ES2219837T3 - Vacuna que comprende una emulsion de aceite en agua con tocoferol y escualeno. - Google Patents
Vacuna que comprende una emulsion de aceite en agua con tocoferol y escualeno.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA COMPOSICIONES VACUNALES QUE COMPRENDEN UNA EMULSION DE ACEITE EN AGUA OPCIONALMENTE CON UN MONOFOSFORIL LIPIDO A 3 DE - O - ACILADO Y QS21. LAS COMPOSICIONES VACUNALES SON POTENTES INDUCTORAS DE VARIAS RESPUESTAS INMUNES.
Description
Vacuna que comprende una emulsión de aceite en
agua con tocoferol y escualeno.
La presente invención se refiere a nuevas
formulaciones de vacunas, a procedimientos para su producción y a su
uso en medicina. En concreto, la presente invención se refiere a una
emulsión de aceite en agua. Tales emulsiones comprenden tocoferol,
escualeno, Tween 80, y pueden comprender Span 85 y lecitina y tienen
propiedades adyuvantes útiles. Las vacunas que contienen QS21, una
fracción no tóxica y purificada por HPLC derivada de la corteza de
Quillaja saponaria Molina, y/o el monofosforil lípido A
3-des-O-acilado
(3D-MPL), junto con dichas emulsiones de aceite en
agua también forman parte de la invención.
El monofosforil lípido A
3-des-O-acilado se
conoce por el documento GB 2220 211 (Ribi). Químicamente es un
mezcla del monofosforil lípido A
3-des-O-acilado con
4, 5 ó 6 cadenas aciladas y es fabricado por Ribi Immunochem
Montana. Una forma preferida del monofosforil lípido A
3-des-O-acilado se
describe en la solicitud de Patente Internacional nº 92/16556.
QS21 es una fracción no tóxica purificada por
HPLC de una saponina de la corteza del árbol sudamericano
Quillaja saponaria Molina y su procedimiento de producción se
describe (como QA21) en la patente de los Estados Unidos nº
5.057.540.
Las emulsiones de aceite en agua que contienen
1-4% escualeno y del 0,01% al 0,5% de Tween 80® se
conocen de por sí en la técnica, y se han sugerido como
composiciones adyuvantes útiles (documento EPO 399843).
El documento
EP-A-382 271 describe el uso de
tocoles, por ejemplo, el \alpha-tocoferol, en
vacunas con un porcentaje en peso entre 25% y 10%.
La presente invención se basa en el sorprendente
descubrimiento de que una emulsión de aceite en agua de la presente
invención, que al contrario de las emulsiones de la técnica
anterior, contiene tocoferol, como tal, o en combinación con QS21
y/o 3D-MPL, aumenta las respuestas inmunes frente a
un antígeno determinado. Tal mejora disponible proporciona mejores
respuestas inmunológicas que hasta la fecha.
Además, cuando se formulan las emulsiones de
aceite en agua de la presente invención con 3D-MPL y
QS21 son estimulantes preferentes de la producción de IgG2a y de la
respuesta de linfocitos Th1. Esto es ventajoso, debido a la
implicación conocida de la respuesta Th1 en la respuesta celular. De
hecho, la inducción de IgG2a en ratones se asocia con dicha
respuesta inmune.
Por ejemplo, una formulación de vacuna del
antígeno gp120 del VIH en tal combinación produce una poderosa
inducción sinérgica de las respuestas inmunes específicas de la
proteína gp120.
La observación de que es posible para inducir
fuertes respuestas de linfocitos T citotóxicos es significativa de
que estas respuestas, en determinados modelos animales, han
demostrado inducir protección frente a la enfermedad.
Los presentes inventores han mostrado que la
combinación de los adyuvantes QS21 y 3D-MPL junto
con una emulsión de aceite en agua produce una poderosa inducción
de linfocitos T citotóxicos (LTC) específica de la proteína CS en
el bazo. QS21 también aumenta la inducción de LTC por sí mismo, pero
no así 3D-MPL.
