JP6903046B2 - 連鎖球菌ワクチン - Google Patents
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Description
本願は、2015年3月26日に出願された「Streptococcal Vaccine」と題するオーストラリア仮特許出願第2015901098号の優先権を主張するものであり、上記出願の内容全体が相互参照により本明細書に組み込まれる。
(i)Bリンパ球応答;
(ii)少なくとも部分的に光子線照射連鎖球菌の二本鎖RNAとToll様受容体との相互作用によって誘導される自然免疫応答;
(iii)Tリンパ球応答
のいずれか1つまたは複数のものを含む、実施形態6〜9のいずれか1項に記載の方法。
(i)1つまたは複数の欠陥DNA修復タンパク質;および/または
(ii)DNA修復能の欠陥を引き起こす遺伝子変異
を含む変異連鎖球菌を含む、実施形態1〜11のいずれか1項に記載の方法。
(i)自己溶菌酵素、溶血素、ニューモリシンおよび/またはPsaAタンパク質のいずれか1つまたは複数のものに欠陥があり;かつ/あるいは
(ii)自己溶菌酵素、溶血素および/またはPsaAタンパク質のいずれか1つまたは複数のものが存在しない
連鎖球菌Rx1株の派生株を含む、実施形態12〜15のいずれか1項に記載の方法。
(i)欠陥自己溶菌酵素タンパク質をコードする遺伝子、欠陥溶血素をコードする遺伝子、欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子および/または欠陥PsaAタンパク質をコードする遺伝子のいずれか1つまたは複数のものを含むか;あるいは
(ii)自己溶菌酵素をコードする遺伝子、溶血素をコードする遺伝子および/またはPsaAタンパク質をコードする遺伝子のいずれか1つまたは複数のものが存在しない派生株である、
実施形態16に記載の方法。
(i)欠陥LytAタンパク質をコードする遺伝子と欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子とを含むか;または
(ii)lytA遺伝子を含まず、欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子を含む、
実施形態16〜18のいずれか1項に記載の方法。
(i)細菌を不活化もしくは弱毒化し;かつ/または
(ii)対象の免疫応答を誘導または増強する
抗原またはその成分をコードする少なくとも1つの組換えDNA部分を含む、実施形態1〜24のいずれか1項に記載の方法。
(i)欠陥LytAタンパク質をコードする遺伝子と、欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子と、欠陥PsaAタンパク質をコードする遺伝子とを含むか;
(ii)欠陥LytAタンパク質をコードする遺伝子と欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子とを含み、PsaAタンパク質をコードする遺伝子が存在しないか;
(iii)欠陥PsaAタンパク質をコードする遺伝子と欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子とを含み、LytAタンパク質をコードする遺伝子が存在しないか;または
(iv)欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子を含み、LytAタンパク質をコードする遺伝子が存在せず、かつPsaAタンパク質をコードする遺伝子が存在しない
連鎖球菌Rx1株の派生株を含む、実施形態1〜39のいずれか1項に記載の方法。
(i)光子線照射連鎖球菌が、1つもしくは複数の欠陥DNA修復タンパク質を含む変異連鎖球菌および/または少なくとも1種類のDNA修復タンパク質が存在しない変異連鎖球菌を含み;かつ/あるいは
(ii)光子線照射連鎖球菌が、RNA転写産物をコードするDNAの配列を含む改変連鎖球菌を含み、RNA転写産物が、転写後に二本鎖部分を形成することが可能な自己相補性領域を含む、
ワクチン組成物。
(i)細菌を不活化もしくは弱毒化するか;または
(ii)対象の免疫応答を誘導もしくは増強する
抗原またはその成分をコードする少なくとも1つの組換えDNA部分を含む、実施形態41〜43のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
(i)自己溶菌酵素、溶血素、ニューモリシンおよび/またはPsaAタンパク質のいずれか1つまたは複数のものに欠陥があり;かつ/あるいは
(ii)自己溶菌酵素、溶血素および/またはPsaAタンパク質のいずれか1つまたは複数のものが存在しない
連鎖球菌Rx1株の派生株を含む、実施形態41〜45のいずれか1つまたは複数に記載のワクチン。
(i)欠陥自己溶菌酵素タンパク質をコードする遺伝子、欠陥溶血素をコードする遺伝子、欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子および/または欠陥PsaAタンパク質をコードする遺伝子のいずれか1つまたは複数のものを含むか;あるいは
(ii)自己溶菌酵素をコードする遺伝子、溶血素をコードする遺伝子および/またはPsaAタンパク質をコードする遺伝子のいずれか1つまたは複数のものが存在しない派生株である、
実施形態46に記載のワクチン。
