NO309458B1 - Hepatitisvaksiner som inneholder 3-O-deacylert monofosforyl- lipid A og anvendelse derav - Google Patents
Hepatitisvaksiner som inneholder 3-O-deacylert monofosforyl- lipid A og anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO309458B1 NO309458B1 NO943571A NO943571A NO309458B1 NO 309458 B1 NO309458 B1 NO 309458B1 NO 943571 A NO943571 A NO 943571A NO 943571 A NO943571 A NO 943571A NO 309458 B1 NO309458 B1 NO 309458B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hepatitis
- antigen
- hbsag
- vaccine preparation
- mpl
- Prior art date
Links
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 229960002520 hepatitis vaccine Drugs 0.000 title description 7
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 65
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 44
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 44
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 44
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims abstract description 25
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229940037003 alum Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 45
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims description 10
- 229940029583 inactivated polio vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 5
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 5
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 claims description 3
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 claims description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 claims description 2
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 230000004044 response Effects 0.000 description 19
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 14
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 14
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 13
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 12
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 12
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 229940124884 Engerix-B Drugs 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 8
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 7
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 6
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 6
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 description 5
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 4
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 4
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 3
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229940124724 hepatitis-A vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 206010018072 General signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 1
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 Tween 80 Chemical compound 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 159000000013 aluminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000329 aluminium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 229940031567 attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007689 endotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960001539 poliomyelitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/295—Polyvalent viral antigens; Mixtures of viral and bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/32011—Picornaviridae
- C12N2770/32411—Hepatovirus, i.e. hepatitis A virus
- C12N2770/32434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Det tilveiebringes et vaksinepreparat for behandling eller profylakse av hepatitis-infeksjoner, serlig med hepatitis B, omfattende hepatitis-antigenet og en egnet bærer som f.eks. alun i kombinasjon med 3-0-deacylert monofosforyl-lipid-A. Kombinasjonsvaksiner omfattende vaksinepreparatet, er også beskrevet.
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye vaksineformuleringer og deres anvendelse. Nærmere bestemt angår den foreliggende oppfinnelse nye formuleringer for behandling av hepatitis-infeksjoner, og kombinasjonsvaksine-formuleringer som inneholder en hepatitisvaksine-komponent.
Virushepatitis, forårsaket av A, B, C, D og E-hepatitis-virus, er en svært vanlig virussykdom. Særlig via B- og C-viruset er den også ansvarlig for mange tilfeller av
lever-kreft. Utviklingen av effektive vaksiner er derfor kritisk, og til tross for betydelig fremgang, en oppgave som fremdeles er aktuell. En oversikt over moderne hepatitisvaksiner, omfattende flere nøkkelreferanser, kan finnes i the Lancet, 12. mai 1990 på side 1142 ff (Prof. A.L.W.F. Eddleston). Se også "Viral Hepatitis and Liver Disease"
(Vyas, B.N., Dienstag, J.L., og Hoofnagle, J.H., utgivere Grune og Stratton, Inc.
(1984) og "Viral Hepatitis and Liver Disease" (Proceedings of the I990 International Symposium, redaktører F.B. Hollinger, S.M. Lemon og H. Margolis, publisert av Williams og Wilkins).
Som anvendt heri brukes uttrykket "hepatitis-antigen" for å referere til et hvilket som helst antigent materiale avledet fra et hepatitisvirus, og som kan anvendes til å indusere immunitet mot viruset hos mennesker. Hepatitis-antigenet kan f.eks. være et polypeptid oppnådd ved rekombinant DNA-teknikk eller en svekket stamme av hepatitisvirus som eventuelt er blitt inaktivert ved kjente metoder. Oppfinnelsen omfatter alle hepatitisantigener, enten de er A, B, C, D eller E, med eksempler som omtales nedenfor.
Infeksjon med hepatitis A-virus (HAV) er et utbredt problem, men vaksiner som kan anvendes for masseimmunisering er tilgjengelige, f.eks. produktet "Havrix"
(SmithKline Beecham Biologicals) som er en avlivet, svekket vaksine fremstilt fra HM-175-stammen av HAV (se "Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A" av F.E. Andre, A. Hepburn og E. D'Hondt, Prog. Med. Virol. Vol 37, sidene 72-95 (1990) og produktmonografen "Havrix", publisert av SmithKline Beecham Biologicals (I99I)).
Flehmig et al (loe eit., sidene 56-71) har gitt en oversikt over de kliniske aspekter, virologi, immunologi og epidemiologi for hepatitis A, og diskutert metoder til utvikling av vaksiner mot denne vanlige virusinfeksjon.
Som anvendt heri skal uttrykket "HAV-antigen" referere til et hvilket som helst antigen som er i stand til å stimulere nøytraliserende antistoff mot HAV i mennesker. HAV-antigenet kan omfatte levende svekkede viruspartikler eller inaktiverte svekkede viruspartikler, eller kan f.eks. være et HAV-kapsid eller HAV-virusprotein, som beleilig kan fremstilles ved rekombinant DNA-teknologi.
Infeksjon med hepatitis B-virus (HBV) er et utbredt problem, men vaksiner som kan anvndes for masseimmunisering er nå tilgjengelige, f.eks. produktet "Engerix-B" (SmithKline Beecham plc) som fremstilles ved genteknologi.
Fremstillingen av hepatitis B-overflateantigen (HBsAg) er vel dokumentert. Se f.eks. Harford et al. i Develop. Biol. Standard 54, p. 125 (1983), Gregg et al. i Bioteckriology, 5, p. 479 (1987), EP-A-0 226 846, EP-A-0 299 I08 og referanser deri.
Som anvendt heri skal uttrykket "hepatitis B-overflateantigen" eller "HBsAg" omfatte et hvilket som helst HBsAg-antigen eller fragment derav som har antigeni-iteten til HBV-overflateantigenet. Det skal forstås at i tillegg til 226 aminosyre-ekvensen av HBsAg-S-antigenet (se Tiollais et al. Nature, 317, 489 (1985) og referanser deri), kan HBsAg som beskrevet heri, om ønsket inneholde hele eller en del av en pre-S-sekvens som beskrevet i referansene ovenfor og i EP-A-0 278 940. Særlig kan HBsAg omfatte et polypeptid som omfatter en aminosyresekvens omfattende restene 12-52, etterfulgt av restene 133-145, etterfulgt av restene 175-400 av L-proteinet i HBsAg i forhold til den åpne leseramme på et hepatitis B-virus av ad-serotypen (dette polypeptid refereres til som L<*>; se EP 0 4I4 374). HBsAg innenfor rammen av denne oppfinnelse, kan også omfatte preSI - preS2-S-polypeptidet beskrevet i EP 0 198 474 (Endotronics) eller analoger derav slik som dem beskrevet i EP 0 304 578 (Mc Cormick og Jones). HBsAg som beskrevet heri, kan også referere til mutanter, f.eks. "escape mutanten" beskrevet i WO 91/14703 eller europeisk patentsøknad publikasjonsnummer 0 5II 855 Al, spesielt HBsAg hvori aminosyresubstitusjonen i stilling 145 er til arginin fra glycin.
