SK282017B6 - Vakcínová kompozícia obsahujúca saponín a sterol, spôsob jej výroby a jej použitie - Google Patents
Vakcínová kompozícia obsahujúca saponín a sterol, spôsob jej výroby a jej použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK282017B6 SK282017B6 SK1442-97A SK144297A SK282017B6 SK 282017 B6 SK282017 B6 SK 282017B6 SK 144297 A SK144297 A SK 144297A SK 282017 B6 SK282017 B6 SK 282017B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- vaccine composition
- antigen
- mpl
- cholesterol
- virus
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 title claims abstract description 21
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 title claims abstract description 21
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 title claims abstract description 17
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 40
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 40
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 241001454523 Quillaja saponaria Species 0.000 claims abstract description 5
- 235000009001 Quillaja saponaria Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 100
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 50
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 7
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 claims description 6
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 6
- 241001092142 Molina Species 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 3
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 claims description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 2
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 2
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 claims 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 claims 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 claims 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 45
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 14
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 4
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 102100022717 Atypical chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 3
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 101000678879 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 3
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 2
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 2
- 206010048937 Vaginal lesion Diseases 0.000 description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 2
- OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N orcinol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(O)=C1 OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 phosphatidylcholine Chemical class 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(dodecanoyloxy)propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100028791 Caenorhabditis elegans pbs-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 101100284769 Drosophila melanogaster hemo gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001072237 Homo sapiens Protocadherin-16 Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 101900228213 Human herpesvirus 2 Envelope glycoprotein D Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241001500350 Influenzavirus B Species 0.000 description 1
- 206010022082 Injection site necrosis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 108700006640 OspA Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 description 1
- 102100021696 Syncytin-1 Human genes 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Chemical group OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 101710130522 mRNA export factor Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000483 muscle toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 102100029526 rRNA 2'-O-methyltransferase fibrillarin Human genes 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- 210000003046 sporozoite Anatomy 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000007501 viral attachment Effects 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/002—Protozoa antigens
- A61K39/015—Hemosporidia antigens, e.g. Plasmodium antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
- C12N2710/16634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Je opísaná vakcínová kompozícia, ktorá zahŕňa antigén, imunologicky aktívnu saponínovu frakciu izolovanú z kôry Quillaja Saponaria Molena a sterol v hmotnostnom pomere od 1 : 1 do 1 : 100.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových vakcínových kompozícií, spôsobov ich výroby a ich použitia v lekárstve. Vynález sa týka najmä vakcín, ktoré obsahujú antigén, imunologický aktívnu frakciu získanú z kôry Quillaja Saponaria Molina, ako je napríklad QS21 a sterol.
Doterajší stav techniky
WO 90/03184 opisuje ISCOM živnú pôdu obsahujúcu sterol a saponín. WO 90/07935 sa týka vakcínového roztoku obsahujúceho saponín na stimuláciu účinnej IgA reakcie v čreve. WO 92/06710 a EP 0 415 794 opisujú imunogénne komplexy obsahujúce saponín a sterol.
Imunologický aktívne saponinové frakcie, ktoré majú adjuvantnú aktivitu, získané z kôry juhoamerického stromu Quillaja Saponaria Molina sú v tejto oblasti známe. Napríklad QS21, tiež známy ako QA21, frakcia zo stromu Quillaja Saponaria Molina čistená pomocou HPLC a spôsob jej výroby je opísaná (ako QA21) v US patente č. 5,057,540. Quillajový saponín bol tiež opísaný ako adjuvans Scottom a spol., Int. Archs. Allergy Appl. Immun., 1985, 77, 409. Ale použitie QS21 ako pomocnej látky je spojené s určitými nevýhodami. Napríklad, keď sa QS21 podáva injekčné cicavcom ako voľná molekula, pozoruje sa, že v injekčnom mieste nastáva nekróza, to jest takzvané lokálne odumretie tkaniva.
Teraz sme prekvapujúco zistili, že nekróze v injekčnom mieste sa možno vyhnúť použitím prípravkov, ktoré obsahujú kombináciu QS21 a sterolu. Výhodné steroly zahrnujú β-sitosterol, stigmasterol, ergosterol, ergocalciferol a cholesterol. Tieto steroly sú v tejto oblasti dobre známe, napríklad cholesterol je opísaný v Merck Index, 11. Edn., str. 341, ako prirodzene sa vyskytujúci sterol nájdený v živočíšnych tukoch.
Podstata vynálezu
V prvom aspekte tento vynález poskytuje vakcínovú kompozíciu, ktorá obsahuje antigén, imunologický aktívnu saponinovú frakciu a sterol. Výhodne zmesi podľa tohto vynálezu obsahujú imunologický aktívnu saponinovú frakciu v podstate v čistej forme. Výhodne zmesi podľa tohto vynálezu obsahujú QS21 v podstate v čistej forme, to znamená QS21 prinajmenšom 90 % čistoty, výhodne najmenej 95 % čistoty a najvýhodnejšie najmenej 98 % čistoty. Ďalšie imunologický aktívne saponinové frakcie užitočné v zmesiach podľa tohto vynálezu zahrnujú QA17/QS17. Zmesi podľa tohto vynálezu, ktoré obsahujú QS21 a cholesterol majú zníženú reakciu v porovnaní so zmesami, v ktorých cholesterol nie je prítomný, pričom sa zachováva účinok adjuvantu. Okrem toho je známe, že QS21 degraduje v alkalických podmienkach, keď pH je okolo 7 alebo vyššie. Ďalšou výhodou zmesí podľa tohto vynálezu je, že stabilita QS21 proti zásaditej hydrolýze je v prípravkoch obsahujúcich cholesterol zvýšená.
Výhodné zmesi podľa tohto vynálezu sú tie, ktoré tvoria lipozómovú štruktúru. Zmesi, kde sterol/imunologicky aktívna saponínová frakcia tvoria ISCOM štruktúru tvoria tiež aspekt tohto vynálezu.
Pomer QS21 : sterol bude typicky v rozsahu od 1 : 100 do 1:1 hmotnosť ku hmotnosti. Výhodne je prítomný nadbytok sterolu, hmotnostný pomer QS21 : sterol je najmenej I : 2. Typicky pri podávaní ľuďom budú QS21 a sterol prítomné vo vakcínovej kompozícii v rozsahu od asi 1 pg do asi 100 pg, výhodne od asi 10 pg do asi 50 pg na dávku.
Lipozómy výhodne obsahujú neutrálny lipid, napríklad fosfatidylcholín, ktorý je výhodne pri laboratórnej teplote nekryštalický, napríklad fosfotidylcholín, dioleoylfosfatidylcholín alebo dilaurylfosfatidylcholín vaječného žĺtka. Lipozómy môžu tiež obsahovať nabitý lipid, ktorý zvyšuje stabilitu lipozómovej QS21 štruktúry pre lipozómy zložené z nasýtených lipidov. V týchto prípadoch množstvo nabitého lipidu je 1 až 20 % hmotnostných, najvýhodnejšie 5 až 10 % hmotnostných. Pomer sterolu ku fosfolipidu je 1 až 50 % (mol/mol), najvýhodnejšie 20 až 25 %.
Výhodne zmesi podľa tohto vynálezu obsahujú MPL (3-deacylovaný monofosforyl lipid A, tiež známy ako 3D-MPL). 3D-MPL je známy z GB 2 220 211 (Ribi) ako zmes 3 typov De- O-acylovaného monofosforyllipidu A s 4, 5 alebo 6 acylovanými reťazcami a je vyrábaný Ribi Immunochem, Montana. Výhodná forma je opísaná v medzinárodnej patentovej prihláške 92/116556.
Vhodné zmesi podľa tohto vynálezu sú tie, kde lipozómy sú najprv pripravené bez MPL, a MPL sa potom pridá, výhodne ako 100 nm častice. MPL sa preto nenachádza v mechúrikovej membráne (známe ako „MPL ouť‘). Zmesi, kde MPL sa nachádza v mechúrikovej membráne (známe ako MPL in), tvoria tiež aspekt tohto vynálezu. Antigén sa môže nachádzať v mechúrikovej membráne alebo mimo mechúrikovej membrány. Výhodne sú rozpustné antigény mimo a hydrofóbne alebo lipidované antigény sú buď v membráne alebo mimo membrány.
