CZ296216B6 - Prostredek s vakcinacním úcinkem a jeho pouzití pro výrobu vakcíny - Google Patents
Prostredek s vakcinacním úcinkem a jeho pouzití pro výrobu vakcíny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296216B6 CZ296216B6 CZ0337997A CZ337997A CZ296216B6 CZ 296216 B6 CZ296216 B6 CZ 296216B6 CZ 0337997 A CZ0337997 A CZ 0337997A CZ 337997 A CZ337997 A CZ 337997A CZ 296216 B6 CZ296216 B6 CZ 296216B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vaccine composition
- sterol
- composition according
- antigen
- cholesterol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 9
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 title description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 44
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 44
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 44
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims abstract description 24
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 claims abstract description 13
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 98
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 51
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 49
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 claims description 5
- 241001092142 Molina Species 0.000 claims description 4
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 claims description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 claims description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims description 2
- -1 QS21 saponin Chemical class 0.000 claims description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 claims description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 2
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 claims 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 claims 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 claims 1
- 241000219287 Saponaria Species 0.000 claims 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 27
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 19
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 17
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 15
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 5
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 235000009001 Quillaja saponaria Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 102100022717 Atypical chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 101000678879 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 241000283923 Marmota monax Species 0.000 description 3
- 241001454523 Quillaja saponaria Species 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 2
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 2
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N orcinol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(O)=C1 OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(dodecanoyloxy)propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 101100454807 Caenorhabditis elegans lgg-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100028791 Caenorhabditis elegans pbs-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 101900228213 Human herpesvirus 2 Envelope glycoprotein D Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022082 Injection site necrosis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 108700006640 OspA Proteins 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 241001092473 Quillaja Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101000999689 Saimiriine herpesvirus 2 (strain 11) Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 description 1
- 102100021696 Syncytin-1 Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001492404 Woodchuck hepatitis virus Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000011126 aluminium potassium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Chemical group OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 101710130522 mRNA export factor Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940050271 potassium alum Drugs 0.000 description 1
- GRLPQNLYRHEGIJ-UHFFFAOYSA-J potassium aluminium sulfate Chemical compound [Al+3].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GRLPQNLYRHEGIJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000003046 sporozoite Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/002—Protozoa antigens
- A61K39/015—Hemosporidia antigens, e.g. Plasmodium antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
- C12N2710/16634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Resení se týká prostredku s vakcinacním úcinkem obsahujícího antigen, imunologicky aktivní saponinovou frakci a sterol.
Description
Prostředek s vakcinačním účinkem a jeho použití pro výrobu vakcíny
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových prostředků s vakcinačním účinkem, způsobu jejich výroby a jejich použití v lékařství. Vynález se zvláště týká vakcín s obsahem antigenu, imunologicky aktivní frakce odvozené z kůry Quillaja Saponaria Molina jako je QS21 a sterolu.
Dosavadní stav techniky
Imunologicky aktivní saponinové frakce s adjuvantním účinkem, odvozené z kůry jihoamerického stromu Quillaja Saponaria Molina jsou známy v oboru. V patentu US 5 057 540 se popisuje frakce Quillaja Saponaria Molina čištěná HPLC, známá jako QS21 nebo QA21. Saponin stromu Quillaja se popisuje jako adjuvans také v Scott a další, Int. Archs, Allergy Appl. Immun., 1985, 77, 409. Použití QS21 jako adjuvans je však spojeno s určitými nevýhodami. Například pokud je QS21 injikován savci jako volná molekula, bylo pozorováno, že se v místě injekce vyskytuje nekróza, tedy místní odumření tkáně.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že nekróza v místě injekce může být odstraněna použitím prostředků obsahujícím kombinaci QS21 a sterolu. Výhodné steroly zahrnují β-sitosterol, stigmasterol, ergosterol, ergokalciferol a cholesterol. Tyto steroly jsou v oboru dobře známy, například cholesterol a popisuje v Merckově indexu, 11. vydání, str. 341, jako přírodně se vyskytující stero, nalézající s v živočišném tuku.
Podstata vynálezu
První hledisko předkládaného vynálezu tedy poskytuje prostředek s vakcinačním účinkem obsahující antigen, imunologicky aktivní saponinovou frakci a sterol. S výhodou prostředky podle vynálezu obsahují imunologicky aktivní saponinovou frakci ve v podstatě čisté formě. Prostředky podle vynálezu obsahují s výhodou QS21 ve v podstatě čisté formě, Tedy QS21 s čistotou alespoň 90 %, s výhodou alespoň 95 % a nejvýhodněji alespoň 98 %. Další imunologicky účinné saponinové frakce použitelné v prostředcích podle vynálezu jsou QA17/QS17. Prostředky podle vynálezu obsahují QS21 a cholesterol vyvolávají ve srovnání s prostředky, ve kterých cholesterol přítomen není, sníženou reakci, zatímco adjuvantní účinek je zachován. Navíc je známo, že QS21 se za zásaditých podmínek, kde pH má hodnotu přibližně 7 nebo vyšší, rozkládá. Další výhodou předkládaných prostředků obsahujících cholesterol je, že se zvýší stabilita QS21 vůči zásadité hydrolýze.
Výhodné prostředky podle vynálezu jsou prostředky, které vytvářejí lipozomovou strukturu. Dalším hlediskem vynálezu jsou také prostředky, ve kterých sterol/imunologicky aktivní saponinová frakce vytváří strukturu ISCOM.
Hmotnostní poměr QS21 : sterol bude typicky řádově 1 : 10 až 1 : 1. S výhodou je přítomen přebytek sterolu, tedy hmotnostní poměr QS21 : sterol je alespoň 1 . 2. Pro podávání člověku bude přítomen QS21 a sterol ve vakcíně typicky v rozmezí přibližně 1 pg až přibližně 100 pg, s výhodou přibližně 10 pg až přibližně 50 pg na dávku.
Lipozomy s výhodou obsahují neutrální lipid, například fosfotidylcholin, který není s výhodou při pokojové teplotě krystalický, na příklad fosfotidylcholin vaječného žloutku, dioleyolfosfatidylcholin nebo dilaurylfosfatidylcholin. Lipozomy mohou také obsahovat nabitý lipid, který zvyšuje pro lipozomy složené z nasycených lipidů stabilitu struktury lipozom - QS21. V těchto případech je množství nabitého lipidu s výhodou 1 až 20 % hmotnostních, nejvýhodněji 5 až 10 %
-1 CZ 296216 B6 hmotnostních. Poměr sterolu k fosfolipidu je 1 až 50 % molárních, nejvýhodněji 20 až 25 % molámích.
Prostředky podle vynálezu obsahují s výhodou MPL (3-deacylovaný monofosforyllipid A, známý také jako 3D-MPL). 3D-MPL je znám z GB 2 220 211 (Ribi) jako směs tří typů De-Oacylovaného monofosforyllipidu A s 4, 5 nebo 6 acylovanými řetězci a je vyráběn firmou Ribi Immunochem, Montana. Výhodná forma se popisuje v mezinárodní patentové přihlášce WO 92/116 556.
Vhodné prostředky podle vynálezu jsou takové, kdy lipozomy se na počátku připravují bez přítomnosti MPL a potom se přidá MPL s výhodou jako částice o velikosti 100 nm. MPL se proto nevyskytuje uvnitř membrány nosiče (známo pod názvem MPL out). Prostředky, ve kterých je MPL přítomen uvnitř membrány nosiče (známé jako MPL in) tvoří další hledisko vynálezu. Antigen může být obsažen uvnitř membrány nosiče nebo mimo membrány nosiče. Rozpustné antigeny jsou s výhodou přítomny vně a hydrofobní nebo lipidované antigeny jsou buď přítomny uvnitř nebo vně membrány.
Vakcíny podle vynálezu často nebudou vyžadovat nějaký specifický nosič a budou obsaženy ve vodném nebo jiném farmaceuticky přijatelném pufru. V některých případech může být výhodné, když vakcíny podle předkládaného vynálezu budou dále obsahovat kamenec hlinitodraselný nebo budou přítomny v emulzi olej ve vodě nebo jiném vhodném nosiči, jako jsou například lipozomy, mikročástice nebo zapouzdřené částice antigenu.
S výhodou budou prostředky s vakcinačním účinkem obsahovat antigen nebo směs antigenů, schopnou vyvolat imunologickou odpověď proti lidskému nebo zvířecímu patogenu. Antigen nebo antigenní směsi používané v prostředcích podle vynálezu mohou být v oboru známé, a zahrnují polysacharidové antigeny, antigeny nebo směsi antigenů odvozené z HIV-1 (jako je gp 120 nebo gp 160), kterýkoliv z virů imunodeficience koček, lidské nebo zvířecí herpetické viry, jako je gD nebo jeho deriváty nebo časný protein (Immediate Early protein) jako je ICP27 z HSV1 nebo HSV2, cytomegalovirus (zvláště lidský) (jako je Gb nebo jeho deriváty), virus pásového oparu (jako je gpl, II nebo III) nebo antigen viru hepatitidy, jako je antigen viru hepatitidy B, například povrchový antigen hepatitidy B nebo jeho deriváty, viru hepatitidy A, hepatitidy C a hepatitidy E nebo jiných virových patogenů, jako je virus napadající syncytium dýchacího traktu (například HSRV F a G proteinu nebo jejich imunogenní fragmenty, popisované v patentu US 5 149 650 nebo chimérické polypeptidy, obsahující imunogenní fragmenty HSRV proteinů F a G, například FG glykoprotein, popisovaný v patentu US 5 194 595), antigeny odvozené z kmenů meningitidy, jako je meningitida A, B a C, Streptococcus pneumoniae, lidský papilomavirus, chřipkový virus, Haemophilus influenzae B (Hib), virus Epstein-Barrové (EBV), nebo antigeny odvozené z bakteriálních patogenů jako je Salmonella, Neisseria, Borrelia (například OspA nebo OaspB nebo jejich deriváty), nebo Chlamydia nebo Bordatella, například P. 69, PT a FHA, nebo odvozené z parazitů, jako jsou plazmodia nebo toxoplazmy.
Výhodným vakcinovaným antigenem je glykoprotein D (gD) HSV nebo jeho deriváty). Nachází se v membráně viru a je rovněž nalézán v cytoplazmě infikovaných buněk (Eisenberg R.J., a další; J- of Virol 1980 35 428-435). Obsahuje 393 aminokyselin včetně signálního peptidů a má molekulovou hmotnost přibližně 60. Tento glykoprotein je ze všech glykoproteinů obalu HSV pravděpodobně nejlépe charakterizován (Cohen a další, J. Virology 60 157-166). Je známo, že hraje klíčovou úlohu in vivo při přisedávání viru k buněčným membránám. Navíc se ukázalo, že glykoprotein D je schopen vyvolat ín vivo vznik neutralizačních protilátek a chránit zvířata při testování letální dávkou HSV. Zkrácená forma molekuly dG obsahuje C-koncovou ukotvovací oblast a může být produkována v savčích buňkách jako rozpustný protein, který je exportován do supernatantu buněčné kultury. Výhodné jsou takové rozpustné formy gD. Produkce zkrácených forem gD se popisuje v EP 0 130 417. S výhodou se gD odvozuje z HSV-2. Provedením vynálezu je zkrácený glykoprotein D HSV-2 o délce 308 aminokyselin, který obsahuje aminokyseliny 1 až 306 v přírodě se vyskytujícího glykoproteinů s přídavkem asparaginu a glutaminu na C-konci
-2 CZ 296216 B6 zkráceného proteinu postrádající svou ukotvovací oblast na membránu. Tato forma proteinu obsahuje signální peptid, který se odštěpí, aby mohl být maturní rozpustný protein o délce 283 aminokyselin vylučován z hostitelské buňky.
V dalším hledisku vynálezu je výhodným vakcinovým antigenem povrchový antigen hepatitidy B.
Jak se zde používá, povrchový antigen hepatitidy B nebo HBsAg zahrnuje jakýkoliv antigen HBsAg nebo jeho fragment, který má antigenicitu povrchového antigenu HBV. Rozumí se, že navíc k sekvenci 226 aminokyselin antigenu HBsAg (viz Toillais a další, Nátuře, 317,489 (1985) a tam uvedené reference) může HbsAg, jak je zde popisován, v případě potřeby obsahovat celou nebo část pre-S sekvence, jak je popsána ve výše uvedených odkazech a vEP A0 278 940. HBsAG může obsahovat zvláště polypeptid obsahující sekvenci aminokyselin se zbytky 12-52, následovanými zbytky 133-145, následovanými zbytky 175—400 proteinu L HBsAg vzhledem k otevřenému čtecímu rámci viru hepatitidy B sérotypu ad (tento polypeptid se označuje jako L; viz EP 0 414 374). HBsAg v rámci vynálezu může také obsahovat pre-S l-pre-S2-S polypeptid, popisovaný v EP 0 198 474 (Endotronics) nebo jeho uzavřené analogy, jako jsou látky popisované v EP 0 304 578 (Mc Cormick a Jones). HBsAg zde také může označovat mutanty, např. únikové mutanty, popisované ve WO 91/14 703 nebo evropské patentové přihlášce EP 0 511 855 Al, zvláště HBsAg, kde je nahrazen glycin v poloze 145 za arginin.
Normálně se bude vyskytovat HBsAg ve formě částic. Částice mohou například obsahovat samotný S protein nebo může jít o kompozitní částice, například (L*, S), kde L* je jak definováno výše a S označuje S-protein HBsAg. Uvedená částice je s výhodou ve formě, ve které je exprimován v kvasinkách.
Příprava S-proteinu povrchového antigenu hepatitidy B je dobře popsána. Viz například Harford a další (1983) v Develop. Biol. Standard 54, str. 125, Gregg a další (1987) v Biotechnology 5, str. 479, EP 0 226 846, EP 0 229 108 a tam uvedené odkazy. Prostředky v rámci vynálezu mohou také obsahovat antitumorový antigen a mohou být použitelné pro imunoterapeutické léčení karcinomů.
Příprava vakcín se obecně popisuje v New Trensd nad Developments in Vaccines, red. Voliér a další, University Park Press, Baltimore, Maryland, USA, 1978. Zapouzdření do lipozomů se například popisuje v Fullerton, patent US 4 235 877. Konjugace proteinů do makromolekul se popisuje například v: Likhite, patent US 4 372 945 a v: Armor a další, patent US 4 474 757.
