ES2140076T5 - Vacunas que contienen una saponina y un esterol. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION DE VACUNA QUE COMPRENDE UN ANTIGENO, UNA FRACCION DE SAPONINA INMUNOLOGICAMENTE ACTIVA Y UN ESTEROL
Description
Vacunas que contienen una saponina y un
esterol.
La presente invención se refiere a nuevas
formulaciones de vacunas, a procedimientos para su producción y a su
uso en medicina. En particular, la presente invención se refiere a
vacunas que contienen un antígeno, una fracción activa
inmunológicamente derivada a partir de la corteza del Quillaja
Saponaria Molina, tal como QS21, y un
esterol.
esterol.
Las fracciones de saponina inmunológicamente
activas que tienen actividad adyuvante derivadas a partir de la
corteza del árbol de América del Sur Quillaja Saponaria Molina, son
conocidas en la técnica. Por ejemplo, la QS21, también conocida
como QA21, una fracción purificada mediante HPLC, procedente del
árbol Quillaja Saponaria Molina y su procedimiento para su
producción, se describen (como QA21) en la Patente de EE.UU. No.
5.057.540. Igualmente, la saponina de Quillaja ha sido descrita como
un adyuvante por Scott y otros, en Int. Archs. Allergy Appl.
Immun., vol. 77, pág. 409, (1985). Sin embargo el uso de la QS21
como un adyuvante está asociada con ciertos inconvenientes. Por
ejemplo, cuando la QS21 se inyecta en un mamífero como una molécula
libre, se ha observado que se produce necrosis, es decir, muerte de
tejido localizado, en el sitio de inyección.
De manera sorprendente, se ha encontrado ahora
que la necrosis en el sitio de inyección puede evitarse mediante el
uso de formulaciones que contienen una combinación de QS21 y un
esterol. Los esteroles preferidos incluyen
\beta-sitosterol, estigmasterol, ergosterol,
ergocalciferol y colesterol. Estos esteroles son bien conocidos en
la técnica, por ejemplo, el colesterol se describe en el Merck
Index, 11ª Ed., pág. 341, como un esterol que se produce de manera
natural que se encuentra en la grasa animal.
Por lo tanto, de acuerdo con ello, en un primer
aspecto, la presente invención proporciona una composición de vacuna
que comprende un antígeno, QS21 y un esterol, caracterizada porque
la relación de QS21: esterol está entre 1:1 y 1:100 (p/p) y porque
la QS21 es al menos 90% puro. Preferiblemente, las composiciones de
la invención contienen la fracción de saponina activa
inmunológicamente en forma sustancialmente pura. Preferiblemente,
las composiciones de la invención contienen QS21, es decir, al menos
95% pura y lo más preferiblemente al menos 98% pura. Las
composiciones de la invención que comprenden QS21 y colesterol,
muestran una reactogenicidad disminuida cuando se comparan con
composiciones en las que el colesterol se encuentra ausente,
mientras que se mantiene el efecto adyuvante. Además, es conocido
que el QS21 se degrada bajo condiciones básicas en las que el pH es
de aproximadamente 7 o superior. Una ventaja adicional de las
presentes composiciones, es que la estabilidad de la QS21 a la
hidrólisis mediada por bases está potenciada en las formulaciones
que contienen colesterol.
Las composiciones preferidas de la invención son
aquellas que forman una estructura de liposoma.
La relación de QS21: esterol estará entre 1:100
y 1:1, peso con respecto a peso. Preferiblemente, se encuentra
presente un exceso de esterol siendo la relación de QS21: esterol de
al menos 1:2, p/p. Típicamente, para administración humana, la QS21
y el esterol se encuentran presentes en una vacuna dentro de
intervalo comprendido desde aproximadamente 1 \mug hasta
aproximadamente 100 \mug, preferiblemente aproximadamente 10
\mug hasta aproximadamente 50 \mug por dosis.
