ES2537737T3 - Composiciones de vacuna que comprenden lipooligosacáridos de inmunotipo L2 y/o L3 de Neisseria meningitidis de IgtB - Google Patents

Composiciones de vacuna que comprenden lipooligosacáridos de inmunotipo L2 y/o L3 de Neisseria meningitidis de IgtB Download PDF

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Abstract

Una preparación de vesículas de la membrana externa de Neisseria derivada de una cepa de Neisseria con un inmunotipo LOS L2 o una cepa de Neisseria con un inmunotipo LOS L3, y en la que la cepa es lgtB-, o una preparación de vesículas de la membrana externa de Neisseria que comprende una combinación de vesículas de la membrana externa derivadas de una cepa de Neisseria con un inmunotipo LOS L2 y una cepa de Neisseria con un inmunotipo LOS L3, en la que cada cepa es lgtB-.

Description

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externa para obtener el oligosacárido un antígeno T dependiente. Esto se puede realizar con una química similar a la descrita para la reticulación de LOS intra-vesículas de la membrana externa como se describe más adelante.
Reticulación (conjugación) intra-vesícula de la membrana externa de la porción de oligosacárido de LOS a las proteínas de membrana externa presentes en la superficie de la vesícula de la membrana externa
Cuando LOS de la invención está presente en una formulación de vesícula de la membrana externa el LOS se conjuga preferiblemente in situ mediante procedimientos que permiten la conjugación de LOS a una o más proteínas de membrana externa también presentes en la preparación de las vesículas de la membrana externa (por ejemplo, PorA o PorB en meningococo). Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invención es una preparación de vesículas de la membrana externa de una cepa de bacterias Gram negativas en la membrana externa de la que se integra una proteína de membrana externa conjugada al LOS de la invención. Aunque el LOS de la invención se puede añadir a una preparación de vesículas de la membrana externa para la conjugación, es preferible que el LOS esté presente de forma natural en la superficie de la preparación de vesículas de la membrana externa.
Este procedimiento puede potenciar ventajosamente la estabilidad y/o inmunogenicidad (que proporciona colaboración decélulas T) y/o antigenicidad del antígeno LOS dentro de la formulación de vesículas de la membrana externa -proporcionando de esta manera colaboración de células T para el inmunógeno de oligosacárido Tindependiente en su conformación más protectora -como LOS en su ambiente natural en la superficie de membrana externa meningocócica. Además, la conjugación de los LOS dentro de la vesícula de la membrana externa puede dar como resultado una detoxificación de los LOS (sin pretender establecer un vínculo teórico, la porción de lípido A puede estar más establemente enterrada en la membrana externa y, de esta manera, estando menos disponible para ocasionar toxicidad). De este modo los procedimientos de detoxificación mencionados anteriormente de aislamiento de vesículas de la membrana externa a partir de mutantes htrB-o msbB-o mediante la adición de equivalente funcional peptídico no tóxico de polimixina B a la composición pueden no requerirse (pero que se pueden añadir en combinación para la seguridad adicional).
Las preparaciones de vesículas de la membrana externa conjugadas de la invención son típicamente tales que la toxicidad de los LOS en la vesícula de la membrana externa está reducida en comparación con las mismas vesículas de la membrana externa con la misma cantidad de LOS totalmente no conjugados. La toxicidad de LOS se puede determinar fácilmente por un experto en la técnica, por ejemplo, usandoel ensayo de pirogenicidad en conejos para LOS en la Farmacopea Europea. (véase el ejemplo 7)
Las preparaciones de vesículas de la membrana externa conjugadas de la invención son ventajosamente tales que el LOS conjugado tiene una conformación adecuada para provocar una respuesta inmunitaria en un hospedador, cuyos suero es reactivo (se puede unir) con LOS no conjugados –preferentemente presentes en la bacteria a partir de la que se hizo la preparación de vesículas de la membrana externa, y más preferiblemente, de una manera bactericida en un ensayo SBA–.
Si las vesículas de la membrana externa de Neisseria se conjugan a LOS, y las vesículas de la membrana externa se derivas de una cepa que se regula hacia niveles menores en una o más proteínas de membrana externa inmunodominantes, como se describe en esta memoria descriptiva, se prefiere que si PorA se regula hacia niveles menores, PorB no debería regularse hacia niveles menores y viceversa. Esto permite a la mayoría de LOS reticularse con una proteína de membrana externa mayor, y, de este modo, se minimiza cualquier efecto de conjugación en antígenos de membrana externa de protección cruzada menores en la vesícula de la membrana externa.