Množství proteinu v každé dávce vakcíny se volí jako množství, které indukuje imunoprotektivní odpověď bez výrazných nepříznivých vedlejších účinků typických vakcín. Takové množství se bude lišit v závislosti na tom, kterého specifického imunogenu se použije, a v jaké formě se nachází. Obecně se očekává, že každá dávka bude obsahovat 1 až 1000 pg proteinu, s výhodou 2 až 100 pg, nejvýhodněji 4 až 40 pg. Optimální množství pro konkrétní vakcínu je možno určit standardními studiemi zahrnujícími pozorování imunologických odpovědí u pacientů. Po počáteční vakcinaci mohou pacienti dostat jednu nebo několik zesilujících imunizačních dávek ve vhodném odstupu.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity jak pro preventivní tak i léčebné účely.
Podle dalšího hlediska vynález poskytuje použití vakcíny podle vynálezu při léčení člověka.
Vynález poskytuje způsob léčení zahrnující podávání účinného množství vakcíny podle předkládaného vynálezu pacientovi. Zvláště vynález poskytuje způsob léčení virových, bakteriálních a parazitických infekcí nebo nádorového onemocnění, které zahrnuje podávání účinného množství vakcíny podle předkládaného vynálezu pacientovi.
-3CZ 296216 B6
Vynález je ilustrován následujícími příklady a údaji.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 Srovnání inhibice lyže QS21 lipozomy s obsahem a bez obsahu cholesterolu.
Obr. 2 Zvýšení stability QS21 lipozomy s obsahem cholesterolu.
Obr. 3 Porovnání indukce odpovědi Thl/ThO volného MPL/QS21 a lipozomálního MPL/QS21.
Příklady provedení vynálezu
1.1 Způsob přípravy lipozomů
Směs lipidu (jako je fosfatidylcholin buď z vaječného žloutku nebo syntetický) a cholesterolu v organickém rozpouštědle se suší od vakuem (nebo alternativně v proudu inertního plynu). Potom se přidá vodný roztok (např. fyziologický roztok s fosfátovým pufrem) a nádoba se míchá, pokud není všechen lipid v suspenzi. Suspenze se potom mikrofluidizuje, dokud se velikost lipozomů nesníží na 100 nm a potom se sterilně filtruje přes filtr 0,2 pm. Tento krok by mohla nahradit extruze nebo sonikace. Typicky je hmotnostní poměr cholesterol: fosfatidylcholin 1 : 4, a přidá se vodný roztok pro získání konečné koncentrace cholesterolu 5 až 50 mg/ml. Jestliže se přidá k lipidu v organickém roztoku MPL v organickém roztoku, hotově lipozomy obsahují MPL v membráně (označované jako MPL in).
Lipozomy mají definovanou velikost a označují se jako SUV (znamená: malé jednovrstvé váčky, smáli unilamellar vesicles). Jestliže se roztok opakovaně zmrazuje a taví, váčky se spojují za vytvoření větších vícevrstevných struktur (MLV, large multilamellar structures) velikosti od 500 nm do 15 pm. Samotné lipozomy jsou při skladování stabilní a nemají schopnost fúzovat.
1.2 Postup výroby
K lipozomům se přidá QS21 ve vodném roztoku. Směs se potom přidá k roztoku antigenů, který může v případě potřeby obsahovat MPL ve formě částic o velikosti 100 nm.
1.3 Lytická aktivita QS21 je inhibována lipozomy s obsahem cholesterolu
Když se přidá QS21 k erytrocytům, lyžují za uvolnění hemoglobin. Tato lytická účinnost může být také měřena s použitím lipozomů, které obsahují v membráně cholesterol a uvnitř fluorescenční barvivo, karboxyfluorescein, protože lipozomy se lyžují a uvolňuje se barvivo, které může být sledováno, fluorescenční spektroskopií. Jestliže fluorescenční lipozomy neobsahují ve své membráně cholesterol, lyže není pozorována.
Jestliže se QS21 inkubuje s lipozomy s obsahem cholesterolu před přídavkem k erytrocytům, lyže erytrocytů se zmenšuje v závislosti na poměru cholesterolu k QS21. Jestliže se použije poměru 1:1, není detekována žádná lytická aktivita. Jestliže lipozomy neobsahují cholesterol, inhibice lyže vyžaduje tisícinásobný přebytek fosfolipidů proti QS21.
Totéž platí, když se používá pro měření lytické aktivity fluorescenčních lipozomů. V grafu na obr. 1 se pomocí fluorescence měří lytická aktivita 4 pg QS21 uvedeného do styku s lipozomy bez cholesterolu (1 mg lecitinu vaječného žloutku na ml) nebo s obsahem cholesterolu (1 mg lecitinu a 500 pg cholesterolu na ml).
-4CZ 296216 B6
Data ukazují, že se QS21 spojuje specifickým způsobem s cholesterolem v membráně a tím je způsobena lyže (buněk nebo fluorescenčních lipozomů).
Jestliže se QS21 nejprve spojí s cholesterolem v lipozomech, není už dále lytický vůči buňkám nebo jiným lipozomům. To vyžaduje minimální hmotnost poměr cholesterol : QS21 0,5 : 1.
Cholesterol je ve vodných roztocích nerozpustný a nevytváří stabilní suspenze. V přítomnosti fosfolipidů zůstává cholesterol přítomen uvnitř fosfolipidové dvojvrstvy, která může vytvářet stabilní suspenzi váčků nazývaných lipozomy. Aby bylo možno vyhnout se přídavku fosfolipidů, bylo zkoušeno použití rozpustného derivátu. Polyoxyethanylcholesterolsebakát je rozpustný ve vodě v koncentraci 60 mg/ml, avšak i při 2000 násobném hmotnostním přebytku oproti QS21, nebylo detekováno žádné snížení lytické aktivity QS21.
1.4 Zvýšená stabilita QS21 způsobená lipozomy obsahujícími cholesterol
QS21 je při pH vyšším než 7 velmi náchylný khydrolýze. Hydrolýza může být monitorována měřením snížení vrcholu, který odpovídá QS21 na HPLC s reverzní fází. Například graf na obr. 2 ukazuje, že při pH 9 a teplotě 37 °C se v průběhu 16 hod hydrolyzuje 90 % QS21. Jestliže se přidají lipozomy obsahující cholesterol v hmotnostním poměru cholesterol : QS21 2:1, není za stejných podmínek detekována žádná hydrolýza QS21. Jestliže je poměr 1:1, je degradováno 10%QS21.
Z toho vyplývá, že pokud se QS21 spojí s lipozomy obsahujícími cholesterol, stane se mnohem méně náchylný k hydrolýze způsobené bázemi (obr. 2). hydrolytický produkt nemá podle známých pramenů žádnou adjuvantní aktivitu při parenterálním podání, a proto musí mít vakcíny s obsahem QS21 kyselé pH a být udržován při 4 °C, aby bylo zachováno složení adjuvans. Použití lipozomů může tento požadavek obejít.
1.5 Studie vyvolávání reakce
Do holenního svalu myši bylo injikováno 5 pg QS21 (nebo digitoninu), přidaného ke stoupajícímu množství lipozomů (vyjádřeno jako mikrogramy cholesterolu). Lytická aktivita je vyjádřena jako mikrogramy ekvivalentu QS21, což znamená, že stejné množství QS21 je nutné pro dosažení stejné hemolýzy vzorku. Zarudnutí, nekróza a toxicita ve svalu v místě injekce byly vizuálně hodnoceny po usmrcení myší.
-5CZ 296216 B6
| Složení | Lytická aktivita M9 | Zarudnutí | Nekróza | Toxicita |
| QS21 + PBS | 5 | +++ | ± | +++ |
| QS21 + 1 pg chol (SUV) | 4 | +++ | + | ++++ |
| QS21 + 5 pg chol (SUV) | 0 | + | ||
| QS21 + 25 pg chol (SUV) | 0 | ± | + | |
| SUV samotný | 0 | - | - | - |
| digítonin | 5 | - | - | i |
| PBS | 0 | - | - | - |
Data ukazují, že když se sníží lytická aktivita přídavkem lipozomů s obsahem cholesterolu, toxicita způsobená QS21 se sníží také.
1.6 Vyvolávání reakce intramuskulárně u králíků
Hodnoty v U.I./I
| Experiment | Prostře- dek | Den 0 | Hernolýza | Den 1 | Hemo- lýza | Den 3 | Hemo- lýza |
| Králík 1 Králík 2 Králík 3 Králík 4 Králík 5 | QS21 50 pg | 1078 1116 660 592 3400 | ± | 8650 4648 4819 5662 7528 | 1523 1435 684 684 1736 | ||
| Střední hodn. SD | 1369 1160 | 6261 1757 | 1212 495 |
-6CZ 296216 B6
| Experiment | Prostředek | Den 0 | Hemo- lýza | Den 1 | Hemo- lýza | Den 3 | Hemo- lýza |
| Králík 6 | QS21 | 596 | 1670 | 460 | |||
| Králík 7 | 50 pg | 540 | 602 | 594 | |||
| Králík 8 | chol v SUV | 611 | 1873 | 803 | |||
| Králík 9 | 50 pg | 521 | 507 | 616 | |||
| Králík 10 | (1:1) | 1092 | ± | 787 | 555 | ||
| Střední SD | hodn. | 672 238 | 1088 636 | 606 125 |
| Experiment | Prostředek | Den 0 | Hemolýza | Den 1 | Hemolýza | Den 3 | Hemolýza |
| Králík 11 | QS21 | 332 | 344 | 387 | |||
| Králík 12 | 50 pg | 831 | 662 | 694 | |||
| Králík 13 | chol v SUV | 464 | 356 | 519 | |||
| Králík 14 | 150 pg | 528 | 720 | 614 | |||
| Králík 15 | (1:3) | 1027 | 568 | 849 | |||
| Střední | hodn. | 637 | 530 | 613 | |||
| SD | 285 | 173 | 175 |
| Experiment | Prostředek | Den 0 | Hemo- lýza | Den 1 | Hemo- lýza | Den 3 | Hemo- lýza |
| Králík 16 | QS21 | 540 | 769 | 745 | |||
| Králík 17 | 50 pg | 498 | 404 | 471 | |||
| Králík 18 | chol v SUV | 442 | 717 | (4535) | |||
| Králík 19 | 250 pg | 822 | 801 | 925 | |||
| Králík 20 | (1:5) | 3182 | + | 2410 | 960 | ||
| Střední SD | hodn. | 1097 1175 | 1020 793 | 775 224 | (1527) (1692) |
| Experi- ment | Prostředek | Den 0 | Hemo- lýza | Den 1 | Hemo- lýza | Den 3 | Hemo- lýza |
| Králík 21 | 321 | 290 | 378 | ||||
| Králík 22 | 660 | 535 | 755 | ||||
| Králík 23 | PBS | 650 | 603 | 473 | |||
| Králík 24 | 1395 | (3545) | (5749) | ||||
| Králík 25 | 429 | + | 323 | 263 | |||
| Střední | hodn. | 691 | 438 | (1059) | 467 | (1523) | |
| SD | 419 | 155 | (1396) | 210 | (2369) |
Data ukazují, že přídavek lipozomů s obsahem cholesterolu k prostředku výrazně sníží nárůst CPK (kreatin-fosfokinázy), způsobený QS21. Protože zvýšení CPK je mírou poškození svalu, znamená tento jev snížení poškození svalů, což je také potvrzeno histopatologicky.
1.7 Vazba komplexu lipozom - QS21 na kamenec
QS21 byl inkubován s neutrálními lipozomy obsahujícími přebytek cholesterolu a radioaktivní cholesterol a potom inkubován s kamencem hlinitodraselným (alum) v PBS. Ani neutrální lipozomy ani QS21 se samotné v PBS na kamenec neváží, avšak negativně nabité lipozomy ano. QS21 a neutrální lipozomy společně se však na kamenec váží. Supernatant neobsahoval ani QS21 (testováno orcinolovým testem) ani radioaktivní cholesterol.
To ukazuje, že QS21 se navázal na lipozomy a byla umožněna vazba kombinace lipozom - QS21 na kamenec. To může být způsobeno vznikem negativního náboje lipozomů působením QS21 nebo expozicí hydrofobních oblastí lipozomů. Z výsledků také vyplývá, že QS21 neextrahuje cholesterol z membrány.
To ukazuje, že prostředky podle vynálezu mohou být použity ve vakcínách založených na kamenci hlinitodraselném.
1.8 Porovnání lipozomálního QS21/MPL a volného QS21 + MPL z hlediska indukce protilátky aCMI
SUV byla připravena extruzí EYPC : chol : MPL v poměru 20:5:1. Pro vnější MPL byly lipozomy připraveny bez MPL a MPL bylo přidáno ve formě částic o velikosti 100 nm.
QS21 bylo přidáno před antigenem, chol: QS21 =5:1 hmotnostních.