Normalt vil HBsAg være i partikkelform. Partiklene kan omfatte f.eks. S-protein alene eller kan være kompositt-partikler, f.eks. (L<*>,S) hvor L<*> er som definert ovenfor og S betegner S-proteinet i HBsAg. Den nevnte partikkel er fordelaktigvis i den form hvori den blir uttrykt i gjær.
Hepatitis C-virus (HCV) diskuteres særlig i GB 2 2I2 5IIB og referanser deri. Det er blitt rapportert at vaksiner kan fremstilles fra ett eller flere immunogene polypeptider avledet fra HCV-cDNA.
Hepatitis D-virus er diskutert i "Viral Hepatitis and Liver Disease" (I990 Symposium (loc.cit.)).
Hepatitis E-virus (HEV) er særlig diskutert i WO 89/12462 og referanser deri. Et eksempel på et vaksinepreparat omfatter, i en farmakologisk akseptabel adjuvans, et rekombinant protein eller en proteinblanding avledet fra HEV.
Selv om eksperimentelle og kommersielt tilgjengelige hepatitisvaksiner, f.eks. Havrix og Engerix-B, gir utmerkede resultater, er det et akseptert faktum at en optimal vaksine behøver å stimulere ikke bare nøytraliserende antistoff, men også behøver å stimulere så effektivt som mulig cellulær immunitet mediert gjennom T-celler. Det eksisterer også et behov for kombinasjonsvaksiner som inneholder en hepatitis-komponent for å stimuelere cellulær immunitet på denne måte. Den foreliggende oppfinnelse oppnår disse mål.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et vaksinepreparat, kjennetegnet ved at det inneholder minst et hepatitis-antigen i assosiasjon med 3-O-deacylert monofosforyl-lipid-A og en egnet bærer.
3-O-deacylert monofosforyllipid-A (eller 3 De-O-acylert monofosforyllipid-A) er tidligere blitt betegnet 3D-MPL eller d3-MPL for å angi at stilling 3 fra glukosaminets reduserende ende er de-O-acylert. For fremstilling se GB 2 220 211 A. Kjemisk er det en blanding av 3-deacylert monofosforyllipid-A med 4, 5 eller 6 acylerte kjeder. Heri blir betegnelsen 3D-MPL (eller d3-MPL) forkortet til MPL siden "MPL" er et registrert varemerke for Ribi Immunochem., Montana, som anvendes av Ribi for utvetydig å betegne deres 3-O-deacylerte monofosforyllipid-A-produkt.
GB 2 220 211A nevner at endotoksisiteten av de tidligere anvendte enterobakterielle lipopolysakkarider (LPS) blir redusert, mens de immunugene egenskaper blir bevart. GB 2 220 2II nevnte imidlertid disse funn utelukkende i forbindelse med (gram negative) bakteriesystemer. Inntil prioritetsdato for den foreliggende oppfinnelse er egnetheten av 3-deacylert monofosforyllipid-A som adjuvans for en vaksine som inneholder et hepatitisvirus-antigen, ikke blitt antydet.
Overraskende er det nå imidlertid blitt funnet at vaksinepreparater ifølge denne oppfinnelse, omfattende hepatitisvirusantigener, har særlig fordelaktige egenskaper som beskrevet heri.
En særlig fordel er at vaksinepreparatene ifølge denne oppfinnelse, er svært effektive til å indusere beskyttende immunitet, endog med svært lave doser av antigen.
De gir utmerket beskyttelse mot primær infeksjon og stimulerer fordelaktig både spesifikk humoral (nøytraliserende antistoffer) og også effektorcellemediert (DTH) immunrespons.
En ytterligere viktig fordel er at vaksinepreparater ifølge denne oppfinnelse, også kan anvendes som terapeutiske vaksiner.
MPL som definert ovenfor, vil vanligvis være tilstede i området fra 10-100 ug, fortrinnsvis 25-50 ug pr. dose, hvori hepatitisantigenet typisk vil være tilstede i et område fra 2-50 ug pr. dose.
Bæreren kan være en olje-i-vann-emulsjon, en lipid bærer eller alun (aluminiumsalt).
Ikke-toksiske olje-i-vann-emulsjoner inneholder fortrinnsvis en ikke-toksisk olje, f.eks. skvalen og et emulger-ingsmiddel som Tween 80, i en vandig bærer. Den vandige bærer kan f.eks. være fosfatbufret saltløsning.
Én utførelse av denne oppfinnelse er HAV-antigen (f.eks. som i Havrix) i blanding med MPL og aluminiumhydroksyd som beskrevet heri nedenfor.
En ytterligere utførelse av denne oppfinnelse er HBsAg-S-antigen (f.eks. som i Engerix-B) i blanding med MPL og aluminiumhydroksyd som beskrevet heri nedenfor.
Ytterligere en spesifikk utførelse av denne oppfinnelse er HBsAg-antigen som (L<*>,S)-partikler, definert heri ovenfor, i blanding med MPL og aluminiumhydroksyd.
I utførelsene ovenfor kan det anvendes en olje-i-vann-emulsjon istedenfor alun.
Andre utførelser er gitt i eksemplene heri nedenfor.
Oppfinnelsen tilveiebringer i et ytterligere trekk anvendelse av et vaksine-preparat som angitt i krav 1 til 15, ved fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av hepatitis-infeksjoner. I et foretrukket aspekt er vaksinen ifølge denne oppfinnelse, en terapeutisk vaksine anvendelig for behandling av pågående hepatitisinfeksjoner, nærmere bestemt hepatitis B og/eller hepatitis C-infeksjoner i mennesker som lider derav.
I betraktning av de overraskende effektive resultater som oppnås, tilveiebringer denne oppfinnelse i et ytterligere foretrukket aspekt, en vaksineblanding for behandling eller forebyggelse av hepatitis A og/eller hepatitis B-infeksjoner.
Fordelaktigvis vil hepatitisvaksineblandingen ifølge denne oppfinnelse, inneholde andre antigener slik at den er effektiv til behandling eller forebyggelse av én eller flere andre bakterie-, virus- eller sopp-infeksjoner.
Følgelig vil hepatitisvaksine-preparatet ifølge denne oppfinnelse, fortrinnsvis inneholde minst én annen komponent valgt fra ikke-hepatitisantigener som er kjent i teknologien for å gi beskyttelse mot én eller flere av de følgende: difteri, stivkrampe, kikhoste, Haemophilus influensa b (Hlb) og polio.