(i)欠陥LytAタンパク質をコードする遺伝子と欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子とを含むか;または
(ii)lytA遺伝子を含まず、欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子を含む、
実施形態41〜47のいずれか1項に記載のワクチン。
(i)欠陥LytAタンパク質をコードする遺伝子と、欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子と、欠陥PsaAタンパク質をコードする遺伝子とを含むか;
(ii)欠陥LytAタンパク質をコードする遺伝子と欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子とを含み、PsaAタンパク質をコードする遺伝子が存在しないか;
(iii)欠陥PsaAタンパク質をコードする遺伝子と欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子とを含み、LytAタンパク質をコードする遺伝子が存在しないか;または
(iv)欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子を含み、LytAタンパク質をコードする遺伝子が存在せず、かつPsaAタンパク質をコードする遺伝子が存在しない
連鎖球菌Rx1株の派生株を含む、実施形態41〜48のいずれか1項に記載のワクチン。
(i)γ線照射変異連鎖球菌とX線照射変異連鎖球菌の組合せ;および/または
(ii)γ線照射改変連鎖球菌とX線照射改変連鎖球菌の組合せ
を含む、実施形態41〜52のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
(i)連鎖球菌の調製物に光子線照射して細菌を弱毒化または殺菌することと;
(ii)光子線照射した連鎖球菌と薬学的に許容される添加剤、賦形剤および/または担体とを組み合わせることと
を含む、方法。
本願で使用される単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上明らかに別の意味を表す場合を除き、複数の指示対象を包含する。例えば、「タンパク質」という語句は複数のタンパク質も包含する。
以下の詳細な説明は、当業者が本発明を実施することが可能な程度に詳細に本発明の例示的実施形態を伝えるものである。記載される様々な実施形態の特徴も制約も、必ずしも本発明の他の実施形態または本発明全体を限定するものではない。したがって、以下の詳細な説明は、請求項によって定められる本発明の範囲を限定するものではない。
−連鎖球菌株
本発明のワクチンは、弱毒化または完全に殺菌された連鎖球菌およびγ線照射への曝露によって弱毒化または完全に殺菌されたその派生株を土台とするものである。連鎖球菌は、宿主生物に有害な感染を確立することが可能な病原性細菌であり得る。本発明のワクチンは、光子線(例えば、γ線および/またはX線)への曝露によって弱毒化または殺菌した異なる連鎖球菌の組合せ、例えば異なる連鎖球菌種の組合せおよび/または同じ連鎖球菌種内の異なる連鎖球菌血清型の組合せを含めた組合せを含み得る。
本発明のワクチンは、光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)連鎖球菌派生株を含み得る。連鎖球菌派生株は、人為的遺伝子操作によって生じた組換え型の連鎖球菌または天然変異型の連鎖球菌であり得る。特定のものに限定されるわけではないが、連鎖球菌派生株は、病原性を低下させる1つまたは複数の遺伝子改変を含み得る。
本発明のワクチン中の連鎖球菌およびその派生株は、光子線に曝露されたものであり得る。上記のように、「光子線」という用語はγ線およびX線の両方を包含すると理解される。したがって、「光子線照射された」連鎖球菌またはその派生株は、γ線への曝露によって「γ線照射された」もの、X線への曝露によって「X線照射された」ものまたはその両方であり得る。当業者に公知のように、X線は、放射性崩壊時に核そのものから放射されるのではなく、電子が核の電場を通過することによって放射される点を除けば、γ線と同じものである。単なる非限定的な例を挙げれば、ある材料を光子線照射された状態するため、その材料に少なくとも0.01MeV、少なくとも0.1MeV、少なくとも0.5MeV、0.01MeV〜0.5MeV、0.01MeV〜1MeV、0.01MeV〜10MeV、0.5MeV〜20MeV、0.5MeV〜15MeV、0.5MeV〜10MeV、0.5MeV〜5MeV、0.5MeV〜2MeVまたは1MeV〜2MeV(例えば、1.25MeV)の間のエネルギーの光子線を照射し得る。
本発明は、対象の連鎖球菌感染症を予防する予防法を提供する。このほか、対象の連鎖球菌感染症を治療する治療法が提供される。この方法は、光子線照射された連鎖球菌および/またはその派生株を、例えば本発明のワクチンの形態で、対象に投与することを含む。光子線照射された連鎖球菌および/またはその派生株は、γ線、X線またはその両方を照射されたものであり得る。
(i)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数のストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射されたストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;