MLV bylo připraveno trojnásobným zmrazením/roztáním SUV před přídavkem antigenu. Pro dosažení pohlcení antigenu byl antigen přidán do SUV před procesem zmrazení/tání a QS21 byl přidá po zmrazení/tání. Bylo dosaženo zapouzdření antigenu 5 % uvnitř a 95 % vně částic. Myším (balb/c pro Gd, B10BR pro RTSs) byla podány dvě injekce do chodidla. gD je glykoprotein D viru Herpes simplex. RTSs je povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), geneticky modifikovaný tak, aby obsahoval epitop sporozoita Plasmodium falciparum.
| Antigen = 10 pg RTSs | Titr anti HBsAg 15 dnů po zesilující dávce | ||
| Prostředek | igGi | lgG2a | lgG2b |
| SUV/QS+MPL(vnější) + Ag | 1175 | 10 114 | 71 753 |
| MLV/QS+MPL(Vnější) + Ag | 2247 | 11 170 | 41 755 |
| MLV/QS/MPL(Vnitřní) + Ag | 969 | 7073 | 18 827 |
| MLV/QS/MPL(Vnitřní)/Ag(Vnitřni) Ag | 1812 | 2853 | 9393 |
| QS + MPL + Ag | 372 | 9294 | 44 457 |
| Ag | < 100 | < 100 | < 100 |
| SUV/QS + MPL(vnějsi) | < 100 | < 100 | < 100 |
| MLV/QS/MPL(vnitřni) | < 100 | < 100 | < 100 |
| Antigen = 20 pg gD | anti-gD | CMI | |
| Prostředek | IgG | IFN-y96 h (pg/ml) | IL2 48 h (pg/ml) |
| SUV/QS+MPL(Vnější) + Ag | 2347 | 1572 | 960 |
| SUV/QS+MPL(vnítřni) + Ag | 2036 | 1113 | 15 |
| MLV/QS+MPL(Vnější) + Ag | 1578 | 863 | 15 |
| MLV/QS/MPL(Vnitřni)/Ag(Vnitřni) Ag | 1064 | 715 | 15 |
| QS + MPL + Ag | 1177 | 764 | 15 |
| Ag | < 100 | 567 | 44 |
| SUV/QS + MPL(vnéJŠÍ) | < 100 | 181 | 15 |
| MLV/QS/MPL(vnitřní) | < 100 | 814 | 105 |
Data ukazují, že kombinace SUV/QS + MPL^ja) indukuje vysoké titry protilátky alespoň stejně dobře jako kombinace QS21 + MPL a zároveň indukuje markér buňkami zprostředkované imuni5 ty IL2, přičemž snižuje vyvolávání reakce látkou QS21.
Další výsledky z druhého experimentu, porovnávající QS21 a QS21 v přítomnosti cholesterolu (SUV) u myši balb/c s HSV gD jako antigenem jsou ukázány dále:
-9CZ 296216 B6
| Izotypy 7 | dnů po II | ||||||||
| Pro stř. | Antigen | IgG 7 po II (GMT) | IgG 14 po II (GMT) | lgG1 pg/ml | % | IgG 2a pg/ml | % | IgG 2b pg/ml | % |
| 1' | gD(5pg) | 20290 | 16343 | 331 | 26 | 716 | 56 | 222 | 17 |
| 2 | gD(5pg) | 12566 | 10731 | 418 | 44 | 412 | 44 | 111 | 12 |
| 3 | gD(5pg) | 10504 | 10168 | 200 | 34 | 285 | 48 | 107 | 18 |
| 4 | žádný | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5' | gD(5pg) | 3468 | 4132 | 156 | 66 | 67 | 28 | 14 | 6 |
| 6' | gD(5pg) | 11253 | 11589 | 484 | 57 | 304 | 36 | 65 | 8 |
1* SUV/QS21+MPL(vnějši)
2* SUV/QS21/MPL(vnitfni)
3* QS21+MPL
4* SUV/QS21+MPL(vnějši)
5* QS21
6* QS21
1.9 Porovnání gp 120 plus lipozomální MPL/QS21 s volným MPL/QS21
Lipozomy = SUV s obsahem MPL v membráně
Chol: QS21 =6:1
Odpověď byla testována dva týdny po jedné imunizaci.
| Prostředek | Proliftn | IFN-g ng/ml | IL2 pg/ml | IL5 pg/ml |
| SUV/MPL/QS21+Ag | 12 606 | 16,6 | 59 | 476 |
| MPL+QS21+Ag | 16 706 | 15,8 | 60 | 404 |
-10CZ 296216 B6
Po druhé imunizaci:
| Prostředek | Proliftn | IFN-g ng/ml | IL2 pg/ml | IL5 pg/ml |
| SUV/MPL/QS21+Ag | 12 606 | 135 | 0 | 250 |
| MPL+QS21+Ag | 16 726 | 60 | 0 | 500 |
Data ukazují, že QS21 spojený s lipozomy obsahujícími cholesterol a MPL indukuje odpověď Thl/ThO stejnou jako MPL+QS21.
Při tomto poměru cholesterolu k QS21 není QS21 toxický pro králíky (metodou CPK).
Ve druhém experimentu byly myši balb/c imunizovány do chodidla gp 120 v přítomnosti QS21 nebo QS21 + SUV s obsahem cholesterolu. Byla měřena cytotoxická aktivita T-lymfocytů ve slezině (obr. 3).
To ukazuje, že samotný QS21 indukuje aktivitu CTL a že QS21 v přítomnosti lipozomů obsahujících cholesterol indukuje aktivitu CTL stejně nebo ještě lépe než samotný QS21.
2. Vakcíny
2.1 Vytvoření prostředků s částicemi HBsAg L*, S
Částice HBsAg L*, S mohou být vytvořeny následujícím způsobem: 10 pg částic HBsAg L*, S/dávku se inkubuje 1 hodinu za míchání při pokojové teplotě. Objem se nastaví s použitím vody pro injekce a roztoku PBS a doplní se na konečný objem 70 μΐ/dávku vodným roztokem QS21 (10 pg/dávku). Hodnota pH se udržuje na 7 ± 0,5.
Podobné prostředky mohou být připraveny s použitím 1 až 50 pg HBsAg L*, S a také s použitím antigenu HBsAg S.
Prostředky je možno testovat a náhražkovým terapeutickém modelu podle Qoodchucka s použitím Woodchuckových antigenů HBV jako modelu.
Woodchuckův model
DQ QS21 (tj. QS21/cholesterol nebo inhibovaný QS21) může být testován ve Woodchuckově terapeutickém modelu, ve kterém jsou zvířata chronicky infikována virem. Specifická Woodchuckova vakcína proti viru hepatitidy může být smísena sQS21 jako takovým nebo DQ a s nebo bez MPL a podávána zvířatům každý měsíc po dobu 6 měsíců. Účinnost vakcíny je možno stanovit pomocí vylučování virové DNA.
2.2 Model na morčeti (HSV)
2.2.1 Model prevence
Skupina 12 samic morčat Hartley byla injikována intramuskulárně vden 0 a den 28 následujícími prostředky:
-11 CZ 296216 B6
První experiment:
gD 5 pg + QS21 50 pg + SUV obsahující 50 pg cholesterolu gD 5 pg + QS21 100 pg + SUV obsahující 100 pg cholesterolu gD 5 pg + QS21 50 pg + SUV obsahující 250 pg cholesterolu gD 5 pg + QS21 50 pg
Druhý experiment:
gD 5 pg + MPL 12,5 pg + QS21 12,5 pg + SUV obsahující 62,5 pg cholesterolu nebo byla zvířata ponechána neošetřena.
Zvířatům byly 14 a 28 dnů po druhé imunizaci odebrány vzorky krve a séra byla testována na titry gD - specifických protilátek ELISA.
Zvířatům pak bylo podáno intravaginálně 105 pfu HSV kmene 2 MS. Ve dnech 4 až 12 byla denně vyšetřována na primární herpetické opery. Vyšetření bylo hodnoceno následujícím způsobem:
Vaginální opary:
- krvácení = 0,5
- zarudnutí 1 nebo 2 dny bez krvácení = 0,5
- zarudnutí a krvácení 1 den = 1
- zarudnutí bez krvácení v trvání alespoň 3 dnů = 1
Vnější herpetické puchýřky:
- <4 malé puchýřky = 2
- > = 4 malé puchýřky nebo 1 velký puchýřek = 4
- > = 4 velké opary nebo 8 spojených velkých oparů = 16
- spojené velké opary v celé oblasti vnějších genitálií = 32.
- 12CZ 296216 B6
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
Profylaktický model
Experiment 1 (chol znamená SUV s obsahem cholesterolu)
| n | Prostředek | Primární onemocnění | ||||||
| Zvířata bez oparů | Výskyt vaginálních oparů | Výskyt vnějších oparů | Index Pl | Hodnoceni oparů’ | ||||
| % | % | % | Snížení proti kontrole | Medián | n | |||
| 12 | gD/QS21 50 pg | 50 | 33 | 17 | 73 | 93 % | 1,50 | 6 |
| 11 | gD/QS21 50 pg-chol 1/5 | 64 | 18 | 18 | 67 | 93 % | 2,50 | 4 |
| 12 | gD/QS21 50 pg-chol 1/1 | 100 | 0 | 0 | 0 | 100 % | - | - |
| 12 | gD/QS21 50 pg-chol 1/1 | 50 | 33 | 17 | 54 | 95 % | 0,75 | 6 |
| 12 | neošetřeno | 25 | 0 | 75 | 996 | - | 55,00 | 9 |
Experiment 2
| n | Prostředek | Titry protilátek (GMT) | ||||||
| ELISA NEU- Zvířata TRA bez oparů | Výskyt vagin. oparů | Výskyt vnějších oparů | Index Pl | Hodnocení oparů' | ||||
| 14. 28. 28. den % den den po II po II po II | % | % | Snížení proti kontr. | Medián | n | |||
| 12 12 | gD/QS21/SUV/MPL neošetřeno | 47006 31574 449 58,33 <400 <400 <50 16,67 | 33.33 8.33 | 8,33 75,00 | 37.50 587.50 | 94 % | 1,00 11,50 | 5 10 |
* Součet hodnocení oparů pro dny 14 až 12 po infekci (zvířata bez oparů se neberou v úvahu).
Hodnocení oparů: bez oparů (0), vaginální opary (0,5 nebo 1), vnější kožní puchýřky (2, 4, 8 nebo 16).
** Index primární infekce = SUM (max. hodnocení i) x (výskyt %); kde i = 0, 0,5, 1, 2, 4, 8 nebo 16.
Tabulka a graf ukazují, že v profylaktickém modelu byla po imunizaci gD/MPL/QS21/SUV dosažena velmi vysoká úroveň ochrany proti primárnímu onemocnění. Jak výskytvnějších oparů, tak i jejich vážnost se jevila ve skupině zvířat imunizovaných gD/MPL/QS21/SUV podstatně snížena.
2.2.2 Terapeutický model
V terapeutickém modelu bylo samicím morčete Hartley nejprve podáno 105 pfu HSV-2 kmene
MS. Zvířata s hepetickými opary byla náhodně seskupena do skupin po 16.
-13 CZ 296216 B6
V den 21 a 42 byla buď imunizována jedním z následujících prostředků:
- gD + MPL 50 pg QS21 50 pg + SUV s obsahem 250 pg cholesterolu,
- gD + A1(OH)3 + MPL 50 pg + QS21 50 pg + SUV s obsahem 250 pg cholesterolu, nebo zůstala neošetřena.
Zvířata byla denně monitorována v den 22 až 75 pro vyhodnocení recidivy onemocnění. Hodnocení probíhalo jak bylo popsáno pro profylaktický model. Výsledky jsou uvedeny v tabulce níže:
Terapeutický model
| n | Prostředky | Vážnost oparů’ | Trvání“ | Počet recidiv'” | |||
| Medián | % snížení proti kontrole | Medián | % snížení proti kontrole | Medián | % sníženi proti kontrole | ||
| 16 | gD+MPL+QS21+SUV | 9,00 | 43 % | 7,00 | 18 % | 3,00 | 14 % |
| 15 | gD+AI(OH)3+MPL+QS21 +SUV | 8,50 | 46 % | 7,00 | 18 % | 3,00 | 14 % |
| 16 | neošetřeno | 15,75 | - | 8,50 | - | 3,50 | - |
* Součet hodnocení oparů pro dny 22 až 75 po infekci.
** Celkový počet dnů výskytu recidivujících oparů u zvířat pro dny 22 až 75 po infekci.
*** Počet recidiv pro dny 22 až 75 po infekci. Jedna recidiva je předcházena a následována jedním dnem bez oparů a charakterizována alespoň dvěma dny se zarudnutím (hodnocení = 0,5) nebo jedním dnem s vnějším puchýřem (hodnocení >2).
Imunoterapeutické ošetření bylo provedeno v den 21 a 42.
Výsledky ukazují, že i v terapeutickém modelu infekce HSV-2 bylo dosaženo dobré míry ochrany. Imunizace Gd/MPL/QS21/SUV snebo bez hydroxidu hlinitého měla významný efekt na střední vážnost recidivujícího onemocnění. Imunizace rovněž mírně snížila počet recidiv a jejich trvání (viz tabulka).
Claims (20)
1. Prostředek s vakcinačním účinkem obsahující antigen, saponinovou frakci QS21 a sterol, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr saponin : sterol je od 1 : 1 do 1 : 100.
2. Prostředek s vakcinačním účinkem podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že hmotnostní poměr QS21 : sterol je v rozmezí od 1 : 1 do 1 : 5.
3. Prostředek s vakcinačním účinkem podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr QS21 : sterol je 1 : 2.
4. Prostředek s vakcinačním účinkem podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že sterolem je cholesterol.
5. Prostředek s vakcinačním účinkem podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje 3-De-o-acylovaný monofosforyllipid A.
6. Prostředek s vakcinačním účinkem podle některého z nároků 1 až 5,vyznačující se tím, že dále obsahuje nosič.
7. Prostředek s vakcinačním účinkem podle nároku 6, vyznačující se tím, že nosič je zvolen ze skupiny zahrnující: emulze typu olej ve vodě, hydroxid hlinitý, mikrosféry a zapouzdřené částice antigenu.
8. Prostředek s vakcinačním účinkem obsahující imunologicky aktivní saponin z kůry Qillaja saponaria Molina a sterol, vyznačující se tím, že adjuvantní kombinace dále obsahuje nosič nebo 3-De-o-acylovaný monofosforyllipid A.
9. Prostředek s vakcinačním účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje sterol, v podstatě čistou QS21 nebo v podstatě čistou QS17 ve struktuře liposomu.
10. Prostředek s vakcinačním účinkem podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se tím,žeQS21 nebo QS17 mají čistotu alespoň 95 %.
11. Prostředek s vakcinačním účinkem podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že QS21 nebo QS17 mají čistotu alespoň 98 %.
12. Prostředek s vakcinačním účinkem podle některého z nároků 9 až 11,vyznačuj ící se tím, že dále obsahuje 3-De-o-acylovaný monofosforyllipid A uvnitř membrány liposomu.
13. Prostředek s vakcinačním účinkem podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že dále obsahuje antigen nebo antigenový prostředek, odvozený z jakéhokoliv viru lidské imunodefícience, viru kočičí imunodefícience, viru pásového oparu, viru Herpes simplex typ 1, viru Herpes simplex typ 2, lidského cytomegaloviru, viru hepatitidy A, B, C nebo E, viru napadajícího syncytium respiračního traktu, lidského papilomaviru, viru chřipky, Hiv, viru meningitidy, a mikroorganismů Salmonella, Neisseria, Borrelia, Chlamydia, Bordetella, Plasmonium nebo Toxoplasma.
