JP5409986B2 - グラム陰性細菌由来のトランスフェリン結合タンパク質およびHsfを含んでなるワクチン組成物 - Google Patents
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Description
トランスフェリン結合タンパク質(Tbp)は、トランスフェリンと結合する、グラム陰性細菌の外膜上のタンパク質もしくはタンパク質複合体である。このファミリーの一部のタンパク質は外膜にしっかり固定されたβバレルを形成すると考えられる。構造的には、トランスフェリン結合タンパク質は、TonBボックスを有する細胞内N末端ドメイン、およびプラグドメインを含有すると考えられ、複数の膜貫通β鎖が短い細胞内ループおよび長い細胞外ループによって連結される。他の例は、内在性膜タンパク質と相互作用して複合体を形成するリポタンパク質である。このようなタンパク質ファミリーの例がTbpAおよびTbpBである。Tbpという用語は、これらのタンパク質を個々に、またはまとめて包含し、さらにTbpAおよびTbpBから形成された複合体を包含する。少なくともTbpAが本発明の免疫原性組成物中に存在することが好ましい。
Hsf様タンパク質は、WO99/31132に記載の配列を有する髄膜炎菌のHsfと相同性を有する輸送体(autotransporter)タンパク質である; WO99/31132に記載のHsfアミノ酸配列(配列番号2, 4, 6もしくは8が好ましい)と、好ましくは40%、50%、60%、70%を超える同一性を共有し、より好ましくは80%を超える、もっとも好ましくは90%を超える同一性、もっとも好ましくは95%、96%、97%、98%、99%を上回る同一性を共有するものである。Hsf様タンパク質は表面に露出したタンパク質であって、アドヘシンとして機能すると考えられる。こうしたタンパク質は多量体複合体を形成し、感染および定着時に発現される。
本発明は、TbpおよびHsf様タンパク質を包含する抗原の併用に関するが、これらのタンパク質はグラム陰性細菌に対する高い殺菌活性の誘導に有効である。本発明の抗原性組成物は、TbpおよびHsfの他に抗原を含んでなることができる。この組成物は、グラム陰性細菌、好ましくはナイセリア属細菌、およびさらに好ましくは髄膜炎菌由来の他のタンパク質抗原を含んでなることもある。
髄膜炎菌を目的とする本発明の免疫原性組成物は、HsfおよびTbpAを含んでなることが好ましい。外膜小胞調製物において、HsfおよびTbpAは、その外膜小胞の起源である髄膜炎菌菌株においてアップレギュレートされていることが好ましい。TbpAは高分子量型または低分子量型のいずれかとして存在することができるので、好ましくは高分子量型および低分子量型の両方を表す。Hsfは、好ましくはアミノ酸134-591の膜内在性トランケートとして外膜小胞中に存在することが好ましい。Hsfはまた、サブユニットワクチンとして、好ましくはパッセンジャードメイン(アミノ酸52-479)として、もっとも好ましくはアミノ酸134-479のパッセンジャードメイントランケートとして、存在することもできる。
本発明の免疫原性組成物に組み入れるために、1以上のモラクセラ・カタラーリス由来の下記タンパク質が好ましい(好ましくはこの組成物においてTbpAおよびHsf様タンパク質はモラクセラ・カタラーリスに由来する):OMP106 (WO 97/41731およびWO 96/34960)、HasR (PCT/EP99/03824)、PilQ (PCT/EP99/03823)、OMP85 (PCT/EP00/01468)、lipo06 (英国特許第9917977.2号)、lipo10 (英国特許第9918208.1号)、lipo11 (英国特許第9918302.2号)、lipo18 (英国特許第9918038.2号)、P6 (PCT/EP99/03038)、ompCD、CopB (Helminen ME, et al (1993) Infect. Immun. 61:2003-2010), D15 (PCT/EP99/03822)、OmplA1 (PCT/EP99/06781)、Hly3 (PCT/EP99/03257)、LbpAおよびLbpB (WO 98/55606)、TbpAおよびTbpB (WO 97/13785およびWO 97/32980)、OmpE、UspA1およびUspA2 (WO 93/03761)、ならびにOmp21。
本発明の免疫原性組成物中に含めるために、1以上のインフルエンザ菌由来の下記タンパク質が好ましい(好ましくはこの組成物においてTbpAおよびHsf様タンパク質はインフルエンザ菌に由来する):D15 (WO 94/12641)、P6 (欧州特許第281673号)、TbpA、TbpB、P2、P5 (WO 94/26304)、OMP26 (WO 97/01638)、HMW1、HMW2、HMW3、HMW4、Hia、Hsf、Hap、Hin47、およびHif。
