I.S.＝38（48時間））および有意な量のINF−ｇ
が分泌される。この分泌はHBsAg＋FCAで免疫化したマウ
スについて観察される量と同等であるか（INF−ｇ）ま
たはより高い（IL−２）量であり、in vitroにおける分
泌はより速く起こる。
IL−４は、MPLの存在下、Al（OH）３上に吸着させたH
BsAgで免疫化した後であっても検出されなかった。
この分泌プロフィールは、特異的Th1細胞（IL−２、I
NF−ｇ）が、MPLの存在下、吸着させたHBsAgでの免疫化
により誘発されるが、MPLの不在下では誘発されないこ
とを示している。しかし、Th2（IL−４）は、免疫化の
これらの条件では検出されなかった。
実験II−Al（OH）３吸着の組換え型HBsAgでBalb/cマウ
スを免疫化した後のTh1細胞の誘発についてのMPL（＜10
0nm）の投与量の効果 一群５匹のBalb/cマウスを、各々の２足蹠にて、Al3+
（Al（OH）３として）15mcg上に吸着させた組換え型HBs
Ag10mcgおよび増加量（０〜15mcg）のMPL（100nm）含有
の30mclで免疫化した。
注射した６日後、マウスを殺し、膝窩リンパ節細胞
（LNC）を2.106細胞/mlで、種々の時間（24時間ないし9
6/25）、１％の負のマウス血清を補足したRPMI中、5mcg
/mlの組換え型HBsAgの存在下にて培養した。
IL−２の分泌を、VDA2細胞の増殖の刺激により評価
し、IL−２の濃度を刺激指数（SI）として表す:INF−ｇ
の分泌を市販キットを用いて測定し、pg/mlで表した。
IL−２分泌が低用量のMPL（7.5mcg）により劇的に増
加し、その最大効果がMPL15mcgで得られることが判明し
た。
IL−２分泌は、一般に、48または72時間でよりも24時
間でより重要である。
HBsAgを、MPLの存在下、Al（OH）３上に吸着させた場
合、INF−ｇ分泌は見られない。少量（7.5mcg）のMPL
は、INF−ｇの分泌を誘発し、その最大効果が、再び、M
PL15mcgで得られる。IL−２で観察されることとは逆
に、INF−ｇ分泌は、培養中にて遅れ、96時間まで増加
する。
これらのデータは、Al（OH）３上に吸着させたHBsAg
と組み合わせた場合、MPL（100nm）がTh1の強力な誘発
剤であることを示す。
C. 結論 Balb/cマウスにおける体液および細胞媒介免疫性の両
方の誘発について、Al（OH）３上に吸着させたHBsAgお
よびMPL含有の処方の効果を研究した。その結果はMPLが
明らかに抗−HBs応答のキネティクスを改良することを
示す。というのは、第１次および第２次免疫化の後に、
ずっと多くの抗−HBs抗体が認められるからである。抗
−HBsの量もまた修飾され、IgG2aの優先的誘発が観察さ
れ、それは間接的にINF−ｇの分泌、すなわち細胞媒介
免疫の誘発を反映している。
HBsAg、Al（OH）３およびMPL含有の処方によるTh1細
胞の誘発の直接的評価は、明らかに、MPLがIL−２およ
びINF−ｇを共に分泌するTh1細胞の強力な誘発剤である
ことを示す。かくして、この種の処方は、ワクチンの開
発において重要である。
前記の実験結果を示す表として、以下の表１〜６を参
照のこと。
実施例６ HBsAgに対するアジュバントとしてのMPLの臨床的使用−
予備結果 MPL−HBV−002研究（継続中） この研究は、HBsAg−MPLを、若い健康な非感作の成人
ボランティアにてEngerix−Ｂと比較する。
最終点 − 免疫原性：抗−HBs抗体応答の大きさ − 抗−HBs抗体応答のキネティクス − 両ワクチン（in vitroおよびin vivo）により誘発
される細胞媒介免疫性 − 反応原性、毒物学および安全性。
物質および方法 ａ）ワクチン HBsAg アラム MPL （Engerix−Ｂ中にあるような抗原） Ｉ 20μｇ 500μｇ 50μｇ II 20μｇ 500μｇ 無 ｂ）個体群 ＊ 健康な成人ボランティア、年齢18〜30歳 ＊ 該ボランティアはHBVマーカーについて陰性でなけ
ればならず、Ｂ型肝炎に対してワクチン接種されたこと
があってはならない。
ｃ）様式 − 二重盲検の無作為実験法 − ワクチン接種のスケジュール:0、１、６カ月 − 12カ月まで追跡 − 血液サンプル ＊ 抗−HBs抗体試験を、各ワクチン接種の前、７日
後、15日後、30日後に行う。
＊ 生化学および血液学的変数を各投与の前および２日
後に評価する。
＊ 細胞媒介免疫性を評価するための血液を一次ワクチ
ン接種工程およびブースター投与の前後に摂取する。
− 反応原性： 対象は、ワクチン接種をした日およびその後の７日
間、局所的および全身性兆候および症状の発生を日誌に
記録することを求められる。
結果 第２の投与の２カ月後までの結果を以下に示す。
個体群： 合計29人の対象はその告知に基づく同意を与えるが、
27人−15人の男性および12人の女性だけがその基準に合
致した。15人の対象をＩ群に、12人をII群に割り当て
た。平均年齢は22歳であった。
