JP4125781B2 - ワクチン - Google Patents
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Description
本発明は、新規ワクチン処方、それらの製造方法および医薬におけるそれらの使用に関する。詳細には、本発明は、水中油エマルジョンに関する。かかるエマルジョンはトコフェロール、スクアレン、ツイン８０（Tween80）、スパン８５（Span85）およびレシチンからなり、有用なアジュバント特性を有する。かかる水中油エマルジョンと一緒になったＱＳ２１、キラジャ・サポナリア・モリナ（Quillaja Saponaria Molina）の樹皮由来のＨｐｌｃ精製された無毒のフラクション、および／または３デ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピドＡ（3De-O-acylated monophosphoryl lipid A）（３Ｄ−ＭＰＬ）を含有するワクチンも本発明の一部である。
３デ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピドＡはＧＢ２２２０２１１（リビ（Ribi））により知られている。化学的には、それは、４、５、または６位がアシル化された鎖を有する３デ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピドＡの混合物であり、リビ・イミュノケム・モンタナ（Ribi Immunochem Montana）により製造されている。３デ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピドＡの好ましい形態は国際特許出願第９２／１１６５５６号に開示されている。
ＱＳ２１は、南アメリカの樹木キラジャ・サポナリア・モリナの樹皮由来のサポニンのＨｐｌｃ精製された無毒のフラクションであり、その製造方法は米国特許第５，０５７，５４０号に開示（ＱＡ２１として）されている。
水中油エマルジョンそれ自体は当該分野において公知であり、アジュバント組成物として有用であることが示唆されている（ＥＰＯ３９９８４３）。
本発明は、先行技術のエマルジョンとは異なりトコフェロールを含有する本発明水中油エマルジョンが、それ自体、またはＱＳ２１および／または３Ｄ−ＭＰＬと組み合わされて、一定の抗原に対する免疫応答を増強するという驚くべき知見に基づく。かかる有効な増強は、以前のものよりも良好な免疫学的応答を提供する。
さらに、本発明水中油エマルジョンは、３Ｄ−ＭＰＬおよびＱＳ２１と一緒に処方された場合、ＩｇＧ２ａ産生およびＴＨ１細胞応答の選択的な刺激剤である。細胞により伝達される応答におけるＴＨ1応答の知られた関係のため、このことは有利である。実際に、マウスにおいて、ＩｇＧ２ａの誘導はかかる免疫応答と相関関係がある。
例えば、かかる組み合わせのＨＩＶ抗原ｇｐ１２０のワクチン処方は、ｇｐ１２０蛋白特異的免疫応答の強力な相乗的誘導を引き起こす。ある動物モデルにおいて、これらの応答は疾病に対する防御を誘導することが知られているので、強力な細胞溶解性Ｔリンパ球応答を誘導することが可能であるという知見は重要である。
本発明者らは、抗原と、水中油エマルジョンと一緒になったアジュバントＱＳ２１および３Ｄ−ＭＰＬとの組み合わせは、脾臓において、ＣＳ蛋白特異的ＣＴＬの強力な誘導を引き起こすことを示した。またＱＳ２１はそれ自体でＣＴＬの誘導を増強するが、３Ｄ−ＭＰＬは増強しない。
標的抗原が細胞内で合成される場合（例えば、ウイルス感染、細胞内細菌、または腫瘍において）、ＣＴＬの誘導は容易に見られる。なぜなら、抗原の蛋白分解的分解により生じたペプチドは適当なプロセッシング経路に入ることができ、細胞膜上のクラスＩの分子と関連した提示を導くからである。しかしながら、一般的には、前以て生じた可溶性抗原はこのプロセッシングおよび表示経路に到達せず、クラスＩの制限されたＣＴＬを誘導しない。それゆえ、慣用的な生きていないワクチンは、抗体およびＴヘルパー応答を誘導するが、一般的には、ＣＴＬにより伝達される免疫性を誘導しない。水中油エマルジョンと一緒になった２種のアジュバントＱＳ２１および３Ｄ−ＭＰＬの組み合わせは、組み換え蛋白をベースとしたワクチンのこの重大な限界を克服し、広スペクトル免疫応答を誘導する。
ＣＳ蛋白に特異的なＣＴＬは、マウスのモデル系において、マラリアから防御することが示されている（ロメロ（Romero）ら、ネイチャー（Nature）第３４１巻：３２３頁（１９８９年））。放射線照射されたピー・ファルシパルム（P.falciparum）のスポロゾイト（sporozoites）を用いて志願者を免疫し、引き続いてのマラリア攻撃に対して志願者が防御されることが示されたヒトにおける試験において、ＣＳエピトープに特異的なＣＴＬの誘導が示された（マリク（Malik）ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・ユーエスエイ（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）第８８巻：３３００頁（１９９１年））。
免疫応答の発生および性質によれば、放射線照射されたスポロゾイトの使用は実際的でないので、組み換え分子として投与された抗原に特異的なＣＴＬを誘導する能力はマラリアワクチンの開発と相関関係がある。
ＲＴＳは、Ｂ型肝炎表面抗原のプレＳ2部分の４個のアミノ酸を介してＢ型肝炎ウイルスの表面（Ｓ）抗原に結合しているピー・ファルシパルムのサーカムスポロゾイト（circumsporozoite）（ＣＳ）蛋白のすべてのＣ末端部分から実質的になるハイブリッド蛋白である。その全構造は、ＵＫ特許出願第９１２４３９０．７について優先権を主張している同時係属の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９２／０２５９１（ＷＯ９３／１０１５２として公開された）に開示されている。酵母において発現された場合にはＲＴＳはリポ蛋白粒子として産生され、ＨＢＶ由来のＳ抗原とともに同時発現される場合にはＲＴＳ，Ｓとして知られる混合粒子を生じる。
ヒト・免疫不全ウイルスおよびマラリアワクチンのほかに、ＣＴＬ応答を誘導する能力は、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、および一般的には病原体が細胞内生活段階を有するすべてのケースに対するワクチンに恩恵を与える。
同様に、既知腫瘍抗原に特異的なＣＴＬは、組み換え腫瘍抗原と該２種のアジュバントとの組み合わせにより誘導される。このことは、抗癌ワクチンの開発を可能にするであろう。
ある系において、水中油エマルジョンと一緒になった３Ｄ−ＭＰＬとＱＳ２１との組み合わせは、相乗的にインターフェロンγ産生を促進することも示されている。本発明者らは、ｇＤ2ｔとして知られる単純ヘルペス抗原を用いることにより、水中油エマルジョンと一緒になった３Ｄ−ＭＰＬとＱＳ２１との組み合わせの潜在的可能性を示した。ｇＤ2ｔは、ＨＳＶ−２由来の可溶性切形糖蛋白Ｄであり、バーマン（Berman）ら、サイエンス（Science）第２２２巻：５２４〜５２７頁の方法論によりＣＨＯ細胞において生産される。