本発明の好ましい態様は、外膜小胞におけるTbpおよびHsfのアップレギュレーション、または過剰発現である。グラム陰性細菌は連続する2層の膜構造、細胞膜および外膜によって外部の媒体から区分されている。グラム陰性細菌の外膜はダイナミックであって、環境条件次第でドラスティックな形態変換が起こりうる。このような発現の中で、外膜小胞もしくはブレブの形成は、多くのグラム陰性細菌で研究され報告されている(Zhou et al 1998)。これらのうちで、ブレブを生じると報告された病原菌の、網羅的ではないリストは下記を包含する;百日咳菌、ライム病菌、マルタ熱菌、Brucella ovis、オウム病クラミジア、クラミジア・トラコマチス、大腸菌、インフルエンザ菌、レジオネラ・ニューモフィラ/在郷軍人病菌、淋菌、髄膜炎菌、緑膿菌およびエルシニア・エンテロコリチカ。外膜小胞/ブレブを生じる原因となる生化学的メカニズムは完全にはわからないが、これらの外膜小胞は、外膜タンパク質調製物を自然のままの高次構造で単離するために有力な方法を提供するので、広く研究されている。そうした状況において、外膜調製物の使用は、ナイセリア属、モラクセラ・カタラーリス、インフルエンザ菌、緑膿菌およびクラミジアに対するワクチンを開発するために特に興味深い。さらに、外膜ブレブは、種の内部での変異体に対して広範な感染防御を与える可能性の高い、複数のタンパク質性および非タンパク質性抗原を併せ持っている。
本発明の外膜小胞調製物におけるトランスフェリン結合タンパク質のアップレギュレーションは、鉄制限条件下で増殖したグラム陰性細菌の親株から外膜小胞を分離することによって達成されることが好ましい。培地中の鉄の低濃度は、結果としてTbpAおよびTbpBを含めた鉄獲得に関わるタンパク質の発現の増加をもたらすことになる。それによってこれらのタンパク質の発現は、たとえば、より強いプロモーターを挿入し、または遺伝子の追加コピーを挿入することによって、関連遺伝子を組換えによって改変する必要なしにアップレギュレートされる。本発明は、遺伝子がすでに組換えによって改変されている場合に鉄制限培地での増殖によってトランスフェリン結合タンパク質をアップレギュレートすることも包含するものとする。
多くの表面抗原は細菌菌株の間で変化しやすく、その結果、非常に近縁な菌株からなる限定された集団に対してしか感染防御的でない。本発明のある態様は、TbpおよびHsf様タンパク質、好ましくはTbpAおよびHsf、を含んでなる外膜小胞を対象とするが、この外膜小胞において他のタンパク質の発現は低下し、好ましくは、可変性表面タンパク質をコードする遺伝子は欠失している。こうした欠失の結果、ブレブを生成する細菌菌株となるが、これはワクチンとして投与されたときに、(外膜上に保持された)保存されたタンパク質がワクチン受容者の免疫系に対してより大きな影響力を及ぼすために、さまざまな菌株に対して交差反応性である可能性がいっそう強まる。こうした可変性抗原の例としては下記がある:ナイセリア属細菌について - 抗原性の変化した繊毛(PilC)、PorA, Opa, OpC, PilC, PorB, TbpB, FrpB; インフルエンザ菌について - P2, P5, pilin, IgA1-プロテアーゼ; およびモラクセラ属細菌について - OMP106。
本発明の免疫原性組成物中の外膜小胞は、WO01/09350に記載のLPSの無毒化のための方法によって無毒化することができる。詳細には、LPSの無毒化のための方法は、WO01/09350に開示されたhtrBおよび/またはmsbB酵素のダウンレギュレーション、好ましくは欠失を包含する。これらの遺伝子の欠失変異体は、表現型としては、野生型と比較して1つの二次的なアシル鎖を欠いたmsbB-変異体LPS、および2つの(すなわち両方の)二次的アシル鎖を欠いたhtrB-変異体LPSによって特徴付けられる。こうした方法は、低レベルのDOC、好ましくは0〜0.3% DOC、さらに好ましくは0.05〜0.2% DOC、もっとも好ましくは約0.1% DOCを用いたOMV抽出の方法と併せて行うことが好ましい。
莢膜に包まれたグラム陰性細菌から細菌の外膜ブレブを分離することは、結果としてしばしば莢膜多糖を同時に精製することになる。場合によっては、この「夾雑」物が有用となることがあるが、これは多糖が他のブレブ成分によってもたらされた免疫応答を強める可能性があるためである。しかしながら、別の場合には、細菌のブレブ調製物に混入した多糖の存在は、ワクチンにおけるブレブの使用に有害となるかもしれない。たとえば、少なくとも髄膜炎菌の場合には、血清群B莢膜多糖は感染防御免疫を与えず、ヒトにおいて不都合な自己免疫応答を誘導することが多い。したがって、本発明の外膜小胞を、ブレブ製品のために細菌菌株から分離することができるが、このブレブ製品は莢膜多糖を含まないように巧みに作られた。そこで、このブレブはヒトに使用するのに適していると考えられる。こうしたブレブ調製物の特に好ましい例は、莢膜多糖を欠いた髄膜炎菌血清群Bに由来するものである。一般に、外膜小胞の分離は、特に菌株が上記のmsbB-変異体である場合、莢膜多糖を合成できないグラム陰性細菌菌株から行われるべきである。