La inducción de LTC se observa fácilmente si el
antígeno diana se sintetiza intracelularmente (por ejemplo en
infecciones de virus, bacterias intracelulares, o en tumores), ya
que los péptidos generados por la degradación proteolítica del
antígeno pueden entrar en la vía de procesamiento adecuada,
conduciendo a la presentación en asociación con moléculas de clase I
sobre la membrana celular. Sin embargo, en general el antígeno
soluble preformado no alcanza esta vía de procesamiento y
presentación, y no inducen LTC restringidos a la clase I. Por lo
tanto, mientras las vacunas inertes convencionales provocan las
respuestas frente a anticuerpos y linfocitos T cooperadores, no
inducen por lo general inmunidad mediada por LTC. La combinación de
los dos adyuvantes QS21 y 3D-MPL junto con una
emulsión de aceite en agua puede superar esta seria limitación de
las vacunas basadas en proteínas recombinantes, e inducir un amplio
espectro de respuestas inmunes.
Se ha demostrado que los LTC específicos para la
proteína CS protegen de la malaria en sistemas modelo en ratones
(Romero et al. Nature 341:323 (1989)). En ensayos clínicos
humanos en los que los voluntarios se inmunizaron utilizando
esporozoítos de P. falciparum, y mostraron estar protegidos
frente a la siguiente exposición a la malaria, se demostró la
inducción de LTC específicos para los epítopos de CS (Malik et
al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:3300 (1991)).
La capacidad para inducir LTC específicos frente
a un antígeno administrado como moléculas recombinantes es relevante
en el desarrollo de la vacuna contra la malaria, ya que el uso de
esporozoítos irradiados sería poco práctico, por razones de
producción y naturaleza de la respuesta inmune.
La RTS es un proteína híbrida que comprende
sustancialmente toda la región C-terminal de la
proteína del circumsporozoíto (CS) de P. falciparum, unida a
través de cuatro aminoácidos de la fracción preS_{2} del antígeno
de superficie del virus de la Hepatitis al antígeno de superficie
(S) del virus de la hepatitis B. Su estructura completa se describe
en la solicitud de Patente Internacional en trámite junto con el
presente documento, nº PCT/EP92/02591, publicada con el número WO
93/10152 reivindicando prioridad frente a la solicitud de patente
del Reino Unido nº 9124390.7. Si se expresa en levadura, RTS se
produce como partícula lipoproteíca, y cuando se
co-expresa junto con el antígeno S del VHB, produce
una partícula mixta conocida como RTS,S.
Además de las vacunas contra el virus de la
inmunodeficiencia humana y la malaria, la capacidad para inducir
respuestas LTC sería beneficiosa para las vacunas frente al virus
del herpes simple, el citomegalovirus y generalmente todos los casos
en los que el patógeno tiene una fase intracelular de ciclo
vital.
Asimismo, se podrían inducir LTC específicos para
antígenos tumorales conocidos mediante una combinación de un
antígeno tumoral recombinante y los dos adyuvantes. Esto permitiría
el desarrollo de vacunas frente al cáncer.
En determinados sistemas, la combinación de
3D-MPL y QS21 junto con una emulsión de aceite en
agua ha sido capaz de aumentar de forma sinérgica la producción de
interferon \gamma. Los presentes inventores han demostrado el
potencial de 3D-MPL y QS21 junto con una emulsión de
aceite en agua, utilizando un antígeno del virus del herpes simple,
conocido como gD_{2}t. La gD_{2}t es una glucoproteína D
truncada soluble del virus del herpes simple-2
(VHS-2) y se produce en células CHO según la
metodología de Berman et al. Science
222,524-527.
La secreción de IFN-\gamma se
asocia a respuestas protectoras frente a patógenos intracelulares,
incluyendo parásitos, bacterias y virus. La activación de macrófagos
por IFN-\gamma aumenta la muerte intracelular de
microbios y aumenta la expresión de receptores Fc. También puede
ocurrir una citotoxicidad directa, especialmente en sinergia con la
linfotoxina (otro producto de los linfocito Th1). El
IFN-\gamma es también un inductor y un producto de
las células NK, las principales efectoras innatas de la protección.
Las respuestas de tipo Th1, a través de IFN-\gamma
u otros mecanismos, proporciona una colaboración preferente para los
isotipos de la inmunoglobulina IgG2a.
La glucoproteína D se localiza en la envuelta
vírica, y también se puede encontrar en el citoplasma de células
infectadas (Eisenberg R. J. et al. J. of Virol. 1980
35 428-435). Consta de 393 aminoácidos
incluyendo un péptido señal y tiene un peso molecular aproximada de
60 kDa. De todas las glucoproteínas de la envuelta del VHS,
probablemente ésta es la mejor caracterizada (Cohen et al. J.
