CN1085805A - 疫苗组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了一种用于治疗或预防肝炎，尤其是肝炎B 的疫苗配方，包括肝炎抗原和一种合适载体(例如胶) 以及3-O-脱酰化单磷酰酯A。也描述了包括所说 疫苗配方的组合疫苗。

Description

本发明涉及新的疫苗配制品，它们的制备方法和其在治疗上的用途。具体地说，本发明涉及治疗传染性肝炎的新配制品和包括一种肝炎疫苗成分的组合疫苗配制品。
由A、B、C、D和E肝炎病毒引起的病毒性肝炎是一种非常普通的病毒病。特别是B和C病毒还引起许多肝癌病症。因而开发有效的疫苗是关键的并且尽管有令人瞩目的成功都仍然是一个持续的任务。包括大量关键参考资料的有关现代乙肝疫苗的综述文章可从Lancet（May        12th        1990        at        page        1142        ff（Prof        A.L.W.F.Eddleston））中找到，也可参见“Viral    Hepatitis        and        Liver        Disease”（Vyas，B.N.Dienstag，J.L.，and    Hoofnagle，J.H.，eds，Grune    and    Stration，Inc.（1984））和“Viral    Hepatitis        and        Liver        Disease”（Proceedings        of        the        1990        International        Symposium，eds        F.B.Hollinger，S.M.Lemon        and    H.Margolis，Published        by        Williams        and    Wilkins）。
本文中使用的“肝炎抗原”一词用于指源于可用于诱导对人体病毒具有免疫作用的肝炎病毒的任何抗原物质。该肝炎抗原可以是，例如，一种通过重组DNA技术获得的鸟肽或者一种肝炎病毒（可以是用公知方法灭活过的或未灭活的）的减毒株。本发明覆盖所有肝炎抗原，不管是A、B、C、D还是E，其实施例在下讨论。
由肝炎A病毒（HAV）引起的传染病是一个广泛的问题，但能用于群体免疫的疫苗是可获得的，例如从HAV[参见“Inactivated        Candidate        Vaccines        for        Hepatitis        A”by        F.E.Andre，A        Hepburn    and        E.D′Hondt，Prog        Med.Virol.Vol        37，pages        72-95（1990）和the        Product        monograph“Havrix”published        by        SmithKline        Beecham        Biologicals（1991）]的HM-175株获得的被杀灭减毒的疫苗产品“Havrix”（Smith        Lline        Biologicals）
Flehmig（等在上述引文中，pages        56-71）回顾了肝炎A的临床学。病毒学.免疫学和流行病学，并讨论了抗该普通病毒传染病疫苗的研究方法。
本文使用的“HAV抗原”一词系指能在人体内刺激HAV中性抗体的任何抗原。该HAV抗原可包括活的减毒病毒颗粒或灭活的减毒病毒颗粒，或者可以是，例如HAV病毒壳体或可以方便地通过重组DNA技术获得的HAV病毒蛋白。
肝炎B病毒（HBV）感染是一个广泛的问题，但能用于群体免疫的疫苗是可获得的。例如，由基因工程技术获得的产品“Engerix-B”（SmithKline    Beecham    plc）。
肝炎B表面抗原（HBsAg）的制备文献上有较多记载，参见如Harford等在Develop.Biol.Standard    54，125页（1983）上的文章、Gregg等在Biotechnology5，479页（1987）上的文章、EP-A-0，226，846、EP-A-0，299，108和在其中的参考资料。