Preferiblemente, los liposomas contienen un
lípido neutro, por ejemplo fosfatidilcolina, el cual es,
preferiblemente, no cristalino a temperatura ambiente, por ejemplo
fosfatidilcolina de la yema del huevo, dioleil fosfatidilcolina o
dilauril fosfatidilcolina. Igualmente, los liposomas pueden contener
un lípido cargado, el cual incrementa la estabilidad de la
estructura liposoma-QS21 para los liposomas
compuestos de lípidos saturados. En estos casos, la cantidad de
lípido cargado es, preferiblemente, de 1-20%, p/p,
lo más preferiblemente 5-10%. La relación de esterol
a fosfolípido es de 1-50% (mol/mol), lo más
preferiblemente 20-25%.
Preferiblemente, las composiciones de la
invención contienen MPL (monofosforil lípido A
3-desacetilado, también conocido como
3D-MPL). El 3D-MPL se conoce a
partir de la Patente GB 2.220.211 (Ribi) en forma de una mezcla de 3
tipos de monofosforil lípido A
Da-O-acilado con 4, 5 ó 6 cadenas
aciladas y se fabrica por la Ribi Immunochem, Montana. Una forma
preferida es la descrita en la Solicitud de Patente Internacional
92/116556.
Las composiciones adecuadas de la invención son
aquellas en las que los liposomas se preparan inicialmente sin MPL,
y a continuación se agrega el MPL, preferiblemente como partículas
de 100 nm. De acuerdo con ello, el MPL no está contenido dentro de
la membrana de la vesícula (conocido como MPL fuera). Las
composiciones en las que el MPL está contenido dentro de la membrana
de la vesícula (conocidas como MPL dentro) forman, igualmente, un
aspecto de la invención. El antígeno puede estar contenido dentro de
la membrana de la vesícula o contenido fuera de la membrana de la
vesícula. Preferiblemente, los antígenos solubles están fuera y los
antígenos hidrófobos o lipidados están contenidos o bien dentro o
bien fuera de la membrana.
Frecuentemente, las vacunas de la invención no
requieren ningún vehículo específico y se formulan en un medio
acuoso u otro tampón aceptable farmacéuticamente. En algunos casos,
puede ser ventajoso que las vacunas de la presente invención
contengan además alumbre o se presenten en una emulsión de aceite en
agua, u otro vehículo adecuado, tal como, por ejemplo, liposomas,
microesferas o partículas de antígeno encapsulado.
Preferiblemente, las formulaciones de vacuna
contienen un antígeno o una composición antigénica capaz de provocar
una respuesta inmune contra un patógeno humano o animal. Las
composiciones de antígeno o antigénicas conocidas en la técnica
pueden usarse en las composiciones de la invención, incluyendo
antígenos polisacáridos, composiciones antígenas o antigénicas
derivadas a partir del VIH-1 (tal como gp120 o
gp160), cualquier virus de inmunodeficiencia felina, virus del
herpes humano o animal, tal como gD o derivados de la misma o
proteína temprana inmediata tal como ICP27 procedente del HSV1 o
HSV2, citomegalovirus (especialmente humano) (tal como gB o
derivados del mismo), virus Zoster de la varicela (tal como gpI, II
ó III), o procedentes de un virus de la hepatitis tal como el virus
de la hepatitis B, por ejemplo antígeno de superficie de la
hepatitis B o un derivado del mismo, virus de la hepatitis A, virus
de la hepatitis C y virus de la hepatitis E, o procedente de otros
patógenos víricos, tal como el virus sincitial respiratorio (por
ejemplo las proteínas F y G del HSRV o fragmentos inmunógenos de las
mismas descritos en la Patente de EE.UU. 5.149.650 o polipéptidos
quiméricos que contienen fragmentos inmunógenos procedentes de las
proteínas F y G del HSRV, p. ej., la glucoproteína FG descrita en la
Patente de EE.UU. 5.194.595), antígenos derivados a partir de cepas
de la meningitis tal como la meningitis A, B y C, Streptoccoccus
pneumonia, virus del papiloma humano, virus Influenza,
Haemophilus influenza B (Hib), virus de Epstein Barr (EBV),
derivados procedentes de patógenos bacterianos tal como Salmonella,
Neisseria, Borrelia (por ejemplo OspA o OspB o derivados de los
mismos), o Chlamydia, o Bordetella, por ejemplo P.69, PT y FHA, o
derivados procedentes de parásitos tales como Plasmodium o
Toxoplasma.