Virology 60 157-166). Se sabe que in
vivo juega un papel central en el anclaje del virus a las
membranas celulares. Además, se ha demostrado que la glucoproteína D
es capaz de inducir anticuerpos neutralizantes in vivo (Eing
et al. J. Med Virology 127: 59-65). No
obstante, el virus VHS-2 latente aún se puede
reactivar e inducir recurrencia de la enfermedad a pesar de la
presencia de elevados valores de anticuerpos neutralizantes en los
sueros de los pacientes. Por lo tanto, está claro que la capacidad
para inducir anticuerpos neutralizantes es insuficiente por sí solo
para controlar la enfermedad de manera adecuada.
Con el fin de prevenir la recurrencia de la
enfermedad, cualquier vacuna necesitará estimular no sólo los
anticuerpos neutralizantes, sino también la inmunidad celular
mediada por linfocitos T, particularmente los linfocitos T
citotóxicos.
En este caso, la gD_{2}t es una glucoproteína D
del VHS-2 de 308 aminoácidos que comprende: los
aminoácidos 1 a 306 de la glucoproteína natural con la adición de
asparagina y glutamina en el extremo C-terminal de
la proteína truncada. Esta forma de la proteína incluye el péptido
señal que se escinde para producir una proteína madura de 283
aminoácidos. La producción de dicha proteína en células de ovario de
hámster chino se ha descrito en la patente europea de Genentech
EP-B-139 417.
La glucoproteína D truncada madura (rgD_{2}t) o
las proteínas equivalentes secretadas por células de mamíferos, se
usan preferiblemente en formulaciones de vacunas de la presente
invención.
Las formulaciones de la presente invención son
muy efectivas en la inducción de inmunidad protectora en un modelo
de herpes genital en cobayas. Incluso con dosis muy bajas de
antígeno (por ejemplo, tan bajas como 5 \mug de rgD_{2}t), las
formulaciones protegen a las cobayas frente a la infección primaria
y también estimulan las respuestas específicas frente a anticuerpos
neutralizantes. Los inventores, utilizando la formulación de la
presente invención, han demostrado también las respuestas mediadas
por células efectoras del tipo Th1 en ratones.
En consecuencia, en una realización preferida de
la presente invención se proporciona una vacuna o una formulación
farmacéutica que comprende un antígeno en conjunción con el
monofosforil lípido A
3-des-O-acilado, la
QS21 y una emulsión de aceite en agua en la que la emulsión de
aceite en agua comprende un aceite metabolizable, tal como el
escualeno, el alfa-tocoferol y el Tween 80. Dicha
formulación es apropiada para una amplia gama de vacunas
monovalentes o polivalentes. Además, la emulsión de aceite en agua
puede contener Span 85. Una forma preferida del monofosforil lípido
A 3-des-O-acilado se
describe en la solicitud de patente internacional publicada con el
nº 92/16556 - SmithKline Beecham Biologicals S.A.
La emulsión de aceite en agua se puede utilizar
por sí sola o junto a otros adyuvantes o inmunoestimuladores y por
ello, una realización importante de la invención es una formulación
de aceite en agua que comprende escualeno u otro aceite
metabolizable, alfa-tocoferol, y Tween 80. La
emulsión de aceite en agua también puede contener Span 85 y/o
lecitina.
Preferiblemente, las formulaciones de vacunas
contendrán un antígeno o una composición antigénica capaz de
provocar una respuesta inmune frente a un patógeno humano o animal,
en la que el antígeno o la composición antigénica provienen del
VIH-1 (tal como gp120 o gp160), cualquiera de los
virus de la inmunodeficiencia felina, los virus del herpes animales
o humanos, tales como gD o derivados de ésta, o la proteína inicial
inmediata tal como la ICP27 del VHS-1 o
VHS-2, los citomegalovirus (especialmente el humano,
tales como gB o derivados de ésta), el virus de la varicela zoster
(tales como gpI, II o III), o de un virus de la hepatitis tal como
el virus de la hepatitis B, por ejemplo el antígeno de superficie
del virus de la hepatitis B o un derivado de éste, el virus de la
hepatitis A, el virus de la hepatitis C y el virus de la hepatitis
E, o de otros patógenos víricos, tales como el virus sincitial
respiratorio, el virus del papiloma humano o el virus de la gripe, o
derivados de patógenos bacterianos tales como Salmonella,
Neisseria, Borrelia (por ejemplo OspA o OspB o derivados de
éstos), o Chlamydia, o Bordetella por ejemplo P.69,
PT y FHA, o derivados de parásitos tales como Plasmodium o
Toxoplasma.
