JP2008511608A - 髄膜炎菌外膜ベシクルに関する改良 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、免疫化の目的のための髄膜炎菌性の外膜ベシクルの分野にある。
Neisseria meningitidis(髄膜炎菌)による感染に対して免疫化する種々のアプローチの1つは、外膜ベシクル(OMV)の使用である。血清型Bに対する効果的なOMVワクチンは、ノルウェー公衆衛生国立研究所(the Norwegian National Institute of Public Health)[「MenBvacTM」;例えば非特許文献1]により生産されてきたが、本ワクチンは安全でありMenB疾患を予防するにもかかわらず、効果は、このワクチンを作成するために使用される同種の血清型に限定される。
MeNZBTMを用いた実績は、特定の病原性株を標的としたOMVが、局在化した疾患の発症を制御する点において非常に効果的であり得ることを示している。大量かつ再現可能な製造技術の組合せにおいて、ワクチンは、発症後急激に生産され得る。従って、本発明は、髄膜炎菌性の外膜ベシクル(OMV)ワクチンを調製するための方法を提供し、この方法は:(i)髄膜炎菌性髄膜炎の発症と関連する髄膜炎菌株の血清サブタイプを同定する工程;(ii)ワクチンの製造において使用するために、工程(i)で同定された血清型を有する髄膜炎菌株由来のOMVを調製する工程を包含する。本方法は、:(iii)ワクチンとして前記OMVを処方する工程;および(iv)前記発症により影響されるかまたは影響されそうな地理的領域において前記ワクチンを配布する工程のさらなる工程;のうちの1つまたは両方を包含し得る。本発明はまた、同じ方法を提供するが、関連する血清型がすでに同定されている状況に関しては工程(i)を省略する。髄膜炎菌株は、代表的に血清型Bであるが、血清型A、C、W135、Yなどに代わられ得る。
本発明は、Neisseria meningitidisから調製される外膜ベシクル(OMV)をベースにする。
目的の髄膜炎菌株血清サブタイプの同定は、クラスIポーリン外膜タンパク質(PorA)をベースにして標準的な技術を用いて達成され得る。一度血清サブタイプが決定されると、同じサブタイプを共有する他の公知の株を探索するのが慣習的である。他の株は、第1の株と血清群および/または血清型(PorB)を共有し得るが、これは必ずしもそうではない。しかしながら、一般的に、血清群および血清型の両方に適合することが好まれる。
現在の髄膜炎菌OMVワクチンは、本発明を実施するために薬学的ガイダンス、薬量学的ガイダンスおよび処方ガイダンスを提供する。例えば、VA−MENGOC−BCTMは、0.5mlにおいて注射可能な懸濁剤であり、0.01%チオメルサールおよびリン酸緩衝液を加えた2mgの水酸化アルミニウムゲルに吸着させたCu−385−83株由来のOMV50μgおよび血清群C莢膜サッカリド50μgを含有する。MeNZBTMはまた、0.5ml懸濁液であり、ヒスチジン緩衝液および塩化ナトリウムを添加した1.65mgの水酸化アルミニウムアジュバントに吸着させたNZ98/254株由来のOMV25μgを含有する。MenBvacは、MeNZBTMに類似しているが、44/76株から調製される。
本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物であり得る。そのような組成物は、OMVを薬学的に受容可能なキャリアと混合する工程を包含するプロセスを使用して調製され得る。
A.ミネラル含有組成物
本発明における、アジュバントとしての使用に適したミネラル含有組成物としては、アルミニウム塩およびカルシウム塩のような無機塩類が挙げられる。本発明は、水酸化物(例えば、オキシヒドロキシド)、リン酸塩(例えば、ヒドロキシリン酸塩、オルトリン酸塩)、硫酸塩などのミネラル塩などのような無機塩類[例えば、参考文献38の第8章および第9章を参照のこと]、または異なるミネラル化合物の混合物を含み、この化合物は任意の適した形態(例えば、ゲル、結晶、非結晶など)をとり、吸着することが好ましいとされる。ミネラル含有組成物はまた、金属塩の粒子として処方され得る[39]。