La glucoproteína D (gD) del HSV o derivados de
la misma, es un antígeno de vacuna preferido. Está localizado sobre
la membrana vírica, e igualmente se encuentra en el citoplasma de
células infectadas (Eisenberg, R. J. y otros, J. of Virol., vol. 35,
págs. 428-435, (1980)). Comprende 393 aminoácidos
incluyendo un péptido de señal y tiene un peso molecular de
aproximadamente 60 kD. De todas las glucoproteínas de envoltura del
HSV, esta es probablemente la mejor caracterizada (Cohen y otros, J.
Virology, vol. 60, pág. 157-166). Se sabe que in
vivo juega un papel central en la unión vírica a las membranas
de la célula. Más aún, se ha mostrado que la glucoproteína D es
capaz de provocar la neutralización de anticuerpos in vivo y
de proteger animales de una infección letal. Una forma truncada de
la molécula gD está exenta de la región de anclaje
C-terminal y puede se producida en células de
mamíferos en forma de una proteína soluble que es exportada dentro
del sobrenadante de cultivo de la célula. Dichas formas solubles de
gD son las preferidas. La producción de formas truncadas de gD se
describe en la Patente EP 0 139 417. Preferiblemente, la gD deriva a
partir del HSV-2. Una realización de la invención es
una glucoproteína D truncada del HSV-2 de 308
aminoácidos que comprende desde el aminoácido 1 hasta el 306 de la
glucoproteína que se produce de manera natural, con la adición de
asparagina y glutamina en el extremo C-terminal de
la proteína truncada exenta de su región de anclaje a la membrana.
Esta forma de la proteína incluye el péptido de señal que se ha
escindido para permitir que la proteína de 283 aminoácidos soluble
madura sea secretada a parir de la célula huésped.
En otro aspecto de la invención, el antígeno de
superficie de la hepatitis B es un antígeno de vacuna preferido.
Tal como aquí se usa, la expresión "antígeno
de superficie de la hepatitis B" o "HBsAg", incluye
cualquier antígeno de HBsAg o fragmento del mismo que muestre la
antigenicidad del antígeno de superficie del HBV. Se entiende que
además de la secuencia de 226 aminoácidos del antígeno de HBsAg
(véase Tiollais y otros, Nature, vol. 317, pág. 489, (1985) y
referencias allí citadas) en HBsAg tal como aquí se describe, puede,
si se desea, contener la totalidad o parte de una secuencia
pre-S tal como se describe en las referencias
anteriores y en el Documento EP-A-0
278 940. En particular, el HBsAg puede contener un polipéptido que
comprende una secuencia de aminoácidos que comprende los restos
12-52, seguido de los restos
133-145, seguido de los restos
175-400 de la proteína L del HBsAg con relación al
marco de lectura abierto sobre un virus de la hepatitis B del
serotipo ad (a este polipéptido se hace referencia como L*, véase,
la Patente EP 0 414 374). El HBsAg, dentro del alcance de la
invención, puede incluir, igualmente, el polipéptido
pre-S1-pre-S2-S
descrito en la Patente EP 0 198 474 (Endotronics) o sus análogos
próximos tales como los descritos en la Patente EP 0 304 578 (Mc
Cormick y Jones). El HBsAg, tal como aquí se describe, puede
referirse igualmente a mutantes, por ejemplo, el "mutante de
escape" descrito en la Patente WO 91/14703 o en la Solicitud de
Patente Europea Número 0 511 855A1, especialmente el HBsAg en el que
la sustitución de aminoácido en la posición 145 es a arginina a
partir de glicina.
Normalmente, el HBsAg está en forma de
partícula. Las partículas pueden comprender, por ejemplo, proteína S
sola o pueden ser partículas compuestas, por ejemplo (L*,S) en la
que L* es tal como se ha definido anteriormente y S indica la
proteína S del HBsAg. Dicha partícula se encuentra ventajosamente en
la forma en la cual está expresada en levadura.
La preparación de proteína S de antígeno de
superficie de la hepatitis B está bien documentado.
