JP3901731B2 - サポニンおよびステロールを含有するワクチン - Google Patents

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Description

本発明は、新規ワクチン製剤、その調製方法および医薬におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、抗原、ＱＳ２１などのキラジャ・サポナリア・モリナ（Ｑuillaja Ｓaponaria Ｍolina）の樹皮から得られた免疫学的に活性なフラクション、およびステロールを含有するワクチンに関する。
南米の樹木であるキラジャ・サポナリア・モリナの樹皮から得られたアジュバント活性を有する免疫学的に活性なサポニンフラクションは、当該技術分野で知られている。例えばキラジャ・サポナリア・モリナの木からのＨｐｌｃ精製フラクションであるＱＡ２１としても知られているＱＳ２１およびその製造方法は、US特許第5,057,540号に（ＱＡ２１として）開示されている。キラジャサポニンは、Scottら，Int. Archs. Allergy Appl. Immun., 1985, 77, 409によってもアジュバントとして開示された。しかしながら、アジュバントとしてのＱＳ２１の使用は、ある欠点と関連している。例えば、ＱＳ２１が遊離分子として哺乳動物に注射されると、該注射部位で、壊死、すなわち、限局性組織死が生じることが観察された。
今、驚くべきことに、注射部位での壊死は、ＱＳ２１およびステロールの混合物を含有する製剤の使用により回避することができることが見いだされた。好ましいステロールとしては、β−シトステロール、スチグマステロール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロールおよびコレステロールが挙げられる。これらのステロールは、当該技術分野でよく知られており、例えば、コレステロールは、動物脂肪中に見られる天然ステロールとしてMerck Index, 第11版，第341頁に開示されている。
したがって、第１の態様において、本発明は、抗原、免疫学的に活性なサポニンフラクションおよびステロールを含有してなるワクチン組成物を提供するものである。好ましくは、本発明の組成物は、免疫学的に活性なサポニンフラクションを実質的に純粋な形態で含有する。好ましくは、本発明の組成物は、実質的に純粋な形態のＱＳ２１を含有する、すなわち、該ＱＳ２１は、少なくとも純度９０％、好ましくは少なくとも純度９５％、最も好ましくは少なくとも純度９８％である。本発明の組成物において有用な他の免疫学的に活性なサポニンフラクションとしては、ＱＡ１７／ＱＳ１７が挙げられる。Ｑ２１およびコレステロールを含有してなる本発明の組成物は、コレステロールを含まない組成物と比較すると、低下した反応原性（reactogenicity）を示すが、アジュバント効果は、維持されている。さらに、ＱＳ２１は、pＨが約７以上である塩基性条件下で分解することが知られている。本発明の組成物のさらなる長所は、塩基媒介加水分解に対するＱＳ２１の安定性がコレステロールを含有する製剤において増強されるということである。
本発明の好ましい組成物は、リポソーム構造を形成するものである。ステロール／免疫学的に活性なサポニンフラクションがＩＳＣＯＭ構造を形成する組成物もまた本発明の態様を形成する。
Ｑ２１：ステロールの比は、典型的には、１：１００〜１：１（重量対重量）のオーダーであろう。好ましくは、過剰なステロールが存在し、Ｑ２１：ステロールの比は、少なくとも１：２（ｗ／ｗ）である。典型的には、ヒト投与について、ＱＳ２１およびステロールは、投与当たり、約１μg〜約１００μg、好ましくは、約１０μg〜約５０μgの範囲でワクチン中に存在するであろう。