ＩＦＮ−γ分泌は、寄生虫、細菌およびウイルスを包含する細胞内病原体に対する防御的応答に関連している。ＩＦＮ−γによるマクロファージの活性化は、微生物の細胞内での殺傷を促進し、Ｆｃ受容体の発現を増加させる。特に、リンフォトキシン（ＴＨ１細胞のもう１つの生産物）との相乗作用において、直接的な細胞毒性も生じうる。さらにＩＦＮ−γは、ＮＫ細胞のインデューサーであり同時に生産物であり、それは防御の本質的なエフェクターである。ＩＮＦ−γまたは他の機構のいずれかによるＴＨ１タイプの応答は、ＩｇＧ２ａ免疫グロブリンイソタイプに選択的な援助を提供する。
糖蛋白Ｄはウイルスエンベロープ上に存在しており、感染細胞の細胞質中にも見いだされる（アイゼンベルク，アール・ジェイ（Eisenberg,R.J.）ら、ジャーナル・オブ・ウイロロジー（J.of Virol.）１９８０年、第３５巻：４２８〜４３５頁）。それは、シグナルペプチドを含めて３９３個のアミノ酸からなり、約６０ｋＤの分子量を有する。すべてのＨＳＶエンベロープ糖蛋白のうち、おそらくこれが最も特徴づけられている（コーエン（Cohen）ら、ジャーナル・オブ・ウイロロジー）。インビボにおいて、それは、細胞膜へのウイルスの付着において中心的な役割を果たしていることが知られている。そのうえ、糖蛋白Ｄは、インビボにおいて中和抗体を誘導しうることが示されている（エイング（Eing）ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ウイロロジー（J.Med.Virology）第１２７巻：５９〜６５頁）。しかしながら、潜伏しているＨＳＶ２はやはり活性化され、患者の血清中の高い中和抗体の力価の存在にもかかわらず、疾病の再発を誘導しうる。それゆえ、中和抗体のみを誘導する能力では疾病の十分なコントロールには不足であることが明らかである。
疾病の再発を防止するためには、いかなるワクチンであっても、中和抗体のみならずＴ細胞、特別には細胞毒性Ｔ細胞により伝達される細胞免疫をも刺激することが必要である。
この場合、ｇＤ2ｔは、アスパラギンおよびグルタミンが切形蛋白のＣ末端に付加されている、天然に存在する糖蛋白の１から３０６までのアミノ酸からなる３０８個のアミノ酸のＨＳＶ２糖蛋白である。この形態の蛋白は、開裂されて２３８個のアミノ酸の成熟蛋白を生じるシグナルペプチドを含んでいる。チャイニーズハムスターの卵巣細胞におけるかかる蛋白の生産は、ジェネンテック（Genentech）の欧州特許ＥＰ−Ｂ−１３９４１７に記載されている。
好ましくは、哺乳動物細胞から分泌される成熟切形糖蛋白Ｄ（ｒｇＤ２ｔ）または等価な蛋白を本発明ワクチン処方に使用する。
本発明処方は、モルモットの性器ヘルペスモデルにおける防御的免疫の誘導において非常に効果的である。低用量の抗原を用いても（例えば、５μｇ程度のｒｇＤ２ｔ）、該処方はモルモットを１次感染から防御し、さらに特異的な中和抗体応答を刺激する。また本発明者らは、本発明処方を用いて、マウスにおいてエフェクター細胞により伝達されるＴＨ１タイプの応答を示した。
したがって、本発明の１の好ましい具体例において、３デ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピドＡ、ＱＳ２１および水中油エマルジョンと組み合わされた抗原よりなるワクチンまたは医薬処方であって、水中油エマルジョンがスクアレンのごとき代謝可能な油、アルファトコフェロールおよびツイン８０からなるものであるワクチンまたは医薬処方が提供される。かかる処方は広範囲の１価または多価ワクチンに適する。さらに、水中油エマルジョンはスパン８５を含有していてもよい。３デ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピドＡの好ましい形態は、第９２１１６５５６号として公開された国際特許出願（スミスクライン・ビーチャム・バイオロジカルズ・s.a.（SmithKline Beecham Biologicals s.a.））に開示されている。
水中油エマルジョンを、それのみ、または他のアジュバントもしくは免疫刺激剤とともに用いてもよく、それゆえ、本発明の重要な具体例は、スクアレンまたは別の代謝可能な油、アルファトコフェロール、およびツイン８０からなる水中油処方である。該水中油エマルジョンはスパン８５および／またはレシチンを含有していてもよい。
好ましくは、該ワクチン処方は、ヒトもしくは動物の病原体に対するる免疫応答を誘導しうる抗原または抗原組成物であって、ＨＩＶ−１由来（ｇｐ１２０またはｇｐ１６０のごとき）、ネコ・免疫不全ウイルスのいずれか由来、ヒトもしくは動物のヘルペスウイルス由来（ｇＤもしくはその誘導体またはＨＳＶ−１もしくはＨＳＶ−２由来のＩＣＰ２７のごとき即時型初期蛋白）、サイトメガロウイルス由来（（特にヒト）（ｇＢまたはその誘導体のごとき））、帯状庖疹ウイルス由来（ｇｐI、IIまたはIIIのごとき）、またはＢ型肝炎のごとき肝炎ウイルス由来（例えば、ｂ型肝炎表面抗原またはその誘導体）、Ａ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスならびにＥ型肝炎ウイルス由来、または呼吸器合胞体ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルスもしくはインフルエンザウイルスのごとき他の病原体由来、またはサルモネラ（Salmonalla）、ネイセリア（Neisseria）、ボレリア（Borrelia）のごとき細菌病原体由来（例えば、ＯｓｐＡ、ＯｓｐＢまたはそれらの誘導体）、またはクラミジア（Chlamydia）由来、またはボルデテラ（Bordetella）由来（例えば、Ｐ．６９、ＰＴおよびＦＨＡ）、またはプラスモジウム（plasmodium）もしくはトキソプラズマ（Toxoplasma）のごとき寄生虫由来の抗原または抗原組成物を含有する。
該処方は抗腫瘍抗原を含有していてもよく、免疫療法的な癌治療に使用してもよい。
０日目においてＢＣＬ−１マウスのリンパ腫細胞がＢａｌｂ／ｃマウスに腹腔内投与され、３、１０および２０日目にマウスがＢＣＬ−１イディオタイプでワクチン接種される、Ｂ細胞リンパ腫に関する免疫療法的動物モデルにおいて、処方ＳＢ６２／ＭＰＬ／ＱＳ２１は、抗体力価および生存率（１００％生存はただ１つの群）の両方に関して最も有効である。同様に、包含された抗原に対する細胞毒性Ｔリンパ球を刺激するこの処方の能力は、それらを癌抗原（例えば、能動免疫による腫瘍の免疫療法に関するメラノーマ抗原ＭＡＧＥ−１およびＭＡＧＥ−３）に対する処方についての良好な候補とする。
該処方は、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００８２４および国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００１７９に記載されたようなヘルペス軽粒子とともに使用することに関しても有用でありうる。
Ｂ型肝炎表面抗原の誘導体は当該分野においてよく知られており、とりわけ、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−４１４３７４；ＥＰ−Ａ−０３０４５７８およびＥＰ１９８−４７４に記載されたプレＳ１、プレＳ２ Ｓ抗原を包含する。１の好ましい態様において、本発明ワクチン処方は、ＨＩＶ−１抗原、特にＣＨＯ細胞において発現された場合のｇｐ１２０からなる。さらなる具体例において、本発明ワクチン処方は、上記定義のｇＤ2ｔからなる。
本発明のさらなる態様において、医薬に使用される本明細書記載のワクチンを提供する。
ＱＳ２１：３Ｄ−ＭＰＬの比は、典型的には、１：１０ないし１０：１；好ましくは１：５ないし５：１、そしてしばしば実質的には１：１のオーダーであろう。最適な相乗効果のための好ましい範囲は、３Ｄ ＭＰＬ：ＱＳ２１が２．５：１ないし１：１である。典型的には、ヒトへの投与については、ＱＳ２１および３Ｄ ＭＰＬが、１回分につき１μｇ〜１００μｇ、好ましくは１０μｇ〜５０μｇの範囲で１のワクチン中に存在するであろう。典型的には、水中油は、２ないし１０％スクアレン、２ないし１０％アルファトコフェロール、および０．３ないし３％ツイン８０からなるであろう。好ましくは、スクアレン：アルファトコフェロールの比は、より安定なエマルジョンを提供する場合には、１に等しいかまたはそれ未満である。スパン８５が１％のレベルで存在してもよい。いくつかの場合には、本発明ワクチンがさらに安定化剤を含有していることが有利であるかもしれない。
一般的には、ワクチン組成物は、ボラー（Voller）ら編、ニュー・トレンズ・アンド・ディベロップメンツ・イン・ワクチンズ（New Trends and Developments in Vaccines）、米国ボルチモア（Baltimore）のユニバーシティー・パーク・プレス（University Park Press）（１９７８年）に記載されている。リポソーム中への封入は、例えば、フラートン（Fullerton）の米国特許第４，２３５，８７７号により記載されている。高分子への蛋白の結合は、例えば、ライクハイト（Likehite）の米国特許第４，３７２，９４５号およびアーマー（Armor）らの米国特許第４，４７４，７５７号により開示されている。
各ワクチン用量中の蛋白量を、典型的なワクチンにおける有意かつ不利な副作用を伴わずに免疫防御応答を誘導する量として選択する。どの特定の免疫原を使用し、それがどのように存在しているかにより、かかる量は変更されよう。一般的には、各用量は、１〜１０００μｇ、好ましくは２〜１００μｇ、最も好ましくは４〜４０μｇの蛋白からなるであろう。特別なワクチンのための最適量を、対象における適切な免疫応答の観察を包含する標準的研究により確認することができる。最初のワクチン投与後、十分な間隔を置いて、１回または数回の追加免疫を対象に与える。
本発明処方を、予防および治療両方の目的に使用することができる。
したがって、１の態様において、本発明は、有効量の本発明ワクチンを患者に投与することからなる治療方法を提供する。
以下の実施例は本発明を説明する。
実施例
実施例１ ＨＩＶ−１のｇｐ１２０抗原からなるワクチン処方
以下の水中油エマルジョン成分からなる２種のアジュバント処方を作成した。
ＳＢ２６：５％スクアレン、５％トコフェロール、０．４％ツイン８０；
粒子サイズは５００ｎｍであった。
ＳＢ６２：５％スクアレン、５％トコフェロール、２．０％ツイン８０；
粒子サイズは１８０ｎｍであった。
１（ａ）エマルジョンＳＢ６２の調製（２倍濃度）
ツイン８０をリン酸緩衝化セイライン（ＰＢＳ）に溶解してＰＢＳ中２％溶液を得る。１００ｍｌの２倍濃度のエマルジョンを得るために、５ｇのＤＬアルファトコフェロールおよび５ｍｌのスクアレンをボルテックス撹拌して完全に混合する。９０ｍｌのＰＢＳ／ツイン溶液を添加し、完全に混合する。次いで、得られたエマルジョンをシリンジに通し、Ｍ１１０Ｓマイクロフルイディクスマシーン（microfluidics machine）を用いることにより微小流体化する。得られた油滴は約１８０ｎｍのサイズを有する。
１（ｂ）エマルジョンＳＢ２６の調製
０．４％ツイン８０を用いて同様の方法でこのエマルジョンを調製した。
１（ｃ）表１に示す他のエマルジョンを同様の方法で作成した。以下の実施例に詳述する実験においてこれらを試験した。
１（ｄ）ｇｐ１２０ ＱＳ２１／３Ｄ ＭＰＬ水中油処方の調製
１ａ）またはｂ）またはｃ）のエマルジョンに、同体積の２倍濃度のｒｇｐ１２０（２０μｇまたは１００μｇのいずれか）を添加し、混合した。これを５０μｇ／ｍｌの３Ｄ−ＭＰＬおよび２０μｇ／ｍｌのＱＳ２１と混合して最終処方を得た。塩含量およびｐＨによってはバッファーを添加した。
表３は、ＨＩＶ由来のｇｐ１２０および５０μｇ／ｍｌの３Ｄ ＭＰＬ（ＭＰＬ）および２０μｇ／ｍｌのＱＳ２１を用いるＳＢ２６の有効性を示す。結果は、２回目（Ｐ１１）および３回目（Ｐ１１１）の接種後の幾何平均力価（ＧＭＴ）、ならびにリンパ球増殖およびγインターフェロン産生に対する細胞により伝達される応答（ＣＭＩ）を示す。
実施例２
導入：ＨＩＶ ｇｐ１２０エマルジョン系の評価
この実験において、４種のエマルジョン［ＳＢ２６、ＳＢ６２、ＳＢ４０、ＳＢ６１］を比較する。各処方の成分（抗原、エマルジョン、３Ｄ−ＭＰＬ、ＱＳ２１）の影響を評価する。
２（ｂ）使用動物の群
異なるワクチン処方を与えられた各群５匹の動物からなる２２群がある。
−群１〜４：ｇｐ１２０（１０μｇ）／エマルジョンなし±［３Ｄ−ＭＰＬ，ＱＳ２１］
−群５〜９：ｇｐ１２０（１０μｇ）／ＳＢ２６±［３Ｄ−ＭＰＬ，ＱＳ２１］
−群１０：抗原なし／ＳＢ２６＋［３Ｄ−ＭＰＬ，ＱＳ２１］
−群１１〜１２：ｇｐ１２０（１０μｇ）／ＳＢ６２±［３Ｄ−ＭＰＬ，ＱＳ２１］
−群１３〜１６：ｇｐ１２０（１０μｇ）／ＳＢ４０±［３Ｄ−ＭＰＬ，ＱＳ２１］
−群１７〜２０：ｇｐ１２０（１０μｇ）／ＳＢ６１±［３Ｄ−ＭＰＬ，ＱＳ２１］
−群２１〜２２：ｇｐ１２０（５μｇ）／ＳＢ２６±［３Ｄ−ＭＰＬ，ＱＳ２１］
−アッセイ：ｇｐ１２０Ｗ６１Ｄに対する抗体力価およびイソタイプ分析（全群）
２（ｃ）免疫および採血のスケジュール
−１回分につき５μｇの３Ｄ−ＭＰＬおよび５μｇのＱＳ２１存在下で異なるｏ／ｗエマルジョン中に処方されたｇｐ１２０Ｗ６１Ｄで動物を免疫した。陰性対照には抗原不含の等価な処方を与えた。
−０日目および１４日目に動物を皮下免疫した。各注射用量を体積１００μｌとして投与した。
−免疫前（０日目）および免疫１４日目（１回目の免疫後）、２１日目および２８日目（２回目の免疫から７日および１４日後）に血液試料を得た。
２（ｄ）血清学的応答の分析：
−１回目および２回目から１４日後の血清学的応答を、ｇｐ１２０Ｗ６１Ｄに対する直接ＥＬＩＳＡアッセイにおいて評価した。
−また、２回目から１４日後の応答を、免疫後にマウスにおいて誘導されたｇｐ１２０Ｗ６１Ｄ特異的抗体のイソタイプに関して特徴づけた。
３ 結果および議論：
結果を表２に示す。
ａ）３Ｄ−ＭＰＬ／ＱＳ２１存在下または不存在下のエマルジョンの比較：
−抗原へのエマルジョンＳＢ２６、ＳＢ４０またはＳＢ６２の添加により高い抗体力価が誘導される。免疫刺激剤不存在下において、ｇｐ１２０特異的抗体は本質的にはＩｇＧ１である。
−免疫刺激剤３Ｄ−ＭＰＬおよびＱＳ２１の添加により非常に大きな血清学的応答およびＩｇＧ１タイプからＩｇＧ２ａ／ＩｇＧ２ｂへの抗体のシフトが誘導される。
好ましい組み合わせは［ＳＢ２６＋ＭＰＬ＋ＱＳ２１］である。
ｃ）ｇｐ１２０／ＳＢ２６処方：
群８および群９の間において、血清学的応答の有意な相違は観察されない：処方の他の成分の前または後にｇｐ１２０を添加
ｄ）抗原用量：
ＳＢ２６中に処方された５μｇおよび１０μｇのｇｐ１２０は高い血清学的応答を誘導する（群５〜８および２１〜２２）
実施例３ ＨＳＶ ｒｇＤ2ｔ処方
実施例１ａ）に示すのと類似の方法で、単純ヘルペス抗原ｒｇＤ2ｔからなる処方を作成し、モルモットに接種するために用いた。かかる処方はモルモットモデルにおいて再発および最初の疾病の両方に対する防御を誘導した。
実施例４
免疫原としてイディオタイプを用いる、防御的抗リンパ腫応答の誘導に関するアジュバントのスクリーニング
ＢＣＬ１リンパ腫細胞由来のイディオタイプでのＢａｌｂ／ｃマウスの治療的接種
ＢＡＬＢ／ＣのＢ細胞リンパ腫モデルのレビューはイェフェノー（Yefenoh）ら、カレント・オピニオンズ・イミュノロジー（Current opinions Immunology）、１９９３年、第５巻：７４０〜７４４頁により議論されている。
１０匹のマウスからなる群に、０日目に１０4個の腫瘍細胞を注射（腹腔内）し、次いで、３、１０、２０日目に異なるアジュバント処方中のエピトープ化ＢＣＬ１に対して指向された１００μｇのＫＬＨ−結合免疫グロブリンを接種する（背中に皮下注射）。ＫＬＨおよびイディオタイプに対する血清抗体のレベル、ならびにマウスの死亡をモニターする。
試験された処方：
処方８、９、１０は他の処方と比較すると一貫して良好に挙動した。
抗体力価および生存率の両方に関して処方１０は最も有効である（生存率１００％の唯一の群）。
実施例５ ＲＴＳ，Ｓの種々の処方
ａ）サルにおける評価
ＲＴＳ，Ｓは国際特許出願ＷＯ９３／１０１５２に記載されており、アカゲザル（Rhesus monkeys）の接種用に処方された。各群に５匹の動物を用いた。
群I ＲＴＳ，Ｓ、３Ｄ−ＭＰＬ（５０μ）、ＡＬ（ＯＨ）3
群II ＲＴＳ，Ｓ、ＱＳ２１（２０μ）、ＡＬ（ＯＨ）3
群III ＲＴＳ，Ｓ、３Ｄ−ＭＰＬ（５０μ）、ＱＳ２１（２０μ）
群IV ＲＴＳ，Ｓ、３Ｄ−ＭＰＬ（５０μ）、ＱＳ２１、ＡＬ（ＯＨ）3
群V ＲＴＳ，Ｓ、３Ｄ−ＭＰＬ（１０μ）、ＱＳ２１、ＡＬ（ＯＨ）3
群VI ＲＴＳ，Ｓ、３Ｄ−ＭＰＬ（５０μ）、ＱＳ２１、ＳＢ６０
動物に接種し、１回目の免疫から１４日後および２回目の免疫から１２日後に採血し、抗Ｂ型肝炎表面抗原免疫グロブリンに関して試験した。図１からわかるように、ＳＢ６０中のＲＴＳ，Ｓを与えられた動物は、他のいずれも群よりも約６倍高い抗体力価を有していた。
ｂ）ＲＴＳ，Ｓの種々の処方−マウスでの評価
７群の動物に以下の処方を与えた。
群１ ＲＴＳ，Ｓ、ＳＢ６２
群２ ＲＴＳ，Ｓ、ＱＳ２１、３Ｄ−ＭＰＬ
群３ ＲＴＳ，Ｓ、ＱＳ２１、３Ｄ−ＭＰＬ、ＳＢ６２
群４ ＲＴＳ，Ｓ、３Ｄ−ＭＰＬ、Ａｌ（ＯＨ）3
群５ ＲＴＳ，Ｓ、Ａｌ（ＯＨ）3
群６ プレイン（Plain）
群７ 陰性対照
（ＲＴＳ，Ｓ−５μｇ／１回分、３Ｄ−ＭＰＬ ５μｇ／１回分、ＱＳ２１ ５μｇ／１回分）
動物に接種し、１回目の免疫から１５日後および２回目の免疫から７、１５日後に採血し、次いで、抗ＨＢＳＡｇ抗体サブタイプに関してアッセイした。図２からわかるように、エマルジョンＳＢ６２は、ＱＳ２１および３Ｄ−ＭＰＬとともに処方された場合、ＩｇＧ２ａ抗体応答を選択的かつ相乗的に増大させるが、ＳＢ６２のみまたは３Ｄ−ＭＰＬ／ＱＳ２１はほとんどＩｇＧ２ａ応答を誘導しない。
実施例６：異なるＢブルグドルフェリ（burgdorferi）ＯｓｐＡ処方
６．１ ＢブルグドルフェリＺＳ７０ｓｐＡリポ蛋白の異なる処方の評価
Ｂブルグドルフェリに関するＯｓｐＡリポ蛋白は、欧州特許出願第０４１８８２７号（マックス・プランク（Max Plank）ら）に記載されている。
以下の処方をｂａｌｂ／ｃマウスにおいて試験した。
１．ＯｓｐＡ＋Ａｌ（ＯＨ）3
２．ＯｓｐＡ＋Ａｌ（ＯＨ）3＋３Ｄ−ＭＰＬ（１０μ）
３．ＯｓｐＡ＋Ａｌ（ＯＨ）3＋３Ｄ−ＭＰＬ（３０μ）
４．ＯｓｐＡ＋Ａｌ（ＯＨ）3＋３Ｄ−ＭＰＬ（１０μ）＋ＱＳ２１（５μ）
５．ＯｓｐＡ＋Ａｌ（ＯＨ）3＋３Ｄ−ＭＰＬ（３０μ）＋ＱＳ２１（１５μ）
６．ＯｓｐＡ＋ＳＢ６０＋３Ｄ−ＭＰＬ（１０μ）＋ＱＳ２１（５μ）
７．ＯｓｐＡ＋ＳＢ６０＋３Ｄ−ＭＰＬ（３０μ）＋ＱＳ２１（１５μ）
次いで、最初の接種から７日後および２回目の接種から７日後に抗体力価およびサブタイプを調べた（接種は０日目および１４日目に行った）。
図３および４にグラフで示した結果は、本発明処方は高レベルの抗体を誘導し、これらは選択的にＩｇＧ２ａサブタイプであることを示す。
実施例７：
ａ）ＨＳＶ−２ ＩＣＰ２７
メスのＢａｌｂ／ｃマウスを、０日目および１４日目にＮＳＩ−ＩＣＰ２７の種々の処方を後ろ足の甲に免疫した。各注射は５μｇのＮＳＩ−ＩＣＰ２７およびＳＢ２６水中油エマルジョン、ＱＳ２１（１０μｇ）およびＭＰＬ（２５μｇ）の組み合わせを含有していた。
ヒザ後部のリンパ節細胞を２８日目に得て、ＩＣＰ２７遺伝子でトランスフェクションした相乗的なＰ８１５細胞を用いてインビトロにおいて刺激した。次いで、ＩＣＰ２７でトランスフェクションしたＰ８１５標的細胞およびＰ８１５ ＩＣＰ２７陰性対照に対する特異的細胞溶解活性について培養物を試験した。
異なる免疫群についての異なるエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比における特異的溶解の結果は以下のようであった。
以下の免疫群において、低いＩＣＰ２７特異的溶解％が得られた。
ＩＣＰ２７（５μｇ）＋ＱＳ２１（１０μｇ）
ＩＣＰ２７（５μｇ）＋ＳＢ２６
ＩＣＰ２７（５μｇ）＋ＭＰＬ（２５μｇ）＋ＱＳ２１（１０μｇ）
ＩＣＰ２７（５μｇ）＋ＭＰＬ（２５μｇ）＋ＱＳ２１（１０μｇ）＋ＳＢ２６
一方、
ＩＣＰ２７（５μｇ）
ＩＣＰ２７（５μｇ）＋ＭＰＬ（２５μｇ）
は陰性であった。
よって、これらのデータは、水中油エマルジョンのみの中、またはＱＳ２１ならびにＭＰＬを伴った水中油エマルジョン中の組み換えＮＳ１−ＩＣＰ２７；あるいはＱＳ２１と一緒になった組み換えＮＳ１−ＩＣＰ２７によるＣＴＬの誘導を示す。
ｂ）５匹のＢａｌｂ／ｃマウスからなる群に、異なるワクチン（ＮＳ１−ＩＣＰ２７／ＮＳＩ−ＩＣＰ２７ ＭＰＬ＋ＱＳ２１／ＮＳ１−ＩＣＰ２７ ＳＢ２６−ＭＰＬおよびＱＳ２１／アジュバントのみ）を足の甲に接種した。１回分は１０μｇのＮＳ１−ＩＣＰ２７、１０μｇのＭＰＬおよび１０μｇのＱＳ２１を含有していた。
２種のワクチン接種を０日目および７日目に行った。１４日目にマウスを５．２ｘ１０3ＴＣＩＤ５０のＨＳＶ２ ＭＳ株で攻撃した。攻撃後１４日目まで帯状庖疹様傷害の出現および死亡を記録した。
ＨＳＶ２のＩＣＰ２７をインフルエンザウイルスのＮＳ１フラグメントとの融合蛋白としてイー・コリ（E.coli）中で発現させた。ネズミ・帯状庖疹様モデルにおいて、ＭＰＬ ＱＳ２１処方と混合して精製組み換え蛋白の防御効率を評価した。ＭＰＬ＋ＱＳ２１または水中油エマルジョン（ＳＢ２６）＋ＭＰＬおよびＱＳ２１のいずれかと混合したＮＳ１−ＩＣＰ２７による２種のワクチン接種をされたＢａｌｂ／ｃマウスは、疾病および野生型ＨＳＶ２攻撃後の死亡から完全に防御された（帯状庖疹様傷害なし）。対照的に、ＮＳ１−ＩＣＰ２７のみ、またはＭＰＬ不含ＳＢ２６およびＱＳ２１と混合されたＮＳ１−ＩＣＰ２７のいずれかでワクチン接種されたマウスにおいては防御は観察されなかった。
３デ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピドＡはＧＢ２２２０２１１（リビ（Ribi））により知られている。化学的には、それは、４、５、または６位がアシル化された鎖を有する３デ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピドＡの混合物であり、リビ・イミュノケム・モンタナ（Ribi Immunochem Montana）により製造されている。３デ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピドＡの好ましい形態は国際特許出願第９２／１１６５５６号に開示されている。
ＱＳ２１は、南アメリカの樹木キラジャ・サポナリア・モリナの樹皮由来のサポニンのＨｐｌｃ精製された無毒のフラクションであり、その製造方法は米国特許第５，０５７，５４０号に開示（ＱＡ２１として）されている。
水中油エマルジョンそれ自体は当該分野において公知であり、アジュバント組成物として有用であることが示唆されている（ＥＰＯ３９９８４３）。
本発明は、先行技術のエマルジョンとは異なりトコフェロールを含有する本発明水中油エマルジョンが、それ自体、またはＱＳ２１および／または３Ｄ−ＭＰＬと組み合わされて、一定の抗原に対する免疫応答を増強するという驚くべき知見に基づく。かかる有効な増強は、以前のものよりも良好な免疫学的応答を提供する。
さらに、本発明水中油エマルジョンは、３Ｄ−ＭＰＬおよびＱＳ２１と一緒に処方された場合、ＩｇＧ２ａ産生およびＴＨ１細胞応答の選択的な刺激剤である。細胞により伝達される応答におけるＴＨ1応答の知られた関係のため、このことは有利である。実際に、マウスにおいて、ＩｇＧ２ａの誘導はかかる免疫応答と相関関係がある。
例えば、かかる組み合わせのＨＩＶ抗原ｇｐ１２０のワクチン処方は、ｇｐ１２０蛋白特異的免疫応答の強力な相乗的誘導を引き起こす。ある動物モデルにおいて、これらの応答は疾病に対する防御を誘導することが知られているので、強力な細胞溶解性Ｔリンパ球応答を誘導することが可能であるという知見は重要である。
本発明者らは、抗原と、水中油エマルジョンと一緒になったアジュバントＱＳ２１および３Ｄ−ＭＰＬとの組み合わせは、脾臓において、ＣＳ蛋白特異的ＣＴＬの強力な誘導を引き起こすことを示した。またＱＳ２１はそれ自体でＣＴＬの誘導を増強するが、３Ｄ−ＭＰＬは増強しない。
標的抗原が細胞内で合成される場合（例えば、ウイルス感染、細胞内細菌、または腫瘍において）、ＣＴＬの誘導は容易に見られる。なぜなら、抗原の蛋白分解的分解により生じたペプチドは適当なプロセッシング経路に入ることができ、細胞膜上のクラスＩの分子と関連した提示を導くからである。しかしながら、一般的には、前以て生じた可溶性抗原はこのプロセッシングおよび表示経路に到達せず、クラスＩの制限されたＣＴＬを誘導しない。それゆえ、慣用的な生きていないワクチンは、抗体およびＴヘルパー応答を誘導するが、一般的には、ＣＴＬにより伝達される免疫性を誘導しない。水中油エマルジョンと一緒になった２種のアジュバントＱＳ２１および３Ｄ−ＭＰＬの組み合わせは、組み換え蛋白をベースとしたワクチンのこの重大な限界を克服し、広スペクトル免疫応答を誘導する。
ＣＳ蛋白に特異的なＣＴＬは、マウスのモデル系において、マラリアから防御することが示されている（ロメロ（Romero）ら、ネイチャー（Nature）第３４１巻：３２３頁（１９８９年））。放射線照射されたピー・ファルシパルム（P.falciparum）のスポロゾイト（sporozoites）を用いて志願者を免疫し、引き続いてのマラリア攻撃に対して志願者が防御されることが示されたヒトにおける試験において、ＣＳエピトープに特異的なＣＴＬの誘導が示された（マリク（Malik）ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・ユーエスエイ（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）第８８巻：３３００頁（１９９１年））。
免疫応答の発生および性質によれば、放射線照射されたスポロゾイトの使用は実際的でないので、組み換え分子として投与された抗原に特異的なＣＴＬを誘導する能力はマラリアワクチンの開発と相関関係がある。
ＲＴＳは、Ｂ型肝炎表面抗原のプレＳ2部分の４個のアミノ酸を介してＢ型肝炎ウイルスの表面（Ｓ）抗原に結合しているピー・ファルシパルムのサーカムスポロゾイト（circumsporozoite）（ＣＳ）蛋白のすべてのＣ末端部分から実質的になるハイブリッド蛋白である。その全構造は、ＵＫ特許出願第９１２４３９０．７について優先権を主張している同時係属の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９２／０２５９１（ＷＯ９３／１０１５２として公開された）に開示されている。酵母において発現された場合にはＲＴＳはリポ蛋白粒子として産生され、ＨＢＶ由来のＳ抗原とともに同時発現される場合にはＲＴＳ，Ｓとして知られる混合粒子を生じる。
ヒト・免疫不全ウイルスおよびマラリアワクチンのほかに、ＣＴＬ応答を誘導する能力は、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、および一般的には病原体が細胞内生活段階を有するすべてのケースに対するワクチンに恩恵を与える。
同様に、既知腫瘍抗原に特異的なＣＴＬは、組み換え腫瘍抗原と該２種のアジュバントとの組み合わせにより誘導される。このことは、抗癌ワクチンの開発を可能にするであろう。
ある系において、水中油エマルジョンと一緒になった３Ｄ−ＭＰＬとＱＳ２１との組み合わせは、相乗的にインターフェロンγ産生を促進することも示されている。本発明者らは、ｇＤ2ｔとして知られる単純ヘルペス抗原を用いることにより、水中油エマルジョンと一緒になった３Ｄ−ＭＰＬとＱＳ２１との組み合わせの潜在的可能性を示した。ｇＤ2ｔは、ＨＳＶ−２由来の可溶性切形糖蛋白Ｄであり、バーマン（Berman）ら、サイエンス（Science）第２２２巻：５２４〜５２７頁の方法論によりＣＨＯ細胞において生産される。
ＩＦＮ−γ分泌は、寄生虫、細菌およびウイルスを包含する細胞内病原体に対する防御的応答に関連している。ＩＦＮ−γによるマクロファージの活性化は、微生物の細胞内での殺傷を促進し、Ｆｃ受容体の発現を増加させる。特に、リンフォトキシン（ＴＨ１細胞のもう１つの生産物）との相乗作用において、直接的な細胞毒性も生じうる。さらにＩＦＮ−γは、ＮＫ細胞のインデューサーであり同時に生産物であり、それは防御の本質的なエフェクターである。ＩＮＦ−γまたは他の機構のいずれかによるＴＨ１タイプの応答は、ＩｇＧ２ａ免疫グロブリンイソタイプに選択的な援助を提供する。
糖蛋白Ｄはウイルスエンベロープ上に存在しており、感染細胞の細胞質中にも見いだされる（アイゼンベルク，アール・ジェイ（Eisenberg,R.J.）ら、ジャーナル・オブ・ウイロロジー（J.of Virol.）１９８０年、第３５巻：４２８〜４３５頁）。それは、シグナルペプチドを含めて３９３個のアミノ酸からなり、約６０ｋＤの分子量を有する。すべてのＨＳＶエンベロープ糖蛋白のうち、おそらくこれが最も特徴づけられている（コーエン（Cohen）ら、ジャーナル・オブ・ウイロロジー）。インビボにおいて、それは、細胞膜へのウイルスの付着において中心的な役割を果たしていることが知られている。そのうえ、糖蛋白Ｄは、インビボにおいて中和抗体を誘導しうることが示されている（エイング（Eing）ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ウイロロジー（J.Med.Virology）第１２７巻：５９〜６５頁）。しかしながら、潜伏しているＨＳＶ２はやはり活性化され、患者の血清中の高い中和抗体の力価の存在にもかかわらず、疾病の再発を誘導しうる。それゆえ、中和抗体のみを誘導する能力では疾病の十分なコントロールには不足であることが明らかである。
疾病の再発を防止するためには、いかなるワクチンであっても、中和抗体のみならずＴ細胞、特別には細胞毒性Ｔ細胞により伝達される細胞免疫をも刺激することが必要である。
この場合、ｇＤ2ｔは、アスパラギンおよびグルタミンが切形蛋白のＣ末端に付加されている、天然に存在する糖蛋白の１から３０６までのアミノ酸からなる３０８個のアミノ酸のＨＳＶ２糖蛋白である。この形態の蛋白は、開裂されて２３８個のアミノ酸の成熟蛋白を生じるシグナルペプチドを含んでいる。チャイニーズハムスターの卵巣細胞におけるかかる蛋白の生産は、ジェネンテック（Genentech）の欧州特許ＥＰ−Ｂ−１３９４１７に記載されている。
好ましくは、哺乳動物細胞から分泌される成熟切形糖蛋白Ｄ（ｒｇＤ２ｔ）または等価な蛋白を本発明ワクチン処方に使用する。
本発明処方は、モルモットの性器ヘルペスモデルにおける防御的免疫の誘導において非常に効果的である。低用量の抗原を用いても（例えば、５μｇ程度のｒｇＤ２ｔ）、該処方はモルモットを１次感染から防御し、さらに特異的な中和抗体応答を刺激する。また本発明者らは、本発明処方を用いて、マウスにおいてエフェクター細胞により伝達されるＴＨ１タイプの応答を示した。
したがって、本発明の１の好ましい具体例において、３デ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピドＡ、ＱＳ２１および水中油エマルジョンと組み合わされた抗原よりなるワクチンまたは医薬処方であって、水中油エマルジョンがスクアレンのごとき代謝可能な油、アルファトコフェロールおよびツイン８０からなるものであるワクチンまたは医薬処方が提供される。かかる処方は広範囲の１価または多価ワクチンに適する。さらに、水中油エマルジョンはスパン８５を含有していてもよい。３デ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピドＡの好ましい形態は、第９２１１６５５６号として公開された国際特許出願（スミスクライン・ビーチャム・バイオロジカルズ・s.a.（SmithKline Beecham Biologicals s.a.））に開示されている。
水中油エマルジョンを、それのみ、または他のアジュバントもしくは免疫刺激剤とともに用いてもよく、それゆえ、本発明の重要な具体例は、スクアレンまたは別の代謝可能な油、アルファトコフェロール、およびツイン８０からなる水中油処方である。該水中油エマルジョンはスパン８５および／またはレシチンを含有していてもよい。
好ましくは、該ワクチン処方は、ヒトもしくは動物の病原体に対するる免疫応答を誘導しうる抗原または抗原組成物であって、ＨＩＶ−１由来（ｇｐ１２０またはｇｐ１６０のごとき）、ネコ・免疫不全ウイルスのいずれか由来、ヒトもしくは動物のヘルペスウイルス由来（ｇＤもしくはその誘導体またはＨＳＶ−１もしくはＨＳＶ−２由来のＩＣＰ２７のごとき即時型初期蛋白）、サイトメガロウイルス由来（（特にヒト）（ｇＢまたはその誘導体のごとき））、帯状庖疹ウイルス由来（ｇｐI、IIまたはIIIのごとき）、またはＢ型肝炎のごとき肝炎ウイルス由来（例えば、ｂ型肝炎表面抗原またはその誘導体）、Ａ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスならびにＥ型肝炎ウイルス由来、または呼吸器合胞体ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルスもしくはインフルエンザウイルスのごとき他の病原体由来、またはサルモネラ（Salmonalla）、ネイセリア（Neisseria）、ボレリア（Borrelia）のごとき細菌病原体由来（例えば、ＯｓｐＡ、ＯｓｐＢまたはそれらの誘導体）、またはクラミジア（Chlamydia）由来、またはボルデテラ（Bordetella）由来（例えば、Ｐ．６９、ＰＴおよびＦＨＡ）、またはプラスモジウム（plasmodium）もしくはトキソプラズマ（Toxoplasma）のごとき寄生虫由来の抗原または抗原組成物を含有する。
該処方は抗腫瘍抗原を含有していてもよく、免疫療法的な癌治療に使用してもよい。
０日目においてＢＣＬ−１マウスのリンパ腫細胞がＢａｌｂ／ｃマウスに腹腔内投与され、３、１０および２０日目にマウスがＢＣＬ−１イディオタイプでワクチン接種される、Ｂ細胞リンパ腫に関する免疫療法的動物モデルにおいて、処方ＳＢ６２／ＭＰＬ／ＱＳ２１は、抗体力価および生存率（１００％生存はただ１つの群）の両方に関して最も有効である。同様に、包含された抗原に対する細胞毒性Ｔリンパ球を刺激するこの処方の能力は、それらを癌抗原（例えば、能動免疫による腫瘍の免疫療法に関するメラノーマ抗原ＭＡＧＥ−１およびＭＡＧＥ−３）に対する処方についての良好な候補とする。
該処方は、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００８２４および国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００１７９に記載されたようなヘルペス軽粒子とともに使用することに関しても有用でありうる。
Ｂ型肝炎表面抗原の誘導体は当該分野においてよく知られており、とりわけ、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−４１４３７４；ＥＰ−Ａ−０３０４５７８およびＥＰ１９８−４７４に記載されたプレＳ１、プレＳ２ Ｓ抗原を包含する。１の好ましい態様において、本発明ワクチン処方は、ＨＩＶ−１抗原、特にＣＨＯ細胞において発現された場合のｇｐ１２０からなる。さらなる具体例において、本発明ワクチン処方は、上記定義のｇＤ2ｔからなる。
本発明のさらなる態様において、医薬に使用される本明細書記載のワクチンを提供する。
ＱＳ２１：３Ｄ−ＭＰＬの比は、典型的には、１：１０ないし１０：１；好ましくは１：５ないし５：１、そしてしばしば実質的には１：１のオーダーであろう。最適な相乗効果のための好ましい範囲は、３Ｄ ＭＰＬ：ＱＳ２１が２．５：１ないし１：１である。典型的には、ヒトへの投与については、ＱＳ２１および３Ｄ ＭＰＬが、１回分につき１μｇ〜１００μｇ、好ましくは１０μｇ〜５０μｇの範囲で１のワクチン中に存在するであろう。典型的には、水中油は、２ないし１０％スクアレン、２ないし１０％アルファトコフェロール、および０．３ないし３％ツイン８０からなるであろう。好ましくは、スクアレン：アルファトコフェロールの比は、より安定なエマルジョンを提供する場合には、１に等しいかまたはそれ未満である。スパン８５が１％のレベルで存在してもよい。いくつかの場合には、本発明ワクチンがさらに安定化剤を含有していることが有利であるかもしれない。
一般的には、ワクチン組成物は、ボラー（Voller）ら編、ニュー・トレンズ・アンド・ディベロップメンツ・イン・ワクチンズ（New Trends and Developments in Vaccines）、米国ボルチモア（Baltimore）のユニバーシティー・パーク・プレス（University Park Press）（１９７８年）に記載されている。リポソーム中への封入は、例えば、フラートン（Fullerton）の米国特許第４，２３５，８７７号により記載されている。高分子への蛋白の結合は、例えば、ライクハイト（Likehite）の米国特許第４，３７２，９４５号およびアーマー（Armor）らの米国特許第４，４７４，７５７号により開示されている。
各ワクチン用量中の蛋白量を、典型的なワクチンにおける有意かつ不利な副作用を伴わずに免疫防御応答を誘導する量として選択する。どの特定の免疫原を使用し、それがどのように存在しているかにより、かかる量は変更されよう。一般的には、各用量は、１〜１０００μｇ、好ましくは２〜１００μｇ、最も好ましくは４〜４０μｇの蛋白からなるであろう。特別なワクチンのための最適量を、対象における適切な免疫応答の観察を包含する標準的研究により確認することができる。最初のワクチン投与後、十分な間隔を置いて、１回または数回の追加免疫を対象に与える。
本発明処方を、予防および治療両方の目的に使用することができる。
したがって、１の態様において、本発明は、有効量の本発明ワクチンを患者に投与することからなる治療方法を提供する。
以下の実施例は本発明を説明する。
実施例
実施例１ ＨＩＶ−１のｇｐ１２０抗原からなるワクチン処方
以下の水中油エマルジョン成分からなる２種のアジュバント処方を作成した。
ＳＢ２６：５％スクアレン、５％トコフェロール、０．４％ツイン８０；
粒子サイズは５００ｎｍであった。
ＳＢ６２：５％スクアレン、５％トコフェロール、２．０％ツイン８０；
粒子サイズは１８０ｎｍであった。
１（ａ）エマルジョンＳＢ６２の調製（２倍濃度）
ツイン８０をリン酸緩衝化セイライン（ＰＢＳ）に溶解してＰＢＳ中２％溶液を得る。１００ｍｌの２倍濃度のエマルジョンを得るために、５ｇのＤＬアルファトコフェロールおよび５ｍｌのスクアレンをボルテックス撹拌して完全に混合する。９０ｍｌのＰＢＳ／ツイン溶液を添加し、完全に混合する。次いで、得られたエマルジョンをシリンジに通し、Ｍ１１０Ｓマイクロフルイディクスマシーン（microfluidics machine）を用いることにより微小流体化する。得られた油滴は約１８０ｎｍのサイズを有する。
１（ｂ）エマルジョンＳＢ２６の調製
０．４％ツイン８０を用いて同様の方法でこのエマルジョンを調製した。
１（ｃ）表１に示す他のエマルジョンを同様の方法で作成した。以下の実施例に詳述する実験においてこれらを試験した。
１（ｄ）ｇｐ１２０ ＱＳ２１／３Ｄ ＭＰＬ水中油処方の調製
１ａ）またはｂ）またはｃ）のエマルジョンに、同体積の２倍濃度のｒｇｐ１２０（２０μｇまたは１００μｇのいずれか）を添加し、混合した。これを５０μｇ／ｍｌの３Ｄ−ＭＰＬおよび２０μｇ／ｍｌのＱＳ２１と混合して最終処方を得た。塩含量およびｐＨによってはバッファーを添加した。
表３は、ＨＩＶ由来のｇｐ１２０および５０μｇ／ｍｌの３Ｄ ＭＰＬ（ＭＰＬ）および２０μｇ／ｍｌのＱＳ２１を用いるＳＢ２６の有効性を示す。結果は、２回目（Ｐ１１）および３回目（Ｐ１１１）の接種後の幾何平均力価（ＧＭＴ）、ならびにリンパ球増殖およびγインターフェロン産生に対する細胞により伝達される応答（ＣＭＩ）を示す。
実施例２
導入：ＨＩＶ ｇｐ１２０エマルジョン系の評価
この実験において、４種のエマルジョン［ＳＢ２６、ＳＢ６２、ＳＢ４０、ＳＢ６１］を比較する。各処方の成分（抗原、エマルジョン、３Ｄ−ＭＰＬ、ＱＳ２１）の影響を評価する。
２（ｂ）使用動物の群
異なるワクチン処方を与えられた各群５匹の動物からなる２２群がある。
−群１〜４：ｇｐ１２０（１０μｇ）／エマルジョンなし±［３Ｄ−ＭＰＬ，ＱＳ２１］
−群５〜９：ｇｐ１２０（１０μｇ）／ＳＢ２６±［３Ｄ−ＭＰＬ，ＱＳ２１］
−群１０：抗原なし／ＳＢ２６＋［３Ｄ−ＭＰＬ，ＱＳ２１］
−群１１〜１２：ｇｐ１２０（１０μｇ）／ＳＢ６２±［３Ｄ−ＭＰＬ，ＱＳ２１］
−群１３〜１６：ｇｐ１２０（１０μｇ）／ＳＢ４０±［３Ｄ−ＭＰＬ，ＱＳ２１］
−群１７〜２０：ｇｐ１２０（１０μｇ）／ＳＢ６１±［３Ｄ−ＭＰＬ，ＱＳ２１］
−群２１〜２２：ｇｐ１２０（５μｇ）／ＳＢ２６±［３Ｄ−ＭＰＬ，ＱＳ２１］
−アッセイ：ｇｐ１２０Ｗ６１Ｄに対する抗体力価およびイソタイプ分析（全群）
２（ｃ）免疫および採血のスケジュール
−１回分につき５μｇの３Ｄ−ＭＰＬおよび５μｇのＱＳ２１存在下で異なるｏ／ｗエマルジョン中に処方されたｇｐ１２０Ｗ６１Ｄで動物を免疫した。陰性対照には抗原不含の等価な処方を与えた。
−０日目および１４日目に動物を皮下免疫した。各注射用量を体積１００μｌとして投与した。
−免疫前（０日目）および免疫１４日目（１回目の免疫後）、２１日目および２８日目（２回目の免疫から７日および１４日後）に血液試料を得た。
２（ｄ）血清学的応答の分析：
−１回目および２回目から１４日後の血清学的応答を、ｇｐ１２０Ｗ６１Ｄに対する直接ＥＬＩＳＡアッセイにおいて評価した。
−また、２回目から１４日後の応答を、免疫後にマウスにおいて誘導されたｇｐ１２０Ｗ６１Ｄ特異的抗体のイソタイプに関して特徴づけた。
３ 結果および議論：
結果を表２に示す。
ａ）３Ｄ−ＭＰＬ／ＱＳ２１存在下または不存在下のエマルジョンの比較：
−抗原へのエマルジョンＳＢ２６、ＳＢ４０またはＳＢ６２の添加により高い抗体力価が誘導される。免疫刺激剤不存在下において、ｇｐ１２０特異的抗体は本質的にはＩｇＧ１である。
−免疫刺激剤３Ｄ−ＭＰＬおよびＱＳ２１の添加により非常に大きな血清学的応答およびＩｇＧ１タイプからＩｇＧ２ａ／ＩｇＧ２ｂへの抗体のシフトが誘導される。
好ましい組み合わせは［ＳＢ２６＋ＭＰＬ＋ＱＳ２１］である。
ｃ）ｇｐ１２０／ＳＢ２６処方：
群８および群９の間において、血清学的応答の有意な相違は観察されない：処方の他の成分の前または後にｇｐ１２０を添加
ｄ）抗原用量：
ＳＢ２６中に処方された５μｇおよび１０μｇのｇｐ１２０は高い血清学的応答を誘導する（群５〜８および２１〜２２）
実施例３ ＨＳＶ ｒｇＤ2ｔ処方
実施例１ａ）に示すのと類似の方法で、単純ヘルペス抗原ｒｇＤ2ｔからなる処方を作成し、モルモットに接種するために用いた。かかる処方はモルモットモデルにおいて再発および最初の疾病の両方に対する防御を誘導した。
実施例４
免疫原としてイディオタイプを用いる、防御的抗リンパ腫応答の誘導に関するアジュバントのスクリーニング
ＢＣＬ１リンパ腫細胞由来のイディオタイプでのＢａｌｂ／ｃマウスの治療的接種
ＢＡＬＢ／ＣのＢ細胞リンパ腫モデルのレビューはイェフェノー（Yefenoh）ら、カレント・オピニオンズ・イミュノロジー（Current opinions Immunology）、１９９３年、第５巻：７４０〜７４４頁により議論されている。
１０匹のマウスからなる群に、０日目に１０4個の腫瘍細胞を注射（腹腔内）し、次いで、３、１０、２０日目に異なるアジュバント処方中のエピトープ化ＢＣＬ１に対して指向された１００μｇのＫＬＨ−結合免疫グロブリンを接種する（背中に皮下注射）。ＫＬＨおよびイディオタイプに対する血清抗体のレベル、ならびにマウスの死亡をモニターする。
試験された処方：
抗体力価および生存率の両方に関して処方１０は最も有効である（生存率１００％の唯一の群）。
実施例５ ＲＴＳ，Ｓの種々の処方
ａ）サルにおける評価
ＲＴＳ，Ｓは国際特許出願ＷＯ９３／１０１５２に記載されており、アカゲザル（Rhesus monkeys）の接種用に処方された。各群に５匹の動物を用いた。
群I ＲＴＳ，Ｓ、３Ｄ−ＭＰＬ（５０μ）、ＡＬ（ＯＨ）3
群II ＲＴＳ，Ｓ、ＱＳ２１（２０μ）、ＡＬ（ＯＨ）3
群III ＲＴＳ，Ｓ、３Ｄ−ＭＰＬ（５０μ）、ＱＳ２１（２０μ）
群IV ＲＴＳ，Ｓ、３Ｄ−ＭＰＬ（５０μ）、ＱＳ２１、ＡＬ（ＯＨ）3
群V ＲＴＳ，Ｓ、３Ｄ−ＭＰＬ（１０μ）、ＱＳ２１、ＡＬ（ＯＨ）3
群VI ＲＴＳ，Ｓ、３Ｄ−ＭＰＬ（５０μ）、ＱＳ２１、ＳＢ６０
動物に接種し、１回目の免疫から１４日後および２回目の免疫から１２日後に採血し、抗Ｂ型肝炎表面抗原免疫グロブリンに関して試験した。図１からわかるように、ＳＢ６０中のＲＴＳ，Ｓを与えられた動物は、他のいずれも群よりも約６倍高い抗体力価を有していた。
ｂ）ＲＴＳ，Ｓの種々の処方−マウスでの評価
７群の動物に以下の処方を与えた。
群１ ＲＴＳ，Ｓ、ＳＢ６２
群２ ＲＴＳ，Ｓ、ＱＳ２１、３Ｄ−ＭＰＬ
群３ ＲＴＳ，Ｓ、ＱＳ２１、３Ｄ−ＭＰＬ、ＳＢ６２
群４ ＲＴＳ，Ｓ、３Ｄ−ＭＰＬ、Ａｌ（ＯＨ）3
群５ ＲＴＳ，Ｓ、Ａｌ（ＯＨ）3
群６ プレイン（Plain）
群７ 陰性対照
（ＲＴＳ，Ｓ−５μｇ／１回分、３Ｄ−ＭＰＬ ５μｇ／１回分、ＱＳ２１ ５μｇ／１回分）
動物に接種し、１回目の免疫から１５日後および２回目の免疫から７、１５日後に採血し、次いで、抗ＨＢＳＡｇ抗体サブタイプに関してアッセイした。図２からわかるように、エマルジョンＳＢ６２は、ＱＳ２１および３Ｄ−ＭＰＬとともに処方された場合、ＩｇＧ２ａ抗体応答を選択的かつ相乗的に増大させるが、ＳＢ６２のみまたは３Ｄ−ＭＰＬ／ＱＳ２１はほとんどＩｇＧ２ａ応答を誘導しない。
実施例６：異なるＢブルグドルフェリ（burgdorferi）ＯｓｐＡ処方
６．１ ＢブルグドルフェリＺＳ７０ｓｐＡリポ蛋白の異なる処方の評価
Ｂブルグドルフェリに関するＯｓｐＡリポ蛋白は、欧州特許出願第０４１８８２７号（マックス・プランク（Max Plank）ら）に記載されている。
以下の処方をｂａｌｂ／ｃマウスにおいて試験した。
１．ＯｓｐＡ＋Ａｌ（ＯＨ）3
２．ＯｓｐＡ＋Ａｌ（ＯＨ）3＋３Ｄ−ＭＰＬ（１０μ）
３．ＯｓｐＡ＋Ａｌ（ＯＨ）3＋３Ｄ−ＭＰＬ（３０μ）
４．ＯｓｐＡ＋Ａｌ（ＯＨ）3＋３Ｄ−ＭＰＬ（１０μ）＋ＱＳ２１（５μ）
５．ＯｓｐＡ＋Ａｌ（ＯＨ）3＋３Ｄ−ＭＰＬ（３０μ）＋ＱＳ２１（１５μ）
６．ＯｓｐＡ＋ＳＢ６０＋３Ｄ−ＭＰＬ（１０μ）＋ＱＳ２１（５μ）
７．ＯｓｐＡ＋ＳＢ６０＋３Ｄ−ＭＰＬ（３０μ）＋ＱＳ２１（１５μ）
次いで、最初の接種から７日後および２回目の接種から７日後に抗体力価およびサブタイプを調べた（接種は０日目および１４日目に行った）。
図３および４にグラフで示した結果は、本発明処方は高レベルの抗体を誘導し、これらは選択的にＩｇＧ２ａサブタイプであることを示す。
実施例７：
ａ）ＨＳＶ−２ ＩＣＰ２７
メスのＢａｌｂ／ｃマウスを、０日目および１４日目にＮＳＩ−ＩＣＰ２７の種々の処方を後ろ足の甲に免疫した。各注射は５μｇのＮＳＩ−ＩＣＰ２７およびＳＢ２６水中油エマルジョン、ＱＳ２１（１０μｇ）およびＭＰＬ（２５μｇ）の組み合わせを含有していた。
ヒザ後部のリンパ節細胞を２８日目に得て、ＩＣＰ２７遺伝子でトランスフェクションした相乗的なＰ８１５細胞を用いてインビトロにおいて刺激した。次いで、ＩＣＰ２７でトランスフェクションしたＰ８１５標的細胞およびＰ８１５ ＩＣＰ２７陰性対照に対する特異的細胞溶解活性について培養物を試験した。
異なる免疫群についての異なるエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比における特異的溶解の結果は以下のようであった。
ＩＣＰ２７（５μｇ）＋ＱＳ２１（１０μｇ）
ＩＣＰ２７（５μｇ）＋ＳＢ２６
ＩＣＰ２７（５μｇ）＋ＭＰＬ（２５μｇ）＋ＱＳ２１（１０μｇ）
ＩＣＰ２７（５μｇ）＋ＭＰＬ（２５μｇ）＋ＱＳ２１（１０μｇ）＋ＳＢ２６
一方、
ＩＣＰ２７（５μｇ）
ＩＣＰ２７（５μｇ）＋ＭＰＬ（２５μｇ）
は陰性であった。
よって、これらのデータは、水中油エマルジョンのみの中、またはＱＳ２１ならびにＭＰＬを伴った水中油エマルジョン中の組み換えＮＳ１−ＩＣＰ２７；あるいはＱＳ２１と一緒になった組み換えＮＳ１−ＩＣＰ２７によるＣＴＬの誘導を示す。
ｂ）５匹のＢａｌｂ／ｃマウスからなる群に、異なるワクチン（ＮＳ１−ＩＣＰ２７／ＮＳＩ−ＩＣＰ２７ ＭＰＬ＋ＱＳ２１／ＮＳ１−ＩＣＰ２７ ＳＢ２６−ＭＰＬおよびＱＳ２１／アジュバントのみ）を足の甲に接種した。１回分は１０μｇのＮＳ１−ＩＣＰ２７、１０μｇのＭＰＬおよび１０μｇのＱＳ２１を含有していた。
２種のワクチン接種を０日目および７日目に行った。１４日目にマウスを５．２ｘ１０3ＴＣＩＤ５０のＨＳＶ２ ＭＳ株で攻撃した。攻撃後１４日目まで帯状庖疹様傷害の出現および死亡を記録した。
ＨＳＶ２のＩＣＰ２７をインフルエンザウイルスのＮＳ１フラグメントとの融合蛋白としてイー・コリ（E.coli）中で発現させた。ネズミ・帯状庖疹様モデルにおいて、ＭＰＬ ＱＳ２１処方と混合して精製組み換え蛋白の防御効率を評価した。ＭＰＬ＋ＱＳ２１または水中油エマルジョン（ＳＢ２６）＋ＭＰＬおよびＱＳ２１のいずれかと混合したＮＳ１−ＩＣＰ２７による２種のワクチン接種をされたＢａｌｂ／ｃマウスは、疾病および野生型ＨＳＶ２攻撃後の死亡から完全に防御された（帯状庖疹様傷害なし）。対照的に、ＮＳ１−ＩＣＰ２７のみ、またはＭＰＬ不含ＳＢ２６およびＱＳ２１と混合されたＮＳ１−ＩＣＰ２７のいずれかでワクチン接種されたマウスにおいては防御は観察されなかった。
Claims (12)
- キラジャ・サポナリア・モリナ（Quillaja saponaria molina）から得ることのできるサポニンであるＱＳ２１、３デ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピドＡ（３Ｄ−ＭＰＬ）および水中油エマルジョンを含むアジュバント組成物であって、該水中油エマルジョンが代謝可能な油、アルファトコフェロールおよびポリ（オキシエチレン）ソルビタンモノオレエートを含有するものであるアジュバント組成物。
- 代謝可能な油がスクアレンである請求項１記載のアジュバント組成物。
- ＱＳ２１：３Ｄ−ＭＰＬの比が１：１０から１０：１までである請求項１または２記載のアジュバント組成物。
- ＱＳ２１：３Ｄ−ＭＰＬの比が１：１から１：２．５までである請求項１ないし３のいずれかに記載のアジュバント組成物。
- 請求項１ないし４のいずれか１項記載のアジュバント組成物ならびに抗原および／または抗原性成分を含む免疫原性組成物。
- 哺乳動物において、抗原または抗原性成分に対する細胞溶解性Ｔ細胞応答を発動することができる請求項５記載の免疫原性組成物。
- インターフェロンγ産生を刺激することのできる請求項５または６記載の免疫原性組成物。
- ヒト・免疫不全ウイルス、ネコ・免疫不全ウイルス、１型単純ヘルペスウイルス、２型単純ヘルペスウイルス、ヒト・サイトメガロウイルス、Ａ、Ｂ、ＣまたはＥ型肝炎ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ヒト・乳頭腫ウイルス、インフルエンザウイルス、サルモネラ、ネイセリア、ボレリア、クラミジア、ボルデテラ、プラスモジウムまたはトキソプラズマのいずれかに由来する抗原または抗原性成分を含む請求項５ないし７のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 抗原が腫瘍抗原である請求項５ないし７のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- ウイルス、細菌、または寄生虫の感染の予防的治療用の請求項５ないし８のいずれかに記載の組成物。
- ウイルス、細菌、寄生虫の感染または癌の免疫療法的治療用の請求項５ないし９のいずれかに記載の組成物。
- 請求項１記載のアジュバント組成物を抗原または抗原性成分と混合することを特徴とする、請求項５ないし７のいずれかに記載の免疫原性組成物の製造方法。
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