Las formulaciones también pueden contener un
antígeno anti-tumor y ser útiles para el tratamiento
inmunoterapéutico del cáncer.
En un modelo inmunoterapéutico animal para el
linfoma de linfocitos B, en el que se administraron células del
linfoma de ratón BCL-1 por vía intraperitoneal a
ratones Balb/c en el día 0, y los ratones se vacunaron en los días
3, 10 y 20 con el idiotipo BCL-1, la formulación
SB62/MPL/QS21 destaca como la más potente, tanto respecto a los
valores de anticuerpos como respecto a la supervivencia (el único
grupo con un 100% de supervivencia). De modo semejante, la capacidad
de esta formulación para estimular linfocitos T citotóxicos frente a
los antígenos incluido, le convierte en un buen candidato para la
formulación de antígenos del cáncer (por ejemplo, antígenos del
melanoma MAGE-1 y MAGE-3 para la
inmunoterapia de tumores mediante la vacunación activa).
La formulación también puede ser útil para
utilizarla con partículas herpéticas ligeras como las descritas en
la solicitud de patente internacional nº WO 92/19748 y la solicitud
de patente internacional WO 92/13943.
Los derivados del antígeno de superficie de la
hepatitis B se conocen bien en la técnica e incluyen, entre otros,
aquellos antígenos S PreS_{1}, PreS_{2} planteados descritos en
las solicitudes de patente europea
EP-A-414 374;
EP-A-0304 578 y EP
198-474. En un aspecto preferido, la formulación de
la vacuna de la invención comprende el antígeno del
VIH-1, gp120, especialmente cuando se expresan en
células CHO. En una realización adicional, la formulación de la
vacuna de la invención comprende gD_{2}t como se definió
anteriormente.
En un aspecto adicional de la presente invención
se proporciona una vacuna como la descrita en el texto para su uso
en medicina.
La proporción QS21 : 3D-MPL será
típicamente del orden de 1:10 a 10:1; preferiblemente de 1:5 a 5:1 y
con frecuencia, esencialmente de 1:1. El intervalo preferido para la
sinergia óptima es 2,5:1 a 1:1 de 3D-MPL: QS21. Para
la administración humana típica, QS21 y 3D-MPL
estarán presentes en una vacuna en el intervalo de 1 \mug - 100
\mug, preferiblemente de 10 \mug - 50 \mug por dosis. El
aceite en agua comprenderá del 2% al 10% de escualeno, del 2% al 10%
de alfa-tocoferol y del 0,3% al 3% de Tween 80, con
la proporción de escualeno : alfa-tocoferol igual o
menor de 1 de forma que proporciona una emulsión estable. Span 85
también estar presente a una concentración de 1%. En algunos casos,
puede ser ventajoso que las vacunas de la presente invención
contengan además un estabilizador.
La preparación de una vacuna se describe de modo
general en New Trends and Developments in Vaccines, editado por
Voller et al., University Park Press, Baltimore, Maryland,
U.S.A. 1978. La encapsulación dentro de liposomas se describe, por
ejemplo, por Fullerton, patente de los Estados Unidos 4.235.877. La
conjugación de proteínas con macromoléculas se describe, por
ejemplo, por Likhite, patente de los Estados Unidos 4.372.945 y por
Armor et al., patente de los Estados Unidos 4.474.757.
La cantidad de proteína en cada dosis de la
vacuna se selecciona como una cantidad que induce una respuesta
inmunoprotectora sin efectos secundarios adversos significativos en
las vacunas típicas. Dicha cantidad variará dependiendo del
inmunógeno específico empleado y cómo se presente. Generalmente, se
prevé que cada dosis comprenderá 1-1000 \mug de
proteína, preferiblemente 2-100 \mug, más
preferiblemente 4-40 \mug. Una cantidad óptima
para una vacuna particular se puede determinar mediante estudios
estándar que implican el estudio de respuestas inmunes apropiadas en
individuos. Tras una vacunación inicial, los individuos pueden
recibir una o varias inmunizaciones de refuerzo adecuadamente
espaciadas.
Las formulaciones de la presente invención se
pueden usar para propósitos profilácticos o terapéuticos.