リポソームは、好ましくは室温で非晶質である中性脂質、例えば、ホスファチジルコリン、例えば卵黄ホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリンまたはジラウリルホスファチジルコリンを含有するのが好ましい。リポソームは、飽和脂質からなるリポソームについてリポソーム−ＱＳ２１構造の安定性を増加させる荷電脂質（charged lipid）を含有してもよい。これらの場合、荷電脂質の量は、好ましくは１−２０％ｗ／ｗ、最も好ましくは５−１０％である。リン脂質に対するステロールの比率は、１−５０％（モル／モル）、最も好ましくは２０−２５％である。
好ましくは、本発明の組成物は、ＭＰＬ（３−デアシル化モノホスホリル脂質Ａ、３Ｄ−ＭＰＬとしても知られている）を含有する。３Ｄ−ＭＰＬは、４、５または６個のアシル化鎖を有する３つのタイプのデ−Ｏ−アシル化モノホスホリル脂質Ａの混合物としてGB 2 220 211（リビ（Ribi））により知られており、モンタナ州のリビ・イムノケム（Ｒibi Ｉmmunochem）により製造されている。好ましい形態は、国際特許出願92／116556に開示されている。
本発明の好適な組成物は、まずＭＰＬなしでリポソームを調製し、次いで、ＭＰＬを好ましくは１００nmの粒子として添加したものである。したがって、ＭＰＬは、小胞膜内には含有されていない（ＭＰＬアウトとして知られている）。ＭＰＬが小胞膜内に含有されている（ＭＰＬインとして知られている）組成物もまた本発明の態様を形成する。抗原は、小胞膜内に含有され得るか、または、小胞膜の外部に含有され得る。好ましくは、可溶性抗原は外部にあり、疎水性または脂質化抗原は膜の内部または外部のいずれかに含有される。
しばしば、本発明のワクチンは、特定の担体を必要としないであろうし、水性または他の医薬的に許容されるバッファー中で処方されるであろう。いくつかの場合、本発明のワクチンがさらにミョウバンを含有するか、または水中油型エマルジョン、または、例えばリポソーム、マイクロスフェアもしくは被包化抗原粒子などの他の適切なビヒクル中で提供されるであろうという点で優れている。
好ましくは、ワクチン製剤は、ヒトまたは動物の病原体に対する免疫応答を導き出すことができる抗原または抗原組成物を含有するであろう。当該技術分野で知られている抗原または抗原組成物は、本発明の組成物において用いることができる、例えば、以下ものから得られた多糖類抗原、抗原または抗原組成物：ＨＩＶ−１（例えば、gp１２０またはgp１６０）、ネコ免疫不全ウイルス、ヒトもしくは動物ヘルペスウイルス（例えば、gＤもしくはその誘導体またはＨＳＶ１もしくはＨＳＶ２からのＩＣＰ２７などの即時型初期タンパク質（Ｉmmediate Ｅarly protein））、サイトメガロウイルス（特にヒト）（gＢまたはその誘導体）、水痘帯状疱疹ウイルス（例えばgpＩ、IIまたはIII）、または、Ｂ型肝炎ウイルス（例えば、Ｂ型肝炎表面抗原またはその誘導体）、Ａ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスおよびＥ型肝炎ウイルスのような肝炎ウイルス、または例えばＲＳウイルス（Ｒespiratory Ｓyncytial virus）（例えば、US特許第5,149,650号に開示されているＨＳＲＶ ＦおよびＧタンパク質もしくはその免疫原性断片、またはUS特許第5,194,595号に開示されているＦＧ糖タンパク質などのＨＳＲＶタンパク質ＦおよびＧからの免疫原性断片を含有するキメラポリペプチド）などの他のウイルス性病原体；以下ものから得られた抗原：髄膜炎Ａ、ＢおよびＣなどの髄膜炎菌株、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓtreptococcus Ｐneumonia）、ヒト乳頭腫ウイルス、インフルエンザウイルス、ヘモフィルスインフルエンザＢ（Ｈib）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、またはサルモネラ属（Ｓalmonella）、ナイセリア属（Ｎeisseria）、ボレリア属（Ｂorrelia）（例えば、ＯｓｐＡまたはＯｓｐＢまたはその誘導体）またはクラミジア属（Ｃhlamydia）、またはボルデテラ属（Ｂordetella）（例えばＰ．６９、ＰＴおよびＦＨＡ）などの細菌性病原体、またはプラスモディウム属（Ｐlasmodium）もしくはトキソプラスマ属（Ｔoxoplasma）などの寄生生物。