本文使用的“肝炎B表面抗原”或“HBsAg”包括表现出HBV表面抗原性的任何HBsAg抗原或其片断。显然，除了HBsAgS抗原（参见Tiollais等，Nature，317，489（1985）和其参考资料）的226氨基酸序列外，如需要，本文中所描述的HBsAg还可包括上述参考资料和EP-A-0        278        940中所描述的全部或部分pre-s序列。具体地说，HBsAg可以包括一种含有接有与ad血清型肝炎B病毒开放读码相关的HBsAg L-蛋白残基12-52，再接残基133-145再接残基175-400的氨基酸序列的多肽（这一多肽被称为＊L，参见EP 0 414 374）。本发明范围内的HBsAg也可以包括EP 0 198 474（Endotronics）中描述的pre S1-pre S2-S多肽或其类似物（例如EP 0 304 578（Mc Cormick and jones）中所描述的那些）。本文所说的HBsAg也可指突变体，例如WO 91/14703或公开号为0 511 855 A1的欧洲专利申请中描述的“逃跑突变体”（“escape mutant”），特别是其145位以精氨酸取代甘氨酸的HBsAg。
通常情况下HBsAg是颗粒形式。这种颗粒可以包括例如单独的S蛋白，或者可以是组合粒子，例如（L＊，S），其中L＊是如上定义的，S指HBsAg的S-蛋白。所说颗粒以酵母表达的形式存在是有好处的。
肝炎C病毒（HCV）在GB    2    212    511    B和其中的参考资料中专门讨论过，已有报道这种疫苗可以源自HCVcDNA的一种或多种致免疫多肽制备。
肝炎D病毒在“Viral    Hepatitis        and        Liver        Disease”（1990        Sym-posium（在上述引文中））中讨论过。
肝炎E病毒（HEV）在WO    89/12462和其参考资料中专门讨论过，疫苗组合物的一个例子包括在药用佐剂中的源于HEV的重组蛋白或蛋白混合物。
只要是实验或商业上可获得的肝炎疫苗，例如Havix和En-gerix-B要产生突出效果的重要因素在于一种理想的疫苗不仅要刺激中性抗体，还要尽可能有效地刺激通过T-细胞中介的细胞免疫，对组合疫苗来说也需要含有一种肝炎成分，以便以这种方式刺激细胞免疫。本发明达到了这些目的。
本发明提供一种含有一种与3-0-脱酰化单磷酰脂A（本文简称MPL）连接的肝炎抗原和一种合适载体的疫苗。
3-0-脱酰化单磷酰脂A（或3′脱-0-酰化单磷酰脂A）被正式称为3D-MPL或d3-MPL，表示还原末端葡糖胺的3位是脱-0-酰化的。其制备方法参见GB 2，220，211A，从化学上来说，它是3-脱酰化单磷酸脂A与4，5或6酰化链的混合物。本文中术语3D-MPL（或d3-MPL）被简称为MPL，因为“MPL”是Ribi Immunochem.，Montana公司的注册商标，被该公司用来明确表示它们的3-0-脱酰单磷酰脂A产品。
GB    2    220    211A提到预先使用肠肝菌酯多糖（LPS）当其致免疫部分被保留时，其内毒性被降低。然而GB    2    220    211仅在与细菌（革兰氏阴性）系统相关联的系统中引证这一发现，在本发明之前3-脱酰化单磷酸酯A适于作为含有肝炎病毒抗原的疫苗的佐剂从未提及。
然而，令人惊奇地发现按照本发明的含有肝炎病毒抗原的疫苗组合物具有优异的本文所描述的性质。
本发明疫苗配制品的一个优点是即使在抗原很低剂量下也非常有效地诱导保护性免疫。
它们提供抗原发性感染的优良保护，并且有利地刺激两种特异体液（中性抗体）和效应细胞中介（DTH）免疫应答。
按照本发明的疫苗组合物另一个重要优点是也可用作治疗疫苗。
在每个剂量中，如上定义的MPL一般以10-100μg，优选的是25-50μg的范围存在，其中的肝炎抗原一般以每剂2-50μg的范围存在。
载体可以是一种水包油型乳剂，一种脂质载体或明矾（铝盐）。
在水包无毒性油乳剂中，优选的包括一种在一种含水载体中的无毒性油例如角鲨烯和乳化剂例如Tween    80。该含水载体可以是例如磷酸盐缓冲盐水。
本发明的一个实施方案是HAV抗原（例如在Havrix中）与MPL和氢氧化铝的渗合物（如下在所描述的）。
本发明的另一个实施方案是HBsAg    S抗原（例如在Engerix-B中）与MPL和氢氧化铝的渗合物（如下面所描述的）。
本发明的另一个具体实施方案是如上定义的（L＊，S）颗粒形式的HBsAg抗原与MPL和氢氧化铝的渗合物。
在上面的实施方案中，水包油乳剂可用以代替明矾。
其它实施方案在下面以实施例的形式给出。
本发明另一方面提供了本文所描述的疫苗配合物在医疗治疗方面的用途，尤其是在治疗或预防肝炎病毒感染方面的用途，按照本发明的疫苗的一个优点是，它是一种对于治疗染上肝炎传染病，特别是肝炎B和/或肝炎C传染病的病人有用的治疗疫苗。
从所获得的意外的效果来看，本发明的另一个优点是提供了一种用于治疗或预防肝炎A和/或B传染病的疫苗组合物。
