CN106045902A - 一种3‑溴‑6‑甲基‑2‑吡啶甲醛的制备方法 - Google Patents

一种3‑溴‑6‑甲基‑2‑吡啶甲醛的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑溴‑6‑甲基‑2‑吡啶甲醛的制备方法，3‑溴‑6‑甲基‑2‑吡啶甲醛是一种重要的医药中间体，市场前景良好，3‑溴‑6‑甲基‑2‑吡啶甲醛能与氨基缩合形成含N的Schiff碱共轭体系，吡啶环上N原子和环外亚胺基C＝N上的N原子均能与金属离子配位形成功能性配合物。本发明以5‑溴‑2‑甲基吡啶为起始原料，通过N‑氧化、氰化、酸化、酯化、还原和醛化反应后，制备得到产物3‑溴‑6‑甲基‑2‑吡啶甲醛。该方法合成的3‑溴‑6‑甲基‑2‑吡啶甲醛纯度高、产率高，降低了生产成本，并且本发明的合成方法简单易行、绿色环保，为工业化生产提供理论和实验依据。

Description

一种3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体及其制备方法，具体涉及一种3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛的制备方法。
背景技术
3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛是一种重要的医药中间体，市场前景良好。3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛能与氨基缩合形成含N的Schiff碱共轭体系，吡啶环上N原子和环外亚胺基C＝N上的N原子均能与金属离子配位形成功能性配合物。铜、锌是生物体必需的生命元素,对维持生物体的正常代谢具有重要的生理作用。Schiff碱过渡金属配合物因具有抗菌、抗病毒、抗癌、抗肿瘤、抗结核等生理活性引起广泛关注。因此，开发高效、低成本、绿色环保的3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛合成工艺，使其能应用于工业化，意义深远。
发明内容
本发明通过N-氧化、氰化、酸化、酯化、还原和醛化六步反应得到最终产物3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛。该合成方法简单、易操作，产率较高，为这一类产品的合成提供了理论和实验依据，反应过程如下：
具体反应步骤如下：
(1)N-氧化反应
使用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)为氧化剂，氯仿为溶剂，在低温条件下氧化5-溴-2-甲基吡啶，得到5-溴-2-甲基吡啶氧化物，通过饱和NaHCO3溶液除去酸性物质，使用无水Na2SO4进行干燥，最后经过过滤和浓缩得到黄色固体；
(2)氰化反应
使用三甲基硅氰(TMSCN)为氰化剂，乙腈为溶剂，加入一定量的三乙胺在100℃条件下搅拌反应过夜，反应得到的混合物经硅胶柱纯化得到类白色或白色固体产物3-溴-6-甲基-2-氰基吡啶；
(3)酸化
在浓HCl中、110℃下将氰基水解为羧基，过滤，滤液为酸化的粗产品，滤渣通过碱洗、乙酸乙酯萃取和无水Na2SO4干燥，得到粗产物2，合并上述两个粗产品；
(4)酯化
使用SOCl2将得到的羧酸酰氯化后与甲醇在80℃条件下进行酯化反应，用硅胶柱纯化得到类白色或白色固体3-溴-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯；
(5)还原
使用NaBH4为还原剂，乙醇为溶剂，在80℃条件下进行还原反应，反应结束后经NaHCO3溶液洗涤、乙酸乙酯萃取和无水Na2SO4干燥得到粗产品，用硅胶柱纯化粗产品得到白色液体3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醇；
(6)醛化
使用2-碘酰基苯甲酸(IBX)为氧化剂，以乙腈为溶剂，50℃条件下进行氧化反应；用重结晶的方法进行纯化得到最终产品3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛。
本发明的有益效果：
(1)研究合成新物质3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛，目前尚未见文献报道；
(2)合成方法简单易行、绿色环保，为工业化生产提供理论和实验依据；
(3)该法合成的3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛纯度高，产率高，降低了生产成本。
附图说明
图1：3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛的合成路线图。
图2：产物结构鉴定的核磁共振谱图。
图3：产物结构鉴定的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
(1)在0℃条件下，于1.2L CHCl3中加入5-溴-2-甲基吡啶(87g,0.51mol)以及间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(104.76g，0.61mol)，混合物在室温下搅拌反应过夜；混合物用CHCl3稀释，并用饱和NaHCO3溶液以及NaCl溶液洗涤后通过无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体5-溴-2-甲基吡啶氧化物，收率为77％，约77g。