ＨＳＶ糖タンパク質Ｄ（gＤ）またはその誘導体は、好ましいワクチン抗原である。それは、ウイルス膜上にあり、感染細胞の細胞質中にも見られる（Eisenberg R. J. ら；J of Virol 1980 35 428-435）。それは、シグナルペプチドを含む３９３アミノ酸からなり、約６０kＤの分子量を有する。全てのＨＳＶエンベロープ糖タンパク質のうち、これは、おそらく最もよく特徴付けられたものである（Cohenら，J. Virology 60 157-166）。それは、イン・ビボで、細胞膜へのウイルス付着における中心的な役割を果たすことが知られている。さらにまた、糖タンパク質Ｄは、イン・ビボで中和抗体を導き出し、致死攻撃から動物を保護することができることを示した。gＤ分子のトランケート形態は、Ｃ末端アンカー領域が欠けており、細胞培養上清中に輸出される可溶性タンパク質として哺乳動物中で生成され得る。かかる可溶性形のgＤが好ましい。gＤのトランケート形態の生成は、EP 0 139 417に開示されている。好ましくは、gＤは、ＨＳＶ−２から誘導される。本発明の具体例は、アミノ酸１−３０６個の天然糖タンパク質ならびに膜アンカー領域が欠けているトランケートタンパク質のＣ末端にさらなるアスパラギンおよびグルタミンを含有してなる３０８個のアミノ酸からなるトランケートＨＳＶ−２糖タンパク質Ｄである。該タンパク質のこの形態としては、成熟可溶性２８３アミノ酸タンパク質を宿主細胞から分泌させるように切断されるシグナルペプチドが挙げられる。
本発明のもう１つの態様では、Ｂ型肝炎表面抗原は、好ましいワクチン抗原である。
本明細書で用いる場合、「Ｂ型肝炎表面抗原」または「ＨＢｓＡｇ」なる表現としては、ＨＢＶ表面抗原の抗原性を示すＨＢｓＡｇ抗原またはその断片が挙げられる。ＨＢｓＡｇ抗原の２２６アミノ酸配列に加えて（Tiollaisら，Nature, 317, 489（1985）およびそれらにおける引用文献を参照）、本明細書に記載のＨＢｓＡｇは、所望により、前記文献およびEP-A-0 278 940に開示されているプレ−Ｓ配列の全部または一部を含有してよい。特に、ＨＢｓＡｇは、アド血清型（ad serotype）のＢ型肝炎ウイルス上のオープンリーディングフレームに関するＨＢｓＡｇのＬ−タンパク質の残基１２−５２、次いで、残基１３３−１４５、次いで、残基１７５−４００からなるアミノ酸配列からなるポリペプチドを含有してよい（このポリペプチドは、Ｌ＊と称される；EP 0 414 374を参照）。本発明の範囲内のＨＢｓＡｇとしては、EP 0 198 474（エンドトロニクス（Ｅndotronics））に開示されているプレ−Ａ１−プレＳ２−ＳポリペプチドまたはEP 0 304 578（マコーミック（Ｍc Ｃormick）およびジョーンズ（Ｊones））に開示されているもののような密接な類似体も挙げられる。本明細書に記載のＨＢｓＡｇは、突然変異体、たとえばWO 91／14703または欧州特許出願0 511 855A1に開示されている「エスケープ突然変異体」、特に、１４５位でグリシンからアルギニンにアミノ酸置換されたＨＢｓＡｇを引用することもできる。
通常、ＨＢｓＡｇは、粒子形態であろう。該粒子は、例えば、Ｓタンパク質のみからなっているか、または、複合粒子、例えば（Ｌ＊，Ｓ）（Ｌ＊は、前記定義と同じであり、Ｓは、ＨＢｓＡｇのＳタンパク質を示す）であってもよい。該粒子は、酵母において発現される形態であるのが好都合である。