HsfおよびTbpに加えて、1以上の下記遺伝子(感染防御抗原をコードする)が、淋菌および髄膜炎菌(特に髄膜炎菌B)を含めたナイセリア属菌株に関する実施の場合、アップレギュレーションのために好ましい:NspA (WO96/29412), Hap (PCT/EP99/02766), PorA, PorB (NMB 2039), OMP85 (WO 00/23595), PilQ (PCT/EP99/03603), PldA (PCT/EP99/06718), FrpB (WO 96/31618), FrpA/FrpC (WO 92/01460), LbpA/LbpB (PCT/EP98/05117), FhaB (WO 98/02547), HasR (PCT/EP99/05989), lipo02 (PCT/EP99/08315), MltA (WO 99/57280), MafA (NMB 0652), MafB (NMB 0643), Omp26 (NMB 0181), アドヘシン NMB 0315, アドヘシン NMB 0995, アドヘシン NMB 1119, P2086 (NMB 0399), Lipo28 (NMB 2132), NM-ADPRT (NMB 1343), VapD (NMB 1753) および ctrA (PCT/EP00/00135)。これらは、他のグラム陰性細菌へ異種導入される遺伝子としても好ましい。
HsfおよびTbpに加えて、1以上の下記の遺伝子(感染防御抗原をコードする)がアップレギュレーションのために好ましい:PcrV, OprF, OprI。これらは他のグラム陰性細菌へ異種導入される遺伝子としても好ましい。
HsfおよびTbpに加えて、1以上の下記の遺伝子(感染防御抗原をコードする)がアップレギュレーションのために好ましい:OMP106 (WO 97/41731およびWO 96/34960), HasR (PCT/EP99/03824), PilQ (PCT/EP99/03823), OMP85 (PCT/EP00/01468), lipo06 (英国特許第9917977.2号), lipo10 (英国特許第9918208.1号), lipo11 (英国特許第9918302.2号), lipo18 (英国特許第9918038.2号), P6 (PCT/EP99/03038), ompCD, CopB (Helminen ME, et al (1993) Infect. Immun. 61:2003-2010), D15 (PCT/EP99/03822), OmplA1 (PCT/EP99/06781), Hly3 (PCT/EP99/03257), LbpA and LbpB (WO 98/55606), TbpA and TbpB (WO 97/13785, WO95/13370およびWO 97/32980), OmpE, UspA1 および UspA2 (WO 93/03761), ならびに Omp21。これらは他のグラム陰性細菌へ異種導入される遺伝子としても好ましい。
HsfおよびTbpに加えて、1以上の下記の遺伝子(感染防御抗原をコードする)がアップレギュレーションのために好ましい:D15 (WO 94/12641, WO95/12641), P6 (欧州特許第281673号), P2, P5 (WO 94/26304), OMP26 (WO 97/01638), HMW1, HMW2, HMW3, HMW4, Hia, Hap, Hin47, および Hif (ピリンをアップレギュレートするために、このオペロンのすべての遺伝子がアップレギュレートされるべきである)。これらは他のグラム陰性細菌へ異種導入される遺伝子としても好ましい。
本発明の好ましい実施形態は、製薬上許容される賦形剤または基剤をさらに含んでなる本発明の免疫原性組成物の製剤である。
「ポリヌクレオチド」は一般に、あらゆるポリリボヌクレオチドもしくはポリデオキシリボヌクレオチドを指すが、これらは修飾されていないRNAもしくはDNA、または修飾されたRNAもしくはDNAとすることができる。「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本鎖DNA、一本鎖および二本鎖領域の混合であるDNA、一本鎖および二本鎖RNA、ならびに一本鎖および二本鎖領域の混合であるRNA、一本鎖である、またはより典型的には二本鎖である、または一本鎖および二本鎖領域の混合であるDNAおよびRNAを含むハイブリッド分子を限定することなく包含する。さらに「ポリヌクレオチド」は、RNAまたはDNAまたはRNAとDNAの両方を含む三本鎖領域を表す。ポリヌクレオチドという用語はまた、1以上の修飾された塩基を含有するDNAもしくはRNA、および安定性または他の理由のために修飾されたバックボーンを有するDNAもしくはRNAを包含する。「修飾された」塩基はたとえば、トリチル化された塩基、およびイノシンのような普通でない塩基を包含する。DNAおよびRNAに対してさまざまな修飾が行われている;このように「ポリヌクレオチド」は、通常自然状態で見出されるようなヌクレオチドの化学的、酵素的もしくは代謝的に修飾された形態、ならびにウイルスおよび細胞に特有のDNAおよびRNAの化学的形態を包含する。「ポリヌクレオチド」は、比較的短いポリヌクレオチドも包含するが、これはオリゴヌクレオチドと称されることが多い。