Často vakcíny podľa tohto vynálezu nevyžadujú žiadny špecifický nosič a sú pripravované vo vode alebo farmaceutický prijateľnom pufri. V niektorých prípadoch môže byť výhodné, keď vakcíny podľa tohto vynálezu budú ďalej obsahovať hydroxid hlinitý, alebo budú prítomné v emulzii v oleja vo vode, alebo ďalšie vhodné vehikulum, ako sú napríklad lipozómy, mikrosféry alebo zapuzdrené antigénové častice.
Výhodne budú vakcínové zmesi obsahovať antigén alebo zmes antigénov schopných vyvolať imunitnú reakciu proti ľudským alebo zvieracím patogénom. V zmesiach podľa tohto vynálezu sa môže použiť antigén alebo zmes antigénov známe v tejto oblasti, zahrnujúc polysacharidové antigény, antigén alebo antigénové zmesi vírusu HIV-1, (ako napríklad gpl20 alebo gpl60), akýkoľvek z vírusov imunitnej nedostatočnosti mačiek, ľudské alebo zvieracie vírusy herpesu, ako je napríklad gD alebo jeho deriváty, alebo „Immediate Early“ protein, ako je napríklad ICP27 z HSV1 alebo HSV2, cytomegalovírus (zvlášť ľudský) (ako je napríklad gB alebo jeho deriváty), vírus Varicella Zoster (ako je napríklad gpl, II alebo III), alebo vírus hepatitídy, ako je napríklad vírus hepatitídy B, napríklad Hepatitis B povrchový antigén alebo jeho deriváty, vírus hepatitídy A vírus hepatitídy C a vírus hepatitídy E, alebo ďalšie vírusové patogény, ako je napríklad respiračný syncyciálny vírus (napríklad HSRV F a G proteíny alebo ich imunogénne fragmenty, opísané v US patente 5,149,650 alebo chimérické polypeptidy obsahujúce imunogénne fragmenty z HSRV proteínov F a G, eg FG glykoproteín opísaný v US patente 5,194,595), antigény odvodené z meningitídnych kmeňov, ako sú napríklad meningitída A, B a C, Streptokokus Pneumonia, ľudský papilomavírus, chrípkový vírus, hemofilný chrípkový vírus B (Hĺb), Epstein-Barrov vírus (EB V), alebo pre bakteriálne patogény, ako sú napríklad salmonela, neiseria, týfus (napríklad OspA alebo OspB alebo ich deriváty), alebo chlamýdia, alebo bordetela, napríklad P.69, PT a FHA, alebo parazity, ako sú napríklad malária alebo toxoplazma.
HSV glykoproteín D (gD) alebo jeho deriváty je výhodným vakcínovým antigénom. Je lokalizovaný na vírusovej membráne a nájdeme ho tiež v cytoplazme infikovaných buniek (Eisenberg R. J. a spol., J. of Virol 1980, 35, 428 až 435). Obsahuje 393 aminokyselín vrátane rozlišovacieho peptidu a má molekulovú hmotnosť približne 60 kD. Zo všetkých HSV obalových glykoproteínov je tento pravdepodobne najlepšie charakterizovaný (Cohen a spol., J. Virology, 60, 157 až 166). Je známe, že in vivo hrá ústrednú úlohu vo vírusovom pripojení na bunkovú membránu. Okrem toho sa ukázalo, že glykoproteín D je schopný vyvolať tvorbu neutralizačných protilátok in vivo a chrániť živočíchov od smrteľnej reakcie. Skrátená forma gD molekuly je zbavená C koncovej upínacej časti a môže sa tvoriť v bunkách cicavcov ako rozpustný proteín, ktorý je exportovaný do supematantu bunkovej kultúry. Takéto rozpustné formy gD sú výhodné. Tvorba skrátených foriem gD je opísaná v EP 0 139 417. Výhodne je gD odvodený z HSV-2. Uskutočnením vynálezu je skrátený HSV-2 glykoproteín D z 308 aminokyselín, ktoré zahrnujú aminokyseliny 1 až 306 prirodzene sa vyskytujúcich glykoproteínov s prídavkom asparagínu a glutamínu na C-konci skráteného proteínu zbaveného jeho membránovej upínacej časti. Táto forma proteínu zahrnuje rozlišovací peptid, ktorý je rozštiepený, aby poskytol zrelý rozpustný 283 aminokyselinový proteín, ktorý je vylučovaný hostiteľskou bunkou.
V ďalšom aspekte vynálezu je výhodným vakcínovým antigénom povrchový antigén Hepatitis B.
V tomto dokumente používané výrazy „Hepatitis B povrchový antigén“ alebo „HBsAg“ zahrnujú akýkoľvek HBsAg antigén alebo jeho fragment prejavujúci antigenicitu HBV povrchového antigénu. Rozumie sa, že ak sa to požaduje, môže okrem 226 aminokyselinovej sekvencie HBsAg antigénu (pozri Tiollais a spol., Náture, 317, 489 (1985) a odkazy v ňom) HbsAg, ako je tam opísané, obsahovať celú alebo časť pre-S sekvencie, ako je opísané v uvedených odkazoch a v EP-A-O 278 940. Zvlášť HBsAg môže obsahovať polypeptid, ktorý zahrnuje aminokyselinovú sekvenciu, ktorá zahrnuje zvyšky 12-52, za ktorými nasledujú zvyšky 133-145, za ktorými nasledujú zvyšky 175-400 L-proteínu HBsAg príbuzné k otvorenému čítaciemu rámcu na Hepatitis B víruse ad sérotypu (tento polypeptid je opísaný ako Ľ; pozri EP 0 414 374). HBsAg v rozsahu tohto vynálezu môže tiež zahrnovať pre-S 1- preS2-S polypeptid opísaný v EP 0 198 474 (Endotronics), alebo jeho blízke analógy, ako napríklad tie, ktoré sú opísané v EP 0 304 578 (Mc Cormick a Jones). HBsAg, ako sú tu opísané, môžu sa tiež týkať mutantov, napríklad „únikový mutant“ opísaný v WO 91/14703 alebo európskej patentovej prihláške číslo 0 511 855A1, najmä HBsAg, kde substitúciou aminokyseliny v polohe 145 je arginín namiesto glycínu.
Obyčajne bude HBsAg v časticovej forme. Častice môžu zahrnovať napríklad len S proteín samotný alebo to môžu byť zložené častice, napríklad (L ,S), kde L je také, ako je definované a S označuje S-proteín HBsAg. Táto častica je výhodne vo forme, v ktorej je v kvasinkách.
Príprava Hepatitis B povrchového antigénu S-proteínu je dobre dokumentovaná. Pozri napríklad Harford a spol. (1983) vDevelop. Biol. Štandard 54, str. 125, Gregg a spol. (1987) v Biotechnology, 5, str. 479, EP 0 226 846, EP 0 299 108 a odkazoch nachádzajúcich sa v tejto prihláške.
Prípravky podľa tohto vynálezu môžu tiež zahrnovať antitumorový antigén a môžu byť užitočné na imunoterapeutické liečenie zhubných nádorov.
Príprava vakcínovej kompozície je všeobecne opísaná v New Trends and Developments in Vaccines, vydanej Vollerom a spol., University Park Press, Baltimore, Maryland,
USA, 1978. Zapuzdrovanie do lipozómov je opísané napríklad Fullertonom, US patent 4,235,877. Konjugácia proteinov k makromolekulám je opísaná, napríklad Lilhitom, US patent 4,372,945 a Armorom a spol., US patent 4,474,757.
Množstvo proteínu v každej vakcínovej dávke sa volí ako množstvo, ktoré vyvolá imunnoprotektívnu reakciu bez signifikantných nepriaznivých vedľajších účinkov v typických vakcínach. Toto množstvo sa bude meniť v závislosti od toho, ktorý špecifický imunogén je použitý a ako je prítomný. Všeobecne sa očakáva, že každá dávka bude obsahovať 1 až 1000 pg proteínu, výhodne 2 až 100 pg, najvýhodnejšie 4 až 40 pg. Optimálne množstvo pre časticovú vakcínu môže byť stanovené štandardnými štúdiami zahrnujúcimi pozorovanie príslušných imunitných reakcií na objektoch. Po počiatočnom očkovaní môžu subjekty obdržať jednu alebo viac imunizácií primerane oddelených.
Prípravky podľa tohto vynálezu môžu byť použité na profylaktické aj na terapeutické účely.
Podľa toho preto v ďalšom aspekte vynález poskytuje použitie vakcíny podľa tohto vynálezu na liečenie ľudských pacientov. Vynález poskytuje spôsob liečenia zahrnujúci podávanie pacientovi účinného množstva vakcíny podľa tohto vynálezu. Konkrétne vynález poskytuje spôsob liečenia vírusových, bakteriálnych, parazitných infekcií alebo nádorov, ktorý zahrnuje podávanie pacientovi účinného množstva vakcíny podľa tohto vynálezu.
