JP2013533745A - ノロウイルスに由来する免疫原性組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願において使用される科学用語および技術用語は全て、別段の指定がない限り、当技術分野で一般に使用される意味を有する。本出願において使用される場合、以下の単語または句は指定された意味を有する。
94/US、GenBank受託番号AF414409;これらの配列は全て(本出願の出願日で記録される)は、参照により本明細書に組み込まれる。追加的なノロウイルス配列は、以下の特許公報に開示されている:WO05/030806、WO00/79280、JP2002020399、US2003129588、米国特許第6,572,862号、WO94/05700、およびWO05/032457、これらは全て、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。配列の比較およびノロウイルスの遺伝的な多様性および系統発生解析に関する考察については、Greenら(2000年)J. Infect. Dis. 181巻(増補2):S322〜S330頁;Wangら(1994年)J. Virol. 68巻:5982〜5990頁;Chenら(2004年)J. Virol. 78巻:6469〜6479頁;Chakravartyら(2005年)J. Virol. 79巻:554〜568頁;Fankhauserら(1998年)J. Infect. Dis. 178巻:1571〜1578頁も参照されたい。
本明細書に記載された本発明は、それ自体が変動し得る、特に例示されている分子またはプロセスのパラメータに限定されないことが理解されるべきである。本明細書において使用される用語法は、単に本発明の特定の局面、特徴および実施形態を説明するためのものであり、限定的なものではない。さらに、本発明の実施は、その全てが当技術分野の通常の技術の範囲内である、ウイルス学、微生物学、分子生物学、組換えDNA技法および免疫学の従来の方法を用いるであろう。そのような技法は、文献において十分に説明されている。例えば、Sambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第3版、2000年);DNA Cloning:A Practical Approach、第I&II巻(D. Glover編);Oligonucleotide Synthesis(N. Gait編、1984年);A Practical Guide to Molecular Cloning(1984年);およびFundamental Virology、第4版、2001年(B. N. FieldsおよびD. M. Knipe編);Handbook of Experimental Immunology、第I〜IV巻(D. M. WeirおよびC. C. Blackwell編、Blackwell Scientific Publications);A. L. Lehninger、Biochemistry(Worth Publishers, Inc.、現在の追加物);Methods In Enzymology(S. ColowickおよびN. Kaplan編、Academic Press, Inc.)を参照されたい。本明細書に記載のものと同様または同等であるいくつもの方法および材料を本発明の実施において用いることができるが、本明細書には、好ましい材料および方法が記載されている。さらに、本明細書において引用された全ての刊行物、特許および特許出願は、上記のものであろうが下記のものであろうが、これによってそれらの全体が参照により組み込まれる。
キメラノロウイルスVP1タンパク質は、第1のノロウイルス株のVP1のS−ドメインと、第2のノロウイルス株のVP1のP−ドメインの少なくとも一部を含有するP−ドメインとを含有する。キメラノロウイルスVP1タンパク質のS−ドメインおよびP−ドメインは、一般に、天然に存在するVP1タンパク質においてと同様に、リンカーペプチドを通じて繋がれている。リンカーペプチドにより、キメラVP1タンパク質が適正に折りたたまれ、したがって自己集合してVLPを形成することが可能になり得る。リンカーペプチドは、任意の適切なアミノ酸配列、例えば、第1のノロウイルス株、第2のノロウイルス株または第3のノロウイルス株のVP1タンパク質由来のリンカーペプチドであってよい。第1のノロウイルス株、第2のノロウイルス株および第3のノロウイルス株は、任意の所望のノロウイルス株、例えば、表1に列挙されている任意の株であってよい。例えば、第1のノロウイルス株はSnow Mountain株であってよく、第2のノロウイルス株は、任意の他の株、例えば、Norwalk株または2006a株であってよい。
A−S−L−P−B (I)
式中、
AおよびBは、独立して、存在しないまたは任意の所望のアミノ酸配列であり;
Sは第1のノロウイルス株のVP1のS−ドメインであり;
Lは、リンカーペプチドであるまたは存在しない;および
Pは、ノロウイルスVP1のP−ドメインであり、ここで、Pの少なくとも一部は第2のノロウイルス株のP−ドメイン由来である。