(ii)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数のストレプトコッカス・ボビス(Streptococcus bovis)血清型(1つまたは複数)と投与することによって、ストレプトコッカス・ボビス(Streptococcus bovis)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射されたストレプトコッカス・ボビス(Streptococcus bovis)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;
(iii)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数のストレプトコッカス・カニス(Streptococcus canis)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、ストレプトコッカス・カニス(Streptococcus canis)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射されたストレプトコッカス・カニス(Streptococcus canis)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;
(iv)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数のストレプトコッカス・ディスガラクチア(Streptococcus dysgalactiae)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、ストレプトコッカス・ディスガラクチア(Streptococcus dysgalactiae)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射されたストレプトコッカス・ディスガラクチア(Streptococcus dysgalactiae)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;
(v)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数のストレプトコッカス・エクイ(Streptococcus equi)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、ストレプトコッカス・エクイ(Streptococcus equi)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射されたストレプトコッカス・エクイ(Streptococcus equi)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;
(vi)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数のストレプトコッカス・エクイナス(Streptococcus equinus)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、ストレプトコッカス・エクイナス(Streptococcus equinus)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射されたストレプトコッカス・エクイナス(Streptococcus equinus)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;
(vii)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数のストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射されたストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;
(viii)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数のストレプトコッカス・エクイシミリス(Streptococus equisimilis)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、ストレプトコッカス・エクイシミリス(Streptococus equisimilis)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射されたストレプトコッカス・エクイシミリス(Streptococus equisimilis)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;
(ix)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数のフェカリス菌(Enterococcus faecalis)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、フェカリス菌(Enterococcus faecalis)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射されたフェカリス菌(Enterococcus faecalis)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;