本発明における、アジュバントとしての使用に適した油性乳剤組成物としては、MF59[参考文献38の第10章、参考文献40も参照のこと](ミクロ流動器(microfluidizer)を使用してサブミクロン粒子に処方される5%スクアレン、0.5%Tween 80、および0.5%Span 85)のようなスクアレン−水乳剤が挙げられる。フロイント完全アジュバント(CFA)およびフロイント不完全アジュバント(IFA)もまた使用され得る。
サポニン処方物もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。サポニンは、広範な植物種の樹皮、葉、幹、根さらに花においてさえ見出されるステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドの異種群である。Quillaia saponaria Molinaの樹皮に由来のサポニンは、アジュバントとして広く研究されている。スミラックス・オルナタ(Smilax ornata)(サルサプリラ(sarsaprilla)、シュッコンカスミソウ(ブライデスベール(brides veil))、およびサボンソウ(サボンソウ根)由来のサポニンはまた、商業的に入手され得る。サポニンアジュバント処方物としては、QS21のような精製処方物およびISCOMのような脂質処方物が挙げられる。QS21は、StimulonTMとして市販される。
ビロソームおよびウイルス様粒子(VLP)もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。これらの構造は、一般的に、必要に応じてリン脂質と組み合わせられるかまたは処方されるウイルス由来の1つ以上のタンパク質を含む。これらは、一般的に、非病原性、非複製性であり、一般的に、いかなる天然のウイルスゲノムも含まない。ウイルスタンパク質は組換えによって産生され、ウイルス全体から単離され得る。ビロソームまたはVLPにおける使用に適したこれらのウイルスタンパク質としては、インフルエンザウイルス由来のタンパク質(HAまたはNAのような)、B型肝炎ウイルス由来のタンパク質(コアタンパク質またはカプシドタンパク質のような)、E型肝炎ウイルス由来のタンパク質、麻疹ウイルス由来のタンパク質、シンドビスウイルス由来のタンパク質、ロタウイルス由来のタンパク質、口蹄疫ウイルス由来のタンパク質、レトロウイルス由来のタンパク質、ノーウォークウイルス由来のタンパク質、ヒト乳頭腫ウイルス由来のタンパク質、HIV由来のタンパク質、RNA−ファージ由来のタンパク質、Qβ−ファージ由来のタンパク質(コートタンパク質のような)、GA−ファージ由来のタンパク質、fr−ファージ由来のタンパク質、AP205ファージ由来のタンパク質、およびTy由来のタンパク質(レトロトランスポゾンTyタンパク質p1のような)が挙げられる。VLPは、参考文献48〜53でさらに考察される。ビロソームはさらに、例えば、参考文献54で考察される。
本発明における、使用に適したアジュバントとしては、腸内細菌リポポリサッカリド(LPS)の非毒性誘導体、脂質A誘導体、免疫刺激オリゴヌクレオチドおよびADPリボシル化毒素、ならびにそれらの解毒誘導体のような細菌性または微生物性の誘導体が挙げられる。
本発明において、アジュバントとして使用に適したヒト免疫調節因子としては、インターロイキン(例えば、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12[87]など)[88]、インターフェロン(例えば、インターフェロン−?)、マクロファージコロニー刺激因子および腫瘍壊死因子のようなサイトカインが挙げられる。
生体付着物および粘膜付着物はまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。適した生体付着物としては、エステル型のヒアルロン酸マイクロスフィア[89]または架橋したポリ(アクリル酸)の誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリサッカリドおよびカルボキシメチルセルロースのような粘膜付着物が挙げられる。キトサンおよびその誘導体もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る[90]。