14. Prostředek s vakcinačním účinkem podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že dále obsahuje antigen odvozený z tumoru.
15. Prostředek s vakcinačním účinkem podle některého z nároků 1 až 14 pro použití v lékařství.
- 15CZ 296216 B6
16. Způsob stabilizace saponinové frakce QS21 vůči hydrolýze způsobené alkalickým prostředím, vyznačující se tím,žeseQS21 spojí s liposomy obsahujícími sterol.
17. Způsob stabilizace saponinové frakce QS21 vůči hydrolýze způsobené alkalickým prostředím, vyznačující se tím, že se QS21 spojí s liposomy obsahujícími sterol v hmotnostním poměru mezi 1:1 až 1:100.
18. Způsob podle nároku 16 nebo 17, v y z n a č u j í c í se t í m , že sterolem je cholesterol.
19. Způsob výroby prostředku s vakcinačním účinkem podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
a) připraví se suspenze lipidu obsahující sterol;
b) provádí se mikrofluidizace této suspenze lipidu, dokud se velikost liposomů nezmenší na 100 nm;
c) přidá se QS21 pro dosažení hmotnostního poměru QS21 : sterol 1:1 až 1:100.
20. Způsob výroby prostředku s vakcinačním účinkem podle některého z nároků 1 až 14, v y z načující se tím, že se mísí imunologicky aktivní saponinová frakce a cholesterol s antigenem nebo směsí antigenů.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9508326.7A GB9508326D0 (en) | 1995-04-25 | 1995-04-25 | Vaccines |
| GBGB9513107.4A GB9513107D0 (en) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | Vaccines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ337997A3 CZ337997A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ296216B6 true CZ296216B6 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=26306923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0337997A CZ296216B6 (cs) | 1995-04-25 | 1996-04-01 | Prostredek s vakcinacním úcinkem a jeho pouzití pro výrobu vakcíny |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP0884056A1 (cs) |
| JP (1) | JP3901731B2 (cs) |
| KR (1) | KR100463372B1 (cs) |
| CN (3) | CN1111071C (cs) |
| AP (1) | AP771A (cs) |
| AR (1) | AR001686A1 (cs) |
| AT (2) | ATE186842T1 (cs) |
| AU (2) | AU693022B2 (cs) |
| BG (1) | BG63491B1 (cs) |
| BR (1) | BR9608199B1 (cs) |
| CA (1) | CA2217178C (cs) |
| CY (1) | CY2588B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ296216B6 (cs) |
| DE (2) | DE69605296T3 (cs) |
| DK (2) | DK0822831T4 (cs) |
| DZ (1) | DZ2026A1 (cs) |
| EA (1) | EA000839B1 (cs) |
| ES (2) | ES2293708T3 (cs) |
| GR (1) | GR3031912T3 (cs) |
| HK (2) | HK1009086A1 (cs) |
| HU (1) | HU227944B1 (cs) |
| IL (1) | IL118004A (cs) |
| MA (1) | MA23850A1 (cs) |
| MY (1) | MY134811A (cs) |
| NO (1) | NO322190B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ305365A (cs) |
| OA (1) | OA10629A (cs) |
| PL (1) | PL184061B1 (cs) |
| PT (1) | PT955059E (cs) |
| RO (1) | RO119068B1 (cs) |
| SA (1) | SA96170297B1 (cs) |
| SI (2) | SI0822831T2 (cs) |
| SK (1) | SK282017B6 (cs) |
| TR (1) | TR199701252T1 (cs) |
| TW (1) | TW515715B (cs) |
| UA (1) | UA56132C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996033739A1 (cs) |
Families Citing this family (494)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
| GB9620795D0 (en) * | 1996-10-05 | 1996-11-20 | Smithkline Beecham Plc | Vaccines |
| AUPO517897A0 (en) | 1997-02-19 | 1997-04-11 | Csl Limited | Chelating immunostimulating complexes |
| US6406705B1 (en) | 1997-03-10 | 2002-06-18 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
| AUPO732997A0 (en) * | 1997-06-12 | 1997-07-03 | Csl Limited | Ganglioside immunostimulating complexes and uses thereof |
| ES2500490T3 (es) * | 1997-08-29 | 2014-09-30 | Antigenics Inc. | Composiciones que comprenden el adyuvante QS-21 y polisorbato o ciclodextrina como excipiente |
| GB9718901D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| DE69815692T2 (de) * | 1997-09-05 | 2004-04-29 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Öl in wasser emulsionen mit saponinen |
| GB9724531D0 (en) | 1997-11-19 | 1998-01-21 | Smithkline Biolog | Novel compounds |
| US20080050367A1 (en) | 1998-04-07 | 2008-02-28 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| TWI239847B (en) | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
| US7964192B1 (en) | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
| BR9907691B1 (pt) | 1998-02-05 | 2011-05-31 | derivado de antìgeno e antìgeno da famìlia mage associado a tumor, seqüência de ácido nucléico, codificando os mesmos, seus usos na preparação de vacina, processo para produção de vacina e vacina. | |
| US20020147143A1 (en) | 1998-03-18 | 2002-10-10 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer |
| CN1163602C (zh) | 1998-04-07 | 2004-08-25 | 科里克萨公司 | 结核杆菌抗原融合蛋白及其应用 |
| GB9808866D0 (en) | 1998-04-24 | 1998-06-24 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compounds |
| GB9817052D0 (en) * | 1998-08-05 | 1998-09-30 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| KR20010085348A (ko) | 1998-08-07 | 2001-09-07 | 추후보정 | 면역능을 갖는 헤르페스 심플렉스 바이러스 항원 및 이를이용하는 방법 |
| US6692752B1 (en) | 1999-09-08 | 2004-02-17 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Methods of treating human females susceptible to HSV infection |
| US20030235557A1 (en) | 1998-09-30 | 2003-12-25 | Corixa Corporation | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
| CA2773698C (en) | 1998-10-16 | 2015-05-19 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Adjuvant systems comprising an immunostimulant adsorbed to a metallic salt particle and vaccines thereof |
| AU1580300A (en) | 1998-12-08 | 2000-06-26 | Smithkline Beecham Biologicals (Sa) | Novel compounds |
| KR20100132086A (ko) | 1998-12-08 | 2010-12-16 | 코릭사 코포레이션 | 클라미디아 감염을 치료 및 진단하기 위한 조성물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 진단 키트 |
| US20020119158A1 (en) | 1998-12-17 | 2002-08-29 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
| US6579973B1 (en) | 1998-12-28 | 2003-06-17 | Corixa Corporation | Compositions for the treatment and diagnosis of breast cancer and methods for their use |
| WO2000048630A1 (en) * | 1999-02-17 | 2000-08-24 | Csl Limited | Immunogenic complexes and methods relating thereto |
| ATE279943T1 (de) * | 1999-02-26 | 2004-11-15 | Chiron Srl | Verbesserung der bakterizidaktivität von neisseria antigenen mit cg enthaltende oligonukleotiden |
| EP1163343B1 (en) | 1999-03-12 | 2009-12-09 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Neisseria meningitidis antigenic polypeptides, corresponding polynucleotides and protective antibodies |
| GB9909077D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compositions |
| HU228499B1 (en) * | 1999-03-19 | 2013-03-28 | Smithkline Beecham Biolog | Streptococcus vaccine |
| CZ20013527A3 (cs) | 1999-04-02 | 2002-10-16 | Corixa Corporation | Sloučeniny a způsoby pro terapii a diagnostiku karcinomu plic |
| GB9908885D0 (en) * | 1999-04-19 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Biolog | Vccine |
| PT1187629E (pt) * | 1999-04-19 | 2005-02-28 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composicao adjuvante que compreende saponina e um oligonucleotido imunoestimulador |
| US6558670B1 (en) | 1999-04-19 | 2003-05-06 | Smithkline Beechman Biologicals S.A. | Vaccine adjuvants |
| US7166573B1 (en) | 1999-05-28 | 2007-01-23 | Ludwig Institute For Cancer Research | Breast, gastric and prostate cancer associated antigens and uses therefor |
| US6432411B1 (en) | 1999-07-13 | 2002-08-13 | Hawaii Biotechnology Group | Recombinant envelope vaccine against flavivirus infection |
| GB9918319D0 (en) | 1999-08-03 | 1999-10-06 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| GB9923176D0 (en) | 1999-09-30 | 1999-12-01 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| CA2721011A1 (en) | 1999-10-22 | 2001-05-03 | Aventis Pasteur Limited | Modified gp100 and uses thereof |
| AU2243801A (en) * | 1999-12-08 | 2001-06-18 | Statens Veterinarmedicinska Anstalt | Vaccine adjuvants comprising ginseng plant extract and added aluminium salt |
| US6905712B2 (en) | 1999-12-08 | 2005-06-14 | Statens Veterinarmedicinska Anstalt | Vaccine adjuvants comprising ginseng plant extract and added aluminum salt |
| DK1265915T3 (da) | 2000-02-23 | 2011-02-14 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Nye forbindelser |
| US20040002068A1 (en) | 2000-03-01 | 2004-01-01 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies |
| ATE398463T1 (de) * | 2000-04-13 | 2008-07-15 | Corixa Corp | Immunostimulierende zusammnensetzungen die aminoalkyl glucosaminidephosphat und qs-21 enthalten |
| DE60133190T2 (de) | 2000-04-21 | 2009-04-02 | CORIXA CORP., Wilmington | Verbindungen und verfahren zur behandlung und diagnose von chlamydia-infektionen |
| WO2001085932A2 (en) | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Aventis Pasteur Limited | Immunogenic polypeptides encoded by mage minigenes and uses thereof |
| SI1542732T1 (sl) | 2000-06-20 | 2010-01-29 | Corixa Corp Csc The United Sta | Fuzijski proteini Mycobacterium tuberculosis |
| WO2002000174A2 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer |
| AP1695A (en) | 2000-06-29 | 2006-12-17 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Multivalent vaccine composition. |
| GB0108364D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
| UA79735C2 (uk) | 2000-08-10 | 2007-07-25 | Глаксосмітклайн Байолоджікалз С.А. | Очищення антигенів вірусу гепатиту b (hbv) для використання у вакцинах |
| US6858590B2 (en) | 2000-08-17 | 2005-02-22 | Tripep Ab | Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof |
| US7022830B2 (en) | 2000-08-17 | 2006-04-04 | Tripep Ab | Hepatitis C virus codon optimized non-structural NS3/4A fusion gene |
| GB0022742D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-11-01 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| NZ525320A (en) * | 2000-10-18 | 2004-10-29 | Glaxosmithkline Biolog S | Combinations of immunostimulatory oligonucleotides (CpG), saponin and optionally lipopolysaccharides as potent vaccine adjuvants |
| PT2266603E (pt) * | 2000-10-18 | 2012-11-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacinas tumorais |
| EP1201250A1 (en) * | 2000-10-25 | 2002-05-02 | SMITHKLINE BEECHAM BIOLOGICALS s.a. | Immunogenic compositions comprising liver stage malarial antigens |
| US7306806B2 (en) | 2001-01-26 | 2007-12-11 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Recombinant P. falciparum merozoite protein-142 vaccine |
| CA2462951A1 (en) * | 2001-01-26 | 2003-01-16 | Jeffrey A. Lyon | Isolation and purification of plasmodium falciparum merozoite protein-142 |
| GB0103171D0 (en) | 2001-02-08 | 2001-03-28 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| DE60239594D1 (de) * | 2001-02-23 | 2011-05-12 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Influenza vakzinzusammensetzungen zur intradermaler verabreichung |
| AR032575A1 (es) * | 2001-02-23 | 2003-11-12 | Smithkline Beecham Biolog | Uso de una preparacion antigenica de gripe para la fabricacion de una vacuna intradermica de la gripe y estuche farmaceutico que comprende dicha vacuna |
| US20030031684A1 (en) | 2001-03-30 | 2003-02-13 | Corixa Corporation | Methods for the production of 3-O-deactivated-4'-monophosphoryl lipid a (3D-MLA) |
| US7713942B2 (en) * | 2001-04-04 | 2010-05-11 | Nordic Vaccine Technology A/S | Cage-like microparticle complexes comprising sterols and saponins for delivery of polynucleotides |
| GB0109297D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-05-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| WO2002089747A2 (en) | 2001-05-09 | 2002-11-14 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
| TWI228420B (en) | 2001-05-30 | 2005-03-01 | Smithkline Beecham Pharma Gmbh | Novel vaccine composition |
| US20100221284A1 (en) | 2001-05-30 | 2010-09-02 | Saech-Sisches Serumwerk Dresden | Novel vaccine composition |
| WO2003005952A2 (en) | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Corixa Corporation | Compositions and methods for delivery of proteins and adjuvants encapsulated in microspheres |
| MXPA04000653A (es) | 2001-07-27 | 2004-11-22 | Chiron Srl | Adhesinas de meningococcus nada, app y orf 40. |
| GB0118367D0 (en) | 2001-07-27 | 2001-09-19 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel use |
| US20030138434A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-07-24 | Campbell Robert L. | Agents for enhancing the immune response |
| US7361352B2 (en) | 2001-08-15 | 2008-04-22 | Acambis, Inc. | Influenza immunogen and vaccine |
| GB0123580D0 (en) * | 2001-10-01 | 2001-11-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| CA2476755C (en) | 2001-12-17 | 2014-08-26 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of inflammatory bowel disease |
| US7351413B2 (en) | 2002-02-21 | 2008-04-01 | Lorantis, Limited | Stabilized HBc chimer particles as immunogens for chronic hepatitis |
| DE10211088A1 (de) | 2002-03-13 | 2003-09-25 | Ugur Sahin | Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung |
| MY139983A (en) | 2002-03-12 | 2009-11-30 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US6861410B1 (en) | 2002-03-21 | 2005-03-01 | Chiron Corporation | Immunological adjuvant compositions |
| EP1497321B1 (en) | 2002-04-19 | 2011-06-29 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Immunological methods and compositions for the treatment of alzheimer's disease |
| DK1523582T3 (da) | 2002-07-18 | 2009-03-02 | Univ Washington | Hurtig, effektiv rensning af HSV-specifikke T-lymfocytter samt HSV-antigener identificeret derved |
| WO2004015099A2 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vaccine composition comprising lipooligosaccharide with reduced phase variability |
| CA2501812C (en) | 2002-10-11 | 2012-07-10 | Mariagrazia Pizza | Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages |
| PL376792A1 (pl) | 2002-10-23 | 2006-01-09 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Sposoby szczepienia przeciwko malarii |
| DE10254601A1 (de) | 2002-11-22 | 2004-06-03 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung |
| CA2511907A1 (en) | 2003-01-06 | 2004-07-22 | Wyeth | Compositions and methods for diagnosing and treating colon cancers |
| ES2303046T3 (es) * | 2003-01-29 | 2008-08-01 | Pfizer Products Inc. | Vacunas caninas contra bordetella bronchiseptica. |
| US20050089533A1 (en) * | 2003-01-29 | 2005-04-28 | Joseph Frantz | Canine vaccines against Bordetella bronchiseptica |