En particular, los inventores han encontrado que una composición que comprende vesículas de la membrana externa en la que LOS presente en las vesículas de la membrana externa se ha conjugado con una forma intravesícula de la membrana externa a las proteínas de membrana externa también presentes en la vesícula de la membrana externa puede formar la base de una vacuna para el tratamiento o prevención de enfermedades ocasionadas por el organismo a partir del cual se han derivado las vesículas de la membrana externa, siendo dicha vacuna de toxicidad reducida (preferiblemente sustancialmente no tóxica) y es capaz de inducir una respuesta bactericida T dependiente contra LOS en su ambiente nativo.
Por lo tanto esta invención proporciona además dicha preparación de vesículas de la membrana externa conjugadas a LOS intra-vesícula de la membrana externa (de la invención). Por “intra vesícula de la membrana externa” se entiende que el LOS de la invención presente de forma natural en la vesícula de la membrana externa se conjugue con una proteína de membrana externa presente en la misma vesícula de la membrana externa.
Dichas preparaciones de vesículas de la membrana externa se pueden aislar a partir de la bacteria en cuestión (véase el documento WO 01/09350) y después se someten a procedimientos químicos de conjugación conocidos a grupos de unión (por ejemplo, NH2 o COOH) en la porción de oligosacárido de LOS a grupos (por ejemplo, NH2 o COOH) en las proteínas de membrana externa de la vesícula de la membrana externa. Se pueden usar las técnicas de reticulación que utilizan glutaraldehído, formaldehído o mezclas de gluteraldehído/formaldehído, pero se prefiere que se usen técnicas químicas más selectivas tales como EDAC o EDAC/NHS (J. V. Staros, R. W. Wright y D. M. Swingle. Enhancement by N-hidroxisuccinimide of water soluble carbodiimide–mediated coupling reactions.
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Analytical chemistry 156: 220–222 (1986); y Bioconjugates Techniques : GregT. Hermanson (1996) pp. 173–176). Otras técnicas químicas de conjugación o tratamientos capaces de crear enlaces covalentes entre LOS y moléculas de proteínas que se podrían usar se describen en el documento EP 941738.
Preferiblemente las preparaciones de vesículas de la membrana externa se conjugan en ausencia de polisacárido capsular. Las vesículas de la membrana externa se pueden aislar a partir de una cepa que no produce polisacárido capsular (naturalmente o mediante mutación), o se pueden purificar a partir de la mayoría (más del 60, 70, 80, 90 o 99 % eliminado) y preferiblemente todos los polisacáridos capsulares contaminantes. De esta forma, la reacción de conjugación de LOPS intra-vesícula de la membrana externa es mucho más eficaz.
Preferiblemente más del 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, o 95 % de los LOS presentes en las vesículas de la membrana externa está reticulado/conjugado.
Preferiblemente las vesículas de la membrana externa de la invención se han preparado del tal modo que el contenido de LOS de las vesículas de la membrana externa de 3-30, 5-25, 10-25, 15-22, y más preferiblemente alrededor de o aproximadamente el 20 % del contenido de LOS medido con tinción con plata después de la electroforesis de SDS-PAGE usando LOS purificado como un patrón (véase procedimiento de Tsai, J. Biol. Standardization (1986) 14:25-33). Se puede conseguir el 20 % de LOS en vesículas de la membrana externa meningocócicas con extracción con bajo DOC al 0,1 %, que puede eliminar ligeramente las moléculas de LOS retenidas, pero conservar la mayoría del antígeno.
Si las vesículas de la membrana externa conjugadas intra-vesícula de la membrana externa se derivan de menigogococo, se prefiere que la cepa a partir de la cual se derivan sea una cepa de mutantes que no puede producir polisacárido capsular (por ejemplo, una de las cepas de mutantes descritas anteriormente, en particular siaD-). También se prefiere que las composiciones inmunogénicas eficaces contra la enfermedad meningocócica comprendan tanto una vesícula de la membrana externa L2 como L3, en las que LOS L2 y L3 se conjugan ambos con las proteínas de membrana externa de las vesículas de la membrana externa. Además, la estructura LOS dentro de la vesícula de la membrana externa conjugada intra-vesícula de la membrana externa es consistente con la que se ha derivado de una cepa meningocócica ltB-. Las composiciones inmunogénicas comprenden vesículas de la membrana externa conjugadas intra-vesícula de la membrana externa: derivadas de una cepa menigocócica mutante L2 o L3 que no puede producir polisacárido capsular y es lgtB-; comprendiendo vesículas de la membrana externa de L2 y L3 derivadas de cepas meningocócicas mutantes que son lgtB-o comprendiendo vesículas de la membrana externa de L2 y L3 derivadas de cepas meningocócicas mutantes que no pueden producir polisacárido capsular y son lgtB-.