微粒子もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。微粒子(すなわち、直径約100nm〜約150μmの粒子、より好ましくは直径約200nm〜約30μmの粒子、最も好ましくは直径約500nm〜約10μmの粒子)は、生体分解性および非毒性(例えば、ポリ(ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトンなど)である物質から形成され、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)が好ましく、必要に応じて負に荷電した表面(例えば、SDSを用いて)または正に荷電した表面(例えば、CTABのようなカチオン性界面活性剤を用いて)を有するように処理される。
アジュバントとしての使用に適したリポソーム処方物の例は、参考文献91〜93に記載される。
本発明における、使用に適したアジュバントとしては、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルが挙げられる[94]。そのような処方物はさらに、オクトキシノールとの組み合わせでポリオキシエチレンソルビタンエステルのサーファクタント[95]および少なくとも1つのオクトキシノールのようなさらなる非イオン性サーファクタントとの組み合わせでポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステルのサーファクタントを含む[96]。好ましいポリオキシエチレンエーテルは、以下の群から選択される:ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル(laureth 9)、ポリオキシエチレン−9−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−8−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−4−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−35−ラウリルエーテルおよびポリオキシエチレン−23−ラウリルエーテル。
PCPP処方物は、例えば参考文献97および98に記載される。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適したムラミルペプチドの例としては、N−アセチル−ムラミル−L−スレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(nor−MDP)およびN−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミン MTP−PE)が挙げられる。
本発明においてアジュバントを使用するために適したイミダゾキノロン化合物の例としては、Imiquamodおよびそのホモログ(例えば、「Resiquimod 3M」)が挙げられ、さらに参考文献99および100に記載される。
本発明はまた、哺乳動物において免疫応答を惹起するための方法を提供し、この方法は、本発明の薬学的組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。免疫応答は、好ましくは防御的であり、好ましくは抗体を含む。本方法は、すでにN.meningitidisに対して初回免疫されている患者において追加免疫応答を惹起し得る。OMVに関する皮下および鼻内の初回免疫/追加免疫レジメンは参考文献105に開示される。
OMVを含有するのと同様に、本発明の組成物は、さらに非ベシクル性抗原を含み得る。例えば、本組成物は、さらに以下の抗原を1つ以上含み得る:
−血清群C由来の参考文献112に開示されるオリゴサッカリドまたは参考文献113に開示されるオリゴサッカリドのような、N.meningitidis血清群A、C、W135および/またはY由来のオリゴサッカリド抗原。VA−MENINGOC−BCTM製品は、血清群Cポリサッカリドを含む。
−Streptococcus pneumoniae由来のサッカリド抗原[例えば、参考文献114〜116;参考文献123の第22章および第23章]。
−不活化ウイルスのようなA型肝炎ウイルス由来の抗原[例えば、117、118;参考文献123の第15章]。
−表面抗原および/またはコア抗原のようなB型肝炎ウイルス由来の抗原[例えば、118、119;参考文献123の第16章]。
−C型肝炎ウイルス由来の抗原[例えば120]。
−必要に応じてペルタクチンおよび/または凝集原2および凝集原3とも組み合わせた、B.pertussis由来の百日咳ホロ毒素(PT)および繊維状赤血球凝集素(FHA)のような、Bordetella pertussis由来の抗原[例えば、参考文献121および122;参考文献123の第21章]。