| ES2411080T3 (es) | 2003-01-30 | 2013-07-04 | Novartis Ag | Vacunas inyectables contra múltiples serogrupos de meningococos |
| PL1613346T3 (pl) | 2003-04-04 | 2013-03-29 | Zoetis Services Llc | Poddane mikrofluidyzacji emulsje typu olej w wodzie i kompozycje szczepionek |
| WO2005032457A2 (en) | 2003-07-21 | 2005-04-14 | Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. | Vectors and methods for immunization against norwalk virus using transgenic plants |
| PL1648500T3 (pl) | 2003-07-31 | 2014-12-31 | Novartis Vaccines & Diagnostics Inc | Kompozycje immunogenne dla Streptococcus pyogenes |
| DE10341812A1 (de) | 2003-09-10 | 2005-04-07 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung |
| DE10344799A1 (de) | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Identifizierung von Oberflächen-assoziierten Antigenen für die Tumordiagnose und -therapie |
| WO2005032584A2 (en) | 2003-10-02 | 2005-04-14 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Pertussis antigens and use thereof in vaccination |
| GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
| RU2378010C2 (ru) | 2003-10-02 | 2010-01-10 | Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс С.Р.Л. | Жидкие вакцины для множественных серогрупп менингококков |
| DE10347710B4 (de) | 2003-10-14 | 2006-03-30 | Johannes-Gutenberg-Universität Mainz | Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung |
| WO2005063286A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Arbor Vita Corporation | Antibodies for oncogenic strains of hpv and methods of their use |
| WO2005076972A2 (en) | 2004-02-05 | 2005-08-25 | The Ohio State University Research Foundation | Chimeric vegf peptides |
| US7767792B2 (en) | 2004-02-20 | 2010-08-03 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Antibodies to EGF receptor epitope peptides |
| DE202005022108U1 (de) | 2004-03-09 | 2013-11-12 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Influenza-Virus-Impfstoffe |
| KR20090051129A (ko) | 2004-04-05 | 2009-05-20 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 미세유체화된 수중유 유화액 및 백신 조성물 |
| GB0500787D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
| GB0409745D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
| BRPI0510315A (pt) | 2004-04-30 | 2007-10-16 | Chiron Srl | integração de vacinação com conjugado meningocócico |
| DE102004023187A1 (de) | 2004-05-11 | 2005-12-01 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Identifizierung von Oberflächen-assoziierten Antigenen für die Tumordiagnose und -therapie |
| GB0410866D0 (en) | 2004-05-14 | 2004-06-16 | Chiron Srl | Haemophilius influenzae |
| DE102004024617A1 (de) | 2004-05-18 | 2005-12-29 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung |
| WO2006078294A2 (en) | 2004-05-21 | 2006-07-27 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Alphavirus vectors for respiratory pathogen vaccines |
| AU2005285513B2 (en) | 2004-05-25 | 2011-02-24 | Oregon Health And Science University | SIV and HIV vaccination using RhCMV- and HCMV-based vaccine vectors |
| DE602005025342D1 (de) | 2004-05-28 | 2011-01-27 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Impfstoffzusammensetzungen mit virosomen und einem saponin-adjuvans |
| US20090317420A1 (en) | 2004-07-29 | 2009-12-24 | Chiron Corporation | Immunogenic compositions for gram positive bacteria such as streptococcus agalactiae |
| GB0417494D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| GB0420634D0 (en) * | 2004-09-16 | 2004-10-20 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccines |
| EP2305294B1 (en) | 2004-09-22 | 2015-04-01 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Immunogenic composition for use in vaccination against staphylococcei |
| EP2808384B1 (en) | 2004-10-08 | 2017-12-06 | The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | Modulation of replicative fitness by using less frequently used synonymous codons |
| GB0424092D0 (en) | 2004-10-29 | 2004-12-01 | Chiron Srl | Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins |
| US7902143B2 (en) | 2004-12-07 | 2011-03-08 | Toray Industries, Inc. | Cancer antigen peptide and the use thereof |
| CA2590337C (en) | 2004-12-15 | 2017-07-11 | Neuralab Limited | Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition |
| GB0502095D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Chiron Srl | Conjugation of streptococcal capsular saccharides |
| GB0503337D0 (en) | 2005-02-17 | 2005-03-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Compositions |
| HUE027400T2 (en) | 2005-02-18 | 2016-10-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Proteins and nucleic acids from meningitis / sepsis with Escherichia coli |
| ES2385045T3 (es) | 2005-02-18 | 2012-07-17 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inmunógenos de Escherichia coli uropatogénica |
| GB0504436D0 (en) * | 2005-03-03 | 2005-04-06 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| HUE027837T2 (en) | 2005-03-23 | 2016-11-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Adjuvant use of influenza virus and oil-in-water emulsion to induce CD4 T-cell and / or enhanced B-cell cellular response |
| DE102005013846A1 (de) | 2005-03-24 | 2006-10-05 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Identifizierung von Oberflächen-assoziierten Antigenen für die Tumordiagnose und -therapie |
| EA201001322A1 (ru) | 2005-03-31 | 2011-02-28 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Вакцины против хламидиоза |
| US8541007B2 (en) | 2005-03-31 | 2013-09-24 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccines against chlamydial infection |
| ATE543832T1 (de) | 2005-04-29 | 2012-02-15 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Verfahren zur vorbeugung oder behandlung einer m.-tuberculosis-infektion |
| AU2006261342B2 (en) | 2005-06-15 | 2012-02-02 | The Ohio State University Research Foundation | Her-2 peptides |
| GB0513421D0 (en) * | 2005-06-30 | 2005-08-03 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccines |
| CN101365714A (zh) | 2005-07-01 | 2009-02-11 | 福赛特儿童口腔医院 | 结核抗原的检测分析及疫苗 |
| EP1762575A1 (en) | 2005-09-12 | 2007-03-14 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Identification of tumor-associated antigens for diagnosis and therapy |
| GB0519871D0 (en) | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Secr Defence | Immunogenic agents |
| WO2007047749A1 (en) | 2005-10-18 | 2007-04-26 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Mucosal and systemic immunizations with alphavirus replicon particles |
| AU2006310171B2 (en) | 2005-11-01 | 2011-02-17 | Seqirus UK Limited | Cell-derived viral vaccines with low levels of residual cell DNA by beta-propiolactone treatment |
| US11707520B2 (en) | 2005-11-03 | 2023-07-25 | Seqirus UK Limited | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| CA2628152C (en) | 2005-11-04 | 2016-02-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| EP2360175B1 (en) | 2005-11-22 | 2014-07-16 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Norovirus and Sapovirus virus-like particles (VLPs) |
| EP1790664A1 (en) | 2005-11-24 | 2007-05-30 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Monoclonal antibodies against claudin-18 for treatment of cancer |
| GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
| DE102005059242A1 (de) | 2005-12-12 | 2007-06-14 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Vertreten Durch Den Präsidenten | Molekulare Marker für eine Tumordiagnose und -therapie |
| TWI457133B (zh) * | 2005-12-13 | 2014-10-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 新穎組合物 |
| LT3017827T (lt) | 2005-12-22 | 2019-01-10 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Pneumokokinė polisacharidinė konjuguota vakcina |
| GB0607088D0 (en) | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| EP1981905B1 (en) | 2006-01-16 | 2016-08-31 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Chlamydia vaccine |
| ZA200805602B (en) | 2006-01-17 | 2009-12-30 | Arne Forsgren | A novel surface exposed haemophilus influenzae protein (protein E; pE) |
| PL1976559T6 (pl) | 2006-01-27 | 2020-08-10 | Novartis Influenza Vaccines Marburg Gmbh | Szczepionki przeciw grypie zawierające hemaglutyninę i białka macierzy |
| EP2357184B1 (en) | 2006-03-23 | 2015-02-25 | Novartis AG | Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators |
| JP2009534303A (ja) | 2006-03-24 | 2009-09-24 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー | 冷蔵しないインフルエンザワクチンの保存 |
| KR101541383B1 (ko) | 2006-03-30 | 2015-08-03 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 면역원성 조성물 |
| WO2007126816A2 (en) | 2006-03-30 | 2007-11-08 | Embrex, Inc. | Methods and compositions for vaccination of poultry |
| US20100285062A1 (en) | 2006-03-31 | 2010-11-11 | Novartis Ag | Combined mucosal and parenteral immunization against hiv |
| US10138279B2 (en) | 2006-04-13 | 2018-11-27 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for Bacillus anthracis vaccination |
| US8784810B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-07-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of amyloidogenic diseases |
| TW200806315A (en) | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
| CA2653949A1 (en) | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Method |
| US20110206692A1 (en) | 2006-06-09 | 2011-08-25 | Novartis Ag | Conformers of bacterial adhesins |
| JP5275983B2 (ja) | 2006-06-12 | 2013-08-28 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン |
| CN101479293A (zh) | 2006-06-29 | 2009-07-08 | 诺华有限公司 | 脑膜炎奈瑟球菌多肽 |
| SI2422810T1 (sl) | 2006-07-17 | 2015-01-30 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Influenčno cepivo |
| US9364525B2 (en) | 2006-07-18 | 2016-06-14 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vaccines for malaria |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| EP2040744B1 (en) | 2006-07-25 | 2016-03-09 | The Secretary of State for Defence | Live vaccine strains of francisella |
| EP2586790A3 (en) | 2006-08-16 | 2013-08-14 | Novartis AG | Immunogens from uropathogenic Escherichia coli |
| MX2009002560A (es) | 2006-09-07 | 2009-03-20 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna. |
| CA2663196A1 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Novartis Ag | Making influenza virus vaccines without using eggs |
| TR201807756T4 (tr) | 2006-09-26 | 2018-06-21 | Infectious Disease Res Inst | Sentetik adjuvan içeren aşı bileşimi. |
| US20090181078A1 (en) | 2006-09-26 | 2009-07-16 | Infectious Disease Research Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
| SI2086582T1 (sl) | 2006-10-12 | 2013-02-28 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Cepivo, ki obsega emulzijo olja v vodi kot adjuvans |
| PT2086582E (pt) | 2006-10-12 | 2013-01-25 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacina compreendendo uma emulsão adjuvante óleo em água |
| DK2094278T3 (en) * | 2006-11-20 | 2017-07-24 | Duecom | USE OF LIPID-CONTAINING PARTICLES INCLUDING QUILLAJA SAPONINS FOR CANCER TREATMENT |
| JP2011506264A (ja) | 2006-12-06 | 2011-03-03 | ノバルティス アーゲー | インフルエンザウイルスの４つの株に由来する抗原を含むワクチン |
| GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
| MX2009009342A (es) | 2007-03-02 | 2009-09-11 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Metodo novedoso y composiciones. |
| US8486414B2 (en) | 2007-04-04 | 2013-07-16 | Infectious Disease Research Institute | Immunogenic compositions comprising Mycobacterium tuberculosis polypeptides and fusions thereof |
| US8003097B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-08-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of cerebral amyloid angiopathy |
| TW200908994A (en) | 2007-04-20 | 2009-03-01 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| EP2152903A2 (en) | 2007-04-26 | 2010-02-17 | Ludwig Institute for Cancer Research, Ltd. | Methods for diagnosing and treating astrocytomas |
| EA201490303A1 (ru) | 2007-05-02 | 2014-05-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Вакцина |
| CA2688284A1 (en) | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Novartis Ag | Streptococcus pneumoniae pilus antigens |
| GB0711858D0 (en) * | 2007-06-19 | 2007-07-25 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| KR20100045445A (ko) | 2007-06-26 | 2010-05-03 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 스트렙토코쿠스 뉴모니애 캡슐 다당류 컨쥬게이트를 포함하는 백신 |
| SI2185191T1 (sl) | 2007-06-27 | 2012-12-31 | Novartis Ag | Cepiva proti influenci z majhnimi dodatki |
| GB0713880D0 (en) | 2007-07-17 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Conjugate purification |
| PT2182983E (pt) | 2007-07-27 | 2014-09-01 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Tratamento de doenças amiloidogénicas com anticorpos anti-abeta humanizados |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| HUE025149T2 (hu) | 2007-08-02 | 2016-01-28 | Biondvax Pharmaceuticals Ltd | Multimer multiepitóp influenza vakcinák |
| CA2695421A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | President And Fellows Of Harvard College | Chlamydia antigens |
| EP2190470B1 (en) | 2007-08-13 | 2017-12-13 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Vaccines |
| EP2185195A2 (en) | 2007-08-16 | 2010-05-19 | Tripep Ab | Immunogen platform |
| RU2471497C2 (ru) | 2007-09-12 | 2013-01-10 | Новартис Аг | Мутантные антигены gas57 и антитела против gas57 |
| NZ583796A (en) | 2007-09-17 | 2011-12-22 | Oncomethylome Sciences Sa | Improved detection of mage-a expression |
| JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
| EP2060583A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-05-20 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Identification of tumor-associated markers for diagnosis and therapy |
| CA2703350C (en) | 2007-10-25 | 2018-02-20 | Toray Industries, Inc. | Immune response inducer |
| EP2062594A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-27 | Wyeth Farma, S.A. | Bluetongue virus vaccine and immunogenic compositions, methods of use and methods of producing same |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| AU2008331800A1 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | President And Fellows Of Harvard College | Chlamydia antigens |
