JP2015134828A - 免疫増強化合物の均質な懸濁物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】免疫増強化合物の均質な懸濁物およびその使用の提供。【解決手段】本発明は、一般に、それを必要とする被験体の免疫応答を刺激または調整することができる低分子免疫増強物質(SMIP)の均一懸濁物に関する。上記均一懸濁物を、ワクチン治療のための種々の抗原またはアジュバントと組み合わせて使用することができる。1つの態様では、本発明は、(a)式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのN−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物;(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤(suspension agent)を含む均一懸濁物であって、ここで、上記懸濁物が4℃で少なくとも約4週間安定である、均一懸濁物を提供する。【選択図】なし
Description
関連出願への相互参照
この出願は、2009年12月15日に出願された米国仮出願第61/286,754号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
この出願は、2009年12月15日に出願された米国仮出願第61/286,754号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
(発明の背景)
最近開発された弱毒化病原体ワクチンまたはサブユニットタンパク質ワクチンは、安全性および生成費用に関して伝統的な全病原体ワクチンを超える重要な利点が得られる一方で、一般に、全病原体と比較して免疫原性が制限されている。結果として、これらのワクチンは、典型的には、疾患防止においてその潜在力を十分に発揮するための重要な免疫賦活能力を有するアジュバントが必要である。
最近開発された弱毒化病原体ワクチンまたはサブユニットタンパク質ワクチンは、安全性および生成費用に関して伝統的な全病原体ワクチンを超える重要な利点が得られる一方で、一般に、全病原体と比較して免疫原性が制限されている。結果として、これらのワクチンは、典型的には、疾患防止においてその潜在力を十分に発揮するための重要な免疫賦活能力を有するアジュバントが必要である。
ワクチンおよび免疫療法のためのアジュバントとして使用するための新規の免疫修飾物質を同定する試みがなされている。特に、ヒトおよび家畜における広範な抗原に対して強力な細胞媒介性免疫応答および体液性免疫応答を誘発するが、従来のアジュバントおよび他の免疫修飾物質の副作用を欠くアジュバント処方物が非常に望ましい。この要求を、低分子免疫増強物質(「SMIP」)によって満たすことができる。なぜなら、低分子プラットフォームが免疫修飾物質の治療指数の増大に必要な免疫応答を選択的に操作するための多様な化合物を提供するからである。
Toll様受容体(TLR)は、細菌、真菌、原生動物、およびウイルス由来の病原体関連分子パターン(PAMPS)に結合し、侵入病原体に対する最初の防御線として作用するパターン認識受容体群である。TLRは炎症反応に関与する遺伝子発現の誘導に不可欠であり、TLRおよび先天免疫系は、抗原特異的適応免疫の発現に重要なステップである。
適応(体液性または細胞媒介性)免疫は、先天免疫のTLRシグナル機構に関連する。先天免疫は、環境傷害(environmental insult)(それだけに限らないが、細菌性因子またはウイルス性因子が挙げられる)と戦うために迅速に機能する防御的免疫細胞応答である。適応免疫はより遅い応答であり、ナイーブTリンパ球のTヘルパー1(Th1)またはTヘルパー2(Th2)細胞型への分化および活性化に関与する。Th1細胞は主に細胞性免疫を促進するのに対して、Th2細胞は主に体液性免疫を促進する。
全TLRは、病原性生物上に存在する特異的または一連の特異的な分子決定基(細菌細胞−表面リポ多糖、リポタンパク質、細菌性フラジェリン、細菌およびウイルスの両方由来のDNA、およびウイルスRNAが挙げられる)の認識においてホモ二量体またはヘテロ二量体のいずれかとして機能するようである。TLR活性化に対する細胞性応答は、1種以上の転写因子の活性化を含み、それにより、侵入した病原体の死滅および排除に寄与するサイトカインおよび共刺激分子(インターフェロン、TNF−、インターロイキン、MIP−1、およびMCP−1など)の産生および分泌をもたらす。
13種のTLR(TLR1からTLR13と呼ばれる)がヒトおよびマウスの両方で同定されており、これらの多数の等価な形態が他の哺乳動物種で見出されている。特に、TLR7およびTLR8の役割は、ウイルス侵入に応答する手段として、細胞内の「外来」一本鎖RNAの存在を検出することである。TLR7およびTLR8の両方は、ウイルス(ヒト免疫不全ウイルス、水疱性口内炎ウイルスおよびインフルエンザウイルスなど)由来のグアノシンまたはウリジンが豊富な一本鎖RNA(ssRNA)を認識する構造的に高度に保存されたタンパク質である。
特許文献1は、Toll様受容体(TLR)(TLR7およびTLR8が挙げられる)に結合する一連の化合物を開示している。これらの化合物は免疫増強物質として有用であることが見出されているが、疎水性コアを含み、溶解性が低い。
したがって、本発明の目的は、それを必要とする被験体において免疫応答を刺激または調整することができるSMIPの均一懸濁物を提供することである。
(発明の概要)
本発明は、一般に、それを必要とする被験体において免疫応答を刺激または調整することができる低分子免疫増強物質(SMIP;すなわち、式Iまたは式IIの化合物)の均一懸濁物に関する。均一懸濁物を、免疫療法のための種々の抗原またはアジュバントと組み合わせて使用することができる。
本発明は、一般に、それを必要とする被験体において免疫応答を刺激または調整することができる低分子免疫増強物質(SMIP;すなわち、式Iまたは式IIの化合物)の均一懸濁物に関する。均一懸濁物を、免疫療法のための種々の抗原またはアジュバントと組み合わせて使用することができる。
1つの例示的なアプローチは、界面活性剤および粘性増強剤と共に高圧均質化を使用してμmのサイズ範囲の粒子を含む安定なSMIPの均一懸濁物を作製することである。得られた懸濁物は、SMIPとミョウバンおよび水中油型エマルジョンベースのワクチンとの同時送達に特に適切である。
1つの態様では、本発明は、(a)式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのN−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物;(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤(suspension agent)を含む均一懸濁物であって、ここで、上記懸濁物が4℃で少なくとも約4週間安定である、均一懸濁物を提供する。ある種の実施形態では、均一懸濁物は、約0.5mg/mLから約50mg/mLのベンゾナフチリジン化合物を含む。
ある種の実施形態では、ベンゾナフチリジン化合物は以下である:2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)プロパン−2−オール;2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;エチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアート;2−(4−(ジメチルアミノ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−メトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;または2−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)エタノール。
好ましい実施形態では、均一懸濁物は、(a)2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン、または薬学的に許容されるその塩もしくは薬学的に許容されるその溶媒和物、(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤を含み、ここで、上記懸濁物は4℃で少なくとも約4週間安定である。
別の好ましい実施形態では、均一懸濁物は、(a)2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン、または薬学的に許容されるその塩もしくは薬学的に許容されるその溶媒和物、(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤を含み、ここで、上記懸濁物は4℃で少なくとも約4週間安定である。
別の好ましい実施形態では、均一懸濁物は、(a)2−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)エタノール、または薬学的に許容されるその塩もしくは薬学的に許容されるその溶媒和物、(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤を含み、ここで、上記懸濁物は4℃で少なくとも約4週間安定である。
例示的な界面活性剤としては、例えば、Tween−80が挙げられる。ある種の実施形態では、均一懸濁物は約0.1%から約10%の界面活性剤を含む。例示的な懸濁剤としては、例えば、粘性増強剤(カルボキシメチルセルロースなど)が挙げられる。ある種の実施形態では、均一懸濁物は約0.1%から約10%の懸濁剤を含む。
ある種の実施形態では、均一懸濁物の懸濁粒子のうちの少なくとも約50%が約10μm以下の直径を有する。ある種の実施形態では、均一懸濁物の懸濁粒子のうちの少なくとも約50%が約2μm以下の直径を有する。
本発明の均一懸濁物を使用して、免疫応答を強化し、抗原、免疫原性組成物、またはワクチンとともに同時送達させて、誘導された免疫応答の有効性を増強することができる。アジュバント(例えば、ミョウバンまたは水中油型アジュバント)を、本発明の均一懸濁物と組み合わせて使用することもできる。
(1)抗原および(2)本発明の均一懸濁物を含む免疫原性組成物も本明細書中に提供する。
(1)抗原および(2)本発明の均一懸濁物を含む免疫原性組成物も本明細書中に提供する。
ある種の実施形態では、免疫原性組成物は、アジュバントをさらに含む。例示的なアジュバントとしては、例えば、アルミニウム含有アジュバント(例えば、水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウム、またはヒドロキシリン酸アルミニウム)、水中油型エマルジョン(例えば、MF59)、リポソーム(例えば、外膜ベシクル)、オリゴヌクレオチド(例えば、非メチル化CpGモチーフを含むオリゴヌクレオチド)が挙げられる。
ある種の実施形態では、免疫原性組成物は、細菌性抗原(例えば、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)由来の抗原)、ウイルス性抗原(例えば、RSウイルス(RSV)またはエボラウイルス由来の抗原)である抗原を含む。ある種の実施形態では、免疫原性組成物は、(1)ウイルス性抗原(例えば、エボラウイルス由来の抗原)および(2)2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンまたは2−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)エタノールを含む。
それを必要とする被験体における免疫応答を強化するための本発明の均一懸濁物の使用方法、および本発明の均一懸濁物の生成方法も本明細書中に提供する。
本発明はまた、式Iまたは式IIの化合物、界面活性剤、および懸濁剤を含む、均一懸濁物を生成するための方法に関する。本方法は、式Iまたは式IIの化合物、界面活性剤、および懸濁剤を混合する工程、およびその混合物を高圧(15,000〜20,000psiなど)下で均質化して、好ましくは約10μm以下、より好ましくは約2μm以下のD50、必要に応じて約10μm以下のD90を有する均一懸濁物を生成する工程を含む。
それを必要とする被験体における免疫応答を生成するための本発明の免疫原性組成物の使用方法も本明細書中に提供する。
本発明はまた、治療で用いるための本明細書に記載の均一懸濁物に関し、そして免疫応答の強化または誘導のための医薬の製造のための均一懸濁物の使用にも関する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
(a)式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのN−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物;(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤を含む均一懸濁物であって、ここで、該懸濁物が4℃で少なくとも約4週間安定である、均一懸濁物。
(項目2)
前記均一懸濁物が約0.1%から約10%の界面活性剤を含む、項目1に記載の均一懸濁物。
(項目3)
前記均一懸濁物が約0.1%から約10%の懸濁剤を含む、項目1または2に記載の均一懸濁物。
(項目4)
前記均一懸濁物が約0.5mg/mLから約50mg/mLのベンゾナフチリジン化合物を含む、上記項目のいずれかに記載の均一懸濁物。
(項目5)
前記界面活性剤がTween−80(ポリソルベート80)である、上記項目のいずれかに記載の均一懸濁物。
(項目6)
前記懸濁剤が粘性増強懸濁剤である、上記項目のいずれかに記載の均一懸濁物。
(項目7)
粘性増強剤がカルボキシメチルセルロースである、項目6に記載の均一懸濁物。
(項目8)
少なくとも約50%の懸濁粒子の直径が約10μm以下である、上記項目のいずれかに記載の均一懸濁物。
(項目9)
少なくとも約50%の懸濁粒子の直径が約2μm以下である、上記項目のいずれかに記載の均一懸濁物。
(項目10)
前記ベンゾナフチリジン化合物が、以下:2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)プロパン−2−オール;2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;エチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアート;2−(4−(ジメチルアミノ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−メトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;または2−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)エタノールである、上記項目のいずれかに記載の均一懸濁物。
(項目11)
抗原および項目1から10のいずれか1項に記載の均一懸濁物を含む免疫原性組成物。
(項目12)
アジュバントをさらに含む、項目11に記載の免疫原性組成物。
(項目13)
前記アジュバントがアルミニウム含有アジュバントである、項目12に記載の免疫原性組成物。
(項目14)
前記アルミニウム含有アジュバントが、水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウム、またはヒドロキシリン酸アルミニウムである、項目13に記載の免疫原性組成物。
(項目15)
前記アジュバントが水中油型エマルジョンである、項目12に記載の免疫原性組成物。
(項目16)
前記アジュバントがMF59である、項目12に記載の免疫原性組成物。
(項目17)
前記アジュバントがリポソームである、項目12に記載の免疫原性組成物。
(項目18)
前記リポソームが外膜ベシクルである、項目17に記載の免疫原性組成物。
(項目19)
前記アジュバントがオリゴヌクレオチドである、項目12に記載の免疫原性組成物。
(項目20)
前記オリゴヌクレオチドが非メチル化CpGモチーフを含む、項目19に記載の免疫原性組成物。
(項目21)
前記抗原が細菌性抗原である、項目11から21のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
(項目22)
前記細菌性抗原が髄膜炎菌由来の抗原である、項目21に記載の免疫原性組成物。
(項目23)
前記抗原がウイルス性抗原である、項目11から21のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
(項目24)
前記ウイルス性抗原がRSウイルス(RSV)由来の抗原である、項目23に記載の免疫原性組成物。
(項目25)
前記ウイルス性抗原がエボラウイルス由来の抗原である、項目23に記載の免疫原性組成物。
(項目26)
被験体に免疫応答を引き起こす方法であって、該被験体に項目11から25のいずれか1項に記載の免疫原性組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目27)
項目1に記載の均一懸濁物を生成する方法であって、
(a)式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのN−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物を界面活性剤および懸濁剤と混合する工程と、
(b)工程(a)の混合物を加圧下で均質化する工程であって、ここで、該圧力が約15,000psiと約20,000psiとの間である、均質化する工程と
を含む、方法。
(項目28)
(a)2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのN−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物、(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤を含む均一懸濁物であって、ここで、該懸濁物が4℃で少なくとも約4週間安定である、均一懸濁物。
(項目29)
前記均一懸濁物が約0.1%から約10%の界面活性剤を含む、項目28に記載の均一懸濁物。
(項目30)
前記均一懸濁物が約0.1%から約10%の懸濁剤を含む、項目28または29に記載の均一懸濁物。
(項目31)
前記均一懸濁物が約0.5mg/mLから約10mg/mLの2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを含む、項目28から30のいずれか1項に記載の均一懸濁物。
(項目32)
前記界面活性剤がTween−80である、項目28から31のいずれか1項に記載の均一懸濁物。
(項目33)
前記懸濁剤が粘性増強懸濁剤である、項目28から32のいずれか1項に記載の均一懸濁物。
(項目34)
粘性増強剤がカルボキシメチルセルロースである、項目33に記載の均一懸濁物。
(項目35)
少なくとも約50%の懸濁粒子の直径が約10μm以下である、項目28から34のいずれか1項に記載の均一懸濁物。
(項目36)
少なくとも約50%の懸濁粒子の直径が約2μm以下である、項目28から35のいずれか1項に記載の均一懸濁物。
(項目37)
抗原および項目28から36のいずれか1項に記載の均一懸濁物を含む免疫原性組成物。
(項目38)
アジュバントをさらに含む、項目37に記載の免疫原性組成物。
(項目39)
前記アジュバントがアルミニウム含有アジュバントである、項目38に記載の免疫原性組成物。
(項目40)
前記アルミニウム含有アジュバントが、水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウム、またはヒドロキシリン酸アルミニウムである、項目39に記載の免疫原性組成物。
(項目41)
前記アジュバントが水中油型エマルジョンである、項目38に記載の免疫原性組成物。
(項目42)
前記アジュバントがMF59である、項目41に記載の免疫原性組成物。
(項目43)
前記アジュバントがリポソームである、項目38に記載の免疫原性組成物。
(項目44)
前記リポソームが外膜ベシクルである、項目43に記載の免疫原性組成物。
(項目45)
前記アジュバントがオリゴヌクレオチドである、項目38に記載の免疫原性組成物。
(項目46)
前記オリゴヌクレオチドが非メチル化CpGモチーフを含む、項目45に記載の免疫原性組成物。
(項目47)
前記抗原が細菌性抗原である、項目37から46のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
(項目48)
前記細菌性抗原が髄膜炎菌由来の抗原である、項目47に記載の免疫原性組成物。
(項目49)
前記抗原がウイルス性抗原である、項目37から46のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
(項目50)
前記ウイルス性抗原がRSウイルス(RSV)由来の抗原である、項目49に記載の免疫原性組成物。
(項目51)
前記ウイルス性抗原がエボラウイルス由来の抗原である、項目49に記載の免疫原性組成物。
(項目52)
被験体に免疫応答を引き起こす方法であって、該被験体に項目37から51のいずれか1項に記載の免疫原性組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目53)
項目28に記載の均一懸濁物を生成する方法であって、
(a)2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを界面活性剤および懸濁剤と混合する工程と、
(b)工程(a)の混合物を約15,000psiと約20,000psiとの間の高圧下で均質化する工程とを含む、方法。
(項目54)
(a)2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのN−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物、(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤を含む均一懸濁物であって、ここで、該懸濁物が4℃で少なくとも約4週間安定である、均一懸濁物。
(項目55)
(a)2−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)エタノール、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのN−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物、(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤を含む均一懸濁物であって、ここで、該懸濁物が4℃で少なくとも約4週間安定である、均一懸濁物。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
(a)式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのN−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物;(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤を含む均一懸濁物であって、ここで、該懸濁物が4℃で少なくとも約4週間安定である、均一懸濁物。
(項目2)
前記均一懸濁物が約0.1%から約10%の界面活性剤を含む、項目1に記載の均一懸濁物。
(項目3)
前記均一懸濁物が約0.1%から約10%の懸濁剤を含む、項目1または2に記載の均一懸濁物。
(項目4)
前記均一懸濁物が約0.5mg/mLから約50mg/mLのベンゾナフチリジン化合物を含む、上記項目のいずれかに記載の均一懸濁物。
(項目5)
前記界面活性剤がTween−80(ポリソルベート80)である、上記項目のいずれかに記載の均一懸濁物。
(項目6)
前記懸濁剤が粘性増強懸濁剤である、上記項目のいずれかに記載の均一懸濁物。
(項目7)
粘性増強剤がカルボキシメチルセルロースである、項目6に記載の均一懸濁物。
(項目8)
少なくとも約50%の懸濁粒子の直径が約10μm以下である、上記項目のいずれかに記載の均一懸濁物。
(項目9)
少なくとも約50%の懸濁粒子の直径が約2μm以下である、上記項目のいずれかに記載の均一懸濁物。
(項目10)
前記ベンゾナフチリジン化合物が、以下:2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)プロパン−2−オール;2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;エチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアート;2−(4−(ジメチルアミノ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−メトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;または2−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)エタノールである、上記項目のいずれかに記載の均一懸濁物。
(項目11)
抗原および項目1から10のいずれか1項に記載の均一懸濁物を含む免疫原性組成物。
(項目12)
アジュバントをさらに含む、項目11に記載の免疫原性組成物。
(項目13)
前記アジュバントがアルミニウム含有アジュバントである、項目12に記載の免疫原性組成物。
(項目14)
前記アルミニウム含有アジュバントが、水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウム、またはヒドロキシリン酸アルミニウムである、項目13に記載の免疫原性組成物。
(項目15)
前記アジュバントが水中油型エマルジョンである、項目12に記載の免疫原性組成物。
(項目16)
前記アジュバントがMF59である、項目12に記載の免疫原性組成物。
(項目17)
前記アジュバントがリポソームである、項目12に記載の免疫原性組成物。
(項目18)
前記リポソームが外膜ベシクルである、項目17に記載の免疫原性組成物。
(項目19)
前記アジュバントがオリゴヌクレオチドである、項目12に記載の免疫原性組成物。
(項目20)
前記オリゴヌクレオチドが非メチル化CpGモチーフを含む、項目19に記載の免疫原性組成物。
(項目21)
前記抗原が細菌性抗原である、項目11から21のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
(項目22)
前記細菌性抗原が髄膜炎菌由来の抗原である、項目21に記載の免疫原性組成物。
(項目23)
前記抗原がウイルス性抗原である、項目11から21のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
(項目24)
前記ウイルス性抗原がRSウイルス(RSV)由来の抗原である、項目23に記載の免疫原性組成物。
(項目25)
前記ウイルス性抗原がエボラウイルス由来の抗原である、項目23に記載の免疫原性組成物。
(項目26)
被験体に免疫応答を引き起こす方法であって、該被験体に項目11から25のいずれか1項に記載の免疫原性組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目27)
項目1に記載の均一懸濁物を生成する方法であって、
(a)式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのN−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物を界面活性剤および懸濁剤と混合する工程と、
(b)工程(a)の混合物を加圧下で均質化する工程であって、ここで、該圧力が約15,000psiと約20,000psiとの間である、均質化する工程と
を含む、方法。
(項目28)
(a)2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのN−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物、(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤を含む均一懸濁物であって、ここで、該懸濁物が4℃で少なくとも約4週間安定である、均一懸濁物。
(項目29)
前記均一懸濁物が約0.1%から約10%の界面活性剤を含む、項目28に記載の均一懸濁物。
(項目30)
前記均一懸濁物が約0.1%から約10%の懸濁剤を含む、項目28または29に記載の均一懸濁物。
(項目31)
前記均一懸濁物が約0.5mg/mLから約10mg/mLの2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを含む、項目28から30のいずれか1項に記載の均一懸濁物。
(項目32)
前記界面活性剤がTween−80である、項目28から31のいずれか1項に記載の均一懸濁物。
(項目33)
前記懸濁剤が粘性増強懸濁剤である、項目28から32のいずれか1項に記載の均一懸濁物。
(項目34)
粘性増強剤がカルボキシメチルセルロースである、項目33に記載の均一懸濁物。
(項目35)
少なくとも約50%の懸濁粒子の直径が約10μm以下である、項目28から34のいずれか1項に記載の均一懸濁物。
(項目36)
少なくとも約50%の懸濁粒子の直径が約2μm以下である、項目28から35のいずれか1項に記載の均一懸濁物。
(項目37)
抗原および項目28から36のいずれか1項に記載の均一懸濁物を含む免疫原性組成物。
(項目38)
アジュバントをさらに含む、項目37に記載の免疫原性組成物。
(項目39)
前記アジュバントがアルミニウム含有アジュバントである、項目38に記載の免疫原性組成物。
(項目40)
前記アルミニウム含有アジュバントが、水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウム、またはヒドロキシリン酸アルミニウムである、項目39に記載の免疫原性組成物。
(項目41)
前記アジュバントが水中油型エマルジョンである、項目38に記載の免疫原性組成物。
(項目42)
前記アジュバントがMF59である、項目41に記載の免疫原性組成物。
(項目43)
前記アジュバントがリポソームである、項目38に記載の免疫原性組成物。
(項目44)
前記リポソームが外膜ベシクルである、項目43に記載の免疫原性組成物。
(項目45)
前記アジュバントがオリゴヌクレオチドである、項目38に記載の免疫原性組成物。
(項目46)
前記オリゴヌクレオチドが非メチル化CpGモチーフを含む、項目45に記載の免疫原性組成物。
(項目47)
前記抗原が細菌性抗原である、項目37から46のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
(項目48)
前記細菌性抗原が髄膜炎菌由来の抗原である、項目47に記載の免疫原性組成物。
(項目49)
前記抗原がウイルス性抗原である、項目37から46のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
(項目50)
前記ウイルス性抗原がRSウイルス(RSV)由来の抗原である、項目49に記載の免疫原性組成物。
(項目51)
前記ウイルス性抗原がエボラウイルス由来の抗原である、項目49に記載の免疫原性組成物。
(項目52)
被験体に免疫応答を引き起こす方法であって、該被験体に項目37から51のいずれか1項に記載の免疫原性組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目53)
項目28に記載の均一懸濁物を生成する方法であって、
(a)2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを界面活性剤および懸濁剤と混合する工程と、
(b)工程(a)の混合物を約15,000psiと約20,000psiとの間の高圧下で均質化する工程とを含む、方法。
(項目54)
(a)2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのN−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物、(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤を含む均一懸濁物であって、ここで、該懸濁物が4℃で少なくとも約4週間安定である、均一懸濁物。
(項目55)
(a)2−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)エタノール、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのN−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物、(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤を含む均一懸濁物であって、ここで、該懸濁物が4℃で少なくとも約4週間安定である、均一懸濁物。
(発明の詳細な説明)
1.概要
1つの態様では、本発明は、低分子免疫増強物質(SMIP)の均一懸濁物に関する。均一懸濁物を使用して、免疫応答を強化することができる。
1.概要
1つの態様では、本発明は、低分子免疫増強物質(SMIP)の均一懸濁物に関する。均一懸濁物を使用して、免疫応答を強化することができる。
本明細書で使用する場合、本発明者らは、例としてSMIP(2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン)の均一懸濁物の効力を評価した。これらの研究により、免疫応答の強化においてSMIPの均一懸濁物が不均一懸濁物(DMSO中)よりも有効であることが証明された。
均一懸濁物を生成するアプローチの一例は、サイズ範囲が100nmから10μmの粒子を含む安定なSMIPの均一懸濁物を作製するために、界面活性剤および粘性増強剤と一緒の高圧均質化を使用することである。得られた懸濁物は、SMIPの、ミョウバンおよび水中油型エマルジョンベースのワクチンとの同時送達に特に適切である。均一懸濁物は、規定のサイズ分布を有し、それにより、用量がより均一である。さらに、得られた粒径は、投与後のSMIPの、免疫細胞に対する生物学的利用能を増大させる。懸濁物はまた、サイズ分布によって測定した場合に長期間安定であり得る。最後に、SMIPの均一懸濁物により、同一投薬量の不均一懸濁物と比較して、より低い用量(例えば、10μg/用量以下)で免疫刺激効果が得られる。
好ましい実施形態では、均一懸濁物は、(a)2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン、または薬学的に許容されるその塩もしくは薬学的に許容されるその溶媒和物、(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤を含み、ここで、上記懸濁物は4℃で少なくとも約4週間安定である。
別の好ましい実施形態では、均一懸濁物は、(a)2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン、または薬学的に許容されるその塩もしくは薬学的に許容されるその溶媒和物、(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤を含み、ここで、上記懸濁物は4℃で少なくとも約4週間安定である。
別の好ましい実施形態では、均一懸濁物は、(a)2−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)エタノール、または薬学的に許容されるその塩もしくは薬学的に許容されるその溶媒和物、(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤を含み、ここで、上記懸濁物は4℃で少なくとも約4週間安定である。
本発明の均一懸濁物を使用して免疫応答を強化することができ、本発明の均一懸濁物を抗原、免疫原性組成物、またはワクチンと同時送達させて、誘導された免疫応答の有効性を増強することができる。
それを必要とする被験体における免疫応答を強化するための本発明の均一懸濁物の使用方法および本発明の均一懸濁物の生成方法も本明細書中に提供する。
2.定義
本明細書で使用する場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、その内容によって明らかにそうでないと示されない限り、複数への言及を含む。
本明細書で使用する場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、その内容によって明らかにそうでないと示されない限り、複数への言及を含む。
用語「約」は、本明細書で使用する場合、値の+/−10%を指す。
用語「アルケニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する、部分的に不飽和の分枝または直鎖の炭化水素を指す。二重結合を中心に配向される原子は、シス(Z)またはトランス(E)立体配座にある。アルケニル基は、必要に応じて置換することができる。本明細書で使用する場合、用語「C2〜C3アルケニル」、「C2〜C4アルケニル」、「C2〜C5アルケニル」、「C2〜C6アルケニル」、「C2〜C7アルケニル」、および「C2〜C8アルケニル」は、少なくとも2個、および、それぞれ最大で3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を含有するアルケニル基を指す。別段の指定がなければ、アルケニル基は一般に、C2〜C6アルケニルである。アルケニル基の非限定的な例としては、本明細書で使用する場合、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどが挙げられる。
用語「アルケニレン」は、本明細書で使用する場合、アルケニル基から得られる、部分的に不飽和の分枝または直鎖の二価の炭化水素ラジカルを指す。アルケニレン基は、必要に応じて置換することができる。本明細書で使用する場合、用語「C2〜C3アルケニレン」、「C2〜C4アルケニレン」、「C2〜C5アルケニレン」、「C2〜C6アルケニレン」、「C2〜C7アルケニレン」、および「C2〜C8アルケニレン」は、少なくとも2個、および、それぞれ最大で3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を含有するアルケニレン基を指す。別段の指定がなければ、アルケニレン基は一般に、C1〜C6アルケニレンである。アルケニレン基の非限定的な例としては、本明細書で本明細書で、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デカニレンなどが挙げられる。
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、飽和分枝または直鎖炭化水素を指す。アルキル基は、必要に応じて置換することができる。本明細書で本明細書で、用語「C1〜C3アルキル」、「C1〜C4アルキル」、「C1〜C5アルキル」、「C1〜C6アルキル」、「C1〜C7アルキル」、および「C1〜C8アルキル」は、少なくとも1個、および、それぞれ最大で3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。別段の指定がなければ、アルキル基は一般に、C1〜C6アルキルである。アルキル基の非限定的な例としては、本明細書で使用する場合、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
用語「アルキレン」は、本明細書で使用する場合、アルキル基から得られる、飽和分枝または直鎖の二価の炭化水素ラジカルを指す。アルキレン基は、必要に応じて置換することができる。本明細書で使用する場合、用語「C1〜C3アルキレン」、「C1〜C4アルキレン」、「C1〜C5アルキレン」、「C1〜C6アルキレン」、「C1〜C7アルキレン」、および「C1〜C8アルキレン」は、少なくとも1個、および、それぞれ最大で3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を含有するアルキレン基を指す。別段の指定がなければ、アルキレン基は一般に、C1〜C6アルキレンである。アルキレン基の非限定的な例としては、本明細書で使用する場合、メチレン、エチレン、n−プロピレン、イソプロピレン、n−ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、t−ブチレン、n−ペンチレン、イソペンチレン、ヘキシレンなどが挙げられる。
用語「アルキニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する、部分的に不飽和の分枝または直鎖の炭化水素を指す。アルキニル基は、必要に応じて置換することができる。本明細書で使用する場合、用語「C2〜C3アルキニル」、「C2〜C4アルキニル」、「C2〜C5アルキニル」、「C2〜C6アルキニル」、「C2〜C7アルキニル」、および「C2〜C8アルキニル」は、少なくとも2個、および、それぞれ最大で3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を含有するアルキレン基を指す。別段の指定がなければ、アルキレン基は一般に、C2〜C6アルキニルである。アルキニル基の非限定的な例としては、本明細書で使用する場合、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどが挙げられる。
用語「アルキニレン」は、本明細書で使用する場合、アルキニル基から得られる、部分的に不飽和の分枝または直鎖の二価の炭化水素ラジカルを指す。アルキニレン基は、必要に応じて置換することができる。本明細書で使用する場合、用語「C2〜C3アルキニレン」、「C2〜C4アルキニレン」、「C2〜C5アルキニレン」、「C2〜C6アルキニレン」、「C2〜C7アルキニレン」、および「C2〜C8アルキニレン」は、少なくとも2個、および、それぞれ最大で3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を含有するアルキニレン基を指す。別段の指定がなければ、アルキニレン基は一般に、C2〜C6アルキニレンである。アルキニレン基の非限定的な例としては、本明細書で使用する場合、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレン、デシニレンなどが挙げられる。
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、基−ORa(ここでは、Raは、本明細書で定義する通りのアルキル基である)を指す。アルコキシ基は、必要に応じて置換することができる。本明細書で使用する場合、用語「C1〜C3アルコキシ」、「C1〜C4アルコキシ」、「C1〜C5アルコキシ」、「C1〜C6アルコキシ」、「C1〜C7アルコキシ」、および「C1〜C8アルコキシ」は、そのアルキル部分が、少なくとも1個、および最大で3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を含有するアルコキシ基を指す。アルコキシ基の非限定的な例としては、本明細書で使用する場合、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどが挙げられる。
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、合わせて5から14の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環構造(ここでは、構造中の少なくとも1つの環は芳香族であり、構造中の各環は、3から7の環員を含有する)を指す。アリール基は、必要に応じて置換することができる。アリール基の非限定的な例としては、本明細書で使用する場合、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニルなどが挙げられる。
用語「アリーレン」は、本明細書で使用する場合、アリール基から得られる二価のラジカルを意味する。アリーレン基は、必要に応じて置換することができる。
用語「シアノ」は、本明細書で使用する場合、−CN基を指す。
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式、縮合三環式、または架橋多環式環アセンブリを指す。本明細書で使用する場合、用語「C3〜C5シクロアルキル」、「C3〜C6シクロアルキル」、「C3〜C7シクロアルキル」、「C3〜C8シクロアルキル」、「C3〜C9シクロアルキル」、および「C3〜C10シクロアルキル」は、シクロアルキル基を指す。ここでは、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式、または架橋多環式環アセンブリは、少なくとも3個、および最大で5、6、7、8、9、または10個の炭素原子を含有する。シクロアルキル基は、必要に応じて置換することができる。シクロアルキル基の非限定的な例としては、本明細書で使用する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、デカヒドロナフタレニル、2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデニルなどが挙げられる。
用語「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、またはヨウ素(I)を指す。
用語「ハロ」は、本明細書で使用する場合、ハロゲンラジカル:フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、およびヨード(−I)を指す。
用語「ハロアルキル」または「ハロ置換型アルキル」は、本明細書で使用する場合、1つ以上のハロゲン基(ここでは、ハロゲン基は、同じかまたは異なる)で置換された、本明細書で定義する通りのアルキル基を指す。ハロアルキル基は、必要に応じて置換することができる。こうした分枝または直鎖ハロアルキル基の非限定的な例としては、本明細書で使用する場合、それだけには限らないが、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含めて、1つ以上のハロゲン基(ここでは、ハロゲン基は、同じかまたは異なる)で置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、およびn−ブチルが挙げられる。
用語「ハロアルケニル」または「ハロ置換型アルケニル」は、本明細書で使用する場合、1つ以上のハロゲン基(ここでは、ハロゲン基は、同じかまたは異なる)で置換された、本明細書で定義する通りのアルケニル基を指す。ハロアルケニル基は、必要に応じて置換することができる。こうした分枝または直鎖ハロアルケニル基の非限定的な例としては、本明細書で使用する場合、1つ以上のハロゲン基(ここでは、ハロゲン基は、同じかまたは異なる)で置換されたエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどが挙げられる。
用語「ハロアルキニル」または「ハロ置換型アルキニル」は、本明細書で使用する場合、1つ以上のハロゲン基(ここでは、ハロゲン基は、同じかまたは異なる)で置換された、上で定義した通りのアルキニル基を指す。ハロアルキニル基は、必要に応じて置換することができる。こうした分枝または直鎖ハロアルキニル基の非限定的な例としては、本明細書で使用する場合、1つ以上のハロゲン基(ここでは、ハロゲン基は、同じかまたは異なる)で置換されたエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどが挙げられる。
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、1つ以上のハロゲン基(ここでは、ハロゲン基は、同じかまたは異なる)で置換された、本明細書で定義する通りのアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基は、必要に応じて置換することができる。こうした分枝または直鎖ハロアルキニル基の非限定的な例としては、本明細書で使用する場合、1つ以上のハロゲン基(ここでは、ハロゲン基は、同じかまたは異なる)で置換されたメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどが挙げられる。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用する場合、1つ以上の炭素原子が、1つ以上の酸素、硫黄、窒素、またはそれらの組み合わせによって独立に置き換えられた、本明細書で定義する通りのアルキル基を指す。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、合わせて5から14の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環構造(ここでは、構造中の少なくとも1つの環は芳香族であり、構造中の少なくとも1つの環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有し、構造中の各環は、3から7の環員を含有する)を指す。ヘテロアリール基は、1つ以上の置換基を含有することができる。ヘテロアリール基は、必要に応じて置換することができる。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、本明細書で使用する場合、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−2−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,8−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、4H−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、1つ以上の環炭素が、−O−、−N=、−NR−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、または−S(O)2−から選択される部分によって置き換えられた、本明細書で定義する通りのシクロアルキルを指す。ここでは、前記基の環が、2つの隣接するOまたはS原子を含有しないという条件で、Rは、水素、C1〜C4アルキル、または窒素保護基である。ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて置換することができる。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、本明細書で使用する場合、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−2−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デシ−8−イル、2H−ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、1,3−ジオキソラニル、2−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジチアニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオキサニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、オキセパニル、チエパニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、および3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルが挙げられる。
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で使用する場合、1つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素を指す。
用語「ヒドロキシル」は、本明細書で使用する場合、基−OHを指す。
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用する場合、1つ以上のヒドロキシル基で置換された、本明細書で定義する通りのアルキル基を指す。分枝または直鎖「C1〜C6ヒドロキシアルキル基」の非限定的な例としては、本明細書で使用する場合、1つ以上のヒドロキシル基で置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、およびn−ブチル基が挙げられる。
用語「イソシアネート」は、本明細書で使用する場合、−N=C=O基を指す
用語「イソチオシアネート」は、本明細書で使用する場合、−N=C=S基を指す。
用語「イソチオシアネート」は、本明細書で使用する場合、−N=C=S基を指す。
用語「メルカプチル」は、本明細書で使用する場合、(アルキル)S−基を指す。
用語「必要に応じて置換される」は、本明細書で使用する場合、言及される基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、パーハロアルキル、パーフルオロアルキル、およびアミノ(一および二置換型アミノ基を含めて)、およびそれらの保護された誘導体からそれぞれ独立に選択される1つ以上の追加の基で置換されてもされなくてもよいことを意味する。任意選択の置換基の非限定的な例としては、ハロ、−CN、=O、=N−OH、=N−OR、=N−R、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−C(O)NHR、−C(O)NR2、−OC(O)NHR、−OC(O)NR2、−SR−、−S(O)R、−S(O)2R、−NHR、−N(R)2、−NHC(O)R、−NRC(O)R、−NHC(O)OR、−NRC(O)OR、S(O)2NHR、−S(O)2N(R)2、−NHS(O)2NR2、−NRS(O)2NR2、−NHS(O)2R、−NRS(O)2R、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換型C1〜C8アルキル、およびハロ置換型C1〜C8アルコキシが挙げられる。ここでは、各Rは独立に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換型C1〜C8アルキル、およびハロ置換型C1〜C8アルコキシから選択される。こうした置換基の配置および数は、各基のよく知られた原子価制限に従って行われる。例えば、=Oは、アルキル基に適した置換基であるが、アリール基に適した置換基ではない。
用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用する場合、インビボで親薬物に転換される薬剤を指す。本明細書に述べる化合物のプロドラッグの非限定的な例は、エステルとして投与され、その後、一旦細胞内に入ると、代謝的に加水分解されて、カルボン酸、すなわち活性実体となるような、本明細書に述べる化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基が結合した短ペプチドである。この場合、ペプチドが代謝されると、活性部分が現れる。
用語「溶媒和物」は、本明細書で使用する場合、溶質(例として、本明細書に記述する式(I)の化合物またはその塩)と溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。溶媒の非限定的な例は、水、アセトン、メタノール、エタノール、および酢酸である。
「脊椎動物被験体」は、脊椎動物亜門(subphylum chordata)の任意のメンバー(それだけに限らないが、ヒトおよび他の霊長類(非ヒト霊長類(チンパンジーならびに他の類人猿およびサル種など)が挙げられる);家畜(ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、およびウマなど);家庭用哺乳動物(イヌおよびネコなど);実験動物(げっ歯類(マウス、ラット、およびモルモットなど)が挙げられる);鳥類(家禽、野生の鳥類、および競技用鳥類(ニワトリ、シチメンチョウおよび他のキジ目の鳥類、アヒル、ならびにガチョウなど)が挙げられる)が挙げられる)を意味する。この用語は、特定の年齢を示さない。つまり、成体個体および新生個体の両方を対象とすることを意図する。
本明細書で使用する場合、「処置」は、次のうちのいずれかを指す:(i)問題の状態(例えば、疾患または障害)の予防(例えば、がんまたは病原性の感染(伝統的なワクチンにおけるように))、(ii)問題の状態に伴う症状の軽減または除去、および(iii)問題の状態の実質的または完全な除去。処置は、予防的に(問題の状態の出現前に)または治療的に(問題の状態の出現後に)行うことができる。
本発明の均一懸濁物の「有効量」または「薬学的に有効な量」という用語は、本明細書中に記載のように、免疫応答を、例えば、少なくとも約10%増強するのに十分な量を指す。本発明の免疫原性組成物の「有効量」または「薬学的に有効な量」という用語は、本明細書では、問題の状態を処置または診断するのに十分な免疫原性組成物の量を指す。必要とされる厳密な量は、例えば他の因子の中でも特に、被験体の人種、年齢、および全身状態;処置される状態の重症度;目的の特定の抗原;免疫学的応答の場合、例えば、被験体の免疫系が抗体を合成する能力、および必要とされる防護の程度;および投与様式;に応じて、被験体ごとに変動する。いずれの個々の場合にも、適切な「有効」量は、当業者によって決定することができる。つまり、「治療有効量」は一般的に、比較的広範囲に及ぶこととなり、それはルーチン試験を介して決定できる。
「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」は、生物学的ではないかまたは他の点で望ましくない材料を意味する。例えば、こうした材料を、いかなる過度の望ましくない生物学的作用も引き起こさずに、または、それが含まれる組成物中のいかなる成分とも過度に有害な方式で相互作用せずに、個体に投与することができる。
「生理学的pH」または「生理学的範囲のpH」は、およそ6.5から8.0(両端含む)の範囲の、より典型的にはおよそ7.2から7.6(両端含む)の範囲のpHを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「注射用組成物」またはその変種は、脊椎動物被験体への注射に適切な薬学的に許容される組成物を指し、この組成物は、典型的には、無菌で発熱物質を含まず、注射に適切な特定のpHおよび等張の値(isotoniciy value)を有する。
本明細書で使用する場合、用語「粒子」は、直径が約10nm以下から約150μm(例えば、10nmから25nmから50nmから100nmから250nmから500nmから1μmから2.5μmから5μmから10μmから25μmから50μmから100μm(from 10nm to 25nm to 50nm to 100nm to 250nm to 500nm to 1μm to 2.5μm to 5μm to 10μm to 25μm to 50μm to 100μm)の範囲)の粒子を指す。したがって、用語「粒子」としては、本明細書で使用する場合、「ナノ粒子」(本明細書で直径が1000nm未満の粒子と定義する)および「微粒子」(本明細書で直径が1μmから1000μmまでの範囲の粒子と定義する)が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー粒子は、一般に、球状であり得る。
用語「ポリペプチド」は、アミノ酸残基のポリマーを指し、その生成物の最小長に制限されない。したがって、全長タンパク質、ペプチド、オリゴペプチド、二量体、および多量体などが定義内に含まれる。
「ポリペプチド含有種」は、その少なくとも一部分がポリペプチドである分子である。例としては、ポリペプチド、タンパク質(糖タンパク質、金属タンパク質、およびリポタンパク質が挙げられる)、およびキャリアタンパク質に結合体化した多糖抗原などが挙げられる。本明細書で用いるタンパク質としては、全長タンパク質およびそのフラグメントが挙げられる。ある種の実施形態では、天然の配列に対する改変(欠失、付加、および置換(一般に、本質的に保存的)など)を使用する。
用語「フラグメント」は、本明細書で使用する場合、生体分子の一次構造の物理学的に連続した部分を指す。タンパク質の場合、フラグメントをそのタンパク質のアミノ酸配列の連続した部分によって定義することができ、それは、少なくとも3〜5アミノ酸、少なくとも6〜10アミノ酸、少なくとも11〜15アミノ酸、少なくとも16〜24アミノ酸、少なくとも25〜30アミノ酸、および少なくとも30〜45アミノ酸であり得る。ポリヌクレオチドの場合、フラグメントを、そのポリヌクレオチドの核酸配列の連続した部分によって定義し、それは、少なくとも9〜15ヌクレオチド、少なくとも15〜30ヌクレオチド、少なくとも31〜45ヌクレオチド、少なくとも46〜74ヌクレオチド、少なくとも75〜90ヌクレオチド、および少なくとも90〜130ヌクレオチドであり得る。いくつかの実施形態では、生体分子のフラグメントは免疫原性フラグメントである。
「ポリヌクレオチド」は、核酸ポリマーである。ポリヌクレオチドとしては、5、6、7、または8個ほどの少数のヌクレオチドを挙げることができる。さらに、「ポリヌクレオチド」としては、二本鎖配列および一本鎖配列の両方を挙げることができ、それだけに限らないが、ウイルス、原核生物、または真核生物のmRNA由来のcDNA、ゲノムRNA、およびウイルス(例えば、RNAウイルスおよびDNAウイルスならびにレトロウイルス)、原核生物、または真核生物由来のDNA配列、ならびに合成DNA配列を指す。この用語はまた、DNAおよびRNAの公知の塩基アナログのいずれかを含む配列を示す。この用語は、例えば、核酸分子が抗原タンパク質をコードする場合、天然の配列に対する改変(欠失、付加、および置換(一般に、本質的に保存的)など)をさらに含む。これらの改変は意図的(部位特異的変異誘発などによる)または偶発的(抗原を産生する宿主の変異などによる)であり得る。
「ポリヌクレオチド含有種」は、その少なくとも一部分がポリヌクレオチドである分子である。例としては、RNAベクター構築物およびDNAベクター構築物などが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「糖」は、単糖、少糖、および多糖を包含する。「糖含有種」は、その少なくとも一部分が糖である分子である。例としては、糖抗原およびキャリアペプチドに結合体化した糖を含む抗原などが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「単離された」は、化学種が天然に存在する環境と異なる環境にある化学種(ポリヌクレオチド、ポリペプチド、および抗体など)を指す。単離された化学種は、一般に、実質的に精製されている。細胞の単離方法もまた当業者に周知である。
「精製された」タンパク質は、(例えば、組換えまたは合成的に)産生されるか、組成物中のタンパク質の存在量が粗調製物中の存在量よりも実質的に高いように、その天然の宿主から単離されたタンパク質である。一般に、精製されたタンパク質は、少なくとも約50%均一、より好ましくは少なくとも約80%、約85%、約90%、約95%、約97%、約98%、約99%、またはそれを超えて均一である。
本明細書で使用する場合、「免疫学的応答」または「免疫応答」は、被験体における、免疫原性種に対する体液性および/または細胞性免疫応答の発達である。
免疫応答には、先天性および適応免疫応答が含まれる。先天免疫応答は、免疫系にとっての最初の防御線を提供する、即座に機能する応答である。それに対して、適応免疫は、所与の病原体または障害(例えば腫瘍)からの抗原を認識する、体細胞的に再構成される受容体遺伝子(例えば、TおよびB細胞受容体)を有する免疫細胞の選択およびクローン増殖を使用し、それによって、特異性および免疫学的記憶を提供する。先天免疫応答は、その多くの効果のうち、炎症性サイトカインの迅速なバーストおよびマクロファージおよび樹状細胞などの抗原提示細胞(APC)の活性化をもたらす。病原体を自己成分と区別するために、先天免疫系は、病原体関連分子パターンすなわちPAMPとして知られている、病原体からのサインを検出する、様々な比較的変化しない受容体を使用する。実験用ワクチンへの微生物成分の添加は、堅調かつ永続性のある適応免疫応答の発達をもたらすことが知られている。上記免疫応答のこの増強の裏にある機構には、パターン認識受容体(PRR)が関与することが報告されている。この受容体は、好中球、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、B細胞、およびある種の非免疫細胞(上皮細胞および内皮細胞など)を含めた様々な免疫細胞上に、異なる形で発現される。PRRの関与は、こうした細胞のある種の活性化、およびサイトカインおよびケモカインの分泌、ならびに他の細胞の成熟および移動をもたらす。同時に、これは炎症環境を作り出し、それによって適応免疫応答が確立される。PRRとしては、Toll様受容体(TLR)およびヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン(NOD)タンパク質などの非食作用受容体、ならびに、スカベンジャー受容体、マンノース受容体、およびβ−グルカン受容体などの、食作用を誘発する受容体が挙げられる。報告されているTLR(本発明の各種の実施形態で免疫原性種として使用され得る、いくつかの報告されたリガンドの例と共に)としては、中でも特に、以下が挙げられる:TLR1(Mycobacteria、Neisseria由来の細菌性リポタンパク質)、TLR2(ザイモサン酵母粒子、ペプチドグリカン、リポタンパク質、糖脂質、リポ多糖)、TLR3(ウイルス性二本鎖RNA、ポリ:IC)、TLR4(細菌性リポ多糖、植物産物タキソール)、TLR5(細菌性フラジェリン)、TLR6(酵母ザイモサン粒子、リポテイコ酸(lipotechoic acid)、マイコプラズマ由来のリポペプチド)、TLR7(一本鎖RNA、イミキモド、レシミキモド、ならびに、ロキソリビンおよびブロピリミンなどの他の合成化合物)、TLR8(一本鎖RNA、レシミキモド)、およびTLR9(CpGオリゴヌクレオチド)。樹状細胞は、ナイーブCD4+ヘルパーT(TH)細胞のプライミングを開始するための、また、CD8+T細胞の分化を誘導してキラー細胞にするための、最も重要な細胞タイプのいくつかとして認識されている。TLRシグナル伝達は、こうしたヘルパーT細胞応答の質を決定するのに、例えば、TLRシグナルの性質を用いて、観察されるTH応答の特異的タイプ(例えば、TH1応答対TH2応答)を決定するのに重要な役割を果たすことが報告されている。TH1−タイプの反応の一部として、抗体(体液性)と細胞性免疫の組み合わせが生じるのに対し、TH2−タイプの反応は、主に抗体反応である。インビトロで免疫細胞からサイトカイン産生を刺激するために、CpG DNA(TLR9)およびイミダゾキノリン(TLR7、TLR8)などの様々なTLRリガンドが記述されている。イミダゾキノリンは、TLRアゴニストであることが示された、最初の薬物様の低分子化合物である。さらなる情報については、例えば、A.Pashine,N.M.ValianteおよびJ.B.Ulmer、「Nature Medicine」11、S63〜S68(2005)、K.S.Rosenthal およびD.H.Zimmerman、「Clinical and Vaccine Immunology」、13(8)、821〜829(2006)、およびその中に引用された参考文献を参照のこと。
本発明の目的では、体液性免疫応答は、抗体分子によって媒介される免疫応答を指すのに対し、細胞性免疫応答は、T−リンパ球および/または他の白血球によって媒介されるものである。細胞性免疫の1つの重要な態様は、細胞溶解性T細胞(「CTL」)による抗原特異的な応答を含む。CTLは、主要組織適合性複合体(MHC)によってコードされて細胞の表面に発現されるタンパク質と共に提示されるペプチド抗原に対して、特異性を有する。CTLは、細胞内微生物の細胞内破壊、またはこうした微生物に感染した細胞の溶解を誘発および促進するのを助ける。細胞性免疫の別の態様は、ヘルパーT細胞による抗原特異的な応答を含む。ヘルパーT細胞は、その表面上でMHC分子と共にペプチド抗原を表す(display)細胞に対する非特異的エフェクター細胞の機能を刺激することを助けるように働き、その活性に集中している。「細胞性免疫応答」はまた、サイトカイン、ケモカイン、ならびに、CD4+およびCD8+T細胞から得られるものを含めて、活性化されたT細胞および/または他の白血球によって産生される他のこうした分子の産生を指す。
細胞性免疫応答を誘発する免疫原性組成物またはワクチンなどの組成物は、したがって、細胞表面のMHC分子と関連する抗原の提示によって脊椎動物被験体を感作させるために働くことができる。細胞媒介性免疫応答は、その表面に抗原を提示する細胞、またはその付近に向けられる。さらに、抗原特異的なT−リンパ球が産生され得、免疫された宿主の将来的防護が可能になる。特定の抗原または組成物が、細胞媒介性免疫学的応答を刺激する能力は、当技術分野で知られたいくつかのアッセイによって、例えば、リンパ球増殖(リンパ球活性化)アッセイ、CTL細胞傷害性細胞アッセイによって、感作させた被験体における抗原に特異的なT−リンパ球について分析することによって、あるいは、抗原での再刺激に応答するT細胞によるサイトカイン産生の測定によって決定することができる。こうしたアッセイは、当技術分野でよく知られている。例えば、Ericksonら(1993)「J.Immunol.」151:4189〜4199;Doeら(1994)「Eur.J.Immunol.」24:2369−2376を参照のこと。つまり、免疫学的応答は、本明細書で使用する場合、CTLの産生および/またはヘルパーT細胞の産生もしくは活性化を刺激するものであり得る。目的の抗原はまた、抗体媒介性免疫応答を誘発することができる。したがって、免疫学的応答は、例えば、中でも特に、1つ以上の以下の効果を含むことができる:例えばB細胞による、抗体の産生;および/または、目的の組成物またはワクチン中に存在する抗原(1つまたは複数)に特異的に向けられたサプレッサーT細胞および/またはγδT細胞の活性化。これらの応答は、例えば、感染力を中和し、および/または、抗体−補体、または抗体依存性細胞傷害(ADCC)を媒介し、免疫された宿主に対する保護を提供する役割を果たすことができる。こうした応答は、当技術分野でよく知られた標準のイムノアッセイおよび中和アッセイを使用して決定することができる。