Por consiguiente, en un aspecto, la invención
proporciona un método de tratamiento que comprende la administración
a un paciente de una cantidad efectiva de una vacuna de la presente
invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Las dos formulaciones adyuvantes se prepararon
comprendiendo cada una el siguiente componente de emulsión de aceite
en agua.
SB26: escualeno al 5%, tocoferol al 5%, Tween 80
al 0,4%; el tamaño de partícula fue de 500 nm.
SB62: escualeno al 5%, tocoferol al 5%, Tween 80
al 2,0%; el tamaño de partícula fue de 180 nm.
Se disolvió Tween 80 en solución salina con
tampón fosfato (PBS) para dar una solución al 2% en PBS. Para
proporcionar 100 ml de una emulsión concentrada dos veces, se
agitaron en una agitadora vorticial 5 g de DL
alfa-tocoferol y 5 ml de escualeno hasta mezclarse
completamente. Se añadieron 90 ml de una solución de PBS/Tween y se
mezclaron completamente. La emulsión resultante se pasó entonces a
través de una jeringa y por último se microfluidificó usando una
máquina microfluidificadora M110S. Las pequeñas gotas oleosas tenían
un tamaño de aproximadamente 180 nm.
Esta emulsión se preparó de forma análoga
utilizando Tween 80 al 0,4%.
1(c) Otras emulsiones como las
representadas en la tabla 1 se realizaron de manera análoga. Éstas
se analizaron en los experimentos como se detalla en los siguientes
ejemplos.
A la emulsión de 1a) o b) o c) se añadió un
volumen igual de rgp120 concentrada (20 \mug ó 100 \mug) y se
mezcló. Ésta se combinó con 50 \mug/ml de 3D-MPL y
20 \mug/ml de QS21 para dar la formulación final. El tampón se
añadió según el contenido de sales y el pH.
La tabla 3 muestra la eficacia de SB26,
utilizando gp120 del VIH y 50 \mug/ml de 3D-MPL
(MPL) y 20 \mug/ml de QS21. Los resultados muestran el valor de la
medio geométrico (TMG) después de la segunda (P11) y tercera (P111)
inoculaciones así como la respuesta inmune celular (siglas en
inglés, CMI) a la proliferación de linfocitos y la producción de
interferón \gamma.
En este experimento se compararon cuatro
emulsiones [SB26, SB62, SB40, SB61]. Se evaluó la influencia de cada
componente de la formulación (antígeno, emulsión,
3D-MPL,QS21).
Cada uno de los 22 grupos de 5 animales recibió
una distinta formulación de vacuna.
| - gr 1-4: | gp120 (10 \mug) / no emuls \pm [3D-MPL, QS21] |
| - gr 5-9: | gp120 (10 \mug) / SB26 \pm [3D-MPL, QS21] |
| - gr 10: | sin antígeno / SB26+ [3D-MPL, QS21] |
| - gr 11-12: | gp120 (10 \mug) / SB62 \pm [3D-MPL, QS21] |
| - gr 13-16: | gp120 (10 \mug) / SB40 \pm [3D-MPL, QS21] |
| - gr 17-20: | gp120 (10 \mug) / SB61 \pm [3D-MPL, QS21] |
| - gr 21-22: | gp120 (5 \mug) / SB26 \pm [3D-MPL, QS21] |
| - Ensayos: - valores de anticuerpos frente a gp120W61D y análisis de isotipo (todos los grupos) |
- los animales se inmunizaron con gp120W61D,
formulado en diferentes emulsiones de aceite en agua en presencia de
5 \mug de 3D-MPL y 5 \mug de QS21 por dosis. Los
controles negativos recibieron las formulaciones equivalentes sin
ningún antígeno.
- los animales se inmunizaron por vía subcutánea
a día 0 y día 14. Cada dosis de inyección se administró en un
volumen de 100 \mul.
- las muestras de sangre se obtuvieron antes de
la inmunización (día 0) y después de la inmunización en los días 14
(post I), 21 y 28 (7 y 14 días post II).
- se evaluó la respuesta serológica post I y
post II a los 14 días mediante un análisis ELISA directo para
gp
120W61D.
120W61D.
- la respuesta post II a los 14 días se
caracterizó también respecto a los isotipos de los anticuerpos
específicos para gp120W61D inducidos en ratones tras la
inmunización.