(x)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数のフェシウム菌(Enterococcus faecium)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、フェシウム菌(Enterococcus faecium)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射されたフェシウム菌(Enterococcus faecium)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;
(xi)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数のストレプトコッカス・イニエ(Streptococcus iniae)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、ストレプトコッカス・イニエ(Streptococcus iniae)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射されたストレプトコッカス・イニエ(Streptococcus iniae)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;
(xii)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数のストレプトコッカス・ミレリ(Streptococcus milleri)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、ストレプトコッカス・ミレリ(Streptococcus milleri)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射されたストレプトコッカス・ミレリ(Streptococcus milleri)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;
(xiii)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数のストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射されたストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;
(xiv)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数の肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射された肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;
(xv)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数の化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射された化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;
(xvi)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数のストレプトコッカス・サリバリウス(Streptococcus salivarius)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、ストレプトコッカス・サリバリウス(Streptococcus salivarius)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射されたストレプトコッカス・サリバリウス(Streptococcus salivarius)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;
(xvii)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数のストレプトコッカス・サングイニス(Streptococcus sanguinis)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、ストレプトコッカス・サングイニス(Streptococcus sanguinis)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射されたストレプトコッカス・サングイニス(Streptococcus sanguinis)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;
(xviii)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数のストレプトコッカス・スイス(Streptococcus suis)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、ストレプトコッカス・スイス(Streptococcus suis)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射されたストレプトコッカス・スイス(Streptococcus suis)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る;ならびに/あるいは
(xix)光子線照射された(例えば、γ線照射および/またはX線照射された)1つまたは複数のストレプトコッカス・ウベリス(Streptococcus uberis)の血清型(1つまたは複数)を投与することによって、ストレプトコッカス・ウベリス(Streptococcus uberis)のいずれか1つまたは複数の血清型を原因とする感染症、疾患または病態を予防または治療し得る。投与する光子線照射されたストレプトコッカス・ウベリス(Streptococcus uberis)の血清型(1つまたは複数)は、感染症、疾患または病態の原因となる血清型(1つまたは複数)と異なるものであり得る。
(i)感染症、疾患または病態の原因となる連鎖球菌の抗原(1つまたは複数)と特異的に結合する抗体の産生;
(ii)感染症、疾患または病態の原因となる連鎖球菌の抗原(1つまたは複数)に特異的なCD4+Tリンパ球応答;
(iii)感染症、疾患または病態の原因となる連鎖球菌の抗原(1つまたは複数)に特異的なCD8+Tリンパ球応答
のうち1つまたは複数のものを含む免疫応答を対象に誘導し得る。
本明細書に記載される連鎖球菌およびその派生株を医薬組成物に組み込み得る。この組成物は、宿主に疾患または病態に至り得る感染を確立することが可能な病原性生物に対する免疫応答を刺激することができる。したがって、この組成物は、予防ワクチン(すなわち、感染症および/または疾患/病態の予防を目的に投与するワクチン)および治療ワクチン(すなわち、感染症および/または疾患/病態の治療を目的に投与するワクチン)を含めたワクチンとなり得る。したがって、本発明のワクチンは、予防、改善、緩和または治療を目的に受容者に投与され得る。このようなワクチンはいずれも、本明細書で「本発明のワクチン」と呼ばれるものにまとめて包含されることが理解されよう。本発明のワクチンに組み込むのに適した連鎖球菌およびその派生株の非限定的な例が上の「連鎖球菌株」および「連鎖球菌派生株」と題するサブセクションに記載されている。ワクチンの連鎖球菌およびその派生株は、光子線(例えば、γ線および/またはX線)によって弱毒化または不活化されている。光子線は、細菌/派生株とほかの試薬(1つまたは複数)とを組み合わせてワクチン製剤にする前、ワクチン製剤にするとき、またはワクチン製剤にした後に細菌/派生株に照射し得る。
本発明のワクチンは、当業者に公知の方法を用いて調製し得る。適切な方法の非限定的な例はGennaroら(編)(1990),「Remington’s Pharmaceutical Sciences」,Mack Publishing Co.(イーストン、ペンシルベニア州、米国)に記載されており、ワクチンの調製方法はVollerら(1978),「New Trends and Developments in Vaccines」,University Park Press(ボルチモア、メリーランド州、米国)に概説されている。
本発明のワクチンにアジュバント(1つまたは複数)が含まれていてもよいが、本明細書に記載する実験データから、光子線照射された連鎖球菌およびその派生株はそのようなアジュバントを必要とせずに免疫を誘導し得ることがわかっている。したがって、本発明のワクチンは、アジュバントを含んでも含まなくてもよい。
本発明のワクチンは、特に限定されないが、非経口(例えば、真皮内、静脈内、脊髄内、腹腔内、皮下または筋肉内)経路、経口経路、局所経路または粘膜経路(例えば、鼻腔内)を含めた標準的な経路によって受容者に投与し得る。
本発明のワクチンは一般に、投与経路および受容者の身体的特徴(健常状態を含む)に適合する方法で、所望の効果(1つまたは複数)(すなわち、治療効果、免疫原性効果および/または防御効果)が誘発されるように投与する。
肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)Rx1株は血清型2(D39)の派生株であり、菌体の外側に莢膜がない。下の流れ図に示すように、この菌株の遺伝子を改変して自己溶菌酵素遺伝子(lytA)を除去した。得られたRx1(ΔLytA)株を、下の流れ図に示すようにニューモリシン遺伝子(ply)をPdTと命名されるトキソイド型Plyで置換することによってさらに改変した。
ΔlytA遺伝子のmRNA転写産物の二次構造を予測する解析を実施した。
様々な照射線量および条件でγ線照射が濃縮ワクチン試料の生存能および形態に及ぼす影響を検討した。
γ線照射Rx1(DI上で12KGYのγ線照射を用いて調製したΔLytA,PdT)によって生きたステプトコッカス・ニューモニエ(Steptococccus pneumoniae)D39株(血清型2)による致死的抗原刺激に対する防御をもたらすことが可能であるかどうかを明らかにするため実験を実施した。