「抗原」は、免疫学的応答を誘発する1種以上のエピトープ(線状、立体構造、またはその両方のいずれか)を含有する分子を指す。この用語は、用語「免疫原」と交換可能に使用することができる。「エピトープ」は、免疫学的特異性を決定する、所与の種(例えば抗原性分子または抗原性複合体)の部分である。エピトープは、本発明の抗原の定義の範囲内である。通常、エピトープは、天然に存在する抗原中のポリペプチドまたは多糖である。人工の抗原では、これは、アルサニル酸誘導体などの低分子量の物質であり得る。通常、B細胞エピトープは、少なくとも約5アミノ酸を含むが、3〜4アミノ酸ほどの小ささであり得る。CTLエピトープなどのT細胞エピトープは、典型的には、少なくとも約7〜9アミノ酸を含み、ヘルパーT細胞エピトープは、典型的には、少なくとも約12〜20アミノ酸を含む。用語「抗原」は、サブユニット抗原(すなわち、その抗原が本来結合されている完全な生物体または細胞から分離され且つ別個である抗原)、ならびに、死滅、弱毒化、または不活化された細菌、ウイルス、真菌、寄生生物、もしくは他の微生物または腫瘍細胞の両方を指す。抗原または抗原決定基を模倣可能な、抗イディオタイプ抗体またはそのフラグメント、および合成ペプチドミモトープなどの抗体も、本明細書で使用される抗原の定義に包含される。同様に、遺伝子療法およびDNA免疫の適用におけるなど、インビボで抗原または抗原決定基を発現するオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドも、本明細書の抗原の定義に包含される。
したがって、本発明の目的のために、抗原は、種々のウイルス、細菌、寄生虫、真菌、および他の微生物のいずれかならびに種々の腫瘍抗原のいずれかに由来し得る。抗原としては、インビボで抗原または抗原決定基を発現する核酸も挙げられる。いくつかの具体例として、抗原は、ヘルペスウイルスファミリーからまたはそれに由来するタンパク質(単純ヘルペスウイルス(HSV)1型および2型由来のタンパク質(HSV−1糖タンパク質およびHSV−2糖タンパク質であるgB、gD、およびgHなど));サイトメガロウイルス(CMV)由来のタンパク質(CMV gBおよびgHが挙げられる)が挙げられる);肝炎ウイルスファミリー(A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、デルタ肝炎ウイルス(HDV)、E型肝炎ウイルス(HEV)、およびG型肝炎ウイルス(HGV)が挙げられる)由来のタンパク質;HIV(HIV分離株の種々の遺伝子サブタイプHIVIIIb、HIVSF2、HIVLAV、HIVLAI、HIVMN、HIV−1CM235、HIV−1US4、HIV−2のメンバーが挙げられる)由来のタンパク質(gp120、gp160、gp41、p24gag、およびp55gagエンベロープタンパク質が挙げられる);サル免疫不全ウイルス(SIV)由来のタンパク質;ならびに髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)(A、B、C、Y)、Hemophilus influenza B型(HIB)、Helicobacter pylori由来のタンパク質;ヒト血清アルブミンおよびオボアルブミンなどであり得る。
本発明と一致する抗原を含む免疫原性組成物は、異なる送達系を使用して投与した同等量の抗原によって誘発される免疫応答よりも、より大きな免疫応答を誘発する能力を持つ場合、「免疫原性の増強」を示す(例えば、ここでは、抗原は、可溶性タンパク質として投与される)。したがって、免疫原性組成物またはワクチン組成物は、抗原がより強力な免疫原性であるか、抗原が投与される被験体における免疫応答を実現するのに必要とされる抗原の量がより低い用量もしくはより少ない用量であることから、「免疫原性の増強」を示すことができる。こうした免疫原性の増強を、抗原組成物および抗原対照を動物に投与し、本明細書に記載の標準的アッセイを使用して、これら2つに対する抗体力価および/または細胞媒介性免疫を比較することによって決定することができる。
用語「アジュバント」または「免疫アジュバント」は、免疫系における抗原の作用を補助または改変する任意の物質を指す。アジュバントは、体液性および/または細胞性免疫を強化することができる。
用語「賦形剤」は、完成した投薬形態に存在することができる、本質的に補助的ないずれの物質も指す。例えば、用語「賦形剤」としては、ビヒクル、結合剤、崩壊剤、充填剤(希釈剤)、および懸濁化(suspending)剤/分散剤などが挙げられる。
本明細書で使用する場合、語句「ベクター構築物」は一般に、目的の核酸配列(複数可)または遺伝子(複数可)の発現を誘導する能力があるいずれのアセンブリ(assembly)も指す。「DNAベクター構築物」は目的の核酸配列(複数可)または遺伝子(複数可)の発現を誘導する能力があるDNA分子を指す。ある特定のタイプのDNAベクター構築物は、宿主細胞内で自律複製する能力がある環状エピソームDNA分子であるプラスミドである。一般的に、プラスミドは、追加のDNAセグメントがそれに連結され得る、環状二本鎖DNAループである。pCMVは、当技術分野でよく知られた、1つの特定のプラスミドである。RNAウイルスをベースとする、他のDNAベクター構築物も知られている。これらのDNAベクター構築物は一般的に、真核細胞で機能するプロモーターと、転写産物がRNAベクター構築物(例えば、アルファウイルスRNAベクターレプリコン)であるcDNA配列の5’と、3’停止領域とを含む。他のベクター構築物の例としては、RNAベクター構築物(例えば、アルファウイルスベクター構築物)などが挙げられる。本明細書で使用する場合、「RNAベクター構築物」、「RNAベクターレプリコン」および「レプリコン」は、一般的に標的細胞内で、インビボで自己増幅または自己複製を誘導する能力があるRNA分子を指す。RNAベクター構築物は、DNAの細胞への導入や、転写が行われる核への輸送の必要とすることなく、直接使用される。宿主細胞の細胞質への直接送達のためにRNAベクターを使用することによって、異種核酸配列の自律複製および翻訳が効率的に行われる。
用語「均一な」は、一般に、構造および組成が均一であり、混合物全体を通して変動がほとんどない成分の混合物またはブレンドを指す。均一な混合物の異なる部分は、実質的に混合物全体のあらゆる位置で本質的に同一の物理的性質および化学的性質を示す。均一な混合物の化学量論はまた、混合物全体を通して実質的に一定である。
用語「懸濁物」は、液体中に分散された粒子を指す。
用語「水性懸濁物」は、水を含む水(連続)相の液体中に懸濁した粒子を指す。
「安定な」均一懸濁物は、懸濁粒子のサイズが長期間実質的に変化しない(例えば、わずか約10%の変化)懸濁物である。
3.免疫増強化合物の均一懸濁物
1つの態様では、本発明は、(a)式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのN−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物;(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤を含む均一懸濁物である。均一懸濁物は、水相を含み、水相は、水または任意の他の適切な水相(緩衝水溶液など)であり得る。
1つの態様では、本発明は、(a)式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのN−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物;(b)界面活性剤、および(c)懸濁剤を含む均一懸濁物である。均一懸濁物は、水相を含み、水相は、水または任意の他の適切な水相(緩衝水溶液など)であり得る。
好ましくは、均一懸濁物は、4℃で少なくとも約2週間、少なくとも約4週間、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約1年間、またはそれを超えて安定である。
均一懸濁物は、好ましくは、粒子の50%(D50)が約10μMより小さいか、約9μMより小さいか、約8μMより小さいか、約7μMより小さいか、約6μMより小さいか、約5μMより小さいか、約4μMより小さいか、約3μMより小さいか、約2μMより小さいか、約1μMより小さいか、約0.9μMより小さいサイズ分布を有する。あるいはまたはさらに、均一懸濁物は、粒子の90%(D90)が約10μMより小さいか、約9μMより小さいか、約8μMより小さいか、約7μMより小さいか、約6μMより小さいか、約5μMより小さいか、約4μMより小さいか、約3μMより小さいか、約2μMより小さいサイズ分布を有し得る。
均一懸濁物は、任意の適切な界面活性剤(陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、双性イオン(両性)界面活性剤、または非イオン性界面活性剤など)を含むことができる。例示的な陰イオン性界面活性剤としては、例えば、ペルフルオロオクタノアート(PFOAまたはPFO)、ペルフルオロオクタンスルホナート(PFOS)、アルキル硫酸塩(ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)またはラウリル硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム(ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)としても公知)など)、アルキルベンゼンスルホナート、および脂肪酸塩が挙げられる。例示的な陽イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルトリメチルアンモニウム塩(セチルトリメチルアンモニウムブロミド(CTABまたはヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド)など)、セチルピリジニウムクロリド(CPC)、ポリエトキシル化獣脂アミン(POEA)、塩化ベンザルコニウム(BAC)、塩化ベンゼトニウム(BZT)が挙げられる。例示的な双性イオン性(両性)界面活性剤としては、例えば、ドデシルベタイン、コカミドプロピルベタイン、およびココアンフォグリシナートが挙げられる。例示的な非イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルポリ(エチレンオキシド)、アルキルフェノールポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド)とポリ(プロピレンオキシド)とのコポリマー(商業的にはポロクサマーまたはポロキサミンと呼ばれる)、アルキルポリグルコシド(Aayl polyglucosides)(例えば、オクチルグルコシドまたはデシルマルトシド)、脂肪アルコール(例えば、セチルアルコールまたはオレイルアルコール)、コカミドMEA、コカミドDEA、プルロニックF−68、およびポリソルベート(Tween20(ポリソルベート20)、Tween80(ポリソルベート80)など)、およびドデシルジメチルアミンオキシドが挙げられる。均一懸濁物は、必要に応じて、任意の組み合わせで2つ以上の界面活性剤を含むことができる。
均一懸濁物は、約0.1%から約10%の界面活性剤(v/vまたはw/v)、約0.1%から約5%の界面活性剤、0.1%から約4%の界面活性剤、0.1%から約3%の界面活性剤、0.1%から約2%の界面活性剤、0.1%から約1%の界面活性剤、0.1%から約0.5%の界面活性剤、約0.1%の界面活性剤、約0.2%の界面活性剤、約0.3%の界面活性剤、約0.4%の界面活性剤、約0.5%の界面活性剤、約0.6%の界面活性剤、約0.7%の界面活性剤、約0.8%の界面活性剤、約0.9%の界面活性剤、または約1%の界面活性剤を含むことができる。
本明細書に記載の均一懸濁物で用いるための好ましい界面活性剤はTween80(ポリソルベート80)である。好ましくは、均一懸濁物は、約0.1%から約5%、0.1%から約4%、0.1%から約3%、0.1%から約2%、0.1%から約1%、0.1%から約0.5%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、または約1%のTween80を含む。
均一懸濁物は、任意の適切な懸濁剤(粘性を増大させる懸濁剤など)を含むことができる。種々のこうした剤は当該分野で周知であり、例えば、セルロース誘導体(カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、トラガカント、加熱済デンプン(cooked starch)(例えば、ジャガイモデンプン)、ガーゴム、ヒュームドシリカ、シトロネロール、ゲラニオール、ジヒドロメルシノール、リナロール、ネロール、ロジナール、αテルピネオール、β−シトロネロール、ロジノール、シトロネラニトリル,カルボン、フェンコン、メントール、およびイソボルネオールが挙げられる。均一懸濁物は、必要に応じて、任意の組み合わせで2つ以上の懸濁剤を含むことができる。
均一懸濁物は、約0.1%から約10%の懸濁剤(v/vまたはw/v)、約0.1%から約5%の懸濁剤、0.1%から約4%の懸濁剤、0.1%から約3%の懸濁剤、0.1%から約2%の懸濁剤、0.1%から約1%の懸濁剤、0.1%から約0.5%の懸濁剤、約0.1%の懸濁剤、約0.2%の懸濁剤、約0.3%の懸濁剤、約0.4%の懸濁剤、約0.5%の懸濁剤、約0.6%の懸濁剤、約0.7%の懸濁剤、約0.8%の懸濁剤、約0.9%の懸濁剤、または約1%の懸濁剤を含むことができる。
本明細書に記載の均一懸濁物で用いる好ましい懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース(CMC)である。好ましくは、均一懸濁物は、約0.1%から約5%、0.1%から約4%、0.1%から約3%、0.1%から約2%、0.1%から約1%、0.1%から約0.5%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、または約1%のカルボキシメチルセルロース(CMC)を含む。
均一懸濁物はまた、式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのN−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物を含む。均一懸濁物は、ベンゾナフチリジン化合物を約0.1mg/mLから約50mg/ml、約0.1mg/mLから約40mg/ml、約0.1mg/mLから約30mg/ml、約0.1mg/mLから約20mg/ml、約0.1mg/mLから約10mg/ml、約0.1mg/mLから約5mg/ml、約0.5mg/mL、約1.0mg/mL、約1.5mg/ml、約2mg/ml、約2.5mg/ml、約3mg/ml、約3.5mg/ml、約4mg/ml、約4.5mg/ml、約5mg/ml、約5.5mg/ml、約6mg/ml、約6.5mg/ml、約7mg/ml、約7.5mg/ml、約8mg/ml、約8.5mg/ml、約9mg/ml、約9.5mg/ml、約10mg/ml、約15mg/ml、または約20mg/mLの濃度で含むことができる。
好ましい実施形態では、均一懸濁物は、2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)プロパン−2−オール;2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;エチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアート;2−(4−(ジメチルアミノ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン、および2−(4−メトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンから選択されるベンゾナフチリジン化合物を含む。
別の好ましい実施形態では、均一懸濁物は、2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)プロパン−2−オール;2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;エチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアート;2−(4−(ジメチルアミノ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン、2−(4−メトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン、および2−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)エタノールから選択されるベンゾナフチリジン化合物を含む。
特に好ましい実施形態では、均一処方物は、2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを含む。
別の特に好ましい実施形態では、均一処方物は、2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン、2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンまたは2−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)エタノールを含む。
ある種の実施形態では、均一処方物は、(a)式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物、そのN−オキシド誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、またはその異性体の混合物;(b)0.1%から約5%のTween80、および(c)0.1%から約10%のカルボキシメチルセルロースを含み、それは、安定である。これらの実施形態のある種の例では、均一処方物のD50は約1であり、必要に応じてD90は約2である。好ましくは、均一処方物は、少なくとも約1ヵ月間安定である。例えば、均一処方物は、いくつかの実施形態では、少なくとも約1ヵ月間、少なくとも約2ヵ月間、少なくとも約3ヵ月間、少なくとも約4ヵ月間、少なくとも約5ヵ月間、少なくとも約6ヵ月間、少なくとも約7ヵ月間、少なくとも約8ヵ月間、少なくとも約9ヵ月間、少なくとも約10ヵ月間、少なくとも約11ヵ月間、または少なくとも約12ヵ月間安定であり得る。
ベンゾナフチリジン化合物
本発明での使用に適切なベンゾナフチリジン化合物としては、式(I)または式(II)の化合物、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物(例えば、水和物)、そのN−オキシド誘導体、そのプロドラッグ誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、およびその異性体の混合物が挙げられる。
本発明での使用に適切なベンゾナフチリジン化合物としては、式(I)または式(II)の化合物、薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるその溶媒和物(例えば、水和物)、そのN−オキシド誘導体、そのプロドラッグ誘導体、その保護誘導体、その個々の異性体、およびその異性体の混合物が挙げられる。
本明細書に提供した免疫原性組成物のある種の実施形態では、ベンゾナフチリジン化合物は、式(I):
式中、
R4は、H、ハロゲン、−C(O)OR7、−C(O)R7、−C(O)N(R11R12)、−N(R11R12)、−N(R9)2、−NHN(R9)2、−SR7、−(CH2)nOR7、−(CH2)nR7、−LR8、−LR10、−OLR8、−OLR10、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C8アルケン、C2〜C8アルキン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでは、R4のC1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C8アルケン、C2〜C8アルキン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、ハロゲン、−CN、−NO2、−R7、−OR8、−C(O)R8、−OC(O)R8、−C(O)OR8、−N(R9)2、−P(O)(OR8)2、−OP(O)(OR8)2、−P(O)(OR10)2、−OP(O)(OR10)2、−C(O)N(R9)2、−S(O)2R8、−S(O)R8、−S(O)2N(R9)2、および−NR9S(O)2R8から独立に選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換され;
各Lは、結合、−(O(CH2)m)t−、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニレン、およびC2〜C6アルキニレンから独立に選択され、ここでは、LのC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニレン、およびC2〜C6アルキニレンは、それぞれ、ハロゲン、−R8、−OR8、−N(R9)2、−P(O)(OR8)2、−OP(O)(OR8)2、−P(O)(OR10)2、および−OP(O)(OR10)2から独立に選択される1から4個の置換基で必要に応じて置換され;
R7は、H、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C8アルケン、C2〜C8アルキン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでは、R7のC1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C8アルケン、C2〜C8アルキン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、1から3個のR13基で必要に応じて置換され;
各R8は、H、−CH(R10)2、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケン、C2〜C8アルキン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C8ヘテロシクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキルおよびC1〜C6ハロアルコキシから独立に選択され、ここでは、R8のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケン、C2〜C8アルキン、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C8ヘテロシクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6ハロアルコキシ基は、それぞれ、−CN、R11、−OR11、−SR11、−C(O)R11、−OC(O)R11、−C(O)N(R9)2、−C(O)OR11、−NR9C(O)R11、−NR9R10、−NR11R12、−N(R9)2、−OR9、−OR10、−C(O)NR11R12、−C(O)NR11OH、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−NR11S(O)2R11、−P(O)(OR11)2、および−OP(O)(OR11)2から独立に選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換され;
各R9は、H、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)2R10、−C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、およびC3〜C6シクロアルキルから独立に選択されるか、または、各R9は独立に、C1〜C6アルキルであり、それに付着するNと共にC3〜C8ヘテロシクロアルキルを形成し(ここでは、このC3〜C8ヘテロシクロアルキル環は、N、O、およびSから選択される追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する)、ここでは、R9のC1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、−CN、R11、−OR11、−SR11、−C(O)R11、−OC(O)R11、−C(O)OR11、−NR11R12、−C(O)NR11R12、−C(O)NR11OH、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−NR11S(O)2R11、−P(O)(OR11)2、および−OP(O)(OR11)2から独立に選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換され;
各R10は独立に、アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、ここでは、このアリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール基は、ハロゲン、−R8、−OR8、−LR9、−LOR9、−N(R9)2、−NR9C(O)R8、−NR9CO2R8、−CO2R8、−C(O)R8、および−C(O)N(R9)2から選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換され;
R11およびR12は独立に、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでは、R11およびR12のC1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、ハロゲン、−CN、R8、−OR8、−C(O)R8、−OC(O)R8、−C(O)OR8、−N(R9)2、−NR8C(O)R8、−NR8C(O)OR8、−C(O)N(R9)2、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、−S(O)2R8、−S(O)2N(R9)2、−NR9S(O)2R8、C1〜C6ハロアルキル、およびC1〜C6ハロアルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で必要に応じて置換され;あるいは
R11およびR12はそれぞれ独立に、C1〜C6アルキルであり、それに付着するN原子と共に、N、O、およびSから選択される追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する必要に応じて置換されたC3〜C8ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R13は独立に、ハロゲン、−CN、−LR9、−LOR9、−OLR9、−LR10、−LOR10、−OLR10、−LR8、−LOR8、−OLR8、−LSR8、−LSR10、−LC(O)R8、−OLC(O)R8、−LC(O)OR8、−LC(O)R10、−LOC(O)OR8、−LC(O)NR9R11、−LC(O)NR9R8、−LN(R9)2、−LNR9R8、−LNR9R10、−LC(O)N(R9)2、−LS(O)2R8、−LS(O)R8、−LC(O)NR8OH、−LNR9C(O)R8、−LNR9C(O)OR8、−LS(O)2N(R9)2、−OLS(O)2N(R9)2、−LNR9S(O)2R8、−LC(O)NR9LN(R9)2、−LP(O)(OR8)2、−LOP(O)(OR8)2、−LP(O)(OR10)2、および−OLP(O)(OR10)2から選択され;
各RAは、−R8、−R7、−OR7、−OR8、−R10、−OR10、−SR8、−NO2、−CN、−N(R9)2、−NR9C(O)R8、−NR9C(S)R8、−NR9C(O)N(R9)2、−NR9C(S)N(R9)2、−NR9CO2R8、−NR9NR9C(O)R8、−NR9NR9C(O)N(R9)2、−NR9NR9CO2R8、−C(O)C(O)R8、−C(O)CH2C(O)R8、−CO2R8、−(CH2)nCO2R8、−C(O)R8、−C(S)R8、−C(O)N(R9)2、−C(S)N(R9)2、−OC(O)N(R9)2、−OC(O)R8、−C(O)N(OR8)R8、−C(NOR8)R8、−S(O)2R8、−S(O)3R8、−SO2N(R9)2、−S(O)R8、−NR9SO2N(R9)2、−NR9SO2R8、−P(O)(OR8)2、−OP(O)(OR8)2、−P(O)(OR10)2、−OP(O)(OR10)2、−N(OR8)R8、−CH=CHCO2R8、−C(=NH)−N(R9)2、および−(CH2)nNHC(O)R8から独立に選択され;または隣接する2つのRA置換基は、それらが結合した環上で、環員として2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員環を形成し;
nは、各存在について独立に、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
各mは独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、および、
tは、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
他の実施形態では、ベンゾナフチリジン化合物は、式(II):
R4は、H、ハロゲン、−C(O)OR7、−C(O)R7、−C(O)N(R11R12)、−N(R11R12)、−N(R9)2、−NHN(R9)2、−SR7、−(CH2)nOR7、−(CH2)nR7、−LR8、−LR10、−OLR8、−OLR10、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C8アルケン、C2〜C8アルキン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R4の上記C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C8アルケン、C2〜C8アルキン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、−CN、−NO2、−R7、−OR8、−C(O)R8、−OC(O)R8、−C(O)OR8、−N(R9)2、−P(O)(OR8)2、−OP(O)(OR8)2、−P(O)(OR10)2、−OP(O)(OR10)2、−C(O)N(R9)2、−S(O)2R8、−S(O)R8、−S(O)2N(R9)2、および−NR9S(O)2R8から独立に選択される1から3個の置換基とそれぞれ必要に応じて置換され、
各Lは、結合、−(O(CH2)m)t−、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニレン、およびC2〜C6アルキニレンから独立に選択され、ここで、Lの上記C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニレン、およびC2〜C6アルキニレンは、ハロゲン、−R8、−OR8、−N(R9)2、−P(O)(OR8)2、−OP(O)(OR8)2、−P(O)(OR10)2、および−OP(O)(OR10)2から独立に選択される1から4個の置換基とそれぞれ必要に応じて置換され、
R7は、H、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C8アルケン、C2〜C8アルキン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R7の上記C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C8アルケン、C2〜C8アルキン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキル基は、1から3個のR13基とそれぞれ必要に応じて置換され、
各R8は、H、−CH(R10)2、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケン、C2〜C8アルキン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C8ヘテロシクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6ハロアルコキシから独立に選択され、ここで、R8の上記C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケン、C2〜C8アルキン、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C8ヘテロシクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6ハロアルコキシ基は、−CN、R11、−OR11、−SR11、−C(O)R11、−OC(O)R11、−C(O)N(R9)2、−C(O)OR11、−NR9C(O)R11、−NR9R10、−NR11R12、−N(R9)2、−OR9、−OR10、−C(O)NR11R12、−C(O)NR11OH、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−NR11S(O)2R11、−P(O)(OR11)2、および−OP(O)(OR11)2から独立に選択される1から3個の置換基とそれぞれ必要に応じて置換され、
各R9は、H、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)2R10、−C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、およびC3〜C6シクロアルキルから独立に選択されるか、各R9は独立に、Nと共にそれらが結合してC3〜C8ヘテロシクロアルキルを形成するC1〜C6アルキルであり、ここで、C3〜C8ヘテロシクロアルキル環は、N、O、およびSから選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、ここで、R9の上記C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキル基は、−CN、R11、−OR11、−SR11、−C(O)R11、−OC(O)R11、−C(O)OR11、−NR11R12、−C(O)NR11R12、−C(O)NR11OH、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−NR11S(O)2R11、−P(O)(OR11)2、および−OP(O)(OR11)2から独立に選択される1から3個の置換基とそれぞれ必要に応じて置換され、
各R10は、アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、ここで、上記アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール基は、ハロゲン、−R8、−OR8、−LR9、−LOR9、−N(R9)2、−NR9C(O)R8、−NR9CO2R8、−CO2R8、−C(O)R8、および−C(O)N(R9)2から選択される1から3個の置換基と必要に応じて置換され、
R11およびR12は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで、R11およびR12の上記C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、−CN、R8、−OR8、−C(O)R8、−OC(O)R8、−C(O)OR8、−N(R9)2、−NR8C(O)R8、−NR8C(O)OR8、−C(O)N(R9)2、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、−S(O)2R8、−S(O)2N(R9)2、−NR9S(O)2R8、C1〜C6ハロアルキル、およびC1〜C6ハロアルコキシから独立に選択される1から3個の置換基とそれぞれ必要に応じて置換されるか、または、
R11およびR12はそれぞれ独立にC1〜C6アルキルであり、そして、それらが結合するN原子と一緒になって、N、O、およびSから選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、必要に応じて置換されたC3〜C8ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R13は、ハロゲン、−CN、−LR9、−LOR9、−OLR9、−LR10、−LOR10、−OLR10、−LR8、−LOR8、−OLR8、−LSR8、−LSR10、−LC(O)R8、−OLC(O)R8、−LC(O)OR8、−LC(O)R10、−LOC(O)OR8、−LC(O)NR9R11、−LC(O)NR9R8、−LN(R9)2、−LNR9R8、−LNR9R10、−LC(O)N(R9)2、−LS(O)2R8、−LS(O)R8、−LC(O)NR8OH、−LNR9C(O)R8、−LNR9C(O)OR8、−LS(O)2N(R9)2、−OLS(O)2N(R9)2、−LNR9S(O)2R8、−LC(O)NR9LN(R9)2、−LP(O)(OR8)2、−LOP(O)(OR8)2、−LP(O)(OR10)2、および−OLP(O)(OR10)2から独立に選択され、
RAは、−R8、−R7、−OR7、−OR8、−R10、−OR10、−SR8、−NO2、−CN、−N(R9)2、−NR9C(O)R8、−NR9C(S)R8、−NR9C(O)N(R9)2、−NR9C(S)N(R9)2、−NR9CO2R8、−NR9NR9C(O)R8、−NR9NR9C(O)N(R9)2、−NR9NR9CO2R8、−C(O)C(O)R8、−C(O)CH2C(O)R8、−CO2R8、−(CH2)nCO2R8、−C(O)R8、−C(S)R8、−C(O)N(R9)2、−C(S)N(R9)2、−OC(O)N(R9)2、−OC(O)R8、−C(O)N(OR8)R8、−C(NOR8)R8、−S(O)2R8、−S(O)3R8、−SO2N(R9)2、−S(O)R8、−NR9SO2N(R9)2、−NR9SO2R8、−P(O)(OR8)2、−OP(O)(OR8)2、−P(O)(OR10)2、−OP(O)(OR10)2、−N(OR8)R8、−CH=CHCO2R8、−C(=NH)−N(R9)2、および−(CH2)nNHC(O)R8から選択され、
nは、各存在について独立に、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、
各mは、1、2、3、4、5、および6から独立に選択され、
tは、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物のある種の実施形態では、各R13は、−LR9、−LOR9、−OLR9、−LR10、−LOR10、−OLR10、−LR8、−LOR8、−OLR8、−LSR8、−LSR10、−LC(O)R8、−OLC(O)R8、−LC(O)OR8、−LC(O)R10、−LOC(O)OR8、−LC(O)NR9R11、−LC(O)NR9R8、−LN(R9)2、−LNR9R8、−LNR9R10、−LC(O)N(R9)2、−LS(O)2R8、−LS(O)R8、−LC(O)NR8OH、−LNR9C(O)R8、−LNR9C(O)OR8、−LS(O)2N(R9)2、−OLS(O)2N(R9)2、−LNR9S(O)2R8、−LC(O)NR9LN(R9)2、−LP(O)(OR8)2、−LOP(O)(OR8)2、−LP(O)(OR10)2、および−OLP(O)(OR10)2から選択され、各RAは、−R7、−OR7、−R8、−OR8、−R10、−OR10、−SR8、−N(R9)2、−S(O)2R8、−S(O)3R8、−SO2N(R9)2、−S(O)R8、−NR9SO2N(R9)2、−CH=CHCO2R8、(CH2)nCO2R8、−NR9SO2R8、−P(O)(OR8)2、−OP(O)(OR8)2、−P(O)(OR10)2、および−OP(O)(OR10)2から独立に選択される。
式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物のある種の実施形態では、各Lは、−(O(CH2)m)t−およびC1〜C6アルキルから独立に選択され、ここで、Lの上記C1〜C6アルキルは、ハロゲン、−R8、−OR8、−N(R9)2、−P(O)(OR8)2、−OP(O)(OR8)2、−P(O)(OR10)2、および−OP(O)(OR10)2から独立に選択される1から4個の置換基と必要に応じて置換される。
式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物のある種の実施形態では、RAはHまたはC1〜C6アルキルである。
式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物のある種の実施形態では、RAはH、−CH3、または−CH2CH3であり、各R13は、H、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−CH2OH、−OCH3、−COOCH3、−COOCH2CH3、F、Cl、Br、−CH2OCH3、CH2OCH2CH3、−N(CH3)2、−((O(CH2)2)2〜4OH、−O(CH2)2〜4−OH、−O(CH2)2〜4−(PO3H2)、−O(CH2)2〜4−COOH、−O(CH2)2〜4−CH(CH3)2、ならびに、−OH、−CH3、−COOH、−COOCH3、シクロプロピル、−O(CH2)2〜4−COOH、−O(CH2)2〜4(PO3H2)、および−COOCH2CH3から選択される1から3個の置換基と置換されたC2〜C6アルキルから独立に選択される。
式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物のある種の実施形態では、各R8は、H、−CH(R10)2、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケン、C2〜C8アルキン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C8ヘテロシクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6ハロアルコキシから独立に選択され、ここで、R8の上記C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケン、C2〜C8アルキン、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C8ヘテロシクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6ハロアルコキシ基は、−CN、R11、−OR11、−SR11、−C(O)R11、−OC(O)R11、−C(O)N(R9)2、−C(O)OR11、−NR9C(O)R11、−NR9R10、−NR11R12、−N(R9)2、−OR9、−OR10、−C(O)NR11R12、−C(O)NR11OH、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−NR11S(O)2R11、−P(O)(OR11)2、および−OP(O)(OR11)2から独立に選択される1から3個の置換基とそれぞれ必要に応じて置換される。
式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物のある種の実施形態では、R8はHまたはC1〜C6アルキルである。
式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物のある種の実施形態では、R9はHまたはC1〜C6アルキルである。
式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物のある種の実施形態では、RAはHまたは−CH3である。
式Iまたは式IIのベンゾナフチリジン化合物のある種の実施形態では、R4はHである。
ある種の実施形態では、ベンゾナフチリジン化合物は、以下から選択される:
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)プロパン−2−オール;
2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;
2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;
エチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアート;
2−(4−(ジメチルアミノ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン、
および2−(4−メトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン。
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)プロパン−2−オール;
2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;
2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;
エチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアート;
2−(4−(ジメチルアミノ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン、
および2−(4−メトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン。
式(I)または式(II)のベンゾナフチリジン化合物を、適切な方法(参照によって本明細書にその内容全体が組み込まれるWO2009/111337号に開示の方法など)を使用して調製することができる。当業者は、式(1)または式(II)の化合物の生成に適切な例示的スキームである、スキームI〜XIXを開示しているWO2009/111337号の71頁から83頁を参照する。
式(I)または式(II)の化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、そのN−オキシド、そのプロドラッグ、およびその異性体、ならびに本明細書中に提供された薬学的組成物としては、こうした化合物、および、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、そのN−オキシド、そのプロドラッグ、およびその異性体、ならびに上記薬学的組成物の全ての適切な同位体変種(variation)も挙げられる。本明細書に提供した化合物または薬学的に許容されるその塩の同位体変種を、少なくとも1種の原子が同一の原子番号を有するが、通常は天然で見い出される原子質量と異なる原子質量を有する原子に置き換えられたものと定義する。本明細書に提供した化合物および薬学的に許容されるその塩に組み込むことができる同位体の例としては、それだけに限らないが、水素、炭素、窒素、および酸素の同位体(2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Cl、および123Iなど)が挙げられる。本明細書に提供した化合物および薬学的に許容されるその塩のある種の同位体変種(例えば、放射性同位体(3Hまたは14Cなど)が組み込まれたもの)は、薬物および/または基質(substrate)の組織分布研究で有用である。特定の例では、3Hおよび14C同位体を、その調製および検出性を容易にするために使用することができる。他の例では、同位体(2Hなど)との置換により、代謝安定性の増大に起因する一定の治療上の利点(インビボ半減期の増加または必要な投薬量の減少など)を得ることができる。化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、そのN−オキシド、そのプロドラッグ、およびその異性体ならびに本明細書に提供した薬学的組成物の同位体変種を、適切な試薬の適切な同位体変種を使用して従来の手順によって調製する。
4.免疫強化および免疫原性組成物
本明細書に記載のSMIP(すなわち、式Iまたは式IIの化合物)の均一懸濁物を、免疫増強物質として使用することができる。式Iまたは式IIの化合物は疎水性コアを含み、均一懸濁物により、それを必要とする被験体に有効量のSMIPを都合よく投与可能であるという利点が得られる。
本明細書に記載のSMIP(すなわち、式Iまたは式IIの化合物)の均一懸濁物を、免疫増強物質として使用することができる。式Iまたは式IIの化合物は疎水性コアを含み、均一懸濁物により、それを必要とする被験体に有効量のSMIPを都合よく投与可能であるという利点が得られる。
1つの態様では、本発明は、有効量の本発明の均一懸濁物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、免疫応答を強化するための方法である。免疫応答(immunue response)は、天然に存在する免疫応答でありうるか、例えば、免疫によって誘導された誘導免疫応答であり得る。誘導免疫応答(induced immunue
response)を強化するために均一懸濁物を投与する場合、免疫応答を誘導する薬剤と実質的に同時に投与することが好ましい。例えば、有効量の均一懸濁物を、免疫原性組成物またはワクチンと同時に投与することができるか、免疫原性組成物またはワクチンの投与の約1日前後の期間以内に投与することができる。
response)を強化するために均一懸濁物を投与する場合、免疫応答を誘導する薬剤と実質的に同時に投与することが好ましい。例えば、有効量の均一懸濁物を、免疫原性組成物またはワクチンと同時に投与することができるか、免疫原性組成物またはワクチンの投与の約1日前後の期間以内に投与することができる。
別の態様では、本発明は、抗原およびSMIP(すなわち、式Iまたは式IIの化合物)の均一懸濁物を含む免疫原性組成物を提供する。ある種の実施形態では、免疫原性組成物は、別の免疫増強物質(アジュバントなど)をさらに含む。免疫原性組成物は、任意の所望の抗原および/またはアジュバントを含むことができる。例えば、免疫原性組成物は、本明細書に記載のように、細菌性抗原、細菌性ベシクル抗原、ウイルス性抗原、真菌性抗原、原生動物性抗原、植物性抗原、STD抗原、呼吸器系抗原、小児用ワクチン抗原、高齢または免疫低下状態の個体に適切な抗原、青年期用ワクチンでの使用に適切な抗原、または腫瘍抗原を含むことができる。免疫原性組成物はまた、本明細書に記載のアジュバント(例えば、ミョウバン、MF59)を含むこともできる。
ある種の実施形態では、免疫原性組成物は、抗原に対する免疫応答を増強するのに十分な一定量の均一組成物を含む。こうした免疫原性組成物を使用して、ワクチンを産生することができる。ある種の実施形態では、ワクチンは予防用(すなわち、感染を防止するため)であり、一方で、他の実施形態では、こうしたワクチンは治療用(すなわち、感染を処置するため)である。
本明細書で言及した免疫賦活効果は、しばしば、免疫原性組成物の効果の増強である。ある種の実施形態では、免疫原性組成物の効力の増強は、SMIPの均一懸濁物の非存在下での免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約100%の増強である。
ある種の実施形態では、免疫原性組成物の効果の増強を、その防御効果を達成するための免疫原性組成物の有効性の増加によって測定する。ある種の実施形態では、この有効性の増加を、免疫原性組成物を受けた被験体が、免疫原性組成物が防御的と見なされるか、こうした状態の作用の持続時間または重症度を減少させると見なされる状態を経験する確率の低下として測定する。他の実施形態では、この有効性の増加を、処置した被験体における免疫原性組成物によって誘発された抗体の力価の増加として測定する。
免疫原性組成物は、薬学的に許容されるキャリアをさらに含むことができる。こうしたキャリアとしては、それだけに限らないが、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合体アミノ酸、アミノ酸コポリマー、スクロース、トレハロース、ラクトース、脂質凝集体(油滴またはリポソームなど)、および不活性ウイルス粒子が挙げられる。免疫原性組成物はまた、典型的には、希釈剤(水、食塩水、およびグリセロールなど)を含み、必要に応じて他の賦形剤(湿潤剤または乳化剤およびpH緩衝物質など)含む。
(a)アジュバント
ある種の実施形態では、免疫原性組成物としては、必要に応じて、1種以上の免疫調節剤が挙げられる。ある種の実施形態では、1種以上の免疫調節剤としては、1種以上のアジュバントが挙げられる。こうしたアジュバントとしては、それだけに限らないが、TH1アジュバントおよび/またはTH2アジュバントが挙げられ、以下でさらに考察する。ある種の実施形態では、免疫原性組成物中で使用されるアジュバントは、本明細書で、それだけに限らないが、以下を提供する:
1.無機物含有組成物;
2.オイルエマルジョン;
3.サポニン処方物;
4.ビロソームおよびウイルス様粒子;
5.細菌または微生物の誘導体;
6.ヒト免疫修飾物質;
7.生体接着剤および粘膜接着剤;
8.微粒子;
9.リポソーム;
10.ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル処方物;
11.ポリホスファゼン(PCPP);
12.ムラミルペプチド、および
13.イミダゾキノロン化合物。
ある種の実施形態では、免疫原性組成物としては、必要に応じて、1種以上の免疫調節剤が挙げられる。ある種の実施形態では、1種以上の免疫調節剤としては、1種以上のアジュバントが挙げられる。こうしたアジュバントとしては、それだけに限らないが、TH1アジュバントおよび/またはTH2アジュバントが挙げられ、以下でさらに考察する。ある種の実施形態では、免疫原性組成物中で使用されるアジュバントは、本明細書で、それだけに限らないが、以下を提供する:
1.無機物含有組成物;
2.オイルエマルジョン;
3.サポニン処方物;
4.ビロソームおよびウイルス様粒子;
5.細菌または微生物の誘導体;
6.ヒト免疫修飾物質;
7.生体接着剤および粘膜接着剤;
8.微粒子;
9.リポソーム;
10.ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル処方物;
11.ポリホスファゼン(PCPP);
12.ムラミルペプチド、および
13.イミダゾキノロン化合物。
アジュバントとしての使用に適切な無機物含有組成物としては、それだけに限らないが、無機塩(アルミニウム塩およびカルシウム塩など)が挙げられる。ほんの一例として、こうした無機塩としては、水酸化物(例えば、オキシ水酸化物(水酸化アルミニウムおよびオキシ水酸化アルミニウムが挙げられる))、リン酸塩(例えば、ヒドロキシホスファートおよびオルソホスファート(リン酸アルミニウム、アルミニウムヒドロキシホスファート、アルミニウムオルソホスファート、およびリン酸カルシウムが挙げられる)、硫酸塩(例えば、硫酸アルミニウム)、または異なる無機化合物の混合物が挙げられる。こうした無機塩は、任意の適切な形態(ほんの一例として、ゲル形態、結晶形態、および非晶質形態など)で存在する。ある種の実施形態では、こうした無機物含有組成物を、金属塩の粒子として処方する。ある種の実施形態では、本明細書に記載の免疫原性組成物の成分を、こうした無機塩に吸着させる。ある種の実施形態では、水酸化アルミニウムアジュバントおよび/またはリン酸アルミニウムアジュバントを、本明細書に記載の免疫原性組成物中で使用する。他の実施形態では、本明細書に記載の免疫原性組成物中で使用した抗原を、こうした水酸化アルミニウムアジュバントおよび/またはリン酸アルミニウムアジュバントに吸着させる。ある種の実施形態では、リン酸カルシウムアジュバントを、本明細書に記載の免疫原性組成物中で使用する。他の実施形態では、本明細書に記載の免疫原性組成物中で使用した抗原を、こうしたリン酸カルシウムアジュバントに吸着させる。
ある種の実施形態では、リン酸アルミニウムを、本明細書に記載の免疫原性組成物中のアジュバントとして使用する。他の実施形態では、リン酸アルミニウムを、本明細書に記載の免疫原性組成物中でアジュバントとして使用し、ここで、こうした組成物はH.influenzae糖抗原を含む。ある種の実施形態では、アジュバントは、非晶質アルミニウムヒドロキシホスファートであり、このアジュバントはPO4/Alモル濃度比が0.84と0.92との間であり、0.6mg Al3+/mlを含む。他の実施形態では、低用量のリン酸アルミニウム(ほんの一例として、Al3+/コンジュゲート(conjugate)/用量が50μgと100μgとの間)での吸着を使用する。組成物中に1つを超えるコンジュゲートが存在する場合、全てのコンジュゲートを吸着させる必要はない。
アジュバントとしての使用に適切なオイルエマルジョンとしては、それだけに限らないが、スクアレン−水エマルジョン(MF59(5%スクアレン、0.5%Tween80、および0.5%Span85をマイクロフルイダイザーを使用してサブミクロン粒子に処方する)など)、フロイント完全アジュバント(CFA)、およびフロイント不完全アジュバント(IFA)が挙げられる。
サポニンは、広範囲の植物種の樹皮、葉、茎、根、さらには花にも見られる、ステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドの異種群である。アジュバントとしての使用に適切なサポニン処方物としては、それだけに限らないが、Quillaia saponaria Molina treeの樹皮、Smilax ornata(sarsaprilla)、Gypsophilla paniculata(brides veil)、およびSaponaria officianalis(soap root)由来のサポニンが挙げられる。ある種の実施形態では、アジュバントとしての使用に適切なサポニン処方物としては、それだけに限らないが、精製処方物(それだけに限らないが、QS7、QS17、QS18、QS21、QH−A、QH−B、およびQH−Cが挙げられる)が挙げられる。QS21は、STIMULOM(商標)として市販されている。他の実施形態では、サポニン処方物としては、ステロール、コレステロール、および脂質処方物(免疫賦活複合体(ISCOM)と呼ばれるサポニンとコレステロールとの組み合わせによって形成された固有の粒子など)が挙げられる。ある種の実施形態では、ISCOMとしては、リン脂質(ホスファチジルエタノールアミンまたはホスファチジルコリンなど)も挙げられる。任意の公知のサポニンを、ISCOMで使用することができる。ある種の実施形態では、ISCOMとしては、1種以上のQuilA、QHA、およびQHCが挙げられる。他の実施形態では、ISCOMは、必要に応じてさらなる界面活性剤を欠く。
アジュバントとしての使用に適切なビロソームおよびウイルス様粒子(VLP)としては、それだけに限らないが、リン脂質を使用して必要に応じて組み合わせたか処方したウイルス由来の1種以上のタンパク質が挙げられる。こうしたビロソームおよびVLPは、一般に、非病原性、非複製であり、一般に、いかなる天然のウイルスゲノムも含まない。ある種の実施形態では、ウイルスタンパク質を組換え的に産生する一方で、他の実施形態では、ウイルスタンパク質をウイルス全体から単離する。
ビロソームまたはVLPでの使用に適切なウイルスタンパク質としては、それだけに限らないが、インフルエンザウイルス(HAまたはNAなど)、B型肝炎ウイルス(コアタンパク質またはキャプシドタンパク質など)、E型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビス・ウイルス、ロタウイルス、口蹄疫ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、HIV、RNA−ファージ、Qβ−ファージ(コートタンパク質など)、GA−ファージ、fr−ファージ、AP205ファージ、およびTy(レトロトランスポゾンTyタンパク質p1など)由来のタンパク質が挙げられる。
アジュバントとしての使用に適切な細菌誘導体または微生物誘導体としては、それだけに限らないが、細菌誘導体または微生物誘導体(腸内細菌リポ多糖(LPS)の非毒性誘導体、リピドA誘導体、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、ならびにADP−リボシル化毒素およびその無毒化誘導体など)が挙げられる。こうしたLPSの非毒性誘導体としては、それだけに限らないが、モノホスホリルリピドA(MPL)および3−O−脱アシル化MPL(3dMPL)が挙げられる。3dMPLは、3デ−O−アシル化モノホスホリルリピドAと、4、5、または6アシル化鎖との混合物である。他の非毒性LPS誘導体としては、モノホスホリルリピドA模倣体(アミノアルキルグルコサミニドリン酸誘導体(例えば、RC−529)など)が挙げられる。リピドA誘導体としては、それだけに限らないが、大腸菌(例えば、OM−174)由来のリピドAの誘導体が挙げられる。
アジュバントとして使用される免疫賦活性オリゴヌクレオチドとしては、それだけに限らないが、CpGモチーフを含むヌクレオチド配列(グアノシンへのリン酸結合によって連結した非メチル化シトシンを含むジヌクレオチド配列)が挙げられる。こうしたCpG配列は、二本鎖または一本鎖であり得る。ある種の実施形態では、こうしたヌクレオチド配列は、パリンドローム配列またはポリ(dG)配列を含む二本鎖RNAまたはオリゴヌクレオチドである。他の実施形態では、CpGとしては、ヌクレオチド改変物/類似体(ホスホロチオアート改変物など)が挙げられる。
ある種の実施形態では、CpG配列はTLR9に向けられ、ある種の実施形態では、上記モチーフはGTCGTTまたはTTCGTTである。ある種の実施形態では、CpG配列はTh1免疫応答の誘導に特異的であるか(ほんの一例として、CpG−A ODNなど)、他の実施形態では、CpG配列はB細胞応答の誘導により特異的である(ほんの一例として、CpG−B ODNなど)。ある種の実施形態では、CpGはCpG−A ODNである。
ある種の実施形態では、CpGオリゴヌクレオチドは、受容体認識のために5’末端がアクセスできるように構築される。他の実施形態では、必要に応じて、2つのCpGオリゴヌクレオチド配列を、その3’末端で結合させて、「イムノマー(immunomer)」を形成する。
免疫賦活性オリゴヌクレオチドベースの特に有用なアジュバントは、IC−31(商標)として公知である。ある種の実施形態では、本明細書に記載の免疫原性組成物と共に使用されるアジュバントとしては、(i)オリゴヌクレオチド(ほんの一例として、15〜40ヌクレオチドの間など)(少なくとも1種の(好ましくは複数の)CpIモチーフ(ほんの一例として、イノシンと連結してジヌクレオチドを形成するシトシンなど)が挙げられる)および(ii)ポリカチオン性ポリマー(ほんの一例として、オリゴペプチド(ほんの一例として、5〜20アミノ酸の間など)(少なくとも1種の(好ましくは複数の)Lys−Arg−Lysトリペプチド配列(複数可)が挙げられる)など)との混合物が挙げられる。ある種の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、26マー(mer)配列5’−(IC)13−3’を含むデオキシヌクレオチドである。他の実施形態では、ポリカチオン性ポリマーは、11マーアミノ酸配列KLKLLLLLKLKを含むペプチドである。
ある種の実施形態では、細菌性ADP−リボシル化毒素およびその無毒化誘導体を、本明細書に記載の免疫原性組成物中のアジュバントとして使用する。ある種の実施形態では、こうしたタンパク質は、大腸菌(大腸菌熱不安定性エンテロトキシン「LT」)、コレラ(「CT」)、または百日咳(「PT」)に由来する。他の実施形態では、毒素またはトキソイドは、AサブユニットおよびBサブユニットの両方を含むホロ毒素の形態である。他の実施形態では、Aサブユニットは解毒変異を含むのに対して、Bサブユニットは変異されていない。他の実施形態では、アジュバントは、解毒LT変異体(LT−K63、LT−R72、およびLT−G192など)である。
アジュバントとしての使用に適切なヒト免疫修飾物質としては、それだけに限らないが、サイトカイン(ほんの一例として、インターロイキン(IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12)、インターフェロン(ほんの一例として、インターフェロン−γなど)、マクロファージコロニー刺激因子、および腫瘍壊死因子など)が挙げられる。
本明細書に記載の免疫原性組成物中でアジュバントして使用される生体接着剤および粘膜接着剤としては、それだけに限らないが、エステル化ヒアルロン酸ミクロスフィアならびにポリ(アクリル酸)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖、およびカルボキシメチルセルロースの架橋誘導体が挙げられる。ある種の実施形態では、キトサンおよびその誘導体を、本明細書に記載のワクチン組成物中でアジュバントとして使用する。
アジュバントとしての使用に適切な微粒子としては、それだけに限らないが、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)を用いた、生分解性且つ非毒性の材料(例えば、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリ酸無水物、ポリカプロラクトンなど)から形成された微粒子が挙げられる。ある種の実施形態では、こうした微粒子を、負電荷の表面(例えば、SDSを使用)または正電荷の表面(例えば、CTABなどのカチオン性界面活性剤を使用)を有するように処理する。アジュバントとしての使用に適切な微粒子の粒径は、直径約100nmから約150μmである。ある種の実施形態では、粒径は約200nmから約30μmであり、他の実施形態では、粒径は約500nmから10μmである。
アジュバントとしての使用に適切なポリオキシエチレンエーテル処方物およびポリオキシエチレンエステル処方物としては、それだけに限らないが、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤および、少なくとも1種のさらなる非イオン性界面活性剤(オクトキシノールなど)と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル界面活性剤が挙げられる。ある種の実施形態では、ポリオキシエチレンエーテルは、ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル(ラウレス9)、ポリオキシエチレン−9−ステアリル(steoryl)エーテル、ポリオキシエチレン(polyoxytheylene)−8−ステアリル(steoryl)エーテル、ポリオキシエチレン−4−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−35−ラウリルエーテル、およびポリオキシエチレン−23−ラウリルエーテルから選択される。
アジュバントとしての使用に適切なムラミルペプチドとしては、それだけに限らないが、N−アセチル−ムラミル−L−トレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(nor−MDP)、およびN−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−s−n−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミンMTP−PE)が挙げられる。
ある種の実施形態では、免疫増強物質として使用される1種以上の式(I)の化合物は、上で特定した1種以上のアジュバントの組み合わせを有する組成物中に含まれる。こうした組み合わせとしては、それだけに限らないが、以下が挙げられる。
(1)サポニンおよび水中油型エマルジョン;
(2)サポニン(例えば、QS21)+非毒性のLPS誘導体(例えば、3dMPL);(3)サポニン(例えば、QS21)+非毒性のLPS誘導体(例えば、3dMPL)+コレステロール;
(4)サポニン(例えば、QS21)+3dMPTL+IL−12(必要に応じてステロールを含む);
(5)3dMPLと、例えば、QS21および/または水中油型エマルジョンとの組み合わせ;
(6)10%スクアラン、0.4%Tween80(商標)、5%プルロニック−ブロックポリマーL121、およびthr−MDPを含むSAF(サブミクロンエマルジョンにマイクロフルイダイズされるか、またはボルテックス処理を行い、より大きな粒径のエマルジョンを生成する)。
(7)2%スクアレン、0.2%Tween80、ならびにモノホスホリルリピドA(monophosphorylipid A)(MPL)、トレハロースジミコール酸(TDM)、および細胞壁骨格(CWS)からなる群からの1種以上の細菌の細胞壁成分(好ましくはMPL+CWS(Detox(商標)))を含むRIBI(商標)アジュバントシステム(RAS)(Ribi Immunochem);および