A−S−P1−P2−B (III)
式IIおよびIIIにおいて、変数であるA、S、LおよびBは式Iに記載の通りであり、P1はVP1のP1ドメインであり、P2はVP1のP2ドメインであり、P1およびP2の少なくとも1つはSを提供する株とは異なるノロウイルス株(stain)由来である。いくつかの実施形態では、SおよびP1は第1のノロウイルス株(stain)由来であり、P2は第2のノロウイルス株由来である。他の実施形態では、SおよびP2は第1のノロウイルス株由来であり、P1は第2のノロウイルス株由来である。そのような実施形態では、リンカーLが存在する場合、それは任意の適切なリンカー、例えば、第1のノロウイルス株または第2のノロウイルス株由来のリンカーであってよい。いくつかの実施形態では、キメラノロウイルスVP1タンパク質は式IIのものであり、式中、S、LおよびP1は第1のノロウイルス株由来であり、P2は第2のノロウイルス株由来である。式IIおよびIIIに包含される例示的な実施形態のこの記載は、Pドメインの一部がSドメインと同じ株由来であり、Pドメインの一部が異なる株由来であるP−ドメインを含有するキメラノロウイルスVP1タンパク質を例示するものである。
A−S第1−L−P1−1(第1)−P2(第2)−P1−2(第1)−B (XVIII)
式XVIIIにおいて、下付き文字の第1および第2は、そのドメインが、それぞれ第1の株由来であることまたは第2の株由来であることを示す。特定の例では、キメラノロウイルスVP1タンパク質は、式XIX〜XLVIのいずれか1つによる一次構造を有する:
本発明は、さらに、本明細書に記載のキメラノロウイルスVP1タンパク質をコードする組換え核酸を提供する。これらの核酸は、第1のノロウイルス株のVP1のS−ドメインをコードする第1のヌクレオチド配列、第2のノロウイルス株のP−ドメインの少なくとも一部を含有するP−ドメインをコードする第2のヌクレオチド配列、ならびに必要に応じて、それぞれリンカーペプチド、アミノ酸配列Aおよびアミノ酸配列Bをコードする第3、第4および第5のヌクレオチド配列を含有する。核酸配列は、核酸が転写および/または翻訳されて、VLPに自己集合するキメラVP1タンパク質を生成できるように作動可能に連結する。所望のノロウイルス株由来のVP1のS−ドメインおよびP−ドメインをコードする任意の適切な核酸配列を使用することができる。例えば、所望のノロウイルス株のゲノムにおけるORF2内の対応する配列と同じヌクレオチド配列を有する核酸、または酵母細胞などの所望の宿主細胞において組換え発現させるために最適化された、コドン最適化したその変異体を使用することができる。
A’−S’−L’−P’−B’ (XLVII)
式中、
A’およびB’は、独立して、存在しないまたは任意の所望のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であり;
S’は、第1のノロウイルス株のVP1のS−ドメインをコードするヌクレオチド配列であり;
L’は存在しないまたはリンカーペプチドをコードするヌクレオチド配列であり;
P’は、ノロウイルスVP1のP−ドメインをコードするヌクレオチド配列であり、ここで、Pの少なくとも一部は第2のノロウイルス株のP−ドメイン由来である。
本発明は、さらに、キメラノロウイルスVP1タンパク質をコードする核酸を含有する組換え宿主細胞、ならびにキメラノロウイルスVP1タンパク質およびキメラVP1タンパク質を含有するVLPを生成するための方法を提供する。キメラVP1タンパク質は、任意の適切な方法を用いて生成することができる。一般に、キメラVP1タンパク質は、キメラVP1タンパク質をコードする組換え構築物を、適切な組換え宿主細胞、例えば、昆虫細胞(例えば、Aedes aegypti、Autographa californica、Bombyx mori、Drosophila melanogaster、Spodoptera frugiperda、およびTrichoplusia ni)、哺乳動物細胞(例えば、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、およびげっ歯類(例えば、ハムスター)、トリの細胞(例えば、ニワトリ、アヒル、およびガチョウ、細菌(例えば、E.coli、Bacillus subtilis、およびStreptococcus種)、酵母細胞(例えば、Saccharomyces cerevisiae、Candida albicans、Candida maltosa、Hansenual polymorpha、Kluyveromyces fragilis、Kluyveromyces lactis、Pichia guillerimondii、Pichia pastoris、Schizosaccharomyces pombeおよびYarrowia lipolytica)、テトラヒメナの細胞(例えば、Tetrahymena thermophila)またはそれらの組み合わせにおいて発現させることによって生成される。多くの適切な昆虫細胞および哺乳動物細胞が当技術分野で周知である。