JP4740738B2 - ワクチン - Google Patents
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Description
本発明は、ナイセリアワクチン組成物、それらの製造、およびかかる組成物の医薬における使用の分野に関する。より具体的には、ナイセリアの、特に髄膜炎菌の外膜小胞(すなわち、ブレブ)ワクチンの産生により適した新規の操作された髄膜炎菌株を製造する方法に関する。新規のLOSサブユニットまたは髄膜炎菌の外膜小胞(すなわち、ブレブ)ワクチンの使用に基づく有利な方法およびワクチン製品もまた記載しており、これはヒト被験体における使用のために安全性および有効性をより高めたものである。
ナイセリア・メニンジティディス(Neisseria meningitidis)(髄膜炎菌)は、しばしばヒト上気道より単離されるグラム陰性細菌である。この細菌は、菌血症および髄膜炎等の重篤な侵襲性細菌性疾患の原因である。髄膜炎菌疾患の発生数は、地理的、季節的および年次的な差異を示す(Schwartz, B., Moore, P.S., Broome, C.V.; Clin. Microbiol. Rev. 2(Supplement), S18-S24, 1989)。この菌は通常、その莢膜多糖による血清型に従って分類される。
本明細書中に記載される刊行物および特許、または特許出願の主題またはそこに開示される情報は、参照により本明細書に組み入れる。
ヒトスフィンゴ糖脂質に存在するラクト-N-ネオテトラオースオリゴ糖基(Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glcβ1-、図1)と類似した構造が存在することから、L3またはL2 LOSに対して生じた抗体の安全性が問われてきている。多くの人々が残存量のL3 LOSを含むデオキシコレート抽出小胞ワクチンで安全にワクチン接種されてきているが(G. Bjuneら, Lancet(1991), 338, 1093-1096、GVG. Sierraら, NIPH ann(1991), 14, 195-210)、LOSが本明細書に記載されるように抗原として保持される場合、LOS糖鎖構造の末端部分の欠失が、ヒト組織の表面に提示される構造との抗LOS免疫反応の交差反応の阻止において有利であることが、本発明者らによって発見された。好ましい実施形態において、lgtB遺伝子の不活性化が末端ガラクトース残基およびシアル酸が欠損した中間体LOS構造を生じる(図1および2を参照、突然変異はL2およびL3 LOSに4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glcβ1-構造を残存させる)。そのような中間体は、L3および/またはL2 LOS株において獲得され得る。別のおよびあまり好ましくないLOSの(短い)バージョンは、lgtE遺伝子のスイッチオフによって得られうる。さらに別のおよびあまり好ましくない型のLOSは、lgtA遺伝子のスイッチオフによって得られうる。そのようなlgtA-突然変異を選択する場合、非免疫原性L1免疫型の形成を阻止するためにlgtC発現をスイッチオフすることがまた好ましい。
本発明の上記の精製LOSまたはブレブ免疫原性組成物はまた、それらが由来する細菌性産生株における特定の遺伝子の発現の下方制御によって、毒性をより少なくすることができる。そのような無毒化は、天然のOMVによる鼻腔内免疫化には不必要であるだろうが(J.J Drabickら, Vaccine(2000), 18, 160-172)、非経口ワクチン接種における無毒化には有用であろう。好ましくは、本発明の精製LOSまたはブレブ免疫原性組成物であるLOSは、リピドA生合成に関与する遺伝子(特にリピドAへの第2アシル鎖の付加に関与する遺伝子)の突然変異/修飾/不活性化により(特にmsbBおよび/またはhtrB遺伝子由来の機能的遺伝子産物の発現の下方制御により、および好ましくは遺伝子のスイッチオフにより、最も好ましくは遺伝子のプロモーターおよび/またはオープンリーディングフレームの全体または一部の欠失により、ナイセリア産生株を遺伝的に操作することによって無毒化される。