本发明的疫苗组合物最好含有其它抗原使其有效于治疗或预防一种或多种其它细菌、病毒或真菌感染是有好处的。
因此，本发明的肝炎疫苗配制品较好是含有选自本领域公知的非肝炎抗原至少一种成分，以便具有预防下列一种或多种的预防作用：白喉、破伤风、百日咳、流感嗜血肝菌b（Hib）和骨髓灰质炎。
按照本发明的较好的疫苗包括上文定义的HBsAg。
在本发明范围内的特定组合疫苗包括DTP（白喉-破伤风-百日咳）-肝炎B组合疫苗配制品，Hib-肝炎B疫苗配制品、DTP-Hib-肝炎B疫苗配制品和IPV（灭活骨髓灰质炎疫苗）-DTP-Hib-肝炎B疫苗配制品。
上述组合物可有益地包含一种预防肝炎A，特别是源于存在于Havrix中的HM-175株的杀灭减毒株成分。
用于这些疫苗的合适成分是商业上可获得的，详情可从世界卫生组织获得。例如IPV组分可以是Salk灭活骨髓灰质炎疫苗。百日咳疫苗可以由全部细胞或非细胞产品组成。
按照本发明的肝炎或组合疫苗，一种儿科疫苗是有益的。
疫苗的制备在New        Trends        and        Developments        in        Vaccines（编者Voller等，University        Park        Press，Baltimore，Maryland        U.S.A.1978）一书中被全面描述。在脂质体内的内胶囊（例如被Fullerton，US专利4，235，877描述。蛋白质与大分子的轭合被例如Likhite，US专利4，372，945和Armor等US专利4，474，757描述。
每剂疫苗中抗原的量可选择成为一种能在普通接受疫苗者体内诱导免疫预防应答且无明显的副作用的量。这种量将根据所使用的致免疫原而变化。一般来说希望每剂含有1-1000μg总的致免疫原，优选是2-100μg，最好是4-40μg。对一种特定疫苗的最适宜的量可根据有关在受试者中的抗体滴度和其它应答观察的标准研究来确定。开始接种之后，受治疗者在约4周后可接受一种辅助药剂。
本发明另一方面提供了制造预防和治疗肝炎传染病有效的疫苗的方法，该方法包括将本文所定义的肝炎抗原与一种载体和MPL混合。
较好的是运用这种方法将一种和多种其它成分与HBsAg混合以提供最适宜儿科使用的组合疫苗。
下列实施例说明本发明和其优点。
实施例1：肝炎B疫苗配制品
从Ribi        Immunochem        Research        Inc.获得MPL，从Superfos（Alhydrogel）获得氢氧化铝。
为了以0.2-1mg/ml浓度注射，把MPL在水溶中通过声处理直至颗粒达到80-500nm大小（以光相关光扩散（photocorrelation    light    Scatering）测定）在水中重新悬浮。
在室温和搅拌下，1-20μg HBsAg（以Engerix B形式的S-抗原）在磷酸盐缓冲溶液（1mg/ml）中被30-100μg氢氧化铝（10.38 Al3+mg/ml溶液）吸附1小时。加入30-50μg DMPL（溶液1mg/ml）到上述溶液中。为用于注射，用水调节体积和渗透性至600μl，磷酸盐缓冲液浓缩5倍，在室温下培养溶液1小时，在室温下保存直至应用。贮藏使配制品熟化，这要产生了用于在鼠中试验的10个注射剂。
可通过用以上定义的组合（L＊，S）抗原代替HBsAg组分制备一种相似配制品。
实施例2：肝炎A疫苗配制品
从Ribi        Immunochem        Research        Inc.获得MPL，从Superfos（Alhydrogel）获得氢氧化铝。
将HAV（每剂360-22EU）被预吸附到10%的氢氧化铝终浓度中（0.5mg/ml），将MPL（每剂12.5-100μg）加到溶液中。
剩下的氢氧化铝加到溶液中，在室温下保留1小时。用磷酸盐缓冲盐水（磷酸盐10mM，NaCl    150mM）调节体积，最终配制品在4℃贮存，直至使用。
实施例3：组合疫苗配制品-肝炎B+肝炎A
将HBsAg吸附到氢氧化铝终量的90%上，（0.5mg/ml）在室温下保温过夜。PH调至6.2，制备物在室温下保留14天，使其熟化。
以HM-175株（以Havrix形式）的灭活衍生物形式将肝炎A抗原以每剂360-22uE，吸附到10%氢氧化铝终浓度上（0.5mg/ml）。然后将剩下的氢氧化铝在室温和搅拌下加到溶液中并保留1小时。
将吸附到氢氧化铝上的HAV加到HBsAg配制品中。
以每1ml药物12.5-100μg的终浓度把MPL加到HAV/HBsAg溶液中。体积调至最终药剂体积，将配制品贮存在4℃下直至使用。
实施例4：含有附加抗原的组合疫苗