Véase, por ejemplo, Harford y otros, en Develop.
Biol. Standard, vol. 45, pág. 125, (1983); Gregg y otros, en
Biotechnology, vol. 5, pág. 479, (1987); Patentes EP 0 226 846 y EP
0 299 108 y referencias en ellas citadas.
Las formulaciones incluidas dentro del alcance
de la invención, pueden contener, igualmente, un antígeno
anti-tumor y ser útiles para el tratamiento
inmunoterapéuticamente de cánceres. La preparación de la vacuna se
describe de manera general en New Trends and Developments in
Vaccines, editado por Voller y otros, University Park Press,
Baltimore, Maryland, U.S.A., (1978). La Encapsulación con liposomas
se describe, por ejemplo, por Fullerton, en la Patente de EE.UU.
4.235.877. La conjugación de proteínas a macromoléculas se describe,
por ejemplo, por Likhite, en la Patente de EE.UU. 4.372.945 y por
Armor y otros, en la Patente de EE.UU. 4.474.757.
La cantidad de proteína en cada dosis de vacuna
se selecciona como una cantidad que induce una respuesta
inmunoprotectora sin efectos secundarios adversos, significativos,
en vacunas típicas. Dicha cantidad varía, dependiendo del
inmunógeno específico usado y de como se presenta. Generalmente, se
espera que cada dosis comprenda 1-1000 mcg de
proteína, preferiblemente 2-100 mcg, lo más
preferiblemente 4-40 mcg. Una cantidad óptima para
una vacuna particular puede deducirse mediante estudios estándar que
implican la observación de las respuestas inmune apropiadas en
sujetos. Después de una vacunación inicial, los sujetos pueden
recibir una o varias inmunizaciones de refuerzo adecuadamente
espaciadas.
Las formulaciones de la presente invención
pueden usarse tanto para fines profilácticos como terapéuticos.
De acuerdo con un aspecto adicional, la
invención proporciona, de acuerdo con ello, el uso de una vacuna de
la invención para el tratamiento de pacientes humanos. La invención
proporciona un procedimiento de tratamiento que comprende la
administración de una cantidad eficaz de una vacuna de la presente
invención a un paciente. En particular, la invención proporciona un
procedimiento de tratamiento de infecciones víricas, bacterianas o
parasíticas o de cáncer, el cual comprende la administración de una
cantidad eficaz de una vacuna de la presente invención a un
paciente.
Los ejemplos y datos siguientes ilustran la
invención.
Una mezcla de lípido (tal como fosfatidilcolina,
bien procedente de yema de huevo o bien sintética) y colesterol en
disolvente orgánico, se secó bajo vacío (o como alternativa, bajo
una corriente de gas inerte). A continuación, se agregó una
solución acuosa (tal como solución salina tamponada con fosfato), y
el recipiente se agitó hasta que todo el lípido se encontraba en
suspensión. A continuación, esta suspensión se microfluidizó hasta
que el tamaño del liposoma se redujo a 100 nm y, a continuación, se
filtró de manera estéril a través de un filtro de 0,2 \mum. Esta
etapa puede reemplazarse por extrusión o tratamiento con
ultrasonidos. Típicamente, la relación de colesterol:
fosfatidilcolina es de 1:4 (p/p), y la solución acuosa se agregó con
el fin de obtener una concentración de colesterol final de 5 a 50
mg/ml. Si se agrega MPL en solución orgánica al lípido en solución
orgánica, los liposomas finales contienen MPL en la membrana
(denominado como MPL dentro).
Los liposomas tienen un tamaño definido de 100
nm y se denominan como SUV (para pequeñas vesículas unilamelares).
Si esta solución se congela y descongela de manera repetida, las
vesículas funden, formando estructuras multilamelares grandes (MLV)
de un tamaño que varía desde 500 nm hasta 15 \mum. Los liposomas,
por sí mismos, son estables a lo largo del tiempo y no tienen
capacidad fusogénica.
El QS21 en solución acuosa se agregó a los
liposomas. A continuación, esta mezcla se agregó a la solución de
antígeno, la cual, puede, si se desea, contener MPL en la forma de
partículas de 100 nm.