Nasledujúce príklady a údaje ilustrujú vynález.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je znázornené porovnanie zhášania QS21 lipozómami, obsahujúcimi cholesterol alebo lipozómami bez cholesterolu.
Na obr. 2 je znázornená inkubácia 20 pg QS21 v prítomnosti SUV obsahujúcich cholesterol pri pH 9 počas 16 hodín pri 37 °C.
Na obr. 3 je znázornené meranie cytotoxickej T-lymfocytovej aktivity buniek sleziny.
Príklady uskutočnenia vynálezu
1.1 Spôsob prípravy lipozómov
Zmes lipidu (ako je napríklad fosfatidylcholín, buď z vaječného žĺtka alebo syntetický) a cholesterolu v organickom rozpúšťadle sa vysušilo za vákua (alebo alternatívne pod prúdom inertného plynu). Potom sa pridal vodný roztok (ako je napríklad fosfátový pufer soľanky) a nádoba sa trepala dovtedy, kým všetok lipid nebol v suspenzii. Táto suspenzia sa potom mikrofluidizovala až dovtedy, kým sa veľkosť lipozómu neznížila na 100 nm, a potom sa sterilné prefiltrovala cez 0,2 pm filter. Tento krok by mohlo nahradiť extrudovanie alebo opracovanie ultrazvukom. Typickým je hmotnostný pomer cholesterol : fosfatidylchlorid 1:4a pridáva sa vodný roztok tak, aby poskytol konečnú koncentráciu cholesterolu 5 až 50 mg/ml. Ak je MPL pridané v organickom rozpúšťadle k lipidu v organickom rozpúšťadle, konečné lipozómy obsahujú MPL v membráne (označované ako MPL in).
Lipozómy majú definovanú veľkosť 100 nm sú označované ako SUV (pre malé unilameláme vezikuly (mechúriky)). Ak je tento roztok opakovane zmrazený a rozpustený, vezikuly splynú, čím vytvoria multilamelánie štruktúry (MLV) s veľkosťou v rozsahu od 500 nm do 15 pm. Lipo3 zómy sú samotné časovo stabilné a nemajú fosogénnu aktivitu.
1.2 Postup prípravy
QS21 vo vodnom roztoku sa pridáva k lipozómom. Táto zmes sa potom pridáva k roztoku antigénu, ktorý ak je to požadované, môže obsahovať MPL vo forme 100 nm častíc.
1.3 Lytická aktivita QS21 je inhibovaná lipozómami obsahujúcimi cholesterol
Keď sa QS21 pridá k erytrocytom, štiepi ich za uvoľňovania hemoglobínu. Táto lytická aktivita môže byť tiež meraná použitím lipozómov, ktoré obsahujú v membráne cholesterol a zadržiavajú fluorescenčné farbivo, karboxyfluoresceín - keď sú lipozómy štiepené, farbivo sa uvoľňuje, čo sa môže monitorovať fluorescenčnou spektroskopiou. Ak fluorescenčné lipozómy neobsahujú v membráne cholesterol, štiepenie lipozómov sa nepozoruje.
Ak sa QS21 inkubuje s lipozómami obsahujúcimi cholesterol pred jeho pridaním k erytrocytom, štiepenie erytrocytov je zmenšené v závislosti od pomeru cholesterol ku QS21. Ak je použitý pomer 1 : 1, štiepiaca aktivita nie je detegovaná. Ak lipozómy neobsahujú cholesterol, inhibícia štiepenia vyžaduje tisícnásobný prebytok fosfolipidu k QS21.
To isté platí pri použití fluorescenčných lipozómov na meranie aktivity štiepenia. Na obr. 1 je znázornený graf, kde sa fluorescenčné merala štiepiaca aktivita 4 gg QS21 opracovaných s lipozómami neobsahujúcimi cholesterol (1 mg lecitínu vaječného žĺtka na ml) alebo obsahujúcimi cholesterol (1 mg lecitínu, 500 gg cholesterolu na ml).
Údaje ukazujú, že QS21 sa špecifickým spôsobom viaže s cholesterolom v membráne, čím spôsobuje štiepenie (buniek alebo fluorescenčných lipozómov). Ak je QS21 najprv naviazaný na cholesterol v lipozómoch, nie je ďalej lyrický pre bunky alebo iné lipozómy. Vyžaduje to minimálny hmotnostný pomer 0,5 : 1 cholesterol: QS21.
Cholesterol je nerozpustný vo vodných roztokoch a netvorí stabilnú suspenziu. V prítomnosti fosfolipidov cholesterol zostáva vo fosfolipidovej dvojvrstve, ktorá môže tvoriť stabilnú suspenziu vezikulov nazývanú lipozómy. Aby sa zabránilo potrebe pridať fosfolipidy, skúsil sa rozpustný derivát. Polyoxyetanyl-cholesterolsebakát je rozpustný vo vode 60 mg/ml, ale ani v 2000-násobnom prebytku (hmotnostnom) vzhľadom QS21 sa nedetegovalo zníženie lyrickej aktivity QS21.
1.4 Zvýšená stabilita QS21 lipozómami obsahujúcimi cholesterol
QS21 je veľmi citlivý na hydrolýzu pri pH nad 7. Táto hydrolýza sa môže monitorovať meraním poklesu piku zodpovedajúceho QS21 pri HPLC na obrátených fázach. Na obr. 2 znázornený graf napríklad ukazuje, že pri pH 9 a pri teplote 37 °C, je 90 % QS21 hydrolyzovaných za 16 hodín. Ak sa ku QS21 pridajú lipozómy obsahujúce cholesterol v hmotnostnom pomere 2 : 1 (cholesterol:QS21) za rovnakých podmienok sa nedeteguje hydrolýza QS21. Ak pomer je 1: 1 rozloží sa 10 % hmotnostných QS21.
Záverom je, že ak QS21 je spojený s lipozómami obsahujúcimi cholesterol stáva sa menej citlivý k hydrolýze v zásaditom prostredí. Hydrolytický produkt je opísaný ako produkt bez adjuvantnej aktivity, ak sa podáva parenterálne, a teda vakcíny obsahujúce QS21 sa majú pripraviť v kyslom pH a udržiavať pri 4 “C, aby si zachovali adjuvantné zloženie. Použitie lipozómov môže prekonať túto požiadavku.
1.5 Štúdie reaktogenicity
Do tibiáíneho svalu myší sa injektovalo 5 gg QS21 (alebo digitoninu) s prídavkami rastúceho množstva lipozómov (vyjadrené ako gg cholesterolu). Lytická aktivita sa vyjadruje ako gg QS21 ekvivalentu, ktorý znamená množstvo QS21 požadované na dosiahnutie rovnakej hemolýzy ako vzorka.
Po usmrtení myší sa vizuálne vyhodnotili sčervenanie, nekróza a toxicita v svale.
prípravok | lytická aktivita (Mg) | sčervenanie | nekróza | toxicita |
QS21 +PBS | 5 | +++ | ± | +++ |
QS21 + 1 ngchol (SUV) | 4 | +++ | + | ++++ |
QS21 + 5 ugchol (SUV) | 0 | - | ± | |
QS21 + 25 ug chol (SUV) | 0 | ± | + | |
SUV samotný | 0 | - | ||
digitonín | 5 | - | ± | |
PBS | 0 | - | - |
Údaje ukazujú, že ak je lytická aktivita zrušená pridaním lipozómov obsahujúcich cholesterol, zruší sa tiež toxicita spôsobená QS21.
