ES2631977T3 - Suspensión homogénea de compuestos inmunopotenciadores y usos de la misma - Google Patents

Suspensión homogénea de compuestos inmunopotenciadores y usos de la misma Download PDF

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Siddhartha Jain
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Derek O'hagan
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Abstract

Una composición inmunogénica que comprende un antígeno y una suspensión homogénea que comprende (a) un compuesto de Benzonaftiridina de Fórmula I o Fórmula II, sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, derivado de N-óxido, isomeros individuales o mezcla de isómeros de los mismos;**Fórmula** en la que: R4 se selecciona entre H, halógeno, -C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)N(R11R12), -N(R11R12), -N(R9)2,-NHN(R9)2, -SR7, - (CH2)nOR7, -(CH2)nR7, -LR8, -LR10, -OLR8, -OLR10, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alqueno C2-C8, alquino C2-C8, alcoxi C1-10 C6, haloalcoxi C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, y heterocicloalquilo C3- C8, en los que los grupos C1-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alqueno C2-C8, alquino C2-C8, alcoxi C1- C6, haloalcoxi C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8 de R4 estando cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -NO2, -R7, -OR8, -C(O)R8,-OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2,-OP(O)(OR10)2, - C(O)N(R9)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R9)2, y -NR9S(O)2R8; cada L se selecciona independientemente entre un enlace, -(O(CH2)m)t-, alquilo C1-C6, alquenileno C2-C6 y alquinileno C2-C6, en el que el alquilo C1-C6, alquenileno C2-C6 y alquinileno C2-C6 de L estando cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -R8, -OR8, - N(R9)2, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2 y -OP(O)(OR10)2; R7 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1- C6, alqueno C2-C8, alquino C2-C8, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo C3-C8, en el que los grupos alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alqueno C2-C8, alquino C2-C8, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, y heterocicloalquilo C3-C8 de R7 estando cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R13; cada R8 se selecciona independientemente entre H, -CH(R10)2, alquilo C1-C8, alqueno C2- C8, alquino C2-C8, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8, hidroxialquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6, en el que los grupos alquilo C1-C8, alqueno C2-C8, alquino C2-C8, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8, hidroxialquilo C1- C6 y haloalcoxi C1-C6 de R8 estando cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CN, R11, -OR11, -SR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)N(R9)2rC(O)OR11, -NR9C(O)R11, - NR9R10, -NR11R12, -N(R9)2, -OR9, -OR10, -C(O)NR11R12, -C(O)NR11OH, -S(O)2R11, -S(O)R11, -S(O)2NR11R12, - NR11S(O)2R11, -P(O)(OR11)2 y -OP(O)(OR11)2; cada R9 se selecciona independientemente entre H, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)R10, -C(O)OR10-S(O)2R10, -alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, o cada R9 es independientemente un alquilo C1-C6 que con el N se unen para formar un heterocicloalquilo C3-C8, en el que el anillo heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S y en el que los grupos alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo C3-C8 de R9 estando cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CN, R11, -OR11, -SR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12, -C(O)NR11R12 rC(O)NR11OH, -S(O)2R11, -S(O)R11, -S(O)2NR11R12, -NR11S(O)2R11, -P(O)(OR11)2 y - OP(O)(OR11)2; cada R10 se selecciona independientemente entre arilo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8 y heteroarilo, en los que los grupos arilo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8 y heteroarilo estando opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R8,-OR8, -LR9, -LOR9, -N(R9)2, -NR9C(O)R8, - NR9CO2R8, -CO2R8, -C(O)R8 y -C(O)N(R9)2; R11 y R12 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8, en el que los grupos alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, y heterocicloalquilo C3-C8 de R11 y R12 estando cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, R8, - OR8, -C(O)R8-OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -NR8C(O)R8, -NR8C(O)OR8, -C(O)N(R9)2, heterocicloalquilo C3-C8, - S(O)2R8, -S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2R8, haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6; o R11 y R12 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 y tomados conjuntamente junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S; cada R13 se selecciona independientemente entre halógeno, -CN, -LR9, -LOR9, -OLR9, -LR10, -LOR10, -OLR10, - LR8, -LOR8, -OLR8, -LSR8, -LSR10, -LC(O)R8, -OLC(O)R8, -LC(O)OR8,-LC(O)R10, -LOC(O)OR8, -LC(O)NR9R11, - LC(O)NR9R8, -LN(R9)2, -LNR9R8, LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -LS(O)R8, -LC(O)NR8OH, -LNR9C(O)R8,- LNR9C(O)OR8, -LS(O)2N(R9)2, -OLS(O)2N(R9)2, -LNR9S(O)2R8,-LC(O)NR9LN(R9)2, -LP(O)(OR8)2, -LOP(O)(OR8)2, -LP(O)(OR10)2 y -OLP(O)(OR10)2; cada RA se selecciona independientemente entre -R8, -R7, -OR7, -OR8, -R10, -OR10, -SR8, -NO2, -CN, -N(R9)2, - NR9C(O)R8, -NR9C(S)R8, -NR9C(O)N(R9)2, -NR9C(S)N(R9)2, -NR9CO2R8, -NR9NR9C(O)R8, -NR9NR9C(O)N(R9)2, - NR9NR9CO2R8, -C(O)C(O)R8,-C(O)CH2C(O)R8, -CO2R8, -(CH2)nCO2R8, -C(O)R8, -C(S)R8, -C(O)N(R9)2,- C(S)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -OC(O)R8, -C(O)N(OR8)R8, -C(NOR8)R8, -S(O)2R8-S(O)3R8 -SO2N(R9)2, -S(O)R8, - 10 NR9SO2N(R9)2, -NR9SO2R8, -P(O)(OR8)2,-OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -N(OR8)R8, - CH>=CHCO2R8, -C(>=NH)-N(R9)2 y -(CH2),NHC(O)R8; o dos sustituyentes RA adyacentes en el anillo al que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos como miembros del anillo; n es, independientemente cada vez que aparece, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6, y t es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;**Fórmula**

Description

imagen1
imagen2
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imagen4
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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monocíclico, bicíclico fusionado o policíclico en puente, saturado o parcialmente insaturado contiene al menos 3, y a lo mucho 5, 6, 7, 8, 9 o 10, átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo, como se usa en el presente documento, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, decahidronaftalenilo, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indenilo y similares.
El término "halógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
El término "halo", como se usa en el presente documento, se refiere a los radicales de halógeno: fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), y yodo (-I).
Los términos "haloalquilo" o "alquilo halo-sustituido", como se usa en el presente documento, se refieren a un grupo alquilo como se define en el presente documento, sustituido con uno o más grupos de halógeno, en los que los grupos de halógeno son los mismos o diferentes. Un grupo haloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de grupos haloalquilo de cadena recta o ramificada, como se usa en el presente documento, incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y n-butilo sustituido con uno o más grupos halógeno, en los que los grupos halógeno son los mismos o diferentes incluyendo, pero no limitados a, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares.