Una típica cepa meningocócica L3 que se puede usar en la presente invención es la cepa H44/76 menB. Una cepa típica de L2 es la B16B16 menB o la cepa menigocócica 39E tipo C o la cepa 760676.
Como se ha indicado anteriormente las vesículas de la membrana externa de la invención se han detoxificado a un grado mediante el acto de conjugación y no necesitan detoxificarse posteriormente, sin embargo, para seguridad adicional se puede utilizar procedimientos adicionales de detoxificación, por ejemplo, usando vesículas de la membrana externa derivadas de una cepa meningocócica que es htrB-o msbB-o añadiendo un equivalente péptido funcional no tóxico de polimixina B [una molécula con alta afinidad a Lípido A] (preferiblemente SEAP 2) a la composición de vesículas de la membrana externa (como se ha descrito anteriormente). La conjugación de LOS (particularmente en una manera intra-vesícula de la membrana externa) muestra de este modo sorprendentemente una menor toxicidad de LOS comparada con las preparaciones que comprenden la misma cantidad de LOS no conjugado. De este modo un procedimiento general para detoxificar vesículas de la membrana externa (particularmente meningocócicas) se da a conocer adicionalmente por medios de conjugación intra-vesícula de la membrana externa de LOS a la proteína de membrana externa de las vesículas de la membrana externa.
En la anterior forma se proporcionan las vesículas de la membrana externa meningocócicas y composiciones inmunogénicas que comprenden vesículas de la membrana externa que tienen como un LOS de antígeno importante que es reducido en toxicidad (y preferiblemente sustancialmente no tóxico), desprovisto de problemas de autoinmunidad, tiene un carácter T-dependiente, está presente en su ambiente natural y es capaz de inducir una respuesta de anticuerpo bactericida potencialmente contra más del 90 % de cepas meningocócicas (en el caso de composiciones de L2 + L3).
Uno o más de polisacáridos capsulares de Men A, C, Y o W u oligosacáridos (preferiblemente al menos MenC, o MenA y MenC, o Men C y MenY) se pueden también conjugar en una proteína de membrana externa de la vesícula de la membrana externa de la invención también. Aunque esto se podría hacer en la misma reacción como reticulación de LOS, se prefiere que se haga en una reacción separada (preferiblemente más tarde).
El procedimiento de conjugación de LOS intra-vesícula de la membrana externa óptimo es un aspecto adicional de la presente invención. Dicho procedimiento debería incorporar las etapas de aislar las vesículas de la membrana externa de la invención (preferiblemente) usando un bajo % de DOC como se describe en esta memoria descriptiva), llevar a cabo un tratamiento químico adecuado para conjugar LOS de la invención (preferiblemente a través de su resto de oligosacárido) presentes en las vesículas de la membrana externa con una proteína de membrana externa
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mediante un procedimiento de DOC bajo como se ha descrito anteriormente y el LOS en ambas vesículas de la membrana externa está reticulado intra-vesícula de la membrana externa a la proteína de membrana externa.
Vacunas de células fantasma o enteras muertas
Los inventores contemplan que las composiciones y vacunas anteriores concernientes a las vesículas de la membrana externa se pueden fácilmente extender a procedimientos que conciernen a las preparaciones y vacunas de células fantasmas o enteras muertas (con idénticas ventajas) Los procedimientos para fabricar preparaciones fantasma (células vacías con envolturas intactas) de cepas Gram negativas se conocen bien en la técnica (véase por ejemplo el documento WO 92/01791). Los procedimientos para matar células enteras para fabricar preparaciones de células inactivadas para uso en vacunas también se conocen bien. Por lo tanto las composiciones y vacunas que implican vesículas de la membrana externa descritas en todo este documento se contemplan para ser aplicables a las mismas composiciones o vacunas que comprenden preparaciones equivalentes de células fantasma y muertas enteras de la invención.
Ensayos bactericida en suero en la composición de la invención
El ensayo bactericida en suero es el procedimiento preferido para valorar relaciones sinérgicas entre antígenos cuando se combinan en una composición inmunogénica de la invención.
Tal respuesta sinérgica se puede caracterizar mediante el SBA provocado por la combinación de antígenos que son al menos 50 %, dos veces, tres veces preferiblemente cuatro veces, cinco veces, seis veces siete veces, ocho veces, nueve veces y más preferiblemente diez veces más alto que el SBA provocado por cada antígeno separadamente. Preferiblemente SBA se mide contra una cepa homóloga de la que se derivan los antígenos y preferiblemente también contra un panel de cepas heterólogas. (Véase más adelante para un panel representativo por ejemplo BZ10 (B:2b:P1.2) que pertenecen al grupo A-4; B16B6 (B2a:P1.2) perteneciente al complejo ET-37; y H44/76 (B:15:P1.7, 16)). SBA es el marcador inmunológico comúnmente acordado para estimar la eficacia de una vacuna meningocócica (Perkins y col., J. Infect Dis. 1998, 177: 683–691). SBA se puede averiguar satisfactoriamente mediante cualquier procedimiento conocido. SBA se puede llevar a cabo usando sueros obtenidos de modelos de animales o de sujetos humanos.