本発明の別の態様は、グラム陰性細菌もしくは好ましくはナイセリア属細菌、さらに好ましくは髄膜炎菌、そしてもっとも好ましくは髄膜炎菌血清群Bによる感染を治療または予防するために用いることができる免疫グロブリンを産生するために、TbpAおよびHsf様タンパク質を含む免疫原性組成物を使用することである。ポリクローナル抗体を産生するための接種材料は、一般に、たとえば生理食塩水のような生理学的に許容される希釈剤もしくはヒトへの使用に適した他のアジュバント中に抗原性組成物を分散させて水性組成物を作製することによって調製される。免疫賦活性量の接種材料を哺乳動物に投与し、次に、その抗原性組成物が感染防御抗体を誘導するのに十分な期間、接種を受けた哺乳動物を維持する。
血清殺菌性アッセイは、免疫原性組成物中で併用したときの抗原間の相乗的な関係を評価する好ましい方法である。
下記の実施例は標準的な技法を用いて実施されるが、その方法は詳細に記載された以外は当業者によく知られており、日常的なものである。実施例は説明を目的とし、本発明を限定するものではない。
WO01/09350は、外膜小胞を調製し、その外膜小胞を得るもとになる細菌菌株を操作する詳細な方法を提供する。外膜小胞がTbpBのようなリポタンパク質および/またはリポ多糖を保持すべき場合、低レベルのデオキシコール酸を用いた分離法、もしくはデオキシコール酸なしの分離法が好ましい。
WO01/09350の実施例に記載のように、一部の国々においては、外膜小胞中のPorAの存在が有利となる可能性があり、組換え改良ブレブのワクチン効力を強めることができる。下記の実施例では、機能遺伝子cpsを欠失しているがPorAを発現する菌株においてHsfタンパク質抗原の発現をアップレギュレートするために、改変されたpCMK(+)ベクターを使用した。元のpCMK(+)ベクターは、lacIqを発現する大腸菌宿主においては抑えられているが髄膜炎菌においては転写活性を有する、キメラporA/lacOプロモーターを含有する。改変されたpCMK(+)では、hsf遺伝子の転写を誘導するために天然型porAプロモーターが使われた。Hsfをコードする遺伝子を、下記の表に示すHSF 01-NdeIおよびHSF 02-NheIオリゴヌクレオチドプライマーを用いてPCR増幅した。HSF 01-NdeIプライマーの配列に起因して、発現されるHsfタンパク質は5’末端に2つのメチオニン残基を含有することになる。PCR増幅に使用した条件は、製造業者の記載した条件とした(HiFi DNA ポリメラーゼ、Boehringer Mannheim, GmbH)。温度サイクルは下記の通りとした:25回(94℃1分、48℃1分、72℃3分)および1回(72℃10分、回収まで4℃)。対応するアンプリコン(単位複製配列)をその後、pCMK(+)ベクターの対応する制限酵素切断部位にクローニングした。pCMK(+)-Hsfと呼ばれるこの組換えプラスミドにおいて、組換えPCRストラテジーによってキメラporA/lacOプロモーターに存在するlacOを欠失させた。このpCMK(+)-Hsfプラスミドを鋳型として使用して、2つの別個のDNA断片をPCR増幅した:
- 断片1は、porA 5’ recombinogenic領域、カナマイシン耐性遺伝子およびporAプロモーターを含有する。使用したオリゴヌクレオチドプライマー、RP1(SacII)およびRP2は下記の表に示す。RP1プライマーはlacオペレーターのすぐ上流の配列と相同である。
この実験の目的は、TbpA抗原の産生をアップレギュレートするためにtbpA遺伝子の内在性プロモーター領域を強力なporAプロモーターで置き換えることとした。その目的のために、大腸菌クローニング法によってプロモーター置き換えプラスミドを構築した。tbpAコード配列の上流にあるDNA領域(731 bp)が、髄膜炎菌ATCC 13090株に関する民間のIncyte PathoSeqデータベースから見出された。このDNAはTbpB抗原をコードする配列を含有する。この遺伝子はオペロン内に配置されている。このtbpB遺伝子を欠失させて、CmR/porAプロモーターカセットに置き換えることとする。そのために、取り込み配列ならびにNheIおよびHindIII制限酵素切断部位(下線)を含むオリゴヌクレオチドBAD16(5’- GGC CTA GCT AGC CGT CTG AAG CGA TTA GAG TTT CAA AAT TTA TTC-3’)およびBAD17((5’-GGC CAA GCT TCA GAC GGC GTT CGA CCG AGT TTG AGC CTT TGC-3’)を用いて、tbpB遺伝子の509bp 5’隣接領域に相当する3218bpのDNA断片、2139bp tbpBコード配列、87bp遺伝子間配列およびtbpAコード配列の最初の483ヌクレオチドを、髄膜炎菌血清群BゲノムDNAからPCR増幅した。このPCR断片をHigh Pure Kit (Boehringer Mannheim, Germany)で精製し、直接pGemTベクター(Promega, USA)にクローニングした。(i) CmR/porAプロモーターカセットのクローニングを可能にする適当な制限酵素切断部位を挿入するために、さらに(ii) tbpBの209bp 5’隣接配列およびtbpBコード配列を欠失させるために、このプラスミドをサークルPCR変異誘発(Jones & Winistofer (1992))に供した。