安全性： 重度の有害な経験は報告されず、対象は研究から外さ
れることなくまたは外す必要はなかった。血液学的また
は生化学的変数の臨床上有意な修飾は何ら観察されなか
った。局所および全身性兆候および症状の発生率および
重度は両方のワクチン群同様であった。
免疫原性： 抗−HBs抗体価を90日、すなわち、第２投与の２カ月
後まで測定した。血清変換率（seroconversion rate）
（SC、％）を初期血清陰性の対象における抗体出現率と
して定義する。
血清保護率を保護抗−HBs抗体価を有する対象の割合
として定義する。たとえ、２つの群の間で比較できるGM
Tで抗体応答の大きさに明らかな違いがないと思われて
も、その応答のキネティクスは異なり、MPL含有のワク
チンは明らかに有利な点を有する。事実、第２投与の７
日後、Engerix−Ｂ群の95％の血清変換率および58％の
血清保護率と比較して、MPL−HBVワクチンを受けている
対象は、各々、93％血清変換し、および80％保護されて
いる。この違いは、第２投与の後、２カ月まで維持さ
れ、特に血清保護率について明白である。この時点で、
MPL−HBVワクチンを受けた対象はすべて、アラムアジュ
バント・ワクチンでワクチン接種した対象の58％と比較
して保護される。
MPL−HBV−003研究（継続中） 物質および方法はMPL−HBV−002実験（前記参照）の
ものと同様である。ワクチン接種のスケジュールは異な
る： 群 対象数 ワクチン スケジュール Ｉ 25 MPL−HBsAg/アラム ０〜２カ月 II 25 Engerix−Ｂ ０〜２カ月 III 25 MPL−HBsAg/アラム ０〜６カ月 IV 25 Engerix−Ｂ ０〜６カ月 結果 抗−HBs抗体応答のキネティクスは前記研究と同じよ
うになされないが、同一の結論をこの研究にて導き出す
ことができるのは明白である。MPLアジュバントのワク
チンを受ける対象は、第２投与後に、MPL不含のワクチ
ンを注射した人よりもさらに良好に応答する。一を除く
全ての対象（95.8％）は、Engerix−Ｂ群における72.7
％と比較して、MPL−HBVワクチンの第２投与後の１カ
月、保護抗体価を有する。さらには、前記実験とは対照
的に、MPL−HBVワクチンはEngerix−Ｂよりもより高い
抗体価を誘発すると考えられる（各々、214および72mIU
/ml）。
結論 これら２つの研究において、MPLと共にアジュバント
した（Engerix−Ｂ中にあるようなHBsAgおよびアラムを
含有する）Ｂ型肝炎ワクチンを、健康な成人ボランティ
アにて評価し、種々のスケジュールに従ってEngerix−
Ｂ（アラムと一緒に処方したHBsAg S−抗原）と比較し
た。たとえ、第１投与後、２種のワクチンの間で免疫原
性に差異がないとしても、MPL−HBVワクチンは、ずっと
高割合の対象で、特に保護抗体価で、第２投与後に明ら
かな利点を示す。また、２回の投与を１カ月の代わりに
２カ月で行った場合、GHTはこの群でより高度である。
MPLを抗原に加えた場合、これは応答にて良好な感作
を示すことができた。したがって、このようなワクチン
はＢ型肝炎ワクチン接種に対して遅いまたは低い応答
者、例えば老人または免疫抵抗性減弱の対象にて非常に
有用である。
前記の実験の結果を示す表として、以下の表７〜９参
照のこと。
実施例７ Ａ型肝炎−マウスにおけるMPL実験 次の実験は、MPLのＡ型肝炎ワクチンへの添加が効果
的な作用を有することを証明する。これは低ED50値（注
射された動物の50％にて血清学的応答を付与する、ELIS
A単位、−EU−にて表される、用量）に反映される。
方法 NMRIマウスに、種々の濃度のMPL（０−1.5−６−12.5
μg/用量）を組み合わせた、360−120−40−13.3EU/用
量含有の１用量の実験的HAVワクチンを注射した。血液
試料を接種の28日後に摂取し、血清を（20％カットオフ
を用いる）HAVAB試験にて試験した。ED50（EUにて表
示）を算定した。それは、試験動物の50％にて血清学的
応答を誘発する用量に相当する。
結果 結果を以下の表に要約する。MPL不含のワクチンは12
3.7EUのED50を有し、それに対して1.5μg MPL/用量を含
有するワクチンは154のED50を有した。高用量のMPLは効
果的な効果を有した（ED50が低EU値で観察された）。1
2.5μg MPL/用量で、観察されたED50は47.1EUであっ
た。
結論 マウスの効能検定（０〜６カ月）にて試験した場合、
適量のMPLのHAV−ワクチンへの混合は、このワクチンの