| AU2008352942B2 (en) | 2007-12-19 | 2013-09-12 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Soluble forms of Hendra and Nipah virus F glycoprotein and uses thereof |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| CN104292312A (zh) | 2007-12-21 | 2015-01-21 | 诺华股份有限公司 | 链球菌溶血素o的突变形式 |
| EP4206231A1 (en) | 2007-12-24 | 2023-07-05 | ID Biomedical Corporation of Quebec | Recombinant rsv antigens |
| EP2245048B1 (en) | 2008-02-21 | 2014-12-31 | Novartis AG | Meningococcal fhbp polypeptides |
| EP2268309B1 (en) | 2008-03-18 | 2015-01-21 | Novartis AG | Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens |
| JP5749642B2 (ja) | 2008-04-16 | 2015-07-15 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン |
| US9527906B2 (en) | 2008-04-18 | 2016-12-27 | The General Hospital Corporation | Immunotherapies employing self-assembling vaccines |
| WO2009131673A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Targeted treatment for subjects with estrogen receptor negative and progesterone receptor negative breast cancers |
| EP2293813A4 (en) | 2008-05-23 | 2012-07-11 | Univ Michigan | NANOEMULSION VACCINES |
| WO2010012045A1 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Gamma Vaccines Pty Limited | Influenza vaccines |
| PL2324842T3 (pl) | 2008-08-05 | 2015-08-31 | Toray Industries | Środek indukujący odporność |
| GB0815872D0 (en) | 2008-09-01 | 2008-10-08 | Pasteur Institut | Novel method and compositions |
| AU2009296458A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Nanobio Corporation | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
| US9067981B1 (en) | 2008-10-30 | 2015-06-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Hybrid amyloid-beta antibodies |
| EP2376089B1 (en) | 2008-11-17 | 2018-03-14 | The Regents of the University of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
| WO2010064243A1 (en) | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Protea Vaccine Technologies Ltd. | GLUTAMYL tRNA SYNTHETASE (GtS) FRAGMENTS |
| MX2011007456A (es) | 2009-01-12 | 2011-08-03 | Novartis Ag | Antigenos del dominio de proteina de superficie de union a colageno tipo b (can_b) en vacunas contra bacteria gram positiva. |
| GB0900455D0 (en) | 2009-01-13 | 2009-02-11 | Secr Defence | Vaccine |
| GB0901411D0 (en) | 2009-01-29 | 2009-03-11 | Secr Defence | Treatment |
| GB0901423D0 (en) | 2009-01-29 | 2009-03-11 | Secr Defence | Treatment |
| US20100234283A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-09-16 | The Ohio State University Research Foundation | Immunogenic epitopes, peptidomimetics, and anti-peptide antibodies, and methods of their use |
| AU2010212550B2 (en) | 2009-02-10 | 2016-03-10 | Seqirus UK Limited | Influenza vaccines with reduced amounts of squalene |
| WO2010094663A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Inactivated dengue virus vaccine with aluminium-free adjuvant |
| EP2221375A1 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-25 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Methods and compositions for diagnosis and treatment of cancer |
| EP2221063A1 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-25 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Methods and compositions for diagnosis and treatment of cancer |
| FI2398902T3 (fi) | 2009-02-20 | 2023-11-28 | Astellas Pharma Inc | Menetelmiä ja koostumuksia syövän diagnoosia ja hoitoa varten |
| US8568732B2 (en) | 2009-03-06 | 2013-10-29 | Novartis Ag | Chlamydia antigens |
| EA021100B1 (ru) | 2009-03-17 | 2015-04-30 | МДхХЭЛС СА | Усовершенствованное определение экспрессии генов |
| SG175092A1 (en) | 2009-04-14 | 2011-11-28 | Novartis Ag | Compositions for immunising against staphylococcus aerus |
| GB0906234D0 (en) | 2009-04-14 | 2009-05-20 | Secr Defence | Vaccine |
| EP2249159A1 (en) | 2009-04-29 | 2010-11-10 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Identification of tumor-associated markers for diagnosis and therapy |
| WO2010132833A1 (en) | 2009-05-14 | 2010-11-18 | The Regents Of The University Of Michigan | Streptococcus vaccine compositions and methods of using the same |
| EP2437753B1 (en) | 2009-06-05 | 2016-08-31 | Infectious Disease Research Institute | Synthetic glucopyranosyl lipid adjuvants and vaccine compositions containing them |
| GB0910046D0 (en) * | 2009-06-10 | 2009-07-22 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel compositions |
| GB0910045D0 (en) * | 2009-06-10 | 2009-07-22 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel compositions |
| DK2442826T3 (en) | 2009-06-15 | 2015-09-21 | Univ Singapore | Influenza vaccine, composition and methods of using |
| CN102596243B (zh) | 2009-06-16 | 2015-10-21 | 密执安大学评议会 | 纳米乳剂疫苗 |
| WO2010149745A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Recombinant rsv antigens |
| MX2012000036A (es) | 2009-06-24 | 2012-02-28 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna. |
| SG177533A1 (en) | 2009-07-07 | 2012-02-28 | Novartis Ag | Conserved escherichia coli immunogens |
| HRP20220756T1 (hr) | 2009-07-15 | 2022-09-02 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Proteinski pripravci rsv f i postupci za izradu istih |
| SG178035A1 (en) | 2009-07-16 | 2012-03-29 | Novartis Ag | Detoxified escherichia coli immunogens |
| KR101425404B1 (ko) | 2009-07-17 | 2014-08-01 | 한림대학교 산학협력단 | 리포좀에 포집된 올리고뉴클레오타이드 및 에피토프를 포함하는 면역증강용 조성물 |
| GB0913681D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| GB0913680D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| EP2281579A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-09 | BioNTech AG | Vaccine composition comprising 5'-Cap modified RNA |
| WO2011025286A2 (ko) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | 주식회사 알엔에이 | 리포테이코익산 유래 당지질 및 이를 포함하는 조성물 |
| AU2010288240B2 (en) | 2009-08-27 | 2014-03-27 | Novartis Ag | Hybrid polypeptides including meningococcal fHBP sequences |
| US20120283115A1 (en) | 2009-08-31 | 2012-11-08 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Seromic analysis of ovarian cancer |
| US20110110980A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-05-12 | Wyeth Llc | Heterlogous prime-boost immunization regimen |
| US20120237536A1 (en) | 2009-09-10 | 2012-09-20 | Novartis | Combination vaccines against respiratory tract diseases |
| KR101746880B1 (ko) | 2009-09-10 | 2017-06-14 | 메리얼 인코포레이티드 | 사포닌-함유 면역보강제를 포함하는 신규 백신 제형 |
| WO2011034950A1 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Vaxart, Inc. | Immunization strategy to prevent h1n1 infection |
| GB0917457D0 (en) | 2009-10-06 | 2009-11-18 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Method |
| GB0917002D0 (en) | 2009-09-28 | 2009-11-11 | Novartis Vaccines Inst For Global Health Srl | Improved shigella blebs |
| GB0917003D0 (en) | 2009-09-28 | 2009-11-11 | Novartis Vaccines Inst For Global Health Srl | Purification of bacterial vesicles |
| JP2013506651A (ja) | 2009-09-30 | 2013-02-28 | ノバルティス アーゲー | Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ．ａｕｒｅｕｓ５型および８型莢膜多糖の結合体 |
| WO2011039631A2 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Novartis Ag | Expression of meningococcal fhbp polypeptides |
| WO2011040978A2 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Immunodominant mhc dr52b restricted ny-eso-1 epitopes, mhc class ii monomers and multimers, and uses thereof |
| GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
| AU2010310985B2 (en) | 2009-10-27 | 2014-11-06 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Modified meningococcal fHBP polypeptides |
| GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
| EP2322555A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-05-18 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Antibodies specific for claudin 6 (CLDN6) |
| KR102126964B1 (ko) | 2009-11-11 | 2020-06-25 | 가니메드 파마슈티칼스 게엠베하 | 클라우딘 6 특이적 항체 |
| WO2011067758A2 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Protea Vaccine Technologies Ltd. | Immunogenic fragments and multimers from streptococcus pneumoniae proteins |
| EP2519265B1 (en) | 2009-12-30 | 2018-11-14 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins |
| GB201003333D0 (en) | 2010-02-26 | 2010-04-14 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
| GB201003920D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Method of treatment |
| GB201003924D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| JP2013521770A (ja) | 2010-03-10 | 2013-06-13 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン組成物 |
| EP2366709A1 (en) | 2010-03-16 | 2011-09-21 | BioNTech AG | Tumor vaccination involving a humoral immune response against self-proteins |
| CA2786940C (en) | 2010-03-16 | 2019-09-24 | Biontech Ag | Tumor vaccination involving a humoral immune response, and proteins therefor including all or a portion of a hepatitis b virus core antigen protein and an epitope of claudin 18.2 |
| CN103221065A (zh) | 2010-03-26 | 2013-07-24 | 葛兰素史密斯克莱生物公司 | Hiv疫苗 |
| GB201005625D0 (en) | 2010-04-01 | 2010-05-19 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
| WO2011127316A1 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Novartis Ag | Method for generating a parvovirus b19 virus-like particle |
| WO2011130379A1 (en) | 2010-04-13 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Benzonapthyridine compositions and uses thereof |
| JP2013532008A (ja) | 2010-05-28 | 2013-08-15 | テトリス オンライン インコーポレイテッド | 対話式ハイブリッド非同期コンピュータ・ゲーム・インフラストラクチャ |
| PL2575870T3 (pl) | 2010-06-04 | 2017-05-31 | Wyeth Llc | Preparaty szczepionek |
| GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
| US8658603B2 (en) | 2010-06-16 | 2014-02-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for inducing an immune response |
| US9192661B2 (en) | 2010-07-06 | 2015-11-24 | Novartis Ag | Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles |
| EP2404936A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-11 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Cancer therapy using CLDN6 target-directed antibodies in vivo |
| US20130171185A1 (en) | 2010-07-06 | 2013-07-04 | Ethan Settembre | Norovirus derived immunogenic compositions and methods |
| GB201015132D0 (en) | 2010-09-10 | 2010-10-27 | Univ Bristol | Vaccine composition |
| GB201101665D0 (en) | 2011-01-31 | 2011-03-16 | Novartis Ag | Immunogenic compositions |
| AU2011304728A1 (en) | 2010-09-20 | 2013-03-14 | Biontech Ag | Antigen-specific T cell receptors and T cell epitopes |
| BR112013004582A2 (pt) | 2010-09-27 | 2016-09-06 | Crucell Holland Bv | método para induzir uma resposta imune em um sujeito contra um antígeno de um parasita que causa a malária |
| AU2011315447A1 (en) | 2010-10-15 | 2013-05-09 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Cytomegalovirus gB antigen |
| GB201017519D0 (en) | 2010-10-15 | 2010-12-01 | Novartis Vaccines Inst For Global Health S R L | Vaccines |
| WO2012057904A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-03 | Infectious Disease Research Institute | Mycobacterium tuberculosis antigens and combinations thereof having high seroreactivity |
| GB201101331D0 (en) | 2011-01-26 | 2011-03-09 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Compositions and uses |
| EA201390676A1 (ru) | 2010-11-08 | 2013-11-29 | Инфекшес Дизиз Рисерч Инститьют | Вакцины, содержащие полипептиды неспецифической нуклеозидгидролазы и стерол 24-c-метилтрансферазы (smt), для лечения и диагностики лейшманиоза |
| WO2012072769A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations |
| EP3593813A1 (en) | 2010-12-14 | 2020-01-15 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Mycobacterium antigenic composition |
| GB201022007D0 (en) | 2010-12-24 | 2011-02-02 | Imp Innovations Ltd | DNA-sensor |
| CA2860331A1 (en) | 2010-12-24 | 2012-06-28 | Novartis Ag | Compounds |
| TR201908715T4 (tr) | 2011-01-26 | 2019-07-22 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Rsv immünizasyon rejimi. |
| AU2012211043B2 (en) | 2011-01-27 | 2017-04-06 | Gamma Vaccines Pty Limited | Combination vaccines |
| WO2012114323A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-30 | Biondvax Pharmaceuticals Ltd. | Multimeric multiepitope polypeptides in improved seasonal and pandemic influenza vaccines |
| US9321813B2 (en) | 2011-03-29 | 2016-04-26 | Uab Research Foundation | Methods and compositions for cytomegalovirus IL-10 protein |
| GB201106357D0 (en) | 2011-04-14 | 2011-06-01 | Pessi Antonello | Composition and uses thereof |
| AU2012243039B2 (en) | 2011-04-08 | 2017-07-13 | Immune Design Corp. | Immunogenic compositions and methods of using the compositions for inducing humoral and cellular immune responses |
| TW201302779A (zh) | 2011-04-13 | 2013-01-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 融合蛋白質及組合疫苗 |
| PL2707385T3 (pl) | 2011-05-13 | 2018-03-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Prefuzyjne antygeny RSV F |
| DK3026064T3 (en) | 2011-05-13 | 2019-01-14 | Ganymed Pharmaceuticals Gmbh | ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER EXPRESSING CLAUDIN 6 |
| BR112013029514A2 (pt) | 2011-05-17 | 2019-09-24 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | composição imunogênica, vacina, e, método de tratar ou impedir uma doença |
| WO2012157736A1 (ja) | 2011-05-19 | 2012-11-22 | 東レ株式会社 | 免疫誘導剤 |
| CA2836568C (en) | 2011-05-19 | 2020-07-21 | Toray Industries, Inc. | Immunity induction agent |
| DK2714071T3 (da) | 2011-05-24 | 2019-09-16 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Individualiserede vacciner mod cancer |
| PL2714071T3 (pl) | 2011-05-24 | 2019-12-31 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Zindywidualizowane szczepionki przeciwrakowe |
| WO2012159643A1 (en) | 2011-05-24 | 2012-11-29 | Biontech Ag | Individualized vaccines for cancer |
| CA2838188C (en) | 2011-06-04 | 2017-04-18 | Rochester General Hospital Research Institute | Compositions and methods related to p6 of haemophilus influenzae |
| AU2012273153A1 (en) | 2011-06-21 | 2013-05-02 | Oncofactor Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cancer |
| US11896636B2 (en) | 2011-07-06 | 2024-02-13 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic combination compositions and uses thereof |
| EP2729168A2 (en) | 2011-07-06 | 2014-05-14 | Novartis AG | Immunogenic compositions and uses thereof |
| WO2013009564A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Novartis Ag | Tyrosine ligation process |