適当な制限酵素切断部位XmaI, BglIIおよびXhoI(下線)を含むオリゴヌクレオチドBAD 18 (5’-TCC CCC GGG AAG ATC TGG ACG AAA AAT CTC AAG AAA CCG-3’) および BAD 19 (5’-GGA AGA TCT CCG CTC GAG CAA ATT TAC AAA AGG AAG CCG ATA TGC AAC AGC AAC ATT TGT TCC G -3’)を用いてサークルPCRを行った。CmR/porAプロモーターカセットを、既述のpUC D15/Omp85プラスミドから、適当な制限酵素切断部位XmaI, SpeI, BglIIおよびXhoI(下線)を含有するプライマーBAD21 (5’- GGA AGA TCT CCG CTC GAG ACA TCG GGC AAA CAC CCG-3’) および BAD20 (5’- tcc ccc ggg aga tct cac tag tat tac cct gtt atc cc-3’)を用いて増幅した。このプラスミドを用いて、髄膜炎菌血清群B〔cps-〕および〔cps- porA-〕株を形質転換することとする。tbpAの上流領域での二重乗換えによる組み込みが、tbpA ATGのすぐ上流にporAプロモーターの挿入を導く。
この実験の目的は、同一の髄膜炎菌血清群B菌株においてTbpAおよびHsfの発現を同時にアップレギュレートすることとした。TbpAの産生は、内在性プロモーター領域を強力なporAプロモーターで置き換えることによってアップレギュレートされた(プロモーター置き換え)。これに関連して、tbpAの上流にあるtbpB遺伝子が欠失しているため、TbpBタンパク質は外膜中にもはや存在しない。Hsfの発現は、porA遺伝子座にもう一つの対応する遺伝子のコピーを挿入(相同的組換え)することによってアップレギュレートされた。2つの菌株はいずれもWO01/09350と称される別の特許において記載されている。両者の戦略に使用された選択マーカー(CmRもしくはKanR)は、同一染色体への両者の組込みを併せて行うことを可能にした。
SDS-PAGEのクーマシーブルー染色
TbpAもしくはHsfがアップレギュレートした、またはTbpAおよびHsfがいずれもアップレギュレートした外膜小胞調製物中のタンパク質15μgをβメルカプトエタノール含有サンプルバッファー中に希釈して、95℃にて10分間加熱した。そのサンプルを次に、SDS-PAGEポリアクリルアミドゲル(Novex 4〜20% Tris-glycine 1.5 mm 2Dwell SDS Page)で泳動し、クーマシーブルーで1時間染色して、数回洗浄して脱染色した。結果を図1に示すが、この図は、TbpAおよびHsfのレベルが、それらの発現レベルを高めた髄膜炎菌から得られた外膜小胞調製物においてかなり高いことを示す。
マウス20匹からなるグループを、第0日、21日および28日に筋肉内経路によって、外膜小胞を用いて3回免疫処置した。各回の接種は、MPLを含有するAIPO4によって製剤された外膜小胞5μg(タンパク質含量)によって行った。この外膜小胞は、莢膜多糖およびPorAがダウンレギュレートされるように操作された髄膜炎菌H44/76菌株から得られた。Hsf、TbpA、もしくはHsfおよびTbpAの両方がアップレギュレートされた、またはどちらもアップレギュレートされない、外膜小胞の比較を行った。第41日に、ELISAによる分析、または血清殺菌性アッセイによる分析のために血液サンプルを採取した。
96ウェルマイクロプレート(Nunc, Maxisorb)を、4℃にて一晩、PBS中1μg/mlの特異的抗原100μlを用いてコートした。150 mM NaCl、0.05% Tween 20で洗浄後、プレートを30分間室温にて振盪する状況の下で、1% PBS-BSA 100μlで飽和させた。(室温で30分間振盪する状況下で、希釈バッファーとして0.2% PBS-BSAを用いて実施される)各ステップの間に、NaCl-Tween 20で洗浄することによって過剰な試薬を除去した。希釈された血清サンプル100μlをマイクロウェルごとに添加した。結合した抗体を、ビオチン化抗マウスIg(Prosan)(1/2000)によって認識した。ストレプトアビジン-ビオチン化ペルオキシダーゼ複合体(Amersham)(1/4000)とともにインキュベートすることによって、抗原-抗体複合体が明らかとなった。アッセイを明らかに示すためにオルト-フェニレンジアミン/H2O2(4 mg/10ml 0.1Mクエン酸バッファーpH4.5+5μl H2O2)を使用する。プレートを暗黒下で室温にて15分間インキュベートしたのち、1N HCl 50μlの添加によって反応を止めた。490nmの吸光度を読み取った。
Hsf、TbpA、もしくはHsfおよびTbpAの両方がアップレギュレートされた外膜小胞、またはアップレギュレーションのない外膜小胞による接種を受けたマウスから得られた抗血清の血清殺菌活性を、同種菌株H44/76または異種菌株Cu385のいずれかを用いたアッセイで比較した。血清殺菌性アッセイが感染防御と優れた相関関係を示すことが明らかとなったので、血清殺菌性アッセイは感染防御免疫応答を誘導するにあたって候補組成物がどの程度有効であるかの良好な指標となる。