適切な昆虫細胞としては、例えば、Sf9細胞、Sf21細胞、Tn5細胞、シュナイダーS2細胞、およびHigh Five細胞(親のTrichoplusia ni BTI−TN−5B1−4細胞系(Invitrogen)に由来するクローン分離株)が挙げられる。適切な哺乳動物細胞としては、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、ヒト胎児由来腎臓細胞(HEK293細胞、一般にはせん断された(sheared)アデノウイルス5型DNAによって形質転換される)、NIH−3T3細胞、293−T細胞、Vero細胞、HeLa細胞、PERC.6細胞(ECACC寄託番号96022940)、Hep G2細胞、MRC−5(ATCC CCL−171)、WI−38(ATCC CCL−75)、アカゲザル胎仔肺細胞(ATCC CL−160)、メイディンダービーウシ腎臓(「MDBK」)細胞、メイディンダービーイヌ腎臓(「MDCK」)細胞(例えば、MDCK(NBL2)、ATCC CCL34;またはMDCK 33016、DSM ACC 2219)、および、BHK21−F細胞、HKCC細胞などのベビーハムスター腎臓(BHK)細胞などが挙げられる。適切なトリの細胞としては、例えば、ニワトリ胚性幹細胞(例えば、EBx(登録商標)細胞)、ニワトリ胚線維芽細胞、ニワトリ胚性生殖細胞、アヒルの細胞(例えば、Vaccine 27巻:4975〜4982頁(2009年)およびWO2005/042728に記載されているAGE1.CRおよびAGE1.CR.pIX細胞系(ProBioGen))、およびEB66細胞などが挙げられる。
本発明はさらに、ノロウイルスVLPを培養培地、宿主細胞またはそれらの組み合わせから単離または精製する方法を提供する。宿主細胞の培養培地、すなわち、馴化培養培地から直接VLPを単離または精製することが好ましい。しかし、所望に応じて、例えば遠心分離によって宿主細胞を回収することができ、任意の適切な方法を用いて宿主細胞のホモジネートまたは溶解物を形成することができ、VLPを単離することができる。VLPを実質的にインタクトな状態にしたまま細胞を溶解する適切な化学的手段、物理的手段または機械的手段は当技術分野で公知であり、例えば、Protein Purification Applications:A Practical Approch(E. L. V. HarrisおよびS. Angal編、1990年)に記載されている。
上記の通り、本発明は、1または複数のキメラVP1タンパク質を、好ましくはVLPの形態で含む免疫原性組成物も提供する。2種以上の異なるキメラVP1タンパク質、一価VLP、または多価VLPを一緒に混合して、2種以上の異なるVP1のP−ドメインを含有する多価の免疫原性組成物を生成することができる。
一実施形態において、本発明において用いるためのアジュバントは、ミョウバン(硫酸アルミニウムカリウム(AlK(SO4)2))、またはミョウバン誘導体、例えば、リン酸緩衝液中の抗原をミョウバンと混合し、次いで、水酸化アンモニウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて滴定し、沈殿させることによってin−situで形成されるミョウバン誘導体などである。
一実施形態において、本発明において用いるためのアジュバントは、ビタミンAの酸化形態であり、部分的なビタミンA機能のみを持つレチノイン酸である。
一実施形態において、本発明において用いるためのアジュバントは、クエン酸緩衝液中の水中油エマルジョン(スクアレン)であるMF59C.1である。MF59C.1は、有効なアジュバントであり、パルボウイルスB19に対する高い力価の中和性抗体の生成を増強することが示されている(Ballouら、JID、187巻:675〜678頁(2003年))。
本発明においてアジュバントとして用いるのに適した、鉱質を含有する組成物としては、無機塩、例えば、アルミニウム塩およびカルシウム塩などが挙げられる。適切な無機塩としては、水酸化物(例えば、オキシ水酸化物)、リン酸塩(例えば、ヒドロキシリン酸塩、オルトリン酸塩)、硫酸塩など(例えば、Vaccine Design...(1995年)Powell & Newman編ISBN:030644867X、Plenumの第8章および9章を参照されたい)、または、異なる鉱質化合物の混合物(例えば、リン酸塩および水酸化物アジュバント(必要に応じて過剰なリン酸塩を含む)の混合物)が挙げられ、この化合物は、任意の適切な形態(例えば、ゲル、結晶、非晶質など)を取り、塩(複数可)への吸着が好ましい。鉱質を含有する組成物は、金属塩の粒子として処方することもできる(WO00/23105)。