Los términos "haloalquenilo" o "alquenilo halo-sustituido", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo como se define en el presente documento, sustituido con uno o más grupos halógeno, en los que los grupos halógeno son los mismos o diferentes. Un grupo haloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de estos grupos haloalquenilo de cadena recta o ramificada, como se usa en el presente documento, incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo y similares sustituidos con uno o más grupos halógeno, en los que los grupos halógeno son los mismos o diferentes.
Los términos "haloalquinilo" o "alquinilo halo-sustituido", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquinilo como se define anteriormente, sustituido con uno o más grupos halógeno, en los que los grupos halógeno son los mismos o diferentes. Un grupo haloalquinilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de estos grupos haloalquinilo de cadena recta o ramificada, como se usa en el presente documento, incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, y similares sustituidos con uno o más grupos halógeno, en los que los grupos halógeno son los mismos o diferentes.
El término "haloalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi como se define en el presente documento, sustituido con uno o más grupos halógeno, en los que los grupos halógeno son los mismos o diferentes. Un grupo haloalcoxi puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de estos grupos haloalquinilo de cadena recta o ramificada, como se usa en el presente documento, incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi, deciloxi y similares, sustituido con uno o más grupos halógeno, en los que los grupos halógeno son los mismos o diferentes.
El término "heteroalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo como se define en el presente documento en el que uno o más átomos de carbono se reemplazan independientemente por uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, o combinaciones de los mismos.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos que tienen un a total de cinco a catorce miembros de anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. Un grupo heteroarilo puede contener uno o más sustituyentes. Un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo, como se usa en el presente documento, incluyen benzofuranilo, benzofurazanilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benztiazolilo, benzotienilo, benzazepinilo, benzimidazolilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxol, benzo[b]furilo, benzo[b]tienilo, cinnolinilo, furazanilo, furilo, furopiridinilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, indolin-2-ona, indazolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,8naftiridinilo, oxazolilo, oxaindolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinazolinilo, 4H-quinolizinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolil y tetrazolilo.
El término "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un cicloalquilo, como se define en el presente documento, en el que se reemplazan uno o más de los carbonos del anillo por una porción seleccionada de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) -o -S(O)2-, en la que R es hidrógeno, alquilo C1-C4 o un grupo protector de nitrógeno con la condición que el anillo del grupo no contenga dos átomos O o S adyacentes. Un grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo, como se usa en el presente documento, incluyen morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 1,3-dioxolanilo, 2imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, 1,4-dioxanilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, azepanilo, hexahidro-1,4-diazepinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tioxanilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, oxepanilo, tiepanilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2H
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piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3,1.0]hexanilo y 3-azabiciclo[4,1.0]heptanilo.
El término "heteroátomo", como se usa en el presente documento, se refiere a uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio.
El término "hidroxilo", como se usa en el presente documento, se refiere al grupo -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo como se define en el presente documento sustituido con uno o más grupos hidroxilo. Los ejemplos no limitantes de grupos "hidroxialquilo C1-C6 de cadena recta o ramificada como se usa en el presente documento incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutil y n-butilo sustituidos con uno o más grupos hidroxilo.
El término "isocianato", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -N=C=O.
El término "isotiocianato", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -N=C=S.
El término "mercaptilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo (alquil)S-.
La expresión "opcionalmente sustituido", como se usa en el presente documento, significa que el grupo referenciado puede estar o no sustituido con uno o más grupos adicionales de manera individual e independientemente seleccionados a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, mercaptilo, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, y amino, incluyendo grupos amino mono-y di-sustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. Los ejemplos no limitantes de sustituyentes opcionales incluyen, halo, -CN, =O, =N-OH, =N-OR, =N-R, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -C(O)NHR, -C(O)NR2, -OC(O)NHR, -OC(O)NR2, -SR-, -S(O)R, -S(O)2R, -NHR, N(R)2, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(O)OR, -NRC(O)OR, S(O)2NHR, -S(O)2 N(R)2, -NHS(O)2NR2, -NRS(O)2NR2, NHS(O)2R, -NRS(O)2R, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo C1-C8 halo-sustituido, y alcoxi C1-C8 halo-sustituido, en el que cada R se selecciona independientemente a partir de H, halo, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo C1-C8 halo-sustituido, y alcoxi C1-C8 halo-sustituido. La colocación de un número de estos grupos sustituyentes se hace de acuerdo con las limitaciones de valencia bien entendidas de cada grupo, por ejemplo =O es un sustituyente adecuado para un grupo alquilo pero no para un grupo arilo.
El término "profármaco", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente que se convierte en el fármaco de origen in vivo. Un ejemplo no limitante de un profármaco de los compuestos descritos en la presente es un compuesto descrito en el presente documento administrado como un éster que después se hidroliza metabólicamente a un ácido carboxílico, a la entidad activa, una vez dentro de la célula. Un ejemplo adicional de un profármaco es un péptido corto unido a un grupo ácido en el que el péptido se metaboliza para revelar la porción activa.
El término "solvato", como se usa en el presente documento, se refiere a un complejo de estequiometria variable formado por un soluto (a manera de ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I), o una sal del mismo, como se describe en el presente documento) y un disolvente. Los ejemplos no limitantes de un disolvente son agua, acetona, metanol, etanol y ácido acético.
Por "sujeto vertebrado" se quiere decir cualquier miembro del subfilo cordata, incluyendo, sin limitación, humanos y otros primates, incluyendo primates no humanos tal como chimpancés y otras especies de monos y changos; animales de granja tal como ganado vacuno, ovejas, cerdos, cabras y caballos, mamíferos domésticos tal como perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores tal como ratones, ratas cobayos, aves, incluyendo aves domésticas, silvestres y de cacería tal como pollos, pavos y otras aves gallináceas, patos, gansos y similares. El término no denota una edad particular. De esta manera, se propone que se cubran individuos tanto adultos como recién nacidos.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" se refiere a cualquiera de (i) la prevención de una condición (por ejemplo, una enfermedad o trastorno) en cuestión (por ejemplo cáncer o una infección patógena, como en una vacuna tradicional), (ii) la reducción o eliminación de síntomas asociados con la condición en cuestión, y (iii) la eliminación sustancial o completa de la condición en cuestión. El tratamiento se puede efectuar de manera profiláctica (antes del arribo de la condición en cuestión) o terapéuticamente (después del arribo de la misma).
Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz" de una suspensión homogénea del presente documento invención se refieren a una cantidad suficiente para potenciar una inmunorespuesta, por ejemplo por al menos 10 %, como se describe en el presente documento. Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz" de una composición immunogénica del presente documento invención se refieren en el presente documento a una cantidad suficiente de la composición inmunogénica para el tratamiento o diagnosis de una condición de interés. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto; la severidad de la condición que se trate; el antígeno particular de interés; en el caso de una respuesta inmunológica, la capacidad del sistema inmunitario del sujeto para sintetizar
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anticuerpos, por ejemplo, y el grado de protección deseado, y el modo de administración, entre otros factores. Una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual se puede determinar por un experto en la materia. De esta manera, una "cantidad terapéuticamente eficaz" caerá típicamente en un intervalo relativamente amplio que se puede determinar a través de ensayos de rutina.
Por "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" se quiere decir un material que no es biológicamente ni de otro modo indeseable, por ejemplo, el material se puede administrar a un individuo sin provocar ningún efecto biológico indebidamente indeseable o que interactúe de una manera indebidamente perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la cual está contenido.
Por "pH fisiológico" o un "pH en el intervalo fisiológico" se quiere decir un pH en el intervalo de aproximadamente 6,5 a 8,0 inclusive, más típicamente en el intervalo de aproximadamente 7,2 a 7,6 inclusive.
Como se usa en el presente documento, la expresión "composición inyectable", o variantes del mismo, se refieren a composiciones farmacéuticamente aceptables adecuadas para inyección en un sujeto vertebrado, composiciones que son típicamente estériles, libres de pirógenos y poseen valores específicos de pH e isotonicidad adecuados para inyección.
Como se usa en el presente documento, el término "partícula" se refiere a una partícula de aproximadamente 10 nm
o menos a aproximadamente 150 μm de diámetro, por ejemplo, que varía de 10 nm a 25 nm a 50 nm a 100 nm a 250 nm a 500 nm a 1 μm a 2,5 μm a 5 μm a 10 μm a 25 μm a 50 μm a 100 μm. El término "partícula" como se usa en el presente documento incluye de esta manera "nanopartícula", que se define en el presente documento como una partícula que tiene un diámetro menor de 1000 nm, y "micropartícula", que se define en el presente documento con una partícula que tiene un diámetro que varía de 1 μm a 1000 μm. En algunas modalidades, las partículas poliméricas descritas en el presente documento pueden ser en general esféricas.
El término "polipéptido" se refiere a un polímero de residuos de aminoácido y no se limita a una longitud mínima del producto. De esta manera, dentro de la definición se incluyen proteínas, péptidos, oligopéptidos, dímeros, multímeros de longitud completa y similares.
Una "especie que contiene polipéptido" es una molécula, al menos una porción de la cual es un polipéptido. Los ejemplos incluyen polipéptidos, proteínas que incluyen glicoproteínas, metaloproteínas y lipoproteínas, antígenos de polisacárido conjugados a proteínas portadores, y así sucesivamente. Las proteínas para el uso en el presente documento incluyen proteínas de longitud completa y fragmentos de las mismas. En ciertas modalidades, se amplían modificaciones a la secuencia nativa, tal como supresiones, adiciones, y sustituciones (en general de naturaleza conservadora).
El término "fragmento" como se usa en el presente documento se refiere a una porción físicamente contigua de la estructura primaria de una biomolécula. En el caso de proteínas, un fragmento se puede definir por una porción contigua de la secuencia de aminoácido de esa proteína y puede ser al menos de 3-5 aminoácidos, al menos 6-10 aminoácidos, al menos 11-15 aminoácidos, al menos 16-24 aminoácidos, al menos 25-30 aminoácidos, y al menos 30-45 aminoácidos. En el caso del polinucleótido, un fragmento se define por una porción continua de la secuencia de ácido nucleico de ese polinucleótido y puede ser de al menos 9-15 nucleótidos, al menos 15-30 nucleótidos, al menos 31-45 nucleótidos, al menos 46-74 nucleótidos, al menos 75-90 nucleótidos, y al menos 90-130 nucleótidos. En algunas modalidades, los fragmentos de las biomoléculas son fragmentos inmunogénicos.
Un "polinucleótido" es un polímero de ácido nucleico. Un polinucleótido puede incluir tan poco como 5, 6, 7 u 8 nucleótidos. Adicionalmente, un "polinucleótido" puede incluir secuencias tanto de doble hebra como de hebra individual y se refiere a, pero no se limita a, ADNc de ARNm viral, procariótico o eucariótico, secuencias de ARN y ADN genómicas de organismos virales (por ejemplo, retrovirus y virus de ARN y ADN), procarióticos o eucarióticos, y secuencias sintéticas de ADN. El término también captura secuencias que incluyen cualquiera de los análogos base conocidos de ADN y ARN. El término incluye además modificaciones, tal como supresiones, adiciones y sustituciones (en general de naturaleza conservadora), o una secuencia nativa, por ejemplo, cuando la molécula de ácido nucleico codifica para una proteína antigénica. Estas modificaciones pueden ser deliberadas, como a través de mutagénesis dirigida al sitio, o pueden ser accidentales, tal como a través de mutaciones del hospedador para producir antígenos.
Una "especie que contiene polinucleótido" es una molécula, al menos una porción de la cual es un polinucleótido. Los ejemplos incluyen construcciones de vector de ARN, construcciones de vector de ADN y así sucesivamente.
Como se usa en el presente documento el término "sacárido" abarca monosacáridos, olisacáridos y polisacáridos. Una "especie que contiene sacáridos" es una molécula, al menos una porción de la cual es un sacárido. Los ejemplos incluyen antígenos de sacárido, antígenos que comprenden sacáridos conjugados a péptidos portadores, y así sucesivamente.
Como se usa en el presente documento el término "aislado" se refiere a una especie química tal como un polinucleótido, un polipéptido y un anticuerpo, etc., que está en un ambiente diferente de aquel en el cual se presenta de forma natural especie química. Una especie química que está aislada en general se purifica de manera
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sustancial. Los procedimientos para aislar células son bien conocidos en la técnica por los expertos en la materia.
Una proteína "purificada" es una proteína que se produce (por ejemplo, de manera recombinante o sintéticamente) o se aísla de su hospedador natural, tal que la cantidad de proteína presente en una composición es sustancialmente mayor que la presente en una preparación en bruto. En general, una proteína purificada será al menos aproximadamente 50 % homogénea, de manera más preferente al menos aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 %, aproximadamente 97 %, aproximadamente 98 %, aproximadamente 99 %, o más, homogénea.
Como se usa en el presente documento, una "respuesta inmunológica" o "inmunorespuesta" es el desarrollo en un sujeto de una respuesta inmunitaria humoral y/o celular a la especie inmunogénica.