−ジフテリアトキソイドのようなジフテリア抗原[参考文献123の第13章]。
−破傷風トキソイドのような破傷風抗原[例えば、参考文献123の第27章]。
−Haemophilus influenzae B由来のサッカリド抗原[参考文献123の第14章]。
−N.gonorrhoeae由来の抗原[例えば、参考文献124]。
−Chlamydia pneumoniae由来の抗原[例えば、参考文献125〜131]。
−Chlamydia trachomatis由来の抗原[例えば、132]。
−Porphyromonas gingivalis由来の抗原[例えば、参考文献133]。
−IPVのようなポリオ抗原[例えば、134、135;参考文献123の第24章]。
−凍結乾燥不活化ウイルス[例えば137、RabAvertTM]のような狂犬病抗原[例えば136]。
−麻疹、ムンプスおよび/または風疹抗原[例えば、参考文献123の第19章、第20章および26章]。
−血球凝集素および/またはノイラミニダーゼ表面タンパク質のようなインフルエンザ抗原[例えば、参考文献123の17章および18章]。
−Moraxella catarrhalis由来の抗原[例えば138]。
−Streptococcus agalactiae(ストレプトコッカスB群)由来のタンパク質抗原[例えば、139、140]。
−Streptococcus pyogenes(ストレプトコッカスA群)由来の抗原[例えば、140、141、142]。
本発明は、以下のサブタイプの1つを有する髄膜炎菌から調製されるOMVを含む組成物を提供する:P1.2;P1.2,5;P1.4;P1.5;P1.5,2;P1.5,c;P1.5c,10;P1.7,16;P1.7,16b;P1.7h,4;P1.9;P1.15;P1.9,15;P1.12,13;P1.13;P1.14;P1.21,16;P1.22,14。
本発明は、患者に髄膜炎菌OMVを投与するための方法を提供し、ここで第1の投薬は時間0において与えられ、第2および第3の投薬は、次の2ヶ月にわたり与えられ、第4の投薬は、時間0から11ヶ月後と13ヶ月後の間に与えられる。
用語「〜を含む(comprising)」は、「〜を含む(including)」および「〜からなる」を包含し、例えば、Xを「含む」組成物は、排他的にXからなり得るか、または何かの付加を含み得る(例えば、X+Y)。
OMV投薬−単一株
MeNZBTM製品の投薬試験を、健常な成人において実施した。成人に、25μgまたは50μgのいずれかのOMVの3回の投薬を与え、25mm23ゲージの針を介して6週間間隔で与えらた。3回目のワクチン接種後4〜6週間で測定されたワクチン株に対するSBA力価の4倍の上昇が、25μg用量を受けた患者100%でみられたが、驚くことに高用量を受けた患者87%だけにしかみられなかった。応答者の割合はまた、2回目の投薬後、低用量においてより高かった(87%対78%)。そのため低用量をさらなる使用のために選択し、このことによって、ワクチンのストックを2倍の患者の免疫化のために提供することが可能になった。
ノルウェー株H44/76から調製されるOMVは以前に記載され、臨床試験のフェーズI、IIおよびIIIにおいてヒト患者に投与された。これらは、MenBvacTM製品のベースを形成する。同様に、ニュージーランド株HZ98/254から調製されるOVAは、MenNZBTM製品のベースを形成する。これらの安全性および有効性は確かめられている。
Claims (48)
- 髄膜炎菌の血清群A、B、C、W135およびYの2つ以上に由来の外膜ベシクル(OMV)を含有する、組成物。
- 以下の血清群の組み合わせ:A+B;A+C;A+W135;A+Y;B+C;B+W135;B+Y;C+W135;C+Y;W135+Y;A+B+C;A+B+W135;A+B+Y;A+C+W135;A+C+Y;A+W135+Y;B+C+W135;B+C+Y;C+W135+Y;A+B+C+W135;A+B+C+Y;B+C+W135+Y;およびA+B+C+W135+Yの1つに由来するOMVを含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、高侵襲性系統における髄膜炎菌株由来のOMVを含有する、請求項1および請求項2のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、高毒性系統における髄膜炎菌株由来のOMVを含有する、請求項1〜請求項3のいずれかに記載の組成物。