Newman. ISBN: 030644867X. Plenum.の第9章]。水酸化アルミニウムアジュバントの結晶化度は、半分の高さでの回折バンドの幅(width of the diffraction band at half height)(WHH)により反映され、結晶性が乏しい粒子は、より小さい晶子サイズのために、より大きな線の広がりを示す。表面積は、WHHが増加するにつれて増加し、より高いWHHの値を有するアジュバントは、抗原吸着のための能力がより大きいことが観察されている。繊維状の形態(例えば透過型電子顕微鏡写真で観察されるような)は、水酸化アルミニウムアジュバントに典型的である。水酸化アルミニウムアジュバントのpIは、典型的に約11であり、すなわちアジュバント自体は生理的pHにて正の表面電荷を有する。pH7.4にてAl+++1mgあたり1.8〜2.6mgのタンパク質の吸着能力が、水酸化アルミニウムアジュバントについて報告されている。
本発明においてアジュバントとして用いるのに適した油エマルジョン組成物としては、MF59などのスクアレン−水エマルジョン[Vaccine Design...(1995年)Powell & Newman編、ISBN:030644867X、Plenumの第10章](マイクロフルダイザーを用いてサブミクロンの粒子に処方した5%スクアレン、0.5%Tween80、および0.5%Span85)が挙げられる。完全フロイントアジュバント(CFA)および不完全フロイントアジュバント(IFA)も用いることができる。
・スクアレンとTween80とSpan85とのサブミクロンのエマルジョン。エマルジョンの体積での組成は、約5%スクアレン、約0.5%ポリソルベート80および約0.5%Span85であり得る。重量の点において、これらの比率は、4.3%スクアレン、0.5%ポリソルベート80および0.48%Span85になる。このアジュバントは、「MF59」として公知である。MF59エマルジョンは、有利には、シトレートイオン、例えば10mMクエン酸ナトリウム緩衝液を含む。
サポニン処方物も、本発明においてアジュバントとして用いることができる。サポニンは、広範囲の植物種の樹皮、葉、茎、根、さらには花において見いだされるステロール配糖体およびトリテルペノイド配糖体の不均一な群である。Quillaia saponaria Molinaの木の樹皮由来のサポニンがアジュバントとして広く研究されている。サポニンは、Smilax ornata(サルサパリラ(sarsaprilla))、Gypsophilla paniculata(ブライダルベール(brides veil))、およびSaponaria officianalis(ソープルート(soap root))から商業的に取得可能である。サポニンアジュバント処方物としては、QS21などの精製された処方物、ならびにISCOMなどの脂質処方物が挙げられる。QS21は、Stimulon(商標)として販売されている。
ビロソームおよびウイルス様粒子(VLP)も、本発明においてアジュバントとして用いることができる。これらの構造は、一般に、必要に応じてリン脂質と組み合わされる、またはリン脂質と一緒に処方される、ウイルス由来の1または複数のタンパク質を含有する。これらは、一般に、非病原性、非複製的であり、概して、いかなる天然のウイルスのゲノムも含有しない。ウイルスタンパク質を、組換え生成することができる、またはウイルス全体から単離することができる。ビロソームまたはVLPにおいて用いるのに適したこれらのウイルスタンパク質としては、インフルエンザウイルス(例えば、HAまたはNAなど)、B型肝炎ウイルス(例えば、コアタンパク質またはカプシドタンパク質など)、E型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、ロタウイルス、口蹄疫ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトパピローマウイルス、HIV、RNA−ファージ、Qβ−ファージ(例えば、コートタンパク質など)、GA−ファージ、fr−ファージ、AP205ファージ、およびTy(例えば、レトロトランスポゾンTyタンパク質p1など)に由来するタンパク質が挙げられる。
本発明において用いるのに適したアジュバントは、細菌誘導体または微生物誘導体、例えば、腸内細菌のリポ多糖(LPS)の無毒性の誘導体など、リピドA誘導体、免疫賦活性オリゴヌクレオチドおよびADP−リボシル化毒素およびその解毒された誘導体を包含する。
Society Transactions 31巻(第3部):654〜658頁)。CpG配列は、例えば、CpG−A ODNなど、Th1免疫応答の誘導に特異的であってよい、または、例えば、CpG−B ODNなどB細胞応答誘導により特異的であってよい。CpG−A ODNおよびCpG−B ODNは、Blackwellら(2003年)J Immunol 170巻:4061〜4068頁;Krieg(2002年)Trends Immunol 23巻:64〜65頁およびWO01/95935において考察されている。CpGは、CpG−A ODNであることが好ましい。
本発明においてアジュバントとして用いるのに適したヒト免疫調節物質としては、サイトカイン、例えば、インターロイキンなど(例えば、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12など)(WO99/40936およびWO99/44636)、インターフェロン(例えば、インターフェロン−γ)、マクロファージコロニー刺激因子、および腫瘍壊死因子が挙げられる。好ましい免疫調節物質はIL−12である。