マウス20匹からなるグループを、第0日、21日および28日に筋肉内経路によって、外膜小胞を用いて3回免疫処置した。各回の接種は、MPLを含有するAIPO4によって製剤された外膜小胞5μg(タンパク質含量)によって行った。この外膜小胞は、莢膜多糖およびPorAがダウンレギュレートされるように操作された髄膜炎菌H44/76菌株から得られた。1群のマウスは、タンパク質のアップレギュレーションのない対照の外膜小胞で免疫化した。第2群では、Hsf発現がアップレギュレートされ、第3群では、TbpA発現がアップレギュレートされており、さらに第4群では、HsfとTbpAの両方の発現がアップレギュレートされた。
標準的な分子生物学的手法によって一連のトランケート型Hsf構築物を作製した。これは、Hsfの1-54のアミノ酸(Hsfのシグナル配列を含有する)および134-592のアミノ酸をコードする構築物(Tr1Hsf)を包含する。もう一つのトランケート型Hsfは、Hsfのシグナル配列を有する1-53のアミノ酸とそれに続くHsfの238-592アミノ酸を含有する(Tr2Hsf)。これら2つのトランケート型Hsf構築物および全長Hsfを髄膜炎菌B菌株MC58 siaD-, Opc-, PorA-に導入してそれらの発現がアップレギュレートされるようにし、上記の方法によって外膜小胞を作製した。
髄膜炎菌H66/76株において、PoaAおよび莢膜多糖は上記のようにダウンレギュレートされているが、この菌株を、上記の方法によってTbpAおよびHsf、LbpB、D15、PilQもしくはNspAをアップレギュレートするためのバックグラウンド菌株として使用した。各菌株から上記のように外膜小胞を調製した。PCT/EP99/02766、WO92/01460およびWO98/02547に記載のように当業界でよく知られている技法によって組換えFhaB、FrpC、FrpA/CおよびHapを作製した。
結果を下記の表に示す。同種のH44/76株を用いたアッセイでは、第3の髄膜炎菌抗原に対する抗体の添加は、FrpC以外は、TbpAおよびHsf単独に対する抗体によって生じるより高い血清殺菌性力価を生じなかった。
髄膜炎菌H44/76の2菌株を使用して、0.1% DOC抽出によってWO01/09350に記載のように外膜小胞を調製し、LOS含量をおよそ20%となるようにした。B1733株はsiaD(-)、PorA(-)であって、Tr1 Hsf(実施例8)がアップレギュレートされており、lgtBはノックアウトされている。B1820株はsiaD(-)、PorA(-)であって、Tr1 Hsfがアップレギュレート、lgtBはノックアウトされ、さらにFrpBもノックアウトされている。いずれの菌株も60μMデスフェラールを添加した培地で培養したため、LbpA/BおよびTbpA/Bといった鉄調節性タンパク質がアップレギュレートされている。
Claims (58)
- ナイセリア属細菌(Neisseria)に由来する、単離されたトランスフェリン結合タンパク質またはその抗原性断片、および単離されたHsfタンパク質またはその抗原性断片を含んでなり、ここで、トランスフェリン結合タンパク質はTbpAであり、TbpAのその抗原性断片は細胞外ループを含み、Hsfタンパク質のその抗原性断片は完全なヘッド領域または該ヘッドの表面露出領域を含む、免疫原性組成物。
- トランスフェリン結合タンパク質またはその抗原性断片が髄膜炎菌(N. meningitidis)に由来する、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- Hsfタンパク質またはその抗原性断片が髄膜炎菌に由来する、請求項1または2に記載の免疫原性組成物。
- トランスフェリン結合タンパク質またはその抗原性断片が髄膜炎菌血清群Bに由来する、請求項1〜3のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- Hsfタンパク質またはその抗原性断片が髄膜炎菌血清群Bに由来する、請求項1〜4のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- トランスフェリン結合タンパク質またはその抗原性断片が淋菌(N. gonorrhoeae)に由来する、請求項1〜5のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- Hsfタンパク質またはその抗原性断片が淋菌に由来する、請求項1〜6のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- 高分子量型TbpA、または低分子量型TbpA、または高分子量型TbpAおよび低分子量型TbpAの両方を含んでなる、請求項1〜7のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- ナイセリア属細菌感染に対する感染防御応答を生じることができるTbpAおよび/またはHsfタンパク質の抗原性断片を含んでなる、請求項1〜8のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- TbpAおよびHsfタンパク質の発現が、非改変ナイセリア属細菌において自然に生じるよりも、少なくとも1.5倍高い、ナイセリア属細菌に由来する外膜小胞調製物を含んでなる、分離された免疫原性組成物。
- 鉄制限条件下で増殖させることによってTbpAの発現がアップレギュレートされた、請求項10に記載の免疫原性組成物。
- 外膜小胞調製物の少なくとも一部が髄膜炎菌に由来する、請求項10または11に記載の免疫原性組成物。
- 外膜小胞調製物の少なくとも一部が髄膜炎菌血清群Bに由来する、請求項10〜12のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- 外膜小胞調製物の少なくとも一部が淋菌に由来する、請求項10または11に記載の免疫原性組成物。
- 外膜小胞調製物の由来する宿主細胞が、LgtBおよびLgtEのうち1つ以上の発現をダウンレギュレートするように遺伝子操作されている、請求項10〜14のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- 外膜小胞調製物の由来する宿主細胞が、LgtBの発現をダウンレギュレートするように遺伝子操作されている、請求項15に記載の免疫原性組成物。
- 外膜小胞調製物の由来する宿主細胞が、莢膜多糖を合成することができない、請求項10〜16のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- 前記宿主細胞が、さらに、siaD、ctrA、ctrB、ctrC、ctrD、synA(synXおよびsiaAに相当)、synB(siaBに相当)およびsynC(siaCに相当)のうち1つ以上の発現をダウンレギュレートするように、遺伝子操作されている、請求項17に記載の免疫原性組成物。
- 前記宿主細胞が、siaDの発現をダウンレギュレートするように、遺伝子操作されている、請求項18に記載の免疫原性組成物。
- 外膜小胞調製物の由来する宿主細胞が、OpC、OpAおよびPorAのうち1つ以上の発現をダウンレギュレートするように、遺伝子操作されている、請求項10〜19のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- 外膜小胞調製物の由来する宿主細胞が、PorAの発現をダウンレギュレートするように、遺伝子操作されている、請求項20に記載の免疫原性組成物。
- 外膜小胞調製物の由来する宿主細胞が、FrpBの発現をダウンレギュレートするように、操作されている、請求項10〜21のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- 外膜小胞調製物の由来する宿主細胞が、msbBおよび/またはHtrBの発現をダウンレギュレートするように、遺伝子操作されている、請求項10〜22のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- 外膜小胞調製物の由来する宿主細胞が、msbBの発現をダウンレギュレートするように、遺伝子操作されている、請求項23に記載の免疫原性組成物。
- 前記の発現のダウンレギュレートが、その発現対象の抗原の欠失である、請求項18〜24のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- ナイセリア属細菌の2以上の菌株から分離された外膜小胞調製物を含んでなる、請求項10〜25のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- TbpAおよびHsfタンパク質が、異なるナイセリア属細菌菌株を起源とする異なる小胞において、または同一ナイセリア属細菌菌株を起源とする同一小胞においてアップレギュレートされている、請求項26に記載の免疫原性組成物。
- 外膜小胞調製物においてTbpA発現の増大がナイセリア属細菌に導入された核酸から生じる、前記外膜小胞調製物を含んでなる請求項10〜27のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- 外膜小胞調製物においてHsfタンパク質発現の増大がナイセリア属細菌に導入された核酸から生じる、前記外膜小胞調製物を含んでなる請求項10〜28のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- 外膜小胞調製物においてTbpAおよびHsfタンパク質発現の増大が、ナイセリア属細菌に導入された、両方のタンパク質をコードする核酸から生じる、前記外膜小胞調製物を含んでなる請求項10〜29のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- ナイセリア属細菌菌株が、TbpAをコードする遺伝子の上流により強力なプロモーター配列を導入するように遺伝子操作されている、請求項10〜30のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- ナイセリア属細菌菌株が、Hsfタンパク質をコードする遺伝子の上流により強力なプロモーター配列を導入するように遺伝子操作されている、請求項10〜31のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- ナイセリア属細菌菌株が、TbpAおよびHsfタンパク質をコードする遺伝子の上流により強力なプロモーター配列を導入するように遺伝子操作されている、