Ｂ型肝炎表面抗原Ｓタンパク質の調製は、よく開示されている。例えば、Harfordら（1983）Develop. Biol. Standard 53，第125頁、Greggら（1987）Biotechnology, 5, 第479頁、EP 0 226 846、EP 0 299 108およびそれらにおける引用文献を参照。
本発明の範囲内の製剤は、抗腫瘍抗原を含有してもよく、免疫治療的に処置された癌に有用でもある。
ワクチン製剤は、一般的に、New Trends and Developments in Vaccines, Vollerら編，University Park Press, Baltimore, Maryland, U.S.A. 1978に開示されている。リポソーム内への被包化は、例えば、FullertonによるU.S.特許4,235,877に開示されている。タンパク質の巨大分子へのコンジュゲーションは、例えば、LikhiteによるU.S.特許4,372,945およびArmorらによるU.S.特許4,474,757に開示されている。
各ワクチン投与量中のタンパク質の量は、典型的なワクチン接種者において有意な副作用を伴わない免疫防御応答を含む量として選択される。かかる量は、特定の免疫原を用いることおよびその提供方法に依存して変化するであろう。一般的に、各投与量は、タンパク質１−１０００mcg、好ましくは、２−１００mcg、最も好ましくは、４−４０mcgからなるであろう。特定のワクチンについての至適量は、患者における適切な免疫応答の観察を含む標準的な研究によって確かめることができる。初回予防接種の後、患者は、適当に間隔をおいて１回または数回のブースター免疫感作を受けてよい。
本発明の処方は、予防目的および治療目的の両方のために用いてもよい。
したがって、さらなる態様では、本発明は、ヒト患者の治療のための本発明のワクチンの使用を提供するものである。本発明は、本発明のワクチンの有効量を患者に投与することを特徴とする治療方法を提供するものである。特に、本発明は、本発明のワクチンの有効量を患者に投与することを特徴とする、ウイルス感染、細菌感染、寄生生物感染または癌の治療方法を提供するものである。
以下の実施例およびデータにより、本発明を説明する。
実施例
１．１ リポソームの調製方法：
脂質（卵黄由来または合成したホスファチジルコリンなど）およびコレステロールの有機溶媒中混合物を真空下（または、別法としては、不活性ガス流下）で乾燥させる。次いで、水溶液（リン酸緩衝生理食塩水など）を添加し、全ての脂質が懸濁液になるまで、容器を撹拌する。次いで、この懸濁液を、リポソームサイズが１００nmに減少するまで微小流動化し、次いで、０．２μmフィルターを介して濾過滅菌する。エキストゥルージョン（extrusion）または音波処理をこの工程に代えて用いることができる。典型的には、コレステロール：ホスファチジルコリン比は１：４（ｗ／ｗ）であり、水溶液を添加して、５〜５０mg／mlの最終コレステロール濃度を得る。有機溶液中の該脂質に有機溶液中のＭＰＬを添加すると、最終リポソームは、膜中にＭＰＬを含有する（ＭＰＬインと称される）。該リポソームは、所定のサイズ１００nmを有しており、ＳＵＶ（小さな単ラメラ小胞）と称される。この溶液が繰り返し冷凍および解凍されると、該小胞は、縮合して、５００nm〜１５μmの範囲のサイズの大きな多重ラメラ構造体（ＭＬＶ）を形成する。リポソーム自体は、期間じゅう安定であり、融合原性（fusogenic）能を持っていない。
１．２ 処方工程：
該リポソームに水溶液中のＱＳ２１を添加する。次いで、この混合物を、所望により１００nm粒子の形態でＭＰＬを含有していてもよい抗原溶液に添加する。
１．３ ＱＳ２１の溶解活性は、コレステロールを含有するリポソームによって阻害される。