(8)1種以上の無機塩(アルミニウム塩など)+LPSの非毒性誘導体(3dMPLなど)。
(1)サポニンおよび水中油型エマルジョン;
(2)サポニン(例えば、QS21)+非毒性のLPS誘導体(例えば、3dMPL);(3)サポニン(例えば、QS21)+非毒性のLPS誘導体(例えば、3dMPL)+コレステロール;
(4)サポニン(例えば、QS21)+3dMPTL+IL−12(必要に応じてステロールを含む);
(5)3dMPLと、例えば、QS21および/または水中油型エマルジョンとの組み合わせ;
(6)10%スクアラン、0.4%Tween80(商標)、5%プルロニック−ブロックポリマーL121、およびthr−MDPを含むSAF(サブミクロンエマルジョンにマイクロフルイダイズされるか、またはボルテックス処理を行い、より大きな粒径のエマルジョンを生成する)。
(7)2%スクアレン、0.2%Tween80、ならびにモノホスホリルリピドA(monophosphorylipid A)(MPL)、トレハロースジミコール酸(TDM)、および細胞壁骨格(CWS)からなる群からの1種以上の細菌の細胞壁成分(好ましくはMPL+CWS(Detox(商標)))を含むRIBI(商標)アジュバントシステム(RAS)(Ribi Immunochem);および
(8)1種以上の無機塩(アルミニウム塩など)+LPSの非毒性誘導体(3dMPLなど)。
他の実施形態では、本明細書に提供した免疫原性組み合わせで使用されるアジュバントの組み合わせとしては、Th1アジュバントとTh2アジュバントとの組み合わせ(ほんの一例として、CpGおよびミョウバンまたはレシキモドおよびミョウバンなど)が挙げられる。
ある種の実施形態では、本明細書に提供した免疫原性組成物は、細胞媒介性免疫応答および体液性免疫応答の両方を誘発する。他の実施形態では、免疫応答は、持続性(例えば、中和)抗体および感染性因子への曝露の際に迅速に応答する細胞媒介性免疫を誘導する。
TH1アジュバントを使用して、TH1免疫応答を誘発することができる。TH1アジュバントは、一般に、アジュバントを使用しない抗原の免疫と比較して、増加したレベルのIgG2a産生を誘発する。本明細書に提供した免疫原性組成物での使用に適切なTH1アジュバントとしては、それだけに限らないが、サポニン処方物、ビロソーム、およびウイルス様粒子、腸内細菌リポ多糖(LPS)の非毒性誘導体、免疫賦活性オリゴヌクレオチドが挙げられる。ある種の実施形態では、本明細書に提供した免疫原性組成物中のTH1アジュバントとして使用される免疫賦活性オリゴヌクレオチドは、CpGモチーフを含む。
TH2アジュバントを使用して、TH2免疫応答を誘発することができる。TH2アジュバントは、一般に、アジュバントを使用しない抗原の免疫と比較して、増加したレベルのIgG1産生を誘発する。本明細書に提供した免疫原性組成物での使用に適切なTH2アジュバントとしては、それだけに限らないが、無機物含有組成物、オイルエマルジョン、ならびにADP−リボシル化毒素およびその無毒化誘導体が挙げられる。ある種の実施形態では、本明細書に提供した免疫原性組成物中でTH2アジュバントとして使用される無機物含有組成物はアルミニウム塩である。
ある種の実施形態では、本明細書に提供した免疫原性組成物としては、TH1アジュバントおよびTH2アジュバントが挙げられる。他の実施形態では、こうした組成物は、アジュバントを使用しない免疫と比較して、増強されたTH1応答および増強されたTH2応答(IgG1産生およびIgG2a産生の両方の増加など)を誘発する。さらに他の実施形態では、TH1アジュバントおよびTH2アジュバントの組み合わせを含むこうした組成物は、単一のアジュバントでの免疫と比較して(すなわち、TH1アジュバントのみでの免疫またはTH2アジュバントのみでの免疫と比較して)、増加したTH1免疫応答および/または増加したTH2免疫応答を誘導する。
ある種の実施形態では、免疫応答は、TH1免疫応答およびTH2応答の一方または両方である。他の実施形態では、免疫応答は、TH1応答の増強およびTH2応答の増強の一方または両方をもたらす。
ある種の実施形態では、免疫応答の増強は、全身および粘膜の免疫応答の一方または両方である。他の実施形態では、免疫応答は、全身免疫応答の増強および粘膜免疫応答の増強の一方または両方をもたらす。ある種の実施形態では、粘膜免疫応答は、TH2免疫応答である。ある種の実施形態では、粘膜免疫応答としては、IgA産生の増加が挙げられる。
(b)抗原
ある種の実施形態では、免疫原性組成物は少なくとも1種の抗原を含み、この抗原は、細菌性抗原、癌関連抗原、またはウイルス性抗原であり得る。ある種の実施形態では、本明細書に提供した均一懸濁物を予防ワクチン中に含めるか、予防ワクチンと組み合わせて使用する。ある種の実施形態では、本明細書に提供した均一懸濁物を、治療ウイルスワクチン中に含めるか、治療ウイルスワクチンと組み合わせて使用する。ある種の実施形態では、本明細書に提供した均一懸濁物を、癌ワクチン中に含めるか、癌ワクチンと組み合わせて使用する。
ある種の実施形態では、免疫原性組成物は少なくとも1種の抗原を含み、この抗原は、細菌性抗原、癌関連抗原、またはウイルス性抗原であり得る。ある種の実施形態では、本明細書に提供した均一懸濁物を予防ワクチン中に含めるか、予防ワクチンと組み合わせて使用する。ある種の実施形態では、本明細書に提供した均一懸濁物を、治療ウイルスワクチン中に含めるか、治療ウイルスワクチンと組み合わせて使用する。ある種の実施形態では、本明細書に提供した均一懸濁物を、癌ワクチン中に含めるか、癌ワクチンと組み合わせて使用する。
本明細書に提供した免疫原性組成物と共に使用するための抗原としては、それだけに限らないが、1種以上の以下に記載の抗原または以下に記載の1種以上の病原体由来の抗原が挙げられる。
(細菌性抗原)
本明細書で提供される免疫原性組成物において使用するのに適した細菌性抗原としては、それだけには限らないが、細菌から単離、精製、または誘導された、タンパク質、多糖、リポ多糖、および外膜ベシクルが挙げられる。ある種の実施形態では、細菌性抗原としては、細菌溶解物および不活化された細菌処方物が挙げられる。ある種の実施形態では、細菌性抗原は、組み換え発現によって産生される。ある種の実施形態では、細菌性抗原は、その生活環の少なくとも1つの段階中に細菌の表面に露出されるエピトープを含む。細菌性抗原は、複数の血清型を通して保存されることが好ましい。ある種の実施形態では、細菌性抗原は、以下で述べる1種以上の細菌から得られる抗原、ならびに以下に特定される具体的な抗原例を含む。
本明細書で提供される免疫原性組成物において使用するのに適した細菌性抗原としては、それだけには限らないが、細菌から単離、精製、または誘導された、タンパク質、多糖、リポ多糖、および外膜ベシクルが挙げられる。ある種の実施形態では、細菌性抗原としては、細菌溶解物および不活化された細菌処方物が挙げられる。ある種の実施形態では、細菌性抗原は、組み換え発現によって産生される。ある種の実施形態では、細菌性抗原は、その生活環の少なくとも1つの段階中に細菌の表面に露出されるエピトープを含む。細菌性抗原は、複数の血清型を通して保存されることが好ましい。ある種の実施形態では、細菌性抗原は、以下で述べる1種以上の細菌から得られる抗原、ならびに以下に特定される具体的な抗原例を含む。
髄膜炎菌:髄膜炎抗原としては、それだけには限らないが、A、C、W135、Y、X、および/またはBなどの髄膜炎菌血清型から精製または誘導されたタンパク質、糖(多糖、少糖、リポ少糖、もしくはリポ多糖を含めて)、または外膜ベシクルが挙げられる。ある種の実施形態では、髄膜炎タンパク質抗原は、接着因子(adhesions)、オートトランスポーター(autotransporter)、毒素、Fe捕捉タンパク質(acquisition protein)、および膜関連タンパク質(好ましくは内在性外膜タンパク質)から選択される。
肺炎レンサ球菌:肺炎レンサ球菌抗原としては、それだけには限らないが、肺炎レンサ球菌由来の糖(多糖または少糖を含めて)および/またはタンパク質が挙げられる。糖は、細菌からの糖の精製中に生じる大きさの多糖であり得、または、こうした多糖の断片化によって得られる少糖であり得る。7価のPREVNARTM製品では、例えば、糖のうちの6つは、完全な多糖として提示されるのに対して、1つ(18C血清型)は、少糖として提示される。ある種の実施形態では、糖抗原は、1つ以上の次の肺炎球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、および/または33Fから選択される。免疫原性組成物は、複数の血清型、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23またはそれ以上の血清型を含むことができる。7価、9価、10価、11価、および13価の結合体型複合体は、23価の非結合体型複合体と同様に、当技術分野で既に知られている。例えば、10価の複合体は、血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F、および23F由来の糖を含むことができる。11価の複合体は、血清型3由来の糖をさらに含むことができる。12価の複合体は、10価の混合物に、血清型6Aおよび19A;6Aおよび22F;19Aおよび22F;6Aおよび15B;19Aおよび15B;r22Fおよび15Bを追加することができ;13価の複合体は、11価の混合物に、血清型19Aおよび22F;8および12F;8および15B;8および19A;8および22F;12Fおよび15B;12Fおよび19A;12Fおよび22F;15Bおよび19A;15Bおよび22Fなどを追加することができる。ある種の実施形態では、タンパク質抗原は、以下に特定されるタンパク質から選択することができる:WO98/18931号、WO98/18930号、米国特許第6,699,703号、米国特許第6,800,744号、WO97/43303号、WO97/37026号、WO02/079241号、WO02/34773号、WO00/06737号、WO00/06738号、WO00/58475号、WO2003/082183号、WO00/37105号、WO02/22167号、WO02/22168号、WO2003/104272号、WO02/08426号、WO01/12219号、WO99/53940号、WO01/81380号、WO2004/092209号、WO00/76540号、WO2007/116322号、LeMieuxら、「Infect.Imm.」(2006)74:2453〜2456、Hoskinsら、「J.Bacteriol.」(2001)183:5709〜5717、Adamouら、「Infect.Immun.」(2001)69(2):949〜958、Brilesら、「J.Infect.Dis.」(2000)182:1694〜1701、Talkingtonら、「Microb.Pathog.」(1996)21(1):17〜22、Betheら、「FEMS Microbiol.Lett.」(2001)205(1):99〜104、Brownら、「Infect.Immun.」(2001)69:6702〜6706、Whalenら、「FEMS Immunol.Med.Microbiol.」(2005)43:73〜80、Jomaaら、「Vaccine」(2006)24(24):5133〜5139。他の実施形態では、肺炎レンサ球菌タンパク質は、ポリヒスチジントリアドファミリー(Poly Histidine Triad family)(PhtX)、コリン結合タンパク質ファミリー(CbpX)、CbpX切断体、LytXファミリー、LytX切断体、CbpX切断体−LytX切断体キメラタンパク質、ニューモリシン(Ply)、PspA、PsaA、Spl28、SpIOl、Spl30、Spl25、Spl33、肺炎球菌線毛サブユニットから選択することができる。
化膿性レンサ球菌(A群レンサ球菌):A群レンサ球菌抗原としては、それだけには限らないが、WO02/34771またはWO2005/032582で特定されるタンパク質(GAS40を含めて)、GAS Mタンパク質のフラグメントの融合体(WO02/094851、およびDale、「Vaccine」(1999)17:193〜200、およびDale、「Vaccine」14(10):944〜948に記載されているものを含めて)、フィブロネクチン結合タンパク質(Sfb1)、レンサ球菌ヘム結合タンパク質(Shp)、およびストレプトリシンS(SagA)が挙げられる。
Moraxella catarrhalis:Moraxella抗原としては、それだけには限らないが、WO02/18595号およびWO99/58562号に特定される抗原、外膜タンパク質抗原(HMW−OMP)、C−抗原、および/またはLPSが挙げられる。
百日咳菌:百日咳抗原としては、それだけには限らないが、必要に応じてペルタクチンおよび/または凝集原2および3とも組み合わせた、百日咳菌由来の百日咳ホロ毒素(PT)および線維状赤血球凝集素(FHA)が挙げられる。
Burkholderia:Burkholderia抗原としては、それだけには限らないが、Burkholderia mallei、Burkholderia pseudomallei、およびBurkholderia cepaciaが挙げられる。
黄色ブドウ球菌:黄色ブドウ球菌抗原としては、それだけには限らないが、黄色ブドウ球菌由来の多糖および/またはタンパク質が挙げられる。黄色ブドウ球菌多糖としては、それだけには限らないが、非毒性の組み換え型緑膿菌外毒素Aと必要に応じて結合させた5型および8型の莢膜多糖(CP5およびCP8)(StaphVAXTMなど);336型多糖(336PS);多糖細胞間接着体(PIA;PNAGとしても知られている)が挙げられる。黄色ブドウ球菌タンパク質としては、それだけには限らないが、表面タンパク質から得られる抗原、インベイシン(ロイコシジン、キナーゼ、ヒアルロニダーゼ)、食細胞の貪食を抑制する表面因子(莢膜、プロテインA)、カロテノイド、カタラーゼ産生物、プロテインA、コアグラーゼ、凝固因子、および/または真核生物の細胞膜を溶解する膜損傷毒素(必要に応じて無毒化される)(溶血素、ロイコトキシン、ロイコシジン)が挙げられる。ある種の実施形態では、黄色ブドウ球菌抗原は、WO02/094868号、WO2008/019162号、WO02/059148号、WO02/102829号、WO03/011899号、WO2005/079315号、WO02/077183号、WO99/27109号、WO01/70955号、WO00/12689号、WO00/12131号、WO2006/032475号、WO2006/032472号、WO2006/032500号、WO2007/113222号、WO2007/113223号、WO2007/113224号で特定されるタンパク質から選択することができる。他の実施形態では、黄色ブドウ球菌抗原は、IsdA、IsdB、IsdC、SdrC、SdrD、SdrE、ClfA、ClfB、SasF、SasD、SasH(AdsA)、Spa、EsaC、EsxA、EsxB、Emp、HlaH35L、CP5、CP8、PNAG、336PSから選択することができる。
表皮ブドウ球菌:表皮ブドウ球菌抗原としては、それだけには限らないが、粘液結合抗原(SAA)が挙げられる。
破傷風菌(破傷風):破傷風抗原としては、それだけには限らないが、破傷風トキソイド(TT)が挙げられる。ある種の実施形態では、こうした抗原は、本明細書に提供される免疫原性組成物と組み合わせて/結合させてキャリアタンパク質として使用される。
Clostridium perfringens:抗原としては、それだけには限らないが、Clostridium perfringen由来のイプシロン毒素が挙げられる。
ボツリヌス菌(ボツリヌス中毒):ボツリヌス中毒抗原としては、それだけには限らないが、ボツリヌス菌から得られるものが挙げられる。
Cornynebacterium diphtheriae(ジフテリア):ジフテリア抗原としては、それだけには限らないが、好ましくは無毒化されたジフテリア毒素(CRM197など)が挙げられる。さらに、ADPリボシル化を調節、抑制できるか、またはそれに関与する抗原は、本明細書に提供される免疫原性組成物と組み合わせられる/共投与(co−administration)される/結合させられることが意図される。ある種の実施形態では、ジフテリア毒素は、キャリアタンパク質として使用される。
Haemophilus influenzae B(Hib):Hib抗原としては、それだけには限らないが、Hib糖抗原が挙げられる。
緑膿菌:シュードモナス抗原としては、それだけには限らないが、内毒素A、Wzzタンパク質、緑膿菌LPS、PAO1(O5血清型)から単離されたLPS、および/または外膜タンパク質F(OprF)を含めた外膜タンパク質が挙げられる。
Legionella pneumophila。Legionella pneumophilaから得られる細菌性抗原。
Coxiella burnetii。Coxiella burnetiiから得られる細菌性抗原。
Brucella。それだけには限らないが、B.abortus、B.canis、B.melitensis、B.neotomae、B.ovis、B.suis、およびB.pinnipediaeを含めたBrucellaから得られる細菌性抗原。
Francisella。それだけには限らないが、F.novicida、F.philomiragia、およびF.tularensisを含めたFrancisellaから得られる細菌性抗原。
Streptococcus agalactiae(B群レンサ球菌):B群レンサ球菌抗原としては、それだけには限らないが、(タンパク質GBS80、GBS104、GBS276、およびGBS322を含めて、また、血清型Ia、Ib、Ia/c、II、III、IV、V、VI、VII、およびVIIIから得られる糖抗原を含めて)WO02/34771号、WO03/093306号、WO04/041157号、またはWO2005/002619号に特定されるタンパク質または糖抗原が挙げられる。
Neiserria gonorrhoeae:Gonorrhoeae抗原としては、それだけには限らないが、PorBなどのPor(またはポリン)タンパク質(Zhuら、「Vaccine」(2004)22:660〜669を参照のこと)、TbpAおよびTbpBなどのトランスフェリン(transferring)結合タンパク質(Priceら、「Infection and Immunity」(2004)71(1):277〜283を参照のこと)、不透明タンパク質(opacity protein)(Opaなど)、還元−修飾可能(reduction−modifiable)タンパク質(Rmp)、および外膜ベシクル(OMV)調製物(Planteら、「J Infections Disease」(2000)182:848〜855を参照のこと、また例えば、WO99/24578、WO99/36544、WO99/57280、WO02/079243を参照のこと)が挙げられる。
Chlamydia trachomatis:Chlamydia trachomatis抗原としては、それだけには限らないが、血清型A、B、Ba、およびC(トラコーマの因子、失明を引き起こす)、血清型L1、L2およびL3(性病性リンパ肉芽腫に関連する)、および血清型D〜Kから得られる抗原が挙げられる。ある種の実施形態では、Chlamydia trachomas抗原としては、それだけには限らないが、PepA(CT045)、LcrE(CT089)、ArtJ(CT381)、DnaK(CT396)、CT398、OmpH様(CT242)、L7/L12(CT316)、OmcA(CT444)、AtosS(CT467)、CT547、Eno(CT587)、HrtA(CT823)、およびMurG(CT761)を含めて、WO00/37494号、WO03/049762号、WO03/068811号、またはWO05/002619号に特定される抗原が挙げられる。
Treponema pallidum(梅毒):梅毒抗原としては、それだけには限らないが、TmpA抗原が挙げられる。
Haemophilus ducreyi(軟性下疳を引き起こす):Ducreyi抗原としては、それだけには限らないが、外膜タンパク質(DsrA)が挙げられる。
Enterococcus faecalisまたはEnterococcus faecium:抗原としては、それだけには限らないが、三糖反復または他のEnterococcusから得られる抗原が挙げられる。
Helicobacter pylori:H pylori抗原としては、それだけには限らないが、Cag、Vac、Nap、HopX、HopY、および/またはウレアーゼ抗原が挙げられる。
Staphylococcus saprophyticus:抗原としては、それだけには限らないが、S.saprophyticus抗原の160kDa赤血球凝集素が挙げられる。
Yersinia enterocolitica 抗原としては、それだけには限らないが、LPSが挙げられる。
大腸菌:大腸菌抗原は、腸毒性大腸菌(ETEC)、腸管凝集性大腸菌(EAggEC)、拡散付着性(diffusely adhering)大腸菌(DAEC)、腸管病原性大腸菌(EPEC)、腸管外病原性大腸菌(ExPEC)、および/または腸管出血性大腸菌(EHEC)から得ることができる。ExPEC抗原としては、それだけには限らないが、副コロニー形成因子(accessory colonization factor)(orf3526)、orf353、細菌性Ig様ドメイン(グループ1)タンパク質(orf405)、orf1364、NodT−ファミリー外膜因子リポタンパク質排出トランスポーター(orf1767)、gspK(orf3515)、gspJ(orf3516)、tonB依存性シデロホア受容体(orf3597)、線毛タンパク質(fimbrial protein)(orf3613)、upec−948、upec−1232、1型線毛タンパク質のA鎖前駆体(upec−1875)、yap H相同体(upec−2820)、および溶血素A(recp−3768)が挙げられる。
炭疽菌(炭疽):炭疽菌抗原としては、それだけには限らないが、A成分(致死因子(LF)および浮腫因子(EF))が挙げられ、これらはどちらも、防御抗原(PA)として知られている共通のB成分を有する可能性がある。ある種の実施形態では、炭疽菌抗原は、必要に応じて無毒化される。
Yersinia pestis(ペスト):ペスト抗原としては、それだけには限らないが、F1莢膜抗原、LPS、Yersinia pestis V抗原が挙げられる。
結核菌:結核抗原としては、それだけには限らないが、リポタンパク質、LPS、BCG抗原、抗原85B(Ag85B)の融合タンパク質、陽イオン性脂質ベシクル中に必要に応じて処方されたESAT−6、結核菌(Mtb)イソクエン酸脱水素酵素関連抗原、およびMPT51抗原が挙げられる。
Rickettsia:抗原としては、それだけには限らないが、外膜タンパク質Aおよび/またはB(OmpB)、LPS、および表面タンパク質抗原(SPA)を含めた、外膜タンパク質が挙げられる。
Listeria monocytogenes:細菌性抗原としては、それだけには限らないが、Listeria monocytogenesから得られるものが挙げられる。
Chlamydia pneumoniae:抗原としては、それだけには限らないが、WO02/02606号に特定されるものが挙げられる。
コレラ菌:抗原としては、それだけには限らないが、プロテイナーゼ抗原、LPS、特に、コレラ菌IIのリポ多糖、O1 Inaba O−特異的多糖、コレラ菌O139、IEM108ワクチンの抗原、および閉鎖帯毒素(Zot)が挙げられる。
Salmonella typhi(腸チフス):抗原としては、それだけには限らないが、莢膜多糖、好ましくは結合体(Vi、すなわちvax−TyVi)が挙げられる。
Borrelia burgdorferi(ライム病):抗原としては、それだけには限らないが、リポタンパク質(OspA、OspB、OspC、およびOspDなど)、OspE関連タンパク質(Erps)などの他の表面タンパク質、デコリン結合タンパク質(DbpAなど)、および、P39およびP13(内在性膜タンパク質)に関連する抗原などの抗原可変性VIタンパク質、VlsE抗原変異タンパク質(Antigenic Variation Protein)が挙げられる。
Porphyromonas gingivalis:抗原としては、それだけには限らないが、P.gingivalis外膜タンパク質(OMP)が挙げられる。
Klebsiella:抗原としては、それだけには限らないが、OMP Aを含めたOMP、または破傷風トキソイドに必要に応じて結合させた多糖が挙げられる。
本明細書に提供される免疫原性組成物に使用される他の細菌性抗原としては、それだけには限らないが、上で述べたいずれかの莢膜抗原、多糖抗原、またはタンパク質抗原が挙げられる。本明細書に提供される免疫原性組成に使用される他の細菌性抗原としては、それだけには限らないが、外膜ベシクル(OMV)調製物が挙げられる。さらに、本明細書で提供される免疫原性組成物に使用される他の細菌性抗原としては、それだけには限らないが、前述の細菌のいずれかの、生きている型、弱毒化および/または精製された型が挙げられる。ある種の実施形態では、本明細書に提供される免疫原性組成物に使用される細菌性抗原は、グラム陰性菌から得られるのに対して、他の実施形態では、グラム陽性菌から得られる。ある種の実施形態では、本明細書に提供される免疫原性組成物に使用される細菌性抗原は、好気性細菌から得られるのに対して、他の実施形態では、嫌気性細菌から得られる。
ある種の実施形態では、上の細菌由来の糖(多糖、LPS、LOS、または少糖)のいずれかは、キャリアタンパク質(例えばCRM197)などの別の作用物質または抗原と結合させられる。ある種の実施形態では、こうした結合は、糖上のカルボニル部分の、タンパク質上のアミノ基への還元的アミノ化によって実施される直接的結合である。他の実施形態では、糖は、リンカーを介して、例えば、コハク酸アミド、または、「Bioconjugate Techniques」、1996および「CRC、Chemistry of Protein Conjugation and Cross−Linking」、1993に提供される他の連結を用いて結合される。
Neisseria感染症ならびに関連疾患および障害の処置または予防に有用な、ある種の実施形態では、本明細書に提供される免疫原性組成物に使用するための、髄膜炎菌由来の組み換え型タンパク質は、WO99/24578号、WO99/36544号、WO99/57280号、WO00/22430号、WO96/29412号、WO01/64920号、WO03/020756号、WO2004/048404号、およびWO2004/032958号に見出され得る。こうした抗原は、単独で、または組み合わせて使用することができる。複数の精製タンパク質が合わせられる場合には、10種以下(例えば9、8、7、6、5、4、3、2種)の精製抗原の混合物を使用すると有益である。
本明細書に提供される免疫原性組成物に使用するのに特に有用な抗原の組み合わせは、Giulianiら(2006)「Proc Natl Acad Sci USA」103(29):10834〜9およびWO2004/032958号に開示されており、免疫原性組成物は、以下のうちの1、2、3、4、または5種を含み得る:(1)「NadA」タンパク質(GNA1994およびNMB1994としても知られている(aka));(2)「fHBP」タンパク質(「741」、LP2086、GNA1870、およびNMB1870としても知られている);(3)「936」タンパク質(GNA2091およびNMB2091としても知られている);(4)「953」タンパク質(GNA1030およびNMB1030としても知られている);および(5)「287」タンパク質(GNA2132およびNMB2132としても知られている)。可能性のある他の抗原の組み合わせは、トランスフェリン結合タンパク質(例えばTbpAおよび/またはTbpB)、ならびにHsf抗原を含み得る。本明細書に提供される免疫原性組成物中に使用するための、可能性のある他の精製抗原としては、以下のアミノ酸配列のうちの1つを含むタンパク質:WO99/24578の配列番号:650;WO99/24578の配列番号:878;WO99/24578の配列番号:884;WO99/36544の配列番号:4;WO99/57280の配列番号:598;WO99/57280の配列番号:818;WO99/57280の配列番号:864;WO99/57280の配列番号:866;WO99/57280の配列番号:1196;WO99/57280の配列番号:1272;WO99/57280の配列番号:1274;WO99/57280の配列番号:1640;WO99/57280の配列番号:1788;WO99/57280の配列番号:2288;WO99/57280の配列番号:2466;WO99/57280の配列番号:2554;WO99/57280の配列番号:2576;WO99/57280の配列番号:2606;WO99/57280の配列番号:2608;WO99/57280の配列番号:2616;WO99/57280の配列番号:2668;WO99/57280の配列番号:2780;WO99/57280の配列番号:2932;WO99/57280の配列番号:2958;WO99/57280の配列番号:2970;WO99/57280の配列番号:2988(前述のアミノ酸配列はそれぞれ、引用された文献からの参照によって、本明細書に組み込む)、あるいは、(a)前記配列と50%以上(例えば、60%、70%、80%、90%、95%、99%、またはそれ以上)の同一性を有する;および/または(b)前記配列由来の少なくともn個の連続するアミノ酸のフラグメントを含む(ここでは、nは、7以上、例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、またはそれ以上である);アミノ酸配列を含むポリペプチドが挙げられる。(b)の好ましいフラグメントは、該当する配列由来のエピトープを含む。2つ以上(例えば、2、3、4、5、6個)のこうしたポリペプチドも、該免疫原性組成物に含めることができる。
fHBP抗原は、異なる3つの改変体に分類される(WO2004/048404号)。本明細書に開示される化合物のうちの1つを利用する、本明細書に開示される免疫原性組成物に基づく髄膜炎菌血清型ワクチンは、単一のfHBP改変体を含み得るが、2種または3種すべての改変体の各々から得られるfHBPを有用に含む。したがって、該免疫原性組成物は、以下から選択される、2種または3種の様々な精製fHBPの組み合わせを含むことができる:(a)配列番号:1と少なくともa%の配列同一性を有するアミノ酸配列、および/または配列番号:1由来の少なくともx個の連続的なアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む、第1のタンパク質;(b)配列番号:2と少なくともb%の配列同一性を有するアミノ酸配列、および/または配列番号:2由来の少なくともy個の連続的なアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む、第2のタンパク質;および/または(c)配列番号:3と少なくともc%の配列同一性を有するアミノ酸配列、および/または配列番号:3由来の少なくともz個の連続的なアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む、第3のタンパク質。
xの値は、少なくとも7、例えば、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250である。yの値は、少なくとも7、例えば、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250である。zの値は、少なくとも7、例えば、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250である。x、y、およびzの値は、互いに本質的に関連しない。
ある実施形態では、本明細書に開示される通りの免疫原性組成物は、例えば、N末端システインに脂質付加されたfHBPタンパク質(1種以上)を含む。他の実施形態では、これらは、脂質付加されない。
本明細書に開示の有用な免疫原性組成物としては、以下:(i)配列番号4のアミノ酸配列を有する第1のポリペプチド;(ii)配列番号5のアミノ酸配列を有する第2のポリペプチド;および(iii)配列番号6のアミノ酸配列を有する第3のポリペプチドの混合物を含む精製タンパク質が挙げられる。Giuliani et al.(2006)Proc Natl Acad Sci U S A 103(29):10834−9およびWO2004/032958号を参照のこと。本明細書に開示の有用な免疫原性組成物としては、以下:(i)配列番号4のアミノ酸配列と少なくともa%の配列同一性を有する第1のポリペプチド;(ii)配列番号5のアミノ酸配列と少なくともb%の配列同一性を有する第2のポリペプチド;および(iii)配列番号6のアミノ酸配列と少なくともa%の配列同一性を有する第3のポリペプチドの混合物を含む精製タンパク質が挙げられる。
本明細書に開示される通りの免疫原性組成物は、外膜ベシクルを含むことができる。こうした外膜ベシクルは、幅広い病原性細菌から得ることができ、また、本明細書に開示される通りの免疫原性組成物の抗原成分として使用することができる。こうした免疫原性組成物の抗原成分として使用するためのベシクルとしては、細菌の外膜を破壊し、そこから、外膜のタンパク質成分を含むベシクルを形成することによって得られる、任意のプロテオリポソームベシクルが挙げられる。したがって、この用語には、OMV(時として「ブレブ(bleb)」とも呼ばれる)、マイクロベシクル(MV、例えばWO02/09643号を参照のこと)、および「天然のOMV」(「NOMV」、例えば、Katialら(2002)「Infect.Immun.」70:702〜707を参照のこと)が含まれる。1種以上の病原性細菌由来のベシクルを含む、本明細書で開示された免疫原性組成物は、こうした病原性細菌の感染ならびに関連疾患および障害の処置または予防に使用することができる。
MVおよびNOMVは、細菌の増殖中に自然に形成され、培地中に放出される、天然に存在する膜ベシクルである。MVは、Neisseriaなどの細菌をブロス培地で培養し、ブロス培地中で(例えば、ろ過によって、または低速遠心分離を行い、より小さなベシクルではなく細胞のみをペレット化することによって)より小さいMVから全細胞を分離し、次いで、(例えば、ろ過によって、MVの分画沈殿または凝集によって、MVをペレット化するための高速遠心分離によって)細胞を欠乏させた培地からMVを収集することによって得ることができる。MVの産生に使用するための系統は、一般に、培地中で産生されるMVの量に基づいて選択することができる(例えば、MV産生量の高いNeisseriaを記載している米国特許第6,180,111号およびWO01/34642号を参照のこと)。
OMVは、細菌から人工的に調製することができ、(例えばデオキシコール酸塩を用いる)界面活性剤処理を使用して、または、非界面活性剤手段によって調製することができる(例えば、WO04/019977を参照のこと)。適切なOMV調製物を得るための方法は、当技術分野でよく知られている。OMVを形成するための技術は、細菌を、胆汁酸塩の界面活性剤(例えば、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸、ウルソコール酸などの塩)で、Neisseriaの処理に好ましいデオキシコール酸ナトリウム(EP0011243号、およびFredriksenら(1991)「NIPH Ann.」14(2):67〜80)で、界面活性剤を沈殿させないような十分に高いpHで処理することを含む(例えば、WO01/91788号を参照のこと)。超音波処理、均質化、マイクロフルイダイゼーション、キャビテーション、浸透圧ショック、粉砕、フレンチプレス、ブレンディングなどの技術を使用して、実質的に界面活性剤が存在しない、他の技術を実施することもできる(例えば、WO04/019977号を参照のこと)。界面活性剤を少ししかまたはまったく使用しない方法は、NeisseriaのOMVにおけるNspAなどの有用な抗原を維持することができる。したがって、ある方法は、約0.5%以下(例えば、約0.2%、約0.1%、<0.05%、またはゼロ)のデオキシコール酸塩を用いるOMV抽出緩衝液を使用することができる。
OMV調製のための有用なプロセスは、WO05/004908号に記載されており、これは、高速遠心分離ではなく、未精製のOMVに対する限外ろ過を含む。このプロセスは、限外ろ過実施後の超遠心のステップを含むことができる。
ベシクルは、本発明と共に使用するための髄膜炎菌(Neisseria minigtidis)などの任意の病原性系統から調製することができる。髄膜炎菌血清型Bからのベシクルは、任意の血清型(例えば、1、2a、2b、4、14、15、16など)、任意の血清亜型、および任意の免疫型(例えば、L1;L2;L3;L3,3,7;L10;など)のものであり得る。髄膜炎菌は、高侵襲性および高毒性の系統(例えば、以下の7つの高毒性系統のいずれか:亜群I;亜群III;亜群IV 1;ET5複合体;ET37複合体;A4クラスター;第3系統)を含めた、任意の適切な系統由来であり得る。これらの系統は、多座位酵素電気泳動(MLEE)によって定義されているが、髄膜炎菌を分類するために、多座位配列タイピング(MLST)も使用されている(例えば、ET37複合体は、MLSTによりST11複合体であり、ET5複合体はST−32(ET−5)であり、第3系統はST41/44である、など)。ベシクルは、以下の亜型のうちの1つを有する系統から調製することができる:P1.2;P1.2,5;P1.4;P1.5;P1.5,2;P1.5,c;P1.5c,10;P1.7,16;P1.7,16b;P1.7h,4;P1.9;P1.15;P1.9,15;P1.12,13;P1.13;P1.14;P1.21,16;P1.22,14。
本明細書に開示される免疫原性組成物に含まれるベシクルは、髄膜炎菌系統などの野生型の病原性系統から、または変異系統から調製することができる。例として、WO98/56901号は、修飾fur遺伝子を有する髄膜炎菌から得られるベシクルの調製を開示している。WO02/09746号は、nspA発現が、porAとcpsの同時ノックアウトで上方調節されるであろうことを教示している。OMV産生のための髄膜炎菌のさらなるノックアウト変異体は、WO02/0974号、WO02/062378号、およびWO04/014417号に開示されている。WO06/081259号は、fHBPが上方調節されるベシクルを開示している。Claassenら(1996)14(10):1001〜8は、6つの様々なPorA亜型を発現するように修飾された系統からのベシクルの構築を開示している。LPS生合成に関与する酵素のノックアウトによって得られる、内毒素レベルが低い変異型Neisseriaも、使用することができる(例えば、WO99/10497号、およびSteeghsら(2001)i20:6937〜6945を参照のこと)。これらの変異体または他の変異体はすべて、本発明と共に使用することができる。
したがって、本明細書に開示される免疫原性組成物に含まれる髄膜炎菌血清型B系統は、ある実施形態では、2つ以上のPorA亜型を発現することができる。6価および9価のPorA系統が、これまでに構築されている。この系統は、2、3、4、5、6、7、8、または9個のPorA亜型:P1.7,16;P1.5−1,2−2;P1.19,15−1;P1.5−2,10;P1.12 1,13;P1.7−2,4;P1.22,14;P1.7−1,1、および/またはP1.18−1,3,6を発現することができる。他の実施形態では、系統は、PorA発現について下方調節されていることがあり、例えば、PorAの量が、野生型レベルに対して(例えば、WO03/105890号に開示されている通りのH44/76系統に対して)、少なくとも20%(例えば、>30%、>40%、>50%、>60%、>70%、>80%、>90%、>95%など)低下させられているかまたはノックアウトさえ行われている。
ある実施形態では、髄膜炎菌血清型B系統は、ある種のタンパク質を(相当する野生型系統に対して)過剰発現することができる。例えば、系統は、NspA、タンパク質287(WO01/52885号−NMB2132およびGNA2132とも呼ばれている)、1種以上のfHBP(WO06/081259号および米国特許公開2008/0248065号−タンパク質741、NMB1870、およびGNA1870とも呼ばれている)、TbpAおよび/またはTbpB(WO00/25811号)、Cu,Zn−スーパーオキシドジスムターゼ(WO00/25811号)などを過剰発現することができる。
ある実施形態では、髄膜炎菌血清型B系統は、1つ以上のノックアウトおよび/または過剰発現変異を含むことができる。下方調節および/またはノックアウトのために好ましい遺伝子としては、以下が挙げられる:(a)Cps、CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA、および/またはTbpB(WO01/09350号);(b)CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PhoP、PilC、PmrE、PmrF、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA、および/またはTbpB(WO02/09746号);(c)ExbB、ExbD、rmpM、CtrA、CtrB、CtrD、GalE、LbpA、LpbB、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA、および/またはTbpB(WO02/062378号);および(d)CtrA、CtrB、CtrD、FrpB、OpA、OpC、PilC、PorB、SiaD、SynA、SynB、および/またはSynC(WO04/014417号)。
変異系統が使用される場合、ある実施形態では、これは、以下の特性のうちの1つ以上、またはすべてを有し得る:(i)髄膜炎菌のLOSを切断するために、下方調節またはノックアウトされたLgtBおよび/またはGalE;(ii)上方調節されたTbpA;(iii)上方調節されたHsf;(iv)上方調節されたOmp85;(v)上方調節されたLbpA;(vi)上方調節されたNspA;(vii)ノックアウトされたPorA;(viii)下方調節またはノックアウトされたFrpB;(ix)下方調節またはノックアウトされたOpa;(x)下方調節またはノックアウトされたOpc;(xii)欠失cps遺伝子複合体。切断されたLOSは、シアリル−ラクト−N−ネオテトラオースエピトープを含まないものであり得る。例えば、これは、ガラクトースを欠くLOSであり得る。このLOSは、α鎖を持たない可能性がある。
ベシクル中にLOSが存在する場合、そのLOSとタンパク質成分が連結するようにベシクルを処理することができる(「ブレブ内」結合(WO04/014417号))。
本明細書に開示される通りの免疫原性組成物は、様々な系統からのベシクルの混合物を含むことができる。例として、WO03/105890号は、使用国で流行している血清亜型を有する髄膜炎菌系統から得られる第1のベシクルと、使用国で流行している血清亜型を必ずしも有していない系統から得られる第2のベシクルとを含む、多価の髄膜炎菌ベシクル組成物を含むワクチンを開示している。WO06/024946号は、様々なベシクルの有用な組み合わせを開示している。L2およびL3免疫型のそれぞれにおける系統から得られるベシクルの組み合わせを、ある実施形態では、使用することができる。
ベシクルベースの抗原は、血清型Bでない髄膜炎菌血清型から調製することができる(例えば、WO01/91788号は、血清型Aのためのプロセスを開示している)。したがって、本明細書に開示される免疫原性組成物は、Bでない血清型(例えばA、C、W135、および/またはY)から、また、Neisseriaでない細菌性病原体から調製されたベシクルを含むことができる。
(ウイルス性抗原)
本明細書に提供される免疫原性組成物に使用するのに適したウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、不活化された(または死滅させられた)ウイルス、弱毒化ウイルス、スプリットウイルス処方物、精製されたサブユニット処方物、ウイルスから単離、精製、または誘導され得るウイルス性タンパク質、およびウイルス様粒子(VLP)が挙げられる。ある種の実施形態では、ウイルス性抗原は、細胞培養株または他の基質上で増殖させたウイルスから得られる。他の実施形態では、ウイルス性抗原は、組換えにより発現される。ある種の実施形態では、ウイルス性抗原は、その生活環の少なくとも1つの段階中にウイルスの表面に露出されるエピトープを含むことが好ましい。ウイルス性抗原は、複数の血清型または単離物を通して保存されることが好ましい。本明細書に提供される免疫原性組成物に使用するのに適したウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、下に述べる1種以上のウイルスから得られる抗原、ならびに、下で定義する特定の抗原例が挙げられる。
本明細書に提供される免疫原性組成物に使用するのに適したウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、不活化された(または死滅させられた)ウイルス、弱毒化ウイルス、スプリットウイルス処方物、精製されたサブユニット処方物、ウイルスから単離、精製、または誘導され得るウイルス性タンパク質、およびウイルス様粒子(VLP)が挙げられる。ある種の実施形態では、ウイルス性抗原は、細胞培養株または他の基質上で増殖させたウイルスから得られる。他の実施形態では、ウイルス性抗原は、組換えにより発現される。ある種の実施形態では、ウイルス性抗原は、その生活環の少なくとも1つの段階中にウイルスの表面に露出されるエピトープを含むことが好ましい。ウイルス性抗原は、複数の血清型または単離物を通して保存されることが好ましい。本明細書に提供される免疫原性組成物に使用するのに適したウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、下に述べる1種以上のウイルスから得られる抗原、ならびに、下で定義する特定の抗原例が挙げられる。
オルトミクソウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、インフルエンザA、B、およびCなどのオルトミクソウイルスから得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、オルトミクソウイルス抗原は、赤血球凝集素(HA)、ノイラミニダーゼ(NA)、核タンパク質(NP)、基質タンパク質(M1)、膜タンパク質(M2)、1種以上の転写酵素成分(PB1、PB2、およびPA)を含めた1種以上のウイルス性タンパク質から選択される。ある種の実施形態では、ウイルス性抗原は、HAおよびNAを含む。ある種の実施形態では、インフルエンザ抗原は、パンデミック間期(毎年)型のflu系統から得られるのに対して、他の実施形態では、インフルエンザ抗原は、パンデミックアウトブレイクを引き起こす潜在的可能性を有する系統(すなわち、現在流行している系統における赤血球凝集素と比べて新しい赤血球凝集素を有するインフルエンザ系統、または、鳥類被験体において病原性を持ち、ヒト集団において水平伝播する潜在的可能性を有するインフルエンザ系統、または、ヒトに対する病原性を持つインフルエンザ系統)から得られる。
Paramyxoviridaeウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、ニューモウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIV)、メタニューモウイルス、およびモルビリウイルス(麻疹)などのParamyxoviridaeウイルスから得られるものが挙げられる。
ニューモウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、RSウイルス(RSV)、ウシRSウイルス、マウス肺炎ウイルス、および七面鳥鼻気管炎ウイルスなどのニューモウイルスから得られるものが挙げられる。好ましくは、ニューモウイルスは、RSVである。ある種の実施形態では、ニューモウイルス抗原は、以下、表面タンパク質融合体(F)、糖タンパク質(G)および低分子疎水性タンパク質(SH)、基質タンパク質MおよびM2、ヌクレオカプシドタンパク質N、P、およびL、ならびに非構造タンパク質NS1およびNS2を含めたタンパク質の1つ以上から選択される。他の実施形態では、ニューモウイルス抗原としては、F、G、およびMが挙げられる。ある種の実施形態では、ニューモウイルス抗原はまた、キメラウイルスに処方されるか、またはキメラウイルスから得られる(例えば、例にすぎないが、キメラRSV/PIVウイルスは、RSVとPIVの両成分を含む)。
パラミクソウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、パラインフルエンザウイルス1〜4型(PIV)、ムンプス、センダイウイルス、シミアンウイルス5、ウシパラインフルエンザウイルス、Nipahvirus、Henipavirus、およびニューカッスル病ウイルスなどのパラミクソウイルスから得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、パラミクソウイルスは、PIVまたはムンプスである。ある種の実施形態では、パラミクソウイルス抗原は、以下のタンパク質の1つ以上から選択される:赤血球凝集素−ノイラミニダーゼ(HN)、融合タンパク質F1およびF2、核タンパク質(NP)、ホスホタンパク質(P)、巨大タンパク質(L)、および基質タンパク質(M)。他の実施形態では、パラミクソウイルスタンパク質としては、HN、F1、およびF2が挙げられる。ある種の実施形態では、パラミクソウイルス抗原はまた、キメラウイルスに処方されるか、またはキメラウイルスから得られる(例えば、例にすぎないが、キメラRSV/PIVウイルスは、RSVとPIVの両成分を含む)。市販品として入手できるムンプスワクチンは、一価の形で、または、麻疹および風疹ワクチンと組み合わせて(MMR)、生きている弱毒化ムンプスウイルスを含む。他の実施形態では、パラミクソウイルスは、NipahvirusまたはHenipavirusであり、抗原は、以下のタンパク質の1つ以上から選択される:融合(F)タンパク質、糖タンパク質(G)タンパク質、基質(M)タンパク質、ヌクレオカプシド(N)タンパク質、巨大(L)タンパク質、およびホスホタンパク質(P)。
Poxviridae:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、Variola majorおよびVariola minor(それだけには限らないが)を含めた、Variola veraなどのオルトポックスウイルスから得られるものが挙げられる。
メタニューモウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、ヒトメタニューモウイルス(hMPV)およびトリメタニューモウイルス(aMPV)などのメタニューモウイルスが挙げられる。ある種の実施形態では、メタニューモウイルス抗原は、以下、表面タンパク質融合体(F)、糖タンパク質(G)および低分子疎水性タンパク質(SH)、基質タンパク質MおよびM2、ヌクレオカプシドタンパク質N、P、およびLを含めたタンパク質の1つ以上から選択される。他の実施形態では、メタニューモウイルス抗原としては、F、G、およびMが挙げられる。ある種の実施形態では、メタニューモウイルス抗原はまた、キメラウイルスに処方されるか、またはキメラウイルスから得られる。
モルビリウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、麻疹などのモルビリウイルスから得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、モルビリウイルス抗原は、1種以上の以下のタンパク質から選択される:赤血球凝集素(H)、糖タンパク質(G)、融合因子(F)、巨大タンパク質(L)、核タンパク質(NP)、ポリメラーゼホスホタンパク質(P)、および基質(M)。市販品として入手できる麻疹ワクチンは、一般的にムンプスおよび風疹と組み合わせた(MMR)、生きている弱毒化麻疹ウイルスを含む。
ピコルナウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、エンテロウイルス、ライノウイルス、Heparnavirus、カルジオウイルス、およびアフトウイルスなどのピコルナウイルスから得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、抗原は、エンテロウイルスから得られるのに対して、他の実施形態では、エンテロウイルスはポリオウイルスである。さらに他の実施形態では、抗原は、ライノウイルスから得られる。ある種の実施形態では、抗原は、ウイルス様粒子(VLP)に処方される。
エンテロウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、ポリオウイルス1、2、または3型、コクサッキーAウイルス1から22および24型、コクサッキーBウイルス1から6型、エコーウイルス(ECHO)ウイルス1から9、11から27、および29から34型、およびエンテロウイルス68から71などのエンテロウイルスから得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、抗原が、エンテロウイルスから得られるのに対して、他の実施形態では、エンテロウイルスは、ポリオウイルスである。ある種の実施形態では、エンテロウイルス抗原は、1種以上の以下のキャプシドタンパク質VP0、VP1、VP2、VP3、およびVP4から選択される。市販品として入手できるポリオワクチンとしては、不活化されたポリオワクチン(IPV)および経口ポリオウイルスワクチン(OPV)が挙げられる。ある種の実施形態では、抗原は、ウイルス様粒子に処方される。
ブンヤウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、カリフォルニア脳炎ウイルス、フレボウイルス(リフトバレー熱ウイルスなど)、またはナイロウイルス(クリミア−コンゴ出血熱ウイルスなど)などのオルトブンヤウイルスから得られるものが挙げられる。
ライノウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、ライノウイルスから得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、ライノウイルス抗原は、1種以上の以下のキャプシドタンパク質:VP0、VP1、VP2、VP2、およびVP4から選択される。ある種の実施形態では、抗原は、ウイルス様粒子(VLP)に処方される。
Heparnavirus:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、例にすぎないがA型肝炎ウイルス(HAV)などのHeparnavirusから得られるものが挙げられる。市販品として入手できるHAVワクチンとしては、不活化されたHAVワクチンが挙げられる。
トガウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、ルビウイルス、アルファウイルス、またはアルテリウイルスなどのトガウイルスから得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、抗原は、例にすぎないが風疹ウイルスなどのルビウイルスから得られる。ある種の実施形態では、トガウイルス抗原は、E1、E2、E3、C、NSP−1、NSPO−2、NSP−3、またはNSP−4から選択される。ある種の実施形態は、トガウイルス抗原は、E1、E2、またはE3から選択される。市販品として入手できる風疹ワクチンとしては、一般的にムンプスおよび麻疹ワクチンと組み合わせた(MMR)、生きている低温適合型ウイルスが挙げられる。
フラビウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、ダニ媒介脳炎(TBE)ウイルス、デング熱(1、2、4、または4型)ウイルス、黄熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ウエストナイル脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ロシア春夏脳炎ウイルス、ポワッサン脳炎ウイルスなどのフラビウイルスから得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、フラビウイルス抗原は、PrM、M、C、E、NS−1、NS−2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b、およびNS5から選択される。ある種の実施形態では、フラビウイルス抗原は、PrM、M、およびEから選択される。市販品として入手できるTBEワクチンとしては、不活化されたウイルスワクチンが挙げられる。ある種の実施形態では、抗原は、ウイルス様粒子(VLP)に処方される。
ペスチウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、ウシウイルス性下痢(BVDV)、ブタコレラ(CSFV)、またはボーダー病(BDV)などのペスチウイルスから得られるものが挙げられる。
ヘパドナウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、B型肝炎ウイルスなどのヘパドナウイルスから得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、ヘパドナウイルス抗原は、表面抗原(L、M、およびS)、コア抗原(HBc、HBe)から選択される。市販品として入手できるHBVワクチンとしては、表面抗原Sタンパク質を含むサブユニットワクチンが挙げられる。
C型肝炎ウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、C型肝炎ウイルス(HCV)から得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、HCV抗原は、1種以上のE1、E2、E1/E2、NS345ポリタンパク質、NS345−コアポリタンパク質、コア、および/または非構造領域からのペプチドから選択される。ある種の実施形態では、C型肝炎ウイルス抗原としては、1種以上の以下のものが挙げられる:HCV E1およびまたはE2タンパク質、E1/E2ヘテロ二量体複合体、コアタンパク質および非構造タンパク質、またはこれらの抗原のフラグメント。ここでは、非構造タンパク質は、免疫原性を保持しながら酵素活性を除去するために必要に応じて修飾することができる。ある種の実施形態では、抗原は、ウイルス様粒子(VLP)に処方される。
ラブドウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、リッサウイルス(狂犬病ウイルス)およびベシクロウイルス(VSV)などのラブドウイルスから得られるものが挙げられる。ラブドウイルス抗原は、糖タンパク質(G)、核タンパク質(N)、巨大タンパク質(L)、非構造タンパク質(NS)から選択することができる。市販品として入手できる狂犬病ウイルスワクチンとしては、ヒトの二倍体細胞またはアカゲザル胎仔肺細胞上で増殖させた、死滅させたウイルスを含む。
カリシウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、ノーウォークウイルス、およびノーウォーク様ウイルス(ハワイウイルスおよびスノーマウンテンウイルスなど)などのカリシウイルス(Calciviridae)から得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、抗原は、ウイルス様粒子(VLP)に処方される。
コロナウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、コロナウイルス、SARS、ヒトの呼吸器コロナウイルス、トリ伝染性気管支炎(IBV)、マウス肝炎ウイルス(MHV)、およびブタ伝染性胃腸炎ウイルス(TGEV)から得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、コロナウイルス抗原は、スパイク(S)、エンベロープ(E)、基質(M)、ヌクレオカプシド(N)、および赤血球凝集素−エステラーゼ糖タンパク質(HE)から選択される。ある種の実施形態では、コロナウイルス抗原は、SARSウイルスから得られる。ある種の実施形態では、コロナウイルスは、WO04/92360号に記載されている通りのSARSウイルス性抗原から得られる。
レトロウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、オンコウイルス、レンチウイルス、またはスプマウイルスなどのレトロウイルスから得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、オンコウイルス抗原は、HTLV−1、HTLV−2、またはHTLV−5から得られる。ある種の実施形態では、レンチウイルス抗原は、HIV−1またはHIV−2から得られる。ある種の実施形態では、抗原は、それだけには限らないがHIV−1亜型(またはクレード)A、B、C、D、F、G、H、J、K、Oを含めた、HIV−1亜型(またはクレード)から得られる。他の実施形態では、抗原は、それだけには限らないが、A/B、A/E、A/G、A/G/Iなどを含めた、HIV−1循環組み換え型(circulating recombinant form)(CRF)から得られる。ある種の実施形態では、レトロウイルス抗原は、gag、pol、env、tax、tat、rex、rev、nef、vif、vpu、およびvprから選択される。ある種の実施形態では、HIV抗原は、gag(p24gagおよびp55gag)、env(gp160およびgp41)、pol、tat、nef、rev vpu、ミニタンパク質(好ましくはp55gagおよびgp140v欠失)から選択される。ある種の実施形態では、HIV抗原は、1種以上の次の系統:HIVIIIb、HIVSF2、HIVLAV、HIVLAI、HIVMN、HIV−1CM235、HIV−1US4、HIV−1SF162、HIV−1TV1、HIV−1MJ4から得られる。ある種の実施形態では、抗原は、それだけには限らないが、HERV−K(「古い」HERV−Kおよび「新しい」HERV−K)を含めた、ヒト内在性レトロウイルスから得られる。
レオウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、オルトレオウイルス、ロタウイルス、オルビウイルス、またはコルチウイルスなどのレオウイルスから得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、レオウイルス抗原は、構造タンパク質λ1、λ2、λ3、μ1、μ2、σ1、σ2、もしくはσ3、または非構造タンパク質σNS、μNS、もしくはσ1sから選択される。ある種の実施形態では、レオウイルス抗原は、ロタウイルスから得られる。ある種の実施形態では、ロタウイルス抗原は、VP1、VP2、VP3、VP4(またはVP5およびVP8切断産物)、NSP1、VP6、NSP3、NSP2、VP7、NSP4、またはNSP5から選択される。ある種の実施形態では、ロタウイルス抗原としては、VP4(またはVP5およびVP8切断産物)、およびVP7が挙げられる。
パルボウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、パルボウイルスB19などのパルボウイルスから得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、パルボウイルス抗原は、VP−1、VP−2、VP−3、NS−1、およびNS−2から選択される。ある種の実施形態では、パルボウイルス抗原は、キャプシドタンパク質VP1またはVP−2である。ある種の実施形態では、抗原は、ウイルス様粒子(VLP)に処方される。
デルタ肝炎ウイルス(HDV):ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、HDVから得られるもの、特にHDV由来のδ抗原が挙げられる。
E型肝炎ウイルス(HEV):ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、HEVから得られるものが挙げられる。
G型肝炎ウイルス(HGV):ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、HGVから得られるものが挙げられる。
ヒトヘルペスウイルス:ウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、例にすぎないが単純ヘルペスウイルス(HSV)、水痘−帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン−バーウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)、ヒトヘルペスウイルス6(HHV6)、ヒトヘルペスウイルス7(HHV7)、およびヒトヘルペスウイルス8(HHV8)などの、ヒトヘルペスウイルスから得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、ヒトヘルペスウイルス抗原は、前初期タンパク質(α)、初期タンパク質(β)、および後期タンパク質(γ)から選択される。ある種の実施形態では、HSV抗原は、HSV−1またはHSV−2系統から得られる。ある種の実施形態では、HSV抗原は、糖タンパク質gB、gC、gD、およびgH、融合タンパク質(gB)、または免疫回避タンパク質(gC、gE、またはgI)から選択される。ある種の実施形態では、VZV抗原は、コア、ヌクレオカプシド、テグメント、またはエンベロープタンパク質から選択される。生きている弱毒化VZVワクチンが、市販品として入手できる。ある種の実施形態では、EBV抗原は、初期抗原(EA)タンパク質、ウイルス性キャプシド抗原(VCA)、および膜抗原(MA)糖タンパク質から選択される。ある種の実施形態では、CMV抗原は、キャプシドタンパク質、エンベロープ糖タンパク質(gBおよびgHなど)、およびテグメントタンパク質から選択される。他の実施形態では、CMV抗原は、1種以上の次のタンパク質から選択することができる:pp65、IE1、gB、gD、gH、gL、gM、gN、gO、UL128、UL129、gUL130、UL150、UL131、UL33、UL78、US27、US28、RL5A、RL6、RL10、RL11、RL12、RL13、UL1、UL2、UL4、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL10、UL11、UL14、UL15A、UL16、UL17、UL18、UL22A、UL38、UL40、UL41A、UL42、UL116、UL119、UL120、UL121、UL124、UL132、UL147A、UL148、UL142、UL144、UL141、UL140、UL135、UL136、UL138、UL139、UL133、UL135、UL148A、UL148B、UL148C、UL148D、US2、US3、US6、US7、US8、US9、US10、US11、US12、US13、US14、US15、US16、US17、US18、US19、US20、US21、US29、US30、およびUS34A。CMV抗原はまた、例にすぎないがpp65/IE1などの、1つ以上のCMVタンパク質の融合体であり得る(Reapら、「Vaccine」(2007)25:7441〜7449)。ある種の実施形態では、抗原は、ウイルス様粒子(VLP)に処方される。
パポーバウイルス:抗原としては、それだけには限らないが、パピローマウイルスおよびポリオーマウイルスなどのパポーバウイルスから得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、パピローマウイルスとしては、HPV血清型1、2、4、5、6、8、11、13、16、18、31、33、35、39、41、42、47、51、57、58、63、および65が挙げられる。ある種の実施形態では、HPV抗原は、血清型6、11、16、または18から得られる。ある種の実施形態では、HPV抗原は、キャプシドタンパク質(L1)および(L2)、もしくはE1〜E7、またはそれらの融合体から選択される。ある種の実施形態では、HPV抗原は、ウイルス様粒子(VLP)に処方される。ある種の実施形態では、ポリオーマウイルス(Polyomyavirus)としては、BKウイルスおよびJKウイルスが挙げられる。ある種の実施形態では、ポリオーマウイルス抗原は、VP1、VP2、またはVP3から選択される。
アデノウイルス:抗原としては、アデノウイルスから得られるものが挙げられる。ある種の実施形態では、アデノウイルス抗原は、アデノウイルス血清型36(Ad−36)から得られる。ある種の実施形態では、抗原は、Ad−36コートタンパク質をコードするタンパク質またはペプチド配列あるいはそのフラグメントから得られる(WO2007/120362号)。
さらに提供されるのは、「Vaccines」、第4版(PlotkinおよびOrenstein編 2004);「Medical Microbiology」第4版(Murrayら編 2002);「Virology」、第3版(W.K.Joklik編 1988);「Fundamental Virology」、第2版(B.N.FieldsおよびD.M.Knipe編 1991)に挙げられる抗原、組成物、方法、および微生物であり、これらは、本明細書に提供される免疫原性組成物と組み合わせることが意図される。
(真菌抗原)
本明細書に提供される免疫原性組成物に使用するための真菌抗原としては、それだけには限らないが、以下に記述される1種以上の真菌から得られるものが挙げられる。