Un procedimiento preferido de manejar SBA con sueros humanos es el siguiente. Se toma una muestra de sangre antes a la primera vacunación, dos meses después de la segunda vacunación y un mes después de la tercera vacunación (tres vacunaciones en un año siendo un programa de vacunación principal humana administrada en, por ejemplo, 0, 2 y 4 meses, o 0, 1 y 6 meses. Tales programas de vacunación principal humana se pueden llevar a cabo en niños de un año de edad (por ejemplo al mismo tiempo como se llevan a cabo las vacunaciones con Hib) o de 2–4 años de edad o adolescentes también se pueden vacunar para el SBA de ensayo con dicho programa de vacunación principal. Una muestra adicional de sangre se puede tomar 6 a 12 meses después de la vacunación principal y un mes después de la dosis de refuerzo, si es aplicable.
SBA será satisfactorio para un antígeno o preparación de vesículas de la membrana externa con actividad bactericida homóloga si un mes después de la tercera dosis de vacuna (del programa de vacunación principal) (en niños de 2–4 años de edad o adolescentes, pero preferiblemente en niños en el primer año de vida) el porcentaje de sujetos con un crecimiento cuatro veces en términos de título de SBA (dilución de anticuerpo) (comparado con el título de prevacunación) contra la cepa de meningococo de la que los antígenos de la invención se derivaban es mayor que el 30 %, preferiblemente mayor que el 40 %, más preferiblemente mayor que el 50 % y más preferiblemente mayor que el 60 % de los sujetos.
Ciertamente un antígeno o preparación de vesículas de la membrana externa con actividad bactericida heteróloga también puede constituir preparación de vesículas de la membrana externa con actividad bactericida homóloga si puede también provocar SBA satisfactoria contra la cepa meningocócica de la que se deriva.
SBA será satisfactorio para un antígeno o preparación de vesículas de la membrana externa con actividad bactericida heteróloga si un mes después de la tercera dosis de vacuna (del programa de vacunación principal) (en niños de 2–4 años de edad o adolescentes, pero preferiblemente en niños en el primer año de vida) el porcentaje de sujetos con un crecimiento cuatro veces en términos de título de SBA (dilución de anticuerpo) (comparado con el título de prevacunación) contra tres cepas heterólogas de meningococo es mayor que 20 %, preferiblemente mayor que 30 %, más preferiblemente mayor que 35 % y más preferiblemente mayor que 40 % de los sujetos. Tal ensayo es una buena indicación de si el antígeno o preparación de vesículas de la membrana externa con actividad bactericida heteróloga puede inducir anticuerpos bactericidas cruzados contra diversas cepas meningocócicas. Las tres cepas heterólogas deben preferiblemente tener complejo de tipo electroforético (abreviadamente ET) o configuración de tipo de secuencias multilocus (abreviadamente MLST) (véase Maiden y col., PNAS Estados Unidos 1998, 95: 3140–5) a cada otra y preferiblemente a la cepa de la que el antígeno o preparación de vesículas de la membrana externa con actividad bactericida heteróloga se fabrica o deriva. Una persona experta será capaz de determinar fácilmente tres cepas con complejo ET diferente que reflejan la diversidad genética observada entre meningococos , particularmente entre cepas de meningococo de tipo B que se reconocen que son la causa de la carga de enfermedad significativa y/o que representan líneas hipervirulentas de MenB reconocidas (véase Maiden
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PorA(-) H44/76 y dos cepas heterólogas (basadas en subtipo suero) Cu385 y NZ124. Estas cuatro cepas expresan un LOS L3. Se añade una quinta cepa. Comparada con H44/76, esta cepa (B16B6) es heteróloga no solamente para PorA sino también para LOS (es una cepa de inmunotipo L2).
Los resultados en la figura 3B una respuesta bactericida cruzada solamente cepas L3 pero solamente con las vesículas de la membrana externa de 0,1 % de DOC WT. No se observó respuesta bactericida cruzada para vesículas de la membrana externa gal E-de 0,1 % de DOC y vesículas de la membrana externa WT de 0,5 % de DOC. Además, se conoce bien que la respuesta bactericida inducida por anticuerpos PorA es serotipo dependiente. Esto también se observó en esta experimento con bien vesículas de la membrana externa WT de 0,5 % de DOC o vesículas de la membrana externa de galE-y también con datos de SBA hechos con la cepa PorA(-) H44/76.