加入一种或多种所期望的抗原到以上实施例1、实施例2或实施例3所描述的配制品中制备含有DTP、IPV、Hib或非细胞的或全细胞的百日咳抗原的组合疫苗。
实施例5
用HBsAg与氢氧化铝和MPL配制品进行的鼠免疫的体液免疫的增加和细胞间质免疫的诱导。
A.Al（OH）3+MPL在抗HBs抗体诱导中的作用
经皮下或经真皮内用以MPL为佐剂的、吸附在Al（OH）3上的重组HBsAg免疫Balb/c鼠。用HBsAg/Al/MPL配制品使鼠两次免疫，在第一次和第二次用药后测定抗体应答。用ELISA或AUSAB药盒（Abbott Lab，Ill.）测定总Ig，并且特别注意IgG2a同型抗体的诱导作用，因为这种同型主要被g-干扰素的分泌诱导。这样，这种同型的诱导作用间接地反映细胞中介免疫的激活，称为Thl激活。
HBsAg/MPL比率以及MPL粒子的大小已被研究，因为MPL在水中的悬浮产生＜100nm或＞500nm的粒子。实验I-MPL（＞500nm）剂对吸附在Al（OH）3上的重组HB-sAg，致免疫性的影响。
由10个雌性Balb/c成为一组的几组鼠经皮下注射2.5mcg吸附在50mcg Al3+（以Al（OH）3形式）上的重组HBsAg和粒子大小＞500nm的递增量的MPL（3.1到50mcg），间隔2周注射两次100mcl体积。鼠在第一次注射后两周（部分放血）和加强剂量后一周被放血。通过ELISA用重组HBsAg作俘获抗原测定总的抗-HBsIgG和特异IgG2a。滴度用相当于50%最大体积稀度的倒数（中点释放）表示。结果在表1中显示。它们表明随着MPL剂量的增加（特别是剂量从12.5-50mcg），特异IgG和IgG2a两者都增加。这种作用在第一和第二应答中均可被看到，并且IgG2a特别明显（增加高达20倍）这间接表明用MPL免疫诱导了g-干扰素的分泌。
实验Ⅱ-含有或不含有MPL（＞500nm）的吸附重组HBsAg临床组的比较
制备3个临床组的吸附在Al（OH）3上的重组HBsAg∶DSAH16组不含有MPL，作为对照，DSAR501和502用相似的方法制备（20mcg重组HBsAg吸附在以Al（OH）3形式存在的0.5mgAl3+上），但含有50mcg MPL（＞500nm）。
将该3组制剂间隔两周两次皮下注射到10个鼠为一组的几组鼠（200mcl含有2.5mcg HBsAg，100mcg Al3+和6.25mcg MPL）。第14天和在加强剂量后1周被放血。抗-HBs抗体使用AUSAB药盒测定。用in-house ELISA测定IgG或IgG2a。结果示于表2。它们说明，在第一次注射后两周，含有MPL的2组明显诱导抗-HBs应答（12.4和41.9mIU/ml），而不含有MPL和那组仅诱导边缘应答（0.75mIU/ml），带有MPL的应答者数目也较多（9/10和9/10，而无MPL的为1/10）。加强剂量后MPL的使用被确认，因从DSAR501和502组获得的滴度比从无MPL观察到的高出约6倍。
它表明，至少在鼠中，MPL（＞500nm）能改进抗-HBs应答的动力学和抗-HBs应答的水平。当在用DSAH16（无MPL）和DSAR502（含MPL）免疫后测定特异IgG和IgG2a时确认了这些结果：当存在MPL时，抗-HBs IgG滴度高5（首次应答）和3（第2次应答）倍。
对于IgG2a应答，至少在第2次用药后，MPL的作用更明显，说明IgG2a的一种优先诱导作用。这时扫反映出通过含MPL制剂引起的细胞中介免疫（g干扰素的分泌）的激活作用。
实验Ⅲ-MPL（＜100nm）药剂对吸附在Al（OH）3上的重组HBsAg免疫性的影响
由于＜100nm粒子较＞500nm粒子MPL更容易用复制方法获得，因而研究了＜100nm MPL粒子对预先吸附在Al（OH）3上的重组HBsAg的免疫性的影响。
10支鼠的各组（Balb/c，雌性，7周龄）皮下注射1mcg吸附在50mcg Al3+（以Al（OH）3形式）上重组HBsAg和递增量（3.1-25mcg）的MPL（＜100nm）。以2周的间隙给鼠两次注射200mcl体积。在它们第一次注射后两周和在加强剂量后1周被放血。在收集的血清上用ELISA（总Ig，IgG，IgG2a）估介抗-HBs应答。滴度以中点稀度（给出最高值的50%稀度的倒数）表示，结果表明，少至3.1mcg的MPL显著诱导了首次和第二次应答的抗体应答增加。当使用高剂量的MPL（25mcg）时，在6.25mcg应答达到顶点，然后降低到类似无MPL时所见到的。对IgG，IgG2a和总IgG来说，其抗体应答格式类似。这与从大颗粒MPL（＞500nm）（参见实施例1）获得的结果相反，说明MPL的小尺寸粒子（＜100nm）较大尺寸粒子（＞500nm）更有效（至少对体液免疫而言），因较少的MPL可期望获得最大的作用。在几个实验中证实了小尺寸MPL的最大活性。