本明細書に提供される免疫原性組成物に使用するための真菌抗原としては、それだけには限らないが、以下に記述される1種以上の真菌から得られるものが挙げられる。
真菌抗原は、
また、真菌病原体は、
ある種の実施形態では、真菌抗原を産生するプロセスは、細胞壁が実質的に除去されたかまたは少なくとも部分的に除去された真菌細胞から得られる不溶性画分から、可溶化された画分が抽出および分離される方法を含み、該プロセスは、以下のステップを含むことを特徴とする:生きている真菌細胞を得るステップと;細胞壁が実質的に除去されたかまたは少なくとも部分的に除去された真菌細胞を得るステップと;細胞壁が実質的に除去されたかまたは少なくとも部分的に除去された該真菌細胞を破裂させるステップと;不溶性画分を得るステップと;該不溶性画分から可溶化された画分を抽出および分離するステップ。
(原生動物(protazoan)抗原/病原体)
本明細書に提供される免疫原性組成物に使用するための原生動物(protazoan)抗原/病原体としては、それだけには限らないが、1種以上の次の原生動物:Entamoeba histolytica、Giardia lambli、Cryptosporidium parvum、Cyclospora cayatanensis、およびトキソプラズマから得られるものが挙げられる。
本明細書に提供される免疫原性組成物に使用するための原生動物(protazoan)抗原/病原体としては、それだけには限らないが、1種以上の次の原生動物:Entamoeba histolytica、Giardia lambli、Cryptosporidium parvum、Cyclospora cayatanensis、およびトキソプラズマから得られるものが挙げられる。
(植物抗原/病原体)
本明細書に提供される免疫原性組成物に使用するための植物抗原/病原体としては、それだけには限らないが、Ricinus communisから得られるものが挙げられる。
本明細書に提供される免疫原性組成物に使用するための植物抗原/病原体としては、それだけには限らないが、Ricinus communisから得られるものが挙げられる。
(STD抗原)
ある種の実施形態では、本明細書に提供される免疫原性組成物は、性行為感染症(STD)から得られる1種以上の抗原を含む。ある種の実施形態では、こうした抗原は、クラミジア、陰部ヘルペス、肝炎(HCVなど)、陰部疣贅、淋病、梅毒、および/または軟性下疳などのSTDの予防を提供する。他の実施形態では、こうした抗原は、クラミジア、陰部ヘルペス、肝炎(HCVなあど)、陰部疣贅、淋病、梅毒、および/または軟性下疳などのSTDの治療を提供する。こうした抗原は、1種以上のウイルスまたは細菌性STDから得られる。ある種の実施形態では、ウイルス性STD抗原は、HIV、単純ヘルペスウイルス(HSV−1およびHSV−2)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、および肝炎(HCV)から得られる。ある種の実施形態では、細菌性STD抗原は、Neiserria gonorrhoeae、Chlamydia trachomatis、Treponema pallidum、Haemophilus ducreyi、大腸菌、およびStreptococcus agalactiaeから得られる。こうした病原体から得られる特定の抗原の例は、上に記述済みである。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される免疫原性組成物は、性行為感染症(STD)から得られる1種以上の抗原を含む。ある種の実施形態では、こうした抗原は、クラミジア、陰部ヘルペス、肝炎(HCVなど)、陰部疣贅、淋病、梅毒、および/または軟性下疳などのSTDの予防を提供する。他の実施形態では、こうした抗原は、クラミジア、陰部ヘルペス、肝炎(HCVなあど)、陰部疣贅、淋病、梅毒、および/または軟性下疳などのSTDの治療を提供する。こうした抗原は、1種以上のウイルスまたは細菌性STDから得られる。ある種の実施形態では、ウイルス性STD抗原は、HIV、単純ヘルペスウイルス(HSV−1およびHSV−2)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、および肝炎(HCV)から得られる。ある種の実施形態では、細菌性STD抗原は、Neiserria gonorrhoeae、Chlamydia trachomatis、Treponema pallidum、Haemophilus ducreyi、大腸菌、およびStreptococcus agalactiaeから得られる。こうした病原体から得られる特定の抗原の例は、上に記述済みである。
(呼吸器系抗原)
ある種の実施形態では、本明細書に提供される免疫原性組成物は、呼吸器疾患を引き起こす病原体から得られる1種以上の抗原を含む。例にすぎないが、こうした呼吸器系抗原は、オルトミクソウイルス(インフルエンザ)、ニューモウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIV)、モルビリウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、VZV、およびコロナウイルス(SARS)などの呼吸器系ウイルスから得られる。ある種の実施形態では、呼吸器系抗原は、例にすぎないが、肺炎レンサ球菌、緑膿菌、百日咳菌、結核菌、肺炎マイコプラズマ、Chlamydia pneumoniae、炭疽菌、およびMoraxella catarrhalisなどの、呼吸器疾患を引き起こす細菌から得られる。こうした病原体から得られる特定の抗原の例は、上に記述済みである。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される免疫原性組成物は、呼吸器疾患を引き起こす病原体から得られる1種以上の抗原を含む。例にすぎないが、こうした呼吸器系抗原は、オルトミクソウイルス(インフルエンザ)、ニューモウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIV)、モルビリウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、VZV、およびコロナウイルス(SARS)などの呼吸器系ウイルスから得られる。ある種の実施形態では、呼吸器系抗原は、例にすぎないが、肺炎レンサ球菌、緑膿菌、百日咳菌、結核菌、肺炎マイコプラズマ、Chlamydia pneumoniae、炭疽菌、およびMoraxella catarrhalisなどの、呼吸器疾患を引き起こす細菌から得られる。こうした病原体から得られる特定の抗原の例は、上に記述済みである。
(小児ワクチン抗原)
ある種の実施形態では、本明細書に提供される免疫原性組成物は、小児被験体に使用するのに適した1種以上の抗原を含む。小児被験体は一般的に、約3歳未満、または約2歳未満、または約1歳未満である。小児抗原は、6ヶ月、1年、2年,または3年の期間にわたって、複数回投与される。小児抗原は、小児集団を標的とし得るウイルスおよび/または小児集団が感染しやすいウイルスから得られる。小児のウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、1種以上のオルトミクソウイルス(インフルエンザ)、ニューモウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIVおよびムンプス)、モルビリウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、エンテロウイルス(ポリオ)、HBV、コロナウイルス(SARS)、および水痘−帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタインバーウイルス(EBV)から得られる抗原が挙げられる。小児の細菌性抗原としては、1種以上の肺炎レンサ球菌、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)、化膿性レンサ球菌(A群レンサ球菌)、Moraxella catarrhalis、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、破傷風菌(破傷風)、ジフテリア菌(Cornynebacterium diphtheriae)(ジフテリア)、Haemophilus influenzae B(Hib)、緑膿菌、Streptococcus agalactiae(B群レンサ球菌)、および大腸菌から得られる抗原が挙げられる。こうした病原体から得られる特定の抗原の例は、上に記述済みである。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される免疫原性組成物は、小児被験体に使用するのに適した1種以上の抗原を含む。小児被験体は一般的に、約3歳未満、または約2歳未満、または約1歳未満である。小児抗原は、6ヶ月、1年、2年,または3年の期間にわたって、複数回投与される。小児抗原は、小児集団を標的とし得るウイルスおよび/または小児集団が感染しやすいウイルスから得られる。小児のウイルス性抗原としては、それだけには限らないが、1種以上のオルトミクソウイルス(インフルエンザ)、ニューモウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIVおよびムンプス)、モルビリウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、エンテロウイルス(ポリオ)、HBV、コロナウイルス(SARS)、および水痘−帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタインバーウイルス(EBV)から得られる抗原が挙げられる。小児の細菌性抗原としては、1種以上の肺炎レンサ球菌、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)、化膿性レンサ球菌(A群レンサ球菌)、Moraxella catarrhalis、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、破傷風菌(破傷風)、ジフテリア菌(Cornynebacterium diphtheriae)(ジフテリア)、Haemophilus influenzae B(Hib)、緑膿菌、Streptococcus agalactiae(B群レンサ球菌)、および大腸菌から得られる抗原が挙げられる。こうした病原体から得られる特定の抗原の例は、上に記述済みである。
(高齢者または免疫無防備状態の個体に使用するのに適した抗原)
ある種の実施形態では、本明細書に提供される免疫原性組成物は、高齢者または免疫無防備状態の個体に使用するのに適した1種以上の抗原を含む。こうした個体は、標的化される抗原に対するその免疫応答を向上させるために、より高用量で、またはアジュバント化された処方物で、より頻繁にワクチン接種される必要があり得る。高齢者または免疫無防備状態の個体での使用を標的とした抗原としては、1種以上の次の病原体から得られる抗原が挙げられる:髄膜炎菌(Neisseria meningitides)、肺炎レンサ球菌、化膿性レンサ球菌(A群レンサ球菌)、Moraxella catarrhalis、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、破傷風菌(破傷風)、ジフテリア菌(Cornynebacterium diphtheriae)(ジフテリア)、Haemophilus influenzae B(Hib)、緑膿菌、Legionella pneumophila、Streptococcus agalactiae(B群レンサ球菌)、Enterococcus faecalis、Helicobacter pylori、Chlamydia pneumoniae、オルトミクソウイルス(インフルエンザ)、ニューモウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIVおよびムンプス)、モルビリウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、エンテロウイルス(ポリオ)、HBV、コロナウイルス(SARS)、水痘−帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)。こうした病原体から得られる特定の抗原の例は、上に記述済みである。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される免疫原性組成物は、高齢者または免疫無防備状態の個体に使用するのに適した1種以上の抗原を含む。こうした個体は、標的化される抗原に対するその免疫応答を向上させるために、より高用量で、またはアジュバント化された処方物で、より頻繁にワクチン接種される必要があり得る。高齢者または免疫無防備状態の個体での使用を標的とした抗原としては、1種以上の次の病原体から得られる抗原が挙げられる:髄膜炎菌(Neisseria meningitides)、肺炎レンサ球菌、化膿性レンサ球菌(A群レンサ球菌)、Moraxella catarrhalis、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、破傷風菌(破傷風)、ジフテリア菌(Cornynebacterium diphtheriae)(ジフテリア)、Haemophilus influenzae B(Hib)、緑膿菌、Legionella pneumophila、Streptococcus agalactiae(B群レンサ球菌)、Enterococcus faecalis、Helicobacter pylori、Chlamydia pneumoniae、オルトミクソウイルス(インフルエンザ)、ニューモウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIVおよびムンプス)、モルビリウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、エンテロウイルス(ポリオ)、HBV、コロナウイルス(SARS)、水痘−帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)。こうした病原体から得られる特定の抗原の例は、上に記述済みである。
(青年期のワクチンに使用するのに適した抗原)
ある種の実施形態では、本明細書に提供される免疫原性組成物は、青年期被験体に使用するのに適した1種以上の抗原を含む。青年期は、以前に投与された小児抗原の追加免疫の必要がある。青年期に使用するのに適した小児抗原は、上に記述済みである。さらに、青年期は、性行動の開始前に予防または治療的免疫を確実にするために、STD病原体から得られた抗原を受けるターゲットとなる。青年期に使用するのに適したSTD抗原は、上に記述済みである。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される免疫原性組成物は、青年期被験体に使用するのに適した1種以上の抗原を含む。青年期は、以前に投与された小児抗原の追加免疫の必要がある。青年期に使用するのに適した小児抗原は、上に記述済みである。さらに、青年期は、性行動の開始前に予防または治療的免疫を確実にするために、STD病原体から得られた抗原を受けるターゲットとなる。青年期に使用するのに適したSTD抗原は、上に記述済みである。
(腫瘍抗原)
ある種の実施形態では、本明細書に提供される免疫原性組成物と組み合わせて、腫瘍抗原またはがん抗原が使用される。ある種の実施形態では、腫瘍抗原は、ポリペプチド腫瘍抗原または糖タンパク質腫瘍抗原などのペプチド含有腫瘍抗原である。ある種の実施形態では、腫瘍抗原は、糖脂質腫瘍抗原またはガングリオシド腫瘍抗原などの糖含有腫瘍抗原である。ある種の実施形態では、腫瘍抗原は、ポリペプチド含有腫瘍抗原を発現するポリヌクレオチド含有腫瘍抗原、例えば、RNAベクター構築物またはDNAベクター構築物(プラスミドDNAなど)である。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される免疫原性組成物と組み合わせて、腫瘍抗原またはがん抗原が使用される。ある種の実施形態では、腫瘍抗原は、ポリペプチド腫瘍抗原または糖タンパク質腫瘍抗原などのペプチド含有腫瘍抗原である。ある種の実施形態では、腫瘍抗原は、糖脂質腫瘍抗原またはガングリオシド腫瘍抗原などの糖含有腫瘍抗原である。ある種の実施形態では、腫瘍抗原は、ポリペプチド含有腫瘍抗原を発現するポリヌクレオチド含有腫瘍抗原、例えば、RNAベクター構築物またはDNAベクター構築物(プラスミドDNAなど)である。
本明細書に提供される免疫原性組成物と組み合わせて使用するのに適した腫瘍抗原は、(a)ポリペプチド(これは、例えば、8〜20アミノ酸の範囲の長さであり得るが、この範囲外の長さも一般的である)、リポポリペプチド、および糖タンパク質を含めた、ポリペプチド含有腫瘍抗原、(b)多糖、ムチン、ガングリオシド、糖脂質、および糖タンパク質を含めた、糖含有腫瘍抗原、ならびに(c)抗原性ポリペプチドを発現するポリヌクレオチド、などの非常に様々な分子を包含する。
ある種の実施形態では、腫瘍抗原は、例えば、(a)がん細胞に関連する完全長の分子、(b)欠失、付加、および/または置換部分を伴う分子を含めた、その相同および改変物、ならびに(c)そのフラグメントである。ある種の実施形態では、腫瘍抗原は、組み換え形で提供される。ある種の実施形態では、腫瘍抗原としては、例えば、CD8+リンパ球によって認識されるクラスI−拘束性抗原(restricted antigen)、または、CD4+リンパ球によって認識されるクラスII−拘束性抗原が挙げられる。
ある種の実施形態では、腫瘍抗原としては、それだけには限らないが、以下が挙げられる:(a)がん精巣抗原、例えば、NY−ESO−1、SSX2、SCP1、ならびにRAGE、BAGE、GAGE、およびMAGEファミリーポリペプチド、例えば、GAGE−1、GAGE−2、MAGE−1、MAGE−2、MAGE−3、MAGE−4、MAGE−5、MAGE−6、およびMAGE−12(これらは、例えば、黒色腫、肺、頭頸部、NSCLC、乳房、消化器、および膀胱腫瘍に対処するために使用することができる)、(b)変異型抗原、例えば、p53(様々な固形腫瘍、例えば、直腸結腸、肺、頭頸部のがんに関連する)、p21/Ras(例えば、黒色腫、膵臓がん、および直腸結腸がんに関連する)、CDK4(例えば黒色腫に関連する)、MUM1(例えば黒色腫に関連する)、caspase−8(例えば頭頸部がんに関連する)、CIA0205(例えば膀胱がんに関連する)、HLA−A2−R1701、ベータカテニン(例えば黒色腫に関連する)、TCR(例えばT細胞性非ホジキンリンパ腫に関連する)、BCR−abl(例えば慢性骨髄性白血病に関連する)、トリオースホスフェートイソメラーゼ、KIA0205、CDC−27、およびLDLR−FUT、(c)過剰発現される抗原、例えば、ガレクチン4(例えば直腸結腸がんに関連する)、ガレクチン9(例えばホジキン病に関連する)、プロテイナーゼ3(例えば慢性骨髄性白血病に関連する)、WT1(例えば様々な白血病に関連する)、炭酸脱水酵素(例えば腎がんに関連する)、アルドラーゼA(例えば肺がんに関連する)、PRAME(例えば黒色腫に関連する)、HER−2/neu(例えば、乳房、結腸、肺、および卵巣がんに関連する)、アルファ−フェトプロテイン(例えば肝細胞腫に関連する)、KSA(例えば直腸結腸がんに関連する)、ガストリン(例えば、膵臓および胃がんに関連する)、テロメラーゼ触媒タンパク質、MUC−1(例えば、乳房および卵巣がんに関連する)、G−250(例えば腎細胞癌腫に関連する)、p53(例えば、乳房、結腸がんに関連する)、および癌胎児抗原(例えば、乳がん、肺がん、および、直腸結腸がんなどの消化管のがんに関連する)、(d)共通抗原(shared antigen)、例えば、黒色腫−メラニン細胞分化抗原、例えば、MART−1/MelanA、gp100、MC1R、メラニン細胞刺激ホルモン受容体、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質−1/TRP1、およびチロシナーゼ関連タンパク質−2/TRP2(例えば黒色腫に関連する)、(e)例えば前立腺がんに関連する、PAP、PSA、PSMA、PSH−P1、PSM−P1、PSM−P2などの、前立腺関連抗原、(f)免疫グロブリンイディオタイプ(例えば骨髄腫およびB細胞リンパ腫に関連する)、ならびに(g)(i)シアリルTnおよびシアリルLex(例えば乳房および直腸結腸がんに関連する)ならびに様々なムチンなどの糖タンパク質(糖タンパク質は、キャリアタンパク質と結合される、例えば、MUC−1は、KLHと結合される);(ii)リポポリペプチド(例えば、脂質部分に連結されたMUC−1);(iii)多糖(例えばGlobo H合成六糖)(これは、キャリアタンパク質と(例えばKLHと)結合される);(iv)GM2、GM12、GD2、GD3などのガングリオシド(例えば、脳、肺がん、黒色腫に関連する)(また、これは、キャリアタンパク質と(例えばKLHと)結合される)を含めたポリペプチド−および糖−含有抗原などの、他の腫瘍抗原。
ある種の実施形態では、腫瘍抗原としては、それだけには限らないが、以下が挙げられる:p15、Hom/Mel−40、H−Ras、E2A−PRL、H4−RET、IGH−IGK、MYL−RAR、エプスタインバーウイルス抗原、EBNA、ヒトパピローマウイルス(HPV)抗原(E6およびE7を含めて)、B型およびC型肝炎ウイルス抗原、ヒトT細胞白血病ウイルス抗原、TSP−180、p185erbB2、p180erbB−3、c−met、mn−23H1、TAG−72−4、CA19−9、CA72−4、CAM17.1、NuMa、K−ras、p16、TAGE、PSCA、CT7、43−9F、5T4、791 Tgp72、ベータ−HCG、BCA225、BTAA、CA125、CA15−3(CA27.29\BCAA)、CA195、CA242、CA−50、CAM43、CD68\KP1、CO−029、FGF−5、Ga733(EpCAM)、HTgp−175、M344、MA−50、MG7−Ag、MOV18、NB/70K、NY−CO−1、RCAS1、SDCCAG16、TA−90(Mac−2結合タンパク質\サイクロフィリンC関連タンパク質)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS、など。
本明細書に提供される免疫原性組成物と組み合わせて使用されるポリヌクレオチド含有抗原としては、上に列挙したものなどのポリペプチドがん抗原をコードするポリヌクレオチドが挙げられる。ある種の実施形態では、ポリヌクレオチド含有抗原としては、それだけには限らないが、インビボでポリペプチドがん抗原を発現する能力がある、プラスミドベクター(例えばpCMV)などのDNAまたはRNAベクター構築物が挙げられる。
ある種の実施形態では、腫瘍抗原は、変異または改変された細胞成分から得られる。改変後、細胞成分は、もはやその調節機能を果たすことはなく、細胞は、制御されない増殖を経験する可能性がある。改変された細胞成分の典型的な例としては、それだけには限らないが、ras、p53、Rb、ウィルムス腫瘍遺伝子によってコードされる改変されたタンパク質、ユビキチン、ムチン、DCC、APC、およびMCC遺伝子によってコードされるタンパク質、ならびに、neu、甲状腺ホルモン受容体、血小板由来成長因子(PDGF)受容体、インスリン受容体、上皮成長因子(EGF)受容体、およびコロニー刺激因子(CSF)受容体などの受容体または受容体様構造が挙げられる。
さらに、細菌性およびウイルス性抗原は、がんの処置のために本明細書で提供される免疫原性組成物と組み合わせて使用される。ある種の実施形態において、CRM197、破傷風トキソイド、またはSalmonella Typhimurium抗原などのキャリアタンパク質を、がんの処置のために本明細書で提供される化合物と組み合わせて/結合させて使用する。がん抗原の組み合わせ療法は、既存の治療法と比較すると、効力およびバイオアベイラビリティの増大を示す。
ある種の実施形態では、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む免疫原性組成物は、髄膜炎菌の血清群A、C、W135、およびYのうちの少なくとも2種由来の莢膜糖を含む。他の実施形態では、こうしたワクチンは、1種以上の以下:(a)血清群B髄膜炎菌、(b)Haemophilus influenzaeB型、および/または(c)肺炎レンサ球菌由来の抗原をさらに含む。
ある種の実施形態では、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む免疫原性組成物は、髄膜炎菌(N.meningitides)の血清群C、W135、およびYを含む。ある種の実施形態では、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む免疫原性組成物は、髄膜炎菌の血清群A、C、W135、およびYを含む。ある種の実施形態では、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む免疫原性組成物は、髄膜炎菌の血清群B、C、W135、およびYを含む。ある種の実施形態では、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む免疫原性組成物は、髄膜炎菌の血清群A、B、C、W135、およびYを含む。ある種の実施形態では、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む免疫原性組成物は、H.influenzaeB型および髄膜炎菌の血清群C、W135、およびYを含む。ある種の実施形態では、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む免疫原性組成物は、H.influenzaeB型および髄膜炎菌の血清群A、C、W135、およびYを含む。ある種の実施形態では、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む免疫原性組成物は、H.influenzaeB型および髄膜炎菌の血清群B、C、W135、およびYを含む。ある種の実施形態では、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む免疫原性組成物は、H.influenzaeB型および髄膜炎菌の血清群A、B、C、W135、およびYを含む。ある種の実施形態では、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む免疫原性組成物は、肺炎レンサ球菌および髄膜炎菌の血清群C、W135、およびYを含む。ある種の実施形態では、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む免疫原性組成物は、肺炎レンサ球菌および髄膜炎菌の血清群A、C、W135、およびYを含む。ある種の実施形態では、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む免疫原性組成物は、肺炎レンサ球菌および髄膜炎菌の血清群B、C、W135、およびYを含む。ある種の実施形態では、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む免疫原性組成物は、肺炎レンサ球菌および髄膜炎菌の血清群A、B、C、W135、およびYを含む。ある種の実施形態では、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む免疫原性組成物は、H.influenzaeB型、肺炎レンサ球菌、および髄膜炎菌の血清群C、W135、およびYを含む。ある種の実施形態では、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む免疫原性組成物は、H.influenzaeB型、肺炎レンサ球菌、および髄膜炎菌の血清群A、C、W135、およびYを含む。ある種の実施形態では、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む免疫原性組成物は、H.influenzaeB型、肺炎レンサ球菌、および髄膜炎菌の血清群B、C、W135、およびYを含む。ある種の実施形態では、少なくとも1種の式(I)の化合物を含む免疫原性組成物は、H.influenzaeB型、肺炎レンサ球菌、および髄膜炎菌の血清群A、B、C、W135、およびYを含む。
5.薬学的組成物および投与
別の態様では、本発明は、SMIPの均一懸濁物を含む薬学的組成物を提供し、1種以上の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤をさらに含むことができる。
別の態様では、本発明は、SMIPの均一懸濁物を含む薬学的組成物を提供し、1種以上の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤をさらに含むことができる。
本明細書に提供した薬学的組成物を、単独または1種以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与することができる。投与方法としては、それだけに限らないが、経口投与、直腸投与、非経口、静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内投与、吸入、鼻腔内投与、局所投与、眼投与、または耳投与が挙げられる。
SMIPの治療有効量は、中でも特に、示された疾患、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的健康状態、投与される化合物の効力(potency)、投与様式、および所望の処置に応じて変化する。
他の実施形態では、本明細書に記載の均一懸濁物、本明細書に記載の免疫原性組成物、またはその薬学的組成物を、1種以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与する。さらなる治療薬としては、それだけに限らないが、抗生物質または抗菌薬、制吐剤、抗真菌薬、抗炎症薬、抗ウイルス薬、免疫修飾剤(immunomodulatory agent)、サイトカイン、抗鬱薬、ホルモン、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼインヒビター、細胞増殖抑制薬、抗浸潤薬(anti−invation agent)、抗血管新生薬、成長因子機能のインヒビター、ウイルス複製のインヒビター、ウイルス酵素インヒビター、抗癌剤、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リバビリン、ホルモン、および他のToll様受容体調節因子、免疫グロブリン(Ig)、およびIg機能を調整する抗体(抗IgE(オマリズマブ)など)を挙げることができる。
ある種の実施形態では、本明細書に提供した薬学的組成物を、感染症(それだけに限らないが、ウイルス疾患(陰部疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、RSウイルス(RSV)、B型肝炎、C型肝炎、デングウイルス、単純ヘルペスウイルス(ほんの一例として、HSV−I、HSV−II、CMV、またはVZV)、伝染性軟属腫、ワクシニア、痘瘡、レンチウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ライノウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス(例えば、SARS)、インフルエンザ、パラインフルエンザ、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、パポーバウイルス、ヘパドナウイルス、フラビウイルス、レトロウイルス、アレナウイルス(ほんの一例として、LCM、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス、およびラッサ熱)、およびフィロウイルス(ほんの一例として、エボラウイルス、またはマールブルグウイルス)など)が挙げられる)の処置で使用する。
ある種の実施形態では、本明細書に提供した薬学的組成物を、細菌、真菌、および原生動物の感染症(それだけに限らないが、結核およびmycobacterium avium、癩病;pneumocystis carnii、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症、リーシュマニア症、属である、Escherichia、Enterobacter、Salmonella、Staphylococcus、Klebsiella、Proteus、Pseudomonas、Streptococcus、およびChlamydiaの細菌に原因する感染症、および真菌感染症(カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎など)が挙げられる)の処置で使用する。
ある種の実施形態では、本明細書に提供した免疫原性組成物(composotion)を、呼吸器疾患および/または障害、皮膚科障害、眼疾患および/または障害、尿生殖器疾患および/または障害(同種移植片拒絶、自己免疫およびアレルギー、癌、または損傷または老化した皮膚(瘢痕および皺など)が挙げられる)の処置で使用する。
別の態様では、本発明は、有効量の本明細書に開示の免疫原性組成物を投与する工程を含む、それを必要とする被験体(哺乳動物など)において免疫応答を引き起こすための方法を提供する。免疫応答は、好ましくは予防的であり、好ましくは抗体および/または細胞媒介免疫を含む。本方法は、追加免疫応答を惹起することができる。
他の態様では、本明細書に提供した均一懸濁物および/または免疫原性組成物を使用して、例えば、細菌、真菌、および原生動物の感染症(それだけに限らないが、髄膜炎菌血症(meneingococcemia)、髄膜炎、髄膜炎菌性肺炎(meningococcal pheumonia)、髄膜炎菌性心外膜炎、髄膜炎菌性心筋炎、髄膜炎菌性咽頭炎、髄膜炎菌性結膜炎、髄膜炎菌性骨髄炎、髄膜炎菌性眼内炎、髄膜炎菌性尿道炎、髄膜炎菌感染、結核、およびmycobacterium avium、癩病;pneumocystis carnii、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症、リーシュマニア症、属である、Escherichia、Enterobacter、Salmonella、Staphylococcus、Klebsiella、Proteus、Pseudomonas、Streptococcus、およびChlamydiaの細菌に原因する感染、および真菌感染(カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎など)が挙げられる)の処置における免疫応答を誘導または強化する。
ある種の実施形態では、本明細書に提供した均一懸濁物および/または免疫原性組成物を使用して、例えば、呼吸器疾患および/または障害(例えば、RSV)、髄膜炎菌性疾患(例えば、髄膜炎菌血症(meneingococcemia)、髄膜炎、髄膜炎菌性肺炎(meningococcal pheumonia)、髄膜炎菌性心外膜炎、髄膜炎菌性心筋炎、髄膜炎菌性咽頭炎、髄膜炎菌性結膜炎、髄膜炎菌性骨髄炎、髄膜炎菌性眼内炎、髄膜炎菌性尿道炎)、皮膚科障害、眼疾患および/または障害、尿生殖器疾患および/または障害(同種移植片拒絶、自己免疫およびアレルギー、癌、または損傷または老化した皮膚(瘢痕および皺など)が挙げられる)の処置における免疫応答を誘導または強化する。
いくつかの好ましい実施形態では、本明細書に提供した均一懸濁物および/または免疫原性組成物を使用して、免疫応答(例えば、RSV、エボラ、または髄膜炎菌に対する防御免疫応答)を誘導または強化する。
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の本明細書に記載の免疫原性組成物または均一懸濁物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、免疫応答を引き起こすか強化するための方法を提供する。免疫応答(immunue response)は、天然に存在する免疫応答または誘導された免疫応答(例えば、免疫による誘導)であり得る。
式IおよびIIのベンゾナフチリジン化合物の均一懸濁物を、誘導された免疫応答(immunue response)を強化するために投与する場合,免疫応答を誘導する薬剤と実質的に同時に投与することが好ましい。例えば、有効量の均一懸濁物を、免疫原性組成物またはワクチンと同時に投与することができるか、免疫原性組成物またはワクチンの投与の約1日前後の期間以内に投与することができる。
ある種の実施形態では、アルミニウム含有アジュバントを使用する場合、ミョウバン吸着抗原および式IおよびIIのベンゾナフチリジン化合物の均一懸濁物を個別に包装することが望ましい場合がある。2つの成分を、例えば、アルミニウム含有アジュバントからの抗原の脱離が減少するように、投与の約72時間前以内に合わせることができる。例えば、ミョウバン吸着抗原および均一懸濁物を、患者のベッドサイドで組み合わせることができる。好ましくは、ミョウバン吸着抗原および均一懸濁物を、投与の約72時間前以内、約48時間前以内、約24時間前以内、約12時間前以内、約10時間前以内、約9時間前以内、約8時間前以内、約7時間前以内、約6時間前以内、約5時間前以内、約4時間前以内、約3時間前以内、約2時間前以内、約1時間前以内、約45分前以内、約30分前以内、約15分前以内、約10分前以内、または約5分前以内に組み合わせる。
ある種の実施形態(embodimentsembodiments)では、本明細書に開示の免疫原性組成物を、例えば、それを必要とする被験体(哺乳動物など)における免疫応答の惹起または増強で用いるための医薬として使用することができる。
ある種の実施形態では、本明細書に開示の免疫原性組成物を、それを必要とする被験体(哺乳動物など)における免疫応答を惹起するのための医薬の製造において使用することができる。本発明はまた、本明細書に開示の免疫原性組成物を予め充填した送達デバイスを提供する。
哺乳動物は、ヒトが好ましいが、本明細書で対象とされる病原体が広範な種にわたって問題であり得るので、例えば、ウシ、ブタ、ニワトリ、ネコ、またはイヌであり得る。ワクチンを予防的に使用する場合、ヒトは、好ましくは、小児(例えば、幼児または乳児)またはティーンエイジャーであり、ワクチンを治療的に使用する場合、ヒトは、好ましくは、ティーンエイジャーまたは成人である。小児用ワクチンを、例えば、安全性、投薬量、免疫原性などを評価するために成人に投与することもできる。
治療上の処置の効力をチェックする1つの方法は、本明細書に開示の免疫原性組成物の投与後に病原体感染をモニタリングする工程を含む。予防的処置の効力をチェックする1つの方法は、免疫原性組成物(および、個別に投与する場合、抗原)の投与後に本明細書に開示の免疫原性組成物中に含めるかこれと組み合わせて投与した抗原に対する免疫応答を、全身的に(IgG1およびIgG2a産生レベルのモニタリングなど)および/または粘膜的に(IgA産生レベルのモニタリングなど)モニタリングする工程を含む。典型的には、抗原特異的血清抗体応答を、免疫後であるが攻撃誘発前に決定するのに対して、抗原特異的粘膜抗体応答を免疫後および攻撃誘発後に決定する。
抗原がタンパク質である場合に、本明細書に開示の免疫原性組成物の免疫原性を評価する別の方法は、タンパク質を組換え的に発現させて免疫ブロットおよび/またはマイクロアレイによって患者の血清または粘膜分泌物をスクリーニングすることである。タンパク質と患者サンプルとの間の陽性反応は、患者が問題のタンパク質に対する免疫応答を開始していることを示す。本方法を使用して、タンパク質抗原内の免疫優性抗原および/またはエピトープを同定することもできる。
免疫原性組成物の効力を、目的の病原体感染の適切な動物モデルの攻撃誘発によってインビボで決定することもできる。
投薬は、単回用量スケジュールまたは複数回用量スケジュールによることができる。複数回用量を、一次免疫スケジュールおよび/または追加免疫スケジュールで使用することができる。複数回用量スケジュールでは、種々の用量を、同一または異なる経路(例えば、非経口での初回刺激(prime)および粘膜への追加免疫(boost)、粘膜への初回刺激および非経口での追加免疫など)によって投与することができる。複数回用量を、典型的には、少なくとも1週間間隔(例えば、約2週間、約3週間、約4週間、約6週間、約8週間、約10週間、約12週間、約16週間など)で投与する。
1種以上の抗原を含むか、1種以上の抗原と併せて使用される本明細書に開示の免疫原性組成物を使用して、小児および成人の両方を処置することができる。したがって、ヒト被験体は、1歳未満、1〜5歳、5〜15歳、15〜55歳、または少なくとも55歳であり得る。こうした免疫原性組成物の投与に好ましい被験体は、高齢者(例えば、50歳超、60歳超、好ましくは65歳超)、若年者(例えば、5歳未満)、入院患者、健康管理従事者、軍人および軍関係者、妊婦、慢性疾患患者、または免疫不全患者である。免疫原性組成物は、しかし、ただこれらの群のためだけでは適当でなく、より一般に、集団内で使用することができる。
1種以上の抗原を含むか、1種以上の抗原と併せて使用される本明細書に開示の免疫原性組成物を、(例えば、同じ医学的対診の間または医療従事者もしくはワクチン接種センターへの訪問中に)他のワクチンと実質的に同時に(例えば、麻疹ワクチン、ムンプスワクチン、風疹ワクチン、MMRワクチン、水痘ワクチン、MMRVワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、DTPワクチン、コンジュゲートH.influenzae b型ワクチン、不活化ポリオウイルスワクチン、B型肝炎ウイルスワクチン、髄膜炎菌コンジュゲートワクチン(4価ACW135Yワクチンなど)、RSウイルスワクチンなどと実質的に同時に)患者に投与することができる。
6.キット
本発明はまた、個別の容器に均一懸濁物および抗原を含む組成物を含むキットを提供する。例えば、キットは、均一懸濁物を含む第1の容器および抗原を含む組成物を含む第2の容器を含むことができる。抗原を含む組成物は、液体形態であり得るか、固体形態(例えば、凍結乾燥形態)であり得、個別の抗原でもあり得る。組成物に適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が挙げられる。容器を、種々の材料(ガラスまたはプラスチックが挙げられる)から形成することができる。容器は、滅菌アクセスポートを有することができる(例えば、容器は、皮下注射針によって突き通すことができるストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る)。
本発明はまた、個別の容器に均一懸濁物および抗原を含む組成物を含むキットを提供する。例えば、キットは、均一懸濁物を含む第1の容器および抗原を含む組成物を含む第2の容器を含むことができる。抗原を含む組成物は、液体形態であり得るか、固体形態(例えば、凍結乾燥形態)であり得、個別の抗原でもあり得る。組成物に適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が挙げられる。容器を、種々の材料(ガラスまたはプラスチックが挙げられる)から形成することができる。容器は、滅菌アクセスポートを有することができる(例えば、容器は、皮下注射針によって突き通すことができるストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る)。
キットは、薬学的に許容されるバッファー(リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、またはデキストロース液など)を含む第3の容器をさらに含むことができる。キットはまた、最終使用者に有用な他の材料(他の薬学的に許容される処方用溶液(バッファーなど)、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジまたは他の送達デバイスが挙げられる)を含むことができる。キットは、アジュバント(アルミニウムを含むアジュバントまたはMF59など)を含む第4の容器をさらに含むことができる。
キットはまた、免疫の誘導方法のためのまたは感染症の処置のための指示書を含む添付文書を含むことができる。添付文書は、未承認のドラフトの添付文書であり得るか、食品医薬品局(FDA)または他の規制機関によって承認された添付文書であり得る。
本発明を、ここに一般的に記載し、本発明は、以下の実施例を参照してより容易に理解される。これらの実施例は、本発明のある種の態様および実施形態の例示のみを目的として含まれ、本発明を制限することを意図しない。
実施例(I):選択されたベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンアナログの調製
以下の実施例は、本発明の組成物および方法で有用なある種の化合物を調製するための方法を例証している。当業者は、これらの実施例に基づいて本発明の方法で用いる広範な他の化合物を作製することができる。
以下の実施例は、本発明の組成物および方法で有用なある種の化合物を調製するための方法を例証している。当業者は、これらの実施例に基づいて本発明の方法で用いる広範な他の化合物を作製することができる。
実施例1
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例3
9−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
9−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
0℃でN2雰囲気下の2−ブロモ−4−クロロアニリン(1.0当量)を含むテトラヒドロフラン(0.2M)の溶液に、1M NaHMDS(2.5当量)を滴下して添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナートを含むテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応物を室温に一晩加温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を0.1N HCl水溶液でクエンチした。水性懸濁物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡黄色オイルとして生成物を得た。
工程2:tert−ブチル4−クロロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル−カルバマート
tert−ブチル2−ブロモ−4−クロロフェニルカルバマート(工程1由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗混合物を、0〜10%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル4−クロロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル−カルバマートを得た。
tert−ブチル2−ブロモ−4−クロロフェニルカルバマート(工程1由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗混合物を、0〜10%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル4−クロロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル−カルバマートを得た。
工程3:9−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
tert−ブチル4−クロロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル−カルバマート(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、次いで、0〜5%メタノールを含むジクロロメタンを使用して再度精製して、固体を得た。1HNMR(アセ
トン d-6):δ 9.08(d, 1H),8.96(d, 1H), 8.45(s, 1H), 7.86-7.89(dd, 1H), 7.60(d, 1H),7.54(d, 1H), 6.78(br,2H). LRMS [M+H] = 230.1。
tert−ブチル4−クロロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル−カルバマート(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、次いで、0〜5%メタノールを含むジクロロメタンを使用して再度精製して、固体を得た。1HNMR(アセ
トン d-6):δ 9.08(d, 1H),8.96(d, 1H), 8.45(s, 1H), 7.86-7.89(dd, 1H), 7.60(d, 1H),7.54(d, 1H), 6.78(br,2H). LRMS [M+H] = 230.1。
実施例4
8−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
0℃でN2雰囲気下の2−ブロモ−5−クロロアニリン(1.0当量)を含むテトラヒドロフラン(0.2M)の溶液に、1M NaHMDS(2.5当量)を滴下して添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナートを含むテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応物を室温に一晩加温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を0.1N HCl水溶液でクエンチした。水性懸濁物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下(en vacuo)濃縮した。粗材料を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡黄色オイルとして生成物を得た。
工程2:tert−ブチル5−クロロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル−カルバマート
tert−ブチル2−ブロモ−5−クロロフェニルカルバマート(工程1由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗混合物を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル5−クロロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル−カルバマートを得た。
tert−ブチル2−ブロモ−5−クロロフェニルカルバマート(工程1由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗混合物を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル5−クロロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル−カルバマートを得た。
工程3:8−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
tert−ブチル5−クロロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル−カルバマート(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜5%メタノールを含むジクロロメタンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して半純粋固体を得た。次いで、これを温(hot)10%酢酸エチルを含むヘキサン中で撹拌し、濾過し、乾燥させて純粋固体を得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.03(d, 1H),8.93(d, 1H), 8.46(d, 1H), 7.85-7.88(dd, 1H),7.57(s, 1H), 7.32(d, 1H), 6.94(br,2H). LRMS [M+H]
= 230.1。
tert−ブチル5−クロロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル−カルバマート(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜5%メタノールを含むジクロロメタンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して半純粋固体を得た。次いで、これを温(hot)10%酢酸エチルを含むヘキサン中で撹拌し、濾過し、乾燥させて純粋固体を得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.03(d, 1H),8.93(d, 1H), 8.46(d, 1H), 7.85-7.88(dd, 1H),7.57(s, 1H), 7.32(d, 1H), 6.94(br,2H). LRMS [M+H]
= 230.1。
実施例5
8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
0℃でN2雰囲気下の2−ブロモ−5−メチルアニリン(1.0当量)を含むテトラヒドロフラン(0.2M)の溶液に、1M NaHMDS(2.5当量)を滴下して添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナートを含むテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応物を室温に一晩加温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を0.1N HCl水溶液でクエンチした。水性懸濁物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物を淡黄色オイルとして得た。
工程2:tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート
tert−ブチル2−ブロモ−5−メチルフェニルカルバマート(工程1由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜8%エーテルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマートを得た。
tert−ブチル2−ブロモ−5−メチルフェニルカルバマート(工程1由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜8%エーテルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマートを得た。
工程3:8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、純粋固体を得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 8.98(d, 1H),8.87(d, 1H), 8.32(d, 1H), 7.79-7.82(dd, 1H),7.42(s, 1H), 7.18(d, 1H), 6.6(br,2H), 2.45(s, 3H). LRMS [M+H] = 210.1。
tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、純粋固体を得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 8.98(d, 1H),8.87(d, 1H), 8.32(d, 1H), 7.79-7.82(dd, 1H),7.42(s, 1H), 7.18(d, 1H), 6.6(br,2H), 2.45(s, 3H). LRMS [M+H] = 210.1。
実施例6
9−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
9−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
0℃でN2雰囲気下の2−ブロモ−4−メチルアニリン(1.0当量)を含むテトラヒドロフラン(0.2M)の溶液に、1M NaHMDS(2.5当量)を滴下して添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナートを含むテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応物を室温に一晩加温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を0.1N HCl水溶液でクエンチした。水性懸濁物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物を淡黄色オイルとして得た。
工程2:tert−ブチル4−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート
tert−ブチル2−ブロモ−4−メチルフェニルカルバマート(工程1由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜8%エーテルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル4−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマートを得た。
tert−ブチル2−ブロモ−4−メチルフェニルカルバマート(工程1由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜8%エーテルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル4−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマートを得た。
工程3:9−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
tert−ブチル4−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜5%メタノールを含むジクロロメタンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して半純粋固体を得た。次いで、これを温酢酸エチル中で旋回させ、濾過し、乾燥させて純粋固体を得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.02(d, 1H),8.89(d, 1H), 8.25(s, 1H), 7.80-7.84(dd, 1H),
7.52(d, 1H), 7.40(d, 1H), 6.5(br, 2H),2.48(s, 3H). LRMS [M+H] = 210.2。
tert−ブチル4−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜5%メタノールを含むジクロロメタンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して半純粋固体を得た。次いで、これを温酢酸エチル中で旋回させ、濾過し、乾燥させて純粋固体を得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.02(d, 1H),8.89(d, 1H), 8.25(s, 1H), 7.80-7.84(dd, 1H),
7.52(d, 1H), 7.40(d, 1H), 6.5(br, 2H),2.48(s, 3H). LRMS [M+H] = 210.2。
実施例7
10−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
10−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
0℃でN2雰囲気下の2−ブロモ−3−メチルアニリン(1.0当量)を含むテトラヒドロフラン(0.2M)の溶液に、1M NaHMDS(2.5当量)を滴下して添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナートを含むテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応物を室温に一晩加温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を0.1N HCl水溶液でクエンチした。水性懸濁物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物を淡黄色オイルとして得た。
工程2:tert−ブチル3−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート
tert−ブチル2−ブロモ−3−メチルフェニルカルバマート(工程1由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜10%エーテルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル3−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマートを得た。
tert−ブチル2−ブロモ−3−メチルフェニルカルバマート(工程1由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜10%エーテルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル3−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマートを得た。
工程3:10−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
tert−ブチル3−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して半純粋固体を得た。次いで、これを温10%酢酸エチルを含むヘキサン中で旋回させ、濾過し、乾燥させて純粋固体を得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.22(d, 1H),8.90(d, 1H), 7.82-7.85(dd, 1H), 7.54(d, 1H),7.45(t, 1H), 7.19(d, 1H), 6.6(br,2H), 2.98(s, 3H). LRMS [M+H] =
210.2。
tert−ブチル3−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して半純粋固体を得た。次いで、これを温10%酢酸エチルを含むヘキサン中で旋回させ、濾過し、乾燥させて純粋固体を得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.22(d, 1H),8.90(d, 1H), 7.82-7.85(dd, 1H), 7.54(d, 1H),7.45(t, 1H), 7.19(d, 1H), 6.6(br,2H), 2.98(s, 3H). LRMS [M+H] =
210.2。
実施例8
エチル5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−9−カルボキシラート
エチル5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−9−カルボキシラート
0℃でN2雰囲気下の4−アミノ−3−ブロモベンゾアート(1.0当量)を含むテトラヒドロフラン(0.2M)の溶液に、1M NaHMDS(2.5当量)を滴下して添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナートを含むテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応物を室温に一晩加温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を0.1N HCl水溶液でクエンチした。水性懸濁物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物を淡黄色オイルとして得た。
工程2:エチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート
エチル3−ブロモ−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ベンゾアート(工程1由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜10%エーテルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアートを得た。
エチル3−ブロモ−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ベンゾアート(工程1由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜10%エーテルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアートを得た。
工程3:エチル5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−9−カルボキシラート
エチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン/エタノール(10:1、0.23M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および無水炭酸カリウム(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して半純粋固体を得た。次いで、これを温10%酢酸エチルを含むヘキサン中で旋回させ、濾過し、乾燥させて純粋固体を得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.11(d, 1H),9.05(s, 1H), 8.95(d, 1H), 8.14(d, 1H),7.89-7.92(dd, 1H), 7.63(d, 1H), 4.38(q,2H), 1.40(t, 3H). LRMS [M+H] = 268.2。
エチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン/エタノール(10:1、0.23M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および無水炭酸カリウム(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して半純粋固体を得た。次いで、これを温10%酢酸エチルを含むヘキサン中で旋回させ、濾過し、乾燥させて純粋固体を得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.11(d, 1H),9.05(s, 1H), 8.95(d, 1H), 8.14(d, 1H),7.89-7.92(dd, 1H), 7.63(d, 1H), 4.38(q,2H), 1.40(t, 3H). LRMS [M+H] = 268.2。
実施例9
5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−9−カルボン酸
5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−9−カルボン酸
実施例10
8−メトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
1−ブロモ−4−メトキシ−2−ニトロベンゼン(1.0当量)、鉄粉(3.0当量)、および濃HCl(1.04当量)の溶液を共に、エタノール(0.64M)中で混合し、加熱還流した。反応物を24時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜15%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物をオイルとして得た。
工程2:tert−ブチル2−ブロモ−5−メトキシフェニルカルバマート
0℃でN2雰囲気下の2−ブロモ−5−メトキシアニリン(1.0当量)(工程1由来)を含むテトラヒドロフラン(0.2M)の溶液に、1M NaHMDS(2.5当量)を滴下して添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナートを含むテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応物を室温に一晩加温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を0.1N HCl水溶液でクエンチした。水性懸濁物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物を淡黄色オイルとして得た。
0℃でN2雰囲気下の2−ブロモ−5−メトキシアニリン(1.0当量)(工程1由来)を含むテトラヒドロフラン(0.2M)の溶液に、1M NaHMDS(2.5当量)を滴下して添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナートを含むテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応物を室温に一晩加温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を0.1N HCl水溶液でクエンチした。水性懸濁物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物を淡黄色オイルとして得た。