あるいはまた(またはさらに)、精製LOSまたはブレブ免疫原性組成物は、遺伝的に改変して以下の遺伝子:pmrA、pmrB、pmrEおよびpmrFのうちの1つ以上の遺伝子が(より強力なプロモーターの導入、もしくは遺伝子の余分なコピーの組み込みによって)上方制御されるようにしたナイセリア株から得ることができる。あるいはまた(またはさらに)、精製LOSまたはブレブ免疫原性組成物は、ポリミキシンBの機能的等価物である非毒性ペプチド[リピドAに対して高い親和性の有する分子]を組成物に添加することにより無毒化され得る。
本発明のさらなる態様は、本発明のナイセリア株から単離されるLOS調製物(特に上述した任意のもの)である。好ましくは、単離されたLOS(またはLOS含有ブレブ)は、L2またはL3免疫型であり、好ましくは本発明の免疫原性組成物は本発明のL2およびL3 LOS(またはブレブ)調製物を両方含む。
LOS(特に本発明のLOS)がブレブ製剤中に存在する場合、LOSは好ましくは、ブレブ調製物上にも存在する1以上の外膜タンパク質(例えば髄膜炎菌におけるPorAまたはPorB)へのLOSのコンジュゲーションを可能にする方法により、in situにおいてコンジュゲートされる。従って、本発明のさらなる態様は、その外膜中に、LOSにコンジュゲートした外膜タンパク質が組み込まれるグラム陰性細菌株由来のブレブ調製物である。LOSはコンジュゲートするためにブレブ調製物に添加してもよいが、LOSはブレブ調製物の表面に天然に存在することが好ましい。
本発明の外膜小胞(OMVまたはブレブ)は、多くの公知の技術により単離され得る(Fredriksenら, NIPH Annals(1991), 14, 67-79、Zollingerら, J. Clin Invest(1979), 63, 836-848、Saundersら, Infect Immun(1999), 67, 113-119、J.J. Drabickら, Vaccine(1999), 18, 160-172)。これらは2つの主要な群に分類される。すなわち、デオキシコレート(約0.5%)を使用して髄膜炎菌由来のブレブを抽出するために技術と、低レベルのデオキシコレート(DOC)を使用するかまたは全くデオキシコレートを使用しない技術である。DOC非含有法では、ブレブはOMV中に高レベルのLOSを維持するという興味深い特徴を有する。このことはLOSが防御抗原であるワクチンにおいて有利である。DOC抽出ブレブと比較して、DOC非含有法により得られるOMV中のL3抗原(Ag)の濃度は約10倍高い。界面活性剤を用いない(好ましくはDOCを用いない)ブレブ調製法は、この理由により本発明の方法の目的にとって好ましいが、低レベルの界面活性剤(好ましくはDOC)を含むバッファーでの抽出もまた、ブレブ内で強固に相互作用するLOSの大半を残留する一方、より毒性があり緩く保持されたLOSを除去するステップであるという点で有利であり得る。典型的には、0〜0.5%および0.02〜0.4%、0.04〜3%または0.06〜2%界面活性剤(好ましくはDOC)がブレブ抽出に使用され、より好ましくは0.08〜0.15%、および最も好ましくはおよそまたは正確に0.1%を用いて、最適な量のLOSをブレブ中に安定に存在させて得る。LOSが1以上の上記の方法により無毒化されている場合には、DOC非含有(または低DOC〜0.3%DOCもしくはそれ以下の)抽出法が特に好ましい。
本発明の免疫原性組成物は、製薬上許容される賦形剤の添加によってワクチン組成物として容易に製剤化され得る。
本発明の免疫原性組成物は、適切なアジュバントとともに製剤化することで本発明のワクチン組成物を作製することができる。
本発明の上記のブレブ組成物は、それらが由来するナイセリア株(淋菌および好ましくは髄膜炎菌、最も好ましくは髄膜炎菌Bを含む)が、ゲノム中への遺伝子のさらなるコピーを挿入することにより、または既存の遺伝子の上流により強力なプロモーターを導入することにより、または非改変株と比較して1.2、1.5、2、3、5もしくは10倍を超える抗原レベルを生じるよう改変された株を誘導することが可能なWO 01/09350に記載のあらゆる他の方法により上方制御された1以上の下記遺伝子(防御抗原をコードする)を有する場合、本発明のワクチンにおける有効性がさらに改良され得る:NspA(WO 96/29412)、Hsfまたはその末端切断物(WO 99/31132およびWO 01/55182、NhhAとしても知られる)、Hap(PCT/EP99/02766)、OMP85(WO 00/23595)、PilQ(PCT/EP99/03603)、PldA(PCT/EP99/06718)、FrpB(WO 96/31618)、TbpA(WO 92/03467、US5912336、WO 93/06861およびEP586266)、TbpB(WO 93/06861およびEP586266)、NadA(Comanducciら J. Exp. Med. 2002 195:1445-1454、NMB 1994)、FrpA/FrpC、または5以上の反復配列を含むこれらの抗原間に共通の部分(WO 92/01460; Thompsonら,(1993) J. Bacteriol. 175:811-818; Thompsonら,(1993) Infect. Immun. 61:2906-2911)、LbpA、LbpB(PCT/EP98/05117)、FhaB(WO 98/02547 配列番号38(ヌクレオチド3083-9025))、HasR(PCT/EP99/05989)、lipo02(PCT/EP99/08315)、Tbp2(WO 99/57280; NMB 0460)、MltA(WO 99/57280; NMB 0033)、TspA(WO 00/03003)、TspB(WO 00/03003)、ctrA(PCT/EP00/00135)、MafA(NMB 0652)、MafB(NMB 0643)、Omp26(NMB 0181)、アドヘシンX(NMB 0315)、アドヘシンY(NMB 0995)、アドヘシンZ(NMB 1119)およびOstA(NMB 0280)。NMB配列の例は、www.neisseria.orgのデータベースで見出すことができる。本明細書でHsfについて言及する場合、この用語はあらゆる場合においてHsf末端切断物と置換可能である(特にWO 01/55182に開示されたものにおいて)。
本発明者らは、ブレブに関わる上記組成物およびワクチンが、(同一の利点を有する)ゴーストまたは死菌全細胞調製物およびワクチンに関する方法にまで容易に拡張できることを意図している。グラム陰性株からゴースト調製物(完全なエンペロープを有する空の細胞)を製造する方法は当技術分野で周知である(例えばWO 92/01791を参照)。全細胞を殺滅して、ワクチンに使用するための不活性化細胞調製物を作製する方法もまた周知である。従って、本明細書を通して記載されるブレブを含む組成物およびワクチンは、等価物である本発明のゴーストおよび死菌全細胞調製物を含む同じ組成物またはワクチンにも当てはまることを意図している。
血清殺菌アッセイは、本発明の免疫原性組成物中で組み合わせた場合に抗原間の相乗作用的な関係を評価するための好ましい方法である。
髄膜炎菌BのB莢膜多糖産生に関わるタンパク質をコードする遺伝子の欠失、PorA遺伝子の欠失、髄膜炎菌ブレブの表面上の様々な防御外膜タンパク質の上方制御、免疫優性タンパク質または生合成酵素の下方制御、およびブレブを単離する方法を記載する例は、WO 01/09350に記載される。
潜在的な交差防御抗原としてのLOSの役割を評価するために、H44/76野生型(WT)の髄膜炎菌B株(L3 LOSを発現する)および「galE-様LOS」(lgtE- LOSに関しては短い構造を有する)を発現する改変H44/76株を使用し、2つの異なる方法に従ってブレブを生成した。第1の方法では高レベルのLOSを含むブレブを得るために0.1%DOCを使用し、第2の方法では生じたブレブ中に低レベルのLOSを得るために0.5%DOCを使用した。
SBAは、個々の血清について異なるNmenB株を使用して行った:同種のWT H44/76株、PorA(-)H44/76株、および2つの異種の株(血清亜型に基づくもの)Cu385およびNZ124。これら4つの株はL3 LOSを発現する。5番目の株も加えられた。H44/76と比較して、この株(B16B6)はPorAに対してだけでなくLOS(これは免疫型L2株である)に対しても異種性である。
WT DOC 0.1%ブレブにより誘導される反応が主として抗LOS抗体によることを示すために、血清プールを異なる濃度の精製L3 LOSを用いて枯渇させた。枯渇後、血清を、同種WT H44/76株に対する殺菌アッセイにおいて使用した。
この結果は以下のL2 LOSについてのものと類似する。
使用したMC58髄膜炎菌誘導株はB:P1.7.16、opc-、siaD-である。この株を遺伝学的に改変して、L3(2G2株)または中間体エピトープ(2G EcoN1b-1株、2G2と同様であるがさらにlgtB-)またはLPSの短いバージョン(lgtE-であるC6株)のいずれかを発現させた。OMVを、通常の高(0.5%)DOC法またはDOC非含有法のどちらかに従って生成した。
使用したMenBブレブは、SiaD-(従って莢膜多糖を発現しない)およびPorA-であるH44/76株(LOS免疫型L3)から得た。2種の異なる株を使用した:完全なL3(B1717株、siad(-) PorA(-) 完全なL3)および末端切断型L3(B1727株、siad(-) PorA(-) lgtB(-) TrL3)。
OMV(ブレブ)は、MenB株H44/76 siaD- PorA- L3から、またはH44/76 siad- porA- TrL3から産生された。2つの異なる抽出を行い、使用したDOCの割合を0.1または0.5%のいずれかとした。2つの異なるアジュバント製剤:Al(OH)3、またはリン酸アルミニウム+3D-MPLもまた、評価した。マウス(OF1メスマウス、6〜8週齢、1群につき30匹)にIM経路によって3回(0、21および28日目)注入した(5μgブレブ/注入)。SBAを、PostII(28日)およびPostIII(42日目)血清(プールされた血清または個々の血清)について収集した。
L3およびtrL3構造が、防御抗体に関して免疫学的に非常に近い関係である場合、L3(およびL2)LOSに付随する可能性としての自己免疫の問題に関して、構造(ラクト-N-ネオテトラオース部分による)の間に何らかの差異はあるのだろうか。本発明者らは、寒冷凝集素がtrL3 LOSを認識することが可能か否かに注目することによってこの問題に取り組んできた。
ブレブ(B1820株由来[siaD(-)PorA(-)FrpB(-)であり、上方制御された末端切断型Hsfを有するH44/76から得られ、lgtB(-)突然変異株であることによりL3が末端切断されており、デスフェラル(desferral)存在下で培養され、ブレブはDOC 0.1%を用いて抽出される])は、異なる濃度のEDAC(EDACがより多く存在するほど、より多くのブレブが架橋される)を使用して架橋された。架橋は、ブレブの無菌的濾過によって示されるとおりブレブ内でなされる。
2種の製剤(Al(OH)3またはAlPO4に吸着したブレブ)を試験し、発熱試験においてウサギにヨーロッパ薬局方に記載されるようにして500ng/kgをIV経路によって投与した。