如有关大尺寸R    MRL（＞500nm）结果所示，MPL对IgG2a的佐剂作用比对总IgG或Ig要高。在第二次应答（6.25mcg    MPL）最大作用时，对IgG2a来说增加25倍，而对IgG或总Ig来说分别增加7.6和4.3倍。
B.通过吸附在Al（OH）3上的重组HBsAg的细胞中介免疫的诱导作用-MPL的影响
如果体液免疫足以预防肝炎B，那么细胞中介免疫（CTL，Thl）的诱导对这种病的治疗来说会特别重要。
然而仍需要治疗疫苗的新的配制品，因Al（OH）3能改进体液免疫而不能改进细胞中介免疫。
我们研究了MPL对用吸附在Al（OH）3上的重组HBsAg免疫的Balb/c鼠中能分泌IL-2和g-（即γ干扰素）的Thl细胞的诱导作用的影响。
实验I-MPL（＞500nm）对于用吸附了HBsAg的Al（OH）3免疫后的Balb/c鼠的Thl细胞诱导作用的影响
10支Balb/c鼠组（雌性，5周龄）每支脚掌注射含10mcg HBsAg，15mcg Al3+（以Al（OH）3形式）和15mcg MPL30mcl进行免疫。对照鼠类似地注射相同量的与FCA混合的重组HBsAg（正对照）或无MPL吸附在Al（OH）3上的重组HBsAg（负对照）。
免疫后6天，处死鼠，移出腘淋巴节。淋巴节细胞（LNC2.105/ml）在用1%阴性鼠血清和含有5mcg/ml重组HBsAg补充的RPMI培养基中培养不同时间（24小时到74小时）。培养终止后，测定分泌到培养基中的IL-2，INF-g和IL-4。由刺激IL-2-依赖CTL系（VDA2细胞）增殖（由3H-胸苷掺入估计）的能力估计IL-2，滴度以刺激指数（SI＝在被刺激细胞中掺入的3H-胸苷的量/在未被刺激细胞中掺入的3H-胸苷的量）表示。使用市售ELISA药盒（Holland Biotechnology for IFN-g和Endogen for IL-4）测定IL-4和INF-g的量。滴度用IFNpg-Ag/ml表示。
结果表明，或用吸附在Al（OH）3上的HBsAg免疫鼠得来的LNC没有分泌有效量的IL-2，IL-4或INF-g。相反，高水平的IL-2（在48小时时I，S＝38），和从用吸附在Al（OH）3上的HBsAg+MPL免疫鼠得来的LNC分泌显著量的INF-g。这种分泌类似于（INF-g）或高于（IL-2）从以HBsAg+FCA免疫鼠观察到的值和早期发生的体外分泌。
甚至在MPL存在下用吸附在Al（OH）3上的HBsAg免疫后，没检测出IL-4。
这种分泌情形说明，这种特异Th1细胞（IL-2，INF-g）在有MPL存在时已被用吸附在HBsAg免疫诱导，而无MPL出现时不被诱导。然而，在这种免疫条件下没有检测到Th2（IL-4）。
实验Ⅱ-MPL（＜100nm）剂量对用吸附在重组HBsAg上的Al（OH）3免疫后的Balb/c鼠的Th1细胞的诱导作用的影响。
5支Balb/c鼠组在其2个脚掌的每一支用30mcl含有10mcg吸附在15mcg Al3+（以Al（OH）3形式）上的重组HBsAg和递增量的MPL（100nm，0-15mcg）免疫。
注射后6天;处死鼠，将腘淋巴结细胞（LNC）以2.106细胞/ml在有5mcg/ml重组HBsAg存在下在用1%阴性鼠血清添补的RPMI中培养不同时期（24小时到96/25）。
通过VDA2细胞增殖的刺激作用测定IL-2的分泌。IL-2的浓度以刺激指数（SI）表示，用市售药盒测定INF-g的分泌并以pg/ml表示。
可发现IL-2的分泌随较低剂量的MPL（7.5mcg）明显增加，在MPL为15mcg时获得最大作用。
IL-2的分泌一般在24小时时较在48小时或72小时时更重要。
当在无MPL存在HBsAg被吸附在Al（OH）3上时，无INF-g分泌。小剂量的（7.5mcg）MPL诱导INF-g的分泌和再分泌，MPL为15mcg时获得最大效应。与有关IL-2观察到的相反，INF-g在培养中延迟分泌，并且随时间增加直至96小时。
这些数据结合起来表明，当与吸附在Al（OH）3的HBsAg结合时MPL（100nm）是Thl的一种强烈的诱导剂。
C.    结论
含有吸附在Al（OH）3上的HBsAg和MPL的配合物对Balb/c鼠的体液和细胞中介免疫两者的诱导作用的影响已被研究。结果表明，MPL明显改进抗-HBs应答的动力学因在首次和第二次两次免疫后发现了更多的抗-HBs抗体。抗-HBs的质量也被改进，以及观察到的IgG2a的优先诱导作用，直接反映INF-g的分泌和被调节细胞免疫的诱导作用。
Thl细胞被含HBsAg、Al（OH）3和MPL的配制品诱导的直接估价明显表明MPL是分泌IL-2和INF-g两者的Thl细胞的强烈诱导剂。这种配制品在治疗疫苗的发展上是重要的。
对于上述实验的结果，参见下面的表1到6。
实验例6.