Cuando la QS21 se agregó a eritrocitos, los lisó
liberando hemoglobina. Esta actividad lítica puede medirse,
igualmente, usando liposomas que contengan colesterol en su membrana
y un colorante fluorescente retenido, la carboxifluoresceína.
Puesto que los liposomas son lisados, el colorante es liberado, el
cual puede monitorizarse mediante espectroscopía de fluorescencia.
Si los liposomas fluorescentes no contienen colesterol en su
membrana, no se observa lisis de los liposomas.
Si la QS21 se incuba con liposomas que contienen
colesterol antes de agregarla a los eritrocitos, la lisis de los
eritrocitos se disminuye, dependiendo de la relación de colesterol a
QS21. Si se usa una relación 1:1, no se detecta actividad lítica. Si
los liposomas no contienen colesterol, la inhibición de la lisis
requiere un exceso de 1000 veces de fosfolípido sobre la QS21.
Lo mismo sigue siendo cierto usando liposomas
fluorescentes para medir la actividad lítica. En el gráfico que
figura a continuación, la actividad lítica de 4 \mug de QS21
tratada con liposomas que carecen de colesterol (1 mg de lecitina de
yema de huevo por ml) o que contienen colesterol (1 mg de lecitina,
500 \mug de colesterol por ml), se midieron mediante
fluorescencia.
Los datos muestran que la QS21 se asocia de una
manera específica con el colesterol en una membrana, causando, de
esta forma, la lisis (de células o de liposomas fluorescentes).
Si la QS21 se asocia en primer lugar con
colesterol en liposomas, ya no es lítica frente a células u otros
liposomas. Esto requiere una relación mínima de 0,5:1 de
colesterol:QS21 (p/p).
El colesterol es insoluble en soluciones acuosas
y no forma una suspensión estable. En presencia de fosfolípidos, el
colesterol reside dentro de la bicapa fosfolípida que puede formar
una suspensión estable de vesículas denominadas liposomas. Para
evitar la necesidad de agregar fosfolípidos, se ensayó un derivado
soluble. El sebacato de polioxietanilcolesterol es soluble en agua a
una concentración de 60 mg/ml; sin embargo, incluso con un exceso de
2000 veces (p/p) sobre la QS21, no se detectó reducción en la
actividad lítica de la QS21.
La QS21 es muy susceptible a la hidrólisis a pH
superior a 7. Esta hidrólisis puede monitorizarse midiendo la
disminución del pico correspondiente a QS21 sobre HPLC de fase
inversa. Por ejemplo, el gráfico que figura más adelante muestra
que a pH 9 y a una temperatura de 37ºC, el 90% de QS21 se hidroliza
dentro de las 16 horas. Si se agregan liposomas que contienen
colesterol a la QS21 a una relación de 2:1 (colesterol: QS21, p/p),
no se detecta hidrólisis de la QS21 bajo las mismas condiciones.
Si la relación es de 1:1, se degrada el 10% de
la QS21.
Incubación de 20 \mug de QS21
en presencia de SUV que contiene colesterol a pH 9 durante 16 horas
a
37ºC
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Se deduce que, cuando la QS21 se asocia con
liposomas que contienen colesterol, se vuelve mucho menos
susceptible a la hidrólisis mediada por bases. El producto de
hidrólisis se describe como uno que no tiene actividad adyuvante
cuando se administra parenteralmente; por tanto, las vacunas que
contienen QS21 han de formularse a pH ácido y mantenerse a 4ºC con
el fin de mantener la composición adyuvante.
El uso de liposomas puede evitar esta
exigencia.
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Se inyectaron ratones en el músculo tibialis con
5 \mug de QS21 (o digitonina) agregada para incrementar las
cantidades de liposomas (expresadas en términos de \mug de
colesterol). La actividad lítica se expresó como \mug de QS21
equivalente, lo cual significa la cantidad de QS21 requerida para
lograr la misma hemólisis que la muestra.
Después de sacrificar los ratones, se puntuaron
visualmente en el sitio de inyección la rojez, necrosis y toxicidad
en el músculo.