生体接着剤および粘膜接着剤も、本発明においてアジュバントとして用いることができる。適切な生体接着剤としては、エステル化されたヒアルロン酸ミクロスフェア(Singhら)(2001年)J Cont Release 70巻:267〜276頁)、または粘膜接着剤、例えば、ポリ(アクリル酸)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖およびカルボキシメチルセルロースの架橋した誘導体などが挙げられる。キトサンおよびその誘導体も、本発明においてアジュバントとして用いることができる(WO99/27960)。
微小粒子も、本発明においてアジュバントとして用いることができる。ポリ(ラクチド−co−グリコリド)を用いて、生分解性かつ無毒性の材料(例えば、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリカプロラクトンなど)から形成された微小粒子(すなわち、直径約100nm〜約150μm、より好ましくは直径約200nm〜約30μm、最も好ましくは直径約500nm〜約10μmの粒子)が好ましく、必要に応じて、それを、負に荷電した表面を有するように処理する(例えば、SDSを用いて)または正に荷電した表面を有するように処理する(例えば、CTABなどの陽イオン洗浄剤を用いて)。
アジュバントとして用いるのに適したリポソーム処方物の例は、US6,090,406、US5,916,588およびEP A0626169に記載されている。
本発明において用いるのに適したアジュバントは、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル(WO99/52549)を包含する。そのような処方物としては、さらに、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤(WO01/21207)ならびに少なくとも1つの追加的な非イオン性界面活性剤、例えば、オクトキシノールなどと組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル界面活性剤(WO01/21152)が挙げられる。好ましいポリオキシエチレンエーテルは、以下の群から選択される:ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル(ラウレス9)、ポリオキシエチレン−9−ステオリル(steoryl)エーテル、ポリオキシエチレン(polyoxytheylene)−8−ステオリル(steoryl)エーテル、ポリオキシエチレン−4−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−35−ラウリルエーテル、およびポリオキシエチレン−23−ラウリルエーテル。
PCPP処方物は、例えば、Andrianovら(1998年)Biomaterials 19巻:109〜115頁およびPayneら(1998年)Adv Drug Delivery Review 31巻:185〜196頁に記載されている。
本発明においてアジュバントとして用いるのに適したムラミルペプチドの例としては、N−アセチル−ムラミル−L−トレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノルムラミル(normuramyl)−L−アラニル−D−イソグルタミン(nor−MDP)、およびN−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミンMTP−PE)が挙げられる。
本発明においてアジュバントとして用いるのに適したイミダゾキノロン化合物の例としては、イミキモド(Imiquamod)およびその同族化合物(例えば、「レシキモド(Resiquimod)3M」)が挙げられ、Stanley(2002年)Clin Exp Dermatol 27巻:571〜577頁およびJones(2003年)Curr Opin Investig Drugs 4巻:214〜218頁においてさらに記載されている。
本発明においてアジュバントとして使用するために適したベンゾナフチリジン化合物の例は、WO2009/111337に記載されている。
リポペプチド(すなわち、1または複数の脂肪酸残基および2つ以上のアミノ酸残基を含む化合物)は、免疫賦活特性を有することが公知である。グリセリルシステイン(glycerylcysteine)に基づくリポペプチドは、本発明においてアジュバントとして使用するために特に適している。そのようなペプチドの特定の例としては、次式の化合物が挙げられる:
**で標識されたキラル中心はR立体配置またはS立体配置のいずれかにあり;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、酸素官能基によって置換されていてもよい7〜21個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基または脂環式−脂肪族炭化水素基である、またはR1aおよびR1bのうちの両方ではなく一方がHであり;
R2は、酸素官能基によって置換されていてもよい1〜21個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基または脂環式炭化水素基であり;