- 前記株が、以下の7つの高毒性系統:サブグループI;サブグループIII;サブグループIV 1;ET 5複合体;ET 37複合体;A4クラスター;系統3のいずれか由来である、請求項4に記載の組成物。
- 前記組成物が、LPS生合成に関与する1つ以上の酵素のノックアウトを有する髄膜炎菌由来のOMVを含有する、請求項1〜請求項5のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、NspAを過剰発現する髄膜炎菌由来のOMVを含有する、請求項1〜請求項6のいずれかに記載の組成物。
- 各サブタイプについてOMVの濃度が、10μg/mlおよび500μg/mlである、請求項1〜請求項7のいずれかに記載の組成物。
- タンパク質1μgごとに0.4μg未満のデオキシコール酸を含有する、請求項1〜請求項8のいずれかに記載の組成物。
- タンパク質1μgごとに0.12μg未満の髄膜炎菌LPSを含有する、請求項1〜請求項9のいずれかに記載の組成物。
- 髄膜炎菌の株由来の外膜ベシクルを含有する組成物であって、株が血清群C、W135またはYである、組成物。
- 髄膜炎菌血清群A、C、W135およびYの1つ以上に由来の結合体化莢膜サッカリドをさらに含有する、請求項1〜請求項11のいずれかに記載の組成物。
- 第1の投薬が時間0で与えられ、第2および第3の投薬が次の2ヶ月にわたり与えられ、そして第4の投薬が時間0から11ヶ月後と13ヶ月後との間で与えられる、患者に髄膜炎菌OMVワクチン(例えば、請求項1に記載のワクチン)を投与する、方法。
- 第1の投薬が時間0で与えられ、第2および第3の投薬が次の2ヶ月にわたり与えられ、そして第4の投薬が時間0から11ヶ月後と13ヶ月後の間で与えられ、ここで(a)該第1、第2および第3の投薬は互いに同じ血清サブタイプをもつOMVを含み、そして(b)該第4の投薬は、はじめの3回の投薬とは異なる血清サブタイプをもつOMVを含む、患者に髄膜炎菌OMVワクチンを投与する、方法。
- 前記第4の投薬がはじめの3回の投薬とは異なる血清サブタイプをもつOMVのみを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記第4の投薬が、2つの型のOMVを含み、1つははじめの3回の投薬とは異なる血清サブタイプを有し、1つははじめの3回の投薬と同じサブタイプを有する、請求項14に記載の方法。
- 前記OMVが、血清サブタイプP1.7b,4のものである、請求項12〜請求項16のいずれか1つに記載の方法。
- 前記OMVが、血清サブタイプP1.7,16のものである、請求項12〜請求項16のいずれか1つに記載の方法。
- 患者に髄膜炎菌ワクチンを投与するための方法であって、(a)該ワクチンは第1の血清サブタイプを有する髄膜炎菌OMVを含有し;(b)該患者は、第2の血清サブタイプを有する異なるOMVワクチンを以前に受けており、該異なるOMVワクチンの第1の投薬が該方法の11ヶ月より前に与えられている、方法。
- 髄膜炎菌性髄膜炎に対して免疫するための医薬の製造における第1の血清サブタイプを有する髄膜炎菌OMVの使用であって、該医薬は第2の血清サブタイプを有するOMVを用いて予備免疫された患者に投与するためである、使用。
- 前記第2の血清サブタイプがP1.7b,4である、請求項19に記載の方法または請求項20に記載の使用。
- 前記第2の血清サブタイプがP1.7,16である、請求項19に記載の方法または請求項20に記載の使用。
- 前記第2の血清サブタイプがP1.19,15である、請求項19に記載の方法または請求項20に記載の使用。
- 前記予備免疫が、医薬が投与される11ヶ月より前であった、請求項19〜請求項22のいずれか1つに記載の使用。
- ワクチンの製造における使用のために、(i)髄膜炎菌性髄膜炎の発症と関連する髄膜炎菌株の血清サブタイプを同定する工程;および(ii)工程(i)において同定された血清サブタイプを有する髄膜炎菌由来のOMVを調製する工程を包含する、髄膜炎菌外膜ベシクル(OMV)ワクチンを調製するための、方法。
- (iii)ワクチンとして前記OMVを処方する工程;および(iv)前記発症により影響されるかまたは影響されるであろう地理的領域に該ワクチンを配給する工程;のさらなる工程のうちの1つまたは両方を包含する、請求項25に記載の方法。