Todos estos resultados sugieren que la respuesta bactericida cruzada inducida por vesículas de la membrana externa que contienen alto porcentaje de LOS L3 se debe a la producción de Abs dirigida contra el antígeno LOS.
Solamente el LOS L3 (y no el LOS galE-) es capaz de provocar la producción de anticuerpos bactericidas. Aunque, en ELISA se observó una buena respuesta anti–LOS con vesículas de la membrana externa galE-de 0,1 % de DOC, esta respuesta no es biológicamente relevante (no SBA).
Además parece también que la respuesta es específica de inmunotipo de LOS como Abs LOS anti-L3 matan solamente las cepas L3 pero no las cepas L2, indicando que una vacuna óptima debe contener idealmente LOS L3 y L2 para cobertura óptima.
Experimento de supresión
Con el fin de demostrar que la respuesta inducida por vesículas de la membrana externa WT de DOC al 0,1 % se debe principalmente a los anticuerpos anti-LOS, combinaciones de suero se suprimieron con diferentes concentraciones de LOS L3 purificado. Después de la supresión se usaron sueros en un ensayo bactericida contra la cepa homóloga WT H44/76.
Los resultados obtenidos (véase la figura 3C) con sueros activados contra vesículas de la membrana externa WT de 0,1 % de DOC muestran una clara inhibición de dosis-intervalo, demostrando que la mayoría de los anticuerpos inducidos por esta preparación se dirigen contra LOS (confirmando los resultados de SBA generados con la cepa PorA(-) H44/76. En contraste, la respuesta inducida por WT 0,5 % de DOC no se dirige contra LOS como se demuestra por SBA hecho con la cepa PorA(-) H44/76 y también indicada por la supresión de LOS.
Este resultado se mantiene probablemente para LOS L2.
Ejemplo 3: Experimentos con vesículas de la membrana externa de L3 e intermedio (lgtB-) exentas de DOC (LOS no detoxificado) indujeron anticuerpos bactericida cruzados
La cepa derivada de meningococos MC58 usada es B:P,7,16, opc-, siaD-. Esta cepa se modificó genéticamente para expresar bien L3 (cepa 2G2) o un epítopo intermedio (cepa 2G EcoN1b-1, como 2G2 pero adicionalmente lgtB-)
o un LPS en versión corta (cepa C6, que es lgtE-). OMV se produjeron según bien un procedimiento de DOC (0,5 %) a concentración alta normal o procedimiento exento de DOC.
Se inmunizaron ratones (10 por grupo) tres veces mediante la vía intramuscular el día 0, 20 y 28. Recibían 1 o 10 µg (contenido en proteína) de vesículas de la membrana externa formuladas en Al(OH3) Se tomaron muestras de sangre el día 28 (posición II) y día 42 (posición III).
Se hicieron ensayos bactericidas en sueros combinados y utilizando cepas homólogas (MC58 y H44/76) y dos cepas heterólogas (M97250687 y M972078) con suero de conejo pequeño como fuente de complemento exógeno.
La siguiente tabla resume los resultados (títulos bactericidas para 50 % de muerte):
Cepa y serotipo
Antígeno
Muestras de sangre MC58 P1.7.16 H44/76TT P1.7.16 M97250687 P1.19.15 M97252078 P1.A
c6 no doc 10 ug IM c6 no doc 10 ug IM c6 no doc 1 ug IM c6 no doc 1 ug IM
Posición II Posición III Posición II Posición III > 2560 1353 247 411 > 2560 > 2560 620 878 > 2560 > 2560 247 748 98 90 < 20 < 20
2g2 no doc 10 ug IM
Posición II > 320 > 2560 > 2560 > 2560
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2g2 no doc 10 ug IM Posición III 2g2 no doc 1 ug IM Posición II 2g2 no doc 1 ug IM Posición III
> 2560 > 2560 > 2560 > 2560 > 2560 > 2560 > 2560 > 2560 > 2560 1407 119 348
2gecoN 1b-1no doc 10 ug IM Posición II
> 2560 > 2560 > 2560 1162
2gecoN 1b-1no doc 10 ug IM Posición III
> 2560 > 2560 > 2560 1213
2gecoN 1b-1no doc 1 ug IM Posición II
1151 > 2560 1696 22
2gecoN 1b-1no doc 1 ug IM Posición III
2220 > 2560 1947 135
c6 doc 10 ug IM Posición II
308 248 341 < 20
c6 doc 10 ug IM Posición III
189 104 400 < 20
c6 doc 1 ug IM Posición II
33 43 63 < 20
c6 doc 1 ug IM Posición III
NC (> 20) 24 156 < 20
2g2 doc 10 ug IM Posición II
NC (> 20) 25 360 < 20
2g2 doc 10 ug IM Posición III
201 < 20 647 < 20
2g2 doc 1 ug IM Posición II
275 < 20 299/644 < 20
2g2 doc 1 ug IM Posición III
237 < 20 728 < 20
2gecoN 1b-1doc 10 ug IM Posición II
573 31 685 < 20
2gecoN 1b-1doc 10 ug IM Posición III
NC (> 40) 21 1140 < 20
2gecoN 1b-1doc 1 ug IM Posición II
261 NC 118 < 20
2gecoN 1b-1doc 1 ug IM Posición III
348 NC 692 < 20
Claramente la presencia de L3 (2g2) o epítopo intermedio (2 gecon 1b-1) induce anticuerpos bactericidas cruzados, mientras las vesículas de la membrana externa de la cepa LPS truncada (C6) induce un nivel inferior de anticuerpos de reacción cruzados. Esto se ilustraba particularmente cuando se inyectó 1 µ de OMV.