γ線照射肺炎球菌(S.pneumoniae)Rx1(ΔLytA,PdT)(12KGY DI)によってEF3030(血清型19F)またはP9(血清型6A)による異型抗原刺激に対する防御をもたらすことが可能であるかどうかを明らかにするため、マウスの鼻腔内に2用量の肺炎球菌(S.pneumoniae)Rx1(ΔLytA,PdT)(12KGY DI)(1×108CFU/用量)をワクチン接種した。2用量目のワクチン接種から2週間後、マウスに1×107CFUのEF3030または5×106CFUのP9を感染させた。EF3030による抗原刺激では、感染から96時間後、肺および鼻咽頭部を採取して細菌数を求めた(それぞれ図8Aおよび図8Bを参照されたい)。P9による抗原刺激では、その後21日間にわたってマウスの生存率をモニターした(図8C)。
腹腔内ワクチン接種によって高レベルの肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)特異的抗体応答を誘導することが可能であるかどうかを明らかにするため、さらなる実験を実施した。
肺炎球菌(S.pneumoniae)Rx1(ΔLytA,PdT)によって誘導される免疫応答へのB細胞の関与を評価した。
γ線照射肺炎球菌(S.pneumoniae)Rx1(ΔLytA,PdT)をワクチン接種した後、Tリンパ球応答を評価した。
事前にγ線照射肺炎球菌(S.pneumoniae)Rx1(ΔLytA,PdT)をワクチン接種することによってインフルエンザによる抗原刺激に対し何らかの有害作用がみられるかどうかを明らかにするため分析を実施した。
γ線照射肺炎球菌(S.pneumoniae)Rx1(ΔLytA,PdT)とプロトタイプアジュバントのコレラ毒素(CT)とを組み合わせて、アジュバントによってワクチンの効果を増大させることができるかどうかを評価した。
γ線照射肺炎球菌(S.pneumoniae)Rx1(ΔLytA,PdT)によって誘導される免疫応答におけるワクチン効果へのIFN−γおよびIL−7の関与を評価した。
IL−17依存性防御の発生源に到達した。野生型C57BL/6マウス(WT)の鼻腔内に2用量のγ線照射肺炎球菌(S.pneumoniae)Rx1(ΔLytA,PdT)(1×108CFU/用量)をワクチン接種した。2用量目のワクチン接種から2週間後、マウスに肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)D39による抗原刺激を実施した。抗原刺激から24時間後および48時間後、肺を採取し、Tエフェクター細胞(Th1およびTh17)、γδT細胞(γδT1およびγδT17)および貪食細胞(マクロファージおよび好中球)の割合を解析した。γ線照射肺炎球菌(S.pneumoniae)Rx1(ΔLytA,PdT)をワクチン接種しても、D39抗原刺激から24時間後の肺のTエフェクター細胞の総数にもTh1細胞またはTh17細胞の相対集団数にも変化はみられなかった(図18A)。48時間後のTエフェクター細胞全体およびTh17細胞についても同様の結果が観察された。抗原刺激から48時間後、PBS処置対照に比して感作マウスにTh1細胞数の有意な減少が認められた。Tエフェクター細胞とは対照的に、γ線照射肺炎球菌(S.pneumoniae)Rx1(ΔLytA,PdT)の鼻腔内ワクチン接種によって、D39抗原刺激後の肺にγδT細胞集団数の有意な変化が引き起こされた(図18A)。ワクチン接種マウスの肺の総γδT細胞数には非感作マウスに比して有意な差はみられなかったが、データから、感作マウスでは、抗原刺激から24時間後に肺のγδT17細胞数が特異的に増大し、抗原刺激から48時間後にさらに増大したことがわかる。24時間後、ワクチン接種マウスにT1細胞数の減少がみられ、48時間後には対照マウスに比して有意な差が検出されるに至った。以上のデータ全体から、γ線照射肺炎球菌(S.pneumoniae)Rx1(ΔLytA,PdT)ワクチンによってγδT17細胞応答の有意な増大とともにTh1細胞およびγδT1細胞の有意な減少が促進され、Th17集団には差がみられないことがわかる。したがって、このデータから、γδT17細胞がワクチン接種マウスの防御免疫の媒介に関与するIL−17Aの天然の発生源である可能性が示唆される。
下の流れ図に示すように、肺炎球菌表面抗原A(PsaA)をコードする遺伝子を除去することによって肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)Rx1株(ΔLytA,PdT)にさらに遺伝子改変を実施した。
ΔpsaA遺伝子のmRNA転写産物の二次構造を予測するため解析を実施した。
様々な照射線量でγ線照射が濃縮ワクチン試料の生存能および形態に及ぼす影響。
Claims (15)
- 対象の連鎖球菌による感染症を予防または治療するための医薬の製造における、少なくとも0.01MeVのエネルギーの光子線照射により殺菌された連鎖球菌の使用であって、複数の異なる連鎖球菌種および/または連鎖球菌血清型による感染症を予防または治療する、使用。
- 前記光子線照射連鎖球菌が、異なるストレプトコッカス(Streptococcus)菌種、連鎖球菌血清型および/または連鎖球菌派生株を含む、請求項1に記載の使用。
- 前記連鎖球菌感染症が、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)の1つまたは複数の血清型による感染症を含む、及び/又は、