1.6 Intramuskuláma reaktogenicita u králikov Hodnoty v U.I./L
Experiment | Prípravok | Deň 0 | hemy lýza | Deň 1 | hemo\γζΛ | Deň 3 | hemolýza |
králik č. 1 | 1078 | ± | 8650 | 1523 | |||
králik č. 2 | 1116 | 4648 | 1435 | ||||
králik ¢.3 | QS21 50pg | 660 | 4819 | 684 | |||
králik č. 4 | 592 | 5662 | 684 | ||||
králik č. 5 | 3400 | 7528 | 1736 | ||||
Priemer | 1369 | 6261 | 1212 | ||||
Stand. Od. | 1160 | 1757 | 495 | ||||
králik č. 6 | 596 | 1670 | 460 | ||||
králik č. 7 | 540 | 602 | 594 | ||||
králik Č. 8 | QS21 50 |lg | 611 | 1873 | 803 | |||
králik ¢.9 | CholvSUV 50μ«(1: 1) | 521 | 507 | 616 | |||
králik ¢. 10 | 1092 | 787 | 555 | ||||
Priemer | 672 | 1088 | 606 | ||||
Stand. Od. | 238 | 636 | 125 | ||||
králik č. 11 | 332 | 344 | 387 | ||||
králik č. 12 | 831 | 662 | 694 | ||||
králik Č. 13 | QS21 50 gg | 464 | 356 | 519 | |||
králik e. 14 | Chol v SUV 150pg(l :3) | 528 | 720 | 614 | |||
králik č. 15 | 1027 | 568 | 849 | ||||
Priemer | 637 | 530 | 613 | ||||
Stand. Od. | 285 | 173 | 175 | ||||
králik č. 16 | 540 | 769 | 745 | ||||
králik ¢. 17 | 498 | 404 | 471 | ||||
králik č. 18 | QS2150Hg | 442 | 717 | (4535) | |||
králik č. 19 | Chol v SUV 250μκ(1:5) | 822 | 801 | 925 | |||
králik č. 20 | 3182 | i | 2410 | 960 | |||
Priemer | 1097 | 1020 | 775 | (1527) | |||
Stand. Od | 1175 | 793 | 224 | (1692) | |||
králik č. 21 | 321 | 290 | 378 | ||||
králik Č. 22 | 660 | 535 | 755 | ||||
králik č. 23 | PBS | 650 | 603 | 473 | |||
králik č. 24 | 1395 | (3545) | (5749) | ||||
králik ¢.25 | 429 | 323 | 263 | ||||
Priemer | 691 | 438 | (1059) | 467 | (1523) | ||
Stand. Od. | 419 | 155 | (!3M) | 210 | (2369) |
Údaje ukazujú, že prídavok lipozómov obsahujúcich cholesterol do prípravku významne znižuje zvýšenie CPK (kreatínfosfokináza) spôsobené QS21. Pretože zvýšenie CPK je mierou poškodenia svalu, indikuje toto pokles poškodenia svalu a je to potvrdené histopatológiou.
1.7 Viazanie komplexu lipozóm-QS21 na hydroxid hlinitý
QS21 sa inkuboval s neutrálnymi lipozómami obsahujúcimi prebytok cholesterolu a rádioaktívny cholesterol a potom sa inkuboval s oxidom hlinitým (A1(OH)3) v PBS.
Samotné lipozómy ani QS21 viazané na oxide hlinitom v PBS netvoria negatívne nabité lipozómy. Ale keď sú spolu QS21 a neutrálne lipozómy, potom sa viažu na oxid hlinitý. Supematant neobsahoval QS21 (skúšané orcinolovým testom) ani rádioaktívny cholesterol.
To poukazuje, že QS21 sa naviazal na lipozómy umožnil naviazanie kombinácie lipozómy-QS21 na oxid hlinitý. To môže byť spôsobené negatívnym nábojom, ktorý na lipozómy prináša QS21, alebo vyvolaním hydrofóbnych oblastí na lipozómoch. Tieto výsledky tiež znamenajú, že QS21 neextrahuje cholesterol z membrány.
Ukazuje to, že zmesi podľa tohto vynálezu sa môžu použiť vo vakcínach založených na oxide hlinitom.
1.8 Porovnanie lipozomálneho QS21/MPL a voľného QS21+MPL pri indukovaní protilátok a CMI
SUV bol pripravený extrudovaním (EYPC : chol : : MPL 20 : 5 :1).
Pre MPL out boli pripravené lipozómy bez MPL a MPL sa pridalo ako 100 nm častice.
QS21 sa pridal pred antigénom. Chol : QS21 =5:1 (hmotnostné).
MLV sa pripravil metódou zmrazenia-topenia SUV 3x pred prídavkom antigénu.
Na prípravu zachyteného antigénu sa antigén pridal k SUV pred zmrazením-topením a QS21 sa pridal po zmrazenítopení.
Zapuzdrenie antigénu = 5% in, 95% out. -myši (balb/c pre gD, BIOBR pre RTSs) dostali dve injekcie do labky.
gD je glykoproteín D z vírusu Herpes Simplex. RTSs je Hepatitis B povrchový antigén (HBSAg) geneticky modifikovaný tak, aby obsahoval epitop zo sporozoitov Plasmodiium falciparum.
ag - 10 pg RTSs | anti HbsAg titre 15 dni po druhej dái-ke | |||
prípravok | IgGl | IgG2a | IgG2b | |
SUV/QS + MPL | +Ag | 1175 | 10114 | 71753 |
MLV/QS + MPL (Qrt | +Ag | 2247 | 11170 | 41755 |
MLV/QS + MPL fill | +Ag | 969 | 7073 | 18827 |
MLV/QS + MPL ,„,/Ag„„ | +Ag | 1812 | 2853 | 9393 |
QS + MPL | + Ag | 372 | 9294 | 44457 |
<100 | < 100 | < 100 | ||
SUV/QS + MPL Í0Mrt | <100 | <100 | < 100 | |
MLV/QS/MPLfia( | <100 | <100 | < 100 |
ag = 20gggD | anti-gD | CMI | ||
prípravok | IgG | IFN-y96h (pg/ml) | IL2 48 h (pg/ml) | |
SUV/QS + MPL | +Ag | 2347 | 1572 | 960 |
SUV/QS/MPL „„ | +Ag | 2036 | 1113 | 15 |
MLV/QS + MPL íouj | +Ag | 1578 | 863 | 15 |
MLV/QS/MPL (1B1 | +Ag | 676 | 373 | 15 |
MLV/QS/MPL ,,„, / Ag fiB1 | +Ag | 1064 | 715 | 15 |
QS + MPL | + Ag | 1177 | 764 | 15 |
Ag | <100 | 567 | 44 | |
SUV/QS + MPL | < 100 | 181 | 15 | |
MLV/QS/MPL,,., | < 100 | 814 | 105 |
Údaje ukazujú, že SUV/QS+MPL(out) vyvolávajú vysoké titre protilátok najmenej také ako QS21+MPL, ako aj indukovanie IL2, marker bunkami sprostredkovanej imunity, pri súčasnom zrušení QS21 reaktogenicity.
Dodatočné výsledky z druhého experimentu porovnania QS21 a QS21 v prítomnosti cholesterolu (SUV) u balb/c myší s HSV gD ako antigénom sú uvedené:
Prípravok | antigén | TgST postil (GMT) | Igô14 postil (GMT) | Izotopy 7 dni post II | |||||
IflOI pg/ml | % | IgGža pg/ml | % | lgG2b pg/ml | % | ||||
SUV/QS21«MPlM | gD(5pg) | 20290 | 16Ž43 | 331 | 26 | 716 | 56 | 222 | 17 |
SUV/QS21 /MPL j*,. | gD(Spg) | 12566 | 10731 | 418 | 44 | 412 | 44 | 111 | 12 |
QS 21 + MPL | gO(5pg) | 10504 | 10166 | ŽÓÔ | 34 | 286 | 48 | 107 | 18 |
suv/ossmjPL^rt., | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | Ô | |
QS21 | gO(W | 3486 | 4132 | 158 | 86 | 67 | 28 | 14 | 6 |
SUV/QS21 | gD (5pg) | 11259 | 11569 | 464 | 57 | 304 | 96 | 65 | 8 |
1.9 Porovnanie gpl2O plus lipozomálneho MPL/QS21 s voľným MPL/QS21
Lipozómy = SUV obsahujúce MPL v membráne
Chol: QS21 =6:1
Reakcia sa testovala dva týždne po prvej imunizácii
prípravok | proliftn | IFN-g ng/ml | IL2 pg/ml | IL5 pg/ml |
SUV/MPL/QS21 +Ag | 12606 | 16,6 | 59 | 476 |
MPL+QS21 +Ag | 16726 | 15,8 | 60 | 404 |
Po druhej imunizácii:
prípravok | proliftn | IFN-g ng/ml | IL2 pg/ml | IL5 pg/ml |
SUV/MPL/QS21 +Ag | 12606 | 135 | 0 | 250 |
MPL+QS21 +Ag | 16726 | 60 | 0 | 500 |
Údaje ukazujú, že QS21 zviazané s lipozómami obsahujúcimi cholesterol a MPL vyvolávajú Thl/ThO reakciu rovnakú ako MPL+QS21.
Pri tomto pomere cholesterolu ku QS21, je QS21 netoxický pre králiky (pre CPK).