5 Además, como se muestra con OMV purificadas con DOC, reduciendo el contenido de LPS de las burbujas se reduce la inducción de anticuerpos bactericidas cruzados. Aparte de LPS aumentado, es posible que vesículas de la membrana externa exentas de DOC puedan retener ventajosamente algunas proteínas que interactúan perdidamente con los OMV tales como lipoproteínas.
Ejemplo 4: Reticulación intra vesículas de la membrana externa de LOS L3 y proteína de membrana externa
10 Las vesículas de la membrana externa de MenB utilizadas se derivan de una cepa H44/76 (LOS de inmunotipo de L3) que era SiaD-(de este modo no expresando polisacárido capsular) y PorA-. Se utilizaron dos cepas diferentes: un completo L3 (cepa B1717, siad (-) Por A (-) completo L3) y un truncado L3 (cepa B1727, siad (-) PorA(-) lgtB(-) TrL3).
El procedimiento de conjugación de EDAC/NHS se utilizó según procedimientos conocidos para reticular LOS y
15 OMP en las vesículas de la membrana externa para obtener el componente de oligosacárido de LOS un antígeno T dependiente (EDAC/NHS se prefiere a formaldehído que se encontró reticular demasiado alto una extensión que afectaba de este modo adversamente la filtrabilidad). EDAC reacciona con ácidos carboxílicos para crear un intermedio de éster activo. En presencia de un nucleófilo de amina, se forma un enlace de amida con liberación de un subproducto de isourea. Sin embargo, la eficacia de una reacción mediada por EDAC se puede incrementar
20 mediante la formación de un intermedio de éster Sulfo-NHS. El éster sulfo-NHS sobrevive en solución acuosa más tiempo que el éster formado de la reacción de EDAC solo con un carboxilato. De este modo se pueden llevar a cabo rendimientos más altos de la formación de enlace de amida usando este procedimiento en dos etapas. La conjugación de EDAC/NHS se describe en J. V. Staros, R. W. Wright y D. M. Swingle. Enhancement by Nhydroxysuccinimide of water-soluble carbodimide-mediated coupling reactions. Analytical chemistry 156: 220–222
25 (1986); y Bioconjugates Techniques. Greg T. Hermanson (1996) pp 173–176.
La mezcla de reacción contenía 1,5 mg de Sulfo-NHS y 5 mg de EDAC en sacarosa al 3 % (para estabilidad de
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Antigenicidad de vesículas de la membrana externa reticuladas
La antigenicidad de las vesículas de la membrana externa anteriores (no adsorbidas) se valoró para determinar si la reticulación tenía algún impacto en la antigenicidad de las vesículas de la membrana externa. Las diferentes preparaciones de vesículas de la membrana externa (reticuladas o no) se recubrieron en una microplaca (10 µg/ml, durante una noche a 4 ºC). Después de lavado y saturación, se añadieron a la placa dilución en serie de MAb L379 o sueros de ratones inmunizados con B1820 DOC al 0,1 o al 0,5 % (30 minutos a temperatura ambiente con agitación). La fijación de anticuerpos en vesículas de la membrana externa recubiertas se revelaba usando anti-ratón Ig acoplado a biotina después usando un complejo de estreptavidina-peroxidasa seguido de un revelado usando OPD y H2O2. La densidad de cada micropocillo se medía usando un lector de microplacas.