| WO2013016460A1 (en) | 2011-07-25 | 2013-01-31 | Novartis Ag | Compositions and methods for assessing functional immunogenicity of parvovirus vaccines |
| GB201113570D0 (en) | 2011-08-05 | 2011-09-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| GB201114919D0 (en) | 2011-08-30 | 2011-10-12 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Method |
| CN103917245B (zh) | 2011-09-14 | 2017-06-06 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 用于制备糖‑蛋白质糖缀合物的方法 |
| SG11201400193SA (en) | 2011-09-16 | 2014-05-29 | Ucb Pharma Sa | Neutralising antibodies to the major exotoxins tcda and tcdb of clostridium difficile |
| CA2854934A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-16 | Novartis Ag | Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen |
| WO2013074501A1 (en) | 2011-11-14 | 2013-05-23 | Crucell Holland B.V. | Heterologous prime-boost immunization using measles virus-based vaccines |
| KR102024066B1 (ko) | 2011-11-23 | 2019-09-24 | 비오벤 쓰리 리미티드 | 재조합 단백질 및 그들의 치료적 용도 |
| CA3131037A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Emory University | Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
| PT2785683T (pt) | 2011-11-30 | 2020-04-16 | Ludwig Inst For Cancer Res Ltd | Moduladores de célula inkt e métodos para o seu uso |
| GB201120860D0 (en) | 2011-12-05 | 2012-01-18 | Cambridge Entpr Ltd | Cancer immunotherapy |
| WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
| CN104363892A (zh) | 2012-02-07 | 2015-02-18 | 传染性疾病研究院 | 包含tlr4激动剂的改进佐剂制剂及其使用方法 |
| US20130236484A1 (en) | 2012-03-08 | 2013-09-12 | Detectogen Inc. | Leishmaniasis antigen detection assays and vaccines |
| EP3492095A1 (en) | 2012-04-01 | 2019-06-05 | Technion Research & Development Foundation Limited | Extracellular matrix metalloproteinase inducer (emmprin) peptides and binding antibodies |
| WO2013167153A1 (en) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Antibodies useful in cancer diagnosis |
| RS57420B1 (sr) | 2012-05-16 | 2018-09-28 | Immune Design Corp | Vakcine za hsv-2 |
| SG11201407440WA (en) | 2012-05-22 | 2014-12-30 | Novartis Ag | Meningococcus serogroup x conjugate |
| EP2666785A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-27 | Affiris AG | Complement component C5a-based vaccine |
| JP2015522580A (ja) | 2012-07-06 | 2015-08-06 | ノバルティス アーゲー | 免疫学的組成物およびその使用 |
| GB201213364D0 (en) | 2012-07-27 | 2012-09-12 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Purification process |
| WO2014042780A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-03-20 | Infectious Disease Research Institute | Compositions and methods for treating an active mycobacterium tuberculosis infection |
| AU2013301312A1 (en) | 2012-08-06 | 2015-03-19 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Method for eliciting in infants an immune response against RSV and B. pertussis |
| US20140037680A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-06 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Novel method |
| EP2703483A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-05 | Affiris AG | PCSK9 peptide vaccine |
| WO2014043189A1 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Conditionally replication deficient herpes viruses and use thereof in vaccines |
| AU2013320313B2 (en) | 2012-09-18 | 2018-07-12 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Outer membrane vesicles |
| EA201590427A1 (ru) | 2012-10-02 | 2015-09-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Нелинейные сахаридные конъюгаты |
| SG11201500979RA (en) | 2012-10-03 | 2015-07-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| BR112015009229B1 (pt) | 2012-10-24 | 2021-07-20 | Platelet Targeted Therapeutics, Llc | Composição tendo como alvo a expressão de genes para plaquetas, uso de uma célula tronco compreendendo a referida composição para tratar hemofilia e método in vitro ou ex vivo para gerar uma célula tronco modificada |
| WO2014074785A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Methods of predicting outcome and treating breast cancer |
| AU2013351542B2 (en) | 2012-11-28 | 2018-08-09 | BioNTech SE | Individualized vaccines for cancer |
| US9987344B2 (en) | 2012-11-30 | 2018-06-05 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pseudomonas antigens and antigen combinations |
| EP3513806B1 (en) | 2012-12-05 | 2023-01-25 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Immunogenic composition |
| UY34506A (es) | 2012-12-10 | 2014-06-30 | Fernando Amaury Ferreira Chiesa | Adyuvante de vacunación, preparación y vacunas que lo contienen |
| WO2014160463A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Prefusion rsv f proteins and their use |
| AR095425A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vacuna, uso y procedimiento para prevenir una infección por picornavirus |
| CN111978409B (zh) | 2013-03-15 | 2024-01-26 | 因斯瑞拜奥有限公司 | 自组装合成蛋白 |
| ES2728865T3 (es) | 2013-03-28 | 2019-10-29 | Infectious Disease Res Inst | Vacunas que comprenden polipéptidos de Leishmania para el tratamiento y el diagnóstico de la leishmaniasis |
| CA2909221A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Immune Design Corp. | Gla monotherapy for use in cancer treatment |
| WO2014180490A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-11-13 | Biontech Ag | Predicting immunogenicity of t cell epitopes |
| US9463198B2 (en) | 2013-06-04 | 2016-10-11 | Infectious Disease Research Institute | Compositions and methods for reducing or preventing metastasis |
| GB201310008D0 (en) | 2013-06-05 | 2013-07-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition for use in therapy |
| KR20160027019A (ko) | 2013-06-26 | 2016-03-09 | 더 유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나 엣 채플 힐 | 뎅기 바이러스 백신에 대한 방법 및 조성물 |
| EP3027203B1 (en) | 2013-07-30 | 2020-07-29 | BioNTech SE | Tumor antigens for determining cancer therapy |
| WO2015014376A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Biontech Ag | Diagnosis and therapy of cancer involving cancer stem cells |
| KR20160040290A (ko) | 2013-08-05 | 2016-04-12 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 조합 면역원성 조성물 |
| JP6306700B2 (ja) | 2013-11-01 | 2018-04-04 | ユニバーシティ オブ オスロＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｏｓｌｏ | アルブミン改変体及びその使用 |
| EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
| CA2929126C (en) | 2013-11-13 | 2020-01-07 | University Of Oslo | Outer membrane vesicles and uses thereof |
| US11452767B2 (en) | 2013-11-15 | 2022-09-27 | Oslo Universitetssykehus Hf | CTL peptide epitopes and antigen-specific t cells, methods for their discovery, and uses thereof |
| WO2015077442A2 (en) | 2013-11-20 | 2015-05-28 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Grass pollen immunogens and methods and uses for immune response modulation |
| WO2015077434A2 (en) | 2013-11-20 | 2015-05-28 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Pan pollen immunogens and methods and uses for immune response modulation |
| WO2015092710A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Contralateral co-administration of vaccines |
| US11801223B2 (en) | 2013-12-31 | 2023-10-31 | Access To Advanced Health Institute | Single vial vaccine formulations |
| CN106255508B (zh) | 2014-02-20 | 2020-07-07 | 瓦克萨特公司 | 用于小肠递送的制剂 |
| TW201620927A (zh) | 2014-02-24 | 2016-06-16 | 葛蘭素史密斯克藍生物品公司 | Ｕｓｐａ２蛋白質構築體及其用途 |
| WO2015131053A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Alk-Abelló A/S | Polypeptides derived from phl p and methods and uses thereof for immune response modulation |
| JP6608422B2 (ja) * | 2014-03-25 | 2019-11-20 | ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ，アズ リプリゼンティッド バイ ザ セクレタリー オブ ジ アーミー | モノホスホリルリピッドａ（ｍｐｌａ）含有リポソーム組成物およびサポニンを含む非毒性アジュバント製剤 |
| EA037818B1 (ru) | 2014-03-26 | 2021-05-25 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Мутантные стафилококковые антигены |
| GB201405921D0 (en) * | 2014-04-02 | 2014-05-14 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel methods for inducing an immune response |
| US11571472B2 (en) | 2014-06-13 | 2023-02-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic combinations |
| DK3160500T3 (da) | 2014-06-25 | 2019-11-11 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Clostridium difficile immunogen sammensætning |
| TW201623329A (zh) | 2014-06-30 | 2016-07-01 | 亞佛瑞司股份有限公司 | 針對骨調素截斷變異體的疫苗及單株抗體暨其用途 |
| EP3169699A4 (en) | 2014-07-18 | 2018-06-20 | The University of Washington | Cancer vaccine compositions and methods of use thereof |
| WO2016012385A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Sanofi Pasteur | Vaccine composition comprising ipv and cyclodextrins |
| WO2016057921A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Baker Jr James R | Nanoemulsion compositions for preventing, suppressing or eliminating allergic and inflammatory disease |
| WO2016062323A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Biontech Ag | Methods and compositions for diagnosis and treatment of cancer |
| MY179251A (en) | 2014-11-02 | 2020-11-02 | Univ North Carolina Chapel Hill | Methods and compositions for recombinant dengue viruses for vaccine and diagnostic development |
| BE1023004A1 (fr) | 2014-12-10 | 2016-10-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Procede de traitement |
| WO2016128060A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Biontech Ag | Predicting t cell epitopes useful for vaccination |
| US10596247B2 (en) | 2015-02-20 | 2020-03-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for attenuated chlamydia as vaccine and vector |
| CA2977493C (en) | 2015-03-03 | 2023-05-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Display platform from bacterial spore coat proteins |
| WO2016141320A2 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Northwestern University | Non-neuroinvasive viruses and uses thereof |
| JP2018511655A (ja) | 2015-03-20 | 2018-04-26 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | ボルデテラ属に対するワクチン接種における使用のための免疫原性組成物 |
| CN116603058A (zh) | 2015-03-26 | 2023-08-18 | Gpn疫苗有限公司 | 链球菌疫苗 |
| RU2017140856A (ru) | 2015-05-26 | 2019-06-26 | Огайо Стейт Инновейшн Фаундейшн | Стратегия вакцинации против вируса свиного гриппа вакциной на основе наночастиц |
| WO2016200951A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Vaxart, Inc. | Formulations for small intestinal delivery of rsv and norovirus antigens |
| EP3138579A1 (en) | 2015-09-05 | 2017-03-08 | Biomay Ag | Fusion protein for use in the treatment of a hepatitis b virus infection |
| EP3365006A1 (en) * | 2015-10-19 | 2018-08-29 | Cadila Healthcare Limited | New adjuvant and vaccine composition containing the same |
| GB201518668D0 (en) | 2015-10-21 | 2015-12-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic Comosition |
| GB201518684D0 (en) | 2015-10-21 | 2015-12-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| JP6900385B2 (ja) | 2015-11-06 | 2021-07-07 | アジュバンス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | トリテルペンサポニン類似物 |
| GB201522132D0 (en) * | 2015-12-15 | 2016-01-27 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| WO2017109698A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic formulation |
| GB201603625D0 (en) | 2016-03-02 | 2016-04-13 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel influenza antigens |
| CA3017356A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Aperisys, Inc. | Antigen-binding fusion proteins with modified hsp70 domains |
| CR20180445A (es) | 2016-03-14 | 2019-02-08 | Univ Oslo | Inmunoglobulinas diseñadas por ingeniería genética con unión alterada al fcrn |
| WO2017158421A1 (en) | 2016-03-14 | 2017-09-21 | University Of Oslo | Anti-viral engineered immunoglobulins |
| WO2017167768A1 (en) | 2016-03-28 | 2017-10-05 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Novel vaccine composition |
| JP7035534B2 (ja) | 2016-03-28 | 2022-03-15 | 東レ株式会社 | 免疫誘導剤 |
| US11173207B2 (en) | 2016-05-19 | 2021-11-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Adjuvant compositions |
| JP2019521095A (ja) | 2016-05-21 | 2019-07-25 | インフェクシャス ディズィーズ リサーチ インスティチュート | 二次性結核および非結核性マイコバクテリウム感染症を治療するための組成物および方法 |
| EP3471761A2 (en) | 2016-06-21 | 2019-04-24 | University Of Oslo | Hla binding vaccine moieties and uses thereof |
| PT3488443T (pt) | 2016-07-20 | 2021-09-24 | BioNTech SE | Seleção de neoepítopos como alvos específicos da doença para terapia com eficácia melhorada |
| CA3034124A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Fusion peptides with antigens linked to short fragments of invariant chain (cd74) |
| GB201614799D0 (en) | 2016-09-01 | 2016-10-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Compositions |
| CA3036218A1 (en) | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Infectious Disease Research Institute | Vaccines comprising mycobacterium leprae polypeptides for the prevention, treatment, and diagnosis of leprosy |
| EP3295956A1 (en) | 2016-09-20 | 2018-03-21 | Biomay Ag | Polypeptide construct comprising fragments of allergens |
| US11466292B2 (en) | 2016-09-29 | 2022-10-11 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Compositions and methods of treatment |
| GB201616904D0 (en) | 2016-10-05 | 2016-11-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vaccine |
| WO2018077385A1 (en) | 2016-10-25 | 2018-05-03 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Dose determination for immunotherapeutic agents |
| WO2018096396A1 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | University Of Oslo | Albumin variants and uses thereof |
| GB201620968D0 (en) | 2016-12-09 | 2017-01-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Adenovirus polynucleotides and polypeptides |
| MX2019006349A (es) | 2016-12-16 | 2019-08-22 | Inst Res Biomedicine | Proteinas recombinantes rsv f de prefusion nuevas y usos de las mismas. |
| GB201621686D0 (en) | 2016-12-20 | 2017-02-01 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods for inducing an immune response |
| WO2018178265A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Immunogenic composition, use and method of treatment |
| BR112019020209A2 (pt) | 2017-03-31 | 2020-06-02 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Composição imunogênica, uso de uma composição imunogênica, método de tratamento ou prevenção de uma recorrência de uma exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crônica, e, terapia de combinação. |