工程3:tert−ブチル5−メトキシ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート
tert−ブチル2−ブロモ−5−メトキシフェニルカルバマート(工程2由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜15%エーテルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル5−メトキシ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマートを得た。
tert−ブチル2−ブロモ−5−メトキシフェニルカルバマート(工程2由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜15%エーテルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル5−メトキシ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマートを得た。
工程4:8−メトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
tert−ブチル5−メトキシ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(工程3由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン/エタノール(10:1、0.23M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および無水炭酸カリウム(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜5%メタノールを含むジクロロメタンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して半純粋固体を得た。次いで、これを酢酸エチル中で再結晶させ、濾過し、乾燥させて純粋固体を得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 8.91(d, 1H), 8.82(d,1H), 8.33(d, 1H), 7.76-7.79(dd, 1H),7.07(s, 1H), 6.96(d, 1H), 6.6(br, 2H),3.90(s, 3H). LRMS [M+H]
= 226.1。
tert−ブチル5−メトキシ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(工程3由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン/エタノール(10:1、0.23M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および無水炭酸カリウム(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜5%メタノールを含むジクロロメタンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して半純粋固体を得た。次いで、これを酢酸エチル中で再結晶させ、濾過し、乾燥させて純粋固体を得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 8.91(d, 1H), 8.82(d,1H), 8.33(d, 1H), 7.76-7.79(dd, 1H),7.07(s, 1H), 6.96(d, 1H), 6.6(br, 2H),3.90(s, 3H). LRMS [M+H]
= 226.1。
実施例11
7−フルオロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
7−フルオロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
0℃でN2雰囲気下の2−フルオロアニリン(1.0当量)を含むテトラヒドロフラン(0.2M)の溶液に、1M NaHMDS(2.5当量)を滴下して添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナートを含むテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応物を室温に一晩加温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を0.1N HCl水溶液でクエンチした。水性懸濁物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物を淡黄色オイルとして得た。
工程2:2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フルオロフェニルボロン酸
−78℃でN2雰囲気下のtert−ブチル2−フルオロフェニルカルバマート(工程1由来)(1.0当量)を含むテトラヒドロフラン(0.25M)の溶液に、1.7M tert−ブチルリチウム(2.4当量)を滴下して添加した。反応物を2時間にわたって−40℃にゆっくり加温し、ホウ酸トリメチル原液(3.8当量)を添加した。反応物を30分間にわたって室温に加温した。1N NaOH水溶液を反応物にゆっくり添加し、15分間撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、3N HClで酸性化して固体を溶解させた。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた固体を、1:1エーテル/ヘキサン中で撹拌し、濾過し、乾燥させた。固体をさらに精製せずに次の工程で使用した。
−78℃でN2雰囲気下のtert−ブチル2−フルオロフェニルカルバマート(工程1由来)(1.0当量)を含むテトラヒドロフラン(0.25M)の溶液に、1.7M tert−ブチルリチウム(2.4当量)を滴下して添加した。反応物を2時間にわたって−40℃にゆっくり加温し、ホウ酸トリメチル原液(3.8当量)を添加した。反応物を30分間にわたって室温に加温した。1N NaOH水溶液を反応物にゆっくり添加し、15分間撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、3N HClで酸性化して固体を溶解させた。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた固体を、1:1エーテル/ヘキサン中で撹拌し、濾過し、乾燥させた。固体をさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程3:7−フルオロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フルオロフェニルボロン酸(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。処理(workup)後、粗生成物を温トルエンに懸濁し、遠心分離し(2500rpm、5分)、上清を除去した。懸濁、遠心分離、および上清除去の工程を、温酢酸エチル、エーテル、およびヘキサンを使用して繰り返して、純粋固体を得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.04(d, 1H),8.96(d, 1H), 8.27(d, 1H), 7.86-7.90(dd, 1H),
7.28-7.34(m, 2H), 6.9(br, 2H).LRMS [M+H] = 214.1。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フルオロフェニルボロン酸(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。処理(workup)後、粗生成物を温トルエンに懸濁し、遠心分離し(2500rpm、5分)、上清を除去した。懸濁、遠心分離、および上清除去の工程を、温酢酸エチル、エーテル、およびヘキサンを使用して繰り返して、純粋固体を得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.04(d, 1H),8.96(d, 1H), 8.27(d, 1H), 7.86-7.90(dd, 1H),
7.28-7.34(m, 2H), 6.9(br, 2H).LRMS [M+H] = 214.1。
実施例12
8−(メチルスルホニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−(メチルスルホニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
1−ブロモ−4−(メチルスルホニル)−2−ニトロベンゼン(1.0当量)、鉄粉(3.0当量)、および濃HCl(1.04当量)の溶液を共に、エタノール(0.64M)中で混合し、加熱還流した。反応物を24時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を1:1ヘキサン/エーテル中で摩砕すること(triturating)によって精製して、淡黄色固体を得た。
工程2:tert−ブチル2−ブロモ−5−(メチルスルホニル)フェニルカルバマート
0℃でN2雰囲気下の2−ブロモ−5−(メチルスルホニル)アニリン(工程1由来)(1.0当量)を含むテトラヒドロフラン(0.2M)の溶液に、1M NaHMDS(2.5当量)を滴下して添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナートを含むテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応物を室温に一晩加温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を0.1N HCl水溶液でクエンチした。水性懸濁物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル2−ブロモ−5−(メチルスルホニル)フェニルカルバマートを得た。
0℃でN2雰囲気下の2−ブロモ−5−(メチルスルホニル)アニリン(工程1由来)(1.0当量)を含むテトラヒドロフラン(0.2M)の溶液に、1M NaHMDS(2.5当量)を滴下して添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナートを含むテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応物を室温に一晩加温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を0.1N HCl水溶液でクエンチした。水性懸濁物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル2−ブロモ−5−(メチルスルホニル)フェニルカルバマートを得た。
工程3:tert−ブチル5−(メチルスルホニル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート
tert−ブチル2−ブロモ−5−(メチルスルホニル)フェニルカルバマート(工程2由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して固体を得た。次いで、これを10%エーテル/ヘキサン中で摩砕して、tert−ブチル5−(メチルスルホニル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマートを白色固体として得た。
tert−ブチル2−ブロモ−5−(メチルスルホニル)フェニルカルバマート(工程2由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して固体を得た。次いで、これを10%エーテル/ヘキサン中で摩砕して、tert−ブチル5−(メチルスルホニル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマートを白色固体として得た。
工程4:8−(メチルスルホニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
tert−ブチル5−(メチルスルホニル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(工程3由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.24M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(4.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%メタノールを含むジクロロメタンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して固体を得た。次いで、これを1:1ヘキサン/酢酸エチル中で摩砕して、8−(メチルスルホニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.16(d, 1H),9.03(d, 1H), 8.71(d, 1H), 8.11(s, 1H),7.93-7.96(dd, 1H), 7.81(d, 1H), 7.0(br,2H), 3.19(s, 3H). LRMS [M+H] = 274.1。
tert−ブチル5−(メチルスルホニル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(工程3由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.24M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(4.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%メタノールを含むジクロロメタンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して固体を得た。次いで、これを1:1ヘキサン/酢酸エチル中で摩砕して、8−(メチルスルホニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.16(d, 1H),9.03(d, 1H), 8.71(d, 1H), 8.11(s, 1H),7.93-7.96(dd, 1H), 7.81(d, 1H), 7.0(br,2H), 3.19(s, 3H). LRMS [M+H] = 274.1。
実施例13
8−(トリフルオロメチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−(トリフルオロメチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
0℃でN2雰囲気下の2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(1.0当量)を含むテトラヒドロフラン(0.2M)の溶液に、1M NaHMDS(2.5当量)を滴下して添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナートを含むテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応物を室温に一晩加温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を0.1N HCl水溶液でクエンチした。水性懸濁物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物を淡黄色オイルとして得た。
工程2:tert−ブチル2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバマート
tert−ブチル2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバマート(工程1由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜10%エーテルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して不純生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
tert−ブチル2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバマート(工程1由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜10%エーテルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して不純生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程3:8−(トリフルオロメチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
tert−ブチル2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバマート(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.24M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(4.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して固体を得た。次いで、これを10%酢酸エチルを含むヘキサン中で摩砕して、8−(トリフルオロメチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(ア
セトン d-6):δ 9.13(d, 1H),9.00(d, 1H), 8.67(d, 1H), 7.91-7.94(dd, 1H), 7.86(s,1H), 7.58(d, 1H), 6.9(br,2H). LRMS [M+H] = 264.1。
tert−ブチル2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバマート(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.24M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(4.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して固体を得た。次いで、これを10%酢酸エチルを含むヘキサン中で摩砕して、8−(トリフルオロメチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(ア
セトン d-6):δ 9.13(d, 1H),9.00(d, 1H), 8.67(d, 1H), 7.91-7.94(dd, 1H), 7.86(s,1H), 7.58(d, 1H), 6.9(br,2H). LRMS [M+H] = 264.1。
実施例14
8−フルオロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−フルオロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
0℃でN2雰囲気下の2−ブロモ−5−フルオロアニリン(1.0当量)を含むテトラヒドロフラン(0.2M)の溶液に、1M NaHMDS(2.5当量)を滴下して添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナートを含むテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応物を室温に一晩加温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を0.1N HCl水溶液でクエンチした。水性懸濁物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡黄色オイルとして生成物を得た。
工程2:tert−ブチル5−フルオロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート
tert−ブチル2−ブロモ−5−フルオロフェニルカルバマート(工程1由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%エーテルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物を黄色固体として得た。
tert−ブチル2−ブロモ−5−フルオロフェニルカルバマート(工程1由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%エーテルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物を黄色固体として得た。
工程3:8−フルオロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
tert−ブチル5−フルオロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.24M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(4.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して固体を得た。次いで、これを10%酢酸エチルを含むヘキサン中で摩砕して、8−フルオロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.00(d, 1H),8.90(d, 1H), 8.46-8.50(dd, 1H), 7.83-7.87(dd, 1H),7.26(d, 1H), 7.15(t, 1H),6.9(br, 2H). LRMS [M+H] = 214.1。
tert−ブチル5−フルオロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.24M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(4.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して固体を得た。次いで、これを10%酢酸エチルを含むヘキサン中で摩砕して、8−フルオロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.00(d, 1H),8.90(d, 1H), 8.46-8.50(dd, 1H), 7.83-7.87(dd, 1H),7.26(d, 1H), 7.15(t, 1H),6.9(br, 2H). LRMS [M+H] = 214.1。
実施例16
3−メトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−メトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル(実施例15/工程2由来)(1.0当量)、炭酸銀(1.3当量)、およびヨードメタン(1.2当量)を含むトルエン(0.2M)の溶液を、室温の暗所で一晩撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、3−ブロモ−6−メトキシピコリノニトリルを得た。
工程2:3−メトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−ブロモ−6−メトキシピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−メトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 8.91(d, 1H),8.34(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.51-7.53(dd, 1H),7.27-7.33(m, 2H), 6.65(br, 2H),4.11(s, 3H). LRMS [M+H] = 226.1。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−ブロモ−6−メトキシピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−メトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 8.91(d, 1H),8.34(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.51-7.53(dd, 1H),7.27-7.33(m, 2H), 6.65(br, 2H),4.11(s, 3H). LRMS [M+H] = 226.1。
実施例17
3−ブトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−ブトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル(実施例15/工程2由来)(1.0当量)、炭酸カリウム(1.3当量)、および1−ヨードブタン(1.2当量)を含むアセトン(0.3M)の溶液を、70℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を水および酢酸エチル中に取った。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜30%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、無色固体を得た。
工程2:3−ブトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−ブロモ−6−ブトキシピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜5%酢酸エチルを含むメタノールを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−ブトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色固体として得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 8.91(d, 1H),8.34(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.48-7.52(dd, 1H),7.27-7.33(m, 2H), 6.51(br, 2H),6.55(t, 2H), 1.81-1.88(m, 2H), 1.50-1.59(m, 2H),1.00(t, 3H). LRMS [M+H] =268.1。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−ブロモ−6−ブトキシピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜5%酢酸エチルを含むメタノールを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−ブトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色固体として得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 8.91(d, 1H),8.34(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.48-7.52(dd, 1H),7.27-7.33(m, 2H), 6.51(br, 2H),6.55(t, 2H), 1.81-1.88(m, 2H), 1.50-1.59(m, 2H),1.00(t, 3H). LRMS [M+H] =268.1。
実施例18
3−(ベンジルオキシ)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−(ベンジルオキシ)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル(実施例15/工程2由来)(1.0当量)、炭酸銀(1.3当量)、および臭化ベンジル(1.2当量)を含むトルエン(0.16M)の溶液を、暗所にて50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を、0〜20%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、6−(ベンジルオキシ)−3−ブロモピコリノニトリルを得た。
工程2:3−(ベンジルオキシ)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および6−(ベンジルオキシ)−3−ブロモピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−(ベンジルオキシ)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 8.95(d, 1H),8.35(d, 1H),
7.58-7.63(m, 2H), 7.49-7.53(dd, 1H), 7.30-7.44(m, 5H), 6.61(br,2H), 5.64(s,2H). LRMS [M+H] = 302.1。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および6−(ベンジルオキシ)−3−ブロモピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−(ベンジルオキシ)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 8.95(d, 1H),8.35(d, 1H),
7.58-7.63(m, 2H), 7.49-7.53(dd, 1H), 7.30-7.44(m, 5H), 6.61(br,2H), 5.64(s,2H). LRMS [M+H] = 302.1。
実施例19
3−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
5−ブロモ−2−メチルピリジン(1.0当量)を含むクロロホルム(0.38M)の溶液に、77%メタ−クロロ過安息香酸(mCPBA)(4.0当量)を添加し、60℃で20時間加熱した。室温への冷却後、Ca(OH)2(5.3当量)を添加し、得られた沈殿物を30分間撹拌した。沈殿物を濾過し、3:1のCHCl3/メタノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮して固体を得た。これを30%酢酸エチルを含むヘキサン中で撹拌し、濾過して所望のN−オキシドを得た。濾液を減圧下濃縮し、残渣を、0〜100%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、より多くの所望のN−オキシドを得た。2つのバッチを合わせ、次の工程で使用した。
工程2:3−ブロモ−6−メチルピコリノニトリル
5−ブロモ−2−メチルピリジン1−オキシド(工程1由来)(1.0当量)を含むアセトニトリル(0.2M)の溶液に、トリメチルシリルシアニド(TMSCN)(4.0当量)およびトリエチルアミン(3.0当量)を添加した。反応物を100℃で一晩加熱した。室温への冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、3−ブロモ−6−メチルピコリノニトリルを得た。
5−ブロモ−2−メチルピリジン1−オキシド(工程1由来)(1.0当量)を含むアセトニトリル(0.2M)の溶液に、トリメチルシリルシアニド(TMSCN)(4.0当量)およびトリエチルアミン(3.0当量)を添加した。反応物を100℃で一晩加熱した。室温への冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、3−ブロモ−6−メチルピコリノニトリルを得た。
工程3:3−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−ブロモ−6−メチルピコリノニトリル(工程2由来)(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜70%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。1HNMR(メタノール d-4):δ 8.85(d, 1H),8.38(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.53-7.61(m, 2H),7.34-7.38(dd, 1H), 2.76(s, 3H).LRMS [M+H] = 210.1。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−ブロモ−6−メチルピコリノニトリル(工程2由来)(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜70%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。1HNMR(メタノール d-4):δ 8.85(d, 1H),8.38(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.53-7.61(m, 2H),7.34-7.38(dd, 1H), 2.76(s, 3H).LRMS [M+H] = 210.1。
実施例20
3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
5−ブロモ−2−クロロピリジン(1.0当量)を含むクロロホルム(0.38M)の溶液に、77%メタ−クロロ過安息香酸(mCPBA)(4.0当量)を添加し、60℃で20時間加熱した。室温への冷却後、Ca(OH)2(5.3当量)を添加し、得られた沈殿物を30分間撹拌した。沈殿物を濾過し、3:1のCHCl3/メタノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮して固体を得た。これを30%酢酸エチルを含むヘキサン中で撹拌し、濾過して所望のN−オキシドを得た。濾液を減圧下濃縮し、残渣を、0〜100%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、より多くの所望のN−オキシドを得た。2つのバッチを合わせ、次の工程で使用した。
工程2:3−ブロモ−6−クロロピコリノニトリル
5−ブロモ−2−クロロピリジン1−オキシド(工程1由来)(1.0当量)を含むアセトニトリル(0.2M)溶液に、トリメチルシリルシアニド(TMSCN)(4.0当量)およびトリエチルアミン(3.0当量)を添加した。反応物を100℃で一晩加熱した。室温への冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣を、0〜40%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、3−ブロモ−6−クロロピコリノニトリルを得た。
5−ブロモ−2−クロロピリジン1−オキシド(工程1由来)(1.0当量)を含むアセトニトリル(0.2M)溶液に、トリメチルシリルシアニド(TMSCN)(4.0当量)およびトリエチルアミン(3.0当量)を添加した。反応物を100℃で一晩加熱した。室温への冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣を、0〜40%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、3−ブロモ−6−クロロピコリノニトリルを得た。
工程3:3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−ブロモ−6−クロロピコリノニトリル(工程2由来)(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して固体を得た。次いで、これを10%酢酸エチルを含むヘキサン中で摩砕して、3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.10(d, 1H),8.45(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.58-7.65(m, 2H),7.35-7.39(dd, 1H),
6.67(br, 2H).LRMS [M+H] = 230.1。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−ブロモ−6−クロロピコリノニトリル(工程2由来)(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して固体を得た。次いで、これを10%酢酸エチルを含むヘキサン中で摩砕して、3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.10(d, 1H),8.45(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.58-7.65(m, 2H),7.35-7.39(dd, 1H),
6.67(br, 2H).LRMS [M+H] = 230.1。
実施例21
N3,N3−ジメチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−3,5−ジアミン
N3,N3−ジメチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−3,5−ジアミン
1H), 7.41-7.45(dd, 1H), 7.29-7.33(dd, 1H), 7.27(d, 1H),3.26(s, 6H). LRMS [M+H]= 239.1。
実施例22
N3−ブチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−3,5−ジアミン
N3−ブチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−3,5−ジアミン
実施例23
3−ビニルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−ビニルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例24
3−エチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−エチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例25
3−フルオロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−フルオロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例26
2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(1.0当量)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.0当量)、およびピリジン(4.0当量)を含むエタノールの溶液を95℃に加熱し、1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をブライン、水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して固体を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程2:3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル
3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒドオキシム(1.0当量)およびバージェス試薬(1.5当量)を含むテトラヒドロフラン(0.5M)の溶液を65℃に加熱し、1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、固体を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒドオキシム(1.0当量)およびバージェス試薬(1.5当量)を含むテトラヒドロフラン(0.5M)の溶液を65℃に加熱し、1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、固体を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程3:2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(工程2由来)(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.44(s, 1H),9.20(s, 1H), 8.65-8.63(d, 1H), 7.70-7.61(m, 2H),7.44-7.36(m, 1H), 6.84(br,2H). LRMS [M+H] = 264.2。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(工程2由来)(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−(トリフルオロメチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 9.44(s, 1H),9.20(s, 1H), 8.65-8.63(d, 1H), 7.70-7.61(m, 2H),7.44-7.36(m, 1H), 6.84(br,2H). LRMS [M+H] = 264.2。
実施例27
2−メトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−メトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3,5−ジクロロピコリノニトリル(1.0当量)を含むジメチルホルムアミド(DMF)(0.5M)溶液に、ナトリウムメトキシド(1.5当量)を添加し、75℃に加熱した。14時間の撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で3回、水で2回洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗残渣を、15%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、2種のメトキシ位置異性体(一方は所望の生成物であった)の混合物を得た。混合物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程2:2−メトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−クロロ−5−メトキシピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、50〜100%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−メトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−クロロ−5−メトキシピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、50〜100%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−メトキシベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。
実施例28
2−(ベンジルオキシ)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(ベンジルオキシ)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
5−ブロモピリジン−3−オール(1.0当量)、臭化ベンジル(1.2当量)、および炭酸銀(1.3当量)を含むトルエン(0.1M)の溶液を50℃に加熱し、18時間撹拌した。室温への冷却後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで溶離した。濾液を減圧下残渣に濃縮し、これを、20%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、3−(ベンジルオキシ)−5−ブロモピリジンを得た。
工程2:3−(ベンジルオキシ)−5−ブロモピリジン1−オキシド
3−(ベンジルオキシ)−5−ブロモピリジン(工程1由来)(1.0当量)およびメタ−クロロ過安息香酸(mCPBA)(4.0当量)を含むジクロロメタン(0.1M)の溶液を、室温で18時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗残渣を、0〜100%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、3−(ベンジルオキシ)−5−ブロモピリジン1−オキシドを得た。
3−(ベンジルオキシ)−5−ブロモピリジン(工程1由来)(1.0当量)およびメタ−クロロ過安息香酸(mCPBA)(4.0当量)を含むジクロロメタン(0.1M)の溶液を、室温で18時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗残渣を、0〜100%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、3−(ベンジルオキシ)−5−ブロモピリジン1−オキシドを得た。
工程3:5−(ベンジルオキシ)−3−ブロモピコリノニトリル
53−(ベンジルオキシ)−5−ブロモピリジン1−オキシド(工程2由来)(1.0当量)を含むアセトニトリル(0.2M)の溶液に、トリメチルシリルシアニド(TMSCN)(4.0当量)およびトリエチルアミン(3.0当量)を添加した。反応物を100℃で一晩加熱した。室温への冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣を、0〜40%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、2種のベンゾキシ位置異性体(一方は所望の生成物であった)の混合物を得た。混合物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
53−(ベンジルオキシ)−5−ブロモピリジン1−オキシド(工程2由来)(1.0当量)を含むアセトニトリル(0.2M)の溶液に、トリメチルシリルシアニド(TMSCN)(4.0当量)およびトリエチルアミン(3.0当量)を添加した。反応物を100℃で一晩加熱した。室温への冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣を、0〜40%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、2種のベンゾキシ位置異性体(一方は所望の生成物であった)の混合物を得た。混合物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程4:2−(ベンジルオキシ)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および5−(ベンジルオキシ)−3−ブロモピコリノニトリル(工程3由来)(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、50〜100%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−(ベンジルオキシ)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 8.36(s, 1H),7.86(s, 1H), 7.59-7.56(d, 2H), 7.46-7.42(dd, 2H),7.40-7.37(d, 1H),7.20-7.15(dd, 1H), 7.12-7.09(d, 1H), 6.88-6.86(d, 1H),6.77-6.73(dd, 1H),5.51(s, 2H), 4.74(br, 2H). LRMS [M+H] = 302.3。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および5−(ベンジルオキシ)−3−ブロモピコリノニトリル(工程3由来)(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を、2%メタノールを含むジクロロメタンおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%メタノールを含むジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、50〜100%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−(ベンジルオキシ)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(アセトン d-6):δ 8.36(s, 1H),7.86(s, 1H), 7.59-7.56(d, 2H), 7.46-7.42(dd, 2H),7.40-7.37(d, 1H),7.20-7.15(dd, 1H), 7.12-7.09(d, 1H), 6.88-6.86(d, 1H),6.77-6.73(dd, 1H),5.51(s, 2H), 4.74(br, 2H). LRMS [M+H] = 302.3。
実施例29
2−ビニルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−ビニルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3,5−ジクロロピコリノニトリル(1.0当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(3.4当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.04M)の溶液を、95℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、白色固体を得た。
工程2:2−ビニルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−クロロ−5−ビニルピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−ビニルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。1HNMR(メタノール-d4 - CDCl3):δ8.87(d, 1H), 8.69(d, 1H), 8.28(d,1H), 7.49-7.58(m, 2H), 7.32(dt, 1H), 6.90(dd,1H), 6.09(d, 1H), 5.54(d, 1H).LRMS[M+H] = 222.1。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−クロロ−5−ビニルピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−ビニルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。1HNMR(メタノール-d4 - CDCl3):δ8.87(d, 1H), 8.69(d, 1H), 8.28(d,1H), 7.49-7.58(m, 2H), 7.32(dt, 1H), 6.90(dd,1H), 6.09(d, 1H), 5.54(d, 1H).LRMS[M+H] = 222.1。
実施例30
2−エチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−エチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
7.55 - 7.63(m, 2H), 7.35 - 7.40(m, 1H), 2.97(q,2H), 1.43(t, 2H).LRMS [M+H] =224.1。
実施例31
2−フェニルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−フェニルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3,5−ジクロロピコリノニトリル(1.0当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−フェニル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(3.4当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.04M)の溶液を、100℃で2時間撹拌し、次いで、80℃で4時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、白色固体を得た。
工程2:2−フェニルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−クロロ−5−フェニルピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗生成物を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−フェニルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色固体として得た。1HNMR(dmso-d6):δ 9.13(d, 1H), 9.03(d,1H), 8.56(d, 1H), 7.98(d, 2H), 7.43- 7.56(m,5H), 7.27(m, 1H), 7.13(bs,2H).LRMS [M+H] = 272.2。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−クロロ−5−フェニルピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗生成物を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−フェニルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色固体として得た。1HNMR(dmso-d6):δ 9.13(d, 1H), 9.03(d,1H), 8.56(d, 1H), 7.98(d, 2H), 7.43- 7.56(m,5H), 7.27(m, 1H), 7.13(bs,2H).LRMS [M+H] = 272.2。
実施例32
(E)−2−スチリルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
(E)−2−スチリルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3,5−ジクロロピコリノニトリル(1.0当量)、(E)−4,4,5,5−テトラメチル−2−スチリル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(3.4当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.04M)の溶液を、100℃で2時間撹拌し、次いで、80℃で4時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、白色固体を得た。
工程2:(E)−2−スチリルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および(E)−3−クロロ−5−スチリルピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗生成物を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(E)−2−スチリルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを褐色固体として得た。1HNMR(dmso-d6):δ 9.22(d, 1H), 9.06(d,1H), 8.51(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.66(d, 2H),7.46- 7.56(m, 3H), 7.70(t, 2H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.08(bs, 2H).LRMS [M+H] =298.2。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および(E)−3−クロロ−5−スチリルピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗生成物を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(E)−2−スチリルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを褐色固体として得た。1HNMR(dmso-d6):δ 9.22(d, 1H), 9.06(d,1H), 8.51(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.66(d, 2H),7.46- 7.56(m, 3H), 7.70(t, 2H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.08(bs, 2H).LRMS [M+H] =298.2。
実施例33
2−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例34
(E)−2−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
(E)−2−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3,5−ジクロロピコリノニトリル(1.0当量)、(E)−2−(3−メトキシプロパ−1−エニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(3.4当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.04M)の溶液を、100℃で2時間撹拌し、次いで、80℃で4時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(E)−3−クロロ−5−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ピコリノニトリルを白色固体として得た。
工程2:(E)−2−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および(E)−3−クロロ−5−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗生成物を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(E)−2−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。1HNMR(dmso-d6):δ 9.24(d, 1H), 9.18(d,1H), 8.54(d, 1H), 7.52- 7.58(m, 2H), 7.31(m,1H), 7.11(bs, 2H), 6.86 - 7.00(m,2H), 4.18(d, 2H), 3.36(s, 3H).LRMS [M+H] =266.2。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および(E)−3−クロロ−5−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗生成物を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(E)−2−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。1HNMR(dmso-d6):δ 9.24(d, 1H), 9.18(d,1H), 8.54(d, 1H), 7.52- 7.58(m, 2H), 7.31(m,1H), 7.11(bs, 2H), 6.86 - 7.00(m,2H), 4.18(d, 2H), 3.36(s, 3H).LRMS [M+H] =266.2。
実施例35
2−(3−メトキシプロピル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(3−メトキシプロピル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例36
2−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3,5−ジクロロピコリノニトリル(1.0当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(3.4当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.04M)の溶液を、100℃で2時間撹拌し、次いで、80℃で4時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−クロロ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピコリノニトリルを白色固体として得た。
工程2:2−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−クロロ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗生成物を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色固体として得た。1HNMR(dmso-d6):δ 9.03(d, 1H), 8.96(d,1H), 8.55(d, 1H), 7.47- 7.53(m, 2H), 7.25(m,1H), 7.07(bs, 2H)5.80(s, 1H),5.36(s, 1H), 2.27(s, 3H).LRMS [M+H] = 236.2。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−クロロ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピコリノニトリル(工程1由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗生成物を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色固体として得た。1HNMR(dmso-d6):δ 9.03(d, 1H), 8.96(d,1H), 8.55(d, 1H), 7.47- 7.53(m, 2H), 7.25(m,1H), 7.07(bs, 2H)5.80(s, 1H),5.36(s, 1H), 2.27(s, 3H).LRMS [M+H] = 236.2。
実施例37
2−イソプロピルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−イソプロピルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例38
1−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
1−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
5−ブロモ−2−クロロ−4−メチルピリジン(1.0当量)およびメタ−クロロ過安息香酸(mCPBA)(2.5当量)を含むクロロホルム(0.1M)の溶液を、50℃で一晩撹拌した。室温への冷却後、Ca(OH)2(2.5当量)を反応混合物に添加した。沈殿物を濾過し、5%メタノールを含むジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を、飽和Na2S2O3水溶液および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下蒼白色固体に濃縮した。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程2:3−ブロモ−6−クロロ−4−メチルピコリノニトリル
5−ブロモ−2−クロロ−4−メチルピリジン1−オキシド(工程1由来)(1.0当量)を含むアセトニトリル(0.2M)の溶液に、TMSCN(4.0当量)およびトリエチルアミン(3.0当量)を添加した。反応物を100℃で一晩加熱した。室温への冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、3−ブロモ−6−クロロ−4−メチルピコリノニトリルを得た。
5−ブロモ−2−クロロ−4−メチルピリジン1−オキシド(工程1由来)(1.0当量)を含むアセトニトリル(0.2M)の溶液に、TMSCN(4.0当量)およびトリエチルアミン(3.0当量)を添加した。反応物を100℃で一晩加熱した。室温への冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、3−ブロモ−6−クロロ−4−メチルピコリノニトリルを得た。
工程3:3−クロロ−1−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−ブロモ−6−クロロ−4−メチルピコリノニトリル(工程2由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗生成物を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−クロロ−1−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色固体として得た。1H NMR(dmso-d6):δ 8.44(d, 1H),7.83(s,1H), 7.50- 7.58(m, 2H), 7.02(bs, 2H), 2.98(s, 3H).LRMS [M+H] = 244.1.
工程4:1−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−クロロ−1−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(工程3由来)を含む酢酸エチル/メタノール(1:2、0.03M)の溶液に、10重量%パラジウム炭素(0.2当量)を添加した。反応容器を、Parr水素添加装置(hydrogen Parr apparatus)にて50psiの水素下で一晩震盪させた。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、1−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色固体として得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.63(d,1H), 8.44(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.54(m, 1H),7.45(d, 1H), 7.30(m, 1H), 6.20(bs,2H), 3.01(s, 3H).LRMS [M+H] = 210.1。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(1.0当量)および3−ブロモ−6−クロロ−4−メチルピコリノニトリル(工程2由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗生成物を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−クロロ−1−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色固体として得た。1H NMR(dmso-d6):δ 8.44(d, 1H),7.83(s,1H), 7.50- 7.58(m, 2H), 7.02(bs, 2H), 2.98(s, 3H).LRMS [M+H] = 244.1.