赤血球にＱＳ２１を添加すると、赤血球は溶解してヘモグロビンを放出する。この溶解活性は、膜中にコレステロールを含有するリポソームおよび捕獲した蛍光性色素カルボキシフルオレセインを用いて測定することもできる−リポソームが溶解されると、該色素が放出され、蛍光分光学によってモニターすることができる。蛍光リポソームが膜中にコレステロールを含有しない場合、リポソームの溶解は、観察されない。ＱＳ２１が、赤血球に添加される前にコレステロールを含有するリポソームと一緒にインキュベートされると、赤血球の溶解は、ＱＳ２１に対するコレステロールの比率に依存して減少する。１：１の比率を用いると、溶解活性は検出されない。リポソームがコレステロールを含有しない場合、溶解の阻害は、ＱＳ２１よりも１０００倍過剰のリン脂質を必要とする。
溶解活性を測定するために蛍光リポソームを用いても同じことが当てはまる。下記グラフにおいて、コレステロールを欠いているリポソーム（ml当たり卵黄レシチン１mg）またはコレステロールを含有しているリポソーム（ml当たりレシチン１mg、コレステロール５００μg）で処理したＱＳ２１ ４μgの溶解活性を蛍光により測定した。
Figure 0003901731
データは、ＱＳ２１が膜中のコレステロールと特定の方法で結合しており、かくして、（細胞または蛍光リポソームの）溶解を生じることを示す。
ＱＳ２１がまずリポソーム中のコレステロールと結合すると、もはや、細胞または他のリポソームに対して溶解しなくなる。これは、コレステロール：ＱＳ２１の最小比０：１（ｗ／ｗ）を必要とする。
コレステロールは、水溶液に不溶性であり、安定な懸濁液を形成しない。リン脂質の存在下、コレステロールは、リポソームと称される小胞の安定な懸濁液を形成することができるリン脂質二重層内に存する。リン脂質を添加する必要性を回避するために、可溶性誘導体を試みた。ポリオキサエタニルコレステロールセバシン酸は、６０mg／mlで、ＱＳ２１よりも２０００倍過剰（ｗ／ｗ）でさえ水に溶けるが、しかしながら、ＱＳ２１の溶解活性の低下は検出されなかった。
１．４ コレステロールを含有するリポソームによるＱＳ２１の増加した安定性
ＱＳ２１は、pＨ７以上で加水分解に非常に高感度である。この加水分解は、逆相ＨＰＬＣでＱＳ２１に対応するピークの減少を測定することによってモニターすることができる。例えば、下記グラフは、pＨ９で、３７℃の温度で、ＱＳ２１の９０％が１６時間以内に加水分解される。コレステロールを含有するリポソームが２：１（コレステロール：ＱＳ２１（ｗ／ｗ））の割合でＱＳ２１に添加されると、ＱＳ２１の加水分解は、同一条件下で検出されない。比率が１：１である場合、ＱＳ２１の１０％が分解する。
Figure 0003901731
ＱＳ２１がコレステロールを含有するリポソームと結合すると、塩基媒介加水分解に対してあまり感度が良くないようになると推断される。加水分解産物は、非経口投与されるとアジュバント活性を有しないと開示されており、かくして、ＱＳ２１を含有するワクチンは、酸性pＨで処方され、４℃に維持してアジュバント組成物を維持しなければならない。リポソームの使用は、この要求に打ち勝つ。
１．５ 反応原性研究：
増加する量のリポソーム（コレステロールのμgによって表される）に添加したＱＳ２１（またはジギトニン）５μgをマウスの脛側筋に注射する。溶解活性は、試料と同一の溶血を達成するのに必要なＱＳ２１の量を意味する、等価のＱＳ２１のμgとして表す。
注射部位での筋肉における赤み、壊死および毒性を、マウスを殺した後に視覚的に評価した。
Figure 0003901731
データは、溶解活性がコレステロールを含有するリポソームの添加によって完全に破壊されると、ＱＳ２１による毒性もまた完全に破壊されることを示す。
１．６ ウサギにおける筋肉内反応原性
Ｕ．Ｉ．／Ｌにおける値