Los resultados muestran que MAb L739 (dirigida contra LOS L3 pero también capaz de reaccionar con LOS TrL3 (el mutante lgtB-) y bactericida contra cepas L3) reconoce equivalentemente vesículas de la membrana externa B1820 (sin conjugar) no tratadas y las diferentes vesículas de la membrana externa reticuladas (sea la que sea la concentración de EDAC utilizada). Véase la figura 5A. La respuesta más alta obtenida con 0,2 y 1 de EDAC podría reflejar un mejor anclaje de LOS en las vesículas de la membrana externa o al menos una mejor estabilidad de LOS en vesículas de la membrana externa reticuladas a estas concentraciones de EDAC.
También se utilizó suero de ratones para valorar la antigenicidad de estas vesículas de la membrana externa. Se utilizaron dos diferentes tipos de sueros; el primero se obtuvo de ratones inmunizados con vesículas de la membrana externa B1820 0,5 % de DOC (vesículas de la membrana externa con bajo contenido en LOS ≤ 8 % induciendo principalmente anticuerpos antiproteína). El segundo suero se obtuvo de ratones inmunizados con vesículas de la membrana externa B1820 0,1 % de DOC (vesículas de la membrana externa con contenido en LOS ≥ 15 % induciendo Abs bactericida cruzado dirigido principalmente contra LOS) Como se observa con MAb, L379 los resultados obtenidos con estos dos sueros (figura 5 B y 5C respectivamente) no mostraban ninguna diferencia entre vesículas de la membrana externa no tratadas (sin conjugar) y vesículas de la membrana externa reticuladas (sea la que sea la concentración de EDAC utilizada).
En conclusión, parece que la antigenicidad de LOS no se afectaba por la reticulación y que la antigenicidad “global” de las vesículas de la membrana externa tampoco se modificaba por el tratamiento de EDAC. Los experimentos de inmunogenicidad en ratones están en curso para confirmar que la reticulación (con altas concentraciones de EDAC) no destruye la inmunogenicidad de antígenos protectores clave. Sin embargo, los resultados preliminares (ejemplo 8) muestran donde la reticulación se hizo con 0,05 de EDAC en vesículas de la membrana externa extraídas con 0,5 % de DOC indicaban un incremento en la inmunogenicidad de estas vesículas de la membrana externa después de tratamiento con EDAC.
Ejemplo 8: Inmunogenicidad de vesículas de la membrana externa reticuladas (química con 0,025 mg de EDAC)
En este experimento se produjeron vesículas de la membrana externa de la cepa B1727. Esta cepa es una cepa modificada genéticamente de H44/76, que es siaD(-) PorA(-) trL3 (lgtB-) Hsf+TbpA regulada hacia niveles mayores) Se extrajeron las vesículas de la membrana externa utilizando 0,5 % de DOC. Se inmunizaron los ratones tres veces (los días 0, 21 y 28) por vía IM. Por inyección, recibían 5 µg de vesículas de la membrana externa adsorbidas en Al(OH)3.
Se realizó un ensayo bactericida en suero contra la cepa H44/76 en sueros individuales tomados 14 días después de la tercera inyección. Los resultados muestran un impacto positivo de tratamiento de EDAC sobre el número de respondedores (número de ratones con título de SBA > 100): 37 % de respondedores para vesículas de la membrana externa tratadas con EDAC y solamente 17 % con vesículas de la membrana externa no modificadas.
La ausencia de 3D-MPL en formulación y el relativamente bajo porcentaje de LOS en las preparaciones de vesículas de la membrana externa (alrededor de 5 %) después de extracción con 0,5 % de DOC explican la bajas respuestas.
Ratones
B1727 SiaD (-) PorA (-) TrL3 TbpA–Hsf Reticulación “EDAC” Vesículas de la membrana externa B1727 SiaD (-) PorA (-) TrL3 TbpA–Hsf Sin tratamiento
GMT SBA en combinaciones
52 249 27 60
Respondedores
11/30 5/30
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Al(OH)3 + MPL
GMT 331 4125 1029 3204
SC
19/30 29/30 27/30 30/30
Al(OH)3
GMT 169 2029 138 828
SC
14/30 29/30 13/30 30/30
Ejemplo 10: Eliminación de FrpB
Los siguientes datos son un sumario de dos experimentos preclínicos.
En estos experimentos dos cepas genéticamente modificadas de H44/76 se utilizaron para producir vesículas de la membrana externa usando 0,1 % de DOC. Las vesículas de la membrana externa obtenidas mediante este procedimiento tienen un contenido en LOS próximo a 20 %.
Las dos cepas de H44/76 eran las siguientes:
-B1733: siaD(-) Por A(-) Tr (truncada) Hsf regulada hacia niveles mayores lgtB(-)
-B1820: siaD(-) Por A(-) TrHs regulada hacia niveles mayores lgtB(-) FrpB(-)
Las vesículas de la membrana externa se produjeron después de que las cepas se desarrollaran en presencia de desferral para regular hacia niveles mayores la producción de proteínas dependientes de hierro tales como LbpA/B, TbpA/B, FrpB (en B1733), etc.