Fortrinnsvis vil vaksinen ifølge denne oppfinnelse, omfatte HBsAg som definert heri ovenfor.
Særlige kombinasjonsvaksiner innenfor rammen av denne oppfinnelse, omfatter et DTP- (difteri-tetanus-pertussis) hepatitis B-kombinasjonsvaksinepreparat, et Hib-hepatitis B-vaksinepreparat, et DTP-Hib-hepatitis B-vaksinepreparat og et IPV- (inaktivert poliovaksine) DTP-Hib-hepatitis B-vaksine-preparat.
Kombinasjonene ovenfor kan fordelaktig omfatte en komponent som beskyter mot hepatitis A, særlig den avlivede, svekkede stamme avledet fra HM-175-stammen som er tilstede i Havrix.
Egnede komponenter for anvendelse i slike vaskiner er allerede kommersielt tilgjengelige, og detaljer kan oppnås fra Verdens Helseorganisasjon. F.eks. kan IPV-komponenten være den inaktiverte Salk-poliovaksine. Pertussis-vaksinen kan omfatte produkt med hele celler eller et acellulært produkt.
Fordelaktigvis vil hepatitis- eller kombinasjonsvaksinen ifølge denne oppfinnelse, være en pediatrisk vaksine.
Vaksinefremstilling er generelt beskrevet i New Trends and Developments in Vaccines, utgitt av Voller et al., University Park Press, Baltimore, Maryland, USA, 1978. Innkapsling i liposomer er beskrevet f.eks. av Fullerton, US patent 4.235.877. Konjugasjon av proteiner til makromolekyler er beskrevet f.eks. av Likhite, US patent 4.372.945 og av Armor et al., US patent 4.474.757.
Mengen av antigen i hver vaksinedose er valgt som en mengde som induserer en immunbeskyttende respons uten signifikante, skadelige sidevirkninger hos typiske vaksinerte personer. En slik mengde vil variere avhengig av hvilke spesifikke immunogener som anvendes. Generelt blir det ventet at hver dose vil omfatte 1-1000 ug totalt immunogen, fortrinnsvis 2-100 ug, mest fortrinnsvis 4-40 ug. En optimal mengde for en bestemt vaksine kan bestemmes ved standardstudier omfattende observasjon av antistofftiter og andre responser i individene. Etter en første vaksinasjon, kan individene få en forsterkning etter ca. 4 uker.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen og dens fordeler.
EKSEMPEL 1:
Hepatitis B-vaksinepreparat
MPL ble levert fra Ribi Immunochem Research Inc. Aluminiumhydroksyd ble levert fra Superfos (Alhydrogel).
MPL ble resuspendert i vann for injeksjon i konsentrasjoner varierende fra 0,2 til 1 mg/ml ved ultralydbehandling i et vannbad inntil partiklene når en størrelse på mellom 80 og 500 nm målt ved fotokorrelasjons-lysspredning. 1 til 20 ug av HBsAg (S-antigen som i Engerix B) i fosfatbufferløsning ved I mg/ml, blir adsorbert på 30 til I00 ug aluminiumhydroksyd (løsning ved 10,38 Al<3+ >mg/ml) i I time ved romtemperatur under omrøring. Til denne løsning tilsettes deretter 30 til 50 ug av DMPL (I mg/ml løsning). Volum og osmolaritet justeres til 600 ul med vann for injeksjon og fosfatbuffer 5 ganger konsentrert. Løsningen inkuberes ved romtemperatur i I time og holdes ved 4°C inntil anvendelse. Modning av preparatet foregår under lagring. Dette representerer 10 injeksjonsdoser for testing i mus.
Et lignende preparat kan fremstilles ved anvendelse som HBsAg-komponenten av kompositt-(L<*>,S)-antigenet som definert heri ovenfor.
EKSEMPEL 2:
Hepatitis A-vaksinepreparat
MPL ble levert fra Ribi Immunochem Research Inc. Aluminiumhydroksyd ble levert fra Superfos (Alhydrogel).
HAV (360 til 22 EU pr. dose) preadsorberes på 10% av den endelige aluminiumhydroksydkonsentrasjon (0,5 mg/ml). MPL (12,5 til 100 ug pr. dose) blir tilsatt til løsningen.
Det gjenværende aluminiumhydroksyd tilsettes til løsningen som etterlates i 1 time ved romtemperatur. Volumene justeres med fosfatbuffer (fosfat IO mM, NaCI I50 mM), og sluttpreparatet lagres deretter ved 4°C inntil anvendelse.
EKSEMPEL 3:
Kombinasjonsvaksinepreparat - Hepatitis B + Hepatitis A
HBsAg adsorberes på 90% av den endelige mengde av aluminiumhydroksyd (0,5 mg/ml) og inkuberes over natten ved romtemperatur. pH justeres til 6,2, og preparatet etterlates i 14 dager ved romtemperatur for modning.
Hepatitis A-antigen i 360 til 22 EU pr. dose i form av et inaktivert derivat av HM-l75-stammen (som i Havrix), blir preadsorbert på 10% av den endelige aluminiumhydroksydkonsentrasjonen (0,5 mg/ml). Det gjenværende aluminiumhydroksyd tilsettes deretter til løsningen som etterlates i I time ved romtemperatur under omrysting.
HAV adsorbert på aluminiumhydroksyd blir deretter tilsatt til HBsAg-preparatet.
MPL tilsettes til HAV/HBsAg-løsningen i en sluttkonsentrasjon på 12,5 til I00 ug pr. I ml dose, volumet justeres til det endelige dosevolum, og preparatet lagres ved 4°C inntil anvendelse.
EKSEMPEL 4:
Kombinasjonsvaksiner som inneholder ytterligere antigener
Kombinasjonsvaksiner som inneholder DTP, IPV, Hib eller acellulære eller helcellekikhoste-antigener blir fremstilt ved å tilsette ett eller flere av de ønskede antigener til preparatene beskrevet i eksempel I, eksempel 2 eller eksempel 3 ovenfor.
EKSEMPEL 5
Økning av humoral immunitet og indusering av cellemediert immunitet ved immuniséring av mus med HBsAg formulert med aluminiumhydroksyd og MPL
A. Effekt av A1 (OH)3 + MPL på induksjon av anti-HBs-antistoffer
Balb/c-mus ble immunisert subkutant eller intradermalt med rekombinant HBsAg adsorbert på AI(OH)3 med MPL som adjuvans. Mus ble immunisert to ganger med HBsAg/AI/MPL-preparater, og antistoffresponsen ble målt etter den første og den andre dose. Total lg ble målt med ELISA eller AUSAB-kitt (Abbott Lab, III.) og særlig oppmerksomhet ble gitt til induseringen av antistoffer av lgG2a-isotypen, siden denne isotype hovedsakelig induseres ved utskilling av g-interferon. Induseringen av denne isotype reflekterer således indirekte aktiveringen av cellemediert immunitet, nemlig aktiveringen av Thl.