工程4:1−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−クロロ−1−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(工程3由来)を含む酢酸エチル/メタノール(1:2、0.03M)の溶液に、10重量%パラジウム炭素(0.2当量)を添加した。反応容器を、Parr水素添加装置(hydrogen Parr apparatus)にて50psiの水素下で一晩震盪させた。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、1−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色固体として得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.63(d,1H), 8.44(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.54(m, 1H),7.45(d, 1H), 7.30(m, 1H), 6.20(bs,2H), 3.01(s, 3H).LRMS [M+H] = 210.1。
実施例40
ピリド[3,2−f][1,7]ナフチリジン−6−アミン
ピリド[3,2−f][1,7]ナフチリジン−6−アミン
実施例41
2−エチル−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−エチル−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.0当量)および3−クロロ−5−ビニルピコリノニトリル(実施例29/工程1由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、8−メチル−2−ビニルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。
工程2:2−エチル−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−ビニルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)を含む酢酸エチル/メタノール(1:4、0.05M)の溶液に、10重量%パラジウム炭素(0.2当量)を添加した。水素ガスをバルーンを介して導入し、反応物を3時間撹拌した。混合物をセライトパッドによって濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、2−エチル−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンをオフホワイトの固体として得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.61(d,1H), 8.42(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.44(s, 1H),7.12(dd, 1H), 6.00 (bs, 2H),2.84(q, 2H), 2.45(s, 3H), 1.33(t, 3H).LRMS [M+H] =238.1。
8−メチル−2−ビニルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)を含む酢酸エチル/メタノール(1:4、0.05M)の溶液に、10重量%パラジウム炭素(0.2当量)を添加した。水素ガスをバルーンを介して導入し、反応物を3時間撹拌した。混合物をセライトパッドによって濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、2−エチル−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンをオフホワイトの固体として得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.61(d,1H), 8.42(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.44(s, 1H),7.12(dd, 1H), 6.00 (bs, 2H),2.84(q, 2H), 2.45(s, 3H), 1.33(t, 3H).LRMS [M+H] =238.1。
実施例42
(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)メタノール
(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)メタノール
エチル5,6−ジクロロニコチナート(1当量)、シアン化亜鉛(0.75当量)およびテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0.10当量)を含むDMF(0.3M)の溶液を脱気し、次いで、100℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下除去して粗残渣を得た。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル5−クロロ−6−シアノニコチナートを白色固体として得た。
工程2:エチル5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−カルボキシラート
tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.0当量)およびエチル5−クロロ−6−シアノニコチナート(前工程由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−カルボキシラートを得た。
tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.0当量)およびエチル5−クロロ−6−シアノニコチナート(前工程由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−カルボキシラートを得た。
工程3:2−エチル−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
氷水浴中で冷却したエチル5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−カルボキシラート(前工程由来)を含むTHF(0.2M)の撹拌溶液に、1Nスーパーヒドリドを含むTHF(10当量)溶液を添加した。反応完了の際、1N HClで反応物をクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)メタノールを白色固体として得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.68(d,1H), 8.52(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.44(s, 1H),7.12(dd, 1H), 6.00 (bs, 2H),4.90(s, 2H), 2.45(s, 3H).LRMS [M+H] = 240.1。
氷水浴中で冷却したエチル5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−カルボキシラート(前工程由来)を含むTHF(0.2M)の撹拌溶液に、1Nスーパーヒドリドを含むTHF(10当量)溶液を添加した。反応完了の際、1N HClで反応物をクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)メタノールを白色固体として得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.68(d,1H), 8.52(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.44(s, 1H),7.12(dd, 1H), 6.00 (bs, 2H),4.90(s, 2H), 2.45(s, 3H).LRMS [M+H] = 240.1。
実施例43
8−メチル−2−プロピルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−プロピルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3,5−ジクロロピコリノニトリル(1.0当量)、(E)−4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(3.4当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.04M)の溶液を、95℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、白色固体(E)−3−クロロ−5−(プロパ−1−エニル)ピコリノニトリルを得た。
工程2:(E)−8−メチル−2−(プロパ−1−エニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.0当量)および(E)−3−クロロ−5−(プロパ−1−エニル)ピコリノニトリル(前工程由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(E)−8−メチル−2−(プロパ−1−エニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。
tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.0当量)および(E)−3−クロロ−5−(プロパ−1−エニル)ピコリノニトリル(前工程由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(E)−8−メチル−2−(プロパ−1−エニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。
工程3:8−メチル−2−プロピルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(E)−8−メチル−2−(プロパ−1−エニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)を含む酢酸エチル/メタノール(1:4、0.05M)の溶液に、10重量%パラジウム炭素(0.2当量)を添加した。水素ガスをバルーンを介して導入し、反応物を3時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、8−メチル−2−プロピルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンをオフホワイトの固体として得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.59(d,1H), 8.41(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.43(s, 1H),7.13(dd, 1H), 5.94 (bs, 2H),2.78(t, 2H), 2.44(s, 3H), 1.75(m, 2H), 0.95(t,3H).LRMS [M+H] = 252.1。
実施例44
2−(2−(1H−インドール−5−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(2−(1H−インドール−5−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
シンチレーションバイアルに、−ヨード−1H−インドール(1.1当量)、トリエチル(エチニル)シラン(1当量)、トリエチルアミン(5当量)、および無水DMF(0.2M)を添加した。吸引し、そして窒素を3回流した。CuI(0.1当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロ−パラジウム(II)(0.1当量)を添加した。バイアルを密閉し、60℃で一晩加熱した。TLCによってモニタリングした場合の反応完了の際、バイアルの内容物を、ヘキサンで予め処理したシリカゲルカラムにロードした。生成物を含む全溶離物が回収されるまで、カラムをヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄した。最小限加熱したロータリーエバポレーターを使用してヘキサンおよびエーテルを慎重に蒸留によって除去して、生成物5−((トリエチルシリル)エチニル)−1H−インドールを無色オイルとして得た。これを次の工程で直接使用した。
工程2:5−エチニル−1H−インドール
0℃に冷却した5−((トリエチルシリル)エチニル)−1H−インドール(前工程由来)を含むTHF(0.2M)の撹拌溶液に対して、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(0.5当量)を滴下して処理した。反応混合物が黒色になり、室温に加温する前に30分間撹拌し続けた。TLCは完全な変換を示した。水で反応物をクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、最小限加熱したロータリーエバポレーターを使用して濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、ジエチルエーテル)により、生成物5−エチニル−1H−インドールを無色オイルとして得た。
0℃に冷却した5−((トリエチルシリル)エチニル)−1H−インドール(前工程由来)を含むTHF(0.2M)の撹拌溶液に対して、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(0.5当量)を滴下して処理した。反応混合物が黒色になり、室温に加温する前に30分間撹拌し続けた。TLCは完全な変換を示した。水で反応物をクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、最小限加熱したロータリーエバポレーターを使用して濃縮した。クロマトグラフィ(シリカゲル、ジエチルエーテル)により、生成物5−エチニル−1H−インドールを無色オイルとして得た。
工程3:5−((1H−インドール−5−イル)エチニル)−3−クロロピコリノニトリル
セプタムで蓋をした丸底フラスコに、5−エチニル−1H−インドール(前工程由来)(1.1当量)、3,5−ジクロロピコリノニトリル(1当量)、トリエチルアミン(5当量)、および無水DMF(0.2M)を添加した。吸引し、そして窒素を3回流した。CuI(0.05当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロ−パラジウム(II)(0.05当量)を添加した。セプタムを還流冷却器と交換し、フラスコを窒素雰囲気下にて60℃で一晩加熱した。TLCによってモニタリングした場合の反応完了の際、フラスコの内容物を、ヘキサンで予め処理した大きなシリカゲルカラムにロードした。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc(1:4%))により、生成物5−((1H−インドール−5−イル)エチニル)−3−クロロピコリノニトリルを得た。
セプタムで蓋をした丸底フラスコに、5−エチニル−1H−インドール(前工程由来)(1.1当量)、3,5−ジクロロピコリノニトリル(1当量)、トリエチルアミン(5当量)、および無水DMF(0.2M)を添加した。吸引し、そして窒素を3回流した。CuI(0.05当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロ−パラジウム(II)(0.05当量)を添加した。セプタムを還流冷却器と交換し、フラスコを窒素雰囲気下にて60℃で一晩加熱した。TLCによってモニタリングした場合の反応完了の際、フラスコの内容物を、ヘキサンで予め処理した大きなシリカゲルカラムにロードした。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc(1:4%))により、生成物5−((1H−インドール−5−イル)エチニル)−3−クロロピコリノニトリルを得た。
工程4:2−((1H−インドール−5−イル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
還流凝縮器を備えた丸底フラスコに、5−((1H−インドール−5−イル)エチニル)−3−クロロピコリノニトリル(前工程由来)(1当量)、tert−ブチル2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.25当量)、K3PO4(2当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.05当量)、および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.1当量)を添加した。n−ブタノールおよび水(5:2、0.2M)を添加し、内容物を3回脱気(吸引後窒素を流すことにより)した。反応混合物を、油浴中窒素下にて100℃で一晩強く撹拌した。内容物を冷却し、200mLの水に溶解し(taken up)、その後に塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%EtOAcを含むCH2Cl2)により、生成物2−((1H−インドール−5−イル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。
還流凝縮器を備えた丸底フラスコに、5−((1H−インドール−5−イル)エチニル)−3−クロロピコリノニトリル(前工程由来)(1当量)、tert−ブチル2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.25当量)、K3PO4(2当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.05当量)、および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.1当量)を添加した。n−ブタノールおよび水(5:2、0.2M)を添加し、内容物を3回脱気(吸引後窒素を流すことにより)した。反応混合物を、油浴中窒素下にて100℃で一晩強く撹拌した。内容物を冷却し、200mLの水に溶解し(taken up)、その後に塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%EtOAcを含むCH2Cl2)により、生成物2−((1H−インドール−5−イル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。
工程5:2−(2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
丸底フラスコに、撹拌子を使用して2−((1H−インドール−5−イル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1当量)を添加した。エタノールおよび塩化メチレン(1:2、0.2M)を添加し、その後にパラジウム炭素(palladium in carbon)(活性化粉末、湿式、炭素上10%(10% on carbon)、0.1当量)を添加した。内容物を吸引し、そしてその後に水素を3回流した。反応混合物を、水素バルーン下にて室温で一晩強く撹拌した。その後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、次に濾液がUV吸収を持たなくなるまでセライトパッドを塩化メチレンおよびEtOAcで洗浄した。合わせた有機洗浄物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%EtOAcを含むCH2Cl2)により、生成物2−(2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.54(d,1H), 8.34(d, 1H), 8.28(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.64
- 7.56(m, 1H), 7.50 - 7.35(m,1H), 7, 24(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.08(dd, 1H), 6.92(dd,1H), 6.41(s, 1H), 6.01(bs,2H), 3.16 - 3.12(m, 2H), 3.10 - 3.05(m, 2H), 2.43(s,3H). LRMS [M+H] = 353.2。
丸底フラスコに、撹拌子を使用して2−((1H−インドール−5−イル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1当量)を添加した。エタノールおよび塩化メチレン(1:2、0.2M)を添加し、その後にパラジウム炭素(palladium in carbon)(活性化粉末、湿式、炭素上10%(10% on carbon)、0.1当量)を添加した。内容物を吸引し、そしてその後に水素を3回流した。反応混合物を、水素バルーン下にて室温で一晩強く撹拌した。その後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、次に濾液がUV吸収を持たなくなるまでセライトパッドを塩化メチレンおよびEtOAcで洗浄した。合わせた有機洗浄物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%EtOAcを含むCH2Cl2)により、生成物2−(2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.54(d,1H), 8.34(d, 1H), 8.28(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.64
- 7.56(m, 1H), 7.50 - 7.35(m,1H), 7, 24(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.08(dd, 1H), 6.92(dd,1H), 6.41(s, 1H), 6.01(bs,2H), 3.16 - 3.12(m, 2H), 3.10 - 3.05(m, 2H), 2.43(s,3H). LRMS [M+H] = 353.2。
実施例45
2−(4−エトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−エトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
セプタムで蓋をした丸底フラスコに、1−エトキシ−4−エチニルベンゼン(1.1当量)、3,5−ジクロロピコリノニトリル(1当量)、トリエチルアミン(5当量)、および無水DMF(0.2M)を添加した。吸引し、そして窒素を3回流した。CuI(0.05当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロ−パラジウム(II)(0.05当量)を添加した。セプタムを還流凝縮器と交換し、フラスコを窒素雰囲気下にて60℃で一晩加熱した。TLCによってモニタリングした場合の反応完了の際、フラスコの内容物を、ヘキサンで予め処理した大きなシリカゲルカラムにロードした。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc(1:4%))により、生成物3−クロロ−5−((4−エトキシフェニル)エチニル)ピコリノニトリルを得た。
工程2:2−((4−エトキシフェニル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
還流冷却器を備えた丸底フラスコに、3−クロロ−5−((4−エトキシフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(前工程由来)(1当量)、tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.25当量)、K3PO4(2当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.05当量)、および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.1当量)を添加した。n−ブタノールおよび水(5:2、0.2M)を添加し、内容物を3回脱気(吸引後窒素を流すことにより)した。反応混合物を、油浴中窒素下にて100℃で一晩強く撹拌した。内容物を冷却し、200mLの水に溶解し、その後に塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%EtOAcを含むCH2Cl2)により、生成物2−((4−エトキシフェニル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。
還流冷却器を備えた丸底フラスコに、3−クロロ−5−((4−エトキシフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(前工程由来)(1当量)、tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.25当量)、K3PO4(2当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.05当量)、および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.1当量)を添加した。n−ブタノールおよび水(5:2、0.2M)を添加し、内容物を3回脱気(吸引後窒素を流すことにより)した。反応混合物を、油浴中窒素下にて100℃で一晩強く撹拌した。内容物を冷却し、200mLの水に溶解し、その後に塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%EtOAcを含むCH2Cl2)により、生成物2−((4−エトキシフェニル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。
工程3:2−(4−エトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
丸底フラスコに、撹拌子を使用して2−((4−エトキシフェニル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1当量)を添加した。エタノールおよび塩化メチレン(1:2、0.2M)を添加し、その後にパラジウム炭素(活性化粉末、湿式、炭素上10%、0.1当量)を添加した。内容物を真空下で脱気し、その後に水素を流した(3回)。反応混合物を、水素バルーン下にて室温で一晩強く撹拌した。その後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、次に濾液がUV吸収を持たなくなるまでセライトパッドを塩化メチレンおよびEtOAcで洗浄した。合わせた有機洗浄物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%EtOAcを含むCH2Cl2)により、生成物を黄色固体として得た。トルエンを使用したさらなる再結晶により、生成物2−(4−エトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色微細結晶として得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.52(d,1H), 8.30(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.46(s, 1H),7.12(dd, 1H), 7.06(d, 2H), 6.75(d,2H), 5.95(bs, 2H), 3.93(q, 2H), 3.11 -3.05(dd, 2H), 2.95 - 2.90(dd, 2H),2.44(s,
3H), 1.33(t, 3H). LRMS [M+H] = 358.2。
丸底フラスコに、撹拌子を使用して2−((4−エトキシフェニル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1当量)を添加した。エタノールおよび塩化メチレン(1:2、0.2M)を添加し、その後にパラジウム炭素(活性化粉末、湿式、炭素上10%、0.1当量)を添加した。内容物を真空下で脱気し、その後に水素を流した(3回)。反応混合物を、水素バルーン下にて室温で一晩強く撹拌した。その後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、次に濾液がUV吸収を持たなくなるまでセライトパッドを塩化メチレンおよびEtOAcで洗浄した。合わせた有機洗浄物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜50%EtOAcを含むCH2Cl2)により、生成物を黄色固体として得た。トルエンを使用したさらなる再結晶により、生成物2−(4−エトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色微細結晶として得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.52(d,1H), 8.30(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.46(s, 1H),7.12(dd, 1H), 7.06(d, 2H), 6.75(d,2H), 5.95(bs, 2H), 3.93(q, 2H), 3.11 -3.05(dd, 2H), 2.95 - 2.90(dd, 2H),2.44(s,
3H), 1.33(t, 3H). LRMS [M+H] = 358.2。
実施例46
8−メチル−2−(4−フェノキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−(4−フェノキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−クロロ−5−((4−フェノキシフェニル)エチニル)ピコリノニトリルを、実施例45の工程1について記載の手順にしたがって、1−エチニル−4−フェノキシベンゼン(市販品)から調製した。
工程2:8−メチル−2−((4−フェノキシフェニル)エチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−((4−フェノキシフェニル)エチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例45の工程2について記載の手順にしたがって、3−クロロ−5−((4−フェノキシフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。
8−メチル−2−((4−フェノキシフェニル)エチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例45の工程2について記載の手順にしたがって、3−クロロ−5−((4−フェノキシフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。
工程3:8−メチル−2−(4−フェノキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−(4−フェノキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例45の工程3について記載の手順にしたがって、8−メチル−2−((4−フェノキシフェニル)エチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)から調製した。1HNMR(CDCl3):δ 8.54(d,1H), 8.30(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.25- 7.20(m, 2H), 7.12(dd, 1H),7.07 - 6.84(m, 8H), 6.00(bs, 2H), 3.13 - 3.08(dd,2H), 2.99 - 2.94(dd, 2H),2.44(s, 3H). LRMS [M+H] = 406.2。
8−メチル−2−(4−フェノキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例45の工程3について記載の手順にしたがって、8−メチル−2−((4−フェノキシフェニル)エチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)から調製した。1HNMR(CDCl3):δ 8.54(d,1H), 8.30(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.25- 7.20(m, 2H), 7.12(dd, 1H),7.07 - 6.84(m, 8H), 6.00(bs, 2H), 3.13 - 3.08(dd,2H), 2.99 - 2.94(dd, 2H),2.44(s, 3H). LRMS [M+H] = 406.2。
実施例47
2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)トリエチルシランを、実施例44の工程1について記載の手順にしたがって、1−ヨード−2,4−ジメチルベンゼン(市販品)から調製した。
工程2:1−エチニル−2,4−ジメチルベンゼン
1−エチニル−2,4−ジメチルベンゼンを、実施例44の工程2について記載の手順にしたがって、((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)トリエチルシラン(前工程由来)から調製した。
1−エチニル−2,4−ジメチルベンゼンを、実施例44の工程2について記載の手順にしたがって、((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)トリエチルシラン(前工程由来)から調製した。
工程3:3−クロロ−5−((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリル
3−クロロ−5−((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリルを、実施例44の工程3について記載の手順にしたがって、1−エチニル−2,4−ジメチルベンゼン(前工程由来)から調製した。
3−クロロ−5−((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリルを、実施例44の工程3について記載の手順にしたがって、1−エチニル−2,4−ジメチルベンゼン(前工程由来)から調製した。
工程4:2−((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44の工程4について記載の手順にしたがって、3−クロロ−5−((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)−ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。
2−((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44の工程4について記載の手順にしたがって、3−クロロ−5−((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)−ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。
工程5:2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44の工程5について記載の手順にしたがって、2−((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)から調製した。1HNMR(CDCl3):δ 8.60(d, 1H),8.33(d, 1H), 8.14(d, 1H), 7.67(d, 1H),7.54(t, 1H), 7.31(t, 1H), 6.96 - 6.86(m,3H), 6.29(bs, 2H), 3.04 - 3.10(dd, 2H),2.97 - 2.91(dd, 2H), 2.24(s, 3H),2.20(s, 3H). LRMS [M+H] = 328.2。
2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44の工程5について記載の手順にしたがって、2−((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)から調製した。1HNMR(CDCl3):δ 8.60(d, 1H),8.33(d, 1H), 8.14(d, 1H), 7.67(d, 1H),7.54(t, 1H), 7.31(t, 1H), 6.96 - 6.86(m,3H), 6.29(bs, 2H), 3.04 - 3.10(dd, 2H),2.97 - 2.91(dd, 2H), 2.24(s, 3H),2.20(s, 3H). LRMS [M+H] = 328.2。
実施例48
2−(2,4−ジメチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(2,4−ジメチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44の工程4について記載の手順にしたがって、3−クロロ−5−((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(実施例47/工程3由来)およびtert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)から調製した。
工程2:2−(2,4−ジメチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(2,4−ジメチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44の工程5について記載の手順にしたがって、1−エチニル−4−フェノキシベンゼン(前工程由来)から調製した。1HNMR(CDCl3):δ 8.56(d,1H),8.28(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.46(s, 1H),7.14(dd, 1H), 6.95 - 6.85(m, 3H),6.26(bs, 2H), 3.08 - 3.02(dd, 2H), 2.96 -2.90(dd, 2H), 2.45(s, 3H), 2.23(s,3H), 2.19(s, 3H). LRMS [M+H] = 342.2。
2−(2,4−ジメチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44の工程5について記載の手順にしたがって、1−エチニル−4−フェノキシベンゼン(前工程由来)から調製した。1HNMR(CDCl3):δ 8.56(d,1H),8.28(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.46(s, 1H),7.14(dd, 1H), 6.95 - 6.85(m, 3H),6.26(bs, 2H), 3.08 - 3.02(dd, 2H), 2.96 -2.90(dd, 2H), 2.45(s, 3H), 2.23(s,3H), 2.19(s, 3H). LRMS [M+H] = 342.2。
実施例49
2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−クロロ−5−((4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリルを、実施例44/工程3について記載の手順にしたがって、1−エチニル−4−メトキシ−2−メチルベンゼン(市販品)から調製した。
工程2:2−((4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−((4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44の工程4について記載の手順にしたがって、3−クロロ−5−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。
2−((4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44の工程4について記載の手順にしたがって、3−クロロ−5−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。
工程3:2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44の工程5について記載の手順にしたがって、2−((4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)から調製した。1HNMR(CDCl3):δ 8.53(d,1H), 8.29(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.44(s, 1H),7.12(dd, 1H), 6.93(d, 1H), 6.67(d,1H),
6.60(dd, 1H), 5.93(bs, 2H), 3.70(s, 3H), 3.05 - 3.00(dd, 2H), 2.93 -2.88(dd,2H), 2.44(s, 3H), 2.19(s, 3H). LRMS [M+H] = 358.2。
2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44の工程5について記載の手順にしたがって、2−((4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)から調製した。1HNMR(CDCl3):δ 8.53(d,1H), 8.29(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.44(s, 1H),7.12(dd, 1H), 6.93(d, 1H), 6.67(d,1H),
6.60(dd, 1H), 5.93(bs, 2H), 3.70(s, 3H), 3.05 - 3.00(dd, 2H), 2.93 -2.88(dd,2H), 2.44(s, 3H), 2.19(s, 3H). LRMS [M+H] = 358.2。
実施例50
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノール
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノール
6.49(d, 1H), 6.42(dd, 1H), 3.02 - 2.96(dd, 2H), 2.86 -2.81(dd, 2H), 2.38(s,3H), 2.13(s, 3H). LRMS [M+H] = 344.2。
実施例51
2−(2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
工程2:5−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾフラン
5−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾフランを、実施例44/工程2について記載の手順にしたがって、((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチニル)トリエチルシラン(前工程由来)から調製した。
5−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾフランを、実施例44/工程2について記載の手順にしたがって、((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチニル)トリエチルシラン(前工程由来)から調製した。
工程3:3−クロロ−5−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチニル)ピコリノニトリル
3−クロロ−5−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチニル)ピコリノニトリルを、実施例44/工程3について記載の手順にしたがって、5−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾフラン(前工程由来)から調製した。
3−クロロ−5−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチニル)ピコリノニトリルを、実施例44/工程3について記載の手順にしたがって、5−エチニル−2,3−ジヒドロベンゾフラン(前工程由来)から調製した。
工程4:2−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44/工程4について記載の手順にしたがって、3−クロロ−5−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。
2−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44/工程4について記載の手順にしたがって、3−クロロ−5−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。
工程5:2−(2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44/工程5について記載の手順にしたがって、2−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)から調製した。1H
NMR(CDCl3):δ 8.62(d,1H), 8.40(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.53(s, 1H),7.21(dd, 1H), 6.99(s, 1H), 6.95(dd,1H), 6.74(d, 1H), 6.05(bs, 2H), 4.57(t, 2H),3.19 - 3.13(m,
4H), 3.03 -2.98(dd, 2H), 2.54(s, 3H). LRMS [M+H] = 356.2。
2−(2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44/工程5について記載の手順にしたがって、2−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)から調製した。1H
NMR(CDCl3):δ 8.62(d,1H), 8.40(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.53(s, 1H),7.21(dd, 1H), 6.99(s, 1H), 6.95(dd,1H), 6.74(d, 1H), 6.05(bs, 2H), 4.57(t, 2H),3.19 - 3.13(m,
4H), 3.03 -2.98(dd, 2H), 2.54(s, 3H). LRMS [M+H] = 356.2。
実施例52
2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エタノール
2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エタノール
(Z)−3−クロロ−5−(2−エトキシビニル)ピコリノニトリルを、実施例43/工程1について記載の手順にしたがって、(Z)−2−(2−エトキシビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(市販品)から調製した。
工程2:(Z)−2−(2−エトキシビニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
(Z)−2−(2−エトキシビニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例43/工程2について記載の手順にしたがって、(Z)−3−クロロ−5−(2−エトキシビニル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。
(Z)−2−(2−エトキシビニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例43/工程2について記載の手順にしたがって、(Z)−3−クロロ−5−(2−エトキシビニル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。
工程3:2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エタノール
(Z)−2−(2−エトキシビニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)を含む濃HClおよびジオキサン(0.1M)の2:5混合物の溶液を、60℃で一晩加熱した。室温への冷却の際、反応混合物を過剰量の飽和NaHCO3溶液で処理し、その後にEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、THF(0.2M)中に溶解し、1NスーパーヒドリドのTHF溶液(10当量)で0℃にて処理した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を実施例42/工程3について記載の手順にしたがって処理して、2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エタノールを白色固体として得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.61(d,1H), 8.47(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7,10(d, 1H), 6.40(s, 1H), 6.01(bs,2H), 4.01(t, 2H), 3.06(t, 2H), 2.43(s, 3H).LRMS [M+H] = 254.1。
(Z)−2−(2−エトキシビニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)を含む濃HClおよびジオキサン(0.1M)の2:5混合物の溶液を、60℃で一晩加熱した。室温への冷却の際、反応混合物を過剰量の飽和NaHCO3溶液で処理し、その後にEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、THF(0.2M)中に溶解し、1NスーパーヒドリドのTHF溶液(10当量)で0℃にて処理した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を実施例42/工程3について記載の手順にしたがって処理して、2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エタノールを白色固体として得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.61(d,1H), 8.47(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7,10(d, 1H), 6.40(s, 1H), 6.01(bs,2H), 4.01(t, 2H), 3.06(t, 2H), 2.43(s, 3H).LRMS [M+H] = 254.1。
実施例53
3−メチル−9−フェニル−9,10−ジヒドロベンゾ[f]フロ[2,3−b][1,7]ナフチリジン−6−アミン
3−メチル−9−フェニル−9,10−ジヒドロベンゾ[f]フロ[2,3−b][1,7]ナフチリジン−6−アミン
5−ブロモ−2−クロロ−3−メチルピリジン1−オキシドを、実施例19/工程1について記載の手順にしたがって、5−ブロモ−2−クロロ−3−メチルピリジン(市販品)から調製した。
工程2:3−ブロモ−6−クロロ−5−メチルピコリノニトリル
3−ブロモ−6−クロロ−5−メチルピコリノニトリルを、実施例19/工程2について記載の手順にしたがって、(Z)−3−クロロ−5−(2−エトキシビニル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。
3−ブロモ−6−クロロ−5−メチルピコリノニトリルを、実施例19/工程2について記載の手順にしたがって、(Z)−3−クロロ−5−(2−エトキシビニル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。
工程3:3−ブロモ−6−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)ピコリノニトリル
3−ブロモ−6−クロロ−5−メチルピコリノニトリル(前工程由来)を含むTHF(0.2M)の溶液を、−78℃に冷却した。LDA(2N溶液、2当量)を滴下して添加した。反応物を−78℃で1時間撹拌し続け、その後にベンズアルデヒド(1当量)を添加した。反応物を−78℃でさらに30分間撹拌し続け、その後に室温にゆっくり加温した。飽和NH4Clで反応物をクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機洗浄物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜50%EtOAcを含むヘキサン)により、生成物3−ブロモ−6−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)ピコリノニトリルを黄色固体として得た。
3−ブロモ−6−クロロ−5−メチルピコリノニトリル(前工程由来)を含むTHF(0.2M)の溶液を、−78℃に冷却した。LDA(2N溶液、2当量)を滴下して添加した。反応物を−78℃で1時間撹拌し続け、その後にベンズアルデヒド(1当量)を添加した。反応物を−78℃でさらに30分間撹拌し続け、その後に室温にゆっくり加温した。飽和NH4Clで反応物をクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機洗浄物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜50%EtOAcを含むヘキサン)により、生成物3−ブロモ−6−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)ピコリノニトリルを黄色固体として得た。
工程4:3−メチル−9−フェニル−9,10−ジヒドロベンゾ[f]フロ[2,3−b][1,7]ナフチリジン−6−アミン
3−メチル−9−フェニル−9,10−ジヒドロベンゾ[f]フロ[2,3−b][1,7]ナフチリジン−6−アミンを、実施例44/工程4について記載の手順にしたがって、3−ブロモ−6−クロロ−5−メチルピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。1HNMR(CDCl3):δ 8.45(s,1H), 7.98(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.40 - 7.28(m,5H), 7.12(d, 1H), 5.93(t, 1H),5.93(brs, 2H), 3.86(dd, 1H), 3.40(dd, 1H),2.44(s, 3H). LRMS [M+H] = 328.1。
3−メチル−9−フェニル−9,10−ジヒドロベンゾ[f]フロ[2,3−b][1,7]ナフチリジン−6−アミンを、実施例44/工程4について記載の手順にしたがって、3−ブロモ−6−クロロ−5−メチルピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。1HNMR(CDCl3):δ 8.45(s,1H), 7.98(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.40 - 7.28(m,5H), 7.12(d, 1H), 5.93(t, 1H),5.93(brs, 2H), 3.86(dd, 1H), 3.40(dd, 1H),2.44(s, 3H). LRMS [M+H] = 328.1。
実施例54
8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2,5−ジアミン
8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2,5−ジアミン
0℃で撹拌した5,6−ジクロロピリジン−3−アミン(市販品)を含むTHF(0.2M)の溶液に、(BOC)2O(1.2当量)を添加した。TLCによってモニタリングした場合に完全に変換されるまで反応混合物を40℃で加熱した。次いで、反応混合物を濃縮した。粗物質のフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜50%EtOAcを含むヘキサン)により、tert−ブチル5,6−ジクロロピリジン−3−イルカルバマートを得た。
工程2:tert−ブチル5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イルカルバマート
tert−ブチル5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イルカルバマートを、実施例42/工程1について記載の手順にしたがって、tert−ブチル5,6−ジクロロピリジン−3−イルカルバマート(前工程由来)から調製した。
tert−ブチル5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イルカルバマートを、実施例42/工程1について記載の手順にしたがって、tert−ブチル5,6−ジクロロピリジン−3−イルカルバマート(前工程由来)から調製した。
工程3:8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2,5−ジアミン
8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2,5−ジアミン(副生成物として)を、実施例5/工程2について記載の手順にしたがって、tert−ブチル5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イルカルバマート(前工程由来)からtert−ブチル5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イルカルバマート(主要生成物として)と共に調製した。1HNMR(DMSO-d6):δ 10.11(s,1H), 9.02(s, 1H), 8.82(d, 1H), 8.06(d, 1H),7.34(s, 1H), 7, 15(dd, 1H), 6.99(s,2H), 2.44(s, 3H). LRMS [M+H] = 225.1。
8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2,5−ジアミン(副生成物として)を、実施例5/工程2について記載の手順にしたがって、tert−ブチル5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イルカルバマート(前工程由来)からtert−ブチル5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イルカルバマート(主要生成物として)と共に調製した。1HNMR(DMSO-d6):δ 10.11(s,1H), 9.02(s, 1H), 8.82(d, 1H), 8.06(d, 1H),7.34(s, 1H), 7, 15(dd, 1H), 6.99(s,2H), 2.44(s, 3H). LRMS [M+H] = 225.1。
実施例55
1−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)プロパン−2−オール
1−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)プロパン−2−オール
3−ブロモ−5−メチルピコリノニトリルを、実施例42/工程1について記載の手順にしたがって、2,3−ジブロモ−5−メチルピリジン(市販品)から調製した。
工程2:3−ブロモ−5−(2−ヒドロキシプロピル)ピコリノニトリル
3−ブロモ−5−(2−ヒドロキシプロピル)ピコリノニトリルを、実施例53/工程3について記載の手順にしたがって、3−ブロモ−5−メチルピコリノニトリル(前工程由来)およびアセトアルデヒドから調製した。
3−ブロモ−5−(2−ヒドロキシプロピル)ピコリノニトリルを、実施例53/工程3について記載の手順にしたがって、3−ブロモ−5−メチルピコリノニトリル(前工程由来)およびアセトアルデヒドから調製した。
工程3:1−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)プロパン−2−オール
1−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)プロパン−2−オールを、実施例53の工程4について記載の手順にしたがって、3−ブロモ−5−(2−ヒドロキシプロピル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。1HNMR(メタノール-d4):δ 8.72(d,1H), 8.68(d, 1H), 8.24(d, 1H), 7.38(s, 1H),7, 18(dd, 1H), 4.16 - 4.07(m, 1H),3.05 - 2.99(m, 2H), 2.97 - 2.90(m, 2H),2.47(s, 3H), 1.28(d, 3H). LRMS [M+H] =268.1。
1−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)プロパン−2−オールを、実施例53の工程4について記載の手順にしたがって、3−ブロモ−5−(2−ヒドロキシプロピル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。1HNMR(メタノール-d4):δ 8.72(d,1H), 8.68(d, 1H), 8.24(d, 1H), 7.38(s, 1H),7, 18(dd, 1H), 4.16 - 4.07(m, 1H),3.05 - 2.99(m, 2H), 2.97 - 2.90(m, 2H),2.47(s, 3H), 1.28(d, 3H). LRMS [M+H] =268.1。
実施例56
2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)アセトニトリル
2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)アセトニトリル
0℃の(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)メタノール(市販品)を含むCH2Cl2(0.2M)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(3当量)およびクロロ(メトキシ)メタン(2当量)を添加した。0℃で3時間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、粗物質をクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜50%EtOAcを含むヘキサン)によって精製して、2,3−ジクロロ−5−((メトキシメトキシ)メチル)ピリジンを無色オイルとして得た。
工程2:3−クロロ−5−((メトキシメトキシ)メチル)ピコリノニトリル
3−クロロ−5−((メトキシメトキシ)メチル)ピコリノニトリルを、実施例42/工程1について記載の手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−((メトキシメトキシ)メチル)ピリジン(前工程由来)から調製した。
3−クロロ−5−((メトキシメトキシ)メチル)ピコリノニトリルを、実施例42/工程1について記載の手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−((メトキシメトキシ)メチル)ピリジン(前工程由来)から調製した。
工程3:3−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピコリノニトリル
2,3−ジクロロ−5−((メトキシメトキシ)メチル)ピリジン(前工程由来)を含むメタノール(0.2M)の撹拌溶液に、濃HCl(10当量)を添加した。室温で一晩の撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗物質をクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜50%EtOAcを含むヘキサン)によって精製して、3−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピコリノニトリルを得た。
2,3−ジクロロ−5−((メトキシメトキシ)メチル)ピリジン(前工程由来)を含むメタノール(0.2M)の撹拌溶液に、濃HCl(10当量)を添加した。室温で一晩の撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗物質をクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜50%EtOAcを含むヘキサン)によって精製して、3−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピコリノニトリルを得た。
工程4:3−クロロ−5−(クロロメチル)ピコリノニトリル
0℃の3−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピコリノニトリル(前工程由来)を含むCH2Cl2(0.2M)の撹拌溶液に、塩化チオニル(10当量)を添加した。室温で一晩の撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗物質をクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜50%EtOAcを含むヘキサン)によって精製して、3−クロロ−5−(クロロメチル)ピコリノニトリルを無色オイルとして得た。
0℃の3−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピコリノニトリル(前工程由来)を含むCH2Cl2(0.2M)の撹拌溶液に、塩化チオニル(10当量)を添加した。室温で一晩の撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗物質をクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜50%EtOAcを含むヘキサン)によって精製して、3−クロロ−5−(クロロメチル)ピコリノニトリルを無色オイルとして得た。
工程5:3−クロロ−5−(シアノメチル)ピコリノニトリル
3−クロロ−5−(クロロメチル)ピコリノニトリル(前工程由来)を含むDMSO(0.2M)の溶液に、シアン化ナトリウム(1.25当量)を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下にて130℃で加熱した。反応混合物を水およびEtOAc中に溶解し、EtOAcで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質のフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜50%EtOAcを含むヘキサン)により、3−クロロ−5−(シアノメチル)ピコリノニトリルを得た。
3−クロロ−5−(クロロメチル)ピコリノニトリル(前工程由来)を含むDMSO(0.2M)の溶液に、シアン化ナトリウム(1.25当量)を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下にて130℃で加熱した。反応混合物を水およびEtOAc中に溶解し、EtOAcで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質のフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜50%EtOAcを含むヘキサン)により、3−クロロ−5−(シアノメチル)ピコリノニトリルを得た。
工程6:2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)アセトニトリル
2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)アセトニトリルを、実施例44/工程4について記載の手順にしたがって、3−クロロ−5−(シアノメチル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。1HNMR(メタノール-d4):δ 8.79(d,1H), 8.78(d, 1H), 8.20(d, 1H), 7.66(s, 2H),7.36(s, 1H), 7, 18(dd, 1H), 4.15(d,2H), 2.43(s, 3H). LRMS [M+H] = 249.1。
2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)アセトニトリルを、実施例44/工程4について記載の手順にしたがって、3−クロロ−5−(シアノメチル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。1HNMR(メタノール-d4):δ 8.79(d,1H), 8.78(d, 1H), 8.20(d, 1H), 7.66(s, 2H),7.36(s, 1H), 7, 18(dd, 1H), 4.15(d,2H), 2.43(s, 3H). LRMS [M+H] = 249.1。
実施例57
N−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)アセトアミド
N−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)アセトアミド
0℃の5,6−ジクロロピリジン−3−アミン(市販品)およびトリエチルアミン(3当量)を含むCH2Cl2(0.2M)の撹拌溶液に、塩化アセチル(2当量)を添加した。室温で一晩の撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗残渣を、クロマトグラフィ(シリカゲル、20〜50%EtOAcを含むヘキサン)によって精製して、N−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)アセトアミドを得た。
工程2:N−(5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)アセトアミド
N−(5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)アセトアミドを、実施例42/工程1について記載の手順にしたがって、N−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)アセトアミド(前工程由来)から調製した。
N−(5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)アセトアミドを、実施例42/工程1について記載の手順にしたがって、N−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)アセトアミド(前工程由来)から調製した。
工程3:N−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)アセトアミド
N−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)アセトアミドを、実施例44/工程4について記載の手順にしたがって、N−(5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)アセトアミド(前工程由来)から調製した。1HNMR(DMSO-d6):δ 10.99(s,1H), 8.18(d, 1H), 8.95(d, 1H), 8.12(d, 1H),7.44(s, 1H), 7, 35(dd, 1H), 2.43(s,3H), 2.16(s, 3H). LRMS [M+H] = 267.1。
N−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)アセトアミドを、実施例44/工程4について記載の手順にしたがって、N−(5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)アセトアミド(前工程由来)から調製した。1HNMR(DMSO-d6):δ 10.99(s,1H), 8.18(d, 1H), 8.95(d, 1H), 8.12(d, 1H),7.44(s, 1H), 7, 35(dd, 1H), 2.43(s,3H), 2.16(s, 3H). LRMS [M+H] = 267.1。
実施例58
2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)−1−(2,4−ジメチルフェニル)エタノール
2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)−1−(2,4−ジメチルフェニル)エタノール
3−ブロモ−5−(2−(2,4−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル)ピコリノニトリルを、実施例53/工程3について記載の手順にしたがって、3−ブロモ−5−メチルピコリノニトリル(実施例55/工程1)および2,4−ジメチルベンズアルデヒドから調製した。
工程2:2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)−1−(2,4−ジメチルフェニル)エタノール
2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)−1−(2,4−ジメチルフェニル)エタノールを、実施例53/工程4について記載の手順にしたがって、3−ブロモ−5−(2−(2,4−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。1HNMR(CDCl3):δ 8.67(d,1H),
8.45(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.11(d,1H),7.01(s, 1H), 5.31(dd, 1H), 3.28 - 3.25(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.35(s, 3H),2.33(s,3H). LRMS [M+H] = 358.2。
2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)−1−(2,4−ジメチルフェニル)エタノールを、実施例53/工程4について記載の手順にしたがって、3−ブロモ−5−(2−(2,4−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。1HNMR(CDCl3):δ 8.67(d,1H),
8.45(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.11(d,1H),7.01(s, 1H), 5.31(dd, 1H), 3.28 - 3.25(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.35(s, 3H),2.33(s,3H). LRMS [M+H] = 358.2。
実施例59
2−(2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−メトキシ−4−メチル−5−((トリエチルシリル)エチニル)ピリジンを、実施例44/工程1について記載の手順にしたがって、5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルピリジン(市販品)から調製した。
工程2:5−エチニル−2−メトキシ−4−メチルピリジン
5−エチニル−2−メトキシ−4−メチルピリジンを、実施例44/工程2について記載の手順にしたがって、2−メトキシ−4−メチル−5−((トリエチルシリル)エチニル)ピリジン(前工程由来)から調製した。
5−エチニル−2−メトキシ−4−メチルピリジンを、実施例44/工程2について記載の手順にしたがって、2−メトキシ−4−メチル−5−((トリエチルシリル)エチニル)ピリジン(前工程由来)から調製した。
工程3:3−クロロ−5−((6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)エチニル)ピコリノニトリル
3−クロロ−5−((6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)エチニル)ピコリノニトリルを、実施例44/工程3について記載の手順にしたがって、5−エチニル−2−メトキシ−4−メチルピリジン(前工程由来)から調製した。
3−クロロ−5−((6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)エチニル)ピコリノニトリルを、実施例44/工程3について記載の手順にしたがって、5−エチニル−2−メトキシ−4−メチルピリジン(前工程由来)から調製した。
工程4:2−((6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−((6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44/工程4について記載の手順にしたがって、3−クロロ−5−((6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)エチニル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。
2−((6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44/工程4について記載の手順にしたがって、3−クロロ−5−((6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)エチニル)ピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。
工程5:2−(2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44/工程5について記載の手順にしたがって、2−((6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)から調製した。1HNMR(CDCl3):δ 8.65(d,1H), 8.43(d, 1H), 8.13(d, 1H), 7.87(s, 1H),7.57(s, 1H), 7.24(dd, 1H), 6.60(s,1H), 6.39(bs, 2H), 3.91(s, 3H), 3.17 -3.11(dd, 2H),
3.03 - 2.98(dd, 2H),2.54(s, 3H), 2.28(s, 3H). LRMS [M+H] = 359.2。
2−(2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例44/工程5について記載の手順にしたがって、2−((6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)から調製した。1HNMR(CDCl3):δ 8.65(d,1H), 8.43(d, 1H), 8.13(d, 1H), 7.87(s, 1H),7.57(s, 1H), 7.24(dd, 1H), 6.60(s,1H), 6.39(bs, 2H), 3.91(s, 3H), 3.17 -3.11(dd, 2H),
3.03 - 2.98(dd, 2H),2.54(s, 3H), 2.28(s, 3H). LRMS [M+H] = 359.2。
実施例60
4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)ブタン−1−オール
4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)ブタン−1−オール
4−(4−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ブタ−3−イン−1−オールを、実施例44/工程1について記載の手順にしたがって、((4−ブロモフェニル)エチニル)トリメチルシラン(市販品)およびブタ−3−イン−1−オール(市販品)から調製した。
工程2:4−(4−エチニルフェニル)ブタ−3−イン−1−オール
4−(4−エチニルフェニル)ブタ−3−イン−1−オールを、実施例44/工程2について記載の手順にしたがって、4−(4−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ブタ−3−イン−1−オールから調製した。
4−(4−エチニルフェニル)ブタ−3−イン−1−オールを、実施例44/工程2について記載の手順にしたがって、4−(4−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ブタ−3−イン−1−オールから調製した。
工程3:5−((4−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)フェニル)エチニル)−3−メチルピコリノニトリル
5−((4−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)フェニル)エチニル)−3−メチルピコリノニトリルを、実施例44/工程3について記載の手順にしたがって、4−(4−エチニルフェニル)ブタ−3−イン−1−オール(前工程由来)から調製した。
5−((4−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)フェニル)エチニル)−3−メチルピコリノニトリルを、実施例44/工程3について記載の手順にしたがって、4−(4−エチニルフェニル)ブタ−3−イン−1−オール(前工程由来)から調製した。
工程4:4−(4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)フェニル)ブタ−2−イン−1−オール
4−(4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)フェニル)ブタ−2−イン−1−オールを、実施例44/工程4について記載の手順にしたがって、5−((4−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)フェニル)エチニル)−3−メチルピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。
4−(4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)フェニル)ブタ−2−イン−1−オールを、実施例44/工程4について記載の手順にしたがって、5−((4−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)フェニル)エチニル)−3−メチルピコリノニトリル(前工程由来)から調製した。
工程5:4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)ブタン−1−オール
4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)ブタン−1−オールを、実施例44/工程5について記載の手順にしたがって、4−(4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)フェニル)ブタ−2−イン−1−オール(前工程由来)から調製した。1HNMR(CDCl3):δ 8.58(d,1H), 8.36(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.53(s, 1H),7.20(dd, 1H), 7.10(dd, 4H),6.20(bs, 2H), 3.68(t, 2H), 3.20 - 3.15(dd, 2H), 3.06- 3.01(dd, 2H), 2.64(t,2H), 2.52(s, 3H), 1.75 - 1.57(m, 4H). LRMS [M+H] = 386.2。
4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)ブタン−1−オールを、実施例44/工程5について記載の手順にしたがって、4−(4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)フェニル)ブタ−2−イン−1−オール(前工程由来)から調製した。1HNMR(CDCl3):δ 8.58(d,1H), 8.36(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.53(s, 1H),7.20(dd, 1H), 7.10(dd, 4H),6.20(bs, 2H), 3.68(t, 2H), 3.20 - 3.15(dd, 2H), 3.06- 3.01(dd, 2H), 2.64(t,2H), 2.52(s, 3H), 1.75 - 1.57(m, 4H). LRMS [M+H] = 386.2。
実施例61
メチル3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)プロパノアート
メチル3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)プロパノアート
0℃の3−(4−ヨードフェニル)プロパン酸(市販品)を含むトルエンおよびメタノール(9:1、0.2M)の撹拌溶液に、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(1NのEt2O溶液、2当量)を添加した。室温で一晩の撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗残渣を、クロマトグラフィ(シリカゲル、20〜50%EtOAcを含むヘキサン)によって精製して、メチル3−(4−ヨードフェニル)プロパノアートを得た。
工程2:メチル3−(4−エチニルフェニル)プロパノアート
メチル3−(4−エチニルフェニル)プロパノアートを、実施例44/工程1および2について記載の手順にしたがって、メチル3−(4−ヨードフェニル)プロパノアート(前工程由来)から調製した。
メチル3−(4−エチニルフェニル)プロパノアートを、実施例44/工程1および2について記載の手順にしたがって、メチル3−(4−ヨードフェニル)プロパノアート(前工程由来)から調製した。
工程3:メチル3−(4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)プロパノアート
メチル3−(4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)プロパノアートを、実施例44/工程3について記載の手順にしたがって、メチル3−(4−エチニルフェニル)プロパノアート(前工程由来)から調製した。
メチル3−(4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)プロパノアートを、実施例44/工程3について記載の手順にしたがって、メチル3−(4−エチニルフェニル)プロパノアート(前工程由来)から調製した。
工程4:メチル3−(4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)フェニル)プロパノアート
メチル3−(4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)フェニル)プロパノアートを、実施例44/工程4について記載の手順にしたがって、メチル3−(4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)プロパノアート(前工程由来)から調製した。
メチル3−(4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)フェニル)プロパノアートを、実施例44/工程4について記載の手順にしたがって、メチル3−(4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)プロパノアート(前工程由来)から調製した。
工程5:メチル3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)プロパノアート
メチル3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)プロパノアートを、実施例44/工程5について記載の手順にしたがって、メチル3−(4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)フェニル)プロパノアート(前工程由来)から調製した。1HNMR(DMSO-d6):δ 8.83(d,1H), 8.72(d, 1H), 8.32(d, 1H), 7.35(s, 1H),7.21-7.12(m, 5H), 7.05(br s, 2H),7.05(dd, 2H), 3.57(s, 3H), 3.19 - 3.13(dd,2H),
3.06 - 3.00(dd, 2H), 2.81(t,2H), 2.60(t, 2H), 2.45(s, 3H). LRMS [M+H] = 400.2。
メチル3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)プロパノアートを、実施例44/工程5について記載の手順にしたがって、メチル3−(4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)フェニル)プロパノアート(前工程由来)から調製した。1HNMR(DMSO-d6):δ 8.83(d,1H), 8.72(d, 1H), 8.32(d, 1H), 7.35(s, 1H),7.21-7.12(m, 5H), 7.05(br s, 2H),7.05(dd, 2H), 3.57(s, 3H), 3.19 - 3.13(dd,2H),
3.06 - 3.00(dd, 2H), 2.81(t,2H), 2.60(t, 2H), 2.45(s, 3H). LRMS [M+H] = 400.2。
実施例62
3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)プロパン−1−オール
3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)プロパン−1−オール
実施例63
4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)−2−メチルブタン−2−オール
4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)−2−メチルブタン−2−オール
実施例64
2−(4−(アミノメチル)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−(アミノメチル)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ベンゾニトリルを、実施例44/工程3から5について記載の手順にしたがって、4−エチニルベンゾニトリル(市販品)から調製した。
工程2:2−(4−(アミノメチル)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
室温で撹拌した4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ベンゾニトリル(前工程由来)を含むエタノールおよび水酸化アンモニウム(4:1、0.2M)の溶液に、ラネーニッケル(10当量)を添加した。TLCによって示されるように変換が完了するまで、反応混合物を水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、ショートセライトパッドで濾過した。セライトパッドをEtOAcで洗浄した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、得られた粗残渣を、クロマトグラフィ(シリカゲル、50〜100%EtOAcを含むヘキサン)によって精製して、生成物2−(4−(アミノメチル)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。TFA塩の1HNMR:(メタノール-d4):δ 8.81(d,1H), 8.79(d, 1H), 8.38(d, 1H), 7.51(s, 1H),7.44(dd, 1H), 7.36(dd, 4H), 4.07(s,2H), 3.29(s, 2H), 3.20 - 3.14(dd, 2H),2.55(s, 3H). LRMS [M+H] = 343.2。
室温で撹拌した4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ベンゾニトリル(前工程由来)を含むエタノールおよび水酸化アンモニウム(4:1、0.2M)の溶液に、ラネーニッケル(10当量)を添加した。TLCによって示されるように変換が完了するまで、反応混合物を水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、ショートセライトパッドで濾過した。セライトパッドをEtOAcで洗浄した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、得られた粗残渣を、クロマトグラフィ(シリカゲル、50〜100%EtOAcを含むヘキサン)によって精製して、生成物2−(4−(アミノメチル)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。TFA塩の1HNMR:(メタノール-d4):δ 8.81(d,1H), 8.79(d, 1H), 8.38(d, 1H), 7.51(s, 1H),7.44(dd, 1H), 7.36(dd, 4H), 4.07(s,2H), 3.29(s, 2H), 3.20 - 3.14(dd, 2H),2.55(s, 3H). LRMS [M+H] = 343.2。
実施例65
(E)−エチル3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)アクリラート
(E)−エチル3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)アクリラート
(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)メタノールを、実施例42/工程3について記載の手順にしたがって、メチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアート(実施例115)から調製した。
工程2:4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンズアルデヒド
(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)メタノール(前工程由来)を含むDMSOの溶液に、2−ヨードキシ安息香酸(IBX、2.5当量)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、その後に水で希釈した。EtOAcでの抽出後に濃縮して粗残渣を得た。これを、クロマトグラフィ(シリカゲル、50〜100%EtOAcを含むヘキサン)によって精製して、4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンズアルデヒドを得た。
(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)メタノール(前工程由来)を含むDMSOの溶液に、2−ヨードキシ安息香酸(IBX、2.5当量)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、その後に水で希釈した。EtOAcでの抽出後に濃縮して粗残渣を得た。これを、クロマトグラフィ(シリカゲル、50〜100%EtOAcを含むヘキサン)によって精製して、4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンズアルデヒドを得た。
工程3:(E)−エチル3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)アクリラート
0℃で撹拌したNaH(3当量)を含むTHF(0.2M)の懸濁物に、エチル2−(ジエトキシホスホリル)アセタート(市販品)(3当量)を添加した。30分間の撹拌後、4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンズアルデヒド(前工程由来)を含むTHF(0.2M)の溶液を滴下して添加した。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。飽和NH4Cl溶液で反応物をクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥および濃縮して粗残渣を得た。これを、クロマトグラフィ(シリカゲル、50〜100%EtOAcを含むヘキサン)によって精製して、(E)−エチル3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)アクリラートを白色固体として得た。1H NMR:(CDCl3):δ8.54(d,1H), 8.29(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.44(s, 1H), 7.23(dd, 1H),7.11(dd,1H), 7.05(d, 1H), 6.33(d, 1H), 5.93(s, 2H), 4.19(q, 2H), 3.10 - 2.95(m,4H),2.44(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.26(t, 3H). LRMS [M+H] = 426.2。
0℃で撹拌したNaH(3当量)を含むTHF(0.2M)の懸濁物に、エチル2−(ジエトキシホスホリル)アセタート(市販品)(3当量)を添加した。30分間の撹拌後、4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンズアルデヒド(前工程由来)を含むTHF(0.2M)の溶液を滴下して添加した。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。飽和NH4Cl溶液で反応物をクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥および濃縮して粗残渣を得た。これを、クロマトグラフィ(シリカゲル、50〜100%EtOAcを含むヘキサン)によって精製して、(E)−エチル3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)アクリラートを白色固体として得た。1H NMR:(CDCl3):δ8.54(d,1H), 8.29(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.44(s, 1H), 7.23(dd, 1H),7.11(dd,1H), 7.05(d, 1H), 6.33(d, 1H), 5.93(s, 2H), 4.19(q, 2H), 3.10 - 2.95(m,4H),2.44(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.26(t, 3H). LRMS [M+H] = 426.2。
実施例66
エチル3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)プロパノアート
エチル3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)プロパノアート
実施例67
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンジル)プロパン−1,3−ジオール
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンジル)プロパン−1,3−ジオール
(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)メタノール(実施例65/工程1由来)(0.2M)およびマロン酸ジエチル(2当量)を含む乾燥トルエンの撹拌溶液に、トリブチルホスフィン(2当量)およびN1,N1,N2,N2−テトラメチルジアゼン−1,2−ジカルボキサミド(2当量)を添加した。反応混合物を120℃で一晩撹拌した。反応完了の際、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗残渣を、クロマトグラフィ(シリカゲル、50〜100%EtOAcを含むヘキサン)によって精製して、ジエチル2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンジル)マロナートを白色固体として得た。
工程2:2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンジル)プロパン−1,3−ジオール
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンジル)プロパン−1,3−ジオールを、実施例42/工程3について記載の手順にしたがって、ジエチル2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンジル)マロナート(前工程由来)から調製した。1HNMR:(メタノール- d4):δ8.51(d, 1H), 8.39(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.45(s, 1H),7.10(dd, 1H), 6.91 -6.87(m,2H), 6.83(dd, 1H), 3.42(d, 4H), 3.08 - 3.02(m, 2H),2.96 - 2.91(m, 2H), 2.47(d,2H), 2.38(s, 3H), 2.13(s, 3H). LRMS [M+H] = 416.2。
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンジル)プロパン−1,3−ジオールを、実施例42/工程3について記載の手順にしたがって、ジエチル2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンジル)マロナート(前工程由来)から調製した。1HNMR:(メタノール- d4):δ8.51(d, 1H), 8.39(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.45(s, 1H),7.10(dd, 1H), 6.91 -6.87(m,2H), 6.83(dd, 1H), 3.42(d, 4H), 3.08 - 3.02(m, 2H),2.96 - 2.91(m, 2H), 2.47(d,2H), 2.38(s, 3H), 2.13(s, 3H). LRMS [M+H] = 416.2。
実施例68
3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
8.54(d, 1H), 8.20(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.00 -6.97(m,2H), 6.92(d,1H), 3.19(t, 2H), 3.04(t, 2H), 2.81(t, 2H), 2.53(t, 2H), 2.50(s,3H), 2.25(s,3H).