Los resultados se representan en la tabla 2
- La adición de emulsiones SB26, SB40 o SB62 al
antígeno induce valores de anticuerpo elevados; en ausencia de
inmunoestimuladores, los anticuerpos específicos para gp120 son
esencialmente IgG1.
- La adición de inmunoestimuladores
3D-MPL y QS21 induce una gran respuesta serológica y
un cambio de los anticuerpos del tipo IgG1 a IgG2a/IgG2b. Esto se
asocia con la inmunidad celular.
La combinación preferida es [SB26 + MPL +
QS21].
No se observó una diferencia significativa en la
respuesta serológica entre el grupo 8 y el grupo 9: adición
de
gp120 antes o después del resto de componentes de la formulación.
gp120 antes o después del resto de componentes de la formulación.
Tanto 5 \mug como 10 \mug de gp120 formulado
en SB26 inducen una elevada respuesta serológica (grupos
5-8 y 21-22).
De forma análoga a la planteada en el ejemplo
1a), se preparó la formulación que comprende el antígeno del virus
del herpes simple rgD_{2}t y se usó para vacunar cobayas. Dicha
formulación indujo protección frente a la enfermedad inicial y
recurrente en el modelo en cobayas.
Vacunación terapéutica de ratones Balb/c con
idiotipo de células de linfoma BCL1.
Una revisión del modelo de linfoma de linfocitos
B en ratones Balb/c se plantea en Yefenoh et al. Current
Opinions Immunobiology 1993 5:740-744.
Se inyectaron 10^{4} células tumorales a día 0
en grupos de 10 ratones (vía intraperitoneal), y se vacunaron con
100 \mug de inmunoglobulina acoplada a KLH, dirigida contra
el epítopo BCL-1 (proporción KLH/Ig: 1/1), en
diferentes formulaciones de adyuvante a días 3, 10 y 20
(inmunización subcutánea en el lomo). Se controló la concentración
sérica de anticuerpos frente a KLH y al idiotipo, así como la muerte
de los ratones.
Formulaciones analizadas:
Las formulaciones 8, 9 y 10 se comportan
regularmente mejor que comparadas con el resto. La formulación 10
destaca como la más potente, tanto respecto a los títulos de
anticuerpos como respecto a la supervivencia (el único grupo con un
100% de supervivencia).
RTS,S se describe en la solicitud de patente
internacional nº WO 93/10152 y se formuló para la vacunación de
macacos Rhesus. Se analizaron cinco animales por cada grupo:
| Grupo I | RTS,S, 3D-MPL (50 \mug), Al(OH)_{3} |
| Grupo II | RTS,S, QS21 (20 \mug), Al(OH)_{3} |
| Grupo III | RTS,S, 3D-MPL (50 \mug), QS21(20 \mug) |
| Grupo IV | RTS,S, 3D-MPL (50 \mug), QS21, Al(OH)_{3} |
| Grupo V | RTS,S, 3D-MPL (10 \mug), QS21, Al(OH)_{3} |
| Grupo VI | RTS,S, 3D-MPL (50 \mug), QS21, SB60 |
Los animales se inocularon y se sangraron a los
14 días después de la primera inmunización y a los 12 días después
de la segunda inmunización y se analizaron las inmunoglobulinas
frente al antígeno de superficie del virus de la hepatitis B. Como
se observa en la figura 1, los animales que recibieron RTS,S en SB60
tuvieron títulos de anticuerpo casi seis veces mayores que cualquier
otro grupo.
7 grupos de animales recibieron las siguientes
formulaciones:
| Grupo 1 | RTS,S + SB62 |
| Grupo 2 | RTS,S + QS21 + 3D-MPL |
| Grupo 3 | RTS,S + QS21 + 3D-MPL + SB62 |
| Grupo 4 | RTS,S + 3D-MPL + Al(OH)_{3} |
| Grupo 5 | RTS,S + Al(OH)_{3} |
| Grupo 6 | Blanco |
| Grupo 7 | Control negativo |
(RTS,S: 5 \mug/dosis, 3D-MPL: 5
\mug/dosis, QS21: 5 \mug/dosis)
Los animales se inocularon y se sangraron a los
15 días después de la primera inmunización y a día 7 y 15 después de
la segunda inmunización y se analizó el subtipo del anticuerpo
frente al antígeno de superficie del virus de la hepatitis B. Como
se observa en la figura 2, cuando se formula la emulsión SB62 con
QS21 y 3D-MPL aumenta preferentemente y de un modo
sinérgico la respuesta del anticuerpo IgG2a mientras que SB62 por sí
solo o 3D-MPL / QS21 inducen una pobre respuesta del
IgG2a.