作为HBsAg佐剂的MPL的临床应用-初步结果
研究MPL-HBV-002（进行性）
本研究在年轻健康未接触抗原的成年自愿者中比较了HB-sAg-MPL与Engerix-B
末端
-        致免疫性：抗-HBs抗体应答高度
-        抗-HBs抗体应答动力学
-        被两种疫苗（体外和体内）诱导的细胞中介免疫。
-        Reactogenicity，毒性和安全性
材料和方法
a）疫苗
HBsAg(在EngerixB中)        矾        MPL
I        20μg        500μg        50μg
II        20μg        500μg        无
b）人群
＊健康成年志愿者，年龄在18到30岁之间。
＊他们必须对HBV标记阴性，必须没接种过预防肝炎B的疫苗。
c）设计
-        双盲，随机取样研究
-        接种疫苗的时间安排：0，1，6月
-        随后直到12月
-        取血样
＊        在每一次接种疫苗前后7天、15天、30天进行抗-HBs抗体试验。
＊        在每次用药之前和后2天估测生物化学和血液病学参数。
＊        在首次接种疫苗期间和加强剂之前和之后取出供估价细胞中介免疫的血样。
-Reactogenicity
主要目标是在每日卡片上记载接种疫苗当天和接下来的7天期间在局部和整体上所出现的标记和症状。
结果
第二次用药后直到2个月的结果在下面给出。
人群：
共29个受试者表示同意，但仅27个（15个男性和12个女性）进入判断标准，15个受试者被分到Ⅰ组，12个受试者被分到Ⅱ组。其平均年龄为22岁。
安全性：
没有严重的不适感觉被报道，没有受试者从研究中退出或不得不退出。没观察到血液病学或生物化学参数临床明显改变。局部和全身性体症和症状的发生率和严重程序在两个疫苗组中相似。
致免疫性：
测定抗-HBs抗体滴度直至第90天，即第二次用药后2个月。在开始呈血清阴性的受试者中出现抗体时确定血清转化率（SC，以%表示）。
血清保护率被定义为具有保护性抗-HBs抗体滴度的百分率。如果用GMTs在两组之间可比较的抗体应答幅度上没有明显不同，则应答的动力学是不同的，并且含有MPL的疫苗具有明显优点。事实上，在第2次用药7天后，93%和80%的接受MPL-HBV疫苗的受试者血清转化并分别被保护，而在Engerix-B组中为95%的血清转化率和58%血清转化率。这种不同一直保持到第二次用药后两个月，并且血清转化率非常明显。这表明所有接受MPL-HBV疫苗的受试者都得到保护，而用矾佐剂疫苗免疫的受试者仅58%得到保护。
研究MPL-HBV-003（进行性）
材料和方法与MPL-HBV-002研究中的那些类似（见上）
免疫时间安排上不同：
组        受试者数        疫苗        时间
I        25        MPL-HBsAg/矾        0-2月
II        25        Engerix-B        0-2月
III        25        MPL-HBsAg/矾        0-6月
IV        25        Engerix-B        0-6月
结果
尽管抗-HBs抗体应答的动力学与前面研究的并不紧密相关，但表现出从本研究可得出相同的结论。那些接受MPL佐剂疫苗的受试者第二次用药后应答较那些用无MPL疫苗注射的受试者要好。除一个外的所有受试者（95.8%）在MPL-HBV疫苗第二次用药后具有保护性滴度，而Engerix-B组只有72.7%。而且，与前面的试验不同，MPL-HBV疫苗似乎诱导较Engerix-B更高的抗体滴度（分别为214和72mIU/ml），说明在两次用药之间的间隔更长可能是重要的。
结论
在这两个研究中，按照不同的时间安排，在健康成年志愿者中估价了佐以MPL的肝炎B疫苗（含有在Engerix    B中的HB-sAg和矾），并与Engerix-B（HBsAgs-抗元与矾组方）比较。如果第一次用药后在两种药剂之间在致免疫性上看上去没有不同，MPL-HBV疫苗在第二次用药后显示出明显优势，特别是更高百比数的受试者具有保护性抗体滴度，当两种药剂在两个月间隙（而不是一个月间隙）给药时，这一组中GMTs也较高。
这能说明当MPL加到抗原上时，应答达到较佳状态。因而这种疫苗在对肝炎B疫苗接种有缓慢和低的应答者中有重大价值，例如对老年人或受免疫损害的人。
显示了上述实验的结果的表见于下表7-9。
实施例7
肝炎A-MPL在鼠中的研究
下列实验说明MPL加到肝炎A中的疫苗具有有益的作用：这一点反映在较低的ED50-值（剂量，以ELISA单位-EU-表示，它给出了被注射动物的50%的血清学应答）上。
方法
给NMRI鼠注射1剂含有与不同浓度MPL（0-1，5-6-12.5μg/剂）的360-120-40-13.3EU/剂结合的实验HAV疫苗。接种后28天取血样，血清用于HAVAB试验（使用20%切断（cut    off），计算ED50（以EU表示）和相当于诱导50%被试动物血清学应答的剂量。
结果：
结果总结在下表中，不含MPL的疫苗的ED50值为123.7EU，而含有1.5μg    MPL/剂的疫苗ED50为154，较高剂量的MPL具有有益的作用（ED50在较低EU值下被观察到）。在12.5μg    MPL/剂，观察到的ED50为47.1EU。
结论：
合适量的MPL与HAV的组合疫苗在鼠药效试验0-6个月中改善这种疫苗的性能。
表：MPL加到肝炎A疫苗中的作用
加到HAV疫苗中MPL的剂量（μg/剂）        ED50（EU/剂）
0        123.7
1.5        154
6        101.1
12.5        47.1
表1
MPL（＞500nm）增加剂量对吸附在Al（OH）3的重组HBsAg的致免疫性的影响
Figure 931052327_IMG1
＊在Al上的HBsAg
表2
3组含有或不含有MPL的临床药剂AUSAB应答的比较
Figure 931052327_IMG2
表3
2份含有或不含有MPL（＞500nm）的临床药剂抗-HBs        IgG和IgG2A应答的比较
Figure 931052327_IMG3
表4
MPL（＜100nm）剂量对吸附在Al（OH）3上的重组HBsAg致免疫性的影响
Figure 931052327_IMG4
Figure 931052327_IMG5
Figure 931052327_IMG6
Figure 931052327_IMG7
Figure 931052327_IMG8

Claims (20)

1、一种疫苗组合物，它含有一种与3-0-脱酰化单磷酸脂A连接的肝炎抗原和一种合适载体。
2、一种如权利要求1的疫苗组合物，其中的载体是明矾。
3、一种如权利要求1的疫苗组合物，其中的载体是一种水包油乳剂或其它脂质基载体。
4、一种如上述任一权利要求的疫苗组合物，其中的肝炎抗原是一种抗肝炎A的抗原。
5、一种如权利要求4的疫苗组合物，其中的肝炎A抗原是一种源于HM-175株的灭活的全细胞组合物。
6、一种如权利要求1-3的任一疫苗配制品，其中的肝炎抗原是一种抗肝炎B的抗原。
7、一种如权利要求6的疫苗组合物，其中的抗原包括肝炎B表面抗原（HBsAg）或其突变体。
8、一种如权利要求7的疫苗组合物，其中的HBsAg包括HBsAg的S抗原（226个氨基酸）。
9、一种如权利要求8的疫苗组合物，其中的HBsAg还包括一个Pre-S序列。
10、一种如权利要求8或9的疫苗组合物，其中的HBsAg是通式为（L＊，S）的组合粒子，其中L＊指肝炎B病毒的具有L蛋白质的残基12-52，再接残基133-145的残基175-400的氨基酸序列的修饰L-蛋白质，S指HBsAg的S-蛋白质。
11、一种如权利要求6-10的任一疫苗组合物，还包括一种肝炎A抗原。
12、一种如上任一权利要求的疫苗组合物，它含有一种或多种肝炎抗原和选自具有预防白喉、破伤风、百日咳、流感嗜血肝菌B（Hib）和骨髓灰质炎中一种和多种的预防作用的非肝炎抗原的至少一种其它组分。