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Los datos muestran que, cuando la actividad
lítica se suprimió mediante la acción de liposomas que contenían
colesterol, igualmente se suprimió la toxicidad debida a QS21.
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Los datos muestran que la adición de liposomas
que contienen colesterol a la formulación, reduce significativamente
la elevación en CPK (creatina fosfo quinasa) producida por la QS21.
Puesto que el incremento de CPK es una medida del daño muscular,
esto indica un daño muscular disminuido y se confirmó mediante
histopatología.
La QS21 se incubó con liposomas neutros que
contenían colesterol en exceso así como colesterol radioactivo y, a
continuación, se incubaron con alumbre (Al(OH)3) en
PBS. Por separado, ni los liposomas neutros ni la QS21 se unieron
al alumbre en PBS, cargando negativamente a los liposomas. Sin
embargo, juntos, la QS21 y los liposomas neutros se unieron al
alumbre. El sobrenadante no contenía ni QS21 (ensayado mediante el
ensayo de orcinol) ni colesterol radioactivo.
Esto indica que la QS21 se había unido a los
liposomas y permite que la combinación liposoma-QS21
se una al alumbre. Esto puede originarse por haber sido impuesto una
carga negativa sobre los liposomas por la QS21, o por una exposición
de regiones hidrófobas sobre los liposomas. Igualmente, los
resultados implican que la QS21 no extrae el colesterol procedente
de la membrana.
Esto indica que las composiciones de la
invención pueden usarse en vacunas a base de alumbre.
Se prepararon SUV mediante extrusión
(EYPC:colesterol:MPL, 20:5:1).
Para el MPL fuera, los liposomas se prepararon
sin MPL y el MPL se agregó en forma de partículas de 100 nm.
La QS21 se agregó antes del antígeno.
Colesterol:QS21, 5:1 (p/p).
Los MLV se obtuvieron mediante
congelación-descongelación de 3x SUV antes de la
adición del antígeno.
Con el fin de retener el antígeno, el antígeno
se agregó al SUV antes de la
congelación-descongelación y la QS21 se agregó
después de la congelación-descongelación.
Encapsulación de antígeno = 5% dentro, 95% fuera.
Los ratones (balb/c para gD, B10BR para RTS) se
inyectaron dos veces en la planta de la pata.
La gD es la glucoproteína D procedente del virus
Herpes Simplex. El RTS es el antígeno de superficie de la hepatitis
B (HBsAg) genéticamente modificado para contener un epítopo
procedente del esporozoito del Plasmodium falciparum.
Los datos muestran que SUV/QS + MPL (fuera)
induce altos títulos de anticuerpos al menos tan buenos como QS21 +
MPL, así como la inducción de IL2 un marcador de inmunidad mediado
por células, a la vez que interrumpen la reactogenicidad de la
QS21.
En la Tabla que figura a continuación, se
muestran resultados adicionales procedentes de un segundo
experimento comparando QS21 y QS21 en presencia de colesterol (SUV)
en ratones balb/c con gD del HSV como antígeno:
Liposomas = SUV conteniendo MPL en la
membrana.
Colesterol:QS21 = 6:1.
La respuesta se ensayó dos semanas después de
una inmunización.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de una segunda inmunización:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos muestran que la QS21 asociada con
liposomas que contienen colesterol y MPL inducen una respuesta
Th1/Th0 igual a MPL + QS21.
A esta relación de colesterol a QS21, la QS21 es
no tóxica en conejos (mediante CPK).
En un segundo experimento, se inmunizaron
ratones balb/c intra-planta del pie con gp120 en
presencia de QS21 o QS21 + SUV conteniendo colesterol. Se midió la
actividad del linfocito T citotóxico en células de bazo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esto demuestra que la QS21 sola induce actividad
CTL, y que la QS21 en presencia de liposomas que contienen
colesterol induce actividad CTL al menos tan buena, o mejor, que la
QS21 sola.
Las partículas L*, S de HBsAg pueden formularse
tal como se indica a continuación.
10 \mug de partículas/dosis de L*, S de HBsAg
se incubaron 1 hora a temperatura ambiente bajo agitación. El
volumen se ajustó usando agua para inyección y una solución de PBS
y se completo hasta un volumen final de 70 \mul/dosis con una
solución acuosa de QS21 (10 \mug/dosis). El pH se mantuvo a 7
\pm 0,5.