Las inmunorespuestas incluyen inmunorespuestas innatas y adaptables. Las inmunorespuestas innatas son respuestas de acción rápida que proporcionan una primera línea de defensa para el sistema inmunitario. En contraste, la inmunidad adaptable usa selección y expansión clonal de las células inmunitarias que tienen genes de receptor somáticamente rearreglados (por ejemplo, receptores de células T y B) que reconocen antígenos de un patógeno o trastorno dado (por ejemplo, un tumor), proporcionando de este modo especificidad y memoria inmunológica. Las respuestas inmunitarias innatas, entre sus muchos efectos, condicen a una rápida ráfaga de citocinas inflamatorias y activación de células que presentan el antígeno (APC, por sus siglas en inglés) tal como macrófagos y células dendríticas. Para distinguir los patógenos de los auto-componentes, el sistema inmunitario innato usa una variedad de receptores relativamente invariables que detectan signaturas de patógenos, conocidas como patrones moleculares asociados a patógenos, o PAMP. La adición de componentes microbianos a vacunas experimentales se conduce que conduce al desarrollo de inmunorespuestas adaptables fuertes y durables. Se ha reportado que el mecanismo detrás de esta potenciación de las respuestas inmunitarias comprende receptores de reconocimiento de patrones (PRR, por sus siglas en inglés), que se expresan de manera diferencial en una variedad de células inmunitarias, que incluyen neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, células aniquiladoras naturales, células B y algunas células no inmunitarias tal como células epiteliales y endoteliales. El acoplamiento de los PRR conduce a la activación de algunas de estas células y a su secreción de citocinas y quimiocinas, así como a la maduración y migración de otras células. En tándem, esto crea un ambiente inflamatorio que conduce al establecimiento de la respuesta inmunitaria adaptable. Los PRR incluyen receptores no fagocíticos, tal como receptores tipo Toll (TLR) y proteínas de dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD, por sus siglas en inglés) y receptores que inducen fagocitosis, tal como receptores de eliminadores, receptores de mannosa y receptores de β-glucano. Los TLR reportados (junto con ejemplos de algunos ligandos reportados, que se puede usar como una especie imunogénica en varias modalidades de la invención) incluyen lo siguiente: TLR1 (lipoproteínas bacterianas de Micobacteria, Neisseria), TLR2 (partículas de levadura de zimosan, peptidoglicano, lipoproteínas, glicolípidos, lipopolisacárido), TLR3 (ARN viral de doble hebra, poli:IC), TLR4 (lipopolisacáridos bacterianos, taxol producto vegetal), TLR5 (flagelinas bacterianas), TLR6 (partículas de levadura zimosan, ácido lipotecoico, lipopéptidos de micoplasma), TLR7 (ARN de hebra individual, imiquimod, resimiquimod, y otros compuestos sintéticos tal como loxoribina y bropirimina), TLR8 (ARN de hebra individual, resimiquimod) y TLR9 (oligonucleótidos de CpG), entre otros. Las células dendríticas se reconocen como algunos de los más importantes tipos de células para iniciar la cebadura de células T auxiliares (TH) CD4+ y sin tratamiento previo y para inducir la diferenciación de células T CD8+ en células aniquiladoras. Se ha reportado que la señalización de TLR juega un papel importante en la determinación de la calidad de estas respuestas de células T auxiliares, por ejemplo, con la naturaleza de la señal de TLR que determina el tipo específico de respuesta de TH que se observa (por ejemplo, respuesta de TH1 contra TH2). Una combinación de inmunidad por anticuerpo (humoral) y celular se produce como parte de una respuesta tipo TH1, en tanto que una respuesta tipo TH2 es predominantemente una respuesta de anticuerpos. Se ha documentado que varios ligandos de TLR tal como CpG ADN (TLR9) e imidazoquinolinas (TLR7, TLR8) estimulan la producción de citocinas de células inmunitarias in vitro. Las imidazoquinolinas son los primeros compuestos tipo fármaco, pequeños que muestran que son agonistas de TLR. Para información adicional, ver por ejemplo, A. Pashine, N. M. Valiante y J. B. Ulmer, Nature Medicine, 11, S63-S68 (2005), K. S. Rosental y D. H. Zimmerman, Clinical y Vaccine Immunologi, 13(8), 821-829 (2006), y referencias citadas en el presente documento.
Para propósitos del presente documento invención, una respuesta inmunitaria humoral se refiere a una respuesta inmunitaria mediada por moléculas de anticuerpo, en tanto que una respuesta inmunitaria celular es una mediada por linfocitos T y/u otras células sanguíneas blancas. Un aspecto importante de la inmunidad celular comprende una respuesta específica del antígeno por células T citolíticas (CTL, por sus siglas en inglés). Las CTL tienen especificidad para antígenos peptídicos que se presentan en asociación con proteínas codificadas por el complejo principal de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés) y se expresan en las superficies de células. Las CTL ayudan a inducir y a promover la destrucción intracelular de microbios intracelulares, o la lisis de células infectadas con otros microbios. Otro aspecto de la inmunidad celular comprende una respuesta específica al antígeno por células T auxiliares. Las células T auxiliares actúan para ayudar a la estimulación de la función, y se enfocan en la actividad de, células efectoras no específicas contra células que presentan antígenos peptídicos en asociación con moléculas de MHC en su superficie. Una "respuesta inmunitaria celular" también se refiere a la producción de citocinas, quimiocinas y otras moléculas producidas por células T activadas y/u otras células sanguíneas blancas, incluyendo aquellas derivadas de células T CD4+ y CD8+.
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lauril-sulfato de amonio, lauret-sulfato de sodio (también conocido como lauril-éterc-sulfato de sodio, SLES), benceno-sulfonato de alquilo, y sales de ácidos grasos. Los agentes tensioactivos catiónicos de ejemplo incluyen, por ejemplo, sales del alquiltrimetilamonio tal como bromuro de cetil-trimetilamonio (CTAB, o bromuro de hexadeciltrimetil-amonio), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cebo-amina polietoxilada (POEA), cloruro de benzalconio (BAC), cloruro de benzetonio (BZT). Los agentes tensioactivos zwiteriónicos de ejemplo (amfotéricos) incluyen, por ejemplo, dodecil-betaína, cocamidopropil-betaína, y coco-anfo-glicinato. Los agentes tensioactivos no iónicos de ejemplo incluyen, por ejemplo, alquil-poli(óxido de etileno), alquilfenol-poli(óxido de etileno), copolímeros de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) (comercialmente llamados Poloxámeros o Poloxaminas), Aail-poliglucosidos (por ejemplo, octil-glucosido o decil-maltosido), alcoholes grasos (por ejemplo, alcohol cetílico o alcohol oleílico), cocamida-MEA, cocamida-DEA, Pluronic F-68, y Polisorbatos, tal como Tween 20 (Polisorbato 20), Tween 80 (polisorbato 80), y óxido de dodecil-dimetilamina. Las suspensiones homogéneas pueden contener dos o más agentes tensioactivos en cualquier combinación, si se desea.