13、一种如权利要求12的疫苗组合物，它选自DTP（白喉-破伤风-百日咳）-HBsAg组合、Hib-HBsAg组合、DTB-Hib-HBsAg组合和IPV（灭活骨髓灰质炎疫苗）-DTP-Hib-HBsAg组合。
14、一种如权利要求12的疫苗组合物，还包含肝炎A抗原。
15、一种如权利要求1-3的任一疫苗组合物，其中的肝炎抗原是抗肝炎C或肝炎D或肝炎E的抗原。
16、一种如上述任一权利要求的疫苗组合物其中的3-0-脱酰化单磷酰脂A的含量范围是每剂10μg-100μg。
17、一种用作医药的本权利要求书中的一种疫苗组合物。
18、与3-0-脱酰化单磷酰脂A连接的肝炎抗原在制造用于预防和治疗肝炎传染病的药物上的用途。
19、一种治疗患有肝炎传染病和对肝炎传染病敏感的人患者的方法，包括使用有效量的按照权利要求1-16的任一疫苗。
20、一种治疗患有进行性肝炎传染病人患者的方法，包括使用有效量的按照权利要求1-16的任一治疗疫苗。
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Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9105992D0 (en) * 1991-03-21 1991-05-08 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
SG48309A1 (en) * 1993-03-23 1998-04-17 Smithkline Beecham Biolog Vaccine compositions containing 3-0 deacylated monophosphoryl lipid a
US6488934B1 (en) 1995-02-25 2002-12-03 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Hepatitis B vaccine
GB9503863D0 (en) * 1995-02-25 1995-04-19 Smithkline Beecham Biolog Vaccine compositions
GB9513261D0 (en) * 1995-06-29 1995-09-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
DE69933200T2 (de) * 1998-03-09 2007-02-22 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Kombinierte impfstoffzusammensetzungen
US6306404B1 (en) 1998-07-14 2001-10-23 American Cyanamid Company Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A
CA2773698C (en) 1998-10-16 2015-05-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Adjuvant systems comprising an immunostimulant adsorbed to a metallic salt particle and vaccines thereof
GB9822714D0 (en) * 1998-10-16 1998-12-09 Smithkline Beecham Sa Vaccines
FI108150B (fi) 1999-02-15 2001-11-30 Sulzer Pumpen Ag Menetelmä ja laitteisto massan käsittelemiseksi
US6635261B2 (en) 1999-07-13 2003-10-21 Wyeth Holdings Corporation Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A
GB9921147D0 (en) * 1999-09-07 1999-11-10 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
EP2305294B1 (en) 2004-09-22 2015-04-01 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic composition for use in vaccination against staphylococcei
HUE027837T2 (en) 2005-03-23 2016-11-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adjuvant use of influenza virus and oil-in-water emulsion to induce CD4 T-cell and / or enhanced B-cell cellular response
AU2006310337B9 (en) 2005-11-04 2013-11-28 Novartis Ag Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
NZ567978A (en) 2005-11-04 2011-09-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
EP1951299B1 (en) 2005-11-04 2012-01-04 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
CA2628152C (en) 2005-11-04 2016-02-02 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
GB0607088D0 (en) 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
LT3017827T (lt) 2005-12-22 2019-01-10 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Pneumokokinė polisacharidinė konjuguota vakcina
PL1976559T6 (pl) 2006-01-27 2020-08-10 Novartis Influenza Vaccines Marburg Gmbh Szczepionki przeciw grypie zawierające hemaglutyninę i białka macierzy
EP2357184B1 (en) 2006-03-23 2015-02-25 Novartis AG Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
JP2009534303A (ja) 2006-03-24 2009-09-24 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー 冷蔵しないインフルエンザワクチンの保存
KR101541383B1 (ko) 2006-03-30 2015-08-03 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 면역원성 조성물
US20110206692A1 (en) 2006-06-09 2011-08-25 Novartis Ag Conformers of bacterial adhesins
MX2009000660A (es) 2006-07-17 2009-04-08 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna de influenza.