Figure 0003901731
Figure 0003901731
Figure 0003901731
Figure 0003901731
Figure 0003901731
データは、処方へのコレステロール含有リポソームの添加が、ＱＳ２１によって生じるＣＰＫ（クレアチンホスホキナーゼ）の上昇を有意に低下させることを示す。ＣＰＫ増加は筋肉損傷の尺度なので、これは、減少した筋肉損傷を示し、組織病理学によって確認される。
１．７ リポソーム−ＱＳ２１複合体のミョウバンへの結合
ＱＳ２１を、過剰のコレステロールおよび放射性コレステロールを含有する中性リポソームと一緒にインキュベートし、次いで、ＰＢＳ中のミョウバン（Ａl（ＯＨ）3）と一緒にインキュベートした。単独では、中性リポソームもＱＳ２１もＰＢＳ中のミョウバンに結合せず、負に荷電したリポソームは、結合する。しかしながら、一緒にすると、ＱＳ２１および中性リポソームは、ミョウバンに結合する。上清は、ＱＳ２１（オルシノール試験によってアッセイする）も放射性コレステロールも含有しなかった。
これは、ＱＳ２１がリポソームに結合し、リポソーム−ＱＳ２１混合物をミョウバンに結合させることを示す。これは、ＱＳ２１によりリポソームに負荷された負の電荷により生じるか、またはリポソーム上の疎水性領域の暴露に対して生じる。結果は、ＱＳ２１が膜からコレステロールを抽出しないことをも意味する。
これは、本発明の組成物がミョウバンをベースとするワクチンにおいて用いることができることを示す。
１．８ 抗体およびＣＭＩ誘発についてのリポソームＱＳ２１／ＭＰＬおよび遊離ＱＳ２１＋ＭＰＬの比較
ＳＵＶは、エキストゥルージョンにより調製した（ＥＹＰＣ：コレステロール：ＭＰＬ ２０：５：１）。
ＭＰＬアウトについて、リポソームは、ＭＰＬなしで調製し、ＭＰＬは、１００nmの粒子として添加した。
ＱＳ２１は、抗原の前に添加した。コレステロール：ＱＳ２１＝５：１（ｗ／Ｗ）。
ＭＬＶは、抗原添加前に、冷凍−解凍ＳＵＶ３ｘによって調製した。
捕獲された抗原を有するように、抗原は、冷凍−解凍の前にＳＵＶに添加し、ＱＳ２１は、冷凍−解凍後に添加した。抗原被包化＝５％イン、９５％アウト。マウス（ｇＤについてはbalb／c、ＲＴＳについてはＢ１０ＢＲ）のフットパッドに２回注射した。
gＤは、単純疱疹ウイルス由来の糖タンパク質Ｄである。ＲＴＳは、プラスモジウム・ファルシパルム・スポロゾイト（Ｐlasmodiium falciparum sporozoit）由来のエピトープを含有するように遺伝学的に修飾されたＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）である。
Figure 0003901731
Figure 0003901731
データは、ＳＵＶ／ＱＳ＋ＭＰＬ（アウト）が少なくともＱＳ２１＋ＭＰＬと同様に良好な高い抗体力価を誘発し、細胞媒介免疫性のマーカーＩＬ２を誘発するが、ＱＳ２１反応原性をクエンチすることを示す。
抗原としてＨＳＶ gＤを用いてbalb／cマウスにおけるＱＳ２１およびコレステロール（ＳＵＶ）の存在下でのＱＳ２１を比較する第２の実験からのさらなる結果を以下に示す：
Figure 0003901731
１．９ gp１２０＋リポソームＭＰＬ／ＱＳ２１と遊離ＭＰＬ／ＱＳ２１との比較
リポソーム＝膜中にＭＰＬを含有するＳＵＶ
コレステロール：ＱＳ２１＝６：１
１回の免疫感作の２週間後に応答を試験した。
Figure 0003901731
２回目の免疫感作後：
Figure 0003901731
データは、コレステロール含有リポソームおよびＭＰＬと結合したＱＳ２１がＭＰＬ＋ＱＳ２１と同等のＴh１／Ｔh０応答を誘発することを示す。
第２の実験では、balb／cマウスをフットパッド内で、ＱＳ２１またはＱＳ２１＋コレステロール含有ＳＵＶの存在下、gp１２０で免疫感作した。脾臓細胞における細胞毒性Ｔ−リンパ球活性を測定した。