Forholdet HBsAg/MPL er blitt undersøkt så vel som størrelsen av MPL-partikler, siden oppslemming av MPL i vann kan føre til partikler med < I00 nm eller > 500 nm.
EKSPERIMENT I
Effekt av MPL-dose (> 500 nm) på immunogenisiteten av recHBsAg adsorbert på A1(OH)3
Grupper av IO Balb/c-hunnmus ble injisert subkutant med 2,5 meg av recHBsAg adsorbert på 50 meg av AI+++ (som AI(OH)3) og økende mengder av MPL (3,1 til 50 meg) med en partikkel-størrelse på > 500 nm. Musene ble injisert to ganger i et volum på I00 mel og med 2 ukers mellomrom. De ble avblødd 2 uker etter den første injeksjon (partiell blødning) og I uke etter forsterkningen. Total anti-HBs-IgG og spesifikk lgG2a ble målt ved ELISA ved anvendelse av recHBsAg som innfangings-antigen. Titerne ble uttrykt som den inverse av fortynningen tilsvarende 50% av den maksimale verdi (midtpunkt-fortynning). Resultatene er gitt i tabell I. De angir en økning av både spesifikk IgG og lgG2a med økende doser av MPL, særlig for doser på 12,5 til 50 meg. Effekten kan sees for både primær og sekundær respons, og er særlig åpenbar for lgG2a (opp til 20 gangers økning), hvilket indirekte viser en utskilling av g-interferon indusert ved immuniseringen med MPL.
EKSPERIMENT II
Sammenligning av kliniske satser av adsorbert recHBsAg som enten inneholder eller ikke inneholder MPL (> 500 nm)
Tre kliniske satser av recHBsAg adsorbert på AI(OH)3 ble fremstilt: lot DSAHI6 inneholdt intet MPL og tjente som kontroll. Lottene DSAR50I og 502 ble fremstilt på lignende måte (20 meg av recHBsAg adsorbert på 0,5 mg AI+++ som AI(OH)3), men inneholdt 50 meg av MPL (> 500 nm).
De tre satser ble injisert subkutant til grupper av 10 mus (200 mel inneholdende 2,5 meg HBsAg, 100 meg AI+++ og 6,25 meg MPL), to ganger med 2 ukers mellomrom. Musene ble avblødd på dag 14 og I uke etter forsterkningen. Anti-HBs-antistoffer ble målt ved anvendelse av AUSAB-kitt eller en in-house ELISA for enten IgG eller lgG2a. Resultatene er gitt i tabell 2. De viser at 2 uker etter den første injeksjon, vil de to satser som inneholder MPL indusere en svært signifikant anti-HBs-respons (12,4 og 41,9 mlU/ml), mens den sats som ikke inneholder MPL, induserer bare en marginal respons (0,75 mlU/ml). Antallet responsgivere er også høyere med MPL (9/10 og 9/10 versus 1/10 i fravær av MPL). Effekten av MPL blir bekreftet etter forsterkningen, siden titeren oppnådd for satsene DSAR50I og 502 er ca. 6 ganger høyere enn den observert uten MPL.
Dette viser at MPL (> 500 nm) i alle fall i mus, kan forbedre både kinetikken av anti-HBs-responsen og nivået av anti-HBs-responsen.
Disse resultater ble bekreftet når spesifikk IgG og lgG2a blir målt etter immunisering med satsene DSAHI6 (uten MPL) og DSAR502 (med MPL): anti-HBs-IgG-titeren er 5 (primær respons) og 3 (sekundær respons) ganger høyere når MPL er tilstede.
For lgG2a-responsen er effekten av MPL enda mer slående, i alle fall etter den andre dose, hvilket angir en fortrinnsvis indusering av lgG2a. Dette reflekterer indirekte aktivering av cellemediert immunitet (utskilling av g-interferon) av preparatet som inneholder MPL.
EKSPERIMENT III
Effekt av MPL-dose (< 100 nm) på immunogenisiteten av recHBsAg adsorbert på A1(OH)3
Fordi MPL er mye lettere å fremstille på reproduserbar måte som < I00 nm enn som > 500 nm partikler, undersøkte man effekten av < I00 nm MPL-partikler på immunogenisiteten av recHBsAg tidligere adsorbert på AI(OH)3.
Grupper av IO hunnmus (Balb/c, 7 uker gamle) ble injisert subkutant med I meg av recHBsAg adsorbert på 50 meg av AI+++ (som AI(OH)3) og i nærvær av økende mengder (3,1 til 25 meg) av MPL (< I00 nm). Musene ble injisert to ganger med 2 ukers mellomrom med et volum på 200 mel. De ble avblødd 2 uker etter den første injeksjon og I uke etter forsterkningen. Anti-HBs-responsen ble evaluert ved ELISA (total lg, IgG, lgG2a) på sammenslåtte sera. Titerne ble uttrykt som midt-
punktfortynninger (inversverdien av fortynningen gir 50% av de høyeste verdier).
i
Resultatene angir at så lite som 3,1 ug av MPL induserer en sterk økning av antistoffresponsen både for primær og sekundær respons. Responsen kuliminerer for 6,25 ug og avtar deretter for å bli likedan med den som ble funnet uten MPL, når det anvendes høye doser av MPL (25 ug). Mønsteret for antistoffresponsen er likedan for IgG, lgG2a og total lg. Den er i motsetning til resultater oppnådd for MPL med større størrelse (> 500 nm) (se eksperiment I) og antyder at partikler med liten størrelse (< I00 nm) av MPL er mere effektive enn partikler med større størrelse (> 500 nm) (i det minste for humoral immunitet), siden mindre MPL er nødvendig for å oppnå den maksimale effekt. Den høyeste aktivitet av MPL med liten størrelse ble bekreftet i flere eksperimenter.
Som vist for MPL med større størrelse (> 500 nm), er adjuvanseffekten av MPL høyere for lgG2a enn for total IgG eller lg. Ved den maksimale effekt av den sekundære respons (6,25 meg av MPL), er det en 25 gangers økning for lgG2a, mens økningen for IgG eller total lg var henholdsvis 7,6 og 4,3.
B. Indusering av cellemediert immunitet ved recHBsAg adsorbert på
A1(OH)3-effektpå MPL
Dersom humoral immunitet er tilstrekkelig til å beskytte mot hepatitis B, kunne indusering av cellemediert immunitet (CTL, Thl) være av særlig viktighet for behandling av sykdommen.
Nye preparater er imidlertid nødvendige for terapeutiske vaksiner siden AI(0H)3 er i stand til å forbedre humoral immunitet, men ikke cellemediert immunitet.