| CN110945022B (zh) | 2017-04-19 | 2024-04-05 | 生物医学研究所 | 作为疫苗及新疟疾疫苗和抗体结合靶标的疟原虫子孢子npdp肽 |
| CA3061205A1 (en) * | 2017-04-25 | 2018-11-01 | Adjuvance Technologies, Inc. | Triterpene saponin analogues |
| EP3615061A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccination |
| GB201707700D0 (en) | 2017-05-12 | 2017-06-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Dried composition |
| JP7291633B2 (ja) * | 2017-05-30 | 2023-06-15 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | アジュバントを製造する方法 |
| CN107375921B (zh) * | 2017-06-12 | 2019-10-29 | 商丘美兰生物工程有限公司 | 一种甘草皂苷脂质体免疫佐剂及其制备方法 |
| US20200254083A1 (en) | 2017-06-16 | 2020-08-13 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Method of treatment |
| BR112020001045A2 (pt) | 2017-07-18 | 2020-09-08 | In3Bio Ltd. | proteínas sintéticas e usos terapêuticos das mesmas |
| BR112020001768A2 (pt) | 2017-08-14 | 2020-09-29 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | método de reforçar uma resposta imune pré-existente contra haemophilus influenzae e moraxella catarrhalis não tipáveis em um indivíduo, e, protocolo de vacinação. |
| US11123415B2 (en) | 2017-08-16 | 2021-09-21 | Ohio State Innovation Foundation | Nanoparticle compositions for Salmonella vaccines |
| WO2019048936A1 (en) | 2017-09-07 | 2019-03-14 | University Of Oslo | VACCINE MOLECULES |
| WO2019048928A1 (en) | 2017-09-07 | 2019-03-14 | University Of Oslo | VACCINE MOLECULES |
| CN111315406A (zh) | 2017-09-08 | 2020-06-19 | 传染病研究所 | 包括皂苷的脂质体调配物及其使用方法 |
| WO2019079594A1 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | METHODS AND COMPOSITIONS FOR VACCINES AGAINST NOVOVIRUS AND DIAGNOSIS OF NOVOVIRUS |
| GB201721068D0 (en) | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hepatitis B immunisation regimen and compositions |
| GB201721069D0 (en) | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hepatitis B Immunisation regimen and compositions |
| KR102286397B1 (ko) | 2018-02-02 | 2021-08-05 | 주식회사 에스엘백시젠 | 신규 백신 면역보조제 |
| KR20200143391A (ko) | 2018-03-15 | 2020-12-23 | 비온테크 알엔에이 파마슈티컬스 게엠베하 | 5'-캡-트리뉴클레오티드- 또는 고차의 올리고뉴클레오티드 화합물 및 이들의 rna 안정화, 단백질 발현 및 치료에서의 사용 |
| EP3569612A1 (en) | 2018-05-18 | 2019-11-20 | Biomay Ag | Treatment and prevention of house dust mite allergies |
| CN112638936A (zh) | 2018-06-12 | 2021-04-09 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 腺病毒多核苷酸和多肽 |
| EP3581201A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-18 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Escherichia coli o157:h7 proteins and uses thereof |
| MX2021001479A (es) | 2018-08-07 | 2021-04-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novedosos procesos y vacunas. |
| CN112912097A (zh) | 2018-08-23 | 2021-06-04 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 免疫原性蛋白和组合物 |
| JP7320601B2 (ja) | 2018-09-11 | 2023-08-03 | 上▲海▼市公共▲衛▼生▲臨▼床中心 | 広域スペクトルな抗インフルエンザワクチン免疫原及びその使用 |
| EP3849521A1 (en) | 2018-09-14 | 2021-07-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticle vaccine adjuvant and methods of use thereof |
| WO2020115171A1 (en) | 2018-12-06 | 2020-06-11 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic compositions |
| EP3897846A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Methods of inducing an immune response |
| WO2020154595A1 (en) | 2019-01-24 | 2020-07-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Nucleic acid nanostructure platform for antigen presentation and vaccine formulations formed therefrom |
| GB201901608D0 (en) | 2019-02-06 | 2019-03-27 | Vib Vzw | Vaccine adjuvant conjugates |
| CN113573730A (zh) | 2019-03-05 | 2021-10-29 | 葛兰素史密斯克莱生物公司 | 乙型肝炎免疫方案和组合物 |
| CN114340665A (zh) | 2019-05-25 | 2022-04-12 | 传染病研究所 | 用于对佐剂疫苗乳剂进行喷雾干燥的组合物和方法 |
| BR112021026132A2 (pt) | 2019-06-25 | 2022-02-08 | In3Bio Ltd | Proteínas sintéticas quiméricas estabilizadas e usos terapêuticos das mesmas |
| AU2020318680A1 (en) | 2019-07-21 | 2022-02-17 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Therapeutic viral vaccine |
| EP4004018A1 (en) | 2019-07-24 | 2022-06-01 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Modified human cytomegalovirus proteins |
| WO2021023691A1 (en) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic composition |
| EP3777884A1 (en) | 2019-08-15 | 2021-02-17 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| EP3799884A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-07 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic compositions |
| AU2020358862A1 (en) | 2019-10-02 | 2022-04-14 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Staphylococcus peptides and methods of use |
| EP4058581A1 (en) | 2019-11-15 | 2022-09-21 | Infectious Disease Research Institute | Rig-i agonist and adjuvant formulation for tumor treatment |
| US20230045642A1 (en) | 2019-12-19 | 2023-02-09 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | S. aureus antigens and compositions thereof |
| EP4090363B1 (en) | 2020-01-16 | 2024-09-04 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Fimh mutant, compositions therewith and use thereof |
| EP4114848A4 (en) | 2020-02-26 | 2024-04-03 | Versitech Limited | PD-1-BASED VACCINES AGAINST CORONAVIRUS INFECTION |
| WO2021245611A1 (en) | 2020-06-05 | 2021-12-09 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Modified betacoronavirus spike proteins |
| US20230293659A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-09-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Truncated fusobacterium nucleatum fusobacterium adhesin a (fada) protein and immunogenic compositions thereof |
| US11225508B1 (en) | 2020-09-23 | 2022-01-18 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Mouse-adapted SARS-CoV-2 viruses and methods of use thereof |
| CN113999315A (zh) | 2020-10-23 | 2022-02-01 | 江苏省疾病预防控制中心(江苏省公共卫生研究院) | 融合蛋白及其应用 |
| CA3199937A1 (en) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Sanofi Pasteur | Liposomes containing tlr4 agonist, preparation and uses thereof |
| EP4255919A2 (en) | 2020-12-02 | 2023-10-11 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Donor strand complemented fimh |
| EP4277921A1 (en) | 2021-01-12 | 2023-11-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Fimh mutants, compositions therewith and use thereof |
| EP4032547A1 (en) | 2021-01-20 | 2022-07-27 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Hsv1 fce derived fragements for the treatment of hsv |
| JP2024510717A (ja) | 2021-02-22 | 2024-03-11 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 免疫原性組成物、使用及び方法 |
| US20220288181A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Northwestern University | Antiviral vaccines using spherical nucleic acids |
| CN117320745A (zh) | 2021-03-30 | 2023-12-29 | 维拉瓦克斯股份公司 | Sars-cov-2亚单位疫苗 |
| US20240156935A1 (en) | 2021-03-31 | 2024-05-16 | Vib Vzw | Vaccine Compositions for Trypanosomatids |
| WO2022208430A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-06 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Production of e. coli o18 bioconjugates |
| CA3222568A1 (en) | 2021-06-28 | 2023-01-05 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel influenza antigens |
| EP4405374A1 (en) | 2021-09-23 | 2024-07-31 | Viravaxx AG | Hbv vaccine inducing pres-specific neutralizing antibodies |
| WO2023079529A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | King Abdullah University Of Science And Technology | Re-focusing protein booster immunization compositions and methods of use thereof |
| WO2023079528A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | King Abdullah University Of Science And Technology | Compositions suitable for use in a method for eliciting cross-protective immunity against coronaviruses |
| CN118510790A (zh) | 2021-12-13 | 2024-08-16 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 噬菌体λ-疫苗系统 |
| WO2023114570A1 (en) | 2021-12-19 | 2023-06-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for long-lasting germinal center responses to a priming immunization |
| WO2023144665A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Modified human cytomegalovirus proteins |
| CN118695869A (zh) | 2022-02-14 | 2024-09-24 | 佐治亚大学研究基金会股份有限公司 | 泛-肺病毒疫苗组合物及其使用方法 |
| WO2024116096A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Pfizer Inc. | Pneumococcal conjugate vaccine formulations |
| WO2024130009A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-20 | Yale University | Compositions and methods of use thereof for the treatment of virally driven cancers |
| WO2024133160A1 (en) | 2022-12-19 | 2024-06-27 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hepatitis b compositions |
| GB202219228D0 (en) | 2022-12-20 | 2023-02-01 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel influenza antigens |
| WO2024160901A1 (en) | 2023-02-02 | 2024-08-08 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic composition |
| GB202303250D0 (en) | 2023-03-06 | 2023-04-19 | King S College London | Method and compounds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ230747A (en) * | 1988-09-30 | 1992-05-26 | Bror Morein | Immunomodulating matrix comprising a complex of at least one lipid and at least one saponin; certain glycosylated triterpenoid saponins derived from quillaja saponaria molina |
| DK0454735T3 (da) * | 1989-01-23 | 1996-10-07 | Auspharm Int Ltd | Vaccine sammensætning |
| GB8919819D0 (en) * | 1989-09-01 | 1989-10-18 | Coopers Animal Health | Complexes having adjuvant activity |
| NL9002314A (nl) * | 1990-10-23 | 1992-05-18 | Nederlanden Staat | Immunogene complexen, in het bijzonder iscoms. |
| ES2143716T3 (es) * | 1992-06-25 | 2000-05-16 | Smithkline Beecham Biolog | Composicion de vacuna que contiene adyuvantes. |
| CA2156525A1 (en) * | 1993-02-19 | 1994-09-01 | Susan Dillon | Influenza vaccine compositions containing 3-o-deacylated monophosphoryl lipid a |
| SG48309A1 (en) * | 1993-03-23 | 1998-04-17 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine compositions containing 3-0 deacylated monophosphoryl lipid a |
| ATE196737T1 (de) * | 1993-05-25 | 2000-10-15 | American Cyanamid Co | Adjuvantien für impfstoffe gegen das respiratorische synzitialvirus |
| AUPM873294A0 (en) * | 1994-10-12 | 1994-11-03 | Csl Limited | Saponin preparations and use thereof in iscoms |
| GB9718901D0 (en) † | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
-
1996
- 1996-01-04 UA UA97105147A patent/UA56132C2/uk unknown
- 1996-04-01 PL PL96322968A patent/PL184061B1/pl unknown
- 1996-04-01 EA EA199700272A patent/EA000839B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 SI SI9630076T patent/SI0822831T2/sl unknown
- 1996-04-01 ES ES99201323T patent/ES2293708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 CN CN96193443A patent/CN1111071C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 CN CNB021529787A patent/CN1289065C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 EP EP19980201600 patent/EP0884056A1/en not_active Ceased
- 1996-04-01 DE DE1996605296 patent/DE69605296T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 RO RO97-01969A patent/RO119068B1/ro unknown
- 1996-04-01 NZ NZ30536596A patent/NZ305365A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 BR BR9608199A patent/BR9608199B1/pt active IP Right Grant
- 1996-04-01 KR KR1019970707527A patent/KR100463372B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 EP EP96910019A patent/EP0822831B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 PT PT99201323T patent/PT955059E/pt unknown
- 1996-04-01 DK DK96910019T patent/DK0822831T4/da active
- 1996-04-01 JP JP53212296A patent/JP3901731B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 TR TR97/01252T patent/TR199701252T1/xx unknown
- 1996-04-01 CZ CZ0337997A patent/CZ296216B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 HU HU9801560A patent/HU227944B1/hu unknown
- 1996-04-01 AU AU53345/96A patent/AU693022B2/en not_active Expired
- 1996-04-01 AT AT96910019T patent/ATE186842T1/de active
- 1996-04-01 EP EP19990201323 patent/EP0955059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 SK SK1442-97A patent/SK282017B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 AT AT99201323T patent/ATE373487T1/de active
- 1996-04-01 WO PCT/EP1996/001464 patent/WO1996033739A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-01 SI SI9630759T patent/SI0955059T1/sl unknown
- 1996-04-01 AP APAP/P/1997/001123A patent/AP771A/en active
- 1996-04-01 CA CA 2217178 patent/CA2217178C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 DE DE1996637254 patent/DE69637254T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 ES ES96910019T patent/ES2140076T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 CN CNB021529795A patent/CN1248737C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 DK DK99201323T patent/DK0955059T3/da active
- 1996-04-23 IL IL11800496A patent/IL118004A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 MY MYPI96001550A patent/MY134811A/en unknown
- 1996-04-23 TW TW85104841A patent/TW515715B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 MA MA24212A patent/MA23850A1/fr unknown
- 1996-04-23 AR AR33625396A patent/AR001686A1/es unknown
- 1996-04-24 DZ DZ960068A patent/DZ2026A1/fr active
- 1996-09-16 SA SA96170297A patent/SA96170297B1/ar unknown
-
1997
- 1997-10-21 NO NO19974859A patent/NO322190B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 BG BG101995A patent/BG63491B1/bg unknown
- 1997-10-24 OA OA70114A patent/OA10629A/en unknown
-
1998
- 1998-06-03 AU AU69873/98A patent/AU699213B2/en not_active Expired
- 1998-08-11 HK HK98109853A patent/HK1009086A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-25 GR GR990402990T patent/GR3031912T3/el unknown
-
2000
- 2000-04-28 HK HK00102603A patent/HK1025244A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-16 CY CY0800001A patent/CY2588B2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296216B6 (cs) | Prostredek s vakcinacním úcinkem a jeho pouzití pro výrobu vakcíny | |
| US6846489B1 (en) | Vaccines containing a saponin and a sterol | |
| AU714930B2 (en) | Vaccines | |
| EP0576478B2 (en) | Herpes simplex vaccine comprising hsv glycoprotein gd and 3 deacylated monophosphoryl lipid a | |
| US20110243971A1 (en) | Vaccines | |
| MXPA97008226A (es) | Vacunas que contienen una saponina y un esterol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160401 |