前記連鎖球菌による感染症が、気道感染症、肺炎、耳感染症、耳痛、中耳感染症、中耳炎、副鼻腔炎、髄膜炎、結膜炎、菌血症、敗血症、関節感染症、骨感染症、化膿性関節炎、敗血症、骨髄炎、軟部組織感染症、蜂巣炎、筋炎、眼窩周囲蜂巣炎、膿瘍、壊死性筋膜炎、膿痂疹、腹膜炎、心感染症、心内膜炎および/または心外膜炎のいずれか1つまたは複数である、請求項1又は2に記載の使用。 - 前記光子線照射連鎖球菌が、少なくとも1つの肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)血清型または肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)血清型の少なくとも1つの非莢膜型派生株を含む、又は、
前記光子線照射連鎖球菌が、
(i)1つまたは複数の欠陥DNA修復タンパク質;および/または
(ii)DNA修復能の欠陥を引き起こす遺伝子変異;および/または
(iii)肺炎連鎖球菌psaA又は他の連鎖球菌細菌の相同遺伝子における、成長のための栄養素/補因子要件を付与する遺伝子内における、病原性を低減する遺伝的変化
を含む変異連鎖球菌を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。 - (a)前記光子線照射変異連鎖球菌が、DNA修復タンパク質をコードする少なくとも1つの遺伝子の欠陥を含み、又は、
(b)前記光子線照射変異連鎖球菌が、DNAアルキル化修復タンパク質をコードする遺伝子、DNAポリメラーゼ4をコードする遺伝子、hexA、hexB、mutS、radC、recA、recF、recN、recO、uvrA、uvrB、uvrCまたはuvrDから選択される1つまたは複数の遺伝子の欠陥を含む肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)変異株である、請求項4に記載の使用。 - 前記光子線照射変異連鎖球菌が、
(i)自己溶菌酵素、溶血素、ニューモリシンおよび/またはPsaAタンパク質のいずれか1つまたは複数のものに欠陥があり;かつ/あるいは
(ii)自己溶菌酵素、溶血素および/またはPsaAタンパク質のいずれか1つまたは複数のものが存在しない
連鎖球菌Rx1株の派生株を含む、請求項5に記載の使用。 - 前記光子線照射連鎖球菌Rx1株の派生株が、
(i)欠陥自己溶菌酵素タンパク質若しくはLytAをコードする遺伝子、欠陥溶血素をコードする遺伝子、欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子および/または欠陥PsaAタンパク質をコードする遺伝子のいずれか1つまたは複数のものを含むか;あるいは
(ii)自己溶菌酵素若しくはLytAをコードする遺伝子、溶血素をコードする遺伝子および/またはPsaAタンパク質をコードする遺伝子のいずれか1つまたは複数のものが存在しない派生株である、及び/又は、
(iii)欠陥LytAタンパク質をコードする遺伝子と欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子とを含む、及び/又は、
(iv)lytA遺伝子を含まず、欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子を含む、請求項6に記載の使用。 - (a)前記光子線照射連鎖球菌の一部または全部が、RNA転写産物をコードするDNAの配列を含む改変連鎖球菌を含み、
(b)前記RNA転写産物が、
(i)転写後に二本鎖部分を形成することが可能な自己相補性領域を含み、又は、
(ii)転写後に二本鎖部分を形成することが可能な自己相補性領域を含み、前記二本鎖RNA転写産物の部分が、少なくとも10塩基対、15塩基対、20塩基対、25塩基対、30塩基対、35塩基対、40塩基対、45塩基対、50塩基対、55塩基対、60塩基対、65塩基対または70塩基対の長さである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。 - (a)前記光子線照射連鎖球菌が栄養要求性変異連鎖球菌を含む、又は、
(b)前記光子線照射連鎖球菌が、
(i)前記細菌を不活化もしくは弱毒化する、抗原またはその成分をコードする少なくとも1つの組換えDNA部分を含み;および/または
(ii)(1)前記対象の免疫応答を誘導または増強する、抗原またはその成分をコードする少なくとも1つの組換えDNA部分を含み、又は、
(2)前記対象の免疫応答を誘導または増強する、抗原またはその成分をコードする少なくとも1つの組換えDNA部分を含むと共に、前記組換えDNA部分が、in vivoでの病原性、感染、増殖、成長またはその任意の組合せに必要な内在遺伝子と置き換わるか、これを破壊し;および/または
(iii)肺炎連鎖球菌psaA又は他の連鎖球菌細菌の相同遺伝子における、成長のための栄養素/補因子要件を付与する遺伝子内における、病原性を低減する遺伝的変化を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。 - (a)前記光子線照射連鎖球菌が、完全に殺菌された連鎖球菌を含む、及び/又は、
(b)前記光子線照射連鎖球菌を前記対象の粘膜または鼻腔内に投与する、及び/又は、
(c)前記光子線照射連鎖球菌をアジュバントと組み合わせて前記対象に投与する、及び/又は、
(d)前記対象に別個の1用量、2用量または3用量の前記光子線照射連鎖球菌を投与する、及び/又は、
(e)前記対象がヒトである、及び/又は、