nは0または1であり;
Asは−O−Kw−CO−または−NH−Kw−CO−のいずれかを示し、Kwは1〜12個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基であり;
As1は、D−アルファアミノ酸またはL−アルファアミノ酸であり;
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、アミノ−(低級アルカン)−スルホン酸のD−アルファアミノ酸またはL−アルファアミノ酸の−OH基またはN末端基、またはD−アルファアミノカルボン酸およびL−アルファアミノカルボン酸から選択される最大6個のアミノ酸を有するペプチドおよびアミノ−低級アルキル−スルホン酸の、D−アルファアミノ酸またはL−アルファアミノ酸の−OH基またはN末端基を示し;
Z3はHまたは−CO−Z4であり、ここで、Z4はアミノ−(低級アルカン)−スルホン酸のD−アルファアミノ酸またはL−アルファアミノ酸の−OH基またはN末端基、またはDアルファアミノカルボン酸およびL−アルファアミノカルボン酸から選択される最大6個のアミノ酸を有するペプチドおよびアミノ−低級アルキル−スルホン酸の、D−アルファアミノ酸またはL−アルファアミノ酸の−OH基またはN末端基である)
;またはそのような化合物のカルボン酸から形成されるエステルまたはアミドが挙げられる。適切なアミドとしては−NH2およびNH(低級アルキル)が挙げられ、適切なエステルとしてはC1〜C4のアルキルエステルが挙げられる。(本明細書で使用される場合、低級アルキルまたは低級アルカンは、C1〜C6の直鎖アルキルまたは分枝アルキルをいう)。
リポペプチド種の別の例はLP40と称され、TLR2のアゴニストである。Akdisら(2003年)Eur. J. Immunology、33巻:2717〜2726頁。
本発明の組成物(例えば、ノロウイルスキメラVP1タンパク質、VLP、およびノロウイルスキメラVP1タンパク質をコードする核酸を含む組成物)は、一般に、患者に直接投与されるであろう。直接的な送達は、非経口的な注射(例えば、皮下に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、もしくは組織の間質腔(interstitial space)へ)、または粘膜を通じて、例えば、直腸投与、経口投与(例えば、錠剤、噴霧)、膣への投与、局所投与、経皮(transdermal)投与(例えば、WO99/27961を参照されたい)または経皮(transcutaneous)投与(例えば、WO02/074244およびWO02/064162を参照されたい)、鼻腔内投与(例えば、WO03/028760を参照されたい)、眼への投与、耳への投与、肺への投与または他の粘膜投与などによって実現することができる。経皮送達は、例えば、マイクロニードル(microneedle)を使用して達成され得る。免疫原性組成物も、皮膚の表面に直接移すことによって局所的に投与してもよい。局所投与は、いかなるデバイスも利用することなく、または包帯または包帯様デバイスを利用して裸の皮膚を免疫原性組成物と接触させることによって実現することができる(例えば、米国特許第6,348,450号を参照されたい)。
投薬処置は、単回用量スケジュールまたは多回用量スケジュールに従ってもよい。多回用量は、一次免疫スケジュールおよび/または追加免疫スケジュールで用いることができる。多回用量スケジュールにおいて、様々な用量を、同じまたは異なる経路、例えば非経口的な初回刺激および粘膜での追加刺激、粘膜での初回刺激および非経口的な追加刺激などにより与えてよい。
治療的な処置の効力を調査する1つの方式は、本発明の組成物を投与した後に、感染をモニターすることを伴う。予防的処置の効力を調査する別の方式は、組成物を投与した後に、本発明の組成物中の抗原に対する全身免疫応答をモニターすること(例えば、IgG1生成レベルおよびIgG2a生成レベルをモニターすることなど)および粘膜免疫応答をモニターすること(例えば、IgA生成レベルをモニターすることなど)の両方を伴う。典型的に、血清特異的な抗体応答は、免疫した後、攻撃する前に決定されるが、一方、粘膜特異的な抗体応答は、免疫し、攻撃した後に決定される。
本発明は、医薬品として使用するための(特にワクチンを作製するための、またはワクチンとして使用するための)本発明の組成物も提供する。医薬品は、哺乳動物における免疫応答を生じさせることができること(すなわち、免疫原性組成物である)が好ましく、ワクチンであることがより好ましい。本発明は、哺乳動物における免疫応答を上昇させるための医薬品の製造における本発明の組成物の使用も提供する。医薬品は、ワクチンであることが好ましい。胃腸炎、好ましくは急性胃腸炎などの腸の感染症を予防および/または処置するためにワクチンを使用することが好ましい。胃腸炎は、水様下痢ならびに/または腸の蠕動(peristalisis)および/もしくは運動性の両方をもたらすイオンおよび/または水の移動の不均衡に起因し得る。胃腸炎は、嘔吐ももたらす場合がある。