Se prepararon formulaciones similares usando 1 y
50 \mug de L*,S de HBsAg y usando, igualmente, el antígeno S de
HBsAg.
Estas formulaciones pueden ensayarse en el
modelo terapéutico subrogado de marmota usando antígenos de HBV de
marmota como modelo.
La DQ QS21 (es decir, QS21/colesterol o QS21
interrumpida) puede ensayarse en el modelo terapéutico de marmota en
el que los animales son infectados crónicamente con el virus. La
vacuna de virus de la hepatitis de marmota específico puede
agregarse mezclado con la QS21 tal cual o DQ y con o sin MPL, y
administrarse a los animales cada mes durante 6 meses. La eficacia
de la vacuna puede comprobarse a través del aclaramiento del
DNA
vírico.
vírico.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos de 12 cobayos Hartley hembras se
inyectaron todos ellos intramuscularmente el día 0 y el día 28 con
las formulaciones siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Primer
experimento
- 5 \mug de gD + 50 \mug de QS21 + SUV conteniendo 50 \mug de colesterol,
- 5 \mug de gD + 100 \mug de QS21 + SUV conteniendo 100 \mug de colesterol,
- 5 \mug de gD + 50 \mug de QS21 + SUV conteniendo 250 \mug de colesterol,
- 5 \mug de gD + 50 \mug de QS21.
\vskip1.000000\baselineskip
Segundo
experimento
- 5 \mug de gD + 12,5 \mug de MPL + 12,5 \mug de QS21 + SUV conteniendo 62,5 \mug de colesterol, o se dejaron sin tratar.
Los animales se sangraron a los 14 y 28 días
después de la segunda inmunización, y los sueros se ensayaron para
determinar sus títulos de anticuerpo mediante ELISA específico de
gD.
A continuación, los animales se expusieron
intravaginalmente con 10^{5} pfu de cepa MS de
HSV-2. Se evaluaron directamente desde el día 4
hasta el 12 para evaluar las lesiones herpéticas primarias. Las
puntuaciones fueron las siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- hemorragia = 0,5
- -
- rojez durante 1 ó 2 días sin hemorragia = 0,5
- -
- rojez y hemorragia durante un día = 1
- -
- rojez sin hemorragia permanente al menos 3 Días = 1.
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- <4 vesículas pequeñas = 2
- -
- >= 4 vesículas pequeñas o una vesícula grade 4 > = 4 grandes lesiones 8 grandes lesiones de fusión = 16
- -
- grandes lesiones de fusión sobre la totalidad del área genital externa = 32.
\newpage
En la tabla que figura a continuación, se
muestran los resultados.
\hskip0,2cmExperimento 1 (col. se refiere a SUV conteniendo colesterol)
\hskip0,2cmExperimento 2
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ * {}\hskip0,1cm \begin{minipage}[t]{155mm} Suma de las puntuaciones de lesiones para los días 4 a 12 post-infección (no se consideraron los animales sin lesiones). \end{minipage} \cr {}\hskip0,35cm \begin{minipage}[t]{155mm} Puntuación de lesiones: sin lesión (0), lesiones vaginales (0,5 ó 1), vesículas en la piel externa (2, 4, 8 ó 16). \end{minipage} \cr ** \begin{minipage}[t]{155mm} Índice de infección primaria = SUM (puntuación máxima i) x (% incidencia); siendo i = 0, 0,5, 1, 2, 4, 8 ó 16. \end{minipage} \cr}
La Tabla y la gráfica muestran que en el modelo
profiláctico se indujo un nivel muy alto de protección contra la
enfermedad primaria mediante inmunización con gD/MPL/QS21/SUV. Tanto
la incidencia de lesiones externas como la severidad de las
lesiones, parecieron reducirse altamente en el grupo de animales
inmunizados con gD/MPL/QS21/SUV.
En el modelo terapéutico, se expusieron
primeramente cobayos Hartly hembras con 10^{5} de cepa
HSV-2. A continuación, los animales con lesiones
herpéticas se distribuyeron aleatoriamente en grupos de 16.