- 前記髄膜炎菌株が血清群Bである、請求項25または請求項26に記載の方法。
- 第2の血清群における1つ以上の髄膜炎菌株に対して防御するための、第1の血清群における髄膜炎菌株由来のOMVの使用であって、該第1の血清群と該第2の血清群とが異なっている、使用。
- 前記第1の血清群由来のOMVの濃度が45μg/mlより少なく、前記第2の血清群由来のOMVの濃度が45μg/mlより少ない、第1の髄膜炎菌血清サブタイプおよび第2の髄膜炎菌血清サブタイプ由来の外膜ベシクルを含有する、組成物。
- 前記第1の血清サブタイプ由来のOMVの濃度が約25μg/mlであり、前記第2の血清サブタイプ由来のOMVの濃度が約25μg/mlである、第1の髄膜炎菌血清サブタイプおよび第2の髄膜炎菌血清サブタイプ由来の外膜ベシクルを含有する、組成物。
- 約25μg/mlの濃度で第3の髄膜炎菌血清サブタイプ由来の外膜ベシクルを含有する、請求項30に記載の組成物。
- 合わせたOMVの濃度が90μg/mlより少ない、少なくとも2つの髄膜炎菌血清サブタイプ由来の外膜ベシクルを含有する、組成物。
- n個の異なる髄膜炎菌血清サブタイプ由来の外膜ベシクルを含有する組成物であって、該n個のサブタイプそれぞれに由来のOMV濃度が45μg/mlより少なく、ここでnが1、2、3、4、5または6である、組成物。
- 髄膜炎菌血清群A、C、W135およびYの1つ以上に由来の結合体化莢膜サッカリドをさらに含有する、請求項29〜請求項33のいずれか1つに記載の組成物。
- nが2、3、4、5または6であり、n個の異なる血清サブタイプから調製されるOMVを含む、キット。
- nが2、3、4、5または6であり、各nの異なるサブタイプ由来の、nセットのOMVを調製する工程;そしてキット中または混合物中のいずれかにnセットのベシクルを組み合わせる工程を包含する、プロセス。
- P1.7b,4血清サブタイプを有する血清群Bの髄膜炎菌株から調製されるOMVを含有する組成物であって、組成物におけるOMV濃度が約50μg/mlである、組成物。
- 前記組成物が、水酸化アルミニウムアジュバントおよびヒスチジン緩衝液を含む、請求項37に記載の方法。
- 約0.5mlの投薬容量における、請求項37または請求項38に記載の組成物。
- nが2、3、4、5または6であり、n個の異なる髄膜炎菌高毒性系統に由来の外膜ベシクルを含有する、組成物。
- 前記高毒性系統として、サブグループI、サブグループIII、サブグループIV 1、ET 5複合体、ET 37複合体、A4クラスターおよび系統3が挙げられる、請求項40に記載の組成物。
- nが2または3であり、n個の異なる髄膜炎菌NMB1870改変体に由来の外膜ベシクルを含有する、組成物。
- 以下のサブタイプ;P1.2;P1.2,5;P1.4;P1.5;P1.5,2;P1.5,c;P1.5c,10;P1.7,16;P1.7,16b;P1.7h,4;P1.9;P1.15;P1.9,15;P1.12,13;P1.13;P1.14;P1.21,16;およびP1.22,14の1つを有する髄膜炎菌から調製されるOMVを含有する、組成物。
- (i)血清サブタイプP1.7b,4髄膜炎菌;(ii)血清サブタイプP1.7,16髄膜炎菌;および(iii)血清サブタイプP1.19,15髄膜炎菌、の2つまたは3つに由来の外膜ベシクルの混合物を含有する、組成物。
- 髄膜炎菌血清群A、C、W135およびYの1つ以上に由来の結合体化莢膜サッカリドをさらに含有する、請求項37〜請求項44のいずれか1つに記載の組成物。
- (i)血清サブタイプP1.7b,4髄膜炎菌;(ii)血清サブタイプP1.7,16髄膜炎菌;および(iii)血清サブタイプP1.19,15髄膜炎菌の2つまたは3つに由来の外膜ベシクルの分離した容器を含む、キット。
- 髄膜炎菌血清群A、C、W135およびYの1つ以上に由来の結合体化莢膜サッカリドをさらに含む、請求項35または請求項46に記載のキット。
- 少なくとも髄膜炎菌性髄膜炎に対して免疫するための医薬の製造における第1の血清サブタイプに由来の髄膜炎菌OMVの使用であって、該医薬は第2の血清サブタイプに由来の結合莢膜サッカリドを用いて予備免疫された患者に投与するためである、使用。
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