(2)在1L乙腈(ACN)溶剂中加入2-溴-6-甲基吡啶氧化物(44g,0.23mol)、三甲基硅氰(TMSCN)(92.7g，0.94mol)，三乙胺(TEA)(70.9g，0.7mol)，混合物在100℃条件下搅拌反应过夜；冷却至室温，悬蒸浓缩溶剂后通过硅胶柱纯化(流动相配比为石油醚/乙酸乙酯(PE/EA)＝10:1)，得到类白色或白色固体3-溴-6-甲基-2-氰基吡啶，收率为78％，约35g。
(3)将2-溴-6-甲基-2-氰基吡啶(25g,127mmol)溶解在1L浓盐酸(HCl)中，混合物在110℃条件下搅拌反应2天；除去溶剂得到粗产品；将得到的粗产品用水溶解，并加入NaHCO3，然后过滤；滤液经乙酸乙酯萃取、Na2SO4干燥和真空浓缩得到粗产物3-溴-6-甲基-2-吡啶甲酸；两个产物加起来的收率为69.3％，约19g。
(4)在800mL甲醇中加入3-溴-6-甲基-2-吡啶甲酸(19g,88mmol)以及SOCl2(4.95g，10mL)，混合物在80℃条件下搅拌反应过夜；除去溶剂得到粗产品；用硅胶柱(流动相配比为石油醚/乙酸乙酯(PE/EA)＝50:1)纯化得到类白色或白色固体3-溴-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，收率为74％，约15g。
(5)在0℃条件下，在700mL乙醇中加入3-溴-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯(15g,65mmol)以及NaBH4(4.95g，130.5mmol)，混合物在80℃条件下搅拌反应过夜；冷却至室温，加入NaHCO3溶液,然后经乙酸乙酯(EA)萃取、Na2SO4干燥和真空干燥得到粗产物；用硅胶柱(流动相配比为石油醚/乙酸乙酯(PE/EA)＝10:1)纯化粗产无得到白色液体体3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醇，收率为73％，约9.5g。
(6)室温条件下，在溶剂500mL乙腈中加入3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醇(9.5g47mmol)以及2-碘酰基苯甲酸(IBX)(15.8g,56.5mmol)，然后将反应控制在50℃搅拌过夜；冷却至室温，过滤，真空干燥得粗产品，并使用重结晶方法纯化。重结晶液体的配制石油醚/乙酸乙酯(PE/EA)＝10:1，纯化后得到类白色或白色固体3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛，收率为63％，约6g。
反应完毕后，对上述产物进行了结构确证，见附图2、3，确证为3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，依据本发明的技术实质，对以上实施例所作的任何简单的修改、等同替换与改进等，均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛的制备方法，其特征在于：通过N-氧化、氰化、酸化、酯化、还原和醛化反应得到产物3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛，反应过程如下：
2.如权利要求1所述的3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛的制备方法，其特征在于：具体反应步骤如下：
(1)N-氧化反应
使用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)为氧化剂，氯仿为溶剂，在低温条件下氧化5-溴-2-甲基吡啶，得到5-溴-2-甲基吡啶氧化物，通过饱和NaHCO3溶液除去酸性物质，使用无水Na2SO4进行干燥，最后经过过滤和浓缩得到黄色固体；
(2)氰化反应
使用三甲基硅氰(TMSCN)为氰化剂，乙腈为溶剂，加入一定量的三乙胺在100℃条件下搅拌反应过夜，反应得到的混合物经硅胶柱纯化得到类白色或白色固体产物3-溴-6-甲基-2-氰基吡啶；
(3)酸化
在浓HCl中、110℃下将氰基水解为羧基，过滤，滤液为酸化的粗产品，滤渣通过碱洗、乙酸乙酯萃取和无水Na2SO4干燥，得到粗产物2，合并上述两个粗产品；
(4)酯化
使用SOCl2将得到的羧酸酰氯化后与甲醇在80℃条件下进行酯化反应，用硅胶柱纯化得到类白色或白色固体3-溴-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯；
(5)还原
使用NaBH4为还原剂，乙醇为溶剂，在80℃条件下进行还原反应，反应结束后经NaHCO3溶液洗涤、乙酸乙酯萃取和无水Na2SO4干燥得到粗产品，用硅胶柱纯化粗产品得到白色液体3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醇；
(6)醛化
使用2-碘酰基苯甲酸(IBX)为氧化剂，以乙腈为溶剂，50℃条件下进行氧化反应；用重结晶的方法进行纯化得到最终产品3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛。
3.如权利要求1所述的3-溴-6-甲基-2-吡啶甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，硅胶柱纯化的流动相配比为石油醚/乙酸乙酯(PE/EA)＝10:1，步骤(4)中，硅胶柱纯化的流动相配比为流动相配比为石油醚/乙酸乙酯(PE/EA)＝50:1；步骤(5)中，硅胶柱纯化的流动相配比为石油醚/乙酸乙酯(PE/EA)＝10:1。
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