Las suspensiones homogéneas pueden contener de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % de agente tensioactivo (v/v o p/v), de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % de agente tensioactivo, del 0,1 % a aproximadamente el 4 % de agente tensioactivo, del 0,1 % a aproximadamente el 3 % de agente tensioactivo, del 0,1 % a aproximadamente el 2 % de agente tensioactivo, del 0,1 % a aproximadamente el 1 % de agente tensioactivo, del 0,1 % a aproximadamente el 0,5 % de agente tensioactivo, aproximadamente el 0,1 % de agente tensioactivo, aproximadamente el 0,2 % de agente tensioactivo, aproximadamente el 0,3 % de agente tensioactivo, aproximadamente el 0,4 % de agente tensioactivo, aproximadamente el 0,5 % de agente tensioactivo, aproximadamente el 0,6 % de agente tensioactivo, aproximadamente el 0,7 % de agente tensioactivo, aproximadamente el 0,8 % de agente tensioactivo, aproximadamente el 0,9 % de agente tensioactivo o aproximadamente el 1 % de agente tensioactivo.
Un agente tensioactivo preferido para el uso en las suspensiones homogéneas descritas en el presente documento es Tween 80 (polisorbato 80). De manera preferente, la suspensión homogénea contiene de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 %, del 0,1 % a aproximadamente el 4 %, del 0,1 % a aproximadamente el 3 %, del 0,1 % a aproximadamente el 2 %, del 0,1 % a aproximadamente el 1 %, del 0,1 % a aproximadamente el 0,5 %, aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,2 %, aproximadamente el 0,3 %, aproximadamente el 0,4 %, aproximadamente el 0,5 %, aproximadamente el 0,6 %, aproximadamente el 0,7 %, aproximadamente el 0,8 %, aproximadamente el 0,9 % o aproximadamente el 1 % de Tween 80.
La suspensión homogénea puede contener cualquier agente de suspensión adecuado, tal como un agente de suspensión que incremente la viscosidad. Una variedad de estos agentes son bien conocidos en la técnica que incluyen, por ejemplo, derivados de celulosa (tal como carboximetil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa), goma de xantano, alginato de sodio, carraganina, tragacanto, almidón cocido (por ejemplo, almidón de patata), goma de guar, sílice ahumada, citronelol, geraniol, dihidro-mercinol, linalool, nerol, rodinal, alfaterpineol, beta-citronelol, rodinol, citronela-nitrilo, carvona, fencona, mentol, e isoborneol. Las suspensiones homogéneas pueden contener dos o más agentes de suspensión en cualquier combinación, si se desea.
Las suspensiones homogéneas pueden contener de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % de agente de suspensión (v/v o p/v), de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % de agente de suspensión, del 0,1 % a aproximadamente el 4 % de agente de suspensión, del 0,1 % a aproximadamente el 3 % de agente de suspensión, del 0,1 % a aproximadamente el 2 % de agente de suspensión, del 0,1 % a aproximadamente el 1 % de agente de suspensión, del 0,1 % a aproximadamente el 0,5 % de agente de suspensión, aproximadamente el 0,1 % de agente de suspensión, aproximadamente el 0,2 % de agente de suspensión, aproximadamente el 0,3 % de agente de suspensión, aproximadamente el 0,4 % de agente de suspensión, aproximadamente el 0,5 % de agente de suspensión, aproximadamente el 0,6 % de agente de suspensión, aproximadamente el 0,7 % de agente de suspensión, aproximadamente el 0,8 % de agente de suspensión, aproximadamente el 0,9 % de agente de suspensión o aproximadamente el 1 % de agente de suspensión.
Un agente de suspensión preferido para el uso en las suspensiones homogéneas descritas en el presente documento es carboximetil-celulosa (CMC). De manera preferente, la suspensión homogénea contiene de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 %, del 0,1 % a aproximadamente el 4 %, del 0,1 % a aproximadamente el 3 %, del 0,1 % a aproximadamente el 2 %, del 0,1 % a aproximadamente el 1 %, del 0,1 % a aproximadamente el 0,5 %, aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,2 %, aproximadamente el 0,3 %, aproximadamente el 0,4 %, aproximadamente el 0,5 %, aproximadamente el 0,6 %, aproximadamente el 0,7 %, aproximadamente el 0,8 %, aproximadamente el 0,9 % o aproximadamente el 1 % de carboximetil celulosa (CMC).
Las suspensiones homogéneas también contienen un compuesto de Benzonaftiridina de la Fórmula I o Fórmula II, sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, derivado de N-óxido, derivado protegido, isómero individual o mezcla de isómeros de los mismos. Las suspensiones homogéneas pueden contener compuesto de Benzonaftiridina a una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml, de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml, de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, de aproximadamente 0,1 mg/ml a
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En otras modalidades, el compuesto de benzonaftiridina es un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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Fórmula (II)
5 en la que:
R4 se selecciona a partir de H, halógeno, -C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)N(R11R12), -N(R11R12), -N(R9)2, NHN(R9)2, -SR7, -(CH2)nOR7, -(CH2)nR7, -LR8, -LR10, -OLR8, -OLR10, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alqueno C2-C8, alquino C2-C8, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, y heterocicloalquilo C3-C8, en el que los grupos alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6,
10 haloalquilo C1-C6, alqueno C2-C8, alquino C2-C8, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, y heterocicloalquilo C3-C8 de R4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, -CN, -NO2, -R7, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -C(O)N(R9)2, S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2 N(R9)2, y -NR9S(O)2R8;
15 cada L se selecciona independientemente a partir de un enlace, -(O(CH2)m)t-, alquilo C1-C6, alquenileno C2-C6 y alquinileno C2-C6, en el que el alquilo C1-C6, alquenileno C2-C6 y alquinileno C2-C6 de L están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, -R8, -OR8, -N(R9)2, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, y -OP(O)(OR10)2; R7 se selecciona a partir de H, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C1-C6,