La lipoproteína OspA de B. burgdorferi se
describe en la solicitud de patente europea 0418 827 Max Plank et
al.
Las siguientes formulaciones se probaron en
ratones Balb/c
1. OspA + Al(OH)_{3}
2. OspA + Al(OH)_{3} +
3D-MPL (10 \mug)
3. OspA + Al(OH)_{3} +
3D-MPL (30 \mug)
4. OspA + Al(OH)_{3} +
3D-MPL (10 \mug) + QS21 (5 \mug)
5. OspA + Al(OH)_{3}+
3D-MPL (30 \mug) + QS21 (15 \mug)
6. OspA + SB60 + 3D-MPL (10
\mug) + QS21 (5 \mug)
7. OspA + SB60 + 3D-MPL (130
\mug) + QS21 (15 \mug)
y se estudiaron los títulos de anticuerpos y
subtipos a los siete días después de la primera inoculación y a los
siete días después de la secunda inoculación (las inoculaciones se
realizaron al día 0 y el día 14).
Los resultados se representan gráficamente en las
figuras 3 y 4 y muestran que las formulaciones de la presente
invención inducen elevadas concentraciones de anticuerpos y éstos
son preferentemente del subtipo IgG2a.
Se inmunizaron ratones hembra Balb/c a día 0 y
día 14 en las almohadillas de las patas traseras con varias
formulaciones de NS1-ICP27. Cada inyección contenía
5 \mug de NS1-ICP27 y combinaciones de la
emulsión de aceite en agua SB26, QS21 (10 \mug) y MPL (25
\mug).
Las células de los ganglios linfáticos poplíteos
se obtuvieron a día 28 y se estimularon in vitro con células
singeneicas P815 transfectadas con el gen ICP27. A continuación se
analizó la actividad citolítica específica en los cultivos con
dianocitos P815 transfectados con ICP27 y los controles negativos
P815 ICP27.
Los resultados de lisis específica a diferentes
relaciones efector: diana (E:D), para distintos grupos de
inmunización, son los siguientes:
ICP 27 (5 \mug)
| E:D | P815 | P815 transfectada con ICP27, clon 121 |
| 100:1 | -1 | 0 |
| 30:1 | -2 | -3 |
| 10:1 | 3 | 0 |
| 3:1 | 1 | 0 |
| 1:1 | 2 | 2 |
| 0,3:1 | 2 | 2 |
ICP 27 (5 \mug) + MPL (25 \mug)
| E:D | P815 | P815 transfectada con ICP27, clon 121 |
| 100:1 | 5 | 7 |
| 30:1 | 2 | 2 |
| 10:1 | 1 | 2 |
| 3:1 | -1 | -1 |
| 1:1 | -2 | -2 |
| 0,3:1 | -4 | -1 |
ICP 27 (5 \mug) + QS21 (10 \mug)
| E:D | P815 | P815 transfectada con ICP27, clon 121 |
| 100:1 | 4 | 17 |
| 30:1 | 5 | 10 |
| 10:1 | 3 | 7 |
| 3:1 | 4 | 5 |
| 1:1 | 3 | 5 |
| 0,3:1 | 0 | 1 |
ICP 27 (5 \mug) + SB26
| E:D | P815 | P815 transfectada con ICP27, clon 121 |
| 100:1 | 5 | 20 |
| 30:1 | 1 | 19 |
| 10:1 | 2 | 12 |
| 3:1 | -2 | 7 |
| 1:1 | 1 | 5 |
| 0,3:1 | 1 | 2 |
ICP 27 (5 \mug) + MPL (25 \mug) + QS21 (10
\mug)
| E:D | P815 | P815 transfectada con ICP27, clon 121 |
| 100:1 | 4 | 13 |
| 30:1 | 5 | 12 |
| 10:1 | 4 | 17 |
| 3:1 | 1 | 3 |
| 1:1 | 0 | 3 |
| 0,3:1 | -1 | -2 |
ICP 27 (5 \mug) + MPL (25 \mug) + QS21 (10
\mug) + SB26
| E:D | P815 | P815 transfectada con ICP27, clon 121 |
| 100:1 | 2 | 20 |
| 30:1 | 0 | 17 |
| 10:1 | 3 | 19 |
| 3:1 | 3 | 8 |
| 1:1 | 1 | 6 |
| 0,3:1 | 2 | 3 |
Se obtuvo un bajo porcentaje de lisis específica
para ICP27 en los grupos de inmunización:
ICP 27 (5 \mug) + QS21 (10 \mug)
ICP 27 (5 \mug) + SB26
ICP 27 (5 \mug) + MPL (25 \mug) + QS21 (10
\mug)
ICP 27 (5 \mug) + MPL (25 \mug) + QS21 (10
\mug) + SB26
mientras que
ICP 27 (5 \mug)
ICP 27 (5 \mug) + MPL (25 \mug)
fueron negativos.
Con esto, estos datos muestran la inducción de
LTC mediante NS1-ICP27 recombinante en la emulsión
de aceite en agua sola o junto con QS21 y MPL; o con QS21.
b) Los grupos de 5 de ratones Balb/c se vacunaron
en la almohadilla de la pata con diferentes vacunas
(NS1-ICP27/NS1-ICP27 MPL +
QS21/NS1-ICP27 SB26 = MPL y QS21/ sólo adyuvante).
Una dosis contenía 10 \mug de NS1-ICP27, 10
\mug de MPL y 10 \mug de QS21.
Se suministraron dos vacunas el día 0 y el día 7.
Los ratones se expusieron a los 14 días con 5,2\cdot10^{3} de
TCID50 de la cepa MS del VHS-2. Se registró la
aparición de lesiones zosteriformes y las muertes hasta el día 14
después de la exposición.
La proteína ICP27 del VHS-2 se
expresó en E. coli como proteína de fusión con el fragmento
NS1 del virus de la gripe. La eficiencia protectora de la proteína
recombinante purificada se evaluó en el modelo zosteriforme murino,
en combinación con formulaciones MPL QS21. Los ratones Balb/c a los
que se les suministraron dos vacunaciones con
NS1-ICP27 combinada tanto con MPL + QS21 como con
una emulsión de aceite en agua (SB26) + MPL y QS21 se protegieron
completamente frente a la enfermedad (sin lesiones zosteriformes) y
a la muerte, tras la exposición a la cepa natural de
VHS-2. En contraste, la protección no se observó en
los ratones vacunados sólo con NS1-ICP27 como con
NS1-ICP27 combinado con SB26, sin MPL y QS21.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (7)
1. Una composición adyuvante que comprende una
emulsión de aceite en agua de la siguiente composición: del 2% al
10% de escualeno, del 2% al 10% de alfa-tocoferol, y
del 0,3% al 3% de Tween 80™.
2. Una composición de vacuna que comprende una
composición adyuvante como la reivindicada en la reivindicación 1, y
un antígeno o una composición antigénica derivada de cualquiera del
virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la
inmunodeficiencia felina, el virus del herpes simple tipo 1, el
virus del herpes simple tipo 2, el citomegalovirus humano, el virus
de la hepatitis A, B, C o E, el virus sincitial respiratorio, el
virus del papiloma humano, el virus de la gripe, Salmonella,
Neisseria, Borrelia, Chlamydia,
Bordetella, Plasmodium o Toxoplasma.
3. El uso de un adyuvante como el reivindicado en
la reivindicación 1 para la fabricación de una vacuna para el
tratamiento profiláctico de las infecciones parasitarias,
bacterianas o virales.
4. El uso de un adyuvante como el reivindicado en
la reivindicación 1 para la fabricación de una vacuna para el
tratamiento inmunoterapéutico de las infecciones parasitarias,
bacterianas o virales o el cáncer.
5. Un procedimiento para preparar una composición
de vacuna de acuerdo con la reivindicación 2 que comprende la mezcla
de la composición adyuvante como la definida en la reivindicación 1,
con un antígeno o una composición antigénica.
6. Una composición de vacuna que comprende una
composición adyuvante reivindicada en la reivindicación 1, y que
comprende además QS21 y 3D-MPL, caracterizada
porque el antígeno o la composición antigénica comprende RTS,S.
7. Una composición de vacuna que comprende una
composición adyuvante reivindicada en la reivindicación 1, y que
comprende además QS21 y 3D-MPL, caracterizada
porque el antígeno o la composición antigénica comprende gp120.
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