請求項10〜32のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- トランスフェリン結合タンパク質であるTbpAが、高分子量TbpA、低分子量TbpA、または高分子量TbpAおよび低分子量TbpAの両方であり、髄膜炎菌に由来する、請求項10〜33のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- Hsfタンパク質が髄膜炎菌に由来するHsfである、請求項10〜34のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートした、またはコンジュゲートしていない細菌莢膜多糖もしくはオリゴ糖をさらに含んでなる、請求項1〜35のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- TbpAまたはHsfタンパク質またはその両方とコンジュゲートした2以上の細菌莢膜多糖もしくはオリゴ糖を含んでなる、請求項1〜36のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- 莢膜多糖もしくはオリゴ糖が、髄膜炎菌血清群A、髄膜炎菌血清群C、髄膜炎菌血清群Y、髄膜炎菌血清群W-135、インフルエンザ菌b、肺炎連鎖球菌、A群連鎖球菌、B群連鎖球菌、黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌からなる群から選択される1以上の細菌に由来する、請求項36または37に記載の免疫原性組成物。
- トランスフェリン結合タンパク質またはその抗原性断片、およびHsfタンパク質またはその抗原性断片をコードする1以上のポリヌクレオチドを含んでなり、その発現が真核生物プロモーターによって駆動され、ここで、トランスフェリン結合タンパク質はTbpAであり、TbpAのその抗原性断片は細胞外ループを含み、Hsfタンパク質のその抗原性断片は完全なヘッド領域または該ヘッドの表面露出領域を含む、免疫原性組成物。
- ナイセリア属細菌のTbpAおよびHsfがコードされる、請求項39に記載の免疫原性組成物。
- 髄膜炎菌のTbpAおよびHsfがコードされる、請求項39または40に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントを含んでなる、請求項1〜41のいずれか1つに記載の免疫原性組成物。
- アルミニウム塩を含んでなる、請求項42に記載の免疫原性組成物。
- 3D-MPLを含んでなる、請求項42または43に記載の免疫原性組成物。
- CpGを含有するアジュバントを含んでなる、請求項42に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1〜45のいずれか1つに記載の免疫原性組成物および製薬上許容される賦形剤を含んでなるワクチン。
- ナイセリア属細菌感染を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項46に記載のワクチンの使用。
- 単離されたトランスフェリン結合タンパク質および単離されたHsfタンパク質またはそれらの抗原性断片を混合するステップを含んでなり、ここで、トランスフェリン結合タンパク質はTbpAであり、TbpAのその抗原性断片は細胞外ループを含み、Hsfタンパク質のその抗原性断片は完全なヘッド領域または該ヘッドの表面露出領域を含む、請求項1〜9のいずれか1つに記載の免疫原性組成物を調製する方法。
- ナイセリア属細菌培養物から外膜小胞を分離するステップを含んでなる、請求項10〜35のいずれか1つに記載の免疫原性組成物を作製する方法。
- 外膜小胞を分離するステップが、0〜0.5%、0.02〜0.4%、0.04〜0.3%、0.06〜0.2%、0.08〜0.15%または0.1%の界面活性剤による抽出を含む、請求項49に記載の方法。
- 界面活性剤がDOCである、請求項50に記載の方法。
- 細菌莢膜多糖もしくはオリゴ糖をTbpAおよび/またはHsfタンパク質とコンジュゲートするステップを含んでなる、請求項38に記載の免疫原性組成物を作製する方法。
- 請求項1〜45のいずれか1つに記載の免疫原性組成物を製薬上許容される賦形剤と混合するステップを含んでなる、請求項46に記載のワクチンを製造する方法。
- 請求項46に記載のワクチンを用いて非ヒトレシピエントを免疫するステップ、および該非ヒトレシピエントから免疫グロブリンを分離するステップを含んでなる、ナイセリア属細菌感染の予防または治療に使用するための免疫グロブリンを調製する方法。
- 請求項54に記載の方法から得られる、免疫グロブリン調製物。
- 請求項55に記載の免疫グロブリン調製物および製薬上許容される賦形剤を含んでなる、医薬品。
- 髄膜炎菌のTbpAおよびHsfに対するモノクローナル抗体、および製薬上許容される賦形剤を含んでなる、医薬品。
- ナイセリア属細菌感染の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項56または57に記載の医薬品の使用。
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