Vi har undersøkt virkningen av MPL på indusringen av Thl-celler som er i stand til å utskille IL-2 og g- (dvs. gamma) interferon i Balb/c-mus immunisert med recHBsAg adsorbert på AI(OH)3.
EKSPERIMENT I
Effekt av MPL (> 500 nm) på induksjon av Thl-celler etter immunisering av Balb/c-mus med HBsAg adsorbert på AI(OH)3
En gruppe av 10 Balb/c-hunnmus (5 uker gamle) ble immunisert ved injeksjon i hver pote av 30 mel inneholdende 10 meg av HBsAG, 15 meg av AI+++ (som AI(OH)3) og 15 meg av MPL. Kontrollmus ble injisert på lignende måte med samme mengde av recHBsAg enten blandet med FCA (positiv kontroll) eller adsorbert på AI(OH)3 uten MPL (negativ kontroll). 6 dager etter immuniseringen ble musene avlivet, og de popliteale lymfeknuter fjernet. Lymfeknutecellene (LNC 2-l0<5>/ml) ble dyrket i forskjellige tidsrom (24 timer til 74 timer) i RPMI-medium supplementert med 1% av negativt museserum og inneholdende 5 ug/ml av recHBsAg. Etter avslutning av kulturen, målte man mengden av IL-2, INF-g og IL-4 utskilt i mediet. IL-2 ble anslått ved sin evne til å stimulere formeringen (evaluert ved inkorporering av 3H-tymidin) av en IL-2-avhengig CTL-linje (VDA2-celler), og titeren ble uttrykt som stimuleringsindeks (Sl = mengde av 3H-tymidin inkorporert i stimulerte celler/mengde av 3H-tymidin inkorporert i ikke-stimulerte celler). Mengden av IL-4 og INF-g ble målt ved anvendelse av kommersielle ELISA-kits (Holland Biotechnology for IFN-g og endogen for IL-4). Titerne ble uttrykt i pg av IFN-g/ml.
Resultatene viser at ingen signifikant mengde av IL-2, IL-4 eller INF-g blir utskilt av LNC fra mus immunisert med HBsAg adsorbert på AI(OH)3. Tvert om blir det utskilt høyt nivå av 11-2 (I.S. = 38 ved 48 timer) og en signifikant mengde av INF-g av LNC fra mus immunisert med HBsAg adsorbert på AI(OH)3 + MPL. Denne utskilling er lignende (INF-g) eller høyere (IL-2) enn den som ble observert for mus immunisert med HBsAg + FCA, og in vitro-utskillingen foregår tidligere.
Intet IL-4 ble påvist etter immunisering med HBsAg adsorbert på AI(OH)3 endog i nærvær av MPL.
Utskillingsprofilen viser at spesifikke Thl-celler (IL-2, INF-g) er blitt indusert ved immunisering med adsorbert HBsAg i nærvær av MPL, men ikke i fravær av MPL. Intet Th2 (IL-4) ble imidlertid påvist under disse immuniseringsbetingelser.
EKSPERIMENT II
Effekt av dosen av MPL (< 100 nm) på induksjon av Thl-celler etter immunisering av Balb/c-mus med recHBsAg adsorbert AI(OH)3
Grupper av 5 Balb/c-mus ble immunisert i hver av de 2 poter med 30 pl inneholdende 10 ug av recHBsAg adsorbert på 15 ug av AI+++ (som AI(OH)3) og med økende mengder av MPL (100 nm, 0 til 15 ug). 6 dager etter injeksjon ble musene avlivet, og de popliteale lymfeknuteceller (LNC) ble dyrket ved 2 • l06/ml i RPMI supplementert med 1% negativt museserum for forskjellige tidsrom (24 timer til 96/25) i nærvær av 5 ug/ml av recHBsAg.
Utskillingen av IL-2 ble målt ved stimulering av formeringen av VDA2-celler, og konsentrasjonen av IL-2 blir uttrykt som stimuleringsindeks (Sl); utskillingen av INF-g ble målt ved anvendelse av en kommersiell kitt og uttrykt i pg/ml.
Det ble funnet at utskillingen av IL-2 blir dramatisk øket av den lavere dose av MPL (7,5 meg), og en maksimal effekt oppnås for 15 meg av MPL.
Utskillingen av IL-2 er generelt mere viktig ved 24 timer enn ved 48 eller 72 timer.
Utskillingen av INF-g er fraværende når HBsAg er adsorbert på AI(OH)3 i fravær av MPL. En liten dose (7,5 meg) av MPL induserer utskilling av INF-g, og igjen blir den maksimale effekt oppnådd for 15 meg av MPL. I motsetning til det som observeres for IL-2, blir utskillingen av INF-g forsinket i kulturen og øker med tiden opp til 96 timer.
Tilsammen viser disse data at MPL (100 nm) er en kraftig induserer av Thl når det kombineres med HBsAg adsorbert på AI(OH)3.
C. Konklusjon
Effekten av et preparat inneholdende HBsAg adsorbert på AI(OH)3 og MPL på indusering av både humoral og cellemediert immunitet i Balb/c-mus er blitt under-søkt. Resultatene viser at MPL klart forbedrer kinetikken av anti-HBs-responsen, siden mye mer anti-HBs-antistoffer blir funnet etter både den primære og sekundære immunisering. Kvaliteten av anti-HBs blir også modifisert, og en foretrukket indusering av lgG2a er blitt observert, hvilket indirekte reflekterer utskilling av INF-g og således indusering av en cellebefordret immunitet.
Direkte evaluering av induksjonen av Thl-celler med preparater som inneholder HBsAg, AI(OH)3 og MPL, viser klart at MPL er en kraftig induserer av Thl-celler som utskiller både IL-2 og INF-g. Denne type preparat er således viktig ved utvikling av terapeutiske vaksiner.
For tabeller som viser resultatene av eksperimentene beskrevet ovenfor, se
tabellene I til 6 nedenfor.
EKSEMPEL 6:
Klinisk anvendelse av MPL som adjuvans for HBsAG - Preliminære resultater
Studie MPI - HBV- nn? ( pågående)
Denne studie sammenligner HBsAg-MPL med Engerix-B i unge, friske, ubehandlede, voksne frivillige.
Sluttpunkter
Immunogenisitet: størrelse av anti-HBs-antistoffrespons.
Kinetikk av anti-HBs-antistoffrespons.
Cellemediert immunitet indusert av begge vaksiner (in vitro og in vivo). Reaktogenisitet, toksikologi og sikkerhet.
Materialer og metoder
a) Vaksiner
b) Populasjon
<*> Friske, voksne frivillige, mellom 18 og 30 år gamle.
<*> De må være negative for HBV-markører og må aldri ha vært vaksinert mot hepatitis B.
c) Utforming
Dobbeltblind, randomisert studie.
Vaksinasjonsprogram: 0,1, 6 måneder.