LRMS [M+H] = 400.2。
実施例69
5−アミノ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボアルデヒド
5−アミノ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボアルデヒド
実施例70
エチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ベンゾアート
エチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ベンゾアート
3,5−ジクロロピコリノニトリル(市販品)(1.0当量)、エチル4−エチニルベンゾアート(市販品)(1.0当量)、trans−ジクロロ(chloror)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(10モル%)、ヨウ化銅(I)(20モル%)、およびトリエチルアミン(5.0当量)を含むDMF(0.3M)の溶液を、50℃で3時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび10%水性水酸化アンモニウムで希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜20%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)ベンゾアートを白色固体として得た。
工程2:エチル4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)ベンゾアート
エチル4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)ベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)、tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(2.6当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10モル%)、および炭酸カリウム(5.3当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.2M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、2%MeOHを含むDCMで希釈した。2相を分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)ベンゾアートを得た。
エチル4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)ベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)、tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(2.6当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10モル%)、および炭酸カリウム(5.3当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.2M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、2%MeOHを含むDCMで希釈した。2相を分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)ベンゾアートを得た。
工程3:エチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ベンゾアート
エチル4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)ベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)を含むTHF/酢酸エチル(1:1、0.05M)の溶液に、窒素を流し、パラジウム炭素(10重量%)を添加した。反応容器を排気し、水素を流し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、2%MeOHを含むDCMで洗浄し、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%MeOHを含むDCMを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ベンゾアートを得た。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.80(s,1H), 8.69(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.90(d, 2H),7.40-7.42(m, 3H), 7.12(d, 1H),6.55(br, 2H), 4.28(q, 2H), 3.2-3.3(m, 4H),2.44(s, 3H), 1.31(t, 3H). LRMS [M+H]= 386.2。
エチル4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)ベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)を含むTHF/酢酸エチル(1:1、0.05M)の溶液に、窒素を流し、パラジウム炭素(10重量%)を添加した。反応容器を排気し、水素を流し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、2%MeOHを含むDCMで洗浄し、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%MeOHを含むDCMを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ベンゾアートを得た。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.80(s,1H), 8.69(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.90(d, 2H),7.40-7.42(m, 3H), 7.12(d, 1H),6.55(br, 2H), 4.28(q, 2H), 3.2-3.3(m, 4H),2.44(s, 3H), 1.31(t, 3H). LRMS [M+H]= 386.2。
実施例71
8−メチル−2−(4−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−(4−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3,5−ジクロロピコリノニトリル(市販品)(1.0当量)、1−エチニル−4−メチルベンゼン(市販品)(1.0当量)、trans−ジクロロ(chloror)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(10モル%)、ヨウ化銅(I)(20モル%)、およびトリエチルアミン(5.0当量)を含むDMF(0.3M)の溶液を、50℃で3時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび10%水性水酸化アンモニウムで希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を温エーテル/ヘキサン混合物中での撹拌によって精製し、濾過して3−クロロ−5−(p−トリルエチニル)ピコリノニトリルを得た。
工程2:8−メチル−2−(p−トリルエチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−クロロ−5−(p−トリルエチニル)ピコリノニトリル(前工程由来)(1.0当量)、tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.2当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(4.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.2M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、2%MeOHを含むDCMで希釈した。2相を分離し、水層を、2%MeOHを含むDCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、8−メチル−2−(p−トリルエチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。
3−クロロ−5−(p−トリルエチニル)ピコリノニトリル(前工程由来)(1.0当量)、tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.2当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(4.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.2M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、2%MeOHを含むDCMで希釈した。2相を分離し、水層を、2%MeOHを含むDCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、8−メチル−2−(p−トリルエチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。
工程3:8−メチル−2−(4−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−(p−トリルエチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)を含むEtOH/酢酸エチル(1:1、0.05M)の溶液に、窒素を流し、パラジウム炭素(10重量%)を添加した。反応容器を排気し、水素を流し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、2%MeOHを含むDCMで洗浄し、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%MeOHを含むDCMを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、8−メチル−2−(4−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.74(s,1H), 8.68(s, 1H), 8.24(d, 1H), 7.41(s, 1H),7.13-7.15(m, 3H), 7.06(d, 2H),6.6(br, 2H), 3.19(t, 2H), 3.06(t, 2H), 2.44(s, 3H),2.25(s, 3H). LRMS [M+H] =328.1。
8−メチル−2−(p−トリルエチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)を含むEtOH/酢酸エチル(1:1、0.05M)の溶液に、窒素を流し、パラジウム炭素(10重量%)を添加した。反応容器を排気し、水素を流し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、2%MeOHを含むDCMで洗浄し、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%MeOHを含むDCMを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、8−メチル−2−(4−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.74(s,1H), 8.68(s, 1H), 8.24(d, 1H), 7.41(s, 1H),7.13-7.15(m, 3H), 7.06(d, 2H),6.6(br, 2H), 3.19(t, 2H), 3.06(t, 2H), 2.44(s, 3H),2.25(s, 3H). LRMS [M+H] =328.1。
実施例72
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)プロパン−2−オール
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)プロパン−2−オール
実施例73
(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)メタノール
(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)メタノール
実施例74
エチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアート
エチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアート
4−ブロモ−3−メチル安息香酸(市販品)(1.0当量)を含むEtOH(0.3M)の溶液に、塩化チオニル(1.5当量)を添加し、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。2相を分離し、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、エチル4−ブロモ−3−メチルベンゾアートを得た。
工程2:エチル3−メチル−4−((トリエチルシリル)エチニル)ベンゾアート
エチル4−ブロモ−3−メチルベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)、トリエチル(エチニル)シラン(1.1当量)、trans−ジクロロ(chloror)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(10モル%)、ヨウ化銅(I)(20モル%)、およびトリエチルアミン(5.0当量)を含むDMF(0.3M)の溶液を、60℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび10%水性水酸化アンモニウムで希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル3−メチル−4−((トリエチルシリル)エチニル)ベンゾアートを黄色オイルとして得た。
エチル4−ブロモ−3−メチルベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)、トリエチル(エチニル)シラン(1.1当量)、trans−ジクロロ(chloror)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(10モル%)、ヨウ化銅(I)(20モル%)、およびトリエチルアミン(5.0当量)を含むDMF(0.3M)の溶液を、60℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび10%水性水酸化アンモニウムで希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル3−メチル−4−((トリエチルシリル)エチニル)ベンゾアートを黄色オイルとして得た。
工程3:エチル4−エチニル−3−メチルベンゾアート
0℃のエチル3−メチル−4−((トリエチルシリル)エチニル)ベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)を含むTHF(0.3M)の溶液に、1.0M TBAFを含むTHF(1.2当量)を滴下して添加した。0℃で10分間の撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応物をクエンチした。2相を分離し、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル4−エチニル−3−メチルベンゾアートを白色固体として得た。
0℃のエチル3−メチル−4−((トリエチルシリル)エチニル)ベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)を含むTHF(0.3M)の溶液に、1.0M TBAFを含むTHF(1.2当量)を滴下して添加した。0℃で10分間の撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応物をクエンチした。2相を分離し、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル4−エチニル−3−メチルベンゾアートを白色固体として得た。
工程4:エチル4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアート
3,5−ジクロロピコリノニトリル(1.0当量)、エチル4−エチニル−3−メチルベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)、trans−ジクロロ(chloror)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(10モル%)、ヨウ化銅(I)(20モル%)、およびトリエチルアミン(5.0当量)を含むDMF(0.3M)の溶液を、50℃で3時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび10%水性水酸化アンモニウムで希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜10%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアートを白色固体として得た。
3,5−ジクロロピコリノニトリル(1.0当量)、エチル4−エチニル−3−メチルベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)、trans−ジクロロ(chloror)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(10モル%)、ヨウ化銅(I)(20モル%)、およびトリエチルアミン(5.0当量)を含むDMF(0.3M)の溶液を、50℃で3時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび10%水性水酸化アンモニウムで希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜10%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアートを白色固体として得た。
工程5:エチル4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアート
エチル4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)、tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8モル%)、および炭酸カリウム(3.0当量)を含むトルエン/エタノール(9:1、0.2M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、2%MeOHを含むDCMで希釈した。2相を分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアートを得た。
エチル4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)、tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8モル%)、および炭酸カリウム(3.0当量)を含むトルエン/エタノール(9:1、0.2M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、2%MeOHを含むDCMで希釈した。2相を分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアートを得た。
工程6:エチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアート
エチル4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)を含むTHF/酢酸エチル(1:1、0.05M)の溶液に、窒素を流し、10% パラジウム炭素(10重量%)を添加した。反応容器を排気し、水素を流し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、2%MeOHを含むDCMで洗浄し、減圧下濃縮した。粗材料を、30〜100%EAを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアートを得た。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.79(s,1H), 8.71(s, 1H), 8.24(d, 1H), 7.80(s, 1H),7.73(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.31(d,1H), 7.12(d, 1H), 6.5(br, 2H), 4.29(q, 2H),3.19-3.22(m, 4H), 2.44(s, 3H),2.39(s, 3H), 1.31(t, 3H). LRMS [M+H] = 400.2。
エチル4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)を含むTHF/酢酸エチル(1:1、0.05M)の溶液に、窒素を流し、10% パラジウム炭素(10重量%)を添加した。反応容器を排気し、水素を流し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、2%MeOHを含むDCMで洗浄し、減圧下濃縮した。粗材料を、30〜100%EAを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアートを得た。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.79(s,1H), 8.71(s, 1H), 8.24(d, 1H), 7.80(s, 1H),7.73(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.31(d,1H), 7.12(d, 1H), 6.5(br, 2H), 4.29(q, 2H),3.19-3.22(m, 4H), 2.44(s, 3H),2.39(s, 3H), 1.31(t, 3H). LRMS [M+H] = 400.2。
実施例75
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチル安息香酸
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチル安息香酸
実施例76
(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)メタノール
(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)メタノール
実施例77
8−メチル−2−(2,4,6−トリメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−(2,4,6−トリメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3,5−ジクロロピコリノニトリル(1.0当量)、2−エチニル−1,3,5−トリメチルベンゼン(市販品)(1.0当量)、trans−ジクロロ(chloror)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(10モル%)、ヨウ化銅(I)(20モル%)、およびトリエチルアミン(5.0当量)を含むDMF(0.3M)の溶液を、50℃で3時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび10%水性水酸化アンモニウムで希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜10%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−クロロ−5−(メシチルエチニル)ピコリノニトリルを白色固体として得た。
工程2:2−(メシチルエチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−クロロ−5−(メシチルエチニル)ピコリノニトリル(前工程由来)(1.0当量)、tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(3.0当量)を含むトルエン/エタノール(4:1、0.2M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、2%MeOHを含むDCMで希釈した。2相を分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−(メシチルエチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。
3−クロロ−5−(メシチルエチニル)ピコリノニトリル(前工程由来)(1.0当量)、tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(3.0当量)を含むトルエン/エタノール(4:1、0.2M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、2%MeOHを含むDCMで希釈した。2相を分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−(メシチルエチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。
工程3:8−メチル−2−(2,4,6−トリメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(メシチルエチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)を含むEtOH(0.05M)の溶液に、窒素を流し、パラジウム炭素(10重量%)を添加した。反応容器を排気し、水素を流し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、2%MeOHを含むDCMで洗浄し、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、8−メチル−2−(2,4,6−トリメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(アセトン- d6):δ8.73-8.74(m, 2H), 8.25(d,
1H), 7.42(s, 1H), 7.14(d, 1H), 6.83(s, 2H), 6.55(br,2H), 3.07(m, 4H), 2.47(s,3H), 2.29(s, 6H), 2.22(s, 3H). LRMS [M+H] = 356.2。
2−(メシチルエチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)を含むEtOH(0.05M)の溶液に、窒素を流し、パラジウム炭素(10重量%)を添加した。反応容器を排気し、水素を流し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、2%MeOHを含むDCMで洗浄し、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、8−メチル−2−(2,4,6−トリメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(アセトン- d6):δ8.73-8.74(m, 2H), 8.25(d,
1H), 7.42(s, 1H), 7.14(d, 1H), 6.83(s, 2H), 6.55(br,2H), 3.07(m, 4H), 2.47(s,3H), 2.29(s, 6H), 2.22(s, 3H). LRMS [M+H] = 356.2。
実施例78
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)プロパン−2−オール
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)プロパン−2−オール
1H), 7.25(d, 1H),7.12-7.14(m, 2H), 6.6(br, 2H), 3.91(s, 1H), 3.07-3.18(m, 4H),2.44(s, 3H),2.31(s, 3H), 1.48(s, 6H). LRMS [M+H] = 386.2。
実施例79
8−メチル−2−(4−プロポキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−(4−プロポキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3,5−ジクロロピコリノニトリル(1.0当量)、1−エチニル−4−プロポキシベンゼン(市販品)(1.0当量)、trans−ジクロロ(chloror)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(10モル%)、ヨウ化銅(I)(20モル%)、およびトリエチルアミン(5.0当量)を含むDMF(0.3M)の溶液を、50℃で3時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび10%水性水酸化アンモニウムで希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜10%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−クロロ−5−((4−プロポキシフェニル)エチニル)ピコリノニトリルを白色固体として得た。
工程2:3−クロロ−5−(4−プロポキシフェネチル)ピコリノニトリル
3−クロロ−5−((4−プロポキシフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(前工程由来)(1.0当量)を含むEtOH(0.05M)の溶液に、窒素を流し、酸化白金(VI)(0.5当量)を添加した。反応容器を排気し、水素を流し、室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、2%MeOHを含むDCMで洗浄し、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜15%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−クロロ−5−(4−プロポキシフェネチル)ピコリノニトリルを得た。
3−クロロ−5−((4−プロポキシフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(前工程由来)(1.0当量)を含むEtOH(0.05M)の溶液に、窒素を流し、酸化白金(VI)(0.5当量)を添加した。反応容器を排気し、水素を流し、室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、2%MeOHを含むDCMで洗浄し、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜15%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−クロロ−5−(4−プロポキシフェネチル)ピコリノニトリルを得た。
工程3:8−メチル−2−(4−プロポキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−クロロ−5−(4−プロポキシフェネチル)ピコリノニトリル(前工程由来)(1.0当量)、tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(3.0当量)を含むトルエン(0.2M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、2%MeOHを含むDCMで希釈した。2相を分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、8−メチル−2−(4−プロポキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.74(s,1H), 8.67(s, 1H), 8.24(d, 1H), 7.41(s, 1H),7.15-7.17(m, 3H), 6.81(d, 2H),6.5(br, 2H), 3.87(t, 2H), 3.18(t, 2H), 3.04(t,2H), 2.44(s, 3H), 1.73(m, 2H),0.99(t, 3H). LRMS [M+H] = 372.2。
3−クロロ−5−(4−プロポキシフェネチル)ピコリノニトリル(前工程由来)(1.0当量)、tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(3.0当量)を含むトルエン(0.2M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、2%MeOHを含むDCMで希釈した。2相を分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜40%酢酸エチルを含むトルエンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、8−メチル−2−(4−プロポキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを得た。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.74(s,1H), 8.67(s, 1H), 8.24(d, 1H), 7.41(s, 1H),7.15-7.17(m, 3H), 6.81(d, 2H),6.5(br, 2H), 3.87(t, 2H), 3.18(t, 2H), 3.04(t,2H), 2.44(s, 3H), 1.73(m, 2H),0.99(t, 3H). LRMS [M+H] = 372.2。
実施例80
(E)−エチル3−(5−アミノ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)アクリラート
(E)−エチル3−(5−アミノ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)アクリラート
= 442.2。
実施例81
(E)−3−(5−アミノ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)アクリル酸
(E)−3−(5−アミノ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)アクリル酸
実施例82
エチル3−(5−アミノ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)プロパノアート
エチル3−(5−アミノ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)プロパノアート
7.56(d, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.02(d, 1H), 6.75(d,1H), 6.69(dd, 1H), 6.15(br s,2H), 4.17(q, 2H), 3.79(s, 3H), 3.12(dd, 4H),2.99(dd, 2H), 2.75(t, 2H), 2.29(s,3H), 1.27(t, 2H), 0.99(t, 3H). LRMS [M+H] = 444.2。
実施例83
3−(5−アミノ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)プロパン酸
3−(5−アミノ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)プロパン酸
実施例84
3−(5−アミノ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)プロパン−1−オール
3−(5−アミノ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)プロパン−1−オール
- 1.90(m, 2H). LRMS [M+H] = 402.2。
実施例85
(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
2−アミノ−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸・塩酸塩(市販品)(1.0当量)、トリエチルアミン(3.0当量)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.1当量)、およびDMAP(0.1当量)を含むCH3CN(0.3M)の溶液を、40℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜30%MeOH/DCMを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸を褐色固体として得た。
工程2:メチル5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラート
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(前工程由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノニトリル(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を濾過して沈殿物を回収した。沈殿物をEtOAcでリンスして、メチル5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラートを淡褐色固体として得た。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(前工程由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノニトリル(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を濾過して沈殿物を回収した。沈殿物をEtOAcでリンスして、メチル5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラートを淡褐色固体として得た。
工程3:(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
メチル5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラート(前工程由来)(1.0当量)を含むEtOH(0.03M)の溶液に、25℃でNaBH4(10当量)を添加した。溶液を80℃に5時間加熱した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、減圧下濃縮した。残渣を、飽和NaHCO3とEtOAcとの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜10%MeOH/DCMを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノールをオフホワイトの固体として得た:1HNMR(メタノール- d4): δ 8.82(dd, 1H), 8.77(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 7.70(dd,1H), 7.50(d, 1H), 7.27(dd,1H), 4.66(s, 2H). LRMS [M+H] = 226.1。
メチル5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラート(前工程由来)(1.0当量)を含むEtOH(0.03M)の溶液に、25℃でNaBH4(10当量)を添加した。溶液を80℃に5時間加熱した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、減圧下濃縮した。残渣を、飽和NaHCO3とEtOAcとの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜10%MeOH/DCMを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノールをオフホワイトの固体として得た:1HNMR(メタノール- d4): δ 8.82(dd, 1H), 8.77(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 7.70(dd,1H), 7.50(d, 1H), 7.27(dd,1H), 4.66(s, 2H). LRMS [M+H] = 226.1。
実施例86
5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−オール
5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−オール
実施例87
5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボアルデヒド
5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボアルデヒド
実施例88
1−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)エタノール
1−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)エタノール
実施例89
1−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)エタノン
1−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)エタノン
実施例90
8−イソプロピルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−イソプロピルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
メチル5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラート(実施例85/工程2由来)(1.0当量)を含むTHF(0.02M)の溶液に、MeLi(10当量)を−78℃で添加した。反応物を周囲温度に一晩加温した。飽和NH4Clによって反応物をクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜10%MeOH/DCMを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)プロパン−2−オールを黄色オイルとして得た。
工程2:8−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)プロパン−2−オール(前工程由来)(1.0当量)およびp−TsOH(2当量)を含むトルエン(0.01M)の溶液を、90℃で6時間撹拌した。飽和NaHCO3によって反応物をクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜5%MeOH/DCMを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、8−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。
2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)プロパン−2−オール(前工程由来)(1.0当量)およびp−TsOH(2当量)を含むトルエン(0.01M)の溶液を、90℃で6時間撹拌した。飽和NaHCO3によって反応物をクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜5%MeOH/DCMを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、8−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。
工程3:8−イソプロピルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)とPd/C(湿式、10重量%)とを含むEtOHの混合物を、H2バルーン下で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈した。Pd/Cをセライトによって濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜60%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、8−イソプロピルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た:1H NMR(アセトン- d6):
δ 8.98(dd,1H), 8.88(dd, 1H), 8.37(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.27(dd,1H),6.66(br s, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 1.33(d, 6H). LRMS [M+H] = 238.1。
8−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)とPd/C(湿式、10重量%)とを含むEtOHの混合物を、H2バルーン下で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈した。Pd/Cをセライトによって濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜60%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、8−イソプロピルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た:1H NMR(アセトン- d6):
δ 8.98(dd,1H), 8.88(dd, 1H), 8.37(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.27(dd,1H),6.66(br s, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 1.33(d, 6H). LRMS [M+H] = 238.1。
実施例91
8−ビニルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−ビニルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
1H), 8.41(d, 1H), 7.84(dd,1H), 7.65(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 6.91(dd, 1H), 6.77(br
s, 2H), 5.97(dd, 1H),5.34(dd, 1H). LRMS [M+H] = 222.1。
実施例92
8−エチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−エチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8.35(d, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.46(d, 1H), 7.22(dd, 1H),6.63(br s, 2H), 2.78(q,2H), 1.30(t, 3H). LRMS [M+H] = 224.1。
実施例93
8−(メトキシメチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−(メトキシメチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
0℃でN2雰囲気下の2−クロロ−5−(メトキシメチル)アニリン(市販品)(1.0当量)を含むTHF(0.2M)の溶液に、1M NaHMDS(2.5当量)を滴下して添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナートを含むTHFの溶液を添加した。反応物を周囲温度に一晩加温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を0.1N HCl水溶液でクエンチした。水性懸濁物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜30%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル2−クロロ−5−(メトキシメチル)フェニルカルバマートを無色オイルとして得た。
工程2:tert−ブチル5−(メトキシメチル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート
tert−ブチル2−クロロ−5−(メトキシメチル)フェニルカルバマート(前工程由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.0当量)、Pd2dba3(2.5%)、XPhos(10%)、およびKOAc(3当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を110℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜20%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル5−(メトキシメチル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマートを白色泡として得た。
tert−ブチル2−クロロ−5−(メトキシメチル)フェニルカルバマート(前工程由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.0当量)、Pd2dba3(2.5%)、XPhos(10%)、およびKOAc(3当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を110℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜20%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル5−(メトキシメチル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマートを白色泡として得た。
工程3:8−(メトキシメチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
tert−ブチル5−(メトキシメチル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(前工程由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、2%MeOHを含むDCMおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%MeOHを含むDCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜100%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、8−(メトキシメチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色固体として得た:1HNMR(メタノー
ル- d4):δ8.97(dd, 1H), 8.91(dd, 1H), 8.41(dd, 1H), 7.83(dd, 1H),7.59(d, 1H), 7.37(dd,1H), 4.62(s, 2H), 3.45(s, 3H). LRMS [M+H] = 240.1。
tert−ブチル5−(メトキシメチル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(前工程由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノ−ニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、2%MeOHを含むDCMおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を、2%MeOHを含むDCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜100%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、8−(メトキシメチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色固体として得た:1HNMR(メタノー
ル- d4):δ8.97(dd, 1H), 8.91(dd, 1H), 8.41(dd, 1H), 7.83(dd, 1H),7.59(d, 1H), 7.37(dd,1H), 4.62(s, 2H), 3.45(s, 3H). LRMS [M+H] = 240.1。
実施例94
(5−アミノ−2−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
(5−アミノ−2−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(実施例85/工程1由来)(1.0当量)および2−クロロ−6−フェネチルニコチノニトリル(実施例114/工程3に記載の手順にしたがって、(E)−3−クロロ−5−スチリルピコリノニトリル(実施例32/工程1由来)から調製)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。2相を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜60%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、メチル5−アミノ−2−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラートを白色固体として得た。
工程2:(5−アミノ−2−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
メチル5−アミノ−2−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラート(前工程由来)(1.0当量)を含むTHF(0.03M)の溶液に、スーパー−H(10当量)を0℃で添加した。溶液を周囲温度に30分間にわたって加温した。発砲しなくなるまで水で反応物をクエンチした。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜10%MeOH/DCMを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(5−アミノ−2−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノールをオフホワイトの固体として得た:1HNMR(メタノール- d4):δ8.63(dd, 1H), 8.56(dd, 1H), 8.24(d, 1H), 7.57(d,1H), 7.35(dd, 1H),7.27-7.15(m, 5H), 4.75(s, 2H), 3.20(t,
2H), 3.06(t, 2H). LRMS [M+H] = 330.1。
メチル5−アミノ−2−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラート(前工程由来)(1.0当量)を含むTHF(0.03M)の溶液に、スーパー−H(10当量)を0℃で添加した。溶液を周囲温度に30分間にわたって加温した。発砲しなくなるまで水で反応物をクエンチした。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜10%MeOH/DCMを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(5−アミノ−2−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノールをオフホワイトの固体として得た:1HNMR(メタノール- d4):δ8.63(dd, 1H), 8.56(dd, 1H), 8.24(d, 1H), 7.57(d,1H), 7.35(dd, 1H),7.27-7.15(m, 5H), 4.75(s, 2H), 3.20(t,
2H), 3.06(t, 2H). LRMS [M+H] = 330.1。
実施例95
(5−アミノ−2−(4−メトキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
(5−アミノ−2−(4−メトキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(実施例85/工程1由来)(1.0当量)および2−クロロ−6−(4−メトキシフェネチル)ニコチノニトリル(実施例44/工程3に記載の手順にしたがった3,5−ジクロロピコリノニトリルの1−エチニル−4−メトキシベンゼンとの反応および実施例114/工程3に記載の手順にしたがった生成物の還元によって調製)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。2相を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、メチル5−アミノ−2−(4−メトキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラートを白色固体として得た。
工程2:(5−アミノ−2−(4−メトキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
メチル5−アミノ−2−(4−メトキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラート(前工程由来)(1.0当量)を含むTHF(0.03M)の溶液に、スーパー−H(10当量)を0℃で添加した。溶液を、周囲温度に30分間にわたってに加温した。発砲しなくなるまで水で反応物をクエンチした。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜100%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(5−アミノ−2−(4−メトキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノールをオフホワイトの固体(31%)として得た:1HNMR(アセトン- d6):δ 8.79(d,1H), 8.70(d, 1H), 8.35(d, 1H), 7.61(d, 1H),7.33(dd, 1H), 7.13(d, 2H), 6.83(d,2H), 6.62(br s, 2H), 4.47(s, 2H), 4.40(br s,1H),
3.75(s, 3H), 3.22(t, 2H),3.06(t, 2H). LRMS [M+H] = 360.2。
メチル5−アミノ−2−(4−メトキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラート(前工程由来)(1.0当量)を含むTHF(0.03M)の溶液に、スーパー−H(10当量)を0℃で添加した。溶液を、周囲温度に30分間にわたってに加温した。発砲しなくなるまで水で反応物をクエンチした。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜100%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(5−アミノ−2−(4−メトキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノールをオフホワイトの固体(31%)として得た:1HNMR(アセトン- d6):δ 8.79(d,1H), 8.70(d, 1H), 8.35(d, 1H), 7.61(d, 1H),7.33(dd, 1H), 7.13(d, 2H), 6.83(d,2H), 6.62(br s, 2H), 4.47(s, 2H), 4.40(br s,1H),
3.75(s, 3H), 3.22(t, 2H),3.06(t, 2H). LRMS [M+H] = 360.2。
実施例96
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5,8−ジアミン
ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5,8−ジアミン
0℃でN2雰囲気下の2−ブロモ−5−ニトロアニリン(市販品)(1.0当量)を含むTHF(0.2M)溶液に、1M NaHMDS(2.5当量)を滴下して添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナートを含むTHFの溶液を添加した。反応物を周囲温度に一晩加温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を0.1N HCl水溶液でクエンチした。水性懸濁物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜30%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル2−ブロモ−5−ニトロフェニルカルバマートを無色オイルとして得た。
工程2:tert−ブチル5−ニトロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート
tert−ブチル2−ブロモ−5−ニトロフェニルカルバマート(前工程由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.8当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を、0〜30%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル5−ニトロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマートを白色泡として得た。
tert−ブチル2−ブロモ−5−ニトロフェニルカルバマート(前工程由来)(1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.8当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(5%)、および酢酸ナトリウム(4.5当量)を、N2雰囲気下にてジオキサン(0.2M)中で混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を、0〜30%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル5−ニトロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマートを白色泡として得た。
工程3:8−ニトロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
tert−ブチル5−ニトロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(前工程由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を濾過して沈殿物を回収した。沈殿物をEtOAcでリンスして、8−ニトロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。
tert−ブチル5−ニトロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(前工程由来)(1.0当量)および3−ブロモピコリノニトリル(1.0当量)を含むトルエン(0.44M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を濾過して沈殿物を回収した。沈殿物をEtOAcでリンスして、8−ニトロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。
工程4:ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5,8−ジアミン
8−ニトロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)とPd/C(湿式、10重量%)とを含むEtOHの混合物を、H2バルーン下で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈した。不溶性固体をセライトで濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料をアセトンで洗浄して、ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5,8−ジアミンをオフホワイトの固体として得た:1HNMR(メタ
ノール- d4):δ8.73(dd, 1H), 8.71(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.69(dd, 1H),6.86(d, 1H), 6.82(dd,1H). LRMS [M+H] = 211.1。
8−ニトロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)とPd/C(湿式、10重量%)とを含むEtOHの混合物を、H2バルーン下で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈した。不溶性固体をセライトで濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料をアセトンで洗浄して、ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5,8−ジアミンをオフホワイトの固体として得た:1HNMR(メタ
ノール- d4):δ8.73(dd, 1H), 8.71(dd, 1H), 8.11(d, 1H), 7.69(dd, 1H),6.86(d, 1H), 6.82(dd,1H). LRMS [M+H] = 211.1。
実施例97
8−(アミノメチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−(アミノメチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
表題化合物を、実施例85/工程1に記載の手順に従うが、2−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸・塩酸塩(市販品)を出発物質として使用して調製した。粗材料を、0〜30%MeOH/DCMを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸をオフホワイトの固体として得た。
工程2:5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボニトリル
表題化合物を、実施例96/工程3に記載の手順に従うが、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸(前工程由来)を出発物質として使用して調製した。粗材料を1:1 EtOAc/ヘキサンでリンスして、5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボニトリルを淡黄色固体として得た。
表題化合物を、実施例96/工程3に記載の手順に従うが、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸(前工程由来)を出発物質として使用して調製した。粗材料を1:1 EtOAc/ヘキサンでリンスして、5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボニトリルを淡黄色固体として得た。
工程4:ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5,8−ジアミン
8−ニトロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)とラネーニッケル(湿式、10重量%)とを含むEtOH/アンモニア(2:1)の混合物を、H2バルーン下で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈した。不溶性固体をセライトで濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、10%MeOH/DCMおよび70%EtOAc/ヘキサンで洗浄して、ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5,8−ジアミンをオフホワイトの固体として得た:1HNMR(メタノー
ル- d4):δ8.97(dd, 1H), 8.90(dd, 1H), 8.41(d, 1H), 7.83(dd, 1H),7.57(d, 1H), 7.39(dd,1H), 3.96(s, 2). LRMS [M+H] = 229.1。
8−ニトロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)とラネーニッケル(湿式、10重量%)とを含むEtOH/アンモニア(2:1)の混合物を、H2バルーン下で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈した。不溶性固体をセライトで濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、10%MeOH/DCMおよび70%EtOAc/ヘキサンで洗浄して、ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5,8−ジアミンをオフホワイトの固体として得た:1HNMR(メタノー
ル- d4):δ8.97(dd, 1H), 8.90(dd, 1H), 8.41(d, 1H), 7.83(dd, 1H),7.57(d, 1H), 7.39(dd,1H), 3.96(s, 2). LRMS [M+H] = 229.1。
実施例98
3−フルオロ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−フルオロ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.0当量)および3−ブロモ−6−クロロピコリノニトリル(実施例20/工程2由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.03M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。2相を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜40%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−クロロ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを淡黄色固体として得た。
工程2:3−フルオロ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3−クロロ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)、フッ化カリウム(4.0当量)、および18−クラウン−6(0.4当量)を含むNMP(0.1M)の混合物を、マイクロ波反応器中にて210℃で2時間加熱した。周囲温度への冷却後、反応残渣を、0〜30%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−フルオロ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色固体として得た。1HNMR(アセトン- d6):δ 9.20(dd,1H), 8.32(d,
1H), 7.58(dd, 1H), 7.46(d, 1H), 7.21(dd, 1H), 6.51(br s, 2H),2.47(s, 3H). LRMS[M+H] = 228.1。
3−クロロ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)、フッ化カリウム(4.0当量)、および18−クラウン−6(0.4当量)を含むNMP(0.1M)の混合物を、マイクロ波反応器中にて210℃で2時間加熱した。周囲温度への冷却後、反応残渣を、0〜30%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−フルオロ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色固体として得た。1HNMR(アセトン- d6):δ 9.20(dd,1H), 8.32(d,
1H), 7.58(dd, 1H), 7.46(d, 1H), 7.21(dd, 1H), 6.51(br s, 2H),2.47(s, 3H). LRMS[M+H] = 228.1。
実施例99
(5−アミノ−3−フルオロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
(5−アミノ−3−フルオロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
表題化合物を、実施例93/工程1および2に記載の手順に従うが、5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−クロロアニリン(市販品)を出発物質として使用して調製した。粗材料を、0〜20%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマートを白色泡として得た。
工程2:8−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
表題化合物を、実施例98/工程1に記載の手順に従うが、tert−ブチル5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(前工程由来)を出発物質として使用して調製した。粗材料を、0〜15%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、8−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを淡黄色固体として得た。
表題化合物を、実施例98/工程1に記載の手順に従うが、tert−ブチル5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(前工程由来)を出発物質として使用して調製した。粗材料を、0〜15%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、8−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを淡黄色固体として得た。
工程3:(5−アミノ−3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
8−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)およびTBAF(1.1当量)を含むTHFの溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。飽和NaHCO3で反応物をクエンチした。2相を分離し、水層をEt2Oで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%MeOH/DCMを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(5−アミノ−3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノールを白色固体として得た。
8−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)およびTBAF(1.1当量)を含むTHFの溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。飽和NaHCO3で反応物をクエンチした。2相を分離し、水層をEt2Oで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜5%MeOH/DCMを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(5−アミノ−3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノールを白色固体として得た。
工程4:(5−アミノ−3−フルオロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
表題化合物を、実施例98/工程2に記載の手順に従うが、(5−アミノ−3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール(前工程由来)を出発物質として使用して調製した。粗材料を、0〜40%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(5−アミノ−3−フルオロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノールを白色固体として得た。1HNMR(メタノール- d4):δ9.15(dd, 1H), 8.38(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.55(dd,1H), 7.41(dd, 1H), 4.77(s,2H). LRMS [M+H] = 244.1。
表題化合物を、実施例98/工程2に記載の手順に従うが、(5−アミノ−3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール(前工程由来)を出発物質として使用して調製した。粗材料を、0〜40%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(5−アミノ−3−フルオロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノールを白色固体として得た。1HNMR(メタノール- d4):δ9.15(dd, 1H), 8.38(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.55(dd,1H), 7.41(dd, 1H), 4.77(s,2H). LRMS [M+H] = 244.1。
実施例100
3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5,8−ジアミン
3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5,8−ジアミン
表題化合物を、実施例98/工程1に記載の手順に従うが、tert−ブチル5−ニトロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(市販品)を出発物質として使用して調製した。粗材料を、0〜40%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−クロロ−8−ニトロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを淡黄色固体として得た。
工程2:3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5,8−ジアミン
8−ニトロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)とラネーニッケル(湿式、10重量%)とを含むEtOHの混合物を、H2バルーン下で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈した。不溶性固体をセライトで濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜100%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5,8−ジアミンを白色固体として得た。1HNMR(メタノール- d4):δ 8.75(d,1H), 8.08(dd, 1H), 7.70(d, 1H), 6.84-6.81(m,2H). LRMS [M+H] = 245.1。
8−ニトロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)とラネーニッケル(湿式、10重量%)とを含むEtOHの混合物を、H2バルーン下で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈した。不溶性固体をセライトで濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜100%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3−クロロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5,8−ジアミンを白色固体として得た。1HNMR(メタノール- d4):δ 8.75(d,1H), 8.08(dd, 1H), 7.70(d, 1H), 6.84-6.81(m,2H). LRMS [M+H] = 245.1。
実施例101
3−フルオロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5,8−ジアミン
3−フルオロベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5,8−ジアミン
2H). LRMS [M+H] = 229.1。
実施例102
8−イソブチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−イソブチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
セトン- d6):δ 8.98(dd,1H), 8.88(dd, 1H), 8.35(d, 1H), 7.82(dd, 1H),7.44(d, 1H), 7.18(dd, 1H), 6.73(brs, 2H), 2.63(d, 2H), 2.04-1.94(m, 1H),0.94(d, 6H). LRMS [M+H] = 252.1。
実施例103
(E)−8−(プロパ−1−エニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
(E)−8−(プロパ−1−エニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例104
8−プロピルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−プロピルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例105
8−(2−シクロプロピルエチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−(2−シクロプロピルエチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例106
8−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例107
(5−アミノ−2−(4−ブロモフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
(5−アミノ−2−(4−ブロモフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
実施例108
(5−アミノ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
(5−アミノ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
実施例109
2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−ペンチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−ペンチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例110
8−(2−シクロプロピルエチル)−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
表題化合物を、実施例5/工程1に記載の手順に従うが、5−ブロモ−2−クロロアニリン(市販品)を出発物質として使用して調製した。粗材料を、0〜40%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert−ブチル5−ブロモ−2−クロロフェニルカルバマートを淡黄色固体として得た。
工程2:(E)−tert−ブチル2−クロロ−5−(2−シクロプロピルビニル)フェニルカルバマート
tert−ブチル5−ブロモ−2−クロロフェニルカルバマート(前工程由来)(1.0当量)および(E)−2−(2−シクロプロピルビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(市販品)(1.0当量)を含むトルエン(0.2M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。2相を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜5%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(E)−tert−ブチル2−クロロ−5−(2−シクロプロピルビニル)フェニルカルバマートを淡黄色固体として得た。
tert−ブチル5−ブロモ−2−クロロフェニルカルバマート(前工程由来)(1.0当量)および(E)−2−(2−シクロプロピルビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(市販品)(1.0当量)を含むトルエン(0.2M)の溶液を、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(5モル%)および2N炭酸カリウム水溶液(2.0当量)と混合した。反応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。2相を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を、0〜5%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(E)−tert−ブチル2−クロロ−5−(2−シクロプロピルビニル)フェニルカルバマートを淡黄色固体として得た。
工程3:(E)−tert−ブチル5−(2−シクロプロピルビニル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート
表題化合物を、実施例93/工程2に記載の手順に従うが、(E)−tert−ブチル2−クロロ−5−(2−シクロプロピルビニル)フェニルカルバマート(前工程由来)を出発物質として使用して調製した。粗生成物を、0〜10%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(E)−tert−ブチル5−(2−シクロプロピルビニル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマートを淡黄色固体として得た。
表題化合物を、実施例93/工程2に記載の手順に従うが、(E)−tert−ブチル2−クロロ−5−(2−シクロプロピルビニル)フェニルカルバマート(前工程由来)を出発物質として使用して調製した。粗生成物を、0〜10%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、(E)−tert−ブチル5−(2−シクロプロピルビニル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマートを淡黄色固体として得た。
工程4:2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)−8−ペンチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンおよび8−(2−シクロプロピルエチル)−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
表題化合物を、実施例44/工程4(スズキカップリング)および5(還元)に記載の手順に従うが、(E)−tert−ブチル5−(2−シクロプロピルビニル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(前工程由来)および3−クロロ−5−((4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(実施例49/工程1由来)を出発物質として使用して調製した。粗生成物を、0〜40%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、実施例109を白色固体として得た:1HNMR(アセトン- d6):δ 8.76(d,1H), 8.70(d, 1H), 8.29(d, 1H), 7.44(d, 1H),7.18(dd, 1H), 7.08(d, 1H), 6.74(d,1H), 6.68(dd, 1H), 6.59(br s, 2H), 3.74(s,3H), 3.18(t, 2H), 3.04(t, 2H),2.75(t, 2H), 2.29(s, 3H), 1.75-1.68(m, 2H),1.40-1.35(m, 4H), 0.90(s, 3H);LRMS[M+H] = 414.3;およびオフホワイトの固体としての実施例110:1HNMR(アセトン- d6):δ8.76(d, 1H), 8.70(d, 1H), 8.28(d, 1H), 7.45(d, 1H),7.19(dd, 1H), 7.08(d, 1H),6.74(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 6.55(br s, 2H), 3.73(s,3H), 3.16(t, 2H), 3.03(t,2H), 2.29(s, 3H), 1.60(q, 2H), 1.29-1.28(m, 1H),0.89-0.74(m, 2H), 0.44-0.41(m,2H), 0.10-0.07(m, 2H). LRMS [M+H] = 412.3.
実施例111
(5−アミノ−2−(2,4,6−トリメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
表題化合物を、実施例44/工程4(スズキカップリング)および5(還元)に記載の手順に従うが、(E)−tert−ブチル5−(2−シクロプロピルビニル)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(前工程由来)および3−クロロ−5−((4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(実施例49/工程1由来)を出発物質として使用して調製した。粗生成物を、0〜40%EtOAc/ヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、実施例109を白色固体として得た:1HNMR(アセトン- d6):δ 8.76(d,1H), 8.70(d, 1H), 8.29(d, 1H), 7.44(d, 1H),7.18(dd, 1H), 7.08(d, 1H), 6.74(d,1H), 6.68(dd, 1H), 6.59(br s, 2H), 3.74(s,3H), 3.18(t, 2H), 3.04(t, 2H),2.75(t, 2H), 2.29(s, 3H), 1.75-1.68(m, 2H),1.40-1.35(m, 4H), 0.90(s, 3H);LRMS[M+H] = 414.3;およびオフホワイトの固体としての実施例110:1HNMR(アセトン- d6):δ8.76(d, 1H), 8.70(d, 1H), 8.28(d, 1H), 7.45(d, 1H),7.19(dd, 1H), 7.08(d, 1H),6.74(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 6.55(br s, 2H), 3.73(s,3H), 3.16(t, 2H), 3.03(t,2H), 2.29(s, 3H), 1.60(q, 2H), 1.29-1.28(m, 1H),0.89-0.74(m, 2H), 0.44-0.41(m,2H), 0.10-0.07(m, 2H). LRMS [M+H] = 412.3.
実施例111
(5−アミノ−2−(2,4,6−トリメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
実施例112
(5−アミノ−2−(4−プロポキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
(5−アミノ−2−(4−プロポキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
実施例113
(2−(2−(1H−インドール−5−イル)エチル)−5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
(2−(2−(1H−インドール−5−イル)エチル)−5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
実施例114
N−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)アセトアミド
N−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)アセトアミド
4−エチニルアニリン(市販品)(1.0当量)およびトリエチルアミン(1.0当量)を含む塩化メチレン(0.04M)の溶液に、塩化アセチル(1.5当量)をゆっくり添加した。次いで、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。周囲温度への加温後、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、N−(4−エチニルフェニル)アセトアミドを白色固体として得た。
工程2:N−(4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)アセトアミド
3,5−ジクロロピコリノニトリル(1.0当量)、N−(4−エチニルフェニル)アセトアミド(前工程由来)(1.0当量)、ビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウムクロリド(10モル%)、ヨウ化銅(10モル%)、およびトリエチルアミン(5.0当量)を含むDMF(0.04M)の溶液を、60℃で4時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離した。有機層を水で2回洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、N−(4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)アセトアミドを白色固体として得た。
3,5−ジクロロピコリノニトリル(1.0当量)、N−(4−エチニルフェニル)アセトアミド(前工程由来)(1.0当量)、ビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウムクロリド(10モル%)、ヨウ化銅(10モル%)、およびトリエチルアミン(5.0当量)を含むDMF(0.04M)の溶液を、60℃で4時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離した。有機層を水で2回洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、N−(4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)アセトアミドを白色固体として得た。
工程3:N−(4−(2−(5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチル)フェニル)アセトアミド
N−(4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)アセトアミド(前工程由来)を含む酢酸エチル/メタノール(1:4、0.05M)の溶液に、10重量%パラジウム炭素(0.2当量)を添加した。水素ガスをバルーンを介して導入し、反応物を3時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、N−(4−(2−(5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチル)フェニル)アセトアミドを得た。
N−(4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)アセトアミド(前工程由来)を含む酢酸エチル/メタノール(1:4、0.05M)の溶液に、10重量%パラジウム炭素(0.2当量)を添加した。水素ガスをバルーンを介して導入し、反応物を3時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、N−(4−(2−(5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチル)フェニル)アセトアミドを得た。
工程4:N−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)アセトアミド
N−(4−(2−(5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチル)フェニル)アセトアミド(前工程由来)(1.0当量)、tert−ブチル4−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.5当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10モル%)、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(20モル%)、およびリン酸カリウム(2.0当量)を含むn−ブタノール/H2O(2.5:1、0.04M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、N−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)アセトアミドを白色固体として得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.51(s, 1H),8.32(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.44(s, 1H),7.33-7.36(m,
2H), 7.03-7.19(m, 3H),5.98(br, 2H), 3.07-3.11(m, 2H), 2.94-2.98(m, 2H), 2.44(s,
3H), 2.10(s, 3H).LRMS [M+H] = 371.2。
N−(4−(2−(5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチル)フェニル)アセトアミド(前工程由来)(1.0当量)、tert−ブチル4−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.5当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10モル%)、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(20モル%)、およびリン酸カリウム(2.0当量)を含むn−ブタノール/H2O(2.5:1、0.04M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、N−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)アセトアミドを白色固体として得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.51(s, 1H),8.32(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.44(s, 1H),7.33-7.36(m,
2H), 7.03-7.19(m, 3H),5.98(br, 2H), 3.07-3.11(m, 2H), 2.94-2.98(m, 2H), 2.44(s,
3H), 2.10(s, 3H).LRMS [M+H] = 371.2。
実施例115
メチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアート
メチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアート
メチル4−ブロモ−3−メチルベンゾアート(1.0当量)、トリエチル(エチニル)シラン(1.0当量)、ビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウムクロリド(10モル%)、ヨウ化銅(10モル%)、およびトリエチルアミン(5.0当量)を含むDMF(0.04M)の溶液を、60℃で4時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離した。有機層を水で2回洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、メチル3−メチル−4−((トリエチルシリル)エチニル)ベンゾアートを白色固体として得た。
工程2:メチル4−エチニル−3−メチルベンゾアート
メチル3−メチル−4−((トリエチルシリル)エチニル)ベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)を含むTHF(0.2M)の溶液に、TBAF(0.2当量)を0℃でゆっくり添加した。次いで、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。周囲温度への加温後、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、メチル4−エチニル−3−メチルベンゾアートを白色固体として得た。
メチル3−メチル−4−((トリエチルシリル)エチニル)ベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)を含むTHF(0.2M)の溶液に、TBAF(0.2当量)を0℃でゆっくり添加した。次いで、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。周囲温度への加温後、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、メチル4−エチニル−3−メチルベンゾアートを白色固体として得た。
工程3:メチル4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアート
3,5−ジクロロピコリノニトリル(1.0当量)、メチル4−エチニル−3−メチルベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)、ビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウムクロリド(10モル%)、ヨウ化銅(10モル%)、およびトリエチルアミン(5.0当量)を含むDMF(0.04M)の溶液を、60℃で4時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離した。有機層を水で2回洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、メチル4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアートを白色固体として得た。
3,5−ジクロロピコリノニトリル(1.0当量)、メチル4−エチニル−3−メチルベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)、ビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウムクロリド(10モル%)、ヨウ化銅(10モル%)、およびトリエチルアミン(5.0当量)を含むDMF(0.04M)の溶液を、60℃で4時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離した。有機層を水で2回洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、メチル4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアートを白色固体として得た。
工程4:メチルメチル4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアート
メチル4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)、tert−ブチル4−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.5当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10モル%)、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(20モル%)、およびリン酸カリウム(2.0当量)を含むn−ブタノール/H2O(2.5:1、0.04M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、メチルメチル−4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアートを白色固体として得た。
メチル4−((5−クロロ−6−シアノピリジン−3−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアート(前工程由来)(1.0当量)、tert−ブチル4−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(実施例5/工程2由来)(1.5当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10モル%)、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(20モル%)、およびリン酸カリウム(2.0当量)を含むn−ブタノール/H2O(2.5:1、0.04M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、メチルメチル−4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアートを白色固体として得た。
工程5:メチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアート
メチルメチル4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアート(前工程由来)を含む酢酸エチル/メタノール(1:4、0.05M)の溶液に、10重量%パラジウム炭素(0.2当量)を添加した。水素ガスをバルーンを介して導入し、反応物を3時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、メチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアートを得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.61(s,1H), 8.40(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.83(s, 1H),7.81(d, 1H), 7.54(s, 1H),7.18-7.20(m, 2H), 6.17(br, 2H), 3.92(s, 3H),3.10-3.16(m, 4H), 2.53(s, 3H),2.36(s, 3H). LRMS [M+H] = 386.2。
メチルメチル4−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)−3−メチルベンゾアート(前工程由来)を含む酢酸エチル/メタノール(1:4、0.05M)の溶液に、10重量%パラジウム炭素(0.2当量)を添加した。水素ガスをバルーンを介して導入し、反応物を3時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、メチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアートを得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.61(s,1H), 8.40(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.83(s, 1H),7.81(d, 1H), 7.54(s, 1H),7.18-7.20(m, 2H), 6.17(br, 2H), 3.92(s, 3H),3.10-3.16(m, 4H), 2.53(s, 3H),2.36(s, 3H). LRMS [M+H] = 386.2。
実施例116
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N,3−ジメチルベンズアミド
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N,3−ジメチルベンズアミド
メチル4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾアート(実施例115由来)(1.0当量)、および1N水酸化ナトリウム(1.5当量)を含むメタノール(0.04M)の溶液を、60℃で4時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離した。有機層を水で2回洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜50%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチル安息香酸を白色固体として得た。
工程2:4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾイルクロリド
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチル安息香酸(前工程由来)を含む塩化チオニルの溶液を、60℃で3時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、減圧下濃縮した。粗材料を精製せずに次の工程のために使用した。
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチル安息香酸(前工程由来)を含む塩化チオニルの溶液を、60℃で3時間撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物を、減圧下濃縮した。粗材料を精製せずに次の工程のために使用した。
工程3:4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N,3−ジメチルベンズアミド
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾイルクロリド(前工程由来)(実施例5)およびトリエチルアミン(2.5当量)を含むエーテル(0.05M)の溶液に、メタンアミン(5.0当量)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N,3−ジメチルベンズアミドを白色固体として得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.62(s,1H), 8.32(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.60(s, 1H),7.46-7.52(m, 2H), 7.09-7.11(m, 2H),6.05(br, 2H), 3.09-3.17(m, 4H), 3.00(d, 3H),2.52(s, 3H), 2.33(s, 3H). LRMS[M+H] = 385.2。
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾイルクロリド(前工程由来)(実施例5)およびトリエチルアミン(2.5当量)を含むエーテル(0.05M)の溶液に、メタンアミン(5.0当量)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N,3−ジメチルベンズアミドを白色固体として得た。1HNMR(CDCl3):δ 8.62(s,1H), 8.32(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.60(s, 1H),7.46-7.52(m, 2H), 7.09-7.11(m, 2H),6.05(br, 2H), 3.09-3.17(m, 4H), 3.00(d, 3H),2.52(s, 3H), 2.33(s, 3H). LRMS[M+H] = 385.2。
実施例117
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N,3−ジメチルベンズアミド
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N,3−ジメチルベンズアミド
実施例118
2−(4−メトキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−メトキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2H), 6.90(d, 2H), 6.25(br, 2H), 3.86(s, 3H), 3.13-3.23(m, 2H),2.97-3.10(m, 2H).