効能を改良する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９２０６７８９．１ (32)優先日 平成４年３月27日(1992．3．27) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９２０６７９７．４ (32)優先日 平成４年３月27日(1992．3．27) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） 前置審査 (72)発明者 ハウザー，ピエール ベルギー国ベー―1330リクセンザルト、 リュ・デュ・ランスティテュート89番ス ミスクライン・ビーチャム・バイオロジ カルス（ソシエテ・アノニム) (72)発明者 シリアルト，クロシルド ベルギー国ベー―1330リクセンザルト、 リュ・デュ・ランスティテュート89番ス ミスクライン・ビーチャム・バイオロジ カルス（ソシエテ・アノニム) (72)発明者 ボエ，ピエール ベルギー国ベー―1330リクセンザルト、 リュ・デュ・ランスティテュート89番ス ミスクライン・ビーチャム・バイオロジ カルス（ソシエテ・アノニム) (56)参考文献 特開 平３−80083（ＪＰ，Ａ) 英国特許出願公開2220211（ＧＢ，Ａ) 国際公開91／016926（ＷＯ，Ａ１) Ｔｓｕｊｉｎｏｔｏ Ｍ ｅｔ ａ ｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．７，Ｎ ｏ．１，ｐ．39−48 Ｐ．ＣＯＵＲＳＡＧＥＴ ｅｔ ａ ｌ．，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉ ｍｍｕｎｉｔｙ，Ｖｏｌ．51，Ｎｏ. ３，Ｐ．784−787 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 39/29 A61K 39/295 A61P 31/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）Ａ型肝炎抗原；および／または （ｂ）Ｂ型肝炎抗原；ただし、Ｂ型肝炎抗原は免疫原性
    ハイブリッドポリペプチドの一部ではない からなる群より選択される抗原を３−Ｏ−脱アシル化モ
    ノホスホリル脂質Ａおよびアルミニウム塩である担体と
    組み合わせてなるＡ型/B型肝炎感染の治療または予防用
    ワクチン組成物。
  2. 【請求項２】アルミニウム塩が水酸化アルミニウムであ
    る請求項１記載のワクチン組成物。
  3. 【請求項３】Ａ型肝炎抗原がHM−175菌株由来の不活化
    全細胞組成物である請求項１または２記載のワクチン組
    成物。
  4. 【請求項４】抗原がＢ型肝炎表面抗原（HBsAg）または
    その変異体からなる請求項１〜３のいずれか１つに記載
    のワクチン組成物。
  5. 【請求項５】HBsAgがHBsAgのＳ抗原（226アミノ酸）か
    らなる請求項４記載のワクチン組成物。
  6. 【請求項６】HBsAgが、付加的に、プレーＳ配列からな
    る請求項５記載のワクチン組成物。
  7. 【請求項７】HBsAgが、式（Ｌ＊,S）の複合粒子であ
    り、ここにＬ＊はＬ蛋白質の残基12〜52、つづいて残基
    133〜145、ついで残基175〜400からなるアミノ酸配列を
    有するＢ型肝炎ウイルスの修飾Ｌ蛋白質を意味し、Ｓは
    HBsAgのＳ−蛋白質を意味する請求項６記載のワクチン
    組成物。
  8. 【請求項８】１種またはそれ以上のＡ型肝炎および／ま
    たはＢ型肝炎抗原と、１またはそれ以上の次に示す：ジ
    フテリア、破傷風、百日咳、ヘモフィルス・インフルエ
    ンザｂ（Hib）およびポリオに対して保護を付与する非
    肝炎抗原から選択される少なくとも１種の他の成分とか
    らなる請求項１〜７のいずれか１つに記載のワクチン組
    成物。
  9. 【請求項９】DTP（ジフテリア−破傷風−百日咳）−HBs
    Agの組み合わせ、Hib−HBsAgの組み合わせ、DTP−Hib−
    HBsAgの組み合わせ、およびIPV（不活化ポリオワクチ
    ン）−DTP−Hib−HBsAgの組み合わせから選択される請
    求項８記載のワクチン組成物。
  10. 【請求項１０】３−Ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質
    Ａが一用量当たり10μｇ〜100μｇの範囲にて存在する
    請求項１〜９のいずれか１つに記載のワクチン組成物。
  11. 【請求項１１】医薬において用いるための請求項１〜10
    のいずれか１つに記載のワクチン組成物。
  12. 【請求項１２】Ａ型またはＢ型肝炎感染症の予防または
    治療用の医薬の製造において、３−Ｏ−脱アシル化モノ
    ホスホリル脂質Ａおよびアルミニウム塩である担体と組
    み合わせてなるＡ型肝炎抗原および／またはＢ型肝炎抗
    原の使用方法。
JP51704693A 1992-03-27 1993-03-24 ３−ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質ａ含有の肝炎ワクチン Expired - Lifetime JP3470719B2 (ja)

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