Figure 0003901731
これは、ＱＳ２１単独がＣＴＬ活性を誘発すること、およびコレステロールを含有するリポソームの存在下でのＱＳ２１がＱＳ２１単独と少なくとも同様に良好またはＱＳ２１単独よりも良好なＣＴＬ活性を有することを示す。
２．ワクチン
２．１ ＨＢｓＡｇ Ｌ＊，Ｓ粒子の処方
ＨＢｓＡｇ Ｌ＊，Ｓ粒子は、以下のとおり処方する：
ＨＢｓＡｇ Ｌ＊，Ｓ粒子１０μg／投与を、撹拌下、室温で１時間インキュベートする。注射用水およびＰＢＳ溶液を用いて容量を調節し、ＱＳ２１の水溶液（１０μg／容量）を用いて最終容量７０μl／容量に完成する。pＨを７±０．５に維持する。
ＨＢｓＡｇ Ｌ＊，Ｓ １μgおよび５０μgを用い、ＨＢｓＡｇ Ｓ抗原を用いて同様の処方を調製してもよい。
これらの処方は、モデルとしてウッドチャック（Ｗoodchuck）ＨＢＶ抗原を用いて、ウッドチャック代用治療モデルにおいて試験してよい。
ウッドチャックモデル
ＤＱ ＱＳ２１（すなわち、ＱＳ２１／コレステロールまたはクエンチしたＱＳ２１）は、動物が慢性的にウイルスに感染しているウッドチャック治療モデルにおいて試験してよい。特定のウッドチャック肝炎ウイルスワクチンをそのままのＱＳ２１またはＭＰＬを含有するかしないＤＱと混合し、６カ月間、毎月１回動物に投与してよい。ワクチンの効果は、ウイルスＤＮＡクリアランスを介して評価してよい。
２．２ モルモットモデル（ＨＳＶ）
２．２．１ 予防モデル
１２匹の雌性ハートリィ種モルモットのグループに０日目および２８日目に以下の処方で筋肉内注射した：
第１の実験：
gＤ ５μg＋ＱＳ２１ ５０μg＋コレステロール５０μg含有ＳＵＶ
gＤ ５μg＋ＱＳ２１ １００μg＋コレステロール１００μg含有ＳＵＶ
gＤ ５μg＋ＱＳ２１ ５０μg＋コレステロール２５０μg含有ＳＵＶ
gＤ ５μg＋ＱＳ２１ ５０μg
第２の実験：
gＤ ５μg＋ＭＰＬ １２．５μg＋ＱＳ２１ １２．５μg＋コレステロール６２．５g含有ＳＵＶ、または未処置のまま。
第２の免疫感作の後、１４日目および２８日目に動物から採血し、血清を、gＤ特異的ＥＬＩＳＡ抗体力価について試験した。
次いで、動物をＨＳＶ−２ ＭＳ株１０5pfuで膣内抗原投与した。それらは、原発性疱疹性病変の評価のために４〜１２日間毎日評価した。評価は、以下のとおり行った：
膣病変：
− 出血＝０．５
− 出血なしで１日または２日間の赤み＝０．５
− １日間赤みおよび出血＝１
− 少なくとも３日後に出血なしで赤み＝１
外部の疱疹性小胞：
− ＜４個の小さな小胞＝２
− ＞＝４個の小さな小胞または１個の大きな小胞４＞＝４個の大きな病変８融合する大きな病変＝１６
− 全外部生殖器領域における融合する大きな病変＝３２。
結果は、下記表に示す：
予防モデル
実験１（cholは、コレステロールを含有するＳＵＶを表す）
Figure 0003901731
実験２
Figure 0003901731
表及びグラフは、予防モデルにおいて、gＤ／ＭＰＬ／ＱＳ２１／ＳＵＶによる免疫感作により一次疾患に対する非常に高いレベルの防御が誘発されたことを示す。外部病変の発生率および病変重篤度は、共に、gＤ／ＭＰＬ／ＱＳ２１／ＳＵＶで免疫感作された動物のグループにおいて非常に低下した。
２．２．２ 治療モデル
治療モデルにおいて、雌性ハートリィ種モルモットをまずＨＳＶ−２ ＭＳ株１０5pfuで抗原投与した。次いで、疱疹性病変を有する動物を任意に１６匹からなるグループに分配した。
２１日目および４２日目に、それらを以下の処方の１つで免疫感作した：
− gＤ＋ＭＰＬ ５０μg＋ＱＳ２１ ５０μg＋コレステロール２５０μg含有ＳＵＶ
− gＤ＋Ａl（ＯＨ）3＋ＭＰＬ ５０μg＋ＱＳ２１ ５０μg＋コレステロール２５０μg含有ＳＵＶ、または未処置のまま。
再発性疾患の評価のために、２２〜７５日間毎日それらをモニターした。評価は、予防モデルについて記載したと同様であった。結果は、下記表およびグラフに示す。