ノロウイルス特異的T細胞は、in vivoまたはin vitroで発現されるキメラVP1タンパク質またはVLPによって活性化され、好ましくはVP1のP−ドメインのエピトープを認識する。ノロウイルス特異的T細胞はCD8+またはCD4+であり得る。
キメラノロウイルスVP1タンパク質およびVLPを使用して、ノロウイルス特異的T細胞をin vitroまたはin vivoのいずれかで活性化することができる。ノロウイルス特異的T細胞の活性化は、とりわけ、ノロウイルスに対するCTL応答を最適化するためのモデル系をもたらすため、およびノロウイルス感染症に対する予防的処置または治療的処置をもたらすために使用することができる。in vitro活性化のために、タンパク質を、上記の通り、プラスミドまたはウイルスベクター、例えば、アデノウイルスベクターによってT細胞に供給することが好ましい。
本発明は、本発明の免疫原性組成物の1または複数の容器を含むキットも提供する。組成物は、個々の抗原がそうであり得るように、液体の形態であってよい、または凍結乾燥されてよい。組成物用の適切な容器としては、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、および試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスティックを含めた種々の材料から形成されていてよい。容器は、滅菌アクセスポートを有してよい(例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針で穴をあけることができる止め栓を有するバイアルであってよい)。
Snow Mountain/NorwalkキメラVP1タンパク質のための発現構築物
キメラノロウイルスVP1タンパク質、およびキメラタンパク質を含有するVLPを生成するための構築物であるSaccharomyces cerevisiae株AD3を、キメラVP1タンパク質をコードする配列を酵母発現ベクターpBS24.1にクローニングすることによって作製した。pBS24.1ベクターは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、1989年7月19日出願の共有に係る米国特許出願第382,805号に詳細に記載されている。pBS24.1ベクターは、酵母において自律複製するための2−ミクロン配列および酵母遺伝子leu2dおよび選択マーカーとしてURA3を含有する。β−ラクタマーゼ遺伝子および細菌におけるプラスミドの複製のために必要なColE1複製起点もこの発現ベクター内に存在する。発現の調節は、ハイブリッドADH2/GAPDHプロモーター(米国特許第6,183,985号に記載されている)およびアルファ因子ターミネーターの制御下に置いた。
Snow Mountain/GII.4.2006aキメラのための発現構築物
本実施例では、Saccharomyces cerevisiae株AD3におけるSnow Mountain/GII.4.2006a VLP(SMV/GII.4.2006a/キメラ)の生成において発現ベクターpBS24.1を使用した。キメラSMV/GII.4.2006a VP1タンパク質を発現させるために利用したコード配列は図7に示されている。Snow MountainウイルスおよびGII.4.2006aウイルスのVP1のS−ドメインおよびP−ドメインのcDNA配列に基づく合成オリゴヌクレオチドを用いてコード配列を生成した。
酵母におけるキメラVLPの発現
S.cerevisiae株AD3(MATa、leu2、ura3−52、prb1−1122、pep4−3、prc1−407、gal2、[cir0]、::pDM15(pGAP/ADR1::G418R)、::Yip5ΔleuAD)を上記の発現プラスミドで形質転換した。形質転換する前に、酵母細胞をYEPD(酵母抽出物バクトペプトン(bactopeptone)2%グルコース)プレート上に画線し、形質転換のためのコンピテント細胞を調製するために単一のコロニーを選択した。
キメラVLPの精製
ノロウイルスのウイルス様粒子(VLP)を、ノロウイルスキメラVP1タンパク質を発現している酵母細胞の培地から精製した。培地を低速回転(15,000×g)させて余分の細胞または細胞の破片を除去した。このステップの後、上清を、40%スクロースクッションによる4時間の高速回転(100,000×g)に供して、遊離のタンパク質および他の材料からウイルス様粒子を分離した。VLPを含有するペレットを、緩衝液(50mMのトリス、pH7.5、100mMのNaCl)に再懸濁させ、Capto(商標)Qカラムにローディングし、高塩濃度を用いて溶出させた。VLPを、塩の勾配を増加させる過程でカラムから溶出させた。最後に、VLPを含有する溶出画分を濃縮し、緩衝液を低塩濃度の緩衝液(20mMのトリス、pH7.5、100mMのNaCl)に交換し、使用するまで4℃で保管した。