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
CA2663196A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
JP2011506264A (ja) 2006-12-06 2011-03-03 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルスの４つの株に由来する抗原を含むワクチン
TW200908994A (en) 2007-04-20 2009-03-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
KR20100045445A (ko) 2007-06-26 2010-05-03 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 스트렙토코쿠스 뉴모니애 캡슐 다당류 컨쥬게이트를 포함하는 백신
SI2185191T1 (sl) 2007-06-27 2012-12-31 Novartis Ag Cepiva proti influenci z majhnimi dodatki
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
AU2008339631B2 (en) 2007-12-24 2014-07-24 Novartis Ag Assays for adsorbed influenza vaccines
DK2403507T3 (en) * 2009-03-05 2018-06-06 Jenny Colleen Mccloskey TREATMENT OF INFECTION
HRP20220756T1 (hr) 2009-07-15 2022-09-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Proteinski pripravci rsv f i postupci za izradu istih
GB0913681D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
GB0913680D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
NZ611176A (en) 2010-12-02 2015-07-31 Bionor Immuno As Peptide scaffold design
US9493514B2 (en) 2011-01-06 2016-11-15 Bionor Immuno As Dimeric scaffold proteins comprising HIV-1 GP120 and GP41 epitopes
TR201908715T4 (tr) 2011-01-26 2019-07-22 Glaxosmithkline Biologicals Sa Rsv immünizasyon rejimi.
PL2707385T3 (pl) 2011-05-13 2018-03-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Prefuzyjne antygeny RSV F
MX2014014683A (es) 2012-06-06 2015-02-24 Bionor Immuno As Peptidos derivados de proteinas virales para usarse como inmunogenos y reactivos de dosificacion.
KR20180035807A (ko) 2015-06-26 2018-04-06 세퀴러스 유케이 리미티드 항원적으로 매치된 인플루엔자 백신
WO2021160887A1 (en) 2020-02-14 2021-08-19 Immunor As Corona virus vaccine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0175261B1 (en) * 1984-09-12 1991-12-11 Chiron Corporation Hybrid particle immunogens
HU216017B (hu) * 1987-11-18 1999-04-28 Chiron Corp. Eljárás HCV-1 polipeptidek, HCV-1 polinukleotidok, rekombináns vektorok és gazdasejtek, valamint immunesszé kit, hepatitis C vírusfertőzés elleni vakcinák, a fertőzés kimutatására szolgáló diagnosztikumok előállítására, és immunvizsgálati és vírustenyészt
WO1989012641A1 (en) * 1988-06-17 1989-12-28 Genelabs Incorporated Enterically transmitted non-a/non-b hepatitis viral agent
US4912094B1 (en) * 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
DE69031556T2 (de) * 1989-07-25 1998-05-14 Smithkline Beecham Biologicals S.A., Rixensart Antigene sowie Verfahren zu deren Herstellung
CA2065287C (en) * 1989-09-15 1999-12-21 Tatsuo Miyamura New hcv isolates
IL97985A0 (en) * 1990-05-07 1992-06-21 North American Vaccine Inc Improved vaccine compositions
WO1992011291A1 (en) * 1990-12-20 1992-07-09 Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) Vaccines based on hepatitis b surface antigen

Also Published As

Publication number Publication date
FI944442A0 (fi) 1994-09-26
CA2132833A1 (en) 1993-10-14
HUT69931A (en) 1995-09-28
KR100270134B1 (ko) 2000-10-16
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EP0633784B2 (en) 2001-10-17
AU6445796A (en) 1996-11-07
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DE69306940D1 (de) 1997-02-06
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MA22842A1 (fr) 1993-10-01
IL105161A (en) 1998-08-16
GR3022174T3 (en) 1997-03-31
IL105161A0 (en) 1993-07-08
AU767755B2 (en) 2003-11-20
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DK0633784T3 (da) 1997-01-20

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