Oppfølging til 12. måned.
Blodprøvetaking:
<*> Anti-HBs-antistofftesting blir utført før vaksinering, og 7 dager, 15 dager, 30 dager etter hver vaksinering. <*> Biokjemiske og hematologiske parametere evalueres før og 2 dager etter hver dose. <*> Blod for evaluering av cellemediert immunitet blir tatt før og etter det primære vaksinasjonsforløp og forsterkningsdosen.
Reaktogenisitet:
Individene blir avkrevet å registrere forekomst av lokale og generelle tegn og symptomer på dagbokskort på vaksinasjons-dagen og i løpet av de 7 føglende dager.
RESULTATER
Resultatene opp til 2 måneder etter den andre dose er gitt nedenfor.
Populasjon:
Tilsammen 29 individer har gitt sitt informerte samtykke, men bare 27 -15 mannlige og 12 kvinnelige - tilfredstillet inntakskriteriene. 15 individer ble allokert til gruppe I og 12 til gruppe II. Gjennomsnittsalderen var 22 år.
Sikkerhet:
Ingen alvorlige skadelige erfaringer ble rapportert, og ingen individer ble trukket tilbake eller måtte trekkes tilbake fra studien. Ingen klinisk signifikant
modifikasjon av de hematologiske eller biokjemiske parametere ble observert. Forekomsten og graden av lokale og generelle tegn og symptomer er lignende i begge vaksinegrupper.
Immunogenisitet:
Anti-HBs-antistofftiteren er blitt målt opp til dag 90, dvs. 2 måneder etter den andre dose. Serokonversjonsraten (SC, i %) defineres som tilsynekomsten av antistoffer i individer som til å begynne med er seronegative.
Serobeskyttelsesraten defineres som prosenten av individer med beskyttende anti-HBs-antistofftiter. Dersom det ikke synes å være noen klar forskjell i størrelsen av antistoffresponsen med GMT som er sammenlignbar mellom de to grupper, vil kinetikken av responsen være forskjellig, og det er en klar fordel med vaksinen som inneholder MPL. I virkeligheten, 7 dager etter den andre dose, serumkonverterte og ble beskyttet henholdsvis 93% og 80% av de individer som fikk MPL-HBV-vaksinen, sammenlignet med en serumkonversjons-rate på 95% og en serumbeskyttelsesrate på 58% i Engerix-B-gruppen. Denne forskjell opprettholdes opp til to måneder etter den andre dose og er særlig åpenbar for serumbeskyttelsesraten. På dette tidspunkt ble alle individer som fikk MPL-HBV-vaksinen beskyttet, sammenlignet med 58% av individene vaksinert med vaksinen med alunadjuvans.
Stnriie- MPI - HBV- 003
Materialene og metodene er i likeht med dem i MPL-HBV-002-studien (se ovenfor).
Vaksinasjonsprogrammene er forskjellige:
RESULTATER
Selv om kinetikken for anti-HBs-antistoffresponsen ikke er blitt fulgt så nøye som i den tidligere studie, synes det som det kan trekkes den samme konklusjon i den foreliggende studie. De individer som fikk vaksine med MPL-adjuvans, gir bedre respons etter den andre dose enn de som ble injisert med vaksinen uten MPL. Alle bortsett fra ett individ (95,8%), hadde beskyttende titer I måned etter den andre dose MPL-HBV-vaksine, sammenlignet med 72,7% i Engerix-B-gruppen. I motsetning til det tidligere forsøk, synes MPL-HBV-vaksinen dessuten å indusere høyere antistofftiter enn Engerix-B (henholdsvis 214 og 72 mlU/ml), hvilket viser at et lengere intervall mellom dosene kanskje er viktig.
KONKLUSJONER
I disse to studier, ble hepatitis B-vaksinen (inneholdende HBsAg som i Engerix-B og alun) tilsatt MPL-adjuvans, evaluert i friske voksne frivillige og sammenlignet med Engerix-B (HBsAg-S-antigen formulert med alun) ifølge forskjellige program. Dersom det synes å være ingen forskjell i immunogenisitet mellom de to vaksiner etter én dose, viser MPL-HBV-vaksinen en klar fordel etter den andre dose, særlig med en mye høyere prosent av individer med beskyttende antistofftiter. GMT er også høyere i denne gruppe når de to doser blir gitt med 2 måneders mellomrom istedenfor med I måneds mellomrom.
Dette kunne antyde en bedre priming av responsen når MPL blir tilsatt til antigenet. En slik vaksine kunne derfor være av stor verdi hos langsomme eller lave respondere på hepatitis B-vaksinasjon, som eldre mennesker eller immunkompromiterte individer.
For tåbleller som viser resultatene av eksperimentene beskrevet ovenfor, se
tabellene 7-9 nedenfor.
EKSEMPEL 7:
Hepatitis A - MPL-studie i mus
Følgende eksperimenter viser at tilsetning av MPL til hepatitis A-vaksine har en gunstig effekt: Dette reflekteres i en lavere ED50-verdi (dose, uttrykt i ELISA-enheter EU, som gir en serologisk respons i 50% av de injiserte dyr).
METODE
NMRI-mus ble injisert med I dose av eksperimentell HAV-vaksine inneholdende 360-120-40-13,3 EU/dose, kombinert med forskjellige konsentrasjoner av MPL (0-1,5-6-12,5 ug/dose). Blodprøver ble tatt 28 dager etter inokulering, og serum testet i HAVAB-testen (ved anvendelse av en 20% cutoff). ED50 (uttrykt i EU) ble beregnet, og tilsvarer den dose som induserer en serologisk respons i 50% av de testede dyr.
RESULTATER
Resultatene er sammenfattet i følgende tabell. Vaksinen som ikke inneholdt noe MPL hadde en ED50 på 123,7 EU, mens vaksinen som inneholdt 1,5 ug MPL/ dose hadde en ED50 på 154. Høyere doser av MPL hadde en gunstig effekt (ED50 ble observert ved lavere EU-verdier). Ved 12,5 ug MPL/dose viste det seg at den observerte ED50 var 47,1 EU.
KONKLUSJON
Kombinasjonen av den hensiktismessige mengde av MPL til HAV-vaksine forbedrer yteevne av denne vaksine når den testes i potensforsøk på mus, 0-6 måneder.
Tabell: Effekt av tilsetning av MPL til hepatitis A-vaksine
Claims (16)
1. Vaksinepreparat, karakterisert ved at det inneholder minst et hepatitis-antigen i assosiasjon med 3-O-deacylert monofosforyl-lipid-A og en egnet bærer.
2. Vaksinepreparat ifølge krav 1, karakterisert ved at bæreren er alun.
3. Vaksinepreparat ifølge krav 1, karakterisert ved at bæreren er en olje-i-vann-emulsjon eller en annen lipidbasert bærer.
4. Vaksinepreparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at hepatitis-antigenet er et antigen mot hepatitis A.
5. Vaksinepreparat ifølge krav 4, karakterisert ved at hepatitis-A-antigenet er en inaktivert helcelleblanding avledet fra HM-l75-stammen.
6. Vaksinepreparat ifølge hvilket som helst av kravene I til 3, karakterisert ved at hepatitis-antigenet er et antigen mot hepatitis B.
7. Vaksinepreparat ifølge krav 6, karakterisert ved at antigenet omfatter hepatitis B-overflateantigen (HBsAg) eller en variant derav.
8. Vaksinepreparat ifølge krav 7, karakterisert ved at HBsAg omfatter S-antigenet av HBsAg (226 aminosyrer).
9. Vaksinepreparat ifølge krav 8, karakterisert ved at HBsAg dessuten omfatter en pre-S-sekvens.
10. Vaksinepreparat ifølge krav 8 eller krav 9, karakterisert ved at HBsAg er komposittpartikkelen med formelen (L<*>,S) hvor L<*> betegner et modifisert L-protein av hepatitis B-virus med en aminosyresekvens omfattende restene 12-52, etterfulgt av restene I33-I45, etterfulgt av restene I75-400 av L-proteinet, og S betegner S-proteinet av HBsAg.
11. Vaksinepreparat ifølge hvilket som helst av kravene 6 til 10, karakterisert ved at det dessuten omfatter et hepatitis A-antigen.
12. Vaksinepreparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved ett eller flere hepatitis-antigener og minst én annen komponent valgt fra et ikke-hepatitis-antigen som gir beskyttelse mot én eller flere av følgende:: difteri, stivkrampe, kikhoste, Haemophilus-influensa b (Hib) og polio.
13. Vaksinepreparat ifølge krav 12, karakterisert ved en DTP- (difteri-tetanus-pértussis) HBsAg-kombinasjon, en Hib-HBsAg-kombinasjon, en DTP-Hib-HBsAg-kombinasjon og en IPV- (inaktivert poliovaksine) DTP-Hib-HBsAg-kombinasjon.
14. Vaksinepreparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at hepatitis-antigenet er et antigen mot hepatitis C eller hepatitis D eller hepatitis E.
15. Vaksinepreparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved det 3-O-deacylerte monofosforyl-lipid-A er tilstede i området fra IO ug til I00 ug pr. dose.
16. Anvendelse av et vaksinepreparat aom angitt i krav 15, ved fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av hepatitis-infeksjoner.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929206797A GB9206797D0 (en) | 1992-03-27 | 1992-03-27 | Vaccine |
| GB929206789A GB9206789D0 (en) | 1992-03-27 | 1992-03-27 | Vaccine |
| GB929206786A GB9206786D0 (en) | 1992-03-27 | 1992-03-27 | Vaccine |
| GB929206788A GB9206788D0 (en) | 1992-03-27 | 1992-03-27 | Vaccine |
| PCT/EP1993/000712 WO1993019780A1 (en) | 1992-03-27 | 1993-03-24 | Hepatitis vaccines containing 3-o-deacylated monophoshoryl lipid a |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO943571D0 NO943571D0 (no) | 1994-09-26 |
| NO943571L NO943571L (no) | 1994-11-14 |
| NO309458B1 true NO309458B1 (no) | 2001-02-05 |
Family
ID=27450853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO943571A NO309458B1 (no) | 1992-03-27 | 1994-09-26 | Hepatitisvaksiner som inneholder 3-O-deacylert monofosforyl- lipid A og anvendelse derav |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0633784B2 (no) |
| JP (1) | JP3470719B2 (no) |
| KR (1) | KR100270134B1 (no) |
| CN (1) | CN1072963C (no) |
| AP (1) | AP570A (no) |
| AT (1) | ATE146678T1 (no) |
| AU (4) | AU3751693A (no) |
| CA (1) | CA2132833C (no) |
| CZ (1) | CZ283424B6 (no) |
| DE (1) | DE69306940T3 (no) |
| DK (1) | DK0633784T4 (no) |
| ES (1) | ES2098029T5 (no) |
| FI (1) | FI110843B (no) |
| GR (1) | GR3022174T3 (no) |
| HK (1) | HK1003218A1 (no) |
| HU (1) | HU221253B1 (no) |
| IL (1) | IL105161A (no) |
| MA (1) | MA22842A1 (no) |
| MY (1) | MY111880A (no) |
| NO (1) | NO309458B1 (no) |
| NZ (1) | NZ249868A (no) |
| RU (1) | RU2121849C1 (no) |
| SA (1) | SA93130573B1 (no) |
| SG (1) | SG48375A1 (no) |
| SI (1) | SI9300149B (no) |
| SK (1) | SK280160B6 (no) |
| UA (1) | UA44688C2 (no) |
| WO (1) | WO1993019780A1 (no) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9105992D0 (en) * | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| WO1994021292A1 (en) * | 1993-03-23 | 1994-09-29 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Vaccine compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a |
| GB9503863D0 (en) * | 1995-02-25 | 1995-04-19 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine compositions |
| US6488934B1 (en) | 1995-02-25 | 2002-12-03 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Hepatitis B vaccine |
| GB9513261D0 (en) * | 1995-06-29 | 1995-09-06 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| NZ506602A (en) * | 1998-03-09 | 2003-02-28 | Smithkline Beecham Biolog S | Combined vaccine compositions against hepatitis B virus and herpes simplex virus and possibly also epstein bar virus, hepatitis A & C viruses, human papilloma virus, varicella zoster virus, human cytomegalovirus, and toxoplasma gondii |
| US6306404B1 (en) | 1998-07-14 | 2001-10-23 | American Cyanamid Company | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A |
| WO2000023105A2 (en) | 1998-10-16 | 2000-04-27 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Adjuvant systems and vaccines |
| GB9822714D0 (en) * | 1998-10-16 | 1998-12-09 | Smithkline Beecham Sa | Vaccines |
| FI108150B (fi) | 1999-02-15 | 2001-11-30 | Sulzer Pumpen Ag | Menetelmä ja laitteisto massan käsittelemiseksi |
| US6635261B2 (en) | 1999-07-13 | 2003-10-21 | Wyeth Holdings Corporation | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A |
| GB9921147D0 (en) * | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| BRPI0515516B1 (pt) | 2004-09-22 | 2017-08-08 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic composition, vaccine, method of manufacturing a vaccine, and, use of immunogenic composition. |
| AR053833A1 (es) | 2005-03-23 | 2007-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composicion inmunogenetica |
| AU2006310339B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-01-10 | Novartis Ag | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
| EP3714900A1 (en) | 2005-11-04 | 2020-09-30 | Seqirus UK Limited | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| US20110180430A1 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-28 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents |
| CA2628206A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
| TWI465248B (zh) | 2005-12-22 | 2014-12-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 包含莢膜醣結合物之肺炎鏈球菌免疫原組合物、包含其之疫苗及套組及其用途 |