Pri druhom pokuse sa balb/c myši imunizovali do labky s gp-120 v prítomnosti QS21 alebo QS21 + SUV obsahujúceho cholesterol. Merala sa cytotoxická T-lymfocytová aktivita buniek sleziny (obr. 3).
Ukazuje to, že QS21 samotný vyvoláva CTL aktivitu a že QS21 v prítomnosti lipozómov obsahujúcich cholesterol vyvoláva CTL aktivitu najmenej takú alebo lepšiu než QS21 samotný.
2. Vakcíny
2.1 Príprava HBsAg L*,S častíc HBsAg L*,S častice sa môžu pripraviť takto:
pg HBsAg L*,S častíc/dávku sa inkubovalo 1 hodinu pri laboratórnej teplote za premiešavania. Objem sa upravil vodou pre injekcie a roztokom PBS a upravil sa na konečný objem 70 μΐ/dávku s vodným roztokom QS21 (10pg/dávku). pH sa udržiavalo na hodnote 7 ± 0,5.
Podobné prípravky sa môžu pripraviť použitím 1 a 50 pg HBsAgL*,S a tiež použitím HBsAg S antigénu.
Tieto prípravky sa tiež môžu testovať v náhradnom terapeutickom modeli na amerických svišťoch pomocou svišťových HBV antigénov ako modelu.
Model na amerických svišťoch
DQ QS21 (t. j. QS21/cholesterol alebo zabrzdený QS21) sa môže testovať pomocou terapeutického modelu na amerických svišťoch, kde sú zvieratá chronicky infikované vírusom.
Pridať sa môže vakcína špecifického vírusu hepatitídy amerických svišťov zmiešaná s QS21 samotným alebo s DQ a s MPL alebo bez neho a podáva sa zvieratám každý mesiac počas 6 mesiacov. Účinnosť vakcíny sa môže hodnotiť pomocou klírensu vírusovej DNA.
SK 282017 Β6
2.2 Model na morčatách (HSV)
2.2.1 Profylaktický model
Skupina 12 samíc morčaťa Hartley sa infikovala buď intramuskuláme v deň 0 a deň 28 s nasledujúcimi prípravkami:
Prvý experiment:
gD 5 pg + QS21 50 pg + SUV obsahujúci 50 pg cholesterolu gD 5 pg + QS21 100 pg + SUV obsahujúci 100 pg cholesterolu gD 5 pg + QS21 50 pg + SUV obsahujúci 250 pg cholesterolu gD5 pg + QS21 50 pg
Druhý experiment:
gD pg + MPL 12,5 pg + QS21 12,S pg + SUV obsahujúci
62,5 pg cholesterolu alebo nechané neliečené.
Zvieratám sa odobrala krv po 14 a 28 dňoch po druhej imunizácii a séra sa testovali na gD-špecifické ELISA protilátkové koncentrácie.
Potom sa zvieratá opracovali intravaginálne s 105 pfu kmeňa HSV-2 MS. Určovalo sa skóre denne od štvrtého dňa do 12 dňa vyhodnotením primárnych herpetických lézií. Stupnica skóre bola nasledujúca: Vaginálne lézie:
- krvácanie = 0,5
- sčervenanie počas jedného alebo 2 dní bez krvácania = = 0,5
- sčervenanie a krvácanie počas jedného dňa = 1
- sčervenanie bez krvácania trvajúce najmenej dni = 1 Vonkajšie herpetické pľuzgieriky:
- <4 malé pľuzgieriky = 2
- > 4 malé pľuzgieriky alebo jeden veľký pľuzgier 4 > 4 veľké lézie 8 splývajúce veľké lézie = 16
- splývajúce veľké lézie na celom priestore vonkajších genitálií = 32.
Výsledky sú uvedené v tabuľke:
Profylaktický model
Experiment 1 (chol označuje SUV obsahujúci cholesterol)
Pilprawk | Primám· choroba | |||||||
Zviera bez Μζϋ W | W vagináhych •«W | Výskyt externých itaiW | PI index“ | MianHzi* | ||||
znttantevt kaM | Medián | n | ||||||
12 | gcras2i50ra | 50 | 33 | 17 | tí | 93 | 150 | á |
11 | {PQS21 ftwtaie' | 04 | ii | 10 | »7 | 93 | Ž.5Ó | 4 |
12 | ŠM»2150 ιη-<Μ1/1 | 100 | 0 | 0 | 100 | |||
12 | gá/Ú^ISOMHÍni^ | 50 | 33 | if | Í4 | 95 | 0,75 | i |
12 | ndiitiM | 25 | 7Š | 996 | 55.00 | 9 |
Experiment 2
n | Prípravok | Tibv | SfuSátoklGMO | Primárna choroba | |||||||
M14 pMR | (M 28 pcatH | NEU7RA MA 28 pOltl | Ztfav bezltó (%) | W wgM. IW(%) | W externým | RW«“ | Mera ba! ’ | ||||
íibmrt konMt | ΙΜίέι | ||||||||||
12 | QCWS21/SUV/MPL | 47008 | 31574 | 440 | 5833 | 3333 | 833 | 37,50 | 94 | 1.00 | 5 |
12 | NMoni | 18,67 | 8,33 | rt.oó | 587.50 | 11,50 | 1Ú |
* Suma skóre lézií pre dni 4 až 12 po infekcii (zvieratá bez lézií sa neuvažovali).
skóre lézií: bez lézií (0), vaginálne lézie (0,5 alebo 1), pľuzgieriky vonkajšej pokožky (2,4,8 alebo 16) ** Index primárnej infekcie = SUM (Max.skóre i) x (Výskyt %); pre i = 0,0,5,1,2,4,8 alebo 16
Tabuľka a graf ukazujú, že v profylaktickom modeli sa indukovala vysoká úroveň ochrany proti primárnej chorobe imunizáciou s gD/MPL/QS21/SUV. Aj výskyt vonkajších lézií aj miera lézie sa javila ako silne znížená v skupine zvierat imunizovaných s gD/MPL/QS21/SUV.
2.2.2 Terapeutický model
V terapeutickom modeli sa samice morčaťa Hartley najprv infikovali s 105 pfu HSV-2 MS kmeňa. Zvieratá s herpetickými léziami sa potom náhodne pridelili do skupín po 16.
V deň 21a deň 42 sa imunizovali s jedným z nasledujúcich prípravkov:
- gD + MPL 50 pg + QS21 50 μξ + SUV obsahujúci 250 pg cholesterolu,
- gD + A1(OH)3 + MPL 50 pg + QS21 50 pg, + SUV obsahujúci 250 pg cholesterolu alebo ostali neliečené.
Denne sa monitorovali od dňa 22 do 75 na vyhodnotenie opakovaného ochorenia. Hodnotenie skóre bolo také, ako je opísané v profylaktickom modeli. Výsledky sú uvedené v tabuľke a grafe:
n | Prípravky | Miera ochorenia * | Trvanie** | Po&t opakovaní *** | |||
medián | % zníženia v» konrtole | medián | K zníženia vs konrtote | medián | % zníženia va tavtole | ||
16 | 0D+MPL+QSS21 ♦SUV | 9,00 | 43 | 7,00 | 16 | 3,00 | 14 |
15 | gD*M(OH)>*MPĽ ♦QS2HSUV | 8,50 | 45 | 7,00 | 18 | 3,00 | 14 |
16 | nefečaná | 15,75 | • | 8,50 | 3,50 |
* Suma skóre lézií pre dni 22 až 75 po infekcii ** Celkový počet dní, keď zvieratá mali opakované lézie pre dni 22 až 75 po infekcii **♦ Počet opakovaných epizód ochorenia pre dni 22 až 75 po infekcii. Jednotlivej epizóde predchádza a nasleduje po nej deň bez lézie a charakterizuje sa najmenej dvoma dňami s erytémom (skóre = 0,5) alebo jedným dňom s externým pľuzgierikom (skóre >=2)
Imunoterapeutické liečenie sa uskutočnilo v dni 21 a 42.
Výsledky ukazujú, že dobré hladiny ochrany sa indukovali tiež v terapeutickom modeli HSV-2 infekcie. Imunizácia s gD/MPL/QS21/SUV s oxidom hlinitým alebo bez neho mali významný účinok na medián miery opakovaných ochorení. Mierne sa tiež znížil počet a trvanie epizód ochorenia (pozri tabuľku).