El día 21 y el día 42, se inmunizaron todos
ellos con una de las siguientes formulaciones:
gD + 50 \mug de MPL + 50 \mug de QS21 + SUV
conteniendo 250 \mug de colesterol,
gD + Al(OH)3 + 50 \mug de MPL +
50 \mug de QS21 + SUV conteniendo 250 \mug de colesterol o se
dejaron sin tratar.
Se monitorizaron diariamente desde el Día 22
hasta el 75 con el fin de evaluar la enfermedad recurrente. La
puntuación fue tal como se ha descrito para el modelo profiláctico.
Los resultados se muestran en la Tabla y gráfica que figura a
continuación:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ * {}\hskip0,25cm \begin{minipage}[t]{140mm} Suma de las puntuaciones de lesiones para los días 22 a 75 post-infección. \end{minipage} \cr ** {}\hskip0,1cm \begin{minipage}[t]{140mm} Lesiones recurrentes experimentadas en animales en el total de días para los días 22 a 75 post-infección. \end{minipage} \cr *** \begin{minipage}[t]{140mm} Número de episodios de recurrencia para los días 22 a 75 post-infección. Un episodio está precedido y seguido por un día sin lesión y caracterizado por al menos dos días sin eritema (puntuación = 0,5) o un día con vesícula externa (puntuación >=2). \end{minipage} \cr}
Los resultados muestran que se indujeron
igualmente buenos niveles de protección en el modelo terapéutico de
infección con HSV-2. La inmunización con
gD/MPL/QS21/SUV con o sin alumbre tuvo un marcado efecto sobre la
media de severidad de enfermedad recurrente. Igualmente, redujo
ligeramente el Número y duración de episodios (véase Tabla).
Claims (12)
1. Una composición de vacuna que comprende un
antígeno, QS21, y un esterol, caracterizada porque la
relación de QS21: esterol está entre 1:1 y 1:100 (p/p) y en la que
la QS21 es al menos 90% pura.
2. Una composición de vacuna de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la que la relación de QS21: esterol es 1:2
(p/p).
3. Una composición de vacuna de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 2, en la que el esterol es
colesterol.
4. Una composición de vacuna de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, que contiene además
3D-MPL.
5. Una composición de vacuna de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, que comprende además un
vehículo.
6. Una composición de vacuna tal como se
reivindica en la Reivindicación 5, en la que el vehículo está
seleccionado entre el grupo formado por: emulsiones de aceite en
agua, alumbre, microesferas y partículas de antígeno
encapsulado.
7. Una composición de vacuna tal como se
reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, que
comprende además un antígeno o una composición antigénica derivada a
partir de cualquiera de entre el virus de la inmunodeficiencia
humana, virus de inmunodeficiencia felina, virus Zoster de la
varicela, virus del Herpes Simplex tipo 1, virus del Herpes Simplex
tipo 2, citomegalovirus humano, virus de la hepatitis A, B, C o E,
virus sincitial respiratorio, virus del papiloma humano, virus
Influenza, Hib, virus de la meningitis, Salmonella, Neisseria,
Borrelia, Chlamydia, Bordetella, Plasmodium o Toxoplasma.
8. Una vacuna tal como se reivindica en
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un
antígeno derivado de un tumor.
9. Una composición tal como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso como un
medicamento.
10. Uso de la composición tal como se define en
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de una
vacuna para el tratamiento profiláctico de infecciones víricas,
bacterianas o de parásitos.
11. Uso de la composición tal como se define en
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de una
vacuna para el tratamiento inmunoterapéutico de infecciones víricas,
bacterianas, de parásitos o cáncer.
12. Un procedimiento para la obtención de una
composición de vacuna tal como se reivindica en cualquiera de las
Reivindicaciones 3 a 8, que comprende la mezcla de QS21 y colesterol
con un antígeno o una composición antigénica.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9508326.7A GB9508326D0 (en) | 1995-04-25 | 1995-04-25 | Vaccines |
GB9508326 | 1995-04-25 | ||
GB9513107 | 1995-06-28 | ||
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