治療モデル
Figure 0003901731
結果は、良好なレベルの防御が、ＨＳＶ−２感染の治療モデルにおいても誘発されたことを示す。ミョウバンを有するかまたは有しないgＤ／ＭＰＬ／ＱＳ２１／ＳＵＶによる免疫感作は、再発性疾患のメジアン重篤度に対して顕著な効果を有した。症状発現数および期間もわずかに減少した（表を参照）。

Claims (18)

  1. 免疫学的に活性なサポニンとしての実質的に純粋なＱＳ２１およびステロールを含むワクチン組成物であって、ＱＳ２１：ステロールの比率が１：１〜１：１００（ｗ／ｗ）であることを特徴とするワクチン組成物。
  2. ＱＳ２１：ステロールの比率が１：１〜１：５（ｗ／ｗ）の範囲である請求項１記載のワクチン組成物。
  3. ＱＳ２１：ステロールの比率が１：２（ｗ／ｗ）である請求項１記載のワクチン組成物。
  4. ステロールがコレステロールである請求項１記載のワクチン組成物。
  5. さらに３デ−ｏ−アシル化モノホスホリル脂質Ａ（３Ｄ−ＭＰＬ）を含む請求項１記載のワクチン組成物。
  6. さらに担体を含む請求項１記載のワクチン組成物。
  7. 担体が水中油型エマルジョン、ミョウバン、マイクロスフェアおよび被包化抗原粒子を含む群から選択される請求項６記載のワクチン組成物。
  8. ワクチン組成物がリポソームビヒクルを含有する、請求項１記載のワクチン組成物。
  9. ＱＳ２１が少なくとも純度９５％である請求項１〜８いずれか１項記載のワクチン組成物。
  10. ＱＳ２１が少なくとも純度９８％である請求項９記載のワクチン組成物。
  11. さらに、リポソームの膜内に含有された３Ｄ−ＭＰＬを含む請求項８記載のワクチン組成物。
  12. さらに、ヒト免疫不全ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、Ｉ型単純ヘルペスウイルス、II型単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスもしくはＥ型肝炎ウイルス、ＲＳウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、インフルエンザウイルス、Ｈib、髄膜炎ウイルス、サルモネラ属（Ｓalmonella）、ナイセリア属（Ｎeisseria）、ボレリア属（Ｂorrelia）、クラミジア属（Ｃhlamydia）、ボルデテラ属（Ｂordetella）、プラスモディウム属（Ｐlasmodium）またはトキソプラスマ属（Ｔoxoplasma）のいずれかから得られる抗原または抗原組成物を含む請求項１記載のワクチン組成物。
  13. さらに、腫瘍に由来する抗原を含む請求項１記載のワクチン組成物。
  14. 医薬用の請求項１〜１３いずれか１項記載のワクチン組成物。
  15. 塩基媒介加水分解に対して免疫学的に活性なサポニンとしての実質的に純粋なＱＳ２１を安定化させる方法であって、１：１〜１：１００の重量対重量比で該実質的に純粋なＱＳ２１をステロールと会合させることを含む方法。
  16. ステロールがコレステロールである請求項１５記載の方法。
  17. 請求項１記載のワクチン組成物の製造方法であって、
    ａ）ステロールを含む脂質懸濁液を調製する工程；
    ｂ）該脂質懸濁液を、リポソームのサイズが１００ｎｍに減少するまで、顕微溶液化する工程；
    ｃ）免疫学的に活性なサポニンとしてのＱＳ２１を添加する工程
    を含む製造方法。
  18. 免疫学的に活性なサポニンとしてのＱＳ２１およびステロールとしてのコレステロールと抗原または抗原組成物とを混合することを含む、請求項１記載のワクチン組成物の製造方法。
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