20 haloalquilo C1-C6, alqueno C2-C8, alquino C2-C8, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6,y heterocicloalquilo C3-C8, en el que los grupos alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alqueno C2-C8, alquino C2-C8, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, y heterocicloalquilo C3-C8 de R7 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R13; cada R8 se selecciona independientemente a partir de H, -CH(R10)2, alquilo C1-C8, alqueno C2-C8, alquino C2-C8,
25 haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8, hidroxialquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6, en el que los grupos alquilo C1-C8, alqueno C2-C8, alquino C2-C8, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8, hidroxialquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6 de R8 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -CN, R11, -OR11, -SR11, -C(O)R11, -OC(O)R11,
30 -C(O)N(R9)2, -C(O)OR11, -NR9C(O)R11, -NR9R10, -NR11R12, -N(R9)2, -OR9, -OR10, -C(O)NR11R12, -C(O)NR11OH, -S(O)2R11, -S(O)R11, -S(O)2NR11R12, -NR11S(O)2R11, -P(O)(OR11)2, y -OP(O)(OR11)2; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)2R10, -C1-C6 alquilo, C1-C6 heteroalquilo y C3-C6 cicloalquilo, o cada R9 es independientemente alquilo C1-C6 que conjuntamente con N se unen para formar un heterocicloalquilo C3-C8, en el que el anillo de
35 heterocicloalquilo C3-C8 contienen opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S, y en el que los grupos C1-C6 alquilo, C1-C6 heteroalquilo, C3-C6 cicloalquilo, o heterocicloalquilo C3-C8 de R9 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -CN, R11, -OR11, -SR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12, -C(O)NR11R12, -C(O)NR11OH, -S(O)2R11, -S(O)R11, -S(O)2NR11R12, -NR11S(O)2R11, -P(O)(OR11)2, y -OP(O)(OR11)2;
40 cada R10 se selecciona independientemente a partir de arilo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8 y heteroarilo, en el que los grupos arilo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8 y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionado a partir de halógeno, -R8, -OR8, -LR9, -LOR9, -N(R9)2, -NR9C(O)R8, -NR9CO2R8, -CO2R8, -C(O)R8 y -C(O)N(R9)2;
R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, 45 arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, y heterocicloalquilo C3-C8, en el que los grupos alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, y heterocicloalquilo C3-C8 de
R11 y R12
están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados a partir de halógeno, -CN, R8, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -NR8C(O)R8,
NR8C(O)OR8, -C(O)N(R9)2, heterocicloalquilo C3-C8, -S(O)2R8, -S(O)2 N(R9)2, -NR9S(O)2R8, haloalquilo C1
50 C6 y haloalcoxi C1-C6;
o R11 y R12 son cada independientemente alquilo C1-C6 y tomados conjuntamente con el átomo N al cual se unen
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forman un anillo de heterocicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S; cada R13 se selecciona independientemente a partir de halógeno, -CN, -LR9, -LOR9, -OLR9, -LR10, -LOR10, -OLR10,
-LR8, -LOR8, -OLR8, -LSR8, -LSR10, -LC(O)R8, -OLC(O)R8, -LC(O)OR8, -LC(O)R10, -LOC(O)OR8,
LC(O)NR9R11, -LC(O)NR9R8, -LN(R9)2, -LNR9R8, -LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -LS(O)R8, -
LC(O)NR8OH, -LNR9C(O)R8, -LNR9C(O)OR8, -LS(O)2 N(R9)2, -OLS(O)2 N(R9)2, -LNR9S(O)2R8,
LC(O)NR9LN(R9)2, -LP(O)(OR8)2, -LOP(O)(OR8)2, -LP(O)(OR10)2 y -OLP(O)(OR10)2; RA se selecciona a partir de -R8, -R7, -OR7, -OR8, -R10, -OR10, -SR8, -NO2, -CN, -N(R9)2, -NR9C(O)R8, -
NR9C(S)R8, -NR9C(O)N(R9)2, -NR9C(S)N(R9)2, -NR9CO2R8, -NR9NR9C(O)R8, -NR9NR9C(O)N(R9)2, -
NR9NR9CO2R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -CO2R8, -(CH2)nCO2R8, -C(O)R8, -C(S)R8, -C(O)N(R9)2,
C(S)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -OC(O)R8, -C(O)N(OR8)R8, -C(NOR8)R8, -S(O)2R8, -S(O)3R8, -SO2 N(R9)2,
S(O)R8, -NR9SO2 N(R9)2, -NR9SO2R8, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2,
N(OR8)R8, -CH=CHCO2R8, -C(=NH)-N(R9)2, y -(CH2)nNHC(O)R8; n es, independientemente cada vez que aparece, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; cada m se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3, 4, 5 y 6, y t es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
En ciertas modalidades de los compuestos de benzonaftiridina de la Fórmula I o Fórmula II, cada R13 se selecciona a partir de -LR9, -LOR9, -OLR9, -LR10, -LOR10, -OLR10, -LR8, -LOR8, -OLR8, -LSR8, -LSR10, -LC(O)R8, -OLC(O)R8, -LC(O)OR8, -LC(O)R10, -LOC(O)OR8, -LC(O)NR9R11, -LC(O)NR9R8, -LN(R9)2, -LNR9R8, -LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8,-LS(O)R8, -LC(O)NR8OH, -LNR9C(O)R8, -LNR9C(O)OR8, -LS(O)2 N(R9)2, -OLS(O)2 N(R9)2, -LNR9S(O)2R8, LC(O)NR9LN(R9)2, -LP(O)(OR8)2, -LOP(O)(OR8)2, -LP(O)(OR10)2 y -OLP(O)(OR10)2, y cada RA se selecciona independientemente a partir de -R7, -OR7, -R8, -OR8, -R10, -OR10, -SR8, -N(R9)2, -S(O)2R8, -S(O)3R8, -SO2 N(R9)2, S(O)R8, -NR9SO2 N(R9)2, -CH=CHCO2R8, (CH2)nCO2R8, -NR9SO2R8, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, y OP(O)(OR10)2.
En ciertas modalidades de los compuestos de benzonaftiridina de la Fórmula I o Fórmula II, cada L se selecciona independientemente a partir de un -(O(CH2)m)t-, y alquilo C1-C6, en el que el alquilo C1-C6 de L está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, -R8, -OR8, -N(R9)2, P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, y -OP(O)(OR10)2.
En ciertas modalidades de los compuestos de benzonaftiridina de la Fórmula I o Fórmula II, RA es H o alquilo C1-C6.
En ciertas modalidades de los compuestos de benzonaftiridina de la Fórmula I o Fórmula II, RA es H, -CH3 o -CH2CH3; y cada R13 se selecciona independientemente a partir de H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -COOCH3, -COOCH2CH3, F, Cl, Br, -CH2OCH3, CH2OCH2CH3, -N(CH3)2, -((O(CH2)2)2-4OH, -O(CH2)2-4-OH, -O(CH2)2-4(PO3H2), -O(CH2)2-4-COOH, -O(CH2)2-4-CH(CH3)2 y C2-C6 alquilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados a partir de -OH, -CH3, -COOH, -COOCH3, ciclopropilo, -O(CH2)2-4-COOH, -O(CH2)2-4(PO3H2) y-COOCH2CH3.