Claims (33)
- 第1のノロウイルス株由来のVP1のS−ドメインと第2のノロウイルス株由来のVP1のP−ドメインの少なくとも一部とを含むキメラノロウイルスウイルスタンパク質1(VP1)。
- 前記S−ドメインと前記P−ドメインとを作動可能に連結するリンカーペプチドをさらに含む、請求項1に記載のキメラノロウイルスVP1。
- 前記リンカーペプチドが、前記第1のノロウイルス株由来、前記第2のノロウイルス株由来、または第3のノロウイルス株由来のVP1のリンカーペプチドである、請求項2に記載のキメラノロウイルスVP1。
- 式:
A−S−L−P−B
(式中、
AおよびBは、独立して、存在しないまたは任意の所望のアミノ酸配列であり;
Sは第1のノロウイルス株由来のVP1のS−ドメインであり;
Lは、存在しないまたはリンカーペプチドであり;
PはノロウイルスVP1のP−ドメインであり;ここで、該P−ドメインの少なくとも一部は第2のノロウイルス株由来である)
を有する、請求項1に記載のキメラノロウイルスVP1。 - Lが、前記第1のノロウイルス株由来、前記第2のノロウイルス株由来、または第3のノロウイルス株由来のVP1のリンカーペプチドである、請求項4に記載のキメラVP1。
- Pが、第2のノロウイルス株由来のP−ドメイン全体である、請求項4または請求項5に記載のキメラVP1。
- Pが、前記第1のノロウイルス株由来のP1−サブドメインまたはその一部と第2のノロウイルス株由来のP2−サブドメインとを含む、請求項4または請求項5に記載のキメラVP1。
- 前記第1のノロウイルス株が表1に列挙されているノロウイルス株からなる群から選択される、請求項1から7までのいずれか一項に記載のキメラVP1タンパク質。
- 前記第1のノロウイルス株がSnow Mountain株である、請求項1から8までのいずれか一項に記載のキメラVP1タンパク質。
- 前記第2のノロウイルス株が表1に列挙されているノロウイルス株からなる群から選択される、請求項1から9までのいずれか一項に記載のキメラVP1タンパク質。
- 前記第2のノロウイルス株が、遺伝子群GII、遺伝子群GIのノロウイルス株および遺伝子群GIVのノロウイルス株からなる群から選択される株である、請求項9に記載のキメラVP1タンパク質。
- 前記第2のノロウイルス株が、遺伝子群GIIのノロウイルス株、および遺伝子群GIのノロウイルス株からなる群から選択される、請求項9に記載のキメラVP1タンパク質。
- 前記第2のノロウイルス株が、Norwalkウイルス、GII.4.2006a、またはNew Orleansである、請求項12に記載のキメラVP1タンパク質。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載のキメラVP1タンパク質を含むノロウイルスのウイルス様粒子(VLP)。
- 請求項1から13までのいずれか一項に記載のキメラVP1タンパク質を含む一価のノロウイルスのウイルス様粒子(VLP)。
- 請求項1から13までのいずれか一項に記載のキメラVP1タンパク質を含む多価のノロウイルスのウイルス様粒子(VLP)。
- 2種以上の異なるキメラVP1タンパク質を含む、請求項16に記載の多価VLP。
- 請求項1から13までのいずれか一項に記載のキメラVP1タンパク質を含む免疫原性組成物。
- 請求項14から17までのいずれか一項に記載のVLPを含む免疫原性組成物。
- 請求項15に記載の一価VLPを含む免疫原性組成物。
- 請求項16または請求項17に記載の多価VLPを含む免疫原性組成物。
- 請求項15に記載の2種以上の異なる一価VLPを含む免疫原性組成物。
- 請求項1から13までのいずれか一項に記載のキメラVP1タンパク質をコードする組換え核酸。
- ベクターを含む、請求項23に記載の組換え核酸。
- 自己複製する、請求項23に記載の組換え核酸。
- 請求項23から25までのいずれか一項に記載の組換え核酸を含む免疫原性組成物。
- 請求項23から25までのいずれか一項に記載の組換え核酸を含む組換え宿主細胞。
- 昆虫細胞、哺乳動物細胞、トリの細胞、細菌、酵母細胞、テトラヒメナの細胞およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項27に記載の組換え宿主細胞。
- キメラノロウイルスのVP1タンパク質および/またはVLPを生成する方法であって、請求項28に記載の組換え宿主細胞を、組換え核酸が発現され、キメラVP1タンパク質が生成される条件下で培養するステップを含む方法。
- 前記組換え宿主細胞をVLPの形成に適した条件下で維持する、請求項29に記載の方法。
- 培養培地および/または前記組換え宿主細胞から前記キメラノロウイルスVP1タンパク質および/またはVLPを単離するステップをさらに含む、請求項29または請求項30に記載の方法。
- VLPを単離する、請求項31に記載の方法。
- スクロースクッションまたはスクロース勾配を用いてVLPを単離する、請求項32に記載の方法。
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