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKYL Vakcínová kompozícia obsahujúca antigén, imunologický aktivnu saponínovú frakciu, získanú z kôry Quillaja Saponaria Molina a sterol, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer saponín : sterol je od 1 : : 1 do 1 : 100.
- 2. Vakcínová kompozícia podľa nároku l.vyinačujúca sa tým, že hmotnostný pomer saponín : : sterol je v rozsahu od 1 :1 do 1 :50.
- 3. Vakcínová kompozícia podľa nároku 1, v y z n a čujúca sa tým, že hmotnostný pomer saponín : : sterol je 1 : 2.
- 4. Vakcínová kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 3, vyznačujúca sa tým, že aktívnou saponínovou frakciou je QS21.
- 5. Vakcínová kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v y z n a č u j ú c a sa t ý m , že sterolom je cholesterol.
- 6. Vakcínová kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým,že ďalej obsahuje 3D-MPL.
- 7. Vakcínová kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 6, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje nosič.
- 8. Vakcínová kompozícia podľa nároku 7, v y z n a čujúca sa tým, že nosič je vybraný zo skupiny obsahujúcej: emulzie oleja vo vode, oxid hlinitý, mikrosféry a zapuzdrené antigénové častice.
- 9. Vakcínová kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 8, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje antigén alebo antigénovú zmes vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti, vírusu imunitnej nedostatočnosti mačiek, vírusu Varicella zoster, vírusu Herpes simplex typu 1, vírusu Herpes simplex typu 2, ľudského cytomegalovírusu, vírusu hepatitídy A, B, C alebo E, respiračného syncyciálného vírusu, ľudského papilomavírusu, vírusu chrípky, Hib, vírusu meningitídy, salmonely, neiserie, týfusu, chlamýdie, bordetelly, malárie alebo toxoplazmy.
- 10. Vakcínová kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 8, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje nádorový antigén.
- 11. Použitie vakcinovej kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, na výrobu prostriedku na profylaktické liečenie vírusových, bakteriálnych alebo parazitických infekcií.
- 12. Použitie vakcinovej kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, na výrobu prostriedku na imunoterapeutické liečenie vírusových, bakteriálnych, parazitických infekcií alebo rakoviny.
- 13. Spôsob výroby vakcinovej kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 10, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa zmiešanie imunologický aktívnej saponínovej frakcie a cholesterolu s antigénom alebo antigénovou zmesou.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9508326.7A GB9508326D0 (en) | 1995-04-25 | 1995-04-25 | Vaccines |
GBGB9513107.4A GB9513107D0 (en) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | Vaccines |
PCT/EP1996/001464 WO1996033739A1 (en) | 1995-04-25 | 1996-04-01 | Vaccines containing a saponin and a sterol |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK144297A3 SK144297A3 (en) | 1998-05-06 |
SK282017B6 true SK282017B6 (sk) | 2001-10-08 |
Family
ID=26306923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1442-97A SK282017B6 (sk) | 1995-04-25 | 1996-04-01 | Vakcínová kompozícia obsahujúca saponín a sterol, spôsob jej výroby a jej použitie |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP0884056A1 (sk) |
JP (1) | JP3901731B2 (sk) |
KR (1) | KR100463372B1 (sk) |
CN (3) | CN1111071C (sk) |
AP (1) | AP771A (sk) |
AR (1) | AR001686A1 (sk) |
AT (2) | ATE186842T1 (sk) |
AU (2) | AU693022B2 (sk) |
BG (1) | BG63491B1 (sk) |
BR (1) | BR9608199B1 (sk) |
CA (1) | CA2217178C (sk) |
CY (1) | CY2588B2 (sk) |
CZ (1) | CZ296216B6 (sk) |
DE (2) | DE69637254T2 (sk) |
DK (2) | DK0822831T4 (sk) |
DZ (1) | DZ2026A1 (sk) |
EA (1) | EA000839B1 (sk) |
ES (2) | ES2140076T5 (sk) |
GR (1) | GR3031912T3 (sk) |
HK (2) | HK1009086A1 (sk) |
HU (1) | HU227944B1 (sk) |
IL (1) | IL118004A (sk) |
MA (1) | MA23850A1 (sk) |
MY (1) | MY134811A (sk) |
NO (1) | NO322190B1 (sk) |
NZ (1) | NZ305365A (sk) |
OA (1) | OA10629A (sk) |
PL (1) | PL184061B1 (sk) |
PT (1) | PT955059E (sk) |
RO (1) | RO119068B1 (sk) |
SA (1) | SA96170297B1 (sk) |
SI (2) | SI0955059T1 (sk) |
SK (1) | SK282017B6 (sk) |
TR (1) | TR199701252T1 (sk) |
TW (1) | TW515715B (sk) |
UA (1) | UA56132C2 (sk) |
WO (1) | WO1996033739A1 (sk) |
Families Citing this family (485)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
GB9620795D0 (en) * | 1996-10-05 | 1996-11-20 | Smithkline Beecham Plc | Vaccines |
AUPO517897A0 (en) * | 1997-02-19 | 1997-04-11 | Csl Limited | Chelating immunostimulating complexes |
US6406705B1 (en) | 1997-03-10 | 2002-06-18 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
AUPO732997A0 (en) * | 1997-06-12 | 1997-07-03 | Csl Limited | Ganglioside immunostimulating complexes and uses thereof |
AU734180B2 (en) * | 1997-08-29 | 2001-06-07 | Antigenics Llc | Compositions comprising the adjuvant qs-21 and polysorbate or cyclodextrin as excipient |
GB9718901D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
ES2298316T3 (es) * | 1997-09-05 | 2008-05-16 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Emulsiones de aceite en agua que contienen saponinas. |
GB9724531D0 (en) | 1997-11-19 | 1998-01-21 | Smithkline Biolog | Novel compounds |
US20080050367A1 (en) | 1998-04-07 | 2008-02-28 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US7964192B1 (en) | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
TWI239847B (en) | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
DK1659179T3 (da) | 1998-02-05 | 2011-10-10 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Tumor-associerede antigenderivater fra MAGE-familien og nucleinsyresekvenser kodende for dem anvendt til fremstilling af fusionsproteiner og sammensætninger til vaccination |
US20020147143A1 (en) | 1998-03-18 | 2002-10-10 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer |
WO1999051748A2 (en) | 1998-04-07 | 1999-10-14 | Corixa Corporation | Fusion proteins of mycobacterium tuberculosis antigens and their uses |
GB9808866D0 (en) | 1998-04-24 | 1998-06-24 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compounds |
GB9817052D0 (en) * | 1998-08-05 | 1998-09-30 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
EP1102790B1 (en) | 1998-08-07 | 2014-05-07 | University of Washington | Immunological Herpes Simplex Virus antigens and methods for use thereof |
US6692752B1 (en) | 1999-09-08 | 2004-02-17 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Methods of treating human females susceptible to HSV infection |
US20030235557A1 (en) | 1998-09-30 | 2003-12-25 | Corixa Corporation | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
EP2266604A3 (en) | 1998-10-16 | 2011-05-11 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Adjuvant systems and vaccines |
WO2000034482A2 (en) | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Novel compounds derived from neisseria meningitidis |
AU769293B2 (en) | 1998-12-08 | 2004-01-22 | Corixa Corporation | Compounds and methods for treatment and diagnosis of chlamydial infection |
US20020119158A1 (en) | 1998-12-17 | 2002-08-29 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US6579973B1 (en) | 1998-12-28 | 2003-06-17 | Corixa Corporation | Compositions for the treatment and diagnosis of breast cancer and methods for their use |
JP5084984B2 (ja) * | 1999-02-17 | 2012-11-28 | シーエスエル、リミテッド | 免疫原複合体およびそれに関する方法 |
CA2371994C (en) * | 1999-02-26 | 2010-09-28 | Guido Grandi | Enhancement of bactericidal activity of neisseria antigens with oligonucleotides containing cg motifs |
WO2000055327A2 (en) | 1999-03-12 | 2000-09-21 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Neisseria meningitidis antigenic polypeptides, corresponding polynucleotides and protective antibodies |
CA2365296A1 (en) * | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Pierre Michel Desmons | Vaccine |
GB9909077D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compositions |
ATE399793T1 (de) | 1999-04-02 | 2008-07-15 | Corixa Corp | Verbindungen und verfahren für therapie und diagnose von lungenkrebs |
US6558670B1 (en) | 1999-04-19 | 2003-05-06 | Smithkline Beechman Biologicals S.A. | Vaccine adjuvants |
GB9908885D0 (en) * | 1999-04-19 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Biolog | Vccine |
KR100922031B1 (ko) | 1999-04-19 | 2009-10-19 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 백신 |
US7166573B1 (en) | 1999-05-28 | 2007-01-23 | Ludwig Institute For Cancer Research | Breast, gastric and prostate cancer associated antigens and uses therefor |
US6432411B1 (en) * | 1999-07-13 | 2002-08-13 | Hawaii Biotechnology Group | Recombinant envelope vaccine against flavivirus infection |