En ciertas modalidades de los compuestos de benzonaftiridina de la Fórmula I o Fórmula II, cada R8 se selecciona independientemente a partir de H, -CH(R10)2, alquilo C1-C8, alqueno C2-C8, alquino C2-C8, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8, C1-C6hidroxialquil y haloalcoxi C1-C6, en el que los grupos alquilo C1-C8, alqueno C2-C8, alquino C2-C8, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8, hidroxialquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6 de R8 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de -CN, R11, -OR11, -SR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)N(R9)2, -C(O)OR11, -NR9C(O)R11, -NR9R10, -NR11R12, -N(R9)2, -OR9, -OR10, C(O)NR11R12, -C(O)NR11OH, -S(O)2R11, -S(O)R11, -S(O)2NR11R12, -NR11S(O)2R11, -P(O)(OR11)2 y -OP(O)(OR11)2.
En ciertas modalidades de los compuestos de benzonaftiridina de la Fórmula I o Fórmula II, R8 es H o alquilo C1-C6.
En ciertas modalidades de los compuestos de benzonaftiridina de la Fórmula I o Fórmula II, R9 es H o alquilo C1-C6.
En ciertas modalidades de los compuestos de benzonaftiridina de la Fórmula I o Fórmula II, RA es H o -CH3.
En ciertas modalidades de los compuestos de benzonaftiridina de la Fórmula I o Fórmula II, R4 es H.
En ciertas modalidades, los compuestos de benzonaftiridina se seleccionan a partir de: 2-(4-(2-(5-amino-8metilbenzo[f][1,7]naftiridin-2-il)etil)-3-metilfenil)propan-2-ol; 2-(4-metoxi-2-metilfenetil)-8-metilbenzo[f]-[1,7]naftiridin-5amina; 2-(2,4-dimetilfenetil)benzo[f][1,7]naftiridin-5-amina; 4-(2-(5-amino-8-metilbenzo[f][1,7]naftiridin-2-il)etil)-3metilbenzoato de etilo; 2-(4-(dimetilamino)fenetil)-8-metilbenzo[f]-[1,7]naftiridin-5-amina y 2-(4-metoxifenetil)-8metilbenzo[f][1,7] naftiridin-5-amina.
Los compuestos de Benzonaftiridina de la Fórmula (I) o Fórmula (II) se pueden preparar usando procedimientos adecuados, tales como los procedimientos desvelados en WO 2009/111337. La persona experta en la materia se dirige al documento WO 2009/111337 en páginas 71 a 83 que desvelan los Esquemas I -XIX de reacción, que son esquemas de ejemplo adecuados para producir los compuestos de la Fórmula (1) o Fórmula (II).
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contienen minerales usadas como adyuvantes TH2 en las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento son las sales de aluminio.
En ciertas modalidades, las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento incluyen un adyuvante de TH1 y un adyuvante de TH2. En otras modalidades, estas composiciones producen una respuesta de TH1 mejorada y una respuesta TH2 mejorada, tal como, un incremento en la producción tanto de la producción de IgG1 como de IgG2a con relación a la inmunización sin un adyuvante. En aún otras modalidades, estas composiciones que comprenden una combinación de un adyuvante de TH1 y TH2 producen una respuesta inmunitaria de TH1 incrementada y/o de TH2 incrementada con relación a la inmunización con un adyuvante individual (es decir, con relación a la inmunización con un adyuvante de TH1 solo o inmunización con un adyuvante de TH2 solo).
En ciertas modalidades, la respuesta inmunitaria es una o ambas de una respuesta inmunitaria TH1 y una respuesta TH2. En otras modalidades, la respuesta inmunitaria proporciona una o ambas de una respuesta de Th1 mejorada y una respuesta TH2 mejorada.
En ciertas modalidades, la respuesta inmunitaria mejorada es una o ambas de una respuesta inmunitaria sistémica y mucosa. En otras modalidades, la respuesta inmunitaria proporciona una o ambas de una respuesta inmunitaria sistémica mejorada y mucosa mejorada. En ciertas modalidades, la respuesta inmunitaria de la mucosa es una respuesta inmunitaria TH2. En ciertas modalidades, la respuesta inmunitaria de la mucosa incluye un aumento en la producción de IgA.
(b) Antígenos
En ciertas modalidades, la composición inmunogénica comprende al menos un antígeno, que puede ser un antígeno bacteriano o un antígeno asociado al cáncer, o un antígeno viral. En ciertas modalidades, las suspensiones homogéneas proporcionadas aquí se incluyen en las vacunas profilácticas o se utilizan en combinación con vacunas profilácticas. En ciertas modalidades, las suspensiones homogéneas proporcionadas en el presente documento se incluyen en, o se usan en combinación con, vacunas virales terapéuticas. En ciertas modalidades, las suspensiones homogéneas proporcionadas en el presente documento se incluyen en, o se utilizan en combinación con, vacunas contra el cáncer.
Los antígenos para el uso con las composiciones inmunogénicas proporcionadas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, una o más de los siguientes antígenos expuestos más adelante, o antígenos derivados de una o más de los agentes patógenos expuestos más adelante.
Antígenos Bacterianos
Los antígenos bacterianos adecuados para uso en las composiciones inmunogénicas proporcionada en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, proteínas, polisacáridos, lipopolisacáridos, y vesículas de membrana exterior que son aislados, purificados o derivado de una bacteria. En ciertas modalidades, los antígenos bacterianos incluyen lisados bacterianos y formulaciones de bacterias inactivadas. En ciertas modalidades, los antígenos bacterianos se producen por expresión recombinante. En ciertas modalidades, los antígenos bacterianos incluyen epítopos que se exponen en la superficie de la bacteria durante al menos una etapa de su ciclo de vida. Los antígenos bacterianos están preferiblemente conservados a través de múltiples serotipos. En ciertas modalidades, los antígenos bacterianos incluyen antígenos derivados de una o más de las bacterias expuestas más adelante, así como los ejemplos de antígenos específicos identificados más adelante:
Neisseria meningitidis: Los antígenos Meningitidis incluyen, pero no se limitan a, proteínas, sacáridos (incluyendo un polisacárido, oligosacárido, lipooligo-sacárido o lipopolisacárido), o vesículas de membrana exterior purificadas o derivadas del serogrupo de N. meningitidis tal como A, C, W135, Y, X y/o B. En ciertas modalidades los antígenos de proteína de meningitidis se seleccionan de adhesiones, autotranspotadores, toxinas, proteínas de adquisición de Fe, y proteínas asociadas a membrana (preferentemente proteína de membrana exterior integral).