(f)光子線照射の総線量が少なくとも8キログレイ(kGy)、9kGy、10kGy、11kGy、12kGy、15kGy、20kGy、25kGy、30kGy、40kGyまたは50kGyの前記光子線照射連鎖球菌を投与する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。 - 前記光子線照射連鎖球菌が、γ線照射連鎖球菌、X線照射連鎖球菌またはその組合せを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用。
- 前記光子線照射連鎖球菌が、
(i)欠陥LytAタンパク質をコードする遺伝子と、欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子と、欠陥PsaAタンパク質をコードする遺伝子とを含むか;
(ii)欠陥LytAタンパク質をコードする遺伝子と欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子とを含み、PsaAタンパク質をコードする遺伝子が存在しないか;
(iii)欠陥PsaAタンパク質をコードする遺伝子と欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子とを含み、LytAタンパク質をコードする遺伝子が存在しないか;または
(iv)欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子を含み、LytAタンパク質をコードする遺伝子が存在せず、かつPsaAタンパク質をコードする遺伝子が存在しない
連鎖球菌Rx1株の派生株を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の使用。 - 複数の異なる連鎖球菌種および/または血清型による感染を予防または治療するためのワクチン組成物であって、
少なくとも0.01MeVのエネルギーの光子線照射により殺菌された連鎖球菌と、薬学的に許容される添加剤、賦形剤および/または担体とを含み、
(i)前記光子線照射連鎖球菌が、1つもしくは複数の欠陥DNA修復タンパク質を含む変異連鎖球菌および/または少なくとも1種類のDNA修復タンパク質が存在しない変異連鎖球菌を含み;または
(ii)前記光子線照射連鎖球菌が、RNA転写産物をコードするDNAの配列を含む改変連鎖球菌を含み、前記RNA転写産物が、転写後に二本鎖部分を形成することが可能な自己相補性領域を含み;または
(iii)前記光子線照射連鎖球菌が、肺炎連鎖球菌psaA又は他の連鎖球菌細菌の相同遺伝子における、成長のための栄養素/補因子要件を付与する遺伝子内における、病原性を低減する遺伝的変化を含む、
ワクチン組成物。 - (a)前記変異連鎖球菌が、DNAアルキル化修復タンパク質をコードする遺伝子、DNAポリメラーゼ4をコードする遺伝子、hexA、hexB、mutS、radC、recA、recF、recN、recO、uvrA、uvrB、uvrCまたはuvrDから選択される1つまたは複数の遺伝子の欠陥を含む肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)変異株である、及び/又は、
(b)前記改変連鎖球菌が改変肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)であり、前記二本鎖RNA転写産物の部分が少なくとも10塩基対、15塩基対、20塩基対、25塩基対、30塩基対、35塩基対、40塩基対、45塩基対、50塩基対、55塩基対、60塩基対、65塩基対または70塩基対の長さである、及び/又は、
(c)前記光子線照射連鎖球菌が、
(i)前記細菌を不活化もしくは弱毒化するか;または
(ii)前記対象の免疫応答を誘導もしくは増強する
抗原またはその成分をコードする少なくとも1つの組換えDNA部分を含む、及び/又は、
(d)前記光子線照射連鎖球菌が、
(i)自己溶菌酵素、溶血素、ニューモリシンおよび/またはPsaAタンパク質のいずれか1つまたは複数のものに欠陥があり;かつ/あるいは
(ii)自己溶菌酵素、溶血素および/またはPsaAタンパク質のいずれか1つまたは複数のものが存在しない
連鎖球菌Rx1株の派生株を含む、及び/又は、
(e)前記光子線照射変異連鎖球菌が、
(i)欠陥LytAタンパク質をコードする遺伝子と、欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子と、欠陥PsaAタンパク質をコードする遺伝子とを含むか;
(ii)欠陥LytAタンパク質をコードする遺伝子と欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子とを含み、PsaAタンパク質をコードする遺伝子が存在しないか;
(iii)欠陥PsaAタンパク質をコードする遺伝子と欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子とを含み、LytAタンパク質をコードする遺伝子が存在しないか;または
(iv)欠陥ニューモリシンをコードする遺伝子を含み、LytAタンパク質をコードする遺伝子が存在せず、かつPsaAタンパク質をコードする遺伝子が存在しない
連鎖球菌Rx1株の派生株を含む、請求項13に記載のワクチン組成物。 - 前記光子線照射連鎖球菌が、X線照射変異連鎖球菌および/またはX線照射改変連鎖球菌を含む、請求項13又は14に記載のワクチン組成物。
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