GB9918319D0 (en) | 1999-08-03 | 1999-10-06 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
GB9923176D0 (en) | 1999-09-30 | 1999-12-01 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
DE60038971D1 (de) | 1999-10-22 | 2008-07-03 | Aventis Pasteur | Verfahren zur erregung und/oder verstärkung der immunantwort gegen tumorantigene |
WO2001041802A1 (en) * | 1999-12-08 | 2001-06-14 | Statens Veterinärmedicinska Anstalt | Vaccine adjuvants comprising ginseng plant extract and added aluminium salt |
US6905712B2 (en) | 1999-12-08 | 2005-06-14 | Statens Veterinarmedicinska Anstalt | Vaccine adjuvants comprising ginseng plant extract and added aluminum salt |
DK1265915T3 (da) | 2000-02-23 | 2011-02-14 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Nye forbindelser |
US20040002068A1 (en) | 2000-03-01 | 2004-01-01 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies |
AU5162201A (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Corixa Corporation | Immunostimulant compositions comprising an aminoalkyl glucosaminide phosphate and qs-21 |
DE60133190T2 (de) | 2000-04-21 | 2009-04-02 | CORIXA CORP., Wilmington | Verbindungen und verfahren zur behandlung und diagnose von chlamydia-infektionen |
EP1282702B1 (en) | 2000-05-10 | 2006-11-29 | Sanofi Pasteur Limited | Immunogenic polypeptides encoded by mage minigenes and uses thereof |
PT1542732E (pt) | 2000-06-20 | 2009-11-06 | Corixa Corp | Proteínas de fusão de mycobacterium tuberculosis |
WO2002000174A2 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer |
MXPA03000198A (es) | 2000-06-29 | 2004-09-13 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composicion de vacuna multivalente. |
GB0108364D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
UA79735C2 (uk) | 2000-08-10 | 2007-07-25 | Глаксосмітклайн Байолоджікалз С.А. | Очищення антигенів вірусу гепатиту b (hbv) для використання у вакцинах |
RU2286172C2 (ru) | 2000-08-17 | 2006-10-27 | Трипеп Аб | Вакцины, содержащие рибавирин, и способы их использования |
US7022830B2 (en) | 2000-08-17 | 2006-04-04 | Tripep Ab | Hepatitis C virus codon optimized non-structural NS3/4A fusion gene |
GB0022742D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-11-01 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
EP1889630B1 (en) * | 2000-10-18 | 2011-11-23 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccines comprising MAGE antigen linked to protein D fragment |
DK1889630T3 (da) | 2000-10-18 | 2012-03-05 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacciner omfattende MAGE-antigen koblet til protein D-fragment |
EP1201250A1 (en) * | 2000-10-25 | 2002-05-02 | SMITHKLINE BEECHAM BIOLOGICALS s.a. | Immunogenic compositions comprising liver stage malarial antigens |
US7306806B2 (en) | 2001-01-26 | 2007-12-11 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Recombinant P. falciparum merozoite protein-142 vaccine |
EP1423421A2 (en) * | 2001-01-26 | 2004-06-02 | Walter Reed Army Institute of Research | Isolation and purification of p. falciparum merozoite protein-1 42 vaccine |
GB0103171D0 (en) | 2001-02-08 | 2001-03-28 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
PT1361890E (pt) | 2001-02-23 | 2011-06-07 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Formulações vacinais de influenza para distribuição intradérmica |
JP2004536785A (ja) * | 2001-02-23 | 2004-12-09 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 新規なワクチン |
US20030031684A1 (en) | 2001-03-30 | 2003-02-13 | Corixa Corporation | Methods for the production of 3-O-deactivated-4'-monophosphoryl lipid a (3D-MLA) |
US7713942B2 (en) * | 2001-04-04 | 2010-05-11 | Nordic Vaccine Technology A/S | Cage-like microparticle complexes comprising sterols and saponins for delivery of polynucleotides |
GB0109297D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-05-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
WO2002089747A2 (en) | 2001-05-09 | 2002-11-14 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
US20100221284A1 (en) | 2001-05-30 | 2010-09-02 | Saech-Sisches Serumwerk Dresden | Novel vaccine composition |
MY134424A (en) | 2001-05-30 | 2007-12-31 | Saechsisches Serumwerk | Stable influenza virus preparations with low or no amount of thiomersal |
CA2452382A1 (en) | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Corixa Corporation | Compositions and methods for delivery of proteins and adjuvants encapsulated in microspheres |
AU2002355197A1 (en) | 2001-07-27 | 2003-02-17 | Chiron Srl | Meningococcus adhesins nada, app and orf 40 |
GB0118367D0 (en) | 2001-07-27 | 2001-09-19 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel use |
US20030138434A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-07-24 | Campbell Robert L. | Agents for enhancing the immune response |
US7361352B2 (en) | 2001-08-15 | 2008-04-22 | Acambis, Inc. | Influenza immunogen and vaccine |
GB0123580D0 (en) * | 2001-10-01 | 2001-11-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
AU2002365279B2 (en) | 2001-12-17 | 2009-08-13 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of inflammatory bowel disease |
US7351413B2 (en) | 2002-02-21 | 2008-04-01 | Lorantis, Limited | Stabilized HBc chimer particles as immunogens for chronic hepatitis |
DE10211088A1 (de) | 2002-03-13 | 2003-09-25 | Ugur Sahin | Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung |
MY139983A (en) | 2002-03-12 | 2009-11-30 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US6861410B1 (en) | 2002-03-21 | 2005-03-01 | Chiron Corporation | Immunological adjuvant compositions |
EP1497321B1 (en) | 2002-04-19 | 2011-06-29 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Immunological methods and compositions for the treatment of alzheimer's disease |
ATE494907T1 (de) | 2002-07-18 | 2011-01-15 | Univ Washington | Pharmazeutische zusammensetzungen, die immunologisch aktive herpes simplex virus proteinfragmente enthalten |
JP2006506467A (ja) | 2002-08-02 | 2006-02-23 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン組成物 |
SI2351579T1 (sl) | 2002-10-11 | 2017-05-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Polipeptidna cepiva za široko zaščito proti hipervirulentnim meningokoknim linijam |
NZ539509A (en) | 2002-10-23 | 2008-05-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Priming vaccine comprising a polynucleotide encoding at least one first malarial antigen and a boosting vaccine comprising at least one polypeptide comprising at least one second malarial antigen having at least one epitope in common with the first malarial antigen of the priming vaccine |
DE10254601A1 (de) | 2002-11-22 | 2004-06-03 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung |
WO2004061423A2 (en) | 2003-01-06 | 2004-07-22 | Wyeth | Compositions and methods for diagnosing and treating colon cancers |
JP2006515024A (ja) | 2003-01-29 | 2006-05-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | Bordetellabronchisepticaに対するイヌワクチン |
US20050089533A1 (en) * | 2003-01-29 | 2005-04-28 | Joseph Frantz | Canine vaccines against Bordetella bronchiseptica |
CN101926988B (zh) | 2003-01-30 | 2014-06-04 | 诺华疫苗和诊断有限公司 | 抗多种脑膜炎球菌血清组的可注射性疫苗 |
KR100720213B1 (ko) | 2003-04-04 | 2007-05-21 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 미세 유동화된 수중 유적형 유화액 및 백신 조성물 |
US7879338B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-01 | Boyce Thompson Institute For Plant Research | Vectors and methods for immunization against norovirus using transgenic plants |
ES2505695T3 (es) | 2003-07-31 | 2014-10-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Composiciones inmunógenas para Streptococcus pyogenes |
DE10341812A1 (de) | 2003-09-10 | 2005-04-07 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung |
DE10344799A1 (de) | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Identifizierung von Oberflächen-assoziierten Antigenen für die Tumordiagnose und -therapie |
ATE506963T1 (de) | 2003-10-02 | 2011-05-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Kombinationsimpfstoffe gegen meningitis |
US8574596B2 (en) | 2003-10-02 | 2013-11-05 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Pertussis antigens and use thereof in vaccination |
GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
DE10347710B4 (de) | 2003-10-14 | 2006-03-30 | Johannes-Gutenberg-Universität Mainz | Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung |
CA2551560A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Arbor Vita Corporation | Antibodies for oncogenic strains of hpv and methods of their use |
WO2005076972A2 (en) | 2004-02-05 | 2005-08-25 | The Ohio State University Research Foundation | Chimeric vegf peptides |