上記ブレブ(非吸着)の抗原性を評価して、この架橋がブレブの抗原性に対して何らかの影響を有するか否かを調べた。ブレブの異なる調製物(架橋されているまたはされていないもの)をマイクロプレート上にコートした(10μg/ml、4℃で一晩)。洗浄および飽和の後、MAb L379の連続希釈物またはB1820 DOC 0.1%または0.5%で免疫したマウス由来の血清を該プレートに添加した(振盪しながら室温で30分間)。コートしたブレブに対する抗体の固定は、ビオチンと結合した抗マウスIgを用い、次にストレプトアビジンペルオキシダーゼ複合体を使用し、その後OPDおよびH2O2を用いた発色によって、示した。各マイクロウエルの吸光度はマイクロプレートリーダーを用いて測定した。
この実験において、ブレブはB1727株より産生された。この株は遺伝的に改変されたH44/76株であり、これはsiaD(-)PorA(-)trL3(lgtB-)HsfでありそしてTbpAが上方制御されている。ブレブは0.5%DOCを用いて抽出した。マウスは3回(0、21および28日目)、IM経路により免疫した。1回の注入で、それらマウスにはAl(OH)3に吸着したブレブ5μgを投与した。
以下の実験を評価した:
- LNnT(ラクト-N-ネオテトラオース)と反応することができる抗体の誘導に対するTrL3(lgtB(-)L3 LOS)の影響、
- 上記構築物の殺菌抗体の誘導。
方法:マイクロプレートは、スペーサー(ADH)を介してヒト血清アルブミンにコンジュゲートしたLNnTでコートした(PBS中1ml当たり5μgのコンジュゲート、マイクロウエル当たり100μl)。4℃で一晩インキュベートした後、プレートをPBS-BSA 1%で洗浄し飽和させた(室温で40分)。洗浄の後、PBS 0.2%、BSA 0.05%、Tween20中への連続希釈液を添加した(室温で30分)。IgGのLNnTへの固定は、ペルオキシダーゼ(Jackson)に結合した抗マウスIgGによって、続いてOPDAおよびH2O2によるインキュベーションによって明らかにされた。
H44/76株に対するSBAアッセイを、3回目の注入の14日後に採取した個々の血清について実施した。以下の結果はtrL3(lgtB(-))LOSブレブがL3 LOSと同等のレベルで殺菌抗体を誘導することを明白に示す(GMTの他、>1/100のSBA力価を有するマウスの数(=SC)を参照)。
以下のデータは2つの前臨床試験の概要である。
- B1733:siaD(-) PorA(-) Tr(末端切断型)Hsfの上方制御 lgtB(-)
- B1820:siaD(-) PorA(-) TrHsfの上方制御 lgtB(-) FrpB(-)。
殺菌アッセイは3つのL3株について行った(同種の野生型株H44/76および2つの異種のL3株:NZ124およびM97250687)。この結果は、FrpB(-)(ノックアウト)(B1820)ブレブが、FrpB(+)ブレブ(B1733)よりも優れた異種交差殺菌反応(高い力価およびより優れた血清転換SC)を誘導することを明白に示す。同種反応は、FrpB欠失により低下するにも関わらず、十分なままである。
2つのNmenB株をこの評価に使用した:
- galE(-)である(従って莢膜多糖を生成できない)対照株。
lgtB(-)およびmsbB(-)突然変異を有する髄膜炎菌に由来し、かつより低い(例えば0.1%)デオキシコレート濃度で抽出されたL3およびL2ブレブを含む組成物は、髄膜炎菌Bに対する効果的で安全なワクチンに対する強力な基礎を提供する。ブレブ産生株は理想的には莢膜多糖合成欠損性であり、かつ該ブレブはブレブ内で外膜タンパク質に架橋しているLOSを有する。PorA(-)およびFrpB(-)のいずれかまたは両方が、交差殺菌効果を改良する上でさらに有用であり、Hsfおよび/またはTbpA抗原の上方制御も同様に有用である。
Claims (18)
- L2 LOS免疫型を有するナイセリア株もしくはL3 LOS免疫型を有するナイセリア株に由来し、ここで該株がlgtB-であるナイセリアブレブ調製物;または、L2 LOS免疫型を有するナイセリア株とL3 LOS免疫型を有するナイセリア株とに由来するブレブの混合物を含み、ここでその各株がlgtB-であるナイセリアブレブ調製物。
- ナイセリア株が、髄膜炎菌である、請求項1記載のナイセリアブレブ調製物。
- ナイセリア株が、血清型Bの髄膜炎菌である、請求項2記載のナイセリアブレブ調製物。
- ナイセリア株が莢膜多糖を合成できないものである、請求項1または2記載のナイセリアブレブ調製物。
- ナイセリア株が、以下の莢膜多糖遺伝子:ctrA、ctrB、ctrC、ctrD、synA、synB、synCまたはsiaDのうち1つについて、それらが由来する天然株と比較して発現が下方制御されているものであり、そして、L2およびL3ブレブが両方存在する場合には、それらが由来する株はそれぞれの株において同じ莢膜多糖遺伝子の発現が下方制御されている、請求項4記載のナイセリアブレブ調製物。
- ナイセリア株が、以下のリピドA遺伝子:msbBもしくはhtrBのいずれかまたは両方について、それらが由来する天然株と比較して発現が下方制御されているものである、請求項1〜5のいずれか1項記載のナイセリアブレブ調製物。
- ナイセリア株が、以下の外膜タンパク質遺伝子:porA、porB、opA、opC、pilCまたはfrpBのうち1以上について、それらが由来する天然株と比較して発現が下方制御されているものである、請求項1〜6のいずれか1項記載のナイセリアブレブ調製物。
- ナイセリア株が、以下の外膜タンパク質遺伝子の組み合わせ:porAおよびopA、porAおよびopC、opAおよびopC、porAおよびopAおよびopC、porAおよびfrpB、opCおよびfrpB、opAおよびfrpB、porAおよびopAおよびopCおよびfrpB、のいずれかについて、それらが由来する天然株と比較して発現が下方制御されている、請求項7記載のナイセリアブレブ調製物。
- ナイセリア株が、以下の外膜タンパク質抗原:NspA、TbpA低、TbpA高、Hsf、Hap、OMP85、PilQ、NadA、LbpA、MltAのうち1以上について、発現が上方制御されているものであり、そして、L2およびL3ブレブが両方存在する場合には、それらが由来する株はそれぞれの株において1以上の異なる外膜タンパク質抗原の発現が上方制御されている、請求項1〜8のいずれか1項記載のナイセリアブレブ調製物。
- 前記の遺伝子についての発現の下方制御が、該遺伝子の欠失である、請求項5〜8のいずれか1項記載のナイセリアブレブ調製物。
- 含まれるLOSが、Tヘルパーエピトープの供給源にコンジュゲートしている、請求項1〜10のいずれか1項記載のナイセリアブレブ調製物。
- ブレブ内架橋の工程により得られる、請求項11記載のナイセリアブレブ調製物。
- 請求項1〜8のいずれか1項記載のナイセリアブレブ調製物と、製薬上許容される賦形剤とを含む、免疫原性組成物またはワクチン。
- アジュバントをさらに含む請求項13記載のワクチン。
- アジュバントが水酸化アルミニウム、または3D-MPLおよびリン酸アルミニウムである、請求項14に記載のワクチン。
- 以下の株:髄膜炎菌血清型A、髄膜炎菌血清型C、髄膜炎菌血清型W-135、髄膜炎菌血清型Yおよびインフルエンザ菌(H. influenzae)b型、に由来する1以上のコンジュゲート化莢膜多糖またはオリゴ糖をさらに含む、請求項13または14記載のワクチン。
- 請求項1〜8のいずれか1項記載のナイセリアブレブ調製物が由来するナイセリア株を培養し、そこからブレブを単離し、L2 LOS免疫型を有するナイセリア株に由来するL2ブレブまたはL3 LOS免疫型を有するナイセリア株に由来するL3ブレブは単独で提供するかまたはそれらを組み合わせ、そしてそれらのブレブを製薬上許容される賦形剤とともに製剤化するステップを含み、ここで該ナイセリア株はL2またはL3 LOS免疫型を有し、かつlgtB - である、請求項13記載のナイセリアブレブ調製物ワクチンの製造方法。
- 単離ステップが、0.5、0.02〜0.4、0.04〜0.3、0.06〜0.2、0.08〜0.15%、または0.1%のデオキシコレートで抽出することにより行われる、請求項17記載の方法。
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