Streptococcus pneumoniae: Los antígenos de Streptococcus pneumoniae incluyen, pero no se limitan a, un sacárido (incluyendo un polisacárido o un oligosacárido) y/o proteína de Streptococcus pneumoniae. El sacárido puede ser un polisacárido que tiene el tamaño que aumenta durante la purificación del sacárido de la bacteria, o puede ser un oligosacárido logrado por fragmentación de éste polisacárido. En el producto Prevnar® 7-valente, por ejemplo, 6 de los sacáridos se presentan como polisacáridos intactos, en tanto que uno (el serotipo 18C) se presenta como un oligosacárido. En ciertas modalidades, los antígenos de sacárido se seleccionan de uno o más de los siguientes serotipos pneumocóccicos 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9 N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, y/o 33F. Una composición inmunogénica puede incluir múltiples serotipos, por ejemplo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o más serotipos. Las combinaciones de conjugados 7-valentes, 9valentes, 10-valentes, 11-valentes y 13 valentes se conocen ya en la técnica, como es una combinación no conjugada 23-valente. Por ejemplo, una combinación 10-valente puede incluir el sacárido de los serotipos 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F. Una combinación 11-valente puede incluir adicionalmente el sacárido del serotipo 3. Una combinación 12-valente puede adicionarse a la mezcla 10-valente: serotipos 6A y 19A, 6A y 22F, 19A y 22F, 6A y 15B, 19A y 15B; r 22F y 15B; Una combinación 13-valente puede adicionarse a la mezcla 11-valente: serotipos
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11 11 ET37 2001 RU B:2a:P1,5,2 3,4/+ +
M3369
- 1,576 Otro 1997 EUA B:10:P1,19,15 3,4/++ -
Se inmunizaron ratones CD1 siguiendo un programa de inmunización de 1 y 14 días. En cada inmunización, se distribuyeron dosis de 0,1 ml de cada formulación mediante ruta intramuscular de 0,05 ml a cada una de las dos patas. Los ratones se sangraron a los 28 días y se analizaron los sueros usando ensayo de SBA. Se incluyó un grupo de control adicional que consiste de 0,2 ml de Alumbre/3MenB mas OMV distribuido mediante ruta intraperitoneal a 1 y 14 días. Se llevaron a cabo los estudios con programas comparables de inmunización ("Estudio 1 de MenB" y "Estudio 2 de MenB"), con ambos que dan datos comparables.
La Tabla 5 muestra los títulos de SBA contra la cepa NZ98/254 en dos estudios separados.
Tabla 5:
Estudio 1: MenB + Ejemplo 47
Grupo
Antígenos Ruta NZ
1
Alumbre/PBS IM <16
2
Alumbre/3MenB IM 128
3
Alumbre/3MenB + 100 µg Ej. 47 (DMSO) IM 8192
4
Alumbre/ 3 MenB + 25 µg suspensión homogénea de Ejemplo 47 IM 2048
5
Alumbre/3 MenB + 100 µg suspensión homogénea de Ejemplo 47 IM 1024
6
Alumbre/3MenB + OMV IM 128
7
Alumbre/3MenB + OMV IP 16384
Estudio 2: MenB + Ejemplo 47
Grupo
Antígenos Ruta NZ
1
Alumbre/PBS IM <16
2
Alumbre/3MenB IM 128
3
Alumbre/3MenB + 100 µg Ex. 47 (DMSO) IM 4096
4
Alumbre/3 MenB + 25 µg suspensión homogénea de Ejemplo 47 IM 4096
5
Alumbre/3 MenB + 100 µg de suspensión homogénea de Ejemplo 47 IM 2048
6
Alumbre/3MenB + OMV IM 1024
7
Alumbre/3MenB + OMV IP 8192
Como se muestra en la Figura 6, Alumbre/3MenB formulado con suspensión homogénea del Ejemplo 47 (intramuscular, i.m.) fue capaz de cubrir 75 % de la cepa usadas en este experimento, en tanto que Alumbre/3MenB
130
imagen122
imagen123
Se prepararon formulaciones de Alumbre/3MenB* (grupos G2, G3, G5 en Tabla 9) a 75 % de volumen, y se añadió suspensión homogénea del Ejemplo 47 al fin de alcanzar una dosis de 20 µg, en el espacio de 2 horas antes de la inmunización. La adición de la suspensión homogénea del Ejemplo 47 a Alumbre/3MenB* no altera la calidad de las formulaciones en términos del pH y de la osmolaridad puesto que los valores fueron consistentes con un intervalo
5 aceptable para evaluaciones preclínicas y clínicas. La suspensión homogénea de Ejemplo 47 fue compatible con los antígenos usados y el contenido de endotoxina fue menor de 5 EU/dosis. En la Tabla 9 muestra que las formulaciones normales de MenB se adsorbieron bien en Alumbre (> 95 %) tanto solo como formulado con OMV. Las formulaciones con el Ejemplo 47 mostraron una desorción de los antígenos después de la adición de la suspensión homogénea del Ejemplo 47, por la adsorción permaneció >90 %.
10 Tabla 9: Vista General de la Caracterización de la Formulación
G1
Alumbre
Adsorción promedio
Osmolaridad mOsm/ml pH
1ª inmunización (Experimento I)
n/a 245 7,0
2ª inmunización (Experimento I)
n/a 260 7,0
1ª inmunización (Experimento II)
n/a 282 7,0
2ª inmunización (Experimento II)
n/a 265 7,0
G2
Alumbre/3MenB*
Adsorción promedio
Osmolaridad mOsm/ml pH
1ª inmunización (Experimento I)
>95 % 296 7,3
2ª inmunización (Experimento I)
>95 % 278 7,4
1ª inmunización (Experimento II)
>95 % 293 7,4
2ª inmunización (Experimento II)
>95 % 290 7,2
G3
G3
Alumbre/3MenB* Ejemplo 47
Adsorción promedio
Osmolaridad mOsm/ml pH
1ª inmunización (Experimento I)
>90 % 294 7,3
2ª inmunización (Experimento I)
>90 % 280 7,4
1ª inmunización (Experimento II)
>90 % 279 7,3
2ª inmunización (Experimento II)
>90 % 285 7,3
G5
Alumbre/3MenB*+ 1/4 D-OMV
Adsorción promedio
Osmolaridad mOsm/ml pH
1ª inmunización (Experimento I)
>95 % 258 7,2
2ª inmunización (Experimento I)
>95 % 270 7,3
1ª inmunización (Experimento II)
>95 % 285 7,3
2ª inmunización (Experimento II)
>95 % 280 7,3
Las Tablas 10-13 muestran los títulos bactericidas contra cinco diferentes cepas de Neisseria meningitides después de la inmunización con formulaciones que comprenden los tres polipéptidos combinados con (2) Al-H solo, (3) Al-H + 250 mcg/ml del Ejemplo 47 o (5) Al-H y vesículas de membrana exterior de MenB.
133
imagen124
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    imagen4
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