| GB0607088D0 (en) | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| BR122019013216B8 (pt) | 2006-01-27 | 2021-07-27 | Seqirus Uk Ltd | ensaio imunológico para análise de uma vacina contra influenza |
| EP2357184B1 (en) | 2006-03-23 | 2015-02-25 | Novartis AG | Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators |
| CA2646349A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
| EP2476434A1 (en) | 2006-03-30 | 2012-07-18 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| US20110206692A1 (en) | 2006-06-09 | 2011-08-25 | Novartis Ag | Conformers of bacterial adhesins |
| KR101696727B1 (ko) | 2006-07-17 | 2017-01-16 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 인플루엔자 백신 |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| EP3456348A1 (en) | 2006-09-11 | 2019-03-20 | Seqirus UK Limited | Making influenza virus vaccines without using eggs |
| CN101553252A (zh) | 2006-12-06 | 2009-10-07 | 诺华有限公司 | 包含来自于四株流感病毒的抗原的疫苗 |
| PE20090146A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-03-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composicion inmunogenica contra el virus influenza |
| EA200901578A1 (ru) | 2007-06-26 | 2010-08-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Вакцина, содержащая конъюгаты капсульных полисахаридов streptococcus pneumoniae |
| AU2008269439B2 (en) | 2007-06-27 | 2013-12-19 | Novartis Ag | Low-additive influenza vaccines |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| EP2235532B1 (en) | 2007-12-24 | 2013-04-24 | Novartis AG | Assays for adsorbed influenza vaccines |
| AU2010220824A1 (en) | 2009-03-05 | 2011-10-20 | Jenny Colleen Mccloskey | Treatment of infection |
| RU2585227C2 (ru) | 2009-07-15 | 2016-05-27 | Новартис Аг | Композиции белка f rsv и способы их получения |
| GB0913681D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| GB0913680D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| WO2012072088A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Bionor Immuno As | Peptide scaffold design |
| AU2012204955B2 (en) | 2011-01-06 | 2016-10-06 | Bionor Immuno As | Monomeric and multimeric immunogenic peptides |
| EP2667892B1 (en) | 2011-01-26 | 2019-03-27 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Rsv immunization regimen |
| SG194755A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-12-30 | Novartis Ag | Pre-fusion rsv f antigens |
| NZ702146A (en) | 2012-06-06 | 2016-11-25 | Bionor Immuno As | Peptides derived from viral proteins for use as immunogens and dosage reactants |
| JP2018524323A (ja) | 2015-06-26 | 2018-08-30 | セキラス ユーケー リミテッド | 抗原がマッチしたインフルエンザワクチン |
| WO2021160887A1 (en) | 2020-02-14 | 2021-08-19 | Immunor As | Corona virus vaccine |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE70308T1 (de) * | 1984-09-12 | 1991-12-15 | Chiron Corp | Hybridpartikel-immunogene. |
| HU220204B (hu) * | 1987-11-18 | 2001-11-28 | Chiron Corp. | HCV polipeptidek és HCV polinukleotidok, ilyen polinukleotidokat tartalmazó vektorok és ezekkel transzformált gazdasejtek, valamint HCV fertőzés kimutatására szolgáló diagnosztikumok és immunvizsgálati készlet |
| WO1989012641A1 (en) * | 1988-06-17 | 1989-12-28 | Genelabs Incorporated | Enterically transmitted non-a/non-b hepatitis viral agent |
| US4912094B1 (en) * | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| ATE159031T1 (de) * | 1989-07-25 | 1997-10-15 | Smithkline Biolog | Antigene sowie verfahren zu deren herstellung |
| CA2065287C (en) * | 1989-09-15 | 1999-12-21 | Tatsuo Miyamura | New hcv isolates |
| IL97985A0 (en) * | 1990-05-07 | 1992-06-21 | North American Vaccine Inc | Improved vaccine compositions |
| EP0563091A1 (en) * | 1990-12-20 | 1993-10-06 | SMITHKLINE BEECHAM BIOLOGICALS s.a. | Vaccines based on hepatitis b surface antigen |
-
1993
- 1993-03-23 MY MYPI93000533A patent/MY111880A/en unknown
- 1993-03-23 MA MA23137A patent/MA22842A1/fr unknown
- 1993-03-24 ES ES93906601T patent/ES2098029T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 UA UA94105947A patent/UA44688C2/uk unknown
- 1993-03-24 NZ NZ249868A patent/NZ249868A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 AU AU37516/93A patent/AU3751693A/en not_active Abandoned
- 1993-03-24 JP JP51704693A patent/JP3470719B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 EP EP93906601A patent/EP0633784B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 AT AT93906601T patent/ATE146678T1/de active
- 1993-03-24 SG SG1996009183A patent/SG48375A1/en unknown
- 1993-03-24 SK SK1152-94A patent/SK280160B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 HU HU9402758A patent/HU221253B1/hu unknown
- 1993-03-24 KR KR1019940703355A patent/KR100270134B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 DK DK93906601T patent/DK0633784T4/da active
- 1993-03-24 CZ CZ942355A patent/CZ283424B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 CA CA002132833A patent/CA2132833C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 RU RU94042386A patent/RU2121849C1/ru active
- 1993-03-24 DE DE69306940T patent/DE69306940T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 WO PCT/EP1993/000712 patent/WO1993019780A1/en active IP Right Grant
- 1993-03-25 IL IL10516193A patent/IL105161A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 AP APAP/P/1993/000502A patent/AP570A/en active
- 1993-03-26 CN CN93105232A patent/CN1072963C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-26 SI SI9300149A patent/SI9300149B/sl unknown
- 1993-06-08 SA SA93130573A patent/SA93130573B1/ar unknown
-
1994
- 1994-09-26 FI FI944442A patent/FI110843B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 NO NO943571A patent/NO309458B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-05 AU AU64457/96A patent/AU6445796A/en not_active Abandoned
- 1996-12-30 GR GR960403615T patent/GR3022174T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-19 HK HK98102341A patent/HK1003218A1/xx unknown
-
1999
- 1999-06-10 AU AU33974/99A patent/AU3397499A/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-01-02 AU AU10008/02A patent/AU767755B2/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO309458B1 (no) | Hepatitisvaksiner som inneholder 3-O-deacylert monofosforyl- lipid A og anvendelse derav | |
| AP515A (en) | "Vaccine compositions". | |
| US5972346A (en) | Hepatitis B vaccine | |
| US6893644B2 (en) | Hepatitis vaccines containing 3-O-deacylated monophoshoryl lipid A | |
| US20020192224A1 (en) | Hepatitis b vaccine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |