KR20120081587A - 기도 질병에 대한 조합 백신 - Google Patents

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Abstract

인플루엔자, 폐렴구균 및/또는 RSV 백신은 조합 백신으로서 투여되는 한편, 면역원성 효능을 보유한다. 이 조합은 이들 2가지의 하기도 감염에 대한 면역화를 단순화한다. 폐렴구균 백신은 이상적으로는 적어도 하나의 폐렴구균 폴리펩티드를 포함한다.

Description

기도 질병에 대한 조합 백신{COMBINATION VACCINES AGAINST RESPIRATORY TRACT DISEASES}
이 출원은 2009년 9월 10일 출원된 미국의 가특허출원 61/241,264 및 2009년 9월 11일 출원된 61/241,485의 우선권을 주장하며, 이 둘의 완전한 내용은 모든 목적을 위하여 본원에 참고로써 포함된다.
본 발명은 하기도 및/또는 상기도 질병에 대한 면역화의 분야에 속한다.
피험자에게 동시에 다른 호흡기 백신을 공동 투여하는 것, 예를 들어 인플루엔자 백신과 동시에 폐렴구균 백신을 투여하는 것은 알려져 있다(예를 들어, 참고문헌 1 내지 4). 2이상의 백신이 혼합물로서 투여되는 조합 백신은 또한, 예를 들어 (콘쥬게이트된 또는 비콘쥬게이트된) 폐렴구균 당류와 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 항원이 조합된 참고문헌 5가 알려져 있고, 또한 인플루엔자 바이러스 항원과 같은 다수의 다른 항원이 첨가될 수도 있는 것으로 추측된다. 참고문헌 6은 RSV와 인플루엔자 백신의 융합(F), 부착(G) 및 매트릭스(M) 단백질의 조합을 개시한다. 참고문헌 7은 플라스미드를 투여하는 것을 기반으로 A형 인플루엔자 바이러스와 RSV에 대한 조합 백신을 개시한다.
본 발명의 대상은 하기도 및/또는 상기도 질병에 대해 면역화를 단순하게 하는 것이다.
참고문헌 1 내지 4(및 다양한 다른 문헌)가 개개의 인플루엔자와 폐렴구균 백신을 공동 투여한 반면, 본 발명자들은 이러한 백신들이 면역원성 효능을 보유하는 동안 조합백신으로서 투여될 수 있다는 것을 발견하였다. 참고문헌 5가 RSV 항원을 포함한 반면, 본 발명자들은 RSV 성분을 필수적으로 포함하지 않고 인플루엔자와 폐렴구균 백신의 조합을 제공한다. 게다가, 참고문헌 5와 대조적으로, 본 발명자들은 단지 폐렴구균 당류 항원에 의존하기보다는 오히려 폐렴구균 단백질 항원을 포함하는 것을 선호한다. 또한 폐렴구균 면역원의 포함(단백질 및/또는 당류 성분을 포함)은 참고문헌 6 및 7의 백신을 개선할 수 있다. 이 발견들은 이러한 다른 하기도 감염에 대한 면역화가 단순화되고 개선될 수 있다는 것을 의미한다.
인플루엔자와 폐렴구균 백신을 조합하는 것은 평범하지 않다. 현재 폐렴구균 백신(예를 들어 PREVNAR™ 및 SYNFLORIX™ 제품)이 고정된 조성물을 가지고 연중 임의의 시기에 투여되는 반면, 인플루엔자 백신의 조성물은 계절에 따라 다양하며, 백신은 초겨울에 투여된다. 따라서, 2가지의 백신은 연역적으로 양립할 수 없지만, 본 발명자들은 조합이 실현가능하다는 것을 보여준다.
따라서 본 발명은 인플루엔자 바이러스 면역원과 폐렴구균 면역원을 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다. 이 조성물은 인플루엔자 바이러스와 폐렴구균 둘 다에 대한 면역화에 적당하다. 폐렴구균 면역원은 전형적으로 적어도 하나의 폐렴구균 폴리펩티드를 포함할 것이다. 조성물은 RSV 면역원을 포함할 수 있지만, 일부 구체예에서 조성물은 RSV 면역원을 포함하지 않는다.
본 발명은 또한 (i) 적어도 하나의 폐렴구균 폴리펩티드를 포함하는 폐렴구균 면역원 및 (ii) 인플루엔자 바이러스 면역원 및/또는 RSV 면역원을 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 RSV 면역원을 포함하지 않고, 일부 구체예에서 조성물은 인플루엔자 바이러스 면역원을 포함하지 않지만, 일부 구체예에서 RSV 면역원과 인플루엔자 면역원을 둘 다 포함한다.
본 발명은 또한 인플루엔자 바이러스 면역원과 폐렴구균 면역원을 혼합하는 단계를 포함하는 면역원성 조성물을 제공하는 방법을 제공한다. 폐렴구균 면역원은 전형적으로 적어도 하나의 폐렴구균 폴리펩티드를 포함할 것이다. 면역원성 조성물은 RSV 면역원을 포함하지 않는 조성물일 수 있다.
본 발명은 또한 RSV 면역원과 인플루엔자 면역원 중 하나 또는 둘 다와 적어도 하나의 폐렴구균 폴리펩티드를 포함하는 단계를 포함하는 면역원성 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 조성물이 폐렴구균 면역원, RSV 면역원 및 인플루엔자 바이러스 면역원의 3가지 모두를 포함하는 경우, 이 성분들은 임의의 순서로 혼합될 수 있다.
본 발명의 이 과정은 0.5ml의 단위 용량 부피로 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 B군 스트렙토코쿠스(스트렙토코쿠스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae; GBS))에 대한 추가적인 면역화를 위해 적당하게 만들어질 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 조성물은 또한 GBS 면역원, 예를 들어 인플루엔자, 폐렴구균 및 GBS 면역원의 조합(RSV 면역원이 있거나 없음)을 포함한다. 본 발명의 공정은 GBS 면역원을 (i) 인플루엔자 바이러스 면역원, (ii) 폐렴구균 면역원, (iii) RSV 면역원, 및/또는 (iv) 인플루엔자 바이러스 면역원, 폐렴구균 면역원 및 RSV 면역원 중 임의의 1, 2 또는 3가지의 혼합물과 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
인플루엔자 바이러스 면역원
인플루엔자 바이러스 면역원은 다양한 형태를 취할 수 있다. 인플루엔자 백신은 일반적으로 생바이러스 또는 불활화된 바이러스 중 하나를 기반으로 하고, 본 발명은 바람직하게는 인플루엔자 면역원으로서 불활화된 바이러스를 사용한다. 불활화된 바이러스 면역원은 전체 비리온, '분할' 비리온, 또는 정제된 표면 항원(혈구응집소를 포함하며, 또한 보통 뉴라미니다아제를 포함한다)을 기반으로 할 수 있다. 본 발명과 함께 사용될 수 있는 인플루엔자 바이러스 면역원의 다른 종류는 바이로좀이다. 본 발명은 또한 인플루엔자 바이러스 면역원으로서 재조합 혈구응집소 및/또는 뉴라미니다아제 글리코단백질(들)을 사용할 수 있다. 더욱 유용한 인플루엔자 바이러스 면역원의 종류는 M2 매트릭스 단백질이다. 생약독 백신이 본 발명으로 사용될 수 있지만, 전형적으로 단지 생약독 RSV 백신과 조합되어 사용된다.
불활화 바이러스 면역원을 제조하기 위해, 바이러스를 불활화하기 위한 화학적 수단은 다음의 약제 중 하나 이상의 유효한 양으로 처리를 포함한다: 세정제, 포름알데히드, β-프로피올락톤, 메틸렌 블루, 소랄렌, 카르복시풀러렌(C60), 바이너리 에틸아민, 아세틸 에틸렌이민, 또는 그것의 조합. 바이러스 불활화의 비화학적 방법은, 예를 들어 UV 광 또는 감마선 조사와 같이 당업계에 알려져 있다.
비리온은 다양한 방법에 의해 바이러스-함유 유체로부터 수확될 수 있다. 예를 들어, 정제 과정은 비리온을 파괴하는 세정제를 포함하는 선형 수크로오스 구배 용액을 사용하는 띠원심분리를 수반할 수 있다. 이후에 항원은 정용여과(diafiltration) 의한 선택적 희석 후 정제될 수 있다.
스플리트 비리온은 세정제로 정제된 비리온을 처리하여 서브비리온 조제물을 생산함으로써 얻어지고, 'Tween-ether'분할 과정을 포함한다. 인플루엔자 바이러스의 분할 방법은, 예를 들어 참고문헌 8-13 등에서 잘 알려져 있다. 분할제의 붕괴 농도로 감염성이 되든 또는 비감염성이 되든, 바이러스의 분할은 전형적으로 전체 바이러스를 붕괴 또는 단편화함으로써 수행된다. 붕괴는 바이러스 단백질의 전체또는 부분적인 용해화를 초래하며, 바이러스의 일체성을 변경시킨다. 바람직한 분할제는 비이온성 및 이온성(예를 들어, 양이온성) 계면활성제, 예를 들어, 에틸 에테르, 데옥시콜산, 트리-N-부틸 포스페이트, Tergitol NP9, 알킬글리코시드, 알킬티오글리코시드, 아실 당, 술포베타인, 베타인, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, N,N-디알킬-글루카미드, Hecameg, 알킬페녹시-폴리에톡시에탄올, 4가 암모늄 화합물, 사르코실, CTABs (세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드, 예를 들어, Cetavlon), 트리-N-부틸 포스페이트, 미리스틸트리메틸암모늄 염, 리포펙틴, 리포펙타민, 및 DOTMA, 옥틸- 또는 노닐페톡시 폴리옥시에탄올(예를 들어, Triton 계면활성제, 예컨대 Triton X 100 또는 Triton N101), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르(Tween 계면활성제, 예를 들어, 폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 에스테르 등이다. 하나의 유용한 분할 과정은 데옥시콜산 나트륨 및 포름알데히드의 연속적 효과를 사용하고, 분할은 초기 비리온 정제 동안(예를 들어, 수크로오스 밀도 구배 용액에서) 일어날 수 있다. 따라서 분할 과정은 비리온-함유 물질의 정제 단계(비-비리온 물질을 제거하는 것), 수확한 비리온의 농축 단계(예를 들어, CaHPO4 흡착과 같은 흡착법을 사용함), 비-비리온 물질로부터 전체 비리온의 분리 단계, 밀도 구배 원심분리 단계에서 분할제를 사용하여(예를 들어, 데옥시콜산 나트륨과 같은 분할제를 함유하는 수크로오스 구배를 사용) 비리온을 분할한 다음, 여과(예를 들어, 초미세여과)로 원치않는 물질을 제거하는 단계를 수반할 수 있다. 분할 비리온은 인산나트륨-완충 등장성 염화나트륨 용액 중에서 유용하게 재현탁될 수 있다. BEGRIVAC™, FLUARIX™, FLUZONE™ 및 FLUSHIELD™ 제품은 분할 백신이다.
정제된 표면 항원은 인플루엔자 표면 항원 혈구응집소 및, 전형적으로 또한 뉴라미니다아제를 포함한다. 그것들은 인플루엔자 비리온으로부터 이 글리코단백질의 정제에 의해 얻어진다. 정제된 형태 중에서 이 단백질을 제조하기 위한 공정은 당업계에 잘 공지되어 있다. FLUVIRIN™, AGRIPPAL™ 및 INFLUVAC™ 제품은 서브유닛 백신이다.
다른 유용한 인플루엔자 항원은 INFLEXAL V™ 및 INVAVAC™ 제품과 같은 바이로좀[14]이다(즉, 무핵산 바이러스 유사 리포좀 입자). 바이로좀은 세정제로 인플루엔자 바이러스의 용해화에 이어서 뉴클레오캡시드의 제거 및 바이러스 글리코단백질을 함유하는 막의 복원에 의해 제조될 수 있다. 바이로좀을 제조하기 위한 대안의 방법은 과량의 인지질에 바이러스 막 글리코단백질을 첨가하여 그것의 막에 바이러스 단백질을 가지는 리포좀을 제공하는 것이다.
인플루엔자 비리온으로부터 유래된 물질로부터 인플루엔자 백신을 만들기 위한 대안으로서, 이종 재조합 숙주 중에서 단백질을 발현시키는 것이 또한 알려져 있다. 예를 들어, HA는 바큐로바이러스 벡터를 사용하여 곤충 셀라인 중에서 발현될 수 있고[15,16], 뉴라미니다아제도 마찬가지이다[17]. 정제된 재조합 혈구응집소 및/또는 뉴라미니다아제 글리코단백질(들)은 본 발명과 함께 면역원으로서 사용될 수 있다. 이 재조합 항원들은 전장일 수도 있고 또는, 예를 들어 HA 엑토도메인을 포함하는 전장 단백질들로부터 에피토프를 포함할 수도 있다.
인플루엔자 바이러스 면역원의 더욱 유용한 형태는 M2 매트릭스 단백질이다. 인플루엔자에 대한 면역화를 위해 M2 엑토도메인(M2e; 길이로 20-25개 아미노산)을 사용하는 것은 알려져 있다. M2e는 B형 간염 핵심 항원(HBc)과 같은 단백질에 융합되어 그것의 표면에 M2 항원이 존재하는 면역원성 입자를 제공할 수 있다. GCN4와 같은 단백질에 융합은 또한 올리고머 M2e를 제공할 수 있다. 이러한 재조합 M2e 융합 단백질은 본 발명과 함께 사용될 수 있다.
인플루엔자 바이러스 면역원이 혈구응집소를 포함하는 경우, 하나 이상의 혈구응집소가 포함될 수 있다. 순환하는 인플루엔자 바이러스의 혈구응집소는 시간에 따라 변하며, 따라서 백신 면역원은 매 계절에 최근 것으로 유지된다. 따라서 인플루엔자 바이러스 면역원은, 예를 들어 적어도 하나의 A형 인플루엔자 바이러스 혈구응집소와 적어도 하나의 B형 인플루엔자 바이러스 혈구응집소를 포함하고, 적어도 2가지의 다른 A형 인플루엔자 바이러스 혈구응집소를 포함하고, 적어도 2가지의 다른 B형 인플루엔자 바이러스 혈구응집소를 포함하는 등 다가일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 2가지의 A형 인플루엔자 바이러스주(H1N1 및 H3N2) 및 하나의 B형 인플루엔자 바이러스주로부터의 혈구응집소를 포함할 수 있다. 2가지의 A형 인플루엔자 바이러스 혈구응집소가 다른 서브타입으로부터 포함되는 경우(예를 들어, H1 및 H3), 뉴라미니다아제가 포함된다면 이상적으로 2가지의 다른 뉴라미니다아제 서브타입이 또한 포함된다(예를 들어, N1 및 N2). 그렇더라도 일부 구체예에서, 다른 혈구응집소 서브타입이지만 동일한 뉴라미니다아제 서브타입이 포함된다(예를 들어, H1N1와 H5N1의 조합).
다른 구체예에서, 혈구응집소-함유 인플루엔자 바이러스 면역원은 1가이며, 즉, 단지 하나의 인플루엔자 바이러스주로부터 혈구응집소를 포함한다. 이러한 1가의 면역원은 전형적으로 A형 인플루엔자 바이러스로부터, 예를 들어, 서브타입 H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15 또는 H16 중 임의의 하나로부터 있을 것이다. 1가의 면역원은 백신 수용자 및 일반적 인간 집단이 면역적으로 나이브한 바이러스주, 예컨대 H2, H5, H7 또는 H9 서브타입 A형 인플루엔자 바이러스주를 포함하는 범유행 바이러스주에 특히 유용하다.
더 일반적으로, 인플루엔자 바이러스 면역원은 (i) 혈구응집소 서브타입 H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15 및/또는 H16의 하나 이상의(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상)의 A형 인플루엔자 바이러스주; 및/또는 (ii) 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의) B형 인플루엔자 바이러스주로부터의 혈구응집소를 포함할 수 있다. 하나 이상의 B형 인플루엔자 바이러스 혈구응집소가 포함되는 경우, 각각의 B/Victoria/2/87 유사 바이러스주 및 B/Yamagata/16/88 유사 바이러스주로부터의 혈구응집소를 포함하는 것이 유용하다. 이 2종류의 바이러스주는 보통 항원적으로 구별되지만, 2가지의 혈통을 구별하기 위해 아미노산 서열의 차이가 또한 설명되었다. 예를 들어 B/Yamagata/16/88 유사 바이러스주는 종종(항상은 아님) 'Lee40' HA 서열에 대해 넘버링된 아미노산 잔기 164에서 결실이 있는 HA 단백질을 가진다[18].
본 발명과 함께 사용을 위한 적당한 인플루엔자 바이러스 면역원의 특정 구체예는, 제한되는 것은 아니지만, (i) A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, 및 B형 인플루엔자 바이러스의 3가의 조합; (ii)1가의 A형 인플루엔자 바이러스 H5N1; (iii)A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, B/Victoria/2/87 유사 B형 인플루엔자 바이러스 및 B/Yamagata/16/88 유사 B형 인플루엔자 바이러스의 4가의 조합; (iv)A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, A형 인플루엔자 바이러스 H5N1, 및 B형 인플루엔자 바이러스의 4가의 조합으로부터의 혈구응집소를 포함하는 면역원을 포함한다.
혈구응집소(HA)는 현재 불활화된 인플루엔자 백신 중에서 주요 인플루엔자 바이러스 면역원이며, 이것의 모두는 HA를 함유하고, 백신 용량은 전형적으로 SRID에 의해 측정되는 HA 수준에 비례하여 표준화된다. 예를 들어 어린이에 대해 또는 범유행 상황에서, 또는 애주번트를 사용할 때, 더 낮은 용량이 사용될 수 있지만, 현존하는 백신은 전형적으로 바이러스주당 약 15μg의 HA를 함유한다. 더 높은 용량(예를 들어 3x 또는 9x 용량[21,22])이 사용된 것과 같이, ½ (즉, 바이러스주 당 7.5μg HA), ¼ 및 1/8과 같은 단편적 용량이 사용되었다. 따라서 백신은 인플루엔자 바이러스주 당 0.1 내지 150μg의 HA, 바람직하게는 0.1 내지 50μg 예를 들어, 0.1-20μg, 0.1-15μg, 0.1-10μg, 0.1-7.5μg, 0.5-5μg 등을 포함한다. 특정 용량은, 예를 들어 바이러스 주당 약 45, 약 30, 약 15, 약 10, 약 7.5, 약 5, 약 3.8, 약 1.9, 약 1.5 등을 포함한다. 백신 중에 포함된 각 바이러스주에 대해 HA의 실질적으로 동일한 질량을 사용하는 것은 바람직하며, 예를 들어, 각 바이러스주에 대해 HA 질량은 바이러스 주당 평균 HA 질량의 10%이내, 및 바람직하게는 평균의 5%이내이다.
인플루엔자 바이러스 면역원 중의 혈구응집소는 야생형 바이러스에서 발견되는 천연 HA 또는 변형된 HA일 수 있다. 예를 들어, 조류 종에서 매우 병원성이 되는 바이러스를 야기하는 결정요인(예를 들어, HA1/HA2 절단 자리 주변의 과염기성 영역)를 제거하기 위해 HA를 변형하는 것은 알려져 있다.
인플루엔자 바이러스 면역원 중의 혈구응집소는 Sia(α2,3)Gal 말단의 이당류를 가지는 올리고당과 비교하여 Sia(α2,6)Gal 말단의 이당류를 가지는 올리고당에 대해 이상적으로 결합 선호도를 가진다. 인간 인플루엔자 바이러스는 Sia(α2,6)Gal 말단의 이당류(갈락토오스에서 α-2,6 연결된 시알산)를 가지는 수용체 올리고당에 결합하지만, 난 및 베로세포는 Sia(α2,3)Gal 말단의 이당류가 있는 수용체 올리고당을 가진다. 난이 통과하지 않는다면, MDCK와 같은 세포 중에서 인간 인플루엔자 바이러스의 성장은 혈구응집소에서 선택 압력을 제공하여 나이브 Sia(α2,6)Gal 결합을 유지한다. 바이러스가 Sia(α2,3)Gal 말단 이당류를 가지는 올리고당과 비교하여 Sia(α2,6)Gal 말단의 이당류가 있는 올리고당에 대해 결합 선호도를 가지는지 여부를 결정하기 위해, 다양한 분석이 사용될 수 있다. 예를 들어, 참고문헌 23은 친화도 상수의 민감하고 정량적인 측정을 제공하는 인플루엔자 바이러스 수용체-결합 활성에 대해 고체상 효소 결합 분석을 설명한다. 참고문헌 24는 2가지의 다른 시알릴글리코단백질에 바이러스의 결합이 평가되는(Sia(α2,3)Gal 결정요인이 있는 오보뮤코이드; 및 Sia(α2,6)Gal 결정요인이 있는 돼지 α2-마크로글로불린) 고체상 분석을 사용하였고, 또한 바이러스의 결합을 2개의 수용체 유사체: 자유 시알산(Neu5Ac) 및 3'-시알릴락토오스(Neu5Acα2-3Galβ1-4Glc)에 대해 평가하는 분석을 설명한다. 참고문헌 25는 α2,3 또는 α2,6 결합에 대한 수용체 선호도가 명백하게 다를 수 있는 글리칸 배열을 사용하는 분석을 보고한다. 참고문헌 26은 Sia(α2,6)Gal 또는 Sia(α2,3)Gal 중 하나를 함유하기 위해 효소적으로 변형된 인간 적혈구의 응집에 기반한 분석을 보고한다. 분석 형태에 의존하여, 바이러스 그 자체로 직접 수행될 수도 있고, 또는 바이러스로부터 정제된 혈구응집소로 간접적으로 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 혈구응집소(및 인플루엔자 바이러스 면역원에 존재하는 다른 인플루엔자 바이러스 글리코단백질(들))는 난-유래 바이러스로와 다른 글리코실화 패턴을 가진다. 따라서, 글리코단백질은 계란에서 보이지 않은 글리코형태를 포함할 것이다.
인플루엔자 바이러스 면역원이 인플루엔자 비리온으로부터 제조되는 경우, 이것은 적당한 기질 중에서 만들어질 것이다. 현재 성장하는 인플루엔자 바이러스에 대해 사용하는 기질들은 난 및 세포 배양물을 포함한다. 인플루엔자 바이러스 성장을 위한 현재 표준 방법은 난 내용물(요막액)로부터 정제된 비리온이 있는 무특이병원체(SPF) 부화계란을 사용한다. 그러나, 대안으로서, 바이러스는 동물 세포 배양물 중에서 성장하였고, 속도와 환자 알레르기의 이유로, 이 성장 방법은 바람직하다.
이러한 세포 배양 방법에 대해, 바이러스는 보통 포유동물 기원의 셀라인 중에서 성장할 것이다. 영장류 세포의 사용이 바람직하지는 않지만, 적당한 기원의 포유동물 세포는, 제한되는 것은 아니지만, 햄스터, 소, 영장류(인간 및 원숭이를 포함) 및 개 세포를 포함한다. 다양한 세포 형태, 예컨대 신장세포, 섬유아세포, 망막 세포, 폐 세포 등이 사용될 수 있다. 적당한 햄스터 세포의 예는 명칭 BHK21 또는 HKCC를 가지는 셀라인이다. 적당한 원숭이 세포는, 예를 들어 아프리카 그린 원숭이 세포, 예컨대 베로 셀라인과 같은 신장 세포이다[27-29]. 적당한 개 세포는, 예를 들어 CLDK 및 MDCK 셀 라인과 같은 신장 세포이다.
따라서 적당한 셀 라인은 제한되는 것은 아니지만, MDCK; CHO; CLDK; HKCC; 293T; BHK; 베로; MRC 5; PER.C6 [30]; FRhL2; WI-38; 등을 포함한다. 적당한 셀 라인은, 예를 들어 American Type Cell Culture (ATCC) collection [31], Coriell Cell Repositories [32], 또는 European Collection of Cell Cultures (ECACC)로부터 널리 이용가능하다. 예를 들어, ATCC는 등록 번호 CCL-81, CCL-81.2, CRL-1586 및 CRL-1587 하에서 다양한 다른 베로 세포를 공급하고, 등록 번호 CCL-34 하에서 MDCK 세포를 공급한다. PER.C6는 등록번호 96022940 하에서 ECACC로부터 이용가능하다.
가장 바람직한 셀 라인은 포유동물 형태 글리코실화를 가지는 것이다. 덜 바람직한 대안의 포유동물 셀 라인으로서, 바이러스는 오리(예를 들어, 오리 망막) 또는 닭으로부터 유래된 셀 라인을 포함하는 조류 셀 라인[예를 들어, 참고문헌 33-35]에서 성장될 수 있다. 조류 셀 라인의 예는 조류 배아 줄기 세포[33,36], 및 오리 망막 세포[34]를 포함한다. 적당한 조류 배아 줄기 세포는 닭 배아 줄기 세포, EB45, EB14, 및 EB14-074로부터 유래된 EBx 셀 라인을 포함한다. 닭 배아 섬유아세포(CEF)가 또한 사용될 수 있다. 그러나 조류 세포를 사용하는 것보다 오히려 포유동물 세포의 사용은 백신이 조류 DNA 및 난 단백질(예컨대 오발부민 및 오보뮤코이드)이 없을 수 있고, 따라서 알레르겐을 감소시킬 수 있다는 것을 의미한다.
인플루엔자 바이러스를 성장시키기 위한 가장 바람직한 셀 라인은 Madin Darby 개 신장으로부터 유래된 MDCK 셀 라인이다[38-41]. 본래의 MDCK 셀 라인은 CCL-34로서 ATCC로부터 이용가능하지만, 이 셀 라인의 유도체가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 참고문헌 38은 현탁 배양물 중에서 성장에 적합하게 된 MDCK 셀 라인을 개시한다(DSM ACC 2219로서 기탁된 'MDCK 33016'). 유사하게, 참고문헌 42는 무혈청 배양물 중의 현탁액 중에서 성장하는 MDCK-유래 셀 라인을 개시한다(FERM BP-7449로서 기탁된 'B-702'). 참고문헌 43은 비-종양형성 MDCK 세포를 개시한다. 참고문헌 44는 'MDCK.5F1' 세포(ATCC CRL 12042)를 포함하는 감염에 높은 감수성이 있는 MDCK 셀 라인을 개시한다. 이것 중 임의의 MDCK 셀 라인이 사용될 수 있다.
바이러스는 점착 배양물 또는 현탁액 중의 세포에서 성장될 수 있다. 마이크로담체 배양물이 또한 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 따라서 세포는 현탁액 중에서 성장에 적합할 수 있다.
셀 라인은 바람직하게는 무혈청 배양물 배지 및/또는 무단백질 배지 중에서 성장한다. 배지는 본 발명의 내용에서 인간 또는 동물 기원의 혈청으로부터의 첨가물이 없는 무혈청 배지로서 언급된다. 이러한 배양물 중에서 성장하는 세포는 자연적으로 단백질 그 자체를 함유하지만, 무단백질 배지는 세포의 증식이 단백질, 성장 인자, 다른 단백질 첨가물 및 비혈청 단백질을 제외하고 일어나는 것으로 이해되며, 선택적으로 바이러스 성장에 필수적일 수 있는 트립신 또는 다른 프로테아제와 같은 단백질을 포함할 수 있다.
셀 라인 지지 인플루엔자 바이러스 복제는 바람직하게는 바이러스 복제 동안 37℃ 이하[45] (예를 들어, 30-36℃, 또는 약 30℃, 31℃, 32℃, 33℃, 34℃, 35℃, 36℃)에서 성장된다.
배양된 세포 중에서 인플루엔자 바이러스를 증식시키기 위한 방법은 성장된 바이러스주의 접종원으로 세포의 배양물을 접종하는 단계, 예를 들어 바이러스 역가 또는 항원 발현에 의해 결정되는 것과 같은 바이러스 증식을 위해 원하는 시간 기간 동안 감염된 세포를 배양하는 단계(예를 들어 접종 후 24시간 내지 168시간), 및 증식된 바이러스를 수집하는 단계를 일반적으로 포함한다. 배양된 세포는 1:500 내지 1:1, 바람직하게는 1:100 내지 1:5, 더 바람직하게는 1:50 내지 1:10의 바이러스(PFG 또는 TCID50에 의해 측정) 대 세포 비율로 접종된다. 바이러스를 세포의 현탁액에 첨가하고 또는 세포의 단일층에 사용하고, 바이러스를 적어도 60분 동안, 보통은 300분 미만, 바람직하게는 90 내지 240분 동안 25℃ 내지 40℃에서, 바람직하게는 28℃ 내지 37℃에서 세포에 흡착시켰다. 감염 세포 배양물(예를 들어, 단일층)을 냉동-해동 또는 효소 작용 중 하나에 의해 제거하여 수확한 배양물 상청액의 바이러스 함량을 증가시킬 수 있다. 그 다음에 수확한 유체는 불활화되거나 또는 냉동저장된다. 배양된 세포는 약 0.0001 내지 10, 바람직하게는 0.002 내지 5, 더 바람직하게는 0.001 내지 2의 감염다중도("m.o.i.")로 감염될 수 있다. 훨씬 더 바람직하게는 세포는 약 0.01의 m.o.i로 감염된다. 감염된 세포는 감염 후 30 내지 60시간에 수확될 수 있다. 바람직하게는, 세포는 감염 후 34 내지 48시간에 수확된다. 훨씬 더 바람직하게는, 세포는 감염 후 38 내지 40시간에 수확된다. 프로테아제(전형적으로 트립신)는 일반적으로 세포 배양 동안 첨가되어 바이러스를 방출시키고, 프로테아제는 배양 동안 임의의 적당한 단계에서, 예를 들어 접종 전 배양 동안, 접종과 동시에 또는 접종 후 첨가될 수 있다[45].
바람직한 구체예에서, 특히 MDCK 세포에 의해, 셀라인은 40개 집단-2배 수준 이상의 마스터 작업 세포 은행으로부터 통과되지 않는다.
바이러스 접종 및 바이러스 배양물은 바람직하게는 단순포진 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 3, SARS 코로나바이러스, 아데노바이러스, 리노바이러스, 레오바이러스, 폴리오마바이러스, 비르나바이러스, 써코바이러스, 및/또는 파보바이러스로부터 자유롭다(즉, 상기 바이러스에 대해 시험되고 이 바이러스에 의한 오염에 대해 부정적 결과를 가질 것이다)[46]. 단순포진바이러스의 부재는 특히 바람직하다.
바아러스가 셀라인 상에서 성장한 경우, DNA의 어떤 종양유발 활성을 최소화하기 위해 최종 백신 중의 잔여 셀 라인 DNA의 양을 최소화하기 위한 표준 실행이 있다. 따라서 배양-성장된 인플루엔자 바이러스로부터 제조된 조성물은 미량의 숙주세포 DNA가 존재할 수는 있지만, 바람직하게는 용량 당 잔여 숙주 세포 DNA의 10ng 미만(바람직하게는 1ng, 및 더 바람직하게는 100pg)을 함유한다. 15μg의 혈구응집소 당 < 10ng (예를 들어 < 1ng, < 100pg)의 숙주 세포 DNA를 함유하는 백신이 바람직하며, 0.25ml 부피 당 < 10ng (예를 들어, < 1ng, < 100pg) 숙주 세포 DNA를 함유하는 백신도 마찬가지이다. 50μg의 혈구응집소 당 <10ng(예를 들어, <1ng, <100pg) 숙주 세포 DNA를 함유하는 백신은 더 바람직하며 0.5ml 부피 당 <10ng(예를 들어, <1ng, <100pg) 숙주 세포 DNA를 함유하는 백신도 마찬가지이다.
임의의 잔여 숙주 세포 DNA의 평균 길이는 500bp 미만, 예를 들어 400bp 미만, 300bp 미만, 200bp 미만, 100bp 미만 등이다.
오염 DNA는 표준 정제 과정, 예를 들어 크로마토그래피 등을 사용하여 백신 제조 동안 제거될 수 있다. 잔여 숙주 세포 DNA의 제거는, 예를 들어 DNase를 사용함으로써 뉴클라아제 처리에 의해 향상될 수 있다. 숙주 세포 DNA 오염을 감소시키는 편리한 방법은 참고문헌 47 및 48에서 개시되며, 우선 바이러스 성장 동안 사용될 수 있는 DNase(예를 들어, 벤조나아제)를 사용하는 단계, 다음에 비리온 파괴동안 사용될 수 있는 양이온성 세정제(예를 들어, CTAB)를 사용하는 2-단계 처리를 수반한다. β-프로피올락톤 처리에 의한 제거가 또한 사용될 수 있다.
잔여 숙주 세포 DNA의 측정은 현재 생물학에 있어서 통상적인 규제요건이고, 당업자의 통상의 능력 내에 있다. DNA를 측정하기 위해 사용되는 분석은 전형적으로 입증된 분석일 것이다[49,50]. 입증된 분석의 수행 특징은 수학적이고 정량적인 용어로 설명될 수 있고, 그것의 가능한 오류의 원인이 확인될 것이다. 분석은 일반적으로, 정확성, 정밀성, 특이도와 같은 특징에 대해 시험될 것이다. 일단 분석이 측정되면(예를 들어, 숙주 세포 DNA의 알려진 표준 양에 대해), 시험된 정량적 DNA 측정이 통상적으로 수행될 수 있다. DNA 정량을 위해 3가지의 주된 기법이 사용될 수 있다: 혼성화 방법, 예컨대 사우던 블롯 또는 슬롯 블롯[51]; 면역분석 방법, 예컨대 Threshold™ System [52]; 및 정량적 PCR [53]. 각 방법의 정확한 특징은, 예를 들어 혼성화를 위한 프로브의 선택, 증폭을 위한 프라이머 및/또는 프로브의 선택 등 당해 숙주 세포에 의존할 수 있지만, 이 방법들은 모두 당업자에게 익숙하다. Molecular Devices제의 Threshold™ 시스템은 총 DNA의 피코그램 수준에 대한 정량 분석이고, 생물약제학에서 DNA를 오염시키는 수준을 모니터링하기 위해 사용되었다[52]. 전형적인 분석은 비오틴화된 ssDNA 결합 단백질, 우레아제-콘쥬게이트된 항-ssDNA 항체와 DNA 사이의 반응 복합체의 비-서열-특이적 형성을 수반한다. 모든 분석 성분은 제조업자로부터 이용가능한 완전한 DNA Assay Kit에 포함된다. 다양한 상업적 제조업자는 잔여 숙주 세포 DNA를 검출하기 위한 정량적 PCR 분석, 예를 들어 AppTec™ Laboratory Services, BioReliance™, Althea Technologies 등을 제공한다. 인간 바이러스 백신의 숙주 세포 DNA 오염을 측정하기 위한 화학발광 혼성화 분석과 총 DNA Threshold™ 시스템의 비교는 참고문헌 54에서 찾을 수 있다.
면역원이 제조된 인플루엔자 바이러스는 야생형 바이러스주 또는, 전형적으로 재교배 바이러스주일 수 있다. 이러한 재교배 바이러스주는 역유전학 기법에 의해 얻을 수 있었다. 역유전학 기법[예를 들어, 55-59]은 플라스미드와 같은 발현 구성체를 사용하여 인플루엔자 바이러스가 원하는 게놈 절편을 가지도록 시험관내에서 제조된다. 전형적으로, 그것들은 (a) 예를 들어 polI 프로모터로부터 원하는 바이러스 RNA 분자를 암호화하는 DNA 분자, 및 (b) 예를 들어, polII 프로모터로부터 바이러스 단백질을 암호화하는 DNA 분자를 발현시키는 단계를 수반하며, 세포 중에서 2가지 종류의 DNA의 발현은 완전한 무결함 감염성 비리온의 조합을 유발한다. DNA는 바람직하게는 모든 바이러스 RNA 및 단백질을 제공하지만, 그것은 또한 헬퍼 바이러스를 사용하여 일부 RNA 및 단백질을 제공할 수 있다. 각 바이러스 RNA를 만들기 위한 개개의 플라스미드를 사용하는 플라스미드-기반 방법이 바람직하고[60-62], 이 방법들은 또한 일부 방법에서 사용되는 12개 이하의 플라스미드와 함께 모든 또는 일부(예를 들어, 바로 PB1, PB2, PA 및 NP 단백질)의 바이러스 단백질을 발현시키기 위한 플라스미드의 사용을 수반할 수 있다. 필요한 플라스미드의 수를 감소시키기 위해, 한 접근[63]은 동일한 플라스미드(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 모두의 A형 인플루엔자 vRNA 절편을 암호화하는 서열)에서 복수의 RNA 폴리머라아제 I 전사 카세트(바이러스 RNA 합성을 위함), 및 다른 플라스미드(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 모두의 A형 인플루엔자 mRNA 전사를 암호화하는 서열) 상에서 RNA 폴리머라아제 II 프로모터를 가지는 복수의 단백질 코딩 영역을 합한다. 참고문헌 63 방법의 바람직한 양태는 (a) 단일 플라스미드에서 PB1, PB2 및 PA mRNA 암호화 영역; 및 (b) 단일 플라스미드에서 모두 8개의 vRNA 암호화 절편을 포함한다. 단일 주형으로부터 바이러스 RNA 및 발현가능한 mRNA를 동시에 암호화하기 위한 이중의 polI 및 polII 프로모터를 사용할 수 있다[64,65].
따라서 특히 바이러스가 난 중에서 성장할 때, 바이러스는 A/PR/8/34 바이러스로부터 1개 이상의 RNA 절편(전형적으로 백신 바이러스주로부터의 HA 및 N 절편을 가지는 A/PR/8/34로부터의 6개 절편, 즉, 6:2 재교배)를 포함할 수 있다. 또한 A/WSN/33 바이러스로부터, 또는 백신 제조를 위한 재교배 바이러스를 만드는데 유용한 어떤 다른 바이러스주로부터 하나 이상의 RNA 절편을 포함할 수 있다. 전형적으로 본 발명은 인간-대-인간 전달을 가능하게 하는 바이러스주를 예방하고, 따라서 바이러스주의 게놈은 보통 포유동물(예를 들어, 인간) 인플루엔자 바이러스 기원의 적어도 하나의 RNA 절편을 포함할 것이다. 조류 인플루엔자 바이러스 기원의 NS 절편을 포함할 수도 있다.
폐렴 면역원
폐렴구균 면역원은 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 폐렴구균으로부터의 캡슐형 당류 및/또는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 폐렴구균 면역원은 적어도 하나의 폐렴구균 폴리펩티드를 포함한다.
현재의 폐렴구균 백신은 담체 단백질에 콘쥬게이트된 또는 비콘쥬게이트된 형태의 캡슐형 당류를 기반으로 한다. 폐렴구균 면역원은 하나 이상의 이러한 당류를 포함할 수 있지만, 일부 구체예에서, 폐렴구균 면역원은 폐렴구균 캡슐형 당류를 포함하지 않는다. 그것이 존재한다면, 당류는 박테리아로부터 당류의 정제 동안 생기는 크기를 가지는 다당류일 수도 있고, 또는 이러한 다당류의 단편화에 의해 생기는 올리고당일 수도 있다. 예를 들어, 7가 PREVNAR™ 제품에서, 당류 중 6가지는 무결함 다당류로서 존재하는 한편 하나는(18C 혈청형) 올리고당으로서 존재한다.
폐렴구균 면역원은 다음의 폐렴구균 혈청형 중 하나 이상으로부터 캡슐형 당류를 포함할 수 있다: 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F 및/또는 33F. 면역원은 다가의 혈청형, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 그 이상의 다른 혈청형을 포함할 수 있다. 7-가, 9-가, 10-가, 11-가 및 13-가 콘쥬게이트 조합은 이미 당업계에 알려져 있고, 23-가 비콘쥬게이트 조합도 마찬가지이며, 이들 중 어떤 것은 본 발명과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 7-가 조합(예컨대 PREVNAR™ 제품)은 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터 당류를 포함할 수 있다. 10-가 조합(예컨대, SYNFLORIX™ 제품)은 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터 당류를 포함할 수 있다. 11-가 조합은 혈청형 3으로부터의 당류를 더 포함할 수 있다. 12가 조합은 10-가 혼합물에 부가될 수 있다: 혈청형 6A 및 19A; 6A 및 22F; 19A 및 22F; 6A 및 15B; 19A 및 15B; r 22F 및 15B; 13가 조합은 11-가 혼합물에 부가될 수 있다: 혈청형 19A 및 22F; 8 및 12F; 8 및 15B; 8 및 19A; 8 및 22F; 12F 및 15B; 12F 및 19A; 12F 및 22F; 15B 및 19A; 15B 및 22F 등. 하나의 유용한 13가 조합은 혈청형 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19, 19F 및 23F로부터의 캡슐형 당류를 포함한다. 하나 이상의 혈청형이 사용된다면, 혈청형 1, 5 및 14의 1, 2 또는 3을 포함하기에 유용하다.
캡슐형 당류가 폐렴구균 면역원으로서 사용된다면, 바람직하게는 담체 단백질에 콘쥬게이트된다. 담체는 RrgB, spr0057, spr0096 및 spr2021 등과 같은 폐렴구균 항원, 또는 뉴모라이신[66] 또는 그것의 비독성 유도체[67], 또는 폐렴구균 표면 단백질 PspA [68]일 수 있다. 그렇지만 다른 구체예에서, 담체는 폐렴구균 항원이 아니고, 예를 들어 박테리아 독소 또는 톡소이드일 수 있다. 전형적인 담체 단백질은 디프테리아 또는 파상풍 톡소이드 또는 그것의 돌연변이체이다. CRM197 디프테리아 독소 돌연변이체[69]는 유용하고, PREVNAR™ 제품 중에서 담체이다. 다른 적당한 담체 단백질은 N. meningitidis 외막 단백질 복합체[70], 합성 펩티드[71,72], 열 충격 단백질[73,74], 백일해 단백질[75,76], 사이토카인[77], 림포카인[77], 호르몬[77], 성장 인자[77], 다양한 병원균-유래 항원으로부터 다수의 인간 CD4+ T 세포 에피토프를 포함하는 인공 단백질[78], 예컨대 N19 [79], H.influenzae로부터의 단백질 D [80-82], 철-흡수 단백질[83], C.difficile로부터의 독소 A 또는 B[84], 재조합 P. aeruginosa 엑소단백질 A (rEPA) [85] 등을 포함한다.
조성물이 하나 이상의 콘쥬게이트를 포함하는 경우, 각 콘쥬게이트는 동일한 담체 단백질 또는 다른 담체 단백질을 사용할 수 있다. 참고문헌 86은 다가의 폐렴구균 콘쥬게이트 백신 중에서 다른 담체 단백질을 사용할 때 잠재적인 이점을 설명한다.
일부 구체예에서, 단일 콘쥬게이트는 다수의 혈청형으로부터 당류를 옮길 수 있다[87]. 그러나 보통 각 콘쥬게이트는 단일 혈청형으로부터 당류를 포함할 것이다.
콘쥬게이트는 과량의 담체(w/w) 또는 과량의 당류(w/w)를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 콘쥬게이트는 각각 동일한 중량을 포함할 수 있다.
담체 분자는 직접 또는 링커를 통해 담체에 공유적으로 콘쥬게이트될 수 있다. 단백질에 직접 결합은, 예를 들어 참고문헌 88 및 89에서 설명되는 바와 같이 예를 들어 당류와 담체 사이의 환원성 아미노화에 의해 달성될 수 있다. 당류는 우선, 예를 들어 산화에 의해 활성화될 필요가 있을 수 있다. 링커 기를 통한 결합은 임의의 알려진 과정, 예를 들어 참고문헌 90 및 91에서 설명되는 과정을 사용하여 만들어질 수 있다. 연결의 바람직한 종류는 자유 -NH2 기(아미노화에 의해 글루칸에 도입됨)와 아디프산을 커플링하고(예를 들어 디이미드 활성화를 사용), 그 다음에 결과된 당류-아디프산 중간체에 단백질을 커플링하여 형성될 수 있는 아디프산 링커이다[92,93]. 다른 바람직한 종류의 연결은 카르보닐 링커인데, 이것은 당류 CDI[94,95]의 자유 히드록실기의 반응 다음에 단백질과 반응에 의해 카르바메이트 연결을 형성할 수 있다. 다른 링커는 β 프로피온아미도[96], 니트로페닐-에틸아민[97], 할로아실 할로겐화물[98], 글리코시드 연결[99], 6-아미노카프론산[100], ADH[101], C4 내지 C12 모이어티[102] 등을 포함한다. 카르보디이미드 축합이 또한 사용될 수 있다[103].
폐렴구균 면역원은 하나 이상의 다음의 폐렴구균 폴리펩티드를 포함할 수 있다: (1) spr0057 항원; (2) spr0565 항원; (3) spr1098 항원; (4) spr1416 항원; (5) spr1418 항원; (6) spr0867 항원; (7) spr1431 항원; (8) spr1739 항원; (9) spr2021 항원; (10) spr0096 항원; (11) spr1707 항원; (12) spr1875 항원; (13) spr0884 항원; 및/또는 (14) RrgB 항원. 유사하게, 폐렴구균 면역원은 하나 이상의 다음의 폐렴구균 폴리펩티드를 포함할 수 있다: (1) ClpP; (2) LytA; (3) PhtA; (4) PhtB; (5) PhtD; (6) PhtE; (7) ZmpB; (8) CbpD; (9) CbpG; (10) PvaA; (11) CPL1; (12) PspC; (13) PspA; (14) PsaA; (15) PrtA; (16) Sp133; (17) PiaA; (18) PiuA; (19) CbiO; 및/또는 (20) 30S 리보솜 단백질 S8. 이 항원들은 별개의 폴리펩티드로서 존재할 수도 있고, 또는 융합 폴리펩티드, 예를 들어 spr0057-spr0096 융합 또는 spr0096-spr2021 융합, spr0565-PhtD 융합, RrgB-spr0057 융합 등으로서 존재할 수도 있다.
본래의 'spr0057' 서열은 참고문헌 104에서 '베타-N-아세틸-헥소사미니다아제 전구체' (GI:15902101 참조)로서 주석이 달렸다. 참고 목적을 위해 R6 바이러스주에서 발견되는 전장 spr0057의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 23으로서 주어진다. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 spr0057 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 23과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 23의 적어도 'n'개의 연속적인 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함하며, 이때 'n'은 7 이상(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상)이다. 이 spr0057 단백질은 SEQ ID NO: 23의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 23으로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 23의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 23의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편들은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 하나의 적당한 단편은 천연 리더 펩티드 및 소르타제 인식 서열을 생략하는 SEQ ID NO: 38이다. 다른 적당한 단편은 N-말단 및 C-말단 절단을 가지는 SEQ ID NO: 24이다. SEQ ID NO: 27은 다른 야생형 바이러스주를 기반으로 한 SEQ ID NO: 24의 변이체이고, 본 발명과 함께 사용을 위한 유용한 spr0057 서열이다.
본래의 'spr0565' 서열은 참고문헌 104에서 '베타-갈락토시다아제 전구체'로서 주석이 달렸다(GI:15902609 참조). 참고 목적을 위해, R6 바이러스주에서 발견되는 전장 spr0565의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 25로서 주어진다. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 spr0565 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 25와 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 25의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산을 포함하며, 이때 'n'은 7개 이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 spr0565 단백질은 SEQ ID NO: 25 (예를 들어, SEQ ID NO: 45; 하기 참조)의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 25로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 25의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 25의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 하나의 적당한 단편은 SEQ ID NO: 42이며, 이것은 천연 리더 펩티드 및 소르타아제 인식 자리를 생략한다. 다른 적당한 단편은 SEQ ID NO: 43 및 44이다. spr0565의 이 짧아진 형태는 특히 유용한데, 천연 폴리펩티드가 매우 길기 (>2000 aa) 때문이다. spr0565의 변이체 형태는 본원의 SEQ ID NO: 45이다. 면역화를 위한 이 변이체 형태의 사용은 참고문헌 105에서 보고된다(그것의 SEQ ID NO: 178). 따라서 유용한 spr0565 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 45와 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 45의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 45의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 45로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 45의 C-말단으로부터의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 45의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편들은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. SEQ ID NO: 45의 면역원성 단편은 참고문헌 105의 표 1에서 확인된다.
본래의 'spr1098' 서열은 참고문헌 104에서 '소르타아제'로서 주석이 달렸다(GI:15903141 참조). 참고 목적을 위해, R6 바이러스주에서 발견되는 전장 spr1098의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 26로서 주어진다. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 spr1098 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 26과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 26의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 spr1098 단백질은 SEQ ID NO: 26의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 26로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 26의 C-말단으로부터의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 26의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편들은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 다른 적당한 단편은 천연 리더 펩티드 서열을 생략하는 SEQ ID NO: 46이다.
본래의 'spr1416' 서열은 참고문헌 104에서 '가설 단백질'로서 주석이 달린다(GI:15903459 참조). 참고의 목적을 위해 R6 바이러스주에서 발견되는 전장 spr1416의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 28로서 제공된다. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 spr1416 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 28과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 28의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 spr1416 단백질은 SEQ ID NO: 28의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 28로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 28의 C-말단으로부터의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 28의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편들은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다.
본래의 'spr1418' 서열은 참고문헌 104에서 '가설 단백질'로서 주석이 달린다(GI:15903461 참조). 참고의 목적을 위해 R6 바이러스주에서 발견되는 전장 spr1418의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 29로서 제공된다. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 spr1418 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 29와 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 29의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 spr1418 단백질은 SEQ ID NO: 29의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 29로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 29의 C-말단으로부터의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 29의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편들은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다.
본래의 'spr0867' 서열은 참고문헌 104에서 '엔도-베타-N-아세틸글루코사미니다아제'로서 주석이 달린다(GI:15902911 참조). 참고의 목적을 위해 R6 바이러스주에서 발견되는 전장 spr0867의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 30으로서 제공된다. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 spr0867 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 30과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 30의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 spr0867 단백질은 SEQ ID NO: 30의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 30으로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 30의 C-말단으로부터의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 30의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편들은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 다른 적당한 단편은 천연 리더 펩티드 서열을 생략하는 SEQ ID NO: 48이다.
본래의 'spr1431' 서열은 참고문헌 104에서 '1,4-베타-N-아세틸무라미다아제'로서 주석이 달린다(GI:15903474 참조). 이것은 또한 'LytC'로서 알려져 있고, 면역화를 위한 그것의 사용은 참고문헌 126에서 보고된다. 참고의 목적을 위해 R6 바이러스주에서 발견되는 전장 spr1431의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 31로서 주어진다. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 spr1431 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 31과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 31의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 spr1431 단백질은 SEQ ID NO: 31의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 31로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 31의 C-말단으로부터의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 31의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편들은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 다른 적당한 단편은 천연 리더 펩티드 서열을 생략하는 SEQ ID NO: 49이다.
본래의 'spr1739' 서열은 뉴모리신이다(GI:15903781 참조). 참고의 목적을 위해 R6 바이러스주에서 발견되는 전장 spr1739 의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 32로서 주어진다. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 spr1739 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 32와 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 32의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 spr1739 단백질은 SEQ ID NO: 32의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 32로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 32의 C-말단으로부터의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 32의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편들은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 백신접종 사용을 위한 뉴모리신의 돌연변이체 형태는 당업계에 알려져 있고[67, 106-111], 이 돌연변이체 형태는 본 발명과 함께 사용될 수 있다. 독성제거는, 예를 들어 34 아미노산, 45 아미노산, 7 아미노산 [113] 등을 결실하는 C-말단의 절단(예를 들어, 참고문헌 112 참조)에 의해 달성될 수 있다. SEQ ID NO: 32에 따라서 넘버링된 추가 돌연변이는 Pro325→Leu (예를 들어, SEQ ID NO: 50) 및/또는 Trp433→Phe (예를 들어, SEQ ID NO: 51)를 포함한다. 이 돌연변이는 C-말단의 절단과 조합될 수 있고, 예를 들어 Pro325→Leu 돌연변이를 7-mer 절단과 조합할 수 있다(예를 들어, SEQ ID NO: 52).
본래의 'spr2021' 서열은 참고문헌 104에서 '일반적 스트레스 단백질 GSP-781'로서 주석이 달린다(GI:15904062 참조). 참고의 목적을 위해 R6 바이러스주에서 발견되는 전장 spr2021의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 33으로서 주어진다. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 spr2021 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 33과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 33의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 spr2021 단백질은 SEQ ID NO: 33의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 33으로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 33의 C-말단으로부터의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 33의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편들은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 하나의 적당한 단편은 천연 리더 펩티드 서열을 생략하는 SEQ ID NO: 53이다. 참고문헌 105는 GbpB와 상동성을 가지는 분비된 45kDa 단백질로서 spr2021을 주석을 달고, 면역원으로서 그것의 사용을 개시한다(그것에서 SEQ ID NO: 243; SP2216). spr2021의 면역원성 단편은 참고문헌 105(페이지 73)의 표1에서 확인된다. spr2021의 다른 유용한 단편은 참고문헌 114의 SEQ ID NO: 1로서 개시된다(본원에서 SEQ ID NO: 33의 아미노산 28-278).
본래의 'spr0096' 서열은 참고문헌 104에서 '가설 단백질'로서 주석이 달린다(GI:15902140 참조). 참고의 목적을 위해 R6 바이러스주에서 발견되는 전장 spr0096의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 34로서 주어진다. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 spr0096 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 34와 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 34의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 spr0096 단백질은 SEQ ID NO: 34의 변이체를 포함한다(예를 들어, SEQ ID NO: 40). (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 34로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 34의 C-말단으로부터의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 34의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편들은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. SEQ ID NO: 34에 대해 그것의 C-말단 근처에 삽입되는 spr0096의 변이체 형태는 본원의 SEQ ID NO: 54이다. 면역화를 위한 이 변이체의 사용은 참고문헌 105에서 보고되며(그것에서 SEQ ID NO: 54), LysM 도메인 단백질로서 주석이 달린다. 따라서 본 발명과 함께 사용을 위한 spr0096은 (a) SEQ ID NO: 54와 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 34의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 54의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 54로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 54의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 54의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. SEQ ID NO: 54의 면역원성 단편은 참고문헌 105의 표 1에서 확인된다. spr0096 폴리펩티드는, 예를 들어 호모다이머의 형태로 사용될 수 있다.
본래의 'spr1707' 서열은 참고문헌 104에서 'ABC 수송자 기질-결합 단백질-올리고펩티드 수송'으로서 주석이 달렸다(GI:15903749 참조). 참고의 목적을 위해 R6 바이러스주에서 발견되는 전장 spr1707의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 36으로서 주어진다. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 spr1707 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 36과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 36의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 sprl1707 단백질은 SEQ ID NO: 36의 변이체를 포함한다(예를 들어, SEQ ID NO: 100; 하기 참조). (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 36으로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 36의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 36의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 4개의 아미노산에 의해 SEQ ID NO: 36과 다른 spr1707의 변이체 형태는 본원에서 SEQ ID NO: 55이다. 면역화를 위한 SEQ ID NO: 55의 사용은 참고문헌 105에서 보고된다(그것에서 SEQ ID NO: 220). 따라서 본 발명과 함께 사용을 위한 spr1707 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 55와 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 55의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 55의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 55로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 55의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 55의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. SEQ ID NO: 55의 면역원성 단편은 참고문헌 105의 표 1에서 확인된다.
본래의 'spr1875' 서열은 참고문헌 104에서 '가설 단백질'으로서 주석이 달렸다(GI:15903916 참조). 참고의 목적을 위해 R6 바이러스주에서 발견되는 전장 spr1875의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 35로서 주어진다. 본 발명과 함께 사용을 위한 spr1875 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 35와 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 35의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 spr1875 단백질은 SEQ ID NO: 35의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 35로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 35의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 35의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다.
본래의 'spr0884' 단백질은 또한 프로테아제 돌연변이 단백질로서 알려진 펩티딜프로필 이소머라아제이다. 참고의 목적을 위해 전장 spr0884의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 37로서 주어진다. 본 발명과 함께 사용을 위한 spr0884 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 37와 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 37의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 spr0884 단백질은 SEQ ID NO: 37의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 37로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 37의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 37의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 한 적당한 단편은 천연 리더 펩티드 서열을 생략하는 SEQ ID NO: 56이다. 면역화를 위한 spr0884의 사용은 참고문헌 115에서 보고된다.
ClpP는 ATP-의존성 Clp 프로테아제 단백질분해 서브유닛이다. 참고의 목적을 위해, 전장 ClpP의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 58이다. R6 게놈에서 ClpP는 spr0656이다[104]. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 ClpP 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 37와 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 37의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 ClpP 단백질은 SEQ ID NO: 58의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 58로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 58의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 58의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 한 적당한 단편은 천연 리더 펩티드 서열을 생략하는 SEQ ID NO: 58이다. 면역화를 위한 ClpP의 사용은 참고문헌 116 및 117에서 보고된다. 유리하게는 PspA 및 PsaA 및/또는 PspC와 조합하여 사용될 수 있다[116].
LytA는 N-아세틸무라모일-L-알라닌 아미다아제(오토리신)이다. 참고의 목적을 위해, 전장 LytA의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 59이다. R6 게놈 LytA는 spr1754이다[104]. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 LytA 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 59와 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 59의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 LytA 단백질은 SEQ ID NO: 59의 변이체를 포함한다(예를 들어, GI:18568354). (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 59로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 59의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 59의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 한 적당한 단편은 천연 리더 펩티드 서열을 생략하는 SEQ ID NO: 59이다. 면역화를 위한 LytA의 사용은 참고문헌 118에서 특히 이종성의 잡다한 T 헬퍼 에피토프에 융합된 LytA 콜린 결합 도메인을 포함하는 형성으로 보고된다
PhtA는 폐렴구균성 히스티딘 3합체(triad) 단백질 A이다. 참고의 목적을 위해 전장 PhtA 전구체의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 60 이다. R6 게놈에서 PhtA은 spr1061이다[104]. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 PhtA 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 60과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 60의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 PhtA 단백질은 SEQ ID NO: 60의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 60으로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 60의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 60의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 면역화를 위한 PhtA의 사용은 참고문헌 119 및 120에서 보고된다.
PhtB는 폐렴구균 히스티딘 3합체 단백질 B이다. 참고의 목적을 위해 전장 PhtB 전구체의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 61이다. 잔기 578에서 Xaa는 리신일 수 있다. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 PhtB 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 61과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 61의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 PhtB 단백질은 SEQ ID NO: 61의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 61로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 61의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 61의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 면역화를 위한 PhtB의 사용은 참고문헌 119, 120 및 121에서 보고된다.
PhtD는 폐렴구균 히스티딘 3합체 단백질 D이다. 참고의 목적을 위해 전장 PhtD 전구체의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 62이다. R6 게놈에서 PhtD는 spr0907이다[104]. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 PhtD 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 62와 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 62의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 PhtD 단백질은 SEQ ID NO: 62의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 62로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 62의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 62의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 면역화를 위한 PhtD의 사용은 참고문헌 119, 120 및 121에서 보고된다.
PhtE는 폐렴구균 히스티딘 3합체 단백질 E이다. 참고의 목적을 위해 전장 PhtE 전구체의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 63이다. R6 게놈에서 PhtE는 spr0908이다[104]. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 PhtE 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 63와 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 63의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 PhtE 단백질은 SEQ ID NO: 63의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 63으로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 63의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 62의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 면역화를 위한 PhtD의 사용은 참고문헌 119 및 120에서 보고된다.
ZmpB는 아연-메탈로프로테아제이다. 참고의 목적을 위해 전장 ZmpB 전구체의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 64이다. R6 게놈에서 ZmpB는 spr0581이다[104]. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 ZmpB 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 64와 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 64의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 ZmpB 단백질은 SEQ ID NO: 63의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 64으로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 64의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 64의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다.
CbpD는 콜린 결합 단백질 D이다. 참고의 목적을 위해 전장 CbpD의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 65이다. R6 게놈에서 CbpD는 spr2006이다[104]. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 CbpD 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 65와 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 65의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 CbpD 단백질은 SEQ ID NO: 65의 변이체를 포함한다(예를 들어 SEQ ID NO: 57; 하기 참조). (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 65로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 65의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 65의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 면역화를 위한 CbpD의 사용은참고문헌 126에서 보고된다. SEQ ID NO: 65의 변이체는 본원에서 SEQ ID NO: 57이다. 면역화를 위한 SEQ ID NO: 57의 사용은 참고문헌 105에서 보고된다(그것에서 SEQ ID NO: 241). 따라서 본 발명과 함께 사용을 위한 CbpD 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 57과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 57의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 CbpD 단백질은 SEQ ID NO: 57의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 57로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 57의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 57의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. SEQ ID NO: 57의 면역원성 단편은 참고문헌 105의 표 1에서 확인된다.
CbpG는 콜린 결합 단백질 G이다. 참고 목적을 위해, 전장 CbpG의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 47이다. R6 게놈에서 CbpG는 spr0350이다[104]. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 CbpG 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 47과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 47의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 CbpG 단백질은 SEQ ID NO: 47의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 47로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 47의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 47의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 면역화를 위한 CbpG의 사용은 참고문헌 126에서 보고된다.
PvaA (스트렙토코쿠스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae) 폐렴구균 백신 항원 A)는 또한 sp101로서 알려져 있다. 참고의 목적을 위해, 전장 PvaA의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 41이다. R6 게놈에서 PvaA는 spr0930이다[104]. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 PvaA 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 41과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 41의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 PvaA 단백질은 SEQ ID NO: 41의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 41로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 41의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 41의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 면역화를 위한 PvaA의 사용은 참고문헌 123 및 124에서 보고된다.
CPL1은 폐렴구균 파지 CP1 라이소자임이다. 참고의 목적을 위해, 전장 CPL1의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 39이다. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 CPL1 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 39와 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 39의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 CPL1 단백질은 SEQ ID NO: 39의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 39로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 39의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 39의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 면역화를 위한 CPL1의 사용은 참고문헌 118에서, 특히 이종성의 잡다한 T 헬퍼 에피토프에 융합된 CPL1 콜린 결합 도메인을 포함하는 형태로 보고된다.
PspC는 폐렴구균 표면 단백질 C이고[125] 또한 콜린-결합 단백질 A(CbpA)로서 알려져 있다. 면역화를 위한 그것의 사용은 참고문헌 123 및 126에서 보고된다. R6 바이러스주에서, 그것은 spr1995이고, 참고를 위해, 전장 spr1995의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 22이다. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 PspC 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 22과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 22의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 spr1995 단백질은 SEQ ID NO: 22의 변이체를 포함한다(예를 들어, SEQ ID NO: 20; 하기 참조). (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 22로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 22의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 22의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다.
PspC의 변이체는 'Hic'로서 알려져 있다. 그것이 인자 H(fH)에 결합하는 것으로 보고되는 경우, 참고문헌 127의 도 1에서 나타내는 바와 같이 PspC와 유사하다. 참고의 목적을 위해, 전장 Hic의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 20이다. Hic 단백질은 PspC 폴리펩티드에 더하여 또는 대신하여 본 발명과 함께 사용될 수 있다. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 Hic 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 20과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 20의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 Hic 단백질은 SEQ ID NO: 20의 변이체를 포함한다. 이 Hic 단백질은 SEQ ID NO: 20의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 20으로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 20의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 20의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. PspC 및/또는 Hic는 유리하게는 PspA 및/또는 PsaA와 조합하여 사용될 수 있다.
PspA는 폐렴구균 표면 단백질 A이다. 참고의 목적을 위해, 전장 PspA의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 18이다. R6 게놈에서 PspA는 spr0121이다[104]. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 PspC 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 18과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 18의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 PspA 단백질은 SEQ ID NO: 18의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 18로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 20의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 18의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 면역화를 위한 PspA의 사용은 특히 참고문헌 128에서 보고된다. 이것은 유리하게는 PspC와 조합하여 투여될 수 있다.
PsaA는 폐렴구균 표면 부착소이다. 참고 목적을 위해, 전장 PsaA의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 16이다. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 PsaA 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 16과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 16의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 PsaA 단백질은 SEQ ID NO: 16의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 16으로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 16의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 16의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. PsaA의 유용한 단편은 참고문헌 114에서 SEQ ID NO: 3로서 개시된다(본원의 SEQ ID NO: 16의 아미노산 21-309에 대응). 면역화를 위한 PspA의 사용은 특히 참고문헌 129에서 보고된다. 이것은 유리하게는 PspA 및/또는 PspC와 조합하여 투여될 수 있다.
PrtA는 세포 벽-결합 세린 프로테이나아제이다. 이것은 또한 sp128 및 sp130으로서 알려져 있고, 서브틸리신-유사 세린 프로테아제에 속한다. 참고 목적을 위해, 전장 PrtA 전구체의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 14이다. R6 게놈에서, PrtA는 spr0561이다[104]. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 PspC 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 14과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 14의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 PrtA 단백질은 SEQ ID NO: 14의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 14로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 14의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 14의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 면역화를 위한 PspA의 사용은 특히 참고문헌 130 및 131, 및 또한 123에서 보고된다.
Sp133은 보존된 폐렴구균 항원이다. 참고 목적을 위해, 전장 Sp133의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 12이다. R6 게놈에서 Sp133은 spr0931이다[104]. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 Sp133 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 14과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 12의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 Sp133 단백질은 SEQ ID NO: 12의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 12로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 12의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 12의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 면역화를 위한 PspA의 사용은 특히 참고문헌 132에서 보고된다.
PiaA는 뉴모코쿠스에 의해 철 획득에 수반된 막 투과효소이다. 참고 목적을 위해, 전장 PiaA의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 10이다. R6 게놈에서 PiaA은 spr0935이다[104]. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 PiaA 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 14과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 14의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 PiaA 단백질은 SEQ ID NO: 10의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 10으로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 10의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 10의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 면역화를 위한 PiaA의 사용은 참고문헌 133, 134 및 135에서, 특히 PiuA와 조합하여 보고된다.
PiuA는 제2철 수송을 위한 ABC 수송자 기질-결합 단백질이다. 이것은 또한 FatB로서 알려져 있다. 참고 목적을 위해, 전장 PiuA의 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 9이다. R6 게놈에서 PiuA는 spr1687이다[104]. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 PiuA 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 9와 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 9의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 PiuA 단백질은 SEQ ID NO: 9의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 9로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 9의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 9의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다. 면역화를 위한 PiuA의 사용은 참고문헌 133 내지 135에서, 특히 PiaA와 조합하여 보고된다.
CbiO는 코발트 수송자 ATP-결합 서브유닛으로서 주석이 달린다. 참고의 목적을 위해, 전장 CbiO의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 8이다. R6 게놈에서 CbiO는 spr2025이다[104]. 면역화를 위한 CbiO의 사용은 참고문헌 136에서 보고된다(그것에서 'ID2'). 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 CbiO 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 8과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 8의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 CbiO 단백질은 SEQ ID NO: 8의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 8으로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 8의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 8의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다.
참고 목적을 위해, 30S 리보솜 단백질 S8의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 7이다. R6 게놈에서, S8 서브유닛은 spr0203이다[104]. 본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 S8 폴리펩티드는 (a) SEQ ID NO: 8과 60% 이상의 동일성(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 이상)을 가지고; 및/또는 (b) SEQ ID NO: 8의 적어도 'n'개의 연속하는 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이때 'n'은 7이상이다(예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 또는 그 이상). 이 S8 단백질은 SEQ ID NO: 7의 변이체를 포함한다. (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 7으로부터의 에피토프를 포함한다. 다른 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 7의 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 그 이상)이 없는 한편, SEQ ID NO: 7의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. 다른 단편은 하나 이상의 단백질 도메인을 생략한다.
S.pneumoniae는 7개의 유전자: RlrA 전사 조절자, LPXTG-형 세포벽 분류 신호가 있는 3개의 선모 서브 유닛, 및 3개의 소르타아제 효소를 가지는 14-kb 섬(PI-1)에 의해 암호화되는 선모-1로서 알려진 선모를 가진다. RrgB는 구조의 백본을 형성하는 주된 서브유닛이다[137-140]. RrgB 서브유닛은 본 발명과 함께 폐렴구균 면역원으로서 사용될 수 있다. 이것은 적어도 3개의 클레이드를 가진다. 3개의 클레이드에 대한 기준 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NOs: 1, 2 및 3이다. 클레이드는 그것의 N- 및 C-말단에서 잘 보존되지만 중간에서 벗어난다. 주어진 RrgB 클레이드에 대해 상승된 혈청은 클레이드를 발현시키는 pneumococci에 대해 활성이지만, 다른 2개의 클레이드 중 하나를 발현시키는 바이러스주에 대해서 활성이 아니라는 것, 즉 클레이드 내에서 교차보호되지만, 클레이드 간에는 교차보호되지 않는다는 것이 발견되었다. 따라서 폐렴구균 면역원은 RrgB의 적어도 2개의 다른 클레이드를 포함할 수 있다. 이것은 별개의 폴리펩티드로서 면역원성 조성물 중에 존재할 수도 있고 또는 단일 폴리펩티드 사슬로서 융합될 수도 있다.
따라서 폐렴구균 면역원은 다음 중 1, 2 또는 3가지를 포함할 수 있다:
(a) 제1 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드, 제1 아미노산 서열은 (i) SEQ ID NO: 1과 적어도 a% 서열 동일성을 가지고 및/또는 (ii) SEQ ID NO: 1로부터 적어도 x개의 연속하는 아미노산의 단편으로 구성되는 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 제2 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드, 제2 아미노산 서열은 (i) SEQ ID NO: 2와 적어도 b% 서열 동일성을 가지고 및/또는 (ii) SEQ ID NO: 2로부터 적어도 y개의 연속하는 아미노산의 단편으로 구성되는 아미노산 서열을 포함하고; 및/또는
(c) 제3 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩티드, 제3 아미노산 서열은 (i) SEQ ID NO: 3과 적어도 c% 서열 동일성을 가지고 및/또는 (ii) SEQ ID NO: 3으로부터 적어도 z개의 연속하는 아미노산의 단편으로 구성되는 아미노산 서열을 포함한다.
a의 값은 적어도 75, 예를 들어 80, 85, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 그 이상이다. b의 값은 적어도 75, 예를 들어 80, 85, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 그 이상이다. c의 값은 적어도 75, 예를 들어 80, 85, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 그 이상이다. a, b 및 c의 값은 동일 또는 다를 수 있다. 일부 구체예에서, a, b 및 c는 동일하다. 전형적으로 a, b 및 c는 적어도 90, 예를 들어 적어도 95이다.
x의 값은 적어도 7, 예를 들어 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250이다. y의 값은 적어도 7, 예를 들어, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250이다. z의 값은 적어도 7, 예를 들어, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250이다. x, y 및 z의 값은 동일 또는 다를 수 있다. 일부 구체예에서, x, y 및 z는 동일하다.
단편은 바람직하게는 각각의 SEQ ID NO: 서열로부터 에피토프를 포함한다. 다른 유용한 단편은 각각의 SEQ ID NO:의 C-말단으로부터의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 그 이상) 및/또는 N-말단으로부터 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 그 이상)이 없는 한편, 그것의 에피토프 중 적어도 하나를 보유한다. N-말단에서 20-25개의 아미노산에 의한 절단, 예를 들어 SEQ ID NOs: 1 내지 3의 임의의 aa 1-23의 제거는 편리하다. SEQ ID NO: 1의 적당한 단편은 SEQ ID NO: 4이다. SEQ ID NO: 2의 적당한 단편은 SEQ ID NO: 5이다. SEQ ID NO: 3의 적당한 단편은 SEQ ID NO: 6이다.
SEQ ID NO: 1의 적어도 x개의 연속하는 아미노산의 단편은 또한 SEQ ID NO: 2 또는 SEQ ID NO: 3에 존재하지 않아야한다. 유사하게, SEQ ID NO: 3으로부터 적어도 z개의 연속하는 아미노산의 단편은 또한 SEQ ID NO: 1 또는 SEQ ID NO: 2에 존재하지 않아야 한다. 따라서 일부 구체예에서, SEQ ID NO: 1의 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 31 내지 614가 바람직하고; SEQ ID NO: 2의 단편은 SEQ ID NO: 2의 아미노산 31 내지 593이 바람직하고; SEQ ID NO: 3의 단편은 SEQ ID NO: 3의 아미노산 31 내지 603이 바람직하다. 일부 구체예에서, SEQ ID NOs: 1 내지 3 중 하나의 단편은 다른 2개의 SEQ ID NO에 대해 연속하는 서열로서 배열되고, 단편과 나머지 2개의 SEQ ID NO 각각 사이의 동일성은 75% 미만, 예를 들어 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만이다.
피험자에게 투여될 때, 제1 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 1을 가지는 야생형 뉴모코쿠스 단백질(바이러스주 TIGR4)에 결합하는 항체를 포함하는 항체 반응을 일으킬 것이다. 일부 구체예에서, 이 항체들은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 2를 가지는 야생형 뉴모코쿠스 단백질 또는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 3을 가지는 야생형 뉴모코쿠스 단백질에 결합하지 않는다.
피험자에게 투여될 때, 제2 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 2를 가지는 야생형 뉴모코쿠스 단백질(바이러스주 Finland6B-12)에 결합하는 항체들을 포함하는 항체 반응을 일으킬 것이다. 일부 구체예에서, 이 항체들은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 1을 가지는 야생형 뉴모코쿠스 단백질 또는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 3을 가지는 야생형 뉴모코쿠스 단백질에 결합하지 않는다.
피험자에게 투여될 때, 제3 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 3를 가지는 야생형 뉴모코쿠스 단백질(바이러스주 Taiwan23F-15)에 결합하는 항체들을 포함하는 항체 반응을 일으킬 것이다. 일부 구체예에서, 이 항체들은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 1을 가지는 야생형 뉴모코쿠스 단백질 또는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 2를 가지는 야생형 뉴모코쿠스 단백질에 결합하지 않는다.
제1, 제2 및 제3 아미노산 서열이 일부 서열을 공통으로 공유하지만, 전반적으로 그것들은 다른 아미노산 서열을 가진다.
본 발명이 단지 2개의 RrgB 클레이드를 사용하는 경우, 조성물 또는 폴리펩티드는 (a)상기 정의한 바와 같은 제1 아미노산 서열; 및 (b) 상기 정의한 바와 같은 제2 아미노산 서열을 둘 다 포함할 수 있다. 대안의 구체예에서, 조성물은 (a) 상기 정의한 제1 아미노산 서열; 및 (b) 상기 정의한 제3 아미노산 서열을 둘 다 포함한다. 대안의 구체예에서, 조성물은 (a) 상기 정의한 제2 아미노산 서열; 및 (b) 상기 정의한 제3 아미노산 서열을 둘 다 포함한다.
본 발명에 사용된 RrgB 아미노산 서열은 SEQ ID NOs: 1, 2 또는 3과 비교하여 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 등) 보존적 아미노산 치환, 즉 한 아미노산의 관련된 측쇄를 가지는 다른 것으로 치환을 포함한다. 일반적으로 암호화된 아미노산은 4개의 패밀리로 나누어진다: (1) 산성, 즉, 아스파르테이트, 글루타메이트; (2) 염기성, 즉, 리신, 아르기닌, 히스티딘; (3) 비극성, 즉, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판; 및 (4) 비하전 극성, 즉, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신. 페닐알라닌, 트립토판, 및 티로신은 때때로 방향족 아미노산으로서 함께 분류된다. 일반적으로, 이 패밀리에서 단일 아미노산의 치환은 생물학적 활성에 주된 효과를 가지지 않는다. 폴리펩티드는 기준 서열에 비하여 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 등) 단일 아미노산 결실을 가질 수 있다. 폴리펩티드는 기준 서열에 비하여 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 등) 삽입(예를 들어, 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산)을 포함할 수 있다.
본 발명과 함께 사용되는 폐렴구균 면역원은 하나 이상의 이러한 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 예를 들어, 면역원은 (a) spr0057, spr0096 및 spr2021의 혼합물; (b) spr0057, spr0565 및 spr2021의 혼합물; (c) spr0057, spr0096 및 spr0560의 혼합물; (d) spr0057, spr0096, spr0565 및 spr2021의 혼합물; (e) spr1418, spr0884 및 spr0096의 혼합물; (f) spr1418, spr0884 및 spr2021의 혼합물; (g) spr1418, spr0884, spr0096 및 spr2021의 혼합물; (h) spr0884, spr1416 및 spr0057의 혼합물; (h) spr0884, spr1416 및 spr0096의 혼합물; (h) spr0884, spr1416, spr0057 및 spr0096의 혼합물; 또는 (i) spr1418, spr1431 및 spr0565의 혼합물일 수 있다. 이 혼합물 (a) 내지 (i) 중 어떤 것은 또한 하나 이상의 RrgB 클레이드를 포함할 수 있다.
다른 폴리펩티드(다른 RrgB 클레이드를 포함)는 별개의 폴리펩티드로서 존재하지 않지만, 대신에 융합 폴리펩티드 사슬로서 발현될 수 있다. 유용한 융합 단백질은 SEQ ID NO: 11; SEQ ID NO: 13; SEQ ID NO: 15; SEQ ID NO: 17; SEQ ID NO: 19; SEQ ID NO: 21로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. SEQ ID NO: 15의 아미노산 1-1793을 포함하는 폴리펩티드가 바람직하다.
RSV 면역원
다양한 RSV 면역원이 본 발명과 함께 사용될 수 있다. 이것은 전형적으로 바이러스 F, G 및 M (융합, 부착 및 매트릭스) 항원, 또는 그것의 단편 중 1, 2 또는 3개를 포함할 것이다.
참고문헌 141은 하나 이상의 G 단백질 또는 그것의 단편을 포함하는 서브유닛 백신을 개시하고, 그것들이 면역병리학적 반응을 일으키지 않고 보호 면역을 일으키기 위해 사용될 수 있다는 것을 교시한다.
참고문헌 142는 지지체 펩티드에 커플링된 G 단백질 또는 단편에 기초한 백신을 개시한다. G 단백질에 기초한 백신은 마이크로스피어에 캡슐화될 수 있다[143].
3가지의 F, G 및 M을 포함하는 유용한 면역원은 알루미늄 염 애주번트를 포함하지 않는 조성물을 사용할 때, 달성된 최고의 결과로 참고문헌 144에 개시된다. RSV 항원의 F/G/M 트리플렛이 또한 참고문헌 6에 개시되었다.
다른 접근은 RSV 에피토프를 포함하는 바이러스 유사 입자(VLP) 또는 캡소머를 사용한다[145]. VLP는 키메라 파필로마바이러스 L1 폴리펩티드를 기반으로 할 수 있다.
생약독 RSV 백신이 또한 알려져 있고(예를 들어, 참고문헌 146), 이것이 본 발명과 함께 사용된다면, 그것들은 생약독 인플루엔자 백신과 가장 유용하게 조합될 수 있다(예를 들어, FLUMIST™ 제품).
GBS 면역원
GBS 면역원은 캡슐형 다당류 및/또는 GBS 단백질을 포함할 수 있다. 전형적인 단백질은 참고문헌 147 내지 150에서 개시되는 것을 포함한다. 콘쥬게이트된 캡슐형 당류에 기반한 백신은 참고문헌 151에서 논의된다. 콘쥬게이트된 당류가 포함된다면, 1개 이상의 GBS 혈청형 Ia, Ib, II, III, IV 및/또는 V로부터의 당류를 포함하는 것이 바람직하다. 유용한 GBS 면역원은 "GBS80" 단백질(SEQ ID NO: 67) 또는 그것의 면역원성 단편을 포함할 수 있다.
바람직한 면역원
본 발명과 함께 사용을 위한 바람직한 인플루엔자 면역원은 불활화 바이러스-유래 면역원, 이상적으로는 분할 바이러스 백신 또는 정제된 인플루엔자 바이러스 표면 항원 백신 중 하나이다. 이상적으로, 바이러스는 난 또는 MDCK 세포 배양물 중에서 성장한다. 2개의 A형 인플루엔자 바이러스주(H1N1 및 H3N2) 및 하나의 B형 인플루엔자 바이러스주를 포함하는 인플루엔자 면역원이 유용하다. 인플루엔자 면역원은 예를 들어, 서브마이크론 방울을 가지는 수중유 에멀젼 애주번트로 애주번트화될 수 있다.
본 발명과 함께 사용을 위한 다른 바람직한 인플루엔자 면역원은 2개의 A형 인플루엔자 바이러스주(H1N1 및 H3N2) 및 2개의 B형 인플루엔자 바이러스주(B/Victoria/2/87 유사 B형 인플루엔자 바이러스 및 B/Yamagata/16/88 유사 B형 인플루엔자 바이러스)로부터의 혈구응집소를 가지는 불활화 바이러스-유래 면역원, 이상적으로는 분할 바이러스 백신 또는 정제된 인플루엔자 바이러스 표면 항원 백신이다. 인플루엔자 면역원은, 예를 들어 서브마이크론 방울을 가지는 수중유 에멀젼 애주번트로 애주번트화될 수 있다. 이 애주번트화된 4-가 조합은 6개월 이하의 영아에서 특히 유용하다.
바람직한 폐렴구균 면역원("Pneumo-3")은 참고문헌 152에서 개시되고, 항원 "SP2216-1"(참고문헌 152에서 SEQ ID NO: 1; 본원에서 SEQ ID NO: 68), "SP 1732-3" (참고문헌 152에서 SEQ ID NO: 2; 본원에서 SEQ ID NO: 69) 및 선택적으로, PsaA (참고문헌 152에서 SEQ ID NO: 3; 본원에서 SEQ ID NO: 70)를 포함한다. 이 SEQ ID NO의 면역원성 단편을 포함하는 폴리펩티드는, 예를 들어 SEQ ID NO 68 및 69 각각으로부터 적어도 하나의 면역원성 단편을 포함하는 실제 개시된 SEQ ID NO 대신 사용될 수 있다.
다른 바람직한 폐렴구균 면역원은 spr0096와 spr2021 항원을 둘 다 포함하고, 특히 융합 단백질은 spr0096와 spr2021를 포함하고, 예를 들어, SEQ ID NO: 66을 포함한다.
다른 바람직한 폐렴구균 면역원은 각각 3개의 다른 RrgB 클레이드를 포함한다. 따라서 이것은 (a) (i)SEQ ID NO: 1과 적어도 a% 서열 동일성을 가지고 및/또는 SEQ ID NO: 1로부터 적어도 x개의 연속하는 아미노산의 단편으로 구성되는 아미노산 서열을 포함하는 제1 아미노산 서열; (b) (i)SEQ ID NO: 2와 적어도 b% 서열 동일성을 가지고 및/또는 SEQ ID NO: 2로부터 적어도 y개의 연속하는 아미노산의 단편으로 구성되는 아미노산 서열을 포함하는 제2 아미노산 서열; 및 (c) (i) SEQ ID NO: 3과 적어도 c% 서열 동일성을 가지고 및/또는 SEQ ID NO: 3으로부터 적어도 z개의 연속하는 아미노산의 단편으로 구성되는 아미노산 서열을 포함하는 제3 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 서열 (a), (b) 및 (c)는 이상적으로는, 예를 들어 SEQ ID NOs: 11, 13, 15, 17, 19 및 21과 같은 동일한 폴리펩티드 사슬의 부분이다("RrgB 3중 융합").
가능한 폐렴구균 면역원(또한 적어도 하나의 폐렴구균 폴리펩티드를 포함한다면 바람직하다)은 7-가 또는 10가 또는 13-가 콘쥬게이트 백신이다.
면역원성 조성물
본 발명은 백신으로서 사용될 수 있는 면역원성 조성물을 제공한다. 이 백신은 예방적(즉, 감염을 예방) 또는 처치적(즉, 감염을 처치)일 수 있지만, 전형적으로 예방적일 것이다.
조성물은 따라서 약제학적으로 허용가능할 수 있다. 그것들은 보통 폐렴구균 및 인플루엔자 면역원에 더하여 성분들을 포함할 것이며, 예를 들어, 전형적으로 하나 이상의 약제학적 담체(들) 및/또는 부형제(들)을 포함한다. 이러한 성분의 철저한 논의는 참고문헌 288에서 이용가능하다.
조성물은 일반적으로 수성 형태로 포유동물에 투여될 것이다. 그러나, 투여전, 조성물은 비수성 형태로 있을 수 있다. 예를 들어, 일부 백신이 수성 형태로 제조된 다음 또한 수성 형태로 채워지고, 분산되고 투여되지만, 다른 백신들은 제조 동안 동결건조되고 사용 시 수성 형태로 복원된다. 따라서 본 발명의 조성물은 동결건조된 제형과 같이 건조될 수 있다.
조성물은 티메로살 또는 2-페녹시에탄올과 같은 보존제를 포함할 수 있다. 그러나, 백신은 수은 물질이 실질적으로 없는(즉, 5μg/ml), 예를 들어 무-티메로살이어야 한다. 수은을 함유하지 않는 백신은 더욱 바람직하다. 무 보존제 백신이 특히 바람직하다.
등장성을 조절하기 위해, 나트륨 염과 같은 생리적 염을 포함하는 것은 바람직하다. 염화나트륨(NaCl)이 바람직하며, 이것은 1 내지 20 mg/ml, 예를 들어, 약 10±2mg/ml NaCl로 존재할 수 있다. 존재할 수 있는 다른 염은 염화칼륨, 인산이수소칼륨, 인산2나트륨 탈수물, 염화마그네슘, 염화칼슘 등을 포함한다.
조성물은 일반적으로 200 mOsm/kg 내지 400 mOsm/kg, 바람직하게는 240-360 mOsm/kg의 삼투압을 가질 것이고, 더 바람직하게는 290-310 mOsm/kg의 범위에 속할 것이다.
조성물은 하나 이상의 버퍼를 포함할 수 있다. 전형적인 버퍼는 포스페이트 버퍼; Tris 버퍼; 보레이트 버퍼; 숙시네이트 버퍼; 히스티딘 버퍼(특히 수산화알루미늄 애주번트와 함께); 또는 시트레이트 버퍼를 포함한다. 버퍼는 전형적으로 5-20mM 범위에 포함될 것이다.
조성물의 pH는 일반적으로 5.0 내지 8.1, 더 전형적으로는 6.0 내지 8.0, 예를 들어 6.5 내지 7.5, 또는 7.0 내지 7.8일 것이다.
조성물은 바람직하게는 멸균이다. 조성물은, 예를 들어, 용량 당 <1 EU (엔도톡신 단위, 표준 측정), 및 바람직하게는 용량 당 <0.1 EU를 함유하여 바람직하게는 비-발열성이다. 백신 조성물은 바람직하게는 글루텐이 없다.
조성물은 단일 면역화를 위한 물질을 포함할 수 있고 또는 다수회 면역화를 위한 물질을 포함할 수 있다(즉, '다수용투여' 키트). 보존제의 포함은 다수회투여 배치가 바람직하다. 다수회투여 조성물에서 보존제를 포함하는 것에 대한 대안으로서(또는 더하여), 조성물은 물질의 제거를 위한 무균성 어댑터를 가지는 용기에 함유될 수 있다.
인간 백신은 절반의 용량(즉, 약 0.25㎖)이 어린이에게 투여될 수도 있지만, 전형적으로 약 0.5㎖의 단위 투약 부피로 투여된다.
본 발명의 면역원성 조성물은 또한 한 가지 이상의 면역조절제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 한 가지 이상의 면역조절제는 한 가지 이상의 애주번트를 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 애주번트는, 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
A. 무기염 함유 조성물
본 발명에서 애주번트로서 사용에 적당한 무기염 함유 조성물은 알루미늄염 및 칼슘염과 같은 무기염을 포함한다. 본 발명은, 예컨대 수산화물(예를 들어, 옥시히드록시드), 포스페이트(예를 들어, 히드록시포스페이트, 오르소포스페이트), 술페이트 등과 같은 무기[예를 들어, 참고문헌 156의 chapters 8 & 9을 참조], 또는 다른 무기염 화합물의 혼합물을 포함하며, 화합물은 임의의 적당한 형태(예를 들어, 겔, 결정, 무정형 등)를 취하고, 흡착이 바람직하다. 무기염 함유 조성물은 또한 금속 염의 입자로서 제형화될 수 있다.
"수산화알루미늄"으로서 알려진 애주번트는 전형적으로 알루미늄 옥시히드록시드염이며, 이것은 적어도 부분적으로 결정질이다. 화학식 AlO(OH)에 의해 표시될 수 있는 알루미늄 옥시히드록시드는 적외선(IR) 분광법에 의해, 특히 1070cm- 1 의 흡수 밴드 및 3090-3100cm-1의 강한 숄더의 존재에 의해 수산화알루미늄 Al(OH)3과 같은 다른 알루미늄 화합물과 구별될 수 있다[참고문헌 156의 chapter 9 참조]. 수산화알루미늄 애주번트의 결정도는 더 작은 결정질 크기 때문에 폭이 넓어지는 더 큰 선을 나타내는 빈약하게 결정질인 입자로, 절반 높이에서 회절 밴드의 폭(WHH)에 의해 반영된다. 표면 영역은 WHH가 증가함에 따라 증가하고, 더 높은 WHH 값을 가지는 애주번트가 항원 흡착에 대해 더 큰 용량을 가지는 것으로 나타났다. 섬유형상(예를 들어, 투과전자현미경 사진에서 보이는 바와 같음)은 수산화알루미늄 애주번트에 대해 전형적이다. 수산화알루미늄 보조제의 pI는 전형적으로 약 11이며, 즉, 애주번트 그 자체는 생리적 pH에서 포지티브 표면 전하를 가진다. pH 7.4에서 mg Al+++ 당 1.8-2.6 mg 단백질의 흡착 용량은 수산화알루미늄 애주번트에 대해 보고되었다.
"알루미늄 포스페이트"로서 알려진 애주번트는 전형적으로 종종 소량의 술페이트를 함유하는 알루미늄 히드록시포스페이트이다(즉, 알루미늄 히드록시포스페이트 술페이트). 그것들은 침전에 의해 얻을 수 있고, 침전 동안 반응 조건 및 농도는 염에서 포스페이트의 히드록실로 치환 정도에 영향을 미친다. 히드록시포스페이트는 일반적으로 0.3 내지 1.2의 PO4/Al 몰비율을 가진다. 히드록시포스페이트는 히드록실기의 존재에 의해 엄격한 AlPO4와 구별될 수 있다. 예를 들어, 3164cm-1 (예를 들어, 200℃에서)에서 IR 스펙트럼 밴드는 구조적 히드록실의 존재를 나타낸다[참고문헌 156의 ch. 9].
알루미늄 포스페이트 애주번트의 PO4/Al3 + 몰비율은 일반적으로 0.3 내지 1.2, 바람직하게는 0.8 내지 1.2, 및 더 바람직하게는 0.95±0.1일 것이다. 알루미늄 포스페이트는 일반적으로 특히 히드록시포스페이트 염에 대해 무정형일 것이다. 전형적인 애주번트는 0.84 내지 0.92의 PO4/Al 몰 비율을 가지는 무정형 알루미늄 히드록시포스페이트이고, 0.6mg Al3 +/ml로 포함된다. 알루미늄 포스페이트는 일반적으로 미립자일 것이다(예를 들어, 투과전자현미경 사진에서 보이는 바와 같은 플레이트 유사 형태). 입자의 전형적인 직경은 임의의 항원 흡착 후 0.5-20μm의 범위에 있다(예를 들어, 약 5-10μm). pH 7.4에서 mg Al+++ 당 0.7-1.5 m의 흡착 용량이 알루미늄 포스페이트 애주번트에 대해 보고되었다.
알루미늄 포스페이트의 영전점(point of zero charge, PZC)은 포스페이트의 히드록실로 치환의 정도와 반비례하고, 이 치환의 정도는 침전에 의해 염을 제조하기 위해 사용된 반응물의 반응 조건과 농도에 의존하여 다양할 수 있다. PZC는 또한 용액 중에서 자유 포스페이트 이온의 농도를 변경함으로써(더 많은 포스페이트 = 더 높은 산성 PZC) 또는 히스티딘 버퍼(PZC를 더 염기성으로 만든다)와 같은 버퍼를 첨가함으로써 변경된다. 본 발명에 따라서 사용되는 알루미늄 포스페이트는 일반적으로 4.0 내지 7.0, 더 바람직하게는 5.0 내지 6.5, 예를 들어 약 5.7의 PZC를 가질 것이다.
본 발명의 조성물을 제조하기 위해 사용되는 알루미늄 염의 현탁액은 버퍼를 함유할 수 있지만(예를 들어, 포스페이트 또는 히스티딘 또는 Tris 버퍼), 이것은 항상 필요하지는 않다. 현탁액은 바람직하게는 멸균이고 발열물질이 없다. 현탁액은 자유 수성 포스페이트 이온을 포함할 수 있고, 예를 들어 1.0 내지 20 mM, 바람직하게는 5 내지 15 mM, 및 더 바람직하게는 약 10 mM의 농도로 존재할 수 있다. 현탁액은 또한 염화나트륨을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 애주번트 성분은 수산화알루미늄과 인산알루미늄의 혼합물을 포함한다. 이 경우에 수산화알루미늄보다 인산알루미늄이 더 많을 수 있다, 예를 들어, 적어도 2:1, 예를 들어 ≥5:1, ≥6:1, ≥7:1, ≥8:1, ≥9:1 등의 중량 비율.
알려진 PREVNAR™와 SYNFLORIX™ 백신은 둘다 인산알루미늄 애주번트를 포함한다. 이 애주번트는 인플루엔자 백신과 함께 사용에 이상적이지 않고, 또한 단백질 항원에 대해서 보다 폐렴구균 당류 항원에 대해 더 적당할 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 조성물이 인플루엔자 바이러스 면역원과 폐렴구균 단백질 면역원을 둘다 포함하는 경우, 조성물은 인산알루미늄 애주번트가 없을 수 있다. 인산알루미늄 애주번트가 존재한다면, 그렇더라도 제2 애주번트, 예를 들어 3dMPL 또는 수중유 에멀젼과 조합될 수도 있다. 따라서 유일한 애주번트로서 인산알루미늄 염의 포함은 회피될 수 있다.
환자에게 투여를 위한 조성물 중에서 Al+++의 농도는 바람직하게는 10mg/ml 미만, 예를 들어 ≤5 mg/ml, ≤4 mg/ml, ≤3 mg/ml, ≤2 mg/ml, ≤1 mg/ml, 등이다. 바람직한 범위는 0.3 내지 1mg/ml이다. 최대 <0.85mg/용량이 바람직하다.
B. 오일 에멀젼
본 발명에서 애주번트로서 사용에 적당한 오일 에멀젼 조성물은 MF59와 같은 스쿠알렌-물 에멀젼을 포함한다[참고문헌 156의 Chapter 10; 또한 참고문헌 153 참조] (5% 스쿠알렌, 0.5% Tween 80, 및 0.5% Span 85, 마이크로플루이다이저를 사용하여 서브마이크론 입자로 제형화). 완전 프로인트 항원보강제(CFA) 및 불완전 프로인트 항원보강제(IFA)가 또한 사용될 수 있다.
다양한 적당한 수중유 에멀젼이 알려져 있고, 그것들은 전형적으로 적어도 하나의 오일 및 적어도 하나의 계면활성제를 생체분해가능하고(대사가능하고) 생체에 적합한 오일(들) 및 계면활성제(들)과 함께 포함한다. 에멀젼 중에서 오일 방울은 일반적으로 직경이 5μm 미만이고, 유리하게는 에멀젼은 서브마이크론 직경의 오일 방울을 포함하며, 이 작은 크기는 마이크로플루이다이저에 의해 달성되어 안정한 에멀젼을 제공한다. 220nm 미만의 크기를 가지는 방울이 바람직한데, 그것들이 여과멸균을 받을 수 있기 때문이다.
본 발명은 오일, 예컨대 동물(예컨대 어류) 또는 식물성 공급원으로부터의 오일과 함께 사용될 수 있다. 식물성 오일에 대한 공급원은, 견과, 종자 및 곡류를 포함한다. 땅콩 오일, 대두 오일, 코코넛 오일, 및 올리브 오일, 가장 흔하게 이용가능한 견과 오일을 예시한다. 예를 들어, 호호바 콩으로부터 얻은 호호바 오일이 사용될 수 있다. 종자 오일은 홍화오일, 면실 오일, 해바라기 씨 오일, 참깨 종자 오일 등을 포함한다. 곡물 군에서, 옥수수 오일은 가장 용이하게 이용가능하지만, 다른 곡물, 예컨대, 밀, 귀리, 호밀, 쌀, 테프(teff), 라이밀 등의 오일이 또한 사용될 수 있다. 종자 오일에서 자연적으로 발생하지 않는 글리세롤과 1,2-프로판디올의 6-10개 탄소 지방산 에스테르는 견과 및 종자 오일로부터 출발하는 적합한 물질의 가수분해, 분리 및 에스테르화에 의해 제조될 수 있다. 포유동물 우유로부터의 지방과 오일은 대사가능하고 따라서 본 발명의 실행에서 사용될 수 있다. 동물 공급원으로부터 순수한 오일을 얻기 위해 필요한 분리, 정제, 비누화 및 다른 수단을 위한 과정은 당업계에 잘 알려져 있다. 대부분의 어류는 용이하게 회수될 수 있는 대사가능한 오일을 함유한다. 예를 들어, 대구 간유, 상어 간유, 및 경랍과 같은 고래 오일은 본원에서 사용될 수 있는 몇몇 어류 오일을 예시한다. 다수의 분지쇄 오일은 5-탄소 이소프렌 단위로 생화학적으로 합성되고 일반적으로 테르피노이드로서 언급된다. 상어 간유는 본원에서 특히 바람직한, 스쿠알렌으로서 알려진 분지된, 불포화된 테르피노이드 2,6,10,15,19,23-헥사메틸-2,6,10,14,18,22-테트라코사헥사엔을 함유한다. 다른 바람직한 오일은 토코페롤이다(하기 참조). 스쿠알렌을 포함하는 수중유 에멀젼이 특히 바람직하다. 오일의 혼합물이 사용될 수 있다.
계면활성제는 그것의 'HLB'에 의해 분류될 수 있다(친수성/친유성 밸런스). 본 발명의 바람직한 계면활성제는 적어도 10, 바람직하게는 적어도 15, 및 더 바람직하게는 적어도 16의 HLB를 가진다. 본 발명은, 제한되는 것은 아니지만, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 계면활성제(흔히 Tweens로서 언급됨), 특히 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80; 에틸렌 옥사이드(EO), 프로필렌 옥사이드(PO), 및/또는 부틸렌 옥사이드(BO), DOWFAX™ 상표명 하의 고체, 예컨대 선형 EO/PO 차단 공중합체; 특정 관심의 옥톡시놀-9 (Triton X-100, 또는 t-옥틸페녹시폴리에톡시에탄올)과 함께 반복되는 에톡시(옥시-1,2-에탄디일) 기의 수로 다양할 수 있는 옥톡시놀; (옥틸페녹시)폴리에톡시에탄올(IGEPAL CA-630/NP-40); 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린(레시틴); 라우릴, 세틸, 스테아릴 및 올레일 알코올로부터 유래된 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(Brij 계면활성제로서 알려짐), 예컨대, 트리에틸렌글리콜 모노라우릴 에테르(Brij 30); 및 소르비탄 에스테르(흔히 SPAN으로서 알려짐), 예컨대, 소르비탄 트리올레이트(Span 85) 및 소르비탄 모노라우레이트를 포함한다. 에멀젼에 포함되는 바람직한 계면활성제는 Tween 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트), Span 85 (소르비탄 트리올레이트), 레시틴 및 Triton X-1OO이다. 상기 언급한 바와 같이, Tween 80과 같은 계면활성제는 하기 실시예에서 나타내는 열적 안정성에 기여할 수 있다.
계면활성제의 혼합물은 예를 들어, Tween 80/Span 85 혼합물이 사용될 수 있다. 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(Tween 80)와 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 t-옥틸페녹시폴리에톡시에탄올(Triton X-100)과 같은 옥톡시놀의 조합이 또한 적당하다. 다른 유용한 조합은 라우레스 9 + 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 및/또는 옥톡시놀을 포함한다.
바람직한 계면활성제의 양(중량%)은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르(예컨대 Tween 80) 0.01 내지 1%, 특히 약 0.1 %; 옥틸- 또는 노닐페녹시 폴리옥시에탄올(예컨대 Triton X-100, 또는 Triton 시리즈의 다른 세정제) 0.001 내지 0.1 %, 특히 0.005 내지 0.02%; 폴리옥시에틸렌 에테르(예컨대 라우레스 9) 0.1 내지 20 %, 바람직하게는 0.1 내지 10%, 및 특히 0.1 내지 1% 또는 약 0.5%이다.
본 발명에 유용한 특정 수중유 에멀젼 보조제는, 제한되는 것은 아니지만:
● 스쿠알렌, Tween 80, 및 Span 85의 서브마이크론 에멀젼. 에멀젼의 조성물은 약 5부피% 스쿠알렌, 약 0.5부피% 폴리소르베이트 80 및 약 0.5% Span 85일 수 있다. 중량조건에서, 이들 비율은 4.3% 스쿠알렌, 0.5% 폴리소르베이트 80 및 0.48% Span 85이다. 이 보조제는 참고문헌 156의 Chapter 10 및 참고문헌 157의 Chapter 12에서 더욱 상세하게 설명되는 'MF59'로서 알려져 있다[153-155]. MF59 에멀젼은 유리하게는 시트레이트 이온, 예를 들어, 1OmM 시트르산나트륨 버퍼를 포함한다.
● 스쿠알렌, α-토코페롤, 및 폴리소르베이트 80의 에멀젼. 이 에멀젼들은 2 내지 10% 스쿠알렌, 2 내지 10% 토코페롤 및 0.3 내지 3% Tween 80을 가질 수 있고, 스쿠알렌:토코페롤의 중량비는 이것이 더욱 안정한 에멀젼을 제공하기 때문에 바람직하게는 ≤ 1이다(예를 들어, 0.90). 스쿠알렌과 Tween 80은 약 5:2의 부피비 또는 약 11:5의 중량비로 존재할 수 있다. 하나의 이러한 에멀젼은 PBS 중에 Tween 80을 용해하여 2% 용액을 제공한 다음, 90㎖의 이 용액과 (5g의 DL-α-토코페롤과 5㎖ 스쿠알렌)의 혼합물을 혼합한 다음, 혼합물을 미세 유체화하여 만들어질 수 있다. 결과된 에멀젼은 100 내지 250nm, 바람직하게는 약 180nm의 평균 직경으로 서브마이크론 오일 방울을 가질 수 있다.
● 스쿠알렌, 토코페롤 및 Triton 세정제(예를 들어, Triton X-100)의 에멀젼. 에멀젼은 또한 3d-MPL을 포함할 수 있다(하기 참조). 에멀젼은 포스페이트 버퍼를 함유할 수 있다.
● 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 80), Triton 세정제(예를 들어, Triton X-100) 및 토코페롤(예를 들어, α-토코페롤 숙시네이트)를 포함하는 에멀젼. 에멀젼은 이들 3가지 성분을 약 75 : 11 : 10 (예를 들어, 750㎍/㎖ 폴리소르베이트 80, 11O㎍/㎖ Triton X-100 및 1OO㎍/㎖ α-토코페롤 숙시네이트)의 중량 비율로 포함할 수 있고, 이들 농도는 항원으로부터 이들 성분의 어떤 기여를 포함하여야 한다. 에멀젼은 또한 스쿠알렌을 포함할 수 있다. 에멀젼은 또한 3d-MPL을 포함할 수 있다(하기 참조). 수층은 포스페이트 버퍼를 함유할 수 있다.
● 스쿠알렌, 폴리소르베이트 80 및 폴록사머 401 ("Pluronic™ L121")의 에멀젼. 에멀젼은 인산염 완충 식염수, pH 7.4에서 제형화될 수 있다. 이 에멀젼은 무라밀 디펩티드에 대한 유용한 전달 비히클이고, "SAF-1" 보조제에서 트레오닐-MDP와 함께 사용되었다[158](0.05-1% Thr-MDP, 5% 스쿠알렌, 2.5% Pluronic L121 및 0.2% 폴리소르베이트 80). 이는 또한 "AF" 보조제에서와 같이, Thr-MDP 없이 사용될 수 있다[159] (5% 스쿠알렌, 1.25% Pluronic L121 및 0.2% 폴리소르베이트 80). 미세유체화가 바람직하다.
● 스쿠알렌, 수성 용매, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 친수성 비이온성 계면활성제(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (12) 세토스테아릴 에테르) 및 소수성 비이온성 계면활성제(예를 들어, 소르비탄 에스테르 또는 만니드 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레이트 또는 'Span 80'). 에멀젼은 바람직하게는 열가역적이고 및/또는 200 nm 미만의 크기를 가지는 적어도 90% 오일 방울(부피)를 가진다[160]. 에멀젼은 또한 하나 이상의 알디톨; 동결보호제(예를 들어, 도데실말토사이드 및/또는 수크로오스와 같은 당); 및/또는 알킬폴리글리코시드를 포함할 수 있다. 이러한 에멀젼은 동결건조될 수 있다.
● 0.5-50%의 오일, 0.1-10%의 인지질, 및 0.05-5%의 비이온성 계면활성제를 가지는 에멀젼. 참고문헌 161에서 설명된 바와 같이, 바람직한 인지질 성분은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 스핑고미엘린 및 카르디올리핀이다. 서브마이크론 방울 크기가 유리하다.
● 비-대사가능 오일(예컨대 경유)과 적어도 하나의 계면활성제(예컨대, 레시틴, Tween 80 또는 Span 80)의 서브마이크론 수중유 에멀젼. QuilA 사포닌, 콜레스테롤, 사포닌-친유성 콘쥬게이트(예컨대, GPI-0100, 참고문헌 162에서 설명되고, 글루쿠론산의 카르복실기를 통해 데스아실사포닌에 지방족 아민의 첨가에 의해 생성됨), 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드 및/또는 N,N-디옥타데실-N,N-비스 (2-히드록시에틸)프로판디아민과 같은 첨가제가 포함될 수 있다.
● 무기염 오일, 비-이온성 친유성 에톡실화된 지방 알코올, 및 비-이온성 친수성 계면활성제(예를 들어, 에톡실화된 지방 알코올 및/또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 차단 공중합체)를 포함하는 에멀젼[163]
● 무기염 오일, 비-이온성 친수성 에톡실화된 지방 알코올, 및 비-이온성 친유성 계면활성제(예를 들어, 에톡실화된 지방 알코올 및/또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 차단 공중합체)를 포함하는 에멀젼[163].
● 사포닌(예를 들어, QuilA 또는 QS21) 및 스테롤(예를 들어, 콜레스테롤)이 나선형 미셀로서 결합된 에멀젼[164].
본 발명과 함께 애주번트로서 수중유 에멀젼의 사용은 어린이에게 특히 유용하다. 이 애주번트는 적어도 6개월 동안 인플루엔자 바이러스에 대해 높고 지속되는 항체 역가를 제공할 수 있고, 유발된 면역 반응은 순환하는 인플루엔자 바이러스주의 이동 변이체에 대해 교차반응한다[165]. 6개월 이하의 영아는 현재 임의의 연령군 중에서 가장 높은 인플루엔자 입원률을 가지고, 따라서 이 연령군에서 효과적인 예방이 필요하다.
조성물 중에서 항원과 애주번트는 전형적으로 환자에게 전달시 혼합될 것이다. 에멀젼은 제조 동안 또는 전달 시 즉석에서 항원과 함께 혼합될 수 있다. 따라서 애주번트와 항원은 포장된 또는 분산된 백신 중에서 개별적으로 유지되고, 사용시 최종 제형을 위한 준비를 할 수 있다. 항원은 일반적으로 수성 형태일 것이며, 백신을 최종적으로 2가지 액체를 혼합함으로써 제조된다. 혼합을 위한 2 액체들의 부피 비율은 다양할 수 있지만(예를 들어, 일반적으로 5:1 내지 1:5)약 1:1이다.
C. 사포닌 제형[참고문헌 156의 chapter 22]
사포닌 제형은 또한 본 발명의 애주번트로서 사용될 수 있다. 사포닌은 광범위한 식물 종의 나무껍질, 잎, 줄기, 뿌리 및 심지어 꽃에서 발견되는 스테롤 글리코시드의 이종성 군이다. 퀼라야 사포나리아(Quillaia saponaria) 몰리나 나무 껍질의 사포닌은 애주번트로서 광범위하게 연구되었다. 사포닌은 또한 Smilax ornata (sarsaprilla), Gypsophilla paniculata (brides veil), 및 Saponana officianalis (soap root)로부터 상업적으로 얻을 수 있다. 사포닌 애주번트 조제물은 QS21과 같은 정제된 제형, 및 ISCOM과 같은 액체 제형을 포함한다. QS21은 Stimulon™으로서 시판된다.
사포닌 조성물은 HPLC 및 RP-HPLC를 사용하여 정제되었다. 이 기술들을 사용하는 특이적 정제 분획은 QS7, QS17, QS18, QS21, QH-A, QH-B 및 QH-C를 포함하는 것으로 확인되었다. 바람직하게는, 사포닌은 QS21이다. QS21의 생성방법은 참고문헌 166에서 개시된다. 사포닌 조제물은 또한 콜레스테롤과 같은 스테롤을 포함할 수 있다[167].
사포닌과 콜레스테롤의 조합이 사용되어 면역자극 복합체(ISCOM)로 불리는 독특한 입자를 형성할 수 있다[참고문헌 13의 chapter 23]. ISCOM은 전형적으로 또한 포스파티딜에탄올아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 인지질을 포함한다. 어떤 알려진 사포닌은 ISCOM 중에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, ISCOM은 하나 이상의 QuilA, QHA & QHC를 포함한다. ISCOM는 참고문헌 167-169에서 추가로 설명된다. 선택적으로, ISCOMS는 추가 세정제가 없을 수 있다[170].
사포닌계 애주번트의 개발의 검토는 참고문헌 171 및 172에서 찾을 수 있다.
D. 박테리아 또는 미생물 유도체
본 발명에서 사용에 적당한 애주번트는 장내세균 지질다당체(LPS)의 비독성 유도체, 지질 A 유도체, 면역자극 올리고뉴클레오티드 및 ADP-리보실화 독소 및 그것의 해독된 유도체와 같은 박테리아 또는 미생물 유도체를 포함한다.
LPS의 비-독성 유도체는 모노포스포릴 지질 A(MPL) 및 3-O-탈아실화된 MPL (3dMPL)을 포함한다. 3dMPL은 4, 5 또는 6 아실화된 사슬과 3개의 탈-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A의 혼합물이다. 3개의 탈-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A의 바람직한 "소 입자" 형태는 참고문헌 173에서 개시된다. 3dMPL의 이러한 "소입자"는 충분히 작아서 0.22μm 막을 통해 멸균 여과된다[173]. 다른 비-독성 LPS 유도체는 모노포스포릴 지질 A 모방체, 예컨대 아미노알킬 글로코사미니드 포스페이트 유도체, 예를 들어, RC-529를 포함한다[174,175].
지질 A 유도체는 OM-174와 같은 대장균으로부터 지질 A의 유도체를 포함한다. OM-174는 예를 들어, 참고문헌 176 및 177에서 설명된다.
본 발명에서 애주번트로서 사용에 적당한 면역자극 올리고뉴클레오티드는 CpG 모티프(포스페이트 결합에 의해 구아노신에 연결된 비메틸화된 시토신을 함유하는 디뉴클레오티드 서열)를 함유하는 뉴틀레오티드 서열을 포함한다. 회문식 또는 폴리(dG) 서열을 함유하는 이중-가닥 RNA 및 올리고뉴클레오티드는 또한 면역자극이 되는 것으로 나타났다.
CpG는 포스포로티오에이트 변형과 같은 뉴클레오티드 변형/유사체를 포함할 수 있고, 이중-가닥 또는 단일-가닥일 수 있다. 참고문헌 178, 179 및 180은 가능한 유사체 치환, 예를 들어, 2'-데옥시-7-데아자구아노신으로 구아노신의 치환을 개시한다. CpG 올리고뉴클레오티드의 애주번트 효과는 참고문헌 181-186에서 추가로 논의된다.
CpG 서열은 모티프 GTCGTT 또는 TTCGTT와 같은 TLR9로 지정될 수 있다[187]. CpG 서열은 CpG-A ODN과 같은 Th1 면역 반응을 유발하는 것에 특이적일 수 있고, 또는 CpG-B ODN과 같은 B 세포 반응을 유발하는 것에 더 특이적일 수 있다. CpG-A 및 CpG-B ODN은 참고문헌 188-190에서 논의된다. 바람직하게는, CpG는 CpG-A ODN이다.
바람직하게는, CpG 올리고뉴클레오티드는 5' 말단이 수용체 인식을 위해 접근가능하도록 구성된다. 선택적으로 2개의 CpG 올리고뉴클레오티드 서열은 그것의 3'말단에 부착되어 "이뮤노머"를 형성할 수 있다. 예를 들어, 187 및 191-193 참조.
면역자극 올리고뉴클레오티드 주변에 기반한 특히 유용한 애주번트는 IC-31™로서 알려져 있다[194-196]. 따라서 본 발명과 함께 사용되는 애주번트는 (i) 적어도 하나의(및 바람직하게는 다수의) CpI 모티프(즉, 이노신에 연결되어 디뉴클레오티드를 형성하는 시토신)를 포함하는 올리고뉴클레오티드(예를 들어, 15-40개의 뉴클레오티드), 및 (ii) 적어도 하나의(및 바람직하게는 다수의) Lys-Arg-Lys트리펩티드 서열(들)을 포함하는 올리고펩티드와 같은 다중양이온 폴리머(예를 들어, 5-20개의 아미노산)의 혼합물을 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 26-mer 서열 5'-(IC)13-3' (SEQ ID NO: 71)을 포함하는 데옥시뉴클레오티드일 수 있다. 다중양이온 폴리머는 11-mer 아미노산 서열 KLKLLLLLKLK (SEQ ID NO: 72)를 포함하는 펩티드일 수 있다. SEQ ID NO: 71 및 72의 이 조합은 IC-31™을 제공한다.
박테리아 ADP-리보실화 독소 및 그것의 해독된 유도체는 본 발명에서 애주번트로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 단백질은 E.coli(E. coli 열 민감성 엔테로톡신 "LT"), 콜레라("CT"), 또는 백일해("PT")로부터 유래된다. 점막 애주번트로서 해독된 ADP-리보실화 독소의 사용은 참고문헌 197에서 설명되고, 비경구 애주번트로서 사용은 참고문헌 198에서 설명된다. 독소 또는 톡소이드는 바람직하게는 A와 B 서브유닛을 포함하는 홀로톡신(holotoxin)의 형태이다. 바람직하게는, A 서브유닛은 해독 돌연변이를 함유하고, 바람직하게는 B 서브유닛은 돌연변이되지 않는다. 바람직하게는, 애주번트는 LT-K63, LT-R72, 및 LT-G192와 같은 해독된 LT 돌연변이다. 애주번트로서 ADP-리보실화 독소 및 그것의 해독된 유도체, 특히 LT-K63 및 LT-R72의 사용은 참고문헌 65-72에서 찾을 수 있다. 유용한 CT 돌연변이는 CT-E29H이다[207]. 아미노산 치환의 수치적 기준은 바람직하게는 특히 전체가 본원에 참고로써 포함되는 참고문헌 208에서 설명되는 ADP-리보실화 독소의 A 및 B 서브유닛의 정렬을 기준으로 한다.
E. 인간 면역조절자
본 발명에서 애주번트로서 사용에 적당한 인간 면역조절자는 인터류킨(예를 들어, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12 [209] 등) [210], 인터페론(예를 들어, 인터페론-γ), 대식세포증식자극인자, 및 종양괴사인자와 같은 사이토카인을 포함한다. 바람직한 면역조절자는 IL-12이다.
F. 생접착성 및 점막접착성
생접착성 및 점막접착성은 또한 본 발명에서 애주번트로서 사용될 수 있다. 적당한 생접착성은 폴리(아크릴산), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리사카라이드 및 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 에스테르화된 히알루론산 마이크로스피어[211] 또는 점막접착성을 포함한다. 키토산 및 그것의 유도체는 또한 본 발명에서 애주번트로서 사용될 수 있다[212]
G . 마이크로입자
마이크로입자는 또한 본 발명에서 애주번트로서 사용될 수 있다. 폴리(락티드-코-글리코시드)와 함께 생체분해가능하고 비-독성인(예를 들어, 폴리(α-히드록시산), 폴리히드록시부티르산, 폴리오르소에스테르, 폴리무수물, 폴리카프로락톤 등) 물질로부터 형성된 마이크로입자(즉, 직경 ~1OOnm 내지 ~150μm, 더 바람직하게는 직경 ~200nm 내지 ~30μm , 및 가장 바람직하게는 직경 ~500nm 내지 ~10μm의 입자)가 바람직하며, 선택적으로 음으로 하전된 표면(예를 들어, SDS로) 또는 양으로 하전된 표면(예를 들어 CTAB와 같은 양이온성 세정제)로 가지도록 처리된다.
H. 리포좀 (참고문헌 156의 Chapters 13 & 14)
애주번트로서 사용에 적당한 리포좀의 조제물의 예는 참고문헌 213-215에서 설명된다.
I . 이미다조퀴놀린 화합물.
본 발명에서 애주번트로서 사용에 적당한 이미다조퀴놀론 화합물의 예는 참고문헌 216 및 217에서 추가로 설명되는, 이미쿠아모드(Imiquamod) 및 그것의 상동체(예를 들어, "Resiquimod 3M")을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 확인한 하나 이상의 애주번트의 양태의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하기 애주번트 조성물은 본 발명에서 사용될 수 있다: (1) 사포닌 및 수중유 에멀젼[218], (2) 사포닌(예를 들어, QS21) + 비-독성 LPS 유도체(예를 들어 3dMPL)[219], (3) 사포닌(예를 들어, QS21) + 비-독성 LPS 유도체 (예를 들어 3dMPL) + 콜레스테롤, (4) 사포닌(예를 들어, QS21) + 3dMPL + IL-12 (선택적으로 + 스테롤) [220], (5) 3dMPL과, 예를 들어, QS21 및/또는 수중유 에멀젼의 조합[221], (6) 서브마이크론 에멀젼으로 마이크로플루이다이징 또는 교반되어 더 큰 입자 크기의 에멀젼을 만드는 10% 스쿠알렌, 0.4% Tween 80™, 5% pluronic-차단 폴리머 L121, 및 thr-MDP를 함유하는 SAF (7) 2% 스쿠알렌, 0.2% Tween 80, 및 모노포스포릴 지질 A(MPL), 트레할로오스 디마이코레이트(TDM), 및 세포벽 골격(CWS), 바람직하게는 MPL + CWS (Detox™)로 구성되는 군으로부터의 하나 이상의 박테리아 세포 벽 성분을 함유하는 Ribi™ 애주번트 시스템(RAS), (Ribi Immunochem) 및 (8) 하나 이상의 무기염(예컨대 알루미늄 염) + LPS의 비-독성 유도체(예컨대 3dMPL).
면역자극제로서 작용하는 다른 기질은 참고문헌 156의 chapter 7에서 개시된다.
수산화알루미늄 애주번트는 유용하고, 항원을 일반적으로 이들 염에 흡착된다. 서브마이크론 오일 방울로 스쿠알렌을 포함하는 수중유 에멀젼은 또한 특히 노인에게서 바람직하다. 유용한 애주번트 조합은 CpG와 알루미늄염 또는 레지퀴모드(resiquimod)와 알루미늄 염과 같은 Th1 및 Th2의 조합을 포함한다. 알루미늄 염과 3dMPL의 조합이 사용될 수 있다.
백신으로서 사용되는 면역원성 조성물은 면역적으로 유효한 양의 폐렴구균 및 인플루엔자 면역원들, 및 필요한 임의의 다른 성분들을 포함한다. '면역적으로 유효한 양'으로써, 이것은 일회 용량 또는 연속의 부분으로서 개체에게 투여되는 양이 처치 또는 예방에 효과적이라는 것을 의미한다. 이 양은 처치되는 개체의 건강 및 신체 조건, 연령, 처치되는 개체의 분류군(예를 들어, 비-인간 영장류, 영장류 등), 항체를 합성하는 개체의 면역계의 능력, 원하는 예방의 정도, 백신의 조제물, 의학적 상황의 처치하는 의사의 평가, 및 다른 적절한 인자에 의존하여 다양할 것이다. 이 양은 통상적인 시도를 통해 결정될 수 있는 상대적으로 넓은 범위에 속할 것으로 기대된다. 투약 지침은 인가된 인간 폐렴구균 및 인플루엔자 백신으로부터 이미 이용가능하다.
폐렴구균 및 인플루엔자 감염은 신체의 다양한 영역에 영향을 미칠 수 있고, 따라서, 본 발명의 조성물은 다양한 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사가능하게 제조될 수 있다. 주사 전 액체 비히클 내 용액 또는 현탁액에 적당한 고체 형태가 제조될 수 있다(예를 들어, 동결건조된 조성물 또는 분무-냉동 건조된 조성물). 조성물은, 예를 들어 연고, 크림 또는 분말로서 국소 투여를 위해 제조될 수 있다. 조성물은, 예를 들어 정제 또는 캡슐로서, 스프레이로서, 또는 시럽으로서 (선택적으로 가향됨) 경구 투여를 위해 제조될 수 있다. 조성물은 미세한 분말 또는 스프레이를 사용하여, 예를 들어 흡입제로서 폐 투여를 위해 제조될 수 있다. 조성물은 좌약 또는 페서리로서 제조될 수 있다. 조성물은, 예를 들어 방울로서 비강, 귀 또는 안구 투여를 위해 제조될 수 있다. 그렇더라도 보통 조성물은 불활화 인플루엔자 백신과 폐렴구균 백신에 대해 현재의 투여 경로인 근육내 주사에 적당한 주사가능한 액체일 것이고, 보통 0.5ml의 단위 투약 부피를 가진다.
인플루엔자 백신이 계절적 기반으로 제조되지만, 폐렴구균 백신은 그렇지 않기 때문에, 사용 시점에 합쳐질 수 있는 구성요소가 있는 키트를 분배하여 본 발명의 면역원성 조성물을 제공하는 것이 편리할 수 있다. 이 배열은, 예를 들어 인플루엔자 계절 사이에 보존되는 폐렴구균 또는 RSV 백신을 허용한다. 따라서 본 발명은 (i) 인플루엔자 바이러스 면역원을 포함하는 제1 키트 구성요소 및 (ii) 폐렴구균 면역원을 포함하는 제2 키트 구성요소를 포함하는 키트를 제공한다. 2 키트 성분을 혼합하는 것은 본 발명의 조성물을 제공한다. 제2 키트 성분은 건조된 형태로 있을 수 있고, 이 경우에 인플루엔자 바이러스 면역원에 의해 복원되어 본 발명의 조성물을 제공한다. 제1 및 제2 구성요소가 둘다 액체형태라면, 그것의 면역원은 원하는 최종 농도보다 더 농축되어야 하고, 그것의 혼합은 최종 투약 농도로 상호간의 희석을 제공한다. 예를 들어, 2가지의 액체 면역원이 2배 농도로 제공되며, 1:1 (부피)혼합은 필요한 최종 농도를 제공한다.
이러한 키트가 제공되는 경우, 이것은 2개의 바이알을 포함할 수도 있고, 또는 하나의 이미 채워진 주사기와 하나의 바이알을 주사 전 바이알을 내용물을 재활성화하기 위해 사용되는 주사기의 내용물과 함께 포함할 수도 있다. 다른 배열이 또한 가능하다.
2가지의 면역원이 키트 형태에 존재하는 경우, 하나 또는 둘다는 애주번트를 포함할 수 있다. 그러나 다른 구체예에서, 키트는 애주번트를 포함하는 제3 키트 구성요소를 포함하고, 이 경우에 제3 구성요소는 비애주번트화된 제1 및 제2 구성요소와 조합되어 최종의 애주번트화된 조성물을 제공한다. 한 유용한 키트에서, 인플루엔자 면역원은 애주번트화(예를 들어, 수중유 에멀젼 애주번트)되는 한편, 폐렴구균 면역원은 비애주번트화되어, 그것의 혼합은 본 발명의 애주번트화된 조성물을 제공한다. 다른 유용한 키트에서, 인플루엔자 면역원은 비애주번트화된 한편, 폐렴구균 면역원은 애주번트화되어, 그것의 혼합은 본 발명의 애주번트화된 조성물을 제공한다. 다른 유용한 키트에서, 인플루엔자 면역원 및 폐렴구균 면역원은 둘 다 애주번트화되지만, 다른 애주번트이다.
처리 방법, 및 백신의 투여
본 발명은 또한 본 발명의 면역원성 조성물의 유효한 양을 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 면역반응을 일으키는 방법을 제공한다. 면역 반응은 바람직하게는 예방적이고, 바람직하게는 항체 및/또는 세포-매개 면역을 수반한다. 본 방법은 부스터 반응을 일으킬 수 있다.
본 발명은 또한, 예를 들어 포유동물에서 면역 반응을 일으키는데 사용을 위한 조합된 약제로서 사용을 위한 인플루엔자 바이러스 면역원 및 폐렴구균 면역원을 제공한다. 폐렴구균 면역원은 전형적으로 적어도 하나의 폐렴구균 폴리펩티드를 포함할 것이다. 약제는 또한 RSV 면역원을 포함할 수 있지만, 일부 구체예에서 약제는 RSV 면역원을 포함하지 않는다.
본 발명은 또한 예를 들어, 포유동물에서 면역반응을 일으키는데 사용을 위해, 조합된 약제로서 사용을 위한 (i) 적어도 하나의 폐렴구균 폴리펩티드를 포함하는 폐렴구균 면역원 및 (ii) 인플루엔자 바이러스 면역원 및/또는 RSV 면역원을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 면역반응을 일으키기 위한 조합된 약제의 제조에서 인플루엔자 바이러스 면역원 및 폐렴구균 면역원의 사용을 제공한다. 폐렴구균 면역원은 전형적으로 적어도 하나의 폐렴구균 폴리펩티드를 포함할 것이다. 약제는 또한 RSV 면역원을 포함할 수 있지만, 일부 구체예에서 약제는 RSV 면역원을 포함하지 않는다.
본 발명은 또한 포유동물에서 면역반응을 일으키기 위해 조합된 약제의 제조에서 (i) 적어도 하나의 폐렴구균 폴리펩티드를 포함하는 폐렴구균 면역원 및 (ii) 인플루엔자 바이러스 면역원 및/또는 RSV 면역원의 사용을 제공한다.
이 사용 및 방법에 의해 포유동물에서 면역 반응을 상승시킴으로써, 포유동물은 뉴모코쿠스 및 인플루엔자에 대해 예방될 수 있다. 따라서, 조성물은 (a) S.pneumoniae에 의해 야기되는 침윤성 질병(예를 들어, 균혈증, 패혈증, 뇌수막염, 균혈증 폐렴, 및/또는 급성 중이염) 및 (b) 특히 A형 및 B형 인플루엔자 바이러스에 의해 야기되는 인플루엔자 바이러스 질병 및/또는 감염에 대해 사용될 수 있다. 따라서 조합에서, 조합은 다양한 하기도 질병에 대해 효과적일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 면역원성 조성물로 사전에 채워진 전달 장치를 제공한다. 적당한 전달 장치는 사전에 채워진 주사기를 포함한다.
포유동물은 바람직하게는 인간이다. 백신이 예방적 사용을 위한 경우, 인간은 바람직하게는 어린이(예를 들어, 유아 또는 영아) 또는 십대이며; 백신이 처치적 사용을 위한 경우, 인간은 바람직하게는 십대 또는 성인이다. 어린이에 대해 의도되는 백신은 또한, 예를 들어 안전성, 투약, 면역원성 등을 평가하기 위해 성인에게 투여될 수 있다. 본 발명에 따라서 제조되는 백신은 어린이와 성인을 둘 다 처치하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 인간 환자는 1세 미만, 5세 미만, 1-5세, 5-15세, 15-55세, 또는 적어도 55세일 수 있다. 백신을 투여받기 위한 바람직한 환자는 노인이다(예를 들어, ≥50세, ≥60세, 및 바람직하게는 ≥65세). 그러나, 백신은 이 연령군에 대해서만 적당한 것은 아니고, 영아(예를 들어 ≤5세), 입원환자, 의료계 종사자, 군부 및 군 인사, 임산부, 만성적 질환, 면역결핍 환자를 포함하는 집단 내에서 더 일반적으로 사용될 수 있다.
처치적 처리의 효능을 확인하는 한 방법은 본 발명의 조성물의 투여 후 폐렴구균 또는 인플루엔자 감염을 모니터링하는 단계를 수반한다. 예방적 처리의 효능을 확인하는 한 방법은 표준 시험에서 면역화 후 혈청을 시험하는 단계를 수반하고, 예를 들어 혈청은 박테리아에 옵소닌을 작용시키는 능력이 예방 효능을 나타내도록 OPKA(opsonophagocytic killing assay)로 시험될 수 있다. 예방적 처리의 효능을 확인하는 다른 방법은 폐렴구균 감염의 동물 모델, 예를 들어 기니아 피그 또는 마우스에서 면역화 후 시험감염(challenge)을 수반한다. 하나의 이러한 모델은 참고문헌 222에서 설명된다. 항-인플루엔자 면역을 확인하기 위해, 표준 시험관내 시험이 혈구응집소 역가 또는 마이크로중화 역가를 시험하는 것과 같이 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 조성물은 각 인플루엔자 바이러스주에 대한 성인 효능에 대해 CPMP 기준의 1, 2 또는 3을 만족시킬 것이다. 이 기준은 (1) ≥70% 방어율; (2) ≥40% 혈청전환 또는 상당한 증가; 및/또는 (3)≥2.5배의 GMT 증가이다. 노인에서(>60 세), 이 기준은 (1) ≥60% 방어율; (2) ≥30% 혈청전환; 및/또는 (3) ≥2-배의 GMT 증가이다. 이 CPMP 기준은 적어도 50명의 환자가 있는 개방연구(open label study)를 기준으로 한다.
본 발명의 조성물은 의학적으로-약화된 열성 질환, 급성 중이염, 및/또는 하기도 감염(폐렴을 포함)을 감소시키는데 적합할 수 있다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 환자에게 직접 투여될 것이다. 직접 전달은 비경구 주사(예를 들어, 피하, 복강내, 정맥내, 근육내, 또는 조직의 사이질 공간에), 또는 점막, 예컨대 직장, 경구(예를 들어, 정제, 스프레이), 질, 국소, 피부경유 또는 경피, 비강, 안구, 귀, 폐 또는 다른 점막 투여에 의해 수행될 수 있다. 근육내 투여는 상기 논의한 바와 같이 전형적이다.
본 발명은 전신 및/또는 점막 면역을 유발하기 위해, 바람직하게는 향상된 전신 및/또는 점막 면역을 유발하기 위해 사용될 수 있다.
투약은 1회 용량 스케줄 또는 다회 용량 스케줄에 의할 수 있다. 다회 용량은 프라이머리 면역화 스케줄 및/또는 부스터 면역화 스케줄에서 사용될 수 있다. 다회 용량 스케줄에서, 다양한 용량이 동일 또는 다른 경로에 의해, 예를 들어 비경구 프라임 및 점막 부스트, 점막 프라임 및 비경구 부스트 등에 의해 주어질 수 있다. 다회 용량은 전형적으로 적어도 1주 간격으로 투여될 것이다(예를 들어, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 6주, 약 8주, 약 10주, 약 12주, 약 16주 등). 본 발명의 면역원성 조성물은 일주일마다, 2주일마다, 3주일마다 등으로 동일 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물을 사용하는 한 방법(예를 들어, 15세 미만의 어린이, 또는 55세 이상의 노인에서)은 본원에서 정의되는 조합된 백신(예를 들어, 폐렴구균과 인플루엔자 면역원)을 투여한 다음 비-조합된 인플루엔자 백신(예를 들어, 보통의 3가 계절 인플루엔자 백신)을 다음 계절에 제공하는 것이다. 본 발명은 (i) 조성물이 인플루엔자 바이러스 면역원을 포함하는 본 발명의 면역원성 조성물을 투여하는 단계, 이어서 적어도 3개월 후, (ii) 인플루엔자 바이러스 면역원이 단지 면역원성 성분인 면역원성 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 면역화하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 인플루엔자 바이러스 면역원이 단지 면역원성 성분인 면역원성 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자를 면역화하기 위한 방법을 제공하며, 환자는 인플루엔자 바이러스 면역원을 포함하는 본 발명의 면역원성 조성물로 이미 면역화되었다.
본 발명에 의해 만들어지는 백신은 다른 백신, 예를 들어 홍역 백신, 볼거리 백신, 풍진 백신, MMR 백신, 수두백신, MMRV 백신, 디프테리아 백신, 파상풍 백신, 백일해 백신, DTP 백신, 접합된 헤모필루스 인플루엔자 b형 백신, 불활화된 폴리오바이러스 백신, B형 간염 바이러스 백신, 수막구균 접합 백신(예컨대, 4가의 A-C-W135-Y 백신), 호흡기 세포융합 바이러스 백신 등과 실질적으로 동시에(예를 들어, 동일한 의학적 상담 또는 보건의료인 또는 백신접종 센터를 방문하는 동안) 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물을 사용하는 한 방법(예를 들어, 1세 미만의 어린이에서)은, 예를 들어 2, 4 및 6개월령에서 2개월 간격으로 3용량이 투여되는 것이다. 이 면역화는 다른 소아 백신과 동시에, 예를 들어 DTP-함유 백신(예컨대 DTaP-함유 백신)과 동시에 주어질 수 있다. 따라서 어린이에서 3가의 인플루엔자 백신의 전형적 사용량과는 달리, 본 발명의 조성물은 계절적 일정보다는 오히려 연령 기반 일정으로 사용될 수 있다. 이 투여 일정은 특히 폐렴구균 폴리펩티드, 각각의 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, B/Victoria/2/87 유사 B형 인플루엔자 바이러스 및 B/Victoria/2/87 유사 B형 인플루엔자 바이러스, 및 수중유 에멀젼 애주번트를 포함하는 백신이 유용하다.
폴리펩티드
본 발명과 함께 사용되는 폴리펩티드(예를 들어, 폐렴구균 면역원의 부분으로서)는, 예를 들어 화학적 합성(전체 또는 부분)에 의해, 프로테아제를 사용하여 더 긴 폴리펩티드를 분해하여, RNA로부터 번역에 의해, 세포 배양물로부터 정제에 의해(예를 들어, 재조합 발현으로부터), 유기체 그 자체로부터(예를 들어, 박테리아 배양물, 또는 환자로부터 직접) 등에 의한 다수의 방법으로 사용될 수 있다. 40개 미만의 아미노산 길이의 펩티드의 생성을 위한 바람직한 방법은 시험관내 화학적 합성을 수반한다[223,224]. 고체상 펩티드 합성, 예컨대 tBoc 또는 Fmoc [225] 화학을 기반으로 한 방법이 특히 바람직하다. 효소적 합성[226]은 또한 부분적으로 또는 완전하게 사용될 수 있다. 화학적 합성에 대한 대안으로서, 생물학적 합성이 사용될 수 있고, 예를 들어 폴리펩티드는 번역에 의해 만들어질 수 있다. 이것은 시험관내 또는 생체내에서 수행될 수 있다. 생물학적 방법은 일반적으로 L-아미노산을 기반으로한 폴리펩티드의 생성으로 일반적으로 제한되지만, 번역기구의(예를 들어, 아미노아실 tRNA 분자의) 조작은 D-아미노산의(또는 요오도티로신 또는 메틸페닐알라닌, 아지도호모알라닌 등과 같은 다른 비천연 아미노산의) 도입을 허용하기 위해 사용될 수 있다[227]. 그러나 D-아미노산이 포함되는 경우, 화학적 합성을 사용하는 것이 바람직하다. 폴리펩티드는 C-말단 및/또는 N-말단에서 공유적 변형을 가질 수 있다.
폴리펩티드는 다양한 형태(예를 들어, 천연, 글리코실화, 비-글리코실화, 지질화, 비-지질화, 포스포릴화, 비-포스포릴화, 미리스토일화, 비-미리스토일화, 모노머, 다중, 미립자, 변성 등)를 취할 수 있다.
폴리펩티드는 바람직하게는 정제된 또는 실질적으로 정제된 형태, 즉 실질적으로 다른 폴리펩티드가 없는 형태(예를 들어 자연적으로-발생하는 폴리펩티드), 특히 다른 폐렴구균 또는 숙주 세포 폴리펩티드로 제공되고, 일반적으로 적어도 약 50% 순수(중량)하고, 보통 적어도 약 90% 순수, 즉 약 50% 미만, 더 바람직하게는 약 10% 미만(예를 들어 5% 미만)의 조성물이 다른 발현된 폴리펩티드로 만들어진다.
용어 "폴리펩티드"는 임의의 길이의 아미노산 폴리머를 말한다. 폴리머는 선형 또는 분지형일 수 있고, 이는 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산에 의해 방해될 수 있다. 용어는 또한 자연적으로 또는 개입에 의해 변형된 아미노산 폴리머; 예를 들어, 이황화 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 포스포릴화, 또는 표지 성분과 콘쥬게이션과 같은 어떤 다른 조작 또는 변형을 포함한다. 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 비천연 아미노산을 포함)의 유사체를 함유하는 폴리펩티드뿐만 아니라 당업계에 알려진 다른 변형이 또한 정의 안에 포함된다. 폴리펩티드는 단일 사슬 또는 연결된 사슬로서 생길 수 있다. 폴리펩티드는 자연적으로 또는 비-자연적으로 글리코실화될 수 있다(즉, 폴리펩티드는 대응하는 자연적으로 발생하는 폴리펩티드에서 발견된 글리코실화 패턴과 다른 글리코실화 패턴을 가진다).
폴리펩티드의 발현이 스트렙토코커스(Streptococcus)에서 일어날 수 있지만, 본 발명은 보통 발현을 위한 이종성 숙주를 사용할 것이다. 이종성 숙주는 원핵생물(예를 들어 박테리아) 또는 진핵생물일 수 있다. 이는 보통 E. coli일 것이지만, 다른 적당한 숙주는 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 네이세리아 락타미카(Neissena lactamica), 네이세리아 시네레아(Neisseria cinerea), 마이코박테라아(Mycobacteria) (예를 들어, M. tuberculosis), 효모 등을 포함한다.
일반
본 발명의 실행은, 달리 지시되지 않는다면, 당업계에서 화학, 생화학, 분자 생물학, 면역학 및 약리학의 통상적인 방법을 사용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에서 완전하게 설명된다. 예를 들어 참고문헌 228-235 등을 참조.
"GI" 넘버링이 상기에 사용되었다. GI 넘버, 또는 "Genlnfo Identifier"는 서열이 그것의 데이터베이스에 부가될 때 NCBI에 의해 처리된 각 서열 기록에 연속하여 부여된 일련의 숫자이다. GI 번호는 서열 기록의 등록 번호와 유사성이 없다. 서열이 업데이트되면(예를 들어, 보정, 또는 더 많은 주석 또는 정보의 부가), 그것은 신규 GI 숫자를 받는다. 따라서 주어진 GI번호와 관련되는 서열은 결코 변하지 않는다.
본 발명이 "에피토프"에 관한 경우, 이 에피토프는 B-세포 에피토프 및/또는 T-세포 에피토프일 수 있다. 이러한 에피토프는 경험적으로(예를 들어 PEPSCAN [236,237] 또는 유사한 방법을 사용하여) 확인될 수 있고, 또는 그것들은 예측될 수 있다(예를 들어, Jameson-Wolf 항원 지표[238], 매트릭스-기반 접근들[239], MAPITOPE [240], TEPITOPE [241,242], 신경망 분석[243], OptiMer & EpiMer [244, 245], ADEPT [246], Tsites [247], 친수성 [248], 항원 지표 [249] 또는 참고문헌 250-254에 개시된 방법 등을 사용하여). 에피토프는 항체 또는 T-세포 수용체의 항원 결합 자리에 의해 인식되고, 결합하는 항원의 부분이고, 그것들은 "항원 결정요인"으로서 언급될 수 있다.
용어 "포함하는"은 "구성하는" 뿐만 아니라 "포함하는"을 포함하며, 예를 들어 X를 "포함하는 조성물"은 오로지 X만으로 이루어질 수도 있고, 또는 추가적인 어떤 것, 예를 들어 X+Y를 포함할 수도 있다.
용어 "실질적으로"는 "완전히"를 배제하지 않으며, 예를 들어 Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요하다면, 단어 "실질적으로"는 본 발명의 정의로부터 생략될 수 있다.
수치적 값 x에 대한 용어 "약"은 선택적이고, 예를 들어 x±10%을 의미한다.
달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 2이상의 성분을 혼합하는 단계를 포함하는 과정은 혼합의 어떤 구체적 순서를 필요로 하지 않는다. 따라서 성분들은 임의의 순서로 혼합될 수 있다. 3가지 성분들이 있다면, 2성분들이 서로 합쳐질 수 있고, 이 혼합물은 제3 성분 등과 합쳐질 수 있다.
항체들은 일반적으로 그것의 표적에 특이적일 것이다. 따라서 그것들은 부적절한 조절 단백질, 예컨대 소 혈청 알부민에 대해서 보다 표적에 대해 더 높은 친화도를 가질 것이다.
두 아미노산 서열 사이의 서열 동일성 백분율에 대한 기준은, 정렬되었을 때, 두 아미노산의 백분율이 두 서열을 비교하여 동일한 것을 의미한다. 이 정렬 및 상동성 또는 서열 동일성 백분율은 당업계에 알려진 소프트웨어 프로그램, 예를 들어 참고문헌 255의 섹션 7.7.18에서 설명되는 것을 사용하여 결정될 수 있다. 바람직한 정렬은 12의 갭 오픈 페널티 및 2의 갭 익스텐션 페널티, 62의 BLOSUM 매트릭스와 함께 아핀 갭 검색(affine gap search)을 사용하여 Smith-Waterman 상동성 검색에 의해 결정된다. Smith-Waterman 상동성 검색 알고리즘은 참고문헌 256에서 개시된다.
도 1은 마우스의 11개의 시험군으로부터 혈청을 사용하는 50% 중화 역가를 나타낸다. 각 군은 A/H1N1(왼쪽) 및 A/H3N2(오른쪽)에 대해 MN 역가를 나타내는 데이터의 2개의 바(bar)를 가진다. 왼쪽에서 오른쪽으로 11개의 군은 RrgB-321 + MF59; RrgB-213 + MF59; 인플루엔자 단독; 인플루엔자 + MF59; RrgB-321 + 인플루엔자/MF59; RrgB-213 + 인플루엔자/MF59; MF59 단독; 인플루엔자 + 수산화알루미늄; RrgB-321 + 인플루엔자/수산화알루미늄; RrgB-213 + 인플루엔자/수산화알루미늄; 버퍼이다.
도 2는 도 1과 같이 동일한 11개의 시험 군에 대해 HI 역가(GMT, log-2 스케일)를 나타낸다. 각 군은 A/H1N1 (왼쪽), A/H3N2 (가운데) 또는 B (오른쪽)에 대해 MN 역가를 나타내는 데이터의 3개의 바를 가진다.
도 3은 혈청의 표시된 희석을 사용하는 OPKA 결과(% 사멸)를 나타낸다. 이 선들은 6개 군에 대한 데이터를 나타내고, 1/12 희석에 대해 철저하게 이것들은 ○ Prevnar 대조군; Δ 항-6B 대조군; ◇ RrgB-321+MF59; Δ RrgB-321+인플루엔자+MF59; □ RrgB-321+인플루엔자+수산화알루미늄; 및 Δ 인플루엔자 단독이다.
예비 실험
6주령의 BalB/c 마우스, 각 군당 8마리 마우스를 제0일, 제14일 및 제28일에 면역화한다. 조성물을 근육내로 투여한다. 이어서 마우스를 폐렴구균의 TIGR4 바이러스주로 비강내로 시험감염하고, 생체내 예방(사망률) 및 시험관내 예방에 대해 평가한다(옵소닌포식세포 사멸 분석(opsonophagocytic killing assay)). 시험감염전에 혈액을 마우스로부터 취하고, 인플루엔자 혈청전환에 대해 평가한다.
제1 실험은 폐렴구균 면역원(폴리펩티드 당 50μg으로 20μg의 "RrgB 3합체 융합" 단백질, 및/또는 150μg의 'Pneumo-3' 조합), 인플루엔자 면역원 (0.1μg/바이러스주로 Agrippal™ 또는 Fluad™ 제품), 또는 2가지의 혼합물을 받는 마우스의 11개 군을 사용한다. 본 조성물은 수산화알루미늄으로 애주번트화되고, 추가 대조군은 애주번트 단독을 투여받는다. 11개의 군은 다음과 같은 면역원을 받는다:
1. RrgB 3합체 융합 + 애주번트
2. Pneumo-3 + 애주번트
3. Agrippal™ + 애주번트
4. RrgB 3합체 융합 + Pneumo-3 + Agrippal™ + 애주번트
5. RrgB 3합체 융합 + Pneumo-3 + 애주번트
6. Pneumo-3 + Agrippal™ + 애주번트
7. RrgB + Agrippal™ + 애주번트
8. 애주번트
9. Agrippal™
10. Fluad™
11. RrgB 3합체 융합 + Pneumo-3 + Fluad™
제2 실험은 폐렴구균 면역원, 인플루엔자 면역원, 또는 2가지의 혼합물을 받은 마우스의 8개 군을 사용한다. 조성물은 MF59로 애주번트화된다. 8개의 군은 다음과 같다:
1. RrgB 3합체 융합 + MF59
2. Pneumo-3 + MF59
3. Fluad™
4. RrgB 3합체 융합 + Pneumo-3+ Fluad™ + MF59
5. RrgB 3합체 융합 + Pneumo-3+ MF59
6. Pneumo-3 + Fluad™ + MF59
7. RrgB 3합체 융합 + Fluad™ + MF59
8. MF59
조합 백신에 의한 기능적 면역 분석
'213' (SEQ ID NO: 21) 또는 '321' (SEQ ID NO: 15)로서 언급되는 2개의 다른 RrgB 3합체 융합을 MF59 또는 수산화알루미늄으로 비애주번트화된 또는 애주번트화된 3합체 계절적 인플루엔자 백신과 조합한다. 이 조합을 마우스를 면역화하기 위해 사용한다.
마우스를 RrgB 3합체 융합과 인플루엔자 백신의 다른 조합과 근육내로 면역화한다. 면역화한 마우스로부터의 혈청을 인플루엔자 혈구응집 억제(HI) 및 미세중화법(MN) 분석, 및 또한 옵소닌포식세포 사멸 분석(OPKA)에 의해 평가한다. 전부 11개의 군이 있다. 제0일에 마우스는 MF59 또는 수산화알루미늄으로 애주번트화된 RrgB 3합체 융합(20μg) 중 하나를 받는다. 대조군 마우스는 MF59 단독 또는 버퍼를 단독으로 받는다. 제14일에 0.1μg의 인플루엔자 백신과 함께 또는 없이 MF59 또는 수산화알루미늄으로 비애주번트화된 또는 애주번트화된 RrgB 3합체 융합(20μg)을 받았다. 대조군 마우스는 버퍼 단독, 또는 MF59 또는 수산화알루미늄으로 비애주번트화된 또는 애주번트화된 인플루엔자 백신을 받는다. 제28일에 마우스는 다시 제14일과 동일한 조성물을 받는다.
MN 분석을 위해, MDCK 세포를 20,000 세포/웰의 농도로 96웰 플레이트에 둔다. 그날 후, 마우스 혈청을 96웰 플레이트에서 연속적으로 희석시키고, 37℃에서 1시간 동안 고정된 양의 인플루엔자 바이러스(300 TCID50/각 바이러스주의 웰)로 인큐베이팅한다. 그 다음에 혼합물 혈청/바이러스를 트립신(1:250 최종)의 존재하에서 플레이팅한 MDCK 세포에 첨가하고 37℃에서 인큐베이팅한다. 밤새 인큐베이션 후, 감염 세포를 ELISA-계 분석으로 확인한다. MDCK 세포를 PFA 2%로 고정하고, 투과시키고, 각 바이러스에 특이적인 FITC 콘주게이트된 항-M/NP 항체로 표지한다. 1시간의 인큐베이션 후, 세포를 POD-콘쥬게이트된 항-FITC 항체로 오염시킨다. 1시간 후 POD 기질을 첨가하고, 450nm에서 흡광도를 평가한다. 흡수 강도는 감염된 세포의 수와 직접적으로 비례한다. 각 샘플 희석에 대해 얻은 데이터를 4-변수 적합화 곡선으로 보정하고, MN 역가를 요구되는 혈청 희석의 역수로서 표현하여 50%로써 감염을 감소시킨다.
HI 분석에 대해, 혈청을 단독으로 분석하고, 결과를 기하평균역가(GMT)로서 나타낸다. HI 분석을 터키레드 혈액 세포를 사용하는 표준 과정에 따라서 실행한다. 역가를 혈구응집의 억제를 제공하는 최종 혈청 희석으로서 판독한다. 시험한 제1(1:20) 희석에서 부정적인 결과를 제공하는 혈청에 10의 역가를 할당한다.
OPKA 분석에 대해 제42일에 얻은 데이터를 혈청형 6B 폐렴구균에 대해 시험한다. 요약하여, 혈-활성화된 마우스 항혈청의 연속 희석으로 옵소닌화된 박테리아를 새끼 토끼 보체 및 식세포(분화된 인간 전백혈병 세포)와 1시간 동안 37℃에서 혼합한 후, 한천에 플레이팅한다. 밤새 인큐베이션 후, 살아있는 콜로니를 계측하고, 결과를 혈청이 없는 대조군에 대해 OPKA에서 죽은 박테리아의 백분율로서 표현하였다.
MN(도 1)과 HI(도 2)의 결과는 둘 다 수산화알루미늄에 의한 것보다 MF59의 존재하에서 전반적으로 더 양호한 반응을 나타낸다. 일반적으로, '321' 융합과 인플루엔자 백신의 조합으로 면역화된 마우스는 인플루엔자 백신 단독과 비교할만한 HI 및 MN 역가를 나타내는 한편, '213' 융합과 인플루엔자 백신의 조합에 의해 면역화된 마우스는 3가지의 계절적 바이러스주에 대해 상당히 감소된 HI 및 MN 역가를 나타낸다. 유사한 결과가 인플루엔자 B 바이러스에 의해 나타났다.
유사하게, OPA 분석(도 3)은 조합 백신에 대해 상승된 항체들이 RrgB 융합 단독에 대해 상승된 항체에 대해 유사한 사멸 효능을 가진다는 것을 나타낸다. 게다가, 사멸은 MF59로 애주번트화된 '321' 키메라를 포함하는 조합으로부터 얻은 항혈청에 대해 더 높았다.
결론적으로, 이 임상전 데이터는 폐렴구균 폴리펩티드 항원과 인플루엔자 바이러스 항원의 조합이 하기도관 감염을 표적화하기 위한 효과적인 면역화 전략을 제공할 수 있다는 것을 나타낸다. 수중유 에멀젼 애주번트를 사용하여 개선된 효능은 이 접근이 6개월령 미만의 영아에게 특히 도움이 된다는 것을 지적한다[165].
본 발명은 단지 예시의 방법에 의해 설명되고, 본 발명의 범주와 정신 내에서 남아 있는 동안 변형이 만들어질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
참고문헌
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> COMBINATION VACCINES AGAINST RESPIRATORY TRACT DISEASES <130> P055298WO <140> PCT/IB2010/002401 <141> 2010-09-10 <150> USSN 61/241,264 <151> 2009-09-10 <150> USSN 61/241,485 <151> 2009-09-11 <160> 72 <170> SeqWin2010, version 1.0 <210> 1 <211> 665 <212> PRT <213> Streptococcus pneumoniae <400> 1 Met Lys Ser Ile Asn Lys Phe Leu Thr Met Leu Ala Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 Thr Ala Ser Ser Leu Phe Ser Ala Ala Thr Val Phe Ala Ala Gly Thr 20 25 30 Thr Thr Thr Ser Val Thr Val His Lys Leu Leu Ala Thr Asp Gly Asp 35 40 45 Met Asp Lys Ile Ala Asn Glu Leu Glu Thr Gly Asn Tyr Ala Gly Asn 50 55 60 Lys Val Gly Val Leu Pro Ala Asn Ala Lys Glu Ile Ala Gly Val Met 65 70 75 80 Phe Val Trp Thr Asn Thr Asn Asn Glu Ile Ile Asp Glu Asn Gly Gln 85 90 95 Thr Leu Gly Val Asn Ile Asp Pro Gln Thr Phe Lys Leu Ser Gly Ala 100 105 110 Met Pro Ala Thr Ala Met Lys Lys Leu Thr Glu Ala Glu Gly Ala Lys 115 120 125 Phe Asn Thr Ala Asn Leu Pro Ala Ala Lys Tyr Lys Ile Tyr Glu Ile 130 135 140 His Ser Leu Ser Thr Tyr Val Gly Glu Asp Gly Ala Thr Leu Thr Gly 145 150 155 160 Ser Lys Ala Val Pro Ile Glu Ile Glu Leu Pro Leu Asn Asp Val Val 165 170 175 Asp Ala His Val Tyr Pro Lys Asn Thr Glu Ala Lys Pro Lys Ile Asp 180 185 190 Lys Asp Phe Lys Gly Lys Ala Asn Pro Asp Thr Pro Arg Val Asp Lys 195 200 205 Asp Thr Pro Val Asn His Gln Val Gly Asp Val Val Glu Tyr Glu Ile 210 215 220 Val Thr Lys Ile Pro Ala Leu Ala Asn Tyr Ala Thr Ala Asn Trp Ser 225 230 235 240 Asp Arg Met Thr Glu Gly Leu Ala Phe Asn Lys Gly Thr Val Lys Val 245 250 255 Thr Val Asp Asp Val Ala Leu Glu Ala Gly Asp Tyr Ala Leu Thr Glu 260 265 270 Val Ala Thr Gly Phe Asp Leu Lys Leu Thr Asp Ala Gly Leu Ala Lys 275 280 285 Val Asn Asp Gln Asn Ala Glu Lys Thr Val Lys Ile Thr Tyr Ser Ala 290 295 300 Thr Leu Asn Asp Lys Ala Ile Val Glu Val Pro Glu Ser Asn Asp Val 305 310 315 320 Thr Phe Asn Tyr Gly Asn Asn Pro Asp His Gly Asn Thr Pro Lys Pro 325 330 335 Asn Lys Pro Asn Glu Asn Gly Asp Leu Thr Leu Thr Lys Thr Trp Val 340 345 350 Asp Ala Thr Gly Ala Pro Ile Pro Ala Gly Ala Glu Ala Thr Phe Asp 355 360 365 Leu Val Asn Ala Gln Thr Gly Lys Val Val Gln Thr Val Thr Leu Thr 370 375 380 Thr Asp Lys Asn Thr Val Thr Val Asn Gly Leu Asp Lys Asn Thr Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Val Glu Arg Ser Ile Lys Gly Tyr Ser Ala Asp Tyr Gln 405 410 415 Glu Ile Thr Thr Ala Gly Glu Ile Ala Val Lys Asn Trp Lys Asp Glu 420 425 430 Asn Pro Lys Pro Leu Asp Pro Thr Glu Pro Lys Val Val Thr Tyr Gly 435 440 445 Lys Lys Phe Val Lys Val Asn Asp Lys Asp Asn Arg Leu Ala Gly Ala 450 455 460 Glu Phe Val Ile Ala Asn Ala Asp Asn Ala Gly Gln Tyr Leu Ala Arg 465 470 475 480 Lys Ala Asp Lys Val Ser Gln Glu Glu Lys Gln Leu Val Val Thr Thr 485 490 495 Lys Asp Ala Leu Asp Arg Ala Val Ala Ala Tyr Asn Ala Leu Thr Ala 500 505 510 Gln Gln Gln Thr Gln Gln Glu Lys Glu Lys Val Asp Lys Ala Gln Ala 515 520 525 Ala Tyr Asn Ala Ala Val Ile Ala Ala Asn Asn Ala Phe Glu Trp Val 530 535 540 Ala Asp Lys Asp Asn Glu Asn Val Val Lys Leu Val Ser Asp Ala Gln 545 550 555 560 Gly Arg Phe Glu Ile Thr Gly Leu Leu Ala Gly Thr Tyr Tyr Leu Glu 565 570 575 Glu Thr Lys Gln Pro Ala Gly Tyr Ala Leu Leu Thr Ser Arg Gln Lys 580 585 590 Phe Glu Val Thr Ala Thr Ser Tyr Ser Ala Thr Gly Gln Gly Ile Glu 595 600 605 Tyr Thr Ala Gly Ser Gly Lys Asp Asp Ala Thr Lys Val Val Asn Lys 610 615 620 Lys Ile Thr Ile Pro Gln Thr Gly Gly Ile Gly Thr Ile Ile Phe Ala 625 630 635 640 Val Ala Gly Ala Ala Ile Met Gly Ile Ala Val Tyr Ala Tyr Val Lys 645 650 655 Asn Asn Lys Asp Glu Asp Gln Leu Ala 660 665 <210> 2 <211> 644 <212> PRT <213> Streptococcus pneumoniae <400> 2 Met Lys Ser Ile Asn Lys Phe Leu Thr Met Leu Ala Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 Thr Ala Ser Ser Leu Phe Ser Ala Ala Thr Val Phe Ala Ala Asp Asn 20 25 30 Val Ser Thr Ala Pro Asp Ala Val Thr Lys Thr Leu Thr Ile His Lys 35 40 45 Leu Leu Leu Ser Glu Asp Asp Leu Lys Thr Trp Asp Thr Asn Gly Pro 50 55 60 Lys Gly Tyr Asp Gly Thr Gln Ser Ser Leu Lys Asp Leu Thr Gly Val 65 70 75 80 Val Ala Glu Glu Ile Pro Asn Val Tyr Phe Glu Leu Gln 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Glu Asp Val Lys Lys Thr Ser Glu Ala Asp Leu 50 55 60 Ile Phe Tyr Asn Gly Ile Asn Leu Glu Thr Gly Gly Asn Ala Trp Phe 65 70 75 80 Thr Lys Leu Val Glu Asn Ala Lys Lys Thr Glu Asn Lys Asp Tyr Phe 85 90 95 Ala Val Ser Asp Gly Val Asp Val Ile Tyr Leu Glu Gly Gln Asn Glu 100 105 110 Lys Gly Lys Glu Asp Pro His Ala Trp Leu Asn Leu Glu Asn Gly Ile 115 120 125 Ile Phe Ala Lys Asn Ile Ala Lys Gln Leu Ser Ala Lys Asp Pro Asn 130 135 140 Asn Lys Glu Phe Tyr Glu Lys Asn Leu Lys Glu Tyr Thr Asp Lys Leu 145 150 155 160 Asp Lys Leu Asp Lys Glu Ser Lys Asp Lys Phe Asn Lys Ile Pro Ala 165 170 175 Glu Lys Lys Leu Ile Val Thr Ser Glu Gly Ala Phe Lys Tyr Phe Ser 180 185 190 Lys Ala Tyr Gly Val Pro Ser Ala Tyr Ile Trp Glu Ile Asn Thr Glu 195 200 205 Glu Glu Gly Thr Pro Glu Gln Ile Lys Thr Leu Val Glu Lys Leu Arg 210 215 220 Gln Thr Lys Val Pro Ser Leu Phe Val Glu Ser Ser Val Asp Asp Arg 225 230 235 240 Pro Met Lys Thr Val Ser Gln Asp Thr Asn Ile Pro Ile Tyr Ala Gln 245 250 255 Ile Phe Thr Asp Ser Ile Ala Glu Gln Gly Lys Glu Gly Asp Ser Tyr 260 265 270 Tyr Ser Met Met Lys Tyr Asn Leu Asp Lys Ile Ala Glu Gly Leu Ala 275 280 285 Lys <210> 71 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Immunostimulatory oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 <223> 'n' is 'i' (Inosine) <400> 71 ncncncncnc ncncncncnc ncncnc 26 <210> 72 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Cationic oligopeptide <400> 72 Lys Leu Lys Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu Lys 1 5 10

Claims (15)

  1. (a) 인플루엔자 바이러스 면역원 및 폐렴구균 면역원, (b) RSV 면역원 및 폐렴구균 면역원, 또는 (c) 인플루엔자 바이러스 면역원, RSV 면역원 및 폐렴구균 면역원을 포함하며, 폐렴구균 면역원은 적어도 하나의 폐렴구균 폴리펩티드를 포함하는 면역원성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 애주번트를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 애주번트는 수중유 에멀젼을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B군 스트렙토코쿠스 면역원을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 0.5ml의 단위 용량 부피를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인플루엔자 바이러스 면역원은 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1, A형 인플루엔자 바이러스 H3N2, B/Victoria/2/87 유사 B형 인플루엔자 바이러스 및 B/Yamagata/16/88 유사 B형 인플루엔자 바이러스로부터의 혈구응집소를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 인플루엔자 바이러스 면역원, 폐렴구균 면역원, 및/또는 RSV 면역원 중 2이상을 혼합하는 단계를 포함하며, 폐렴구균 면역원은 폐렴구균 폴리펩티드를 포함하는 제1항의 면역원성 조성물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, GBS 면역원을 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 0.5ml의 단위 용량 부피를 가지는 조성물을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. (i) 인플루엔자 바이러스 면역원을 포함하는 제1 키트 구성요소 및 (ii) 폐렴구균 면역원을 포함하는 제2 키트 구성요소를 포함하며, 폐렴구균 면역원은 적어도 하나의 폐렴구균 폴리펩티드를 포함하는 키트.
  11. 제10항에 있어서, 제2 키트 구성요소는 건조된 형태인 것을 특징으로 하는 키트.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 제1 키트 구성요소는 애주번트를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 인플루엔자 면역원은 2개의 A형 인플루엔자 바이러스주(H1N1 및 H3N2) 및 하나의 B형 인플루엔자 바이러스주에서 유래하는 혈구응집소를 포함하는 분할 바이러스 백신 또는 정제된 인플루엔자 바이러스 표면 항원 백신인 것을 특징으로 하는 조성물 또는 방법 또는 키트.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 폐렴구균 면역원은 (a) (i) SEQ ID NO: 1과 적어도 75% 서열 동일성을 가지고, 및/또는 (ii) SEQ ID NO: 1로부터 적어도 7개의 연속하는 아미노산의 단편으로 구성되는 아미노산 서열을 포함하는 제1 아미노산 서열; (b) (i) SEQ ID NO: 2와 적어도 75% 서열 동일성을 가지고, 및/또는 (ii) SEQ ID NO: 2로부터 적어도 7개의 연속하는 아미노산의 단편으로 구성되는 아미노산 서열을 포함하는 제2 아미노산 서열; 및 (c) (i) SEQ ID NO: 3과 적어도 75% 서열 동일성을 가지고, 및/또는 (ii) SEQ ID NO: 3으로부터 적어도 7개의 연속하는 아미노산의 단편으로 구성되는 아미노산 서열을 포함하는 제3 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물 또는 방법 또는 키트.
  15. (a) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 면역원성 조성물의 유효한 양을 포유동물에게 투여하는 단계 또는 (b) 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항의 키트의 제1 구성요소와 제2 구성요소를 혼합하는 단계, 및 포유동물에 단위 용량의 혼합된 내용물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 면역 반응을 상승시키는 방법.
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