Las diferentes preparaciones de vesículas de la membrana externa se adsorbieron en Al(OH)3 y se inyectaron en ratones por vía IM dos veces, con una separación de tres semanas. Se tomaron muestras de sangre 7 días después de la segunda administración. Los ratones recibían por inyección 5 µg de vesículas de la membrana externa.
Resultados de SBA
Se realizaron ensayos bactericidas en tres cepas de L3 (la cepa de tipo salvaje homóloga H44/76 y dos cepas heterólogas de L3: NZ124 y M97250687. Los resultados muestran claramente que las vesículas de la membrana externa (B1820) FrpB(-) (eliminación) inducen una mejor respuesta bactericida cruzada heteróloga (títulos altos y mejor seroconversión (abreviadamente SC)) que las vesículas de la membrana externa (B1733) FrpB(+). La respuesta homóloga, aunque se reducía mediante la supresión de FrpB, es todavía satisfactoria.
Estos datos sugieren que FrpB es un mayor conductor en la respuesta inmune provocada por vesículas de la membrana externa, pero, como esta proteína de membrana externa es altamente variable, los anticuerpos dirigidos contra esta proteína son solamente capaces de inducir la muerte de la cepa homóloga. La supresión de FrpB en la cepa de producción de vesículas de la membrana externa es por lo tanto un medio ventajoso de mejorar la cobertura de la vacuna de vesículas de la membrana externa producida.
Vesículas de la
H44/76 M97250687 NZ124
membrana externa
GMT
SC GMT SC GMT SC
B1733
1518 30/30 151 11/30 70 4/29
B1820
781 19/30 1316 24/30 276 19/30
Ejemplo 11: Impacto de la mutación de msbB (lpxL1) sobre la pirogenicidad de vesículas de la membrana externa
Dos cepas de NmenB se utilizaron para esta evaluación:
-la cepa de control que es galE(-) [y de este modo incapaz de fabricar polisacárido capsular]
-la cepa mutante msbB: que es galE(-) y msbB(-)
Las vesículas de la membrana externa se produjeron a partir de estas dos cepas usando 0,1 % de DOC con el fin de tener más de 15 % de contenido en LOS en las OMV (vesículas de la membrana externa). Como se ha establecido en los ejemplos previos, las preparaciones de vesículas de la membrana externa con un contenido en LOS mayor que 10 % no son satisfactorias desde un punto de vista de pirogenicidad y fracasa el ensayo de pirogenicidad en conejos de la Farmacopea Europea.
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Las vesículas de la membrana externa anteriores se formularon en Al(OH)3 (50 µg de OMV(500 µg de sales de Al3) para un ensayo de pirogenicidad en ratones (500 ng de vesículas de la membrana externa/kg inyectados por vía IV).
Los resultados más adelante demuestran claramente que la supresión de msbB (particularmente en una cepa incapaz de fabricar polisacárido capsular) permite la producción de vesículas de la membrana externa que son no pirógenas en conejos incluso para un contenido en LOS mayor que 15 %.
Vesículas de la membrana externa
Dilución Incremento de tº individual (ºC) Suma de tº Conclusión
Control 0,1 % de DOC
0,5 µg/kg 0,7–1,4–1,2 3,3 Fracaso
msbB(-) 0,1 % de DOC
0,5 µg/kg 0,1–0,2–0,2 0,5 Pasa
Reglas de la Farmacopea Europea: -“Pasa” si la suma de tº individuales < 1,15 ºC -“Fracasa si no repite” si la suma de tº individuales está entre 1,15 ºC y 2,65 ºC -“Fracasa” si la suma de tº individuales > 2,65 ºC
Conclusión:
Una composición que comprende vesículas de la membrana externa L3 y L2 derivadas de cepas meningocócicas que tienen las mutaciones lgtB(-) y msbB(-) y se extraen con bajas concentraciones de deoxicolato (por ejemplo,
10 0,1 %) proporciona una base fuerte para una vacuna eficaz segura contra meningococo B. Las cepas de producción de vesículas de la membrana externa son idealmente deficientes en síntesis de polisacárido capsular y las vesículas de la membrana externa tienen LOS que están reticulados intra-vesícula de la membrana externa a la proteína de membrana externa. Cualquier o ambas de PorA(-) y FrpB(-) son de ayuda adicional en la mejora de la eficacia bactericida cruzada, como lo son regulaciones hacia niveles mayores de antígenos Hsf y/o TbpA.
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