LRMS [M+H] = 330.2。
実施例119
2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例120
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンズアミド
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンズアミド
LRMS [M+H] = 371.2。
実施例121
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N,N,3−トリメチルベンズアミド
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N,N,3−トリメチルベンズアミド
実施例122
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチルベンズアミド
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチルベンズアミド
実施例123
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−メチルベンズアミド
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−メチルベンズアミド
実施例124
(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
2H), 3.27(t, 2H), 3.05-3.17(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.26(s, 3H),1.88-1.91(m, 2H),1.73-1.77(m, 2H).LRMS [M+H] = 425.2。
実施例125
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−3−メチルベンズアミド
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−3−メチルベンズアミド
= 470.3。
実施例126
(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)(4−エチルピペラジン−1−イル)メタノン
(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)(4−エチルピペラジン−1−イル)メタノン
ール- d4):δ 8.59(s,1H), 8.37(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.32(s, 1H),7.00-7.12(m, 4H), 3.67(br, 2H),3.06-3.13(m, 4H), 2.45(br, 4H), 2.37(q, 2H),2.41(s, 3H), 2.26(s,
3H), 2.19(br,2H), 1.04(t, 3H).LRMS [M+H] = 468.3。
実施例127
(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン
(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン
実施例128
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチル−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチル−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド
実施例129
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−(2−アミノエチル)−3−メチルベンズアミド
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−(2−アミノエチル)−3−メチルベンズアミド
実施例130
4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N,3−ジメチルベンズアミド
4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N,3−ジメチルベンズアミド
実施例131
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−メチルベンズアミド
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−メチルベンズアミド
実施例132
2−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)プロパン−2−オール
2−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)プロパン−2−オール
実施例133
2−(4−ブトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−ブトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例134
2−(2−(ビフェニル−4−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(2−(ビフェニル−4−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例135
2−((1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル)メチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−((1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル)メチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)フェニル)メタノールを、実施例45/工程1から2について記載の手順に従うが、工程1で3,5−ジクロロピコリノニトリル(市販品)と共に(2−エチニルフェニル)メタノール(市販品)を使用して調製した。
工程2:2−((1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル)メチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)フェニル)メタノール(1.0当量)(前工程由来)を含むエタノール(0.05M)の溶液に、10重量%パラジウム炭素(0.2当量、重量による)を添加した。次いで水素ガスをバルーンを介して導入し、反応物を18時間撹拌した。この時点で、混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。揮発物を真空下で除去し、得られた残渣を、0〜60%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、2−((1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル)メチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを固体として得た。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.78(s,1H), 8.74(s, 1H), 8.24(d, 2H), 7.40-7.44(m,2H), 7.20-7.34(m, 3H), 6.61(br,2H), 5.63-5.69(m, 1H), 4.89-5.00(dd, 2H),3.51-3.56(dd, 1H), 3.28-3.34(dd, 1H),2.46(s, 3H). LRMS [M+H] = 342.1。
2−((5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチニル)フェニル)メタノール(1.0当量)(前工程由来)を含むエタノール(0.05M)の溶液に、10重量%パラジウム炭素(0.2当量、重量による)を添加した。次いで水素ガスをバルーンを介して導入し、反応物を18時間撹拌した。この時点で、混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。揮発物を真空下で除去し、得られた残渣を、0〜60%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、2−((1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル)メチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを固体として得た。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.78(s,1H), 8.74(s, 1H), 8.24(d, 2H), 7.40-7.44(m,2H), 7.20-7.34(m, 3H), 6.61(br,2H), 5.63-5.69(m, 1H), 4.89-5.00(dd, 2H),3.51-3.56(dd, 1H), 3.28-3.34(dd, 1H),2.46(s, 3H). LRMS [M+H] = 342.1。
実施例136
8−メチル−2−(4−(2−メチルアリルオキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−(4−(2−メチルアリルオキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例137
2−(4−(イソペンチルオキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−(イソペンチルオキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
= 400.2。
実施例138
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニルプロピルカルボナート
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニルプロピルカルボナート
7.33(d, 2H), 7.10-7.17(m, 3H),6.64(br, 2H), 4.18(t, 2H), 3.25(t, 2H), 3.14(t,2H), 2.45(s, 3H), 1.68-1.77(m,2H), 0.97(t, 3H). LRMS [M+H] = 416.2。
実施例139
エチル5−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)ペンタノアート
エチル5−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)ペンタノアート
実施例140
2−(4−(シクロペンチルオキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−(シクロペンチルオキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例141
2−(4−(シクロブチルメトキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−(シクロブチルメトキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例142
8−メチル−2−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例143
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)−1−フェニルエタノン
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)−1−フェニルエタノン
実施例144
5−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)ペンタン酸
5−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)ペンタン酸
実施例145
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)エタノール
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)エタノール
2−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例139について記載の手順に従うが、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシランを使用して、4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノール(実施例170由来)から調製した。
工程2:2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)エタノール
2−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)を含むテトラヒドロフラン(0.10M)の溶液に、1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(5当量)を含むTHF溶液を添加し、得られた混合物を22℃で2時間撹拌した。この時点で、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。2相の層を分離し、水層を酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を真空下で除去した。得られた残渣を、0〜10%メタノールを含むジクロロメタンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)エタノールを固体として得た。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.76(s,1H), 8.67(s, 1H), 8.28(d, 1H), 7.40(s, 1H),7.15(t, 3H), 6.84(d, 2H), 6.54(br,2H), 4.00(t, 2H), 3.83(t, 2H), 3.21(t, 2H),3.05(t, 2H), 2.45(s, 3H).LRMS [M+H]= 374.2。
2−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)(1.0当量)を含むテトラヒドロフラン(0.10M)の溶液に、1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(5当量)を含むTHF溶液を添加し、得られた混合物を22℃で2時間撹拌した。この時点で、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。2相の層を分離し、水層を酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を真空下で除去した。得られた残渣を、0〜10%メタノールを含むジクロロメタンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)によって精製して、2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)エタノールを固体として得た。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.76(s,1H), 8.67(s, 1H), 8.28(d, 1H), 7.40(s, 1H),7.15(t, 3H), 6.84(d, 2H), 6.54(br,2H), 4.00(t, 2H), 3.83(t, 2H), 3.21(t, 2H),3.05(t, 2H), 2.45(s, 3H).LRMS [M+H]= 374.2。
実施例146
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)−N,N−ジメチルアセトアミド
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)−N,N−ジメチルアセトアミド
[M+H] = 415.2。
実施例147
8−メチル−2−(2−メチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−(2−メチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例148
2−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)エタノール
2−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)エタノール
2−(4−(2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)エトキシ)−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例145/工程1に記載の調製に類似の手順に従うが、tert−ブチル(2−(2−クロロエトキシ)エトキシ)ジメチルシランと共に4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノール(実施例50由来)を使用して調製した。
工程2:2−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)エタノール
2−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)エタノールを、実施例145/工程2について記載の手順にしたがって、2−(4−(2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)エトキシ)−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)から調製した。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.74(s, 1H),8.69(s, 1H), 8.27(d, 1H), 7.41(s, 1H),7.14(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.75(s, 1H),6.69(d, 1), 6.54(br, 2H), 4.07(t, 2H), 3.79(t,2H), 3.64(t, 2H), 3.59(t, 2H),3.16(t, 2H), 3.03(t, 2H), 2.45(s, 3H), 2.29(s,3H). LRMS
[M+H] = 432.2。
2−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)エタノールを、実施例145/工程2について記載の手順にしたがって、2−(4−(2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)エトキシ)−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)から調製した。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.74(s, 1H),8.69(s, 1H), 8.27(d, 1H), 7.41(s, 1H),7.14(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.75(s, 1H),6.69(d, 1), 6.54(br, 2H), 4.07(t, 2H), 3.79(t,2H), 3.64(t, 2H), 3.59(t, 2H),3.16(t, 2H), 3.03(t, 2H), 2.45(s, 3H), 2.29(s,3H). LRMS
[M+H] = 432.2。
実施例149
ジエチル3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)プロピルホスホナート
ジエチル3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)プロピルホスホナート
実施例150
3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)プロピルホスホン酸
3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)プロピルホスホン酸
ト゛- d6):δ9.72(br, 1H), 9.01(s, 1H), 8.96(br, 1H), 8.85(s, 1H),8.54(d, 1H), 7.54(s, 1H),7.42(d, 1H), 7.08(d, 1), 6.74(s, 1H), 6.66(d, 1H),3.95(t, 2H), 3.14(t, 2H),2.97(t, 2H), 2.50(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.81-1.91(m,2H), 1.56-1.67(m, 2H). LRMS[M+H] = 466.2。
実施例151
2−(4−ブトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−ブトキシ−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例152
2−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エタノール
2−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エタノール
4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノールを、実施例145に記載の調製に類似の手順に従うが、2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(実施例119由来)を使用して調製した。
工程2:2−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エタノール
2−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エタノールを、実施例145/工程1から2について記載の手順にしたがって、4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノール(前工程由来)から調製した。LRMS [M+H] = 374.2。
2−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エタノールを、実施例145/工程1から2について記載の手順にしたがって、4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノール(前工程由来)から調製した。LRMS [M+H] = 374.2。
実施例153
2−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エタノール
2−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エタノール
4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノールを、実施例50に記載の調製に類似の手順に従うが、2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(実施例119由来)を使用して調製した。
工程2:2−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エタノール
2−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エタノールを、実施例148/工程1から2について記載の手順にしたがって調製した。LRMS[M+H] = 418.2。
2−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エタノールを、実施例148/工程1から2について記載の手順にしたがって調製した。LRMS[M+H] = 418.2。
実施例154
エチル5−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)ペンタノアート
エチル5−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)ペンタノアート
実施例155
5−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)ペンタン酸
5−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)ペンタン酸
実施例156
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エタノール
2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エタノール
実施例157
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニルエチルカルボナート
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニルエチルカルボナート
実施例158
メチル4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)ブタノアート
メチル4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)ブタノアート
実施例159
4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)ブタン酸
4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノキシ)ブタン酸
1.17(t, 2H),0.70-0.79(m, 2H). LRMS [M+H] = 416.2。
実施例160
4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)ブタン酸
4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)ブタン酸
メチル4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)ブタノアートを、実施例158の調製について記載の手順に従うが、4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノール(実施例50由来)を使用して調製した。
工程2:4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)ブタン酸
4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)ブタン酸を、実施例144について記載の手順にしたがって、メチル4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)ブタノアート(前工程由来)から調製した。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.38(s,1H), 8.24(s, 1H), 7.90(d, 1H), 6.90(s, 1H),6.68(d, 1H), 6.54-6.63(m, 2H),6.27(d, 1H), 6.20(d, 1H), 3.40(t, 2H), 2.62(t,2H), 2.47(t, 2H), 1.99(s, 3H),1.80(s, 2H), 1.45(t, 2H), 1.27-1.39(m,
2H). LRMS [M+H] = 430.2。
4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)ブタン酸を、実施例144について記載の手順にしたがって、メチル4−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)ブタノアート(前工程由来)から調製した。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.38(s,1H), 8.24(s, 1H), 7.90(d, 1H), 6.90(s, 1H),6.68(d, 1H), 6.54-6.63(m, 2H),6.27(d, 1H), 6.20(d, 1H), 3.40(t, 2H), 2.62(t,2H), 2.47(t, 2H), 1.99(s, 3H),1.80(s, 2H), 1.45(t, 2H), 1.27-1.39(m,
2H). LRMS [M+H] = 430.2。
実施例161
2−(4−(イソペンチルオキシ)−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−(イソペンチルオキシ)−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例162
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニルヘキシルカルボナート
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニルヘキシルカルボナート
実施例163
2−(2,4,6−トリメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(2,4,6−トリメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(メシチルエチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例45/工程1について記載の手順にしたがって、3−クロロ−5−(メシチルエチニル)ピコリノニトリル(実施例77/工程1)およびtert−ブチル2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(市販品)から調製した。
工程2:2−(2,4,6−トリメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(2,4,6−トリメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例45/工程2から3について記載の手順にしたがって、2−(メシチルエチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)から調製した。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.80(s,2H), 8.38(d, 1H), 7.60(d, 2H), 7.54(d, 2H),
7.31(t, 1H), 6.84(s, 2H), 6.61(br,2H), 3.08(s, 2H), 2.30(s, 6H), 2.23(s,3H).LRMS [M+H] = 342.2。
2−(2,4,6−トリメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例45/工程2から3について記載の手順にしたがって、2−(メシチルエチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)から調製した。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.80(s,2H), 8.38(d, 1H), 7.60(d, 2H), 7.54(d, 2H),
7.31(t, 1H), 6.84(s, 2H), 6.61(br,2H), 3.08(s, 2H), 2.30(s, 6H), 2.23(s,3H).LRMS [M+H] = 342.2。
実施例164
(5−アミノ−2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
(5−アミノ−2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
メチル5−アミノ−2−((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラートを、実施例95/工程1に記載の手順にしたがって、3−クロロ−5−((2,4−dメチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(実施例47/工程3由来)および2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(実施例85/工程1由来)から調製した。
工程2:メチル5−アミノ−2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラート
メチル5−アミノ−2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラートを、実施例44/工程5に記載の手順にしたがって、メチル5−アミノ−2−((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラート(前工程由来)から調製した。
メチル5−アミノ−2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラートを、実施例44/工程5に記載の手順にしたがって、メチル5−アミノ−2−((2,4−ジメチルフェニル)エチニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラート(前工程由来)から調製した。
工程3:(5−アミノ−2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
(5−アミノ−2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノールを、実施例95/工程2に記載の手順にしたがって、メチル5−アミノ−2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラート(前工程由来)から調製した。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.79(s,1H), 8.73(s, 1H), 8.35(d, 1H), 7.61(s, 1H),7.34(d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.97(s,1H),
6.91(d, 1H), 6.51(br.2H), 4.77(s, 2H), 3.16-3.20(m, 2H), 3.04-3.10(m,2H),2.28(s, 3H), 2.25(s, 3H).LRMS [M+H] = 358.2。
(5−アミノ−2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノールを、実施例95/工程2に記載の手順にしたがって、メチル5−アミノ−2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−カルボキシラート(前工程由来)から調製した。1HNMR(アセトン- d6):δ 8.79(s,1H), 8.73(s, 1H), 8.35(d, 1H), 7.61(s, 1H),7.34(d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.97(s,1H),
6.91(d, 1H), 6.51(br.2H), 4.77(s, 2H), 3.16-3.20(m, 2H), 3.04-3.10(m,2H),2.28(s, 3H), 2.25(s, 3H).LRMS [M+H] = 358.2。
実施例165
ジエチル3−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)プロピルホスホナート
ジエチル3−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)プロピルホスホナート
実施例166
ジエチル3−(2−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロピルホスホナート
ジエチル3−(2−(2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロピルホスホナート
実施例167
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニルジメチルスルファマート
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニルジメチルスルファマート
実施例168
(5−アミノ−2−(4−(ジメチルアミノ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
(5−アミノ−2−(4−(ジメチルアミノ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−8−イル)メタノール
実施例169
2−(4−(ジメチルアミノ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−(ジメチルアミノ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例170
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノール
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノール
2−(4−メトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、実施例79/工程1から3について記載の手順に従うが、工程1で1−エチニル−4−メトキシベンゼンを使用して調製した。
工程2:4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノール
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノールを、実施例50について記載の手順にしたがって、2−(4−メトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)から調製した。1HNMR(メタノール- d4):δ 8.59。
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノールを、実施例50について記載の手順にしたがって、2−(4−メトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(前工程由来)から調製した。1HNMR(メタノール- d4):δ 8.59。
実施例171
1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エタノン
1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エタノン
1−(4−エチニルフェニル)エタノン(市販品)(1当量)3,5−ジクロロピコリノニトリル(1当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(20モル%)、ヨウ化銅(10モル%)、およびDMF:トリエチルアミン(10:1)(0.13M)の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。2相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜100%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、5−((4−アセチルフェニル)エチニル)−3−クロロピコリノニトリルを黄色固体として単離した。
工程2:5−(4−アセチルフェネチル)−3−クロロピコリノニトリル
5−((4−アセチルフェニル)エチニル)−3−クロロピコリノニトリル(前工程由来)(1当量)を含むエタノール(0.1M)の溶液に、酸化白金(30モル%)を添加した。水素ガスをバルーンによって導入し、反応物を0.5時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、0〜100%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、5−(4−アセチルフェネチル)−3−クロロピコリノニトリルをオフホワイトの固体として得た。
5−((4−アセチルフェニル)エチニル)−3−クロロピコリノニトリル(前工程由来)(1当量)を含むエタノール(0.1M)の溶液に、酸化白金(30モル%)を添加した。水素ガスをバルーンによって導入し、反応物を0.5時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、0〜100%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、5−(4−アセチルフェネチル)−3−クロロピコリノニトリルをオフホワイトの固体として得た。
工程3:1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エタノン
5−(4−アセチルフェネチル)−3−クロロピコリノニトリル(前工程由来)(1当量)およびtert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(10モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(1:1、0.09M)の溶液を、BIOTAGE INITIATOR2.0を使用してマイクロ波条件下にて150℃で20分間加熱した。周囲温度への冷却後、反応混合物をエタノール/水で希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エタノンを黄色固体として得た。1HNMR(メタノール- d4)TFA塩:δ8.69(d, 2H), 8.30(d, 1H), 7.80(d, 2H), 7.3 8(s,1H), 7.36(d, 1H), 7.28(d, 2H),3.25(t, 2H), 3.13(t, 2H), 2.47(s, 3H), 2.45(s,3H).
LRMS [M+H] =356.2。
5−(4−アセチルフェネチル)−3−クロロピコリノニトリル(前工程由来)(1当量)およびtert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(10モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(1:1、0.09M)の溶液を、BIOTAGE INITIATOR2.0を使用してマイクロ波条件下にて150℃で20分間加熱した。周囲温度への冷却後、反応混合物をエタノール/水で希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エタノンを黄色固体として得た。1HNMR(メタノール- d4)TFA塩:δ8.69(d, 2H), 8.30(d, 1H), 7.80(d, 2H), 7.3 8(s,1H), 7.36(d, 1H), 7.28(d, 2H),3.25(t, 2H), 3.13(t, 2H), 2.47(s, 3H), 2.45(s,3H).
LRMS [M+H] =356.2。
実施例172
2−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ベンズアルデヒドを、実施例171/工程1から3について記載の手順にしたがって、4−エチニルベンズアルデヒド(市販品)から調製した。
工程2:2−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
1,2−ジクロロエタン(1−2,dichloroethane)(0.04M)に溶解した4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ベンズアルデヒド(前工程由来)(1当量)、酢酸ナトリウム(3.5当量)、およびN、N’−ジメチルアミン塩酸塩(3.5当量)の溶液を、密封バイアル中にて80℃で2時間加熱した。周囲温度への冷却後、反応混合物を0℃にさらに冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.25当量)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、勾配として10〜90%アセトニトリル/水を使用した分取HPLCによって精製し、2−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、オフホワイトの粉末でTFA塩として単離した。1HNMR(メタノール- d4)TFA塩:δ8.83(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.52(s,1H), 7.45(d, 1H), 7.43(s, 1H),7.40(m, 3H), 4.29(s, 2H), 3.30-3.24(m, 4H),2.79(s, 6H), 2.60(s, 3H). LRMS[M+H] = 371.2。
1,2−ジクロロエタン(1−2,dichloroethane)(0.04M)に溶解した4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ベンズアルデヒド(前工程由来)(1当量)、酢酸ナトリウム(3.5当量)、およびN、N’−ジメチルアミン塩酸塩(3.5当量)の溶液を、密封バイアル中にて80℃で2時間加熱した。周囲温度への冷却後、反応混合物を0℃にさらに冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.25当量)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、勾配として10〜90%アセトニトリル/水を使用した分取HPLCによって精製し、2−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを、オフホワイトの粉末でTFA塩として単離した。1HNMR(メタノール- d4)TFA塩:δ8.83(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.52(s,1H), 7.45(d, 1H), 7.43(s, 1H),7.40(m, 3H), 4.29(s, 2H), 3.30-3.24(m, 4H),2.79(s, 6H), 2.60(s, 3H). LRMS[M+H] = 371.2。
実施例173
2−(4−(1−(ジメチルアミノ)エチル)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−(1−(ジメチルアミノ)エチル)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
3H), 2.66(s,3H), 2.56(s, 3H), 1.70(d, 3H). LRMS [M+H] = 385.2。
実施例174
1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エタノンオキシム
1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エタノンオキシム
実施例175
8−メチル−2−(4−((メチルアミノ)メチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−(4−((メチルアミノ)メチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例176
(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ベンジルアミノ)エタノール
(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ベンジルアミノ)エタノール
実施例177
8−メチル−2−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例178
2−(3,4−ジメトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(3,4−ジメトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例179
2−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチルアミノ)エタノール
2−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチルアミノ)エタノール
LRMS [M+H] = 401.2。
実施例180
1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エタノール
1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エタノール
7.26(d,2H), 4.82(q, 1H), 3.32(t, 2H), 3.17(t, 2H), 3.01 2.55(s, 3H), 1.41(s,3H). LRMS[M+H] = 358.2。
実施例181
8−メチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例182
3−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチルアミノ)プロパンニトリル
3−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチルアミノ)プロパンニトリル
7.03(d,1H), 6.43(bs, 2H), 3.65(m, 1H), 3.12(t, 2H), 2.99(t, 2H), 2.56(m, 2H), 2.35(m,2H),2.32(s, 3H), 1.16(d, 3H). LRMS [M+H] = 410.2。
実施例183
(2R)−2−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチルアミノ)プロパン−1−オール
(2R)−2−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチルアミノ)プロパン−1−オール
実施例184
8−メチル−2−(4−(1−(ピペラジン−1−イル)エチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−(4−(1−(ピペラジン−1−イル)エチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例185
((2S)−1−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチル)ピロリジン−2−イル)メタノール
((2S)−1−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチル)ピロリジン−2−イル)メタノール
実施例186
N1−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン
N1−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン
実施例187
3−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチルアミノ)プロパン酸
3−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチルアミノ)プロパン酸
7.66(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.31(d, 2H), 7.23(m, 2H), 4.24(m, 1H),3.21(t, 2H),3.14(t, 2H), 2.75-3.10(m, 2H), 2.51(t, 2H), 2.10(s, 3H), 1.55(d,3H). LRMS [M+H]= 429.2。
実施例188
8−メチル−2−(4−(1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−(4−(1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例189
N2−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチル)−N1,N1−ジメチルプロパン−1,2−ジアミン
N2−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチル)−N1,N1−ジメチルプロパン−1,2−ジアミン
実施例190
8−メチル−2−(4−(1−(2−(ピリジン−4−イル)エチルアミノ)エチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
8−メチル−2−(4−(1−(2−(ピリジン−4−イル)エチルアミノ)エチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
実施例191
N1−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチル)−N2,N2−ジエチルエタン−1,2−ジアミン
N1−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチル)−N2,N2−ジエチルエタン−1,2−ジアミン
1H), 3.34(m, 4H), 3.20(t, 2H), 2.46(s, 3H), 2.10(m,4H), 1.74(d, 3H), 1.34(t,6H). LRMS [M+H] = 456.2。
実施例192
2−(4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
4−ヨード−3−メチルアニリン(市販品)(1当量)、NaHCO3(2.5当量)、およびヨードメタン(2.5当量)を含むDMF(0.2M)の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。2相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、4−ヨード−N,N,3−トリメチルアニリンを黄色固体として単離した。
工程2:N,N,3−トリメチル−4−((トリメチルシリル)エチニル)アニリンの合成
4−ヨード−N,N−3−トリメチルアニリン(前工程由来)(1当量)、エチニルトリメチルシラン(1.5当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(20モル%)、ヨウ化銅(20モル%)、およびトリエチルアミン(0.4M)の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび塩化アンモニウム溶液で希釈した。2相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜100%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、N,N,3−トリメチル−4−((トリメチルシリル)エチニル)アニリンを黄色固体として単離した。
4−ヨード−N,N−3−トリメチルアニリン(前工程由来)(1当量)、エチニルトリメチルシラン(1.5当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(20モル%)、ヨウ化銅(20モル%)、およびトリエチルアミン(0.4M)の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび塩化アンモニウム溶液で希釈した。2相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜100%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、N,N,3−トリメチル−4−((トリメチルシリル)エチニル)アニリンを黄色固体として単離した。
工程3:4−エチニル−N,N,3−トリメチルアニリン
N,N−3−トリメチル−4−((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(前工程由来)(1当量)、K2CO3(2.5当量)を含むMeOH((0.15M)の溶液を、周囲温度で6時間撹拌した。固体を濾過して除去し、液体を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、4−エチニル−N,N−3−トリメチルアニリンを黄色固体として単離した。
N,N−3−トリメチル−4−((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(前工程由来)(1当量)、K2CO3(2.5当量)を含むMeOH((0.15M)の溶液を、周囲温度で6時間撹拌した。固体を濾過して除去し、液体を減圧下濃縮した。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、4−エチニル−N,N−3−トリメチルアニリンを黄色固体として単離した。
工程4:3−クロロ−5−((4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリル
4−エチニル−N,N−3−トリメチルアニリン(前工程由来)(1当量)3,5−ジクロロピコリノニトリル(1.2当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(10モル%)、ヨウ化銅(10モル%)、およびDMF:トリエチルアミン(0.28M)の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび塩化アンモニウム溶液で希釈した。2相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜100%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、3−クロロ−5−((4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリルをオフイエローの固体として単離した。
4−エチニル−N,N−3−トリメチルアニリン(前工程由来)(1当量)3,5−ジクロロピコリノニトリル(1.2当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(10モル%)、ヨウ化銅(10モル%)、およびDMF:トリエチルアミン(0.28M)の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび塩化アンモニウム溶液で希釈した。2相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗材料を、0〜100%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、3−クロロ−5−((4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリルをオフイエローの固体として単離した。
工程5:2−((4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(1.3当量)および3−クロロ−5−((4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(前工程由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(10モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.17M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−((4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。
tert−ブチル5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバマート(1.3当量)および3−クロロ−5−((4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(前工程由来)(1.0当量)、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(10モル%)、および2N炭酸ナトリウム水溶液(2.0当量)を含むトルエン/エタノール(2:1、0.17M)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応混合物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、0〜80%酢酸エチルを含むヘキサンを使用したCOMBIFLASH(登録商標)システム(ISCO)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、2−((4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを黄色固体として得た。
工程6:2−(4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−((4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(1当量)(前工程由来)を含む酢酸エチル/エタノール(1:5、0.035M)の溶液に、10重量%パラジウム炭素(0.2当量)を添加した。水素ガスをバルーンを介して導入し、反応物を3.5時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水(0.05%TFA)中10〜90%アセトニトリル(0.035% TFA)を使用した19×50mmのATLANTIS(登録商標)10ミクロンC18(Waters Corp.)システムでの分取HPLCによって精製して、2−(4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色固体のTFA塩として得た。1HNMR(アセトン- d6)TFA塩:δ8.81(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.34(d, 1H), 7.89(s,1H), 7.47(m, 2H), 7.38(m, 2H),3.34(s, 6H), 3.32(t, 2H), 3.28(t, 2H), 2.57(s,3H), 2.34(s, 3H). LRMS [M+H] =371.2。
2−((4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニル)エチニル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン(1当量)(前工程由来)を含む酢酸エチル/エタノール(1:5、0.035M)の溶液に、10重量%パラジウム炭素(0.2当量)を添加した。水素ガスをバルーンを介して導入し、反応物を3.5時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水(0.05%TFA)中10〜90%アセトニトリル(0.035% TFA)を使用した19×50mmのATLANTIS(登録商標)10ミクロンC18(Waters Corp.)システムでの分取HPLCによって精製して、2−(4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミンを白色固体のTFA塩として得た。1HNMR(アセトン- d6)TFA塩:δ8.81(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.34(d, 1H), 7.89(s,1H), 7.47(m, 2H), 7.38(m, 2H),3.34(s, 6H), 3.32(t, 2H), 3.28(t, 2H), 2.57(s,3H), 2.34(s, 3H). LRMS [M+H] =371.2。
実施例193
1−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチル)ピロリジン−3−カルボン酸
1−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチル)ピロリジン−3−カルボン酸
実施例194
4−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチルアミノ)フェノール
4−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチルアミノ)フェノール
6.76(d, 2H), 4.72(m, 1H)3.27(t, 2H), 3.12(t, 2H),2.50(s, 3H), 2.06(d, 3H). LRMS
[M+H] = 449.2。
実施例195
1−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2イル)エチル)フェニル)エチル)ピロリジン−3−オール
1−(1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2イル)エチル)フェニル)エチル)ピロリジン−3−オール
実施例196
2−(4−(2−アミノプロパン−2−イル)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
2−(4−(2−アミノプロパン−2−イル)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン
7.65(d, 2H), 7.56(s, 1H), 7.39(m, 2H), 3.19(m,4H), 2.54(s, 3H), 1.82(6H). LRMS[M+H] = 371.2。
実施例197
N−(2−アセトアミドエチル)−4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンズアミド
N−(2−アセトアミドエチル)−4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンズアミド
本発明の実施のための他の化合物としては、以下が挙げられる:
2−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−プロピルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(3−メトキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;メチル−5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−3−カルボキシラート;(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−3−イル)メタノール;2−(2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(3−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン、8−メチル−2−(2−(ナフタレン−1−イル)エチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(2−(ナフタレン−2−イル)エチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)安息香酸;3−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)安息香酸;2−(3−クロロフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2−クロロフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;(3−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)メタノール;2−(4−クロロフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−ブチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−ブチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−プロピルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(トリフルオロメチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2,5−ジメチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−プロピルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(2,4,5−トリメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2,5−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−イソプロピルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−ヘプチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−イソブトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−((2−メトキシエトキシ)メトキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−(2−フェノキシエトキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−(4−フェニルブトキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(アリルオキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−(3−フェニルプロポキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(ヘプタン−4−イルオキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−(4−メチルペンタ−3−エニルオキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(2−シクロヘキシルエトキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−イソプロポキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(3,3−ジメチルブトキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−(2−シクロプロピルエチル)−2−(4−(ジメチルアミノ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−(2−シクロプロピルエチル)−2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;N−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)アセトアミド;N−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;3−メチル−9−p−トリル−9,10−ジヒドロベンゾ[f]フロ[2,3−b][1,7]ナフチリジン−6−アミン;4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾニトリル;4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−(2−アミノエチル)−3−メチルベンズアミド;8−メチル−2−(2−メチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;メチル2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンズアミド)−4−メチルペンタノアート;メチル2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンズアミド)アセタート;2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンズアミド)−4−メチルペンタン酸;2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンズアミド)酢酸;6−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)ヘキサン−1−オール;7−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)ヘプタン酸;11−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)ウンデカン−1−オール;エチル2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)アセタート;2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)酢酸;3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)プロパン酸;6−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)ヘキサン酸;8−メチル−2−(2−メチル−4−(メチルチオ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(ヘキシルオキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−フェネトキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−(ペンチルオキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−(4−メチルペンチルオキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2−フルオロフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(3−フルオロフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−フルオロフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2−(チオフェン−3−イル)エチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)メタノール;2−(3,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(3,4−ジメチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(3,5−ジメチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2−(ベンゾフラン−5−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(2−ニトロエチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(アミノメチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;N2,8−ジメチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2,5−ジアミン;2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)−1−フェニルエタノール;2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)−1−(4−メトキシフェニル)エタノール;2−(ビフェニル−2−イル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2−(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2−(5−メトキシピリジン−2−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f]
[1,7]ナフチリジン−5−アミン;3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)プロパン酸;5−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−4−メチルピリジン−2(1H)−オン;6−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ピリジン−3−オール;8−メチル−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)エチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;(E)−3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)アクリル酸;(E)−8−(2−シクロプロピルビニル)−2−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−ペンチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;(E)−8−(2−シクロプロピルビニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−(2−シクロプロピルエチル)−2−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;3−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノール;2−(2−メトキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−エチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−エチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(ジメチルアミノ)フェネチル)ベンゾ
[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(ピペリジン−1−イル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−tert−ブチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−(ピペリジン−1−イル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−メトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(3,5−ジメトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(2−(トリフルオロメチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−ヒドロキシベンズイミドアミド;4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ベンゾニトリル;8−メチル−2−(4−(1−モルホリノエチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−アミノフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)グアニジン;8−メチル−2−(4−(1−(フェネチルアミノ)エチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)アセトニトリル;2−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;1−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ベンジル)ピペリジン−4−オール;2−(4−(アミノメチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−((エチルアミノ)メチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(2−アミノプロパン−2−イル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;1−(1−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチル)ピロリジン−3−カルボン酸、および8−メチル−2−(4−(1−(フェニルアミノ)エチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン。
2−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−プロピルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(3−メトキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;メチル−5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−3−カルボキシラート;(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−3−イル)メタノール;2−(2−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(3−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン、8−メチル−2−(2−(ナフタレン−1−イル)エチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(2−(ナフタレン−2−イル)エチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)安息香酸;3−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)安息香酸;2−(3−クロロフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2−クロロフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;(3−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)メタノール;2−(4−クロロフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−ブチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−ブチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−プロピルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(トリフルオロメチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2,5−ジメチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−プロピルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(2,4,5−トリメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2,5−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−イソプロピルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−ヘプチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−イソブトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−((2−メトキシエトキシ)メトキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−(2−フェノキシエトキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−(4−フェニルブトキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(アリルオキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−(3−フェニルプロポキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(ヘプタン−4−イルオキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−(4−メチルペンタ−3−エニルオキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(2−シクロヘキシルエトキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−イソプロポキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(3,3−ジメチルブトキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−(2−シクロプロピルエチル)−2−(4−(ジメチルアミノ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−(2−シクロプロピルエチル)−2−(2,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;N−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)アセトアミド;N−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;3−メチル−9−p−トリル−9,10−ジヒドロベンゾ[f]フロ[2,3−b][1,7]ナフチリジン−6−アミン;4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンゾニトリル;4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−(2−アミノエチル)−3−メチルベンズアミド;8−メチル−2−(2−メチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;メチル2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンズアミド)−4−メチルペンタノアート;メチル2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンズアミド)アセタート;2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンズアミド)−4−メチルペンタン酸;2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルベンズアミド)酢酸;6−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)ヘキサン−1−オール;7−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)ヘプタン酸;11−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)ウンデカン−1−オール;エチル2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)アセタート;2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)酢酸;3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)プロパン酸;6−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェノキシ)ヘキサン酸;8−メチル−2−(2−メチル−4−(メチルチオ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(ヘキシルオキシ)フェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−フェネトキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−(ペンチルオキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−(4−メチルペンチルオキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2−フルオロフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(3−フルオロフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−フルオロフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2−(チオフェン−3−イル)エチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)メタノール;2−(3,4−ジメチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(3,4−ジメチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(3,5−ジメチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2−(ベンゾフラン−5−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(2−ニトロエチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(アミノメチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;N2,8−ジメチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2,5−ジアミン;2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)−1−フェニルエタノール;2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)−1−(4−メトキシフェニル)エタノール;2−(ビフェニル−2−イル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2−(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2−(5−メトキシピリジン−2−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f]
[1,7]ナフチリジン−5−アミン;3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)プロパン酸;5−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−4−メチルピリジン−2(1H)−オン;6−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ピリジン−3−オール;8−メチル−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)エチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)エチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;(E)−3−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−3−メチルフェニル)アクリル酸;(E)−8−(2−シクロプロピルビニル)−2−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−ペンチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;(E)−8−(2−シクロプロピルビニル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−(2−シクロプロピルエチル)−2−フェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;3−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェノール;2−(2−メトキシフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−エチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−エチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(ジメチルアミノ)フェネチル)ベンゾ
[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(ピペリジン−1−イル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−tert−ブチルフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(4−(ピペリジン−1−イル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−メトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(3,5−ジメトキシフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;8−メチル−2−(2−(トリフルオロメチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)−N−ヒドロキシベンズイミドアミド;4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ベンゾニトリル;8−メチル−2−(4−(1−モルホリノエチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−アミノフェネチル)−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;1−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)グアニジン;8−メチル−2−(4−(1−(フェネチルアミノ)エチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(2−(5−アミノ−8−メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)アセトニトリル;2−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;1−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)ベンジル)ピペリジン−4−オール;2−(4−(アミノメチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−((エチルアミノ)メチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;2−(4−(2−アミノプロパン−2−イル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン;1−(1−(4−(2−(5−アミノベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−2−イル)エチル)フェニル)エチル)ピロリジン−3−カルボン酸、および8−メチル−2−(4−(1−(フェニルアミノ)エチル)フェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン−5−アミン。
実施例(II):実施例47の均一懸濁物の開発
低分子免疫増強物質(SMIP)の処方物を、細菌感染症およびウイルス感染症に対するワクチンアジュバントまたは免疫修飾剤としての安定性および活性について評価した。
低分子免疫増強物質(SMIP)の処方物を、細菌感染症およびウイルス感染症に対するワクチンアジュバントまたは免疫修飾剤としての安定性および活性について評価した。
実施例47は、非常に良好な化学的安定性を有する高結晶質薬物物質である。全pH範囲にわたるその極度に低い水溶性(0.5μg/ml未満)およびその高疎水性コア構造により、ミョウバン(米国で認可された唯一のワクチンアジュバント)を使用した処方は困難である。しかし、TLR7アゴニスト−ミョウバンベースのワクチンにより、利点(例えば、Th1偏向応答(polarized response)の誘導ならびに血清殺菌活性(SBA)およびわずかな範囲(例えば、MenB)の増強)を得ることができる。
本実施例は、ミクロン範囲の粒径を持つ、インビボで分子を送達させるためのビヒクルとしての、安定且つ再現性のある実施例47の均一懸濁物の開発を記載している。
界面活性剤、懸濁剤、および均質化方法の評価
一群の均質化方法(ボルテックス、超音波処理、および乳鉢と乳棒を使用した方法が挙げられる)を評価した。
界面活性剤、懸濁剤、および均質化方法の評価
一群の均質化方法(ボルテックス、超音波処理、および乳鉢と乳棒を使用した方法が挙げられる)を評価した。
ボルテックスのために、実施例47を、2.5mg/mLで0.1%Tween80および0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)に懸濁し、その後にボルテックスした。平均粒径は約100μmであった。
超音波処理のために、実施例47を、2.5mg/mLで0.1%Tween80および0.5%CMCに懸濁し、その後にボルテックスした。次いで、混合物を、プローブ超音波処理(probe sonication)に5分間供した(氷使用、3W(バイアルサイズに基づいた最大出力))。最後に、混合物を、ハンドヘルドホモジナイザーによって数分間均質化した。平均粒径は約80μmであった。
乳鉢と乳棒を使用した方法では、10mgの実施例47を、乳鉢と乳棒を使用して5分間粉砕し、次いで、0.5%Tween80に懸濁した。2つの粒径ピーク(粒径0.1μmおよび約8μm)が認められた。大きな方のピークのサイズ範囲は、1〜100μmであった。
一群の界面活性剤および懸濁剤も評価した。界面活性剤と懸濁化剤とのマトリックスおよび懸濁粒子の対応するサイズ分布を、以下の表1に示す(D50、D90(μm))。
全サンプルは、一連のプローブ超音波処理中でさえも迅速に沈殿することが認められた。超音波処理後に視覚的なサイズの減少は認められなかった。均質化後にいくらかのサイズの減少が認められた。
高圧均質化
一群の界面活性剤および懸濁剤の評価により、界面活性剤Tween−80および懸濁剤カルボキシメチルセルロース(CMC)を使用した実施例47の高圧均質化後に安定な均一懸濁物が同定された。均質化を、高圧下にて氷上で最大30分間行った。
一群の界面活性剤および懸濁剤の評価により、界面活性剤Tween−80および懸濁剤カルボキシメチルセルロース(CMC)を使用した実施例47の高圧均質化後に安定な均一懸濁物が同定された。均質化を、高圧下にて氷上で最大30分間行った。
1%CMC(カルボキシメチルセルロース、ナトリウム塩;sigma 419273、M5013)保存液を含むmilliQ水および1%Tween80溶液を含むMilliQ水を調製した。結晶の実施例47(80mg)を、等体積(各10mL)の1%CMCおよび1%Tween80と混合し、最終化合物濃度4mg/ml(0.5%CMCおよび0.5%Tween80中)にした。混合物を最初に充分にボルテックスし、IKA T−25ホモジナイザーを使用して24000rpmで1分間均質化し、次いで、高圧ホモジナイザー(Avestin Emulsifex−C3)によって高圧にて(15,000〜20,000psi)氷上で20〜30分間処理した。サンプルのサイズ分布を測定した。一旦少なくとも約50%の懸濁粒子の直径(D50)のサイズ分布が約2マイクロメートル以下となり、少なくとも約90%の懸濁粒子の直径(D90)が約10マイクロメートル以下、好ましくは約5マイクロメートル以下となった場合、均質化手順が完了したと見なした。均質化した懸濁物を4℃で保存した。
実施例47の均一懸濁物を、同一のプロトコールを使用して2つの個別の場所で独立に再現した(「懸濁物S」および「懸濁物C」)。Horiba粒径測定器によって測定したところ、実施例47の均一懸濁物(高圧下で作製)の粒径はμmの範囲であった。2つの懸濁物の粒径分布は非常に類似している。さらに、懸濁物は、長期間にわたって良好な安定性を示した−粒子のサイズ分布は、D50およびD90によって示されるように、30日後および56日後に有意に変化しなかった。表2は、懸濁物Sが4℃で4週間にわたって安定であったことを示す(Beckmanコールター粒径測定器によって測定)。
髄膜炎菌B
Giuliani et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103:10834−10839(2006))は、3つの個別のポリペプチド(「5CVMB」)から作製した血清群B髄膜炎菌(「MenB」)用ワクチンを開示している。これらのポリペプチドは、水酸化アルミニウム(「Al−H」)を吸着することができ、SDS−PAGEを使用してこの吸着が起こるかどうかをチェックする。
本研究では、MenB抗原(「5CVMB」)+Al−H(3mg/ml)(「ミョウバン/3MenB」)を使用して、異なる用量の実施例47の懸濁物の処方の影響を評価した。図1Aおよび1Bに示すように、懸濁物を添加しなかった(0μg/用量)場合、試験した3つの抗原は、Al−H上に完全に吸着した。懸濁物の用量が増加するにつれて、少量の抗原が、時間依存様式でAl−Hから脱着した。図1Bは、水酸化アルミニウム上の抗原吸着率を示す表である。実施例47の懸濁物を使用した処方後にMenB抗原のいくらかの用量依存性脱着が認められたにもかかわらず7、3つの各抗原は、4℃で2時間後に60%超が抗原を吸着したままであった。
腸外病原性大腸菌(「ExPEC」)
本研究では、ExPEC抗原pK1−3526+Al−Hを使用して、異なる用量の実施例47の処方の影響を評価した。実施例47の懸濁物を4℃で16時間保存し、次いで、種々のpK1−3526処方物に添加した。図2に示すように、pK1−3526抗原は高効率(90%超)で吸着したままであり、脱着の際の抗原の完全性の変化は検出されなかった。
本研究では、ExPEC抗原pK1−3526+Al−Hを使用して、異なる用量の実施例47の処方の影響を評価した。実施例47の懸濁物を4℃で16時間保存し、次いで、種々のpK1−3526処方物に添加した。図2に示すように、pK1−3526抗原は高効率(90%超)で吸着したままであり、脱着の際の抗原の完全性の変化は検出されなかった。
RSウイルス(RSV)抗原を使用した研究も行い、類似の結果を得た。
MenB、ExPEC、およびRSVの研究は、実施例47の懸濁物の、抗原/Al−H処方物との組み合わせがMenB、ExPEC、およびRSV抗原の吸着に影響を及ぼさなかったことを示す。Al−HからのMenB抗原のいくらかの脱着が高用量の実施例47の懸濁物の使用の際に認められたが、この影響は、時間依存性のものであり、免疫の直前に懸濁物をワクチンと混合した場合に減少した。
実施例(IV):実施例47の均一懸濁物の薬物動態学的パラメーターおよび薬力学的パラメーター
本研究では、実施例47の均一懸濁物+ミョウバン/3MenBの薬物動態学的(PK)パラメーターおよび薬力学的(PD)パラメーターを研究し、それらが、不均一懸濁物を含むDMSO/食塩水として調製した実施例47に類似することが見い出された(図3A、3B、および4)。均一懸濁物中に処方した実施例47の検出可能な全身レベルのわずかな増加が同定された(図3A)。PK研究は、実施例47を含むDMSO(不均一)懸濁物および均一懸濁物の両方の局所曝露を証明しているが、全身曝露は低い。均一懸濁物は、局所筋肉曝露の変動性を減少させた。均一懸濁物は、局所流入領域リンパ節における曝露を改善する(図3Bおよび3C)。
本研究では、実施例47の均一懸濁物+ミョウバン/3MenBの薬物動態学的(PK)パラメーターおよび薬力学的(PD)パラメーターを研究し、それらが、不均一懸濁物を含むDMSO/食塩水として調製した実施例47に類似することが見い出された(図3A、3B、および4)。均一懸濁物中に処方した実施例47の検出可能な全身レベルのわずかな増加が同定された(図3A)。PK研究は、実施例47を含むDMSO(不均一)懸濁物および均一懸濁物の両方の局所曝露を証明しているが、全身曝露は低い。均一懸濁物は、局所筋肉曝露の変動性を減少させた。均一懸濁物は、局所流入領域リンパ節における曝露を改善する(図3Bおよび3C)。
図4は、実施例47の不均一/DMSO懸濁物+ミョウバン/3MenBおよび実施例47の均一懸濁物+ミョウバン/3MenBとの薬力学的比較を示す。実施例47の不均一/DMSO懸濁物および均一懸濁物のサイトカイン放出プロフィールは類似していた。サイトカイン放出は、均一懸濁物で処方した実施例47またはDMSOで処方した実施例47を曝露した後のものでは、アジュバントR848によって誘導されたサイトカイン放出と比較して最小であった。
実施例(V):インビボMenBモデルにおける実施例47の均一懸濁物の効力
1.実施例47の均一懸濁物は、髄膜炎菌に対する免疫応答を増強させた。
1.実施例47の均一懸濁物は、髄膜炎菌に対する免疫応答を増強させた。
本研究では、2μg/マウスと100μg/マウスとの間の範囲の用量で均一懸濁物として送達させた実施例47のインビボ効力を、MenBマウスモデルを使用して評価した。Al−H上に吸着させたか(「ミョウバン/3MenB」)、MF59を使用して送達させた(「MF59/3MenB」)3つのMenBポリペプチド(「5CVMB」)を使用して評価した。血清殺菌抗体(SBA)アッセイを使用して、MenB抗原をインビボ免疫原性潜在力について試験した。図5Aは、(a)Al−Hのみ、(b)Al−H+2μgの実施例47、(c)Al−H+10μgの実施例47、(c)Al−H+25μgの実施例47、(d)Al−H+100μgの実施例47、または(e)Al−HおよびMenB外膜ベシクルと組み合わせた5CVMBでの免疫後に得た血清の、NZ98株に対する殺菌力価を示す。図5Bは、(a)MF59のみ、(b)MF59+2μgの実施例47、(c)MF59+10μgの実施例47、(c)MF59+25μgの実施例47、(d)MF59+100μgの実施例47、または(e)MF59および25μgCpG1826と組み合わせた5CVMBでの免疫後に得た血清の、NZ98株に対する殺菌力価を示す。
ミョウバン/3MenB処方物(図5A)を体積の75%で調製し、実施例47の均一懸濁物(4mg/mL)を、それぞれ0、2、10、25、および100μgの用量で、免疫の2時間前に添加した。CD1マウスを、0日目および14日目に10μgの各MenB抗原および特定の用量の実施例47の均一(homogenous)懸濁物を含む免疫体積100μL(50μL/脚)で筋肉内に免疫した。28日目にマウスの眼窩後から採血し、アラマーブルーアッセイを使用してSBA力価を測定した。ミョウバン/3MenB/OMVをベンチマークとして使用した。
MF59/3MenB処方物(図5B)を、MenB抗原(5CVMB)(各100μg/mL)およびMF59を、それぞれ0、20、100、250、および1,000μg/mLの濃度の実施例47の均一懸濁物(4mg/mL)に添加することによって調製した。CD1マウスを、0日目および14日目に、10μgの各MenB抗原および特定の用量の実施例47の均一懸濁物を含む免疫体積100uL(50μL/脚)で筋肉内に免疫した。28日目にマウスの眼窩後から採血し、アラマーブルーアッセイを使用してSBA力価を測定した。MF59/3MenB+25μg CpG1826をベンチマークとして使用した。
図5Aに示すように、ミョウバン/3MenB+実施例47の均一懸濁物(10μg、25μg、および100μg)により、ミョウバン/3MenBのみを使用して認められたSBA力価と比較して有意に増強された力価が得られ、SBA力価は、ミョウバン/3MenB/OMVを使用して得たSBA力価に匹敵するかそれより良好であった。MF59/3MenB処方物を使用して類似の結果が得られた。
2.実施例47の均一懸濁物は、Al−Hのみと比較して菌株適用範囲が改善された。
(a)Al−Hのみ、(b)Al−H+100μgの実施例47(DMSO)、(c)Al−H+25μgの実施例47の均一懸濁物、(c)Al−H+100μgの実施例47の均一(homogenous)懸濁物、および(d)Al−HおよびMenB外膜ベシクルと組み合わせた5CVMBでのマウスの筋肉内免疫後および、(e)Al−HおよびMenB外膜ベシクルと組み合わせた5CVMBでのマウスの腹腔内免疫後に得た血清の菌株適用範囲(strain coverage)を評価した。ミョウバン/3MenB/OMVをベンチマークとして使用した。効力の表示は、MenBマウスモデルにおけるSBAアッセイでの定義された殺菌(killing)の閾値に到達する菌株の比率として示す。
表4は、これらの研究で使用した16種の(16)異なる髄膜炎菌株を示す。16菌株を、(1)5CVMBの唯一の抗原性成分についての特異的標的および(2)ミョウバン/3MenBを使用して歴史的に低いか陰性のSBA力価を示すように選択した。1084を超えるSBA力価を、特定の菌株に対する適用範囲を示すためのカットオフとして使用した。
表5は、2つの個別の研究におけるNZ98/254株に対するSBA力価を示す。
図7A〜7Cは、インビボでのMenBマウスモデルにおけるIgG1/IgG2a比を示す。総IgG力価を、ELISAによって計算した。図7Aは、GNA2132−GNA1030についてのIgG1、IgG2a、IgG2b、およびIgG3力価を示す。図7Bは、GNA2091−GNA1870についてのIgG1、IgG2a、IgG2b、およびIgG3力価を示す。図7Cは、NadAについてのIgG1、IgG2a、IgG2b、およびIgG3力価を示す。表6は、ミョウバン/3MenBに添加した場合の、実施例47の懸濁物がIgG2aを誘導する能力を実証したELISAアッセイの結果をまとめている。実施例47は、ミョウバン/3MenBを使用して処方した場合にIgG2aアイソタイプスイッチングを増強させた(IgG1/IgG2a比の減少)(数字が小さいほど、より大きな増加倍率のIgG2aが実施例47の懸濁物によって誘導された)。IgG2aは、誘発するのが望ましいTh1応答の代用物と見なされる。
重要なことに、実施例47の不均一懸濁物(DMSO中で調製)をアルミニウムベースのワクチンおよびMF59ベースのワクチンと併せて使用した場合、不均一懸濁物は、同用量の均一懸濁物の効果と比較して、SBA力価が低かった。MenBマウスモデルを使用した一組の研究では、10μg/用量の実施例47の不均一懸濁物を添加した際のSBA力価は、MF59/3MenBのみのそれと類似していた(図8)。別の組の研究では、実施例47の不均一懸濁物は、ボーダーラインのアジュバント効果しか示さなかった。したがって、本発明に記載の均一懸濁物は、複製動物間の変動性の高さを減少させて免疫後の免疫細胞に対する分子の生物学的利用能を増大させるだけでなく、より低い用量(例えば、10μg/用量以下)で免疫刺激効果が得られる。
実施例(VI):インビボRSVモデルにおける実施例47の均一懸濁物の効力
本実施例では、均一懸濁物として送達させた実施例47のインビボ効力を、RSVモデルを使用して評価した。
本実施例では、均一懸濁物として送達させた実施例47のインビボ効力を、RSVモデルを使用して評価した。
A.研究1
1つの研究では、RSV F−サブユニット抗原を、10mMヒスチジン緩衝液中50μg/mLまたは10μg/mLの標的濃度でAl−H上に吸着させた。これらのミョウバン処方物を、種々のアジュバントの添加を可能にするために体積75%で調製した。実施例47の均一懸濁物(4mg/mL)(用量25および100μg)、R848(1mg/mL)(用量25μg)、およびCpG1826(10mg/mL)(用量25μg)を、免疫の2時間前以内にミョウバン処方物またはF−サブユニットタンパク質に添加した。Balb/cマウスを、0日目および14日目に免疫体積100μL(50μL/脚)で筋肉内に免疫した。28日目にマウスの眼窩後から採血した。基質(substrate)に吸着したF−サブユニットタンパク質について、ELISA力価を、血清の連続希釈によって測定した。RSVウイルスに対する中和力価を、種々の血清希釈物とインキュベートした場合のプラーク数の減少に基づいて測定した。FIRSV、R848、およびCpGを、本研究におけるベンチマークとして使用した。
1つの研究では、RSV F−サブユニット抗原を、10mMヒスチジン緩衝液中50μg/mLまたは10μg/mLの標的濃度でAl−H上に吸着させた。これらのミョウバン処方物を、種々のアジュバントの添加を可能にするために体積75%で調製した。実施例47の均一懸濁物(4mg/mL)(用量25および100μg)、R848(1mg/mL)(用量25μg)、およびCpG1826(10mg/mL)(用量25μg)を、免疫の2時間前以内にミョウバン処方物またはF−サブユニットタンパク質に添加した。Balb/cマウスを、0日目および14日目に免疫体積100μL(50μL/脚)で筋肉内に免疫した。28日目にマウスの眼窩後から採血した。基質(substrate)に吸着したF−サブユニットタンパク質について、ELISA力価を、血清の連続希釈によって測定した。RSVウイルスに対する中和力価を、種々の血清希釈物とインキュベートした場合のプラーク数の減少に基づいて測定した。FIRSV、R848、およびCpGを、本研究におけるベンチマークとして使用した。
図9Aに示すように、実施例47の懸濁物は、全サンプルの総抗体力価を増加させ、F−抗原をAl−Hに吸着させた場合に中和力価が増加する。図9Aは、総抗F抗体(ELISA−κ)および中和抗体(PRNT60)の力価の両方を示す。用量25μgの実施例47について最高の中和力価が認められた。さらに、実施例47の均一懸濁物の添加により、RSV F抗原単独によるかまたはAl−Hで処方したものによるIgG2aアイソタイプスイッチングも増強された。
B.研究2
別の研究から類似の結果が得られた。図9Bに示すように、実施例47の均一懸濁物は、全サンプルの総抗体力価を増加させ、F−抗原をAl−Hに吸着させた場合に中和力価を増加させた。さらに、実施例47の懸濁物の添加により、RSV F抗原単独によるかまたはAl−Hで処方したものによるIgG2aアイソタイプスイッチングも増強された。
別の研究から類似の結果が得られた。図9Bに示すように、実施例47の均一懸濁物は、全サンプルの総抗体力価を増加させ、F−抗原をAl−Hに吸着させた場合に中和力価を増加させた。さらに、実施例47の懸濁物の添加により、RSV F抗原単独によるかまたはAl−Hで処方したものによるIgG2aアイソタイプスイッチングも増強された。
実施例(VII):MenB処方物についての菌株適用範囲の調査
用量25μg/マウスで均一懸濁物として送達させた実施例47のインビボ効力を、MenBモデルを使用して評価した。2つのマウス系統を使用して研究を行い、一方の研究はCD1マウスを使用し、他方はC57/BL6マウスを使用した。GNA2091−GNA1870融合タンパク質を国際特許出願番号PCT/IB2010/002260号(2010年8月27日出願、USSN 61/237,576号の優先権を主張)に開示の「936−10A−10A」タンパク質(その明細書中の配列番号126;本明細書中の配列番号4)に置き換えた改変5CVMBを使用して評価した。改変5CVMBを、Al−Hと共に送達させた。MenB抗原を、SBAアッセイを使用してインビボ免疫原性潜在力について試験した。
用量25μg/マウスで均一懸濁物として送達させた実施例47のインビボ効力を、MenBモデルを使用して評価した。2つのマウス系統を使用して研究を行い、一方の研究はCD1マウスを使用し、他方はC57/BL6マウスを使用した。GNA2091−GNA1870融合タンパク質を国際特許出願番号PCT/IB2010/002260号(2010年8月27日出願、USSN 61/237,576号の優先権を主張)に開示の「936−10A−10A」タンパク質(その明細書中の配列番号126;本明細書中の配列番号4)に置き換えた改変5CVMBを使用して評価した。改変5CVMBを、Al−Hと共に送達させた。MenB抗原を、SBAアッセイを使用してインビボ免疫原性潜在力について試験した。
CD1マウス(実験I)またはCD57/BL6マウス(実験II)を、0日目および14日目に、10μgの3つのMenBポリペプチドおよび25.0μgの実施例47の均一(homogenous)懸濁物を含む免疫体積100μL(50μL/脚)で筋肉内に免疫した。28日目にマウスの眼窩後から採血し、SBA力価を測定した。標準的な臨床OMV用量の25%を使用したミョウバン/3MenB*をベンチマークとして使用した。本実施例では、3MenB*は、以下の3つの個別のポリペプチドから作製したMenBワクチンを指す:GNA2132−GNA1030、936−10C−10C、およびNadA。
表7は、CD1マウスの免疫をまとめている(実験I)。
NadA、GNA2132−GNA1030、GNA2091−GNA1870、および936−10A−10Aのアミノ酸配列を以下に示す。
本明細書は、本明細書内に引用された参考文献の教示に照らして最も完全に理解される。本明細書内の実施形態は、本発明の実施形態を例示するものであり、本発明の範囲を制限すると解釈すべきではない。当業者は、多数の他の実施形態が本発明に包含されることを容易に認識する。本開示で引用した全ての刊行物および特許は、参照によって本明細書にその全体が組み込まれる。参照によって組み込まれた構成要素が本明細書と矛盾するか一致しない場合に限り、本明細書がいかなるこうした構成要素より優先される。本明細書の任意の参考文献の引用は、かかる参考文献が本発明に先行する技術であることを承認するものではない。
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