US7767792B2 (en) | 2004-02-20 | 2010-08-03 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Antibodies to EGF receptor epitope peptides |
WO2005107797A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-11-17 | Chiron Corporation | Influenza virus vaccines |
KR20090051129A (ko) | 2004-04-05 | 2009-05-20 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 미세유체화된 수중유 유화액 및 백신 조성물 |
GB0409745D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
GB0500787D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
PL1740217T3 (pl) | 2004-04-30 | 2012-03-30 | Novartis Ag | Szczepienie koniugatem meningokokowym |
DE102004023187A1 (de) | 2004-05-11 | 2005-12-01 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Identifizierung von Oberflächen-assoziierten Antigenen für die Tumordiagnose und -therapie |
GB0410866D0 (en) | 2004-05-14 | 2004-06-16 | Chiron Srl | Haemophilius influenzae |
DE102004024617A1 (de) | 2004-05-18 | 2005-12-29 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung |
CA2567446C (en) | 2004-05-21 | 2018-01-02 | Chiron Corporation | Alphavirus vectors for respiratory pathogen vaccines |
US20080199493A1 (en) | 2004-05-25 | 2008-08-21 | Picker Louis J | Siv and Hiv Vaccination Using Rhcmv- and Hcmv-Based Vaccine Vectors |
US20090263470A1 (en) * | 2004-05-28 | 2009-10-22 | Beth-Ann Coller | Vaccine Compositions Comprising Virosomes and a Saponin Adjuvant |
WO2006078318A2 (en) | 2004-07-29 | 2006-07-27 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Immunogenic compositions for gram positive bacteria such as streptococcus agalactiae |
GB0417494D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
GB0420634D0 (en) * | 2004-09-16 | 2004-10-20 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccines |
US20080085289A1 (en) | 2004-09-22 | 2008-04-10 | Cindy Castado | Immunogenic Composition |
EP2808384B1 (en) | 2004-10-08 | 2017-12-06 | The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | Modulation of replicative fitness by using less frequently used synonymous codons |
GB0424092D0 (en) | 2004-10-29 | 2004-12-01 | Chiron Srl | Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins |
CN101072875B (zh) | 2004-12-07 | 2011-05-18 | 东丽株式会社 | 新型癌抗原肽及其用途 |
PE20061329A1 (es) | 2004-12-15 | 2006-12-08 | Neuralab Ltd | Anticuerpos ab humanizados para mejorar la cognicion |
GB0502095D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Chiron Srl | Conjugation of streptococcal capsular saccharides |
GB0503337D0 (en) | 2005-02-17 | 2005-03-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Compositions |
HUE030881T2 (en) | 2005-02-18 | 2017-06-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Meningitis / sepsis-associated escherichia coli proteins and nucleic acids |
NZ580974A (en) | 2005-02-18 | 2011-05-27 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
GB0504436D0 (en) | 2005-03-03 | 2005-04-06 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
KR20070116650A (ko) | 2005-03-23 | 2007-12-10 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 조성물 |
DE102005013846A1 (de) | 2005-03-24 | 2006-10-05 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Identifizierung von Oberflächen-assoziierten Antigenen für die Tumordiagnose und -therapie |
US8541007B2 (en) | 2005-03-31 | 2013-09-24 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccines against chlamydial infection |
KR20070121814A (ko) | 2005-03-31 | 2007-12-27 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 클라미디아 감염에 대비한 백신 |
EP2457926B1 (en) | 2005-04-29 | 2014-09-24 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Novel method for preventing or treating M. tuberculosis infection |
CA2612394C (en) | 2005-06-15 | 2017-02-21 | The Ohio State University Research Foundation | Her-2 peptides |
GB0513421D0 (en) * | 2005-06-30 | 2005-08-03 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccines |
EP1910410B1 (en) | 2005-07-01 | 2011-10-26 | Forsyth Dental Infirmary for Children | Tuberculosis antigen detection assays and vaccines |
EP1762575A1 (en) | 2005-09-12 | 2007-03-14 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Identification of tumor-associated antigens for diagnosis and therapy |
GB0519871D0 (en) | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Secr Defence | Immunogenic agents |
JP2009511636A (ja) | 2005-10-18 | 2009-03-19 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | アルファウイルスレプリコン粒子による粘膜免疫および全身免疫 |
ATE494906T1 (de) | 2005-11-01 | 2011-01-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Von zellen stammende virale impfstoffe mit geringen mengen an rest-zell-dna |
US11707520B2 (en) | 2005-11-03 | 2023-07-25 | Seqirus UK Limited | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
JP2009514838A (ja) | 2005-11-04 | 2009-04-09 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル | 細胞培養物において増殖されたインフルエンザウイルスから調製された非ビリオン抗原を含むアジュバントワクチン |
EP2360175B1 (en) | 2005-11-22 | 2014-07-16 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Norovirus and Sapovirus virus-like particles (VLPs) |
EP1790664A1 (en) | 2005-11-24 | 2007-05-30 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Monoclonal antibodies against claudin-18 for treatment of cancer |
GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
DE102005059242A1 (de) | 2005-12-12 | 2007-06-14 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Vertreten Durch Den Präsidenten | Molekulare Marker für eine Tumordiagnose und -therapie |
TWI457133B (zh) * | 2005-12-13 | 2014-10-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 新穎組合物 |
CA2808919C (en) | 2005-12-22 | 2016-04-19 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Streptococcus pneumoniae capsular saccharide vaccine |
GB0607088D0 (en) | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
EP1981905B1 (en) | 2006-01-16 | 2016-08-31 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Chlamydia vaccine |
ZA200805602B (en) | 2006-01-17 | 2009-12-30 | Arne Forsgren | A novel surface exposed haemophilus influenzae protein (protein E; pE) |
DK2478916T3 (da) | 2006-01-27 | 2020-06-15 | Seqirus Uk Ltd | Influenzavacciner indeholdende hæmagglutinin og matrixproteiner |
ES2376492T3 (es) | 2006-03-23 | 2012-03-14 | Novartis Ag | Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores. |
CA2646349A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
AU2007233705B2 (en) | 2006-03-30 | 2010-12-23 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
RU2409385C2 (ru) | 2006-03-30 | 2011-01-20 | Эмбрекс, Инк. | Способ иммунизации птицы против инфекции, вызванной бактериями clostridium |
WO2007126825A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Novartis Ag | Combined mucosal and parenteral immunization against hiv |
US10138279B2 (en) | 2006-04-13 | 2018-11-27 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for Bacillus anthracis vaccination |
US8784810B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-07-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of amyloidogenic diseases |
TW200806315A (en) | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
JP2009538607A (ja) | 2006-06-02 | 2009-11-12 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 患者が免疫療法に対する応答者であるかどうかを同定する方法 |
US20100015168A1 (en) | 2006-06-09 | 2010-01-21 | Novartis Ag | Immunogenic compositions for streptococcus agalactiae |
WO2007144316A2 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vaccine |
EP2044104A2 (en) | 2006-06-29 | 2009-04-08 | Novartis AG | Polypeptides from neisseria meningitidis |
SI2422810T1 (sl) | 2006-07-17 | 2015-01-30 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Influenčno cepivo |
KR20090094213A (ko) | 2006-07-18 | 2009-09-04 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 말라리아 백신 |
GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
US8323664B2 (en) | 2006-07-25 | 2012-12-04 | The Secretary Of State For Defence | Live vaccine strains of Francisella |
AU2007285484B2 (en) | 2006-08-16 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Immunogens from uropathogenic Escherichia coli |
PT2066344E (pt) | 2006-09-07 | 2011-07-05 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacina de combinação de poliovírus inactivado |
ES2694805T7 (es) | 2006-09-11 | 2021-10-21 | Seqirus Uk Ltd | Fabricación de vacunas contra virus de la gripe sin usar huevos |
US20090181078A1 (en) | 2006-09-26 | 2009-07-16 | Infectious Disease Research Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
LT2484375T (lt) | 2006-09-26 | 2018-07-10 | Infectious Disease Research Institute | Vakcinos kompozicija, turinti sintetinio adjuvanto |
ES2397714T3 (es) | 2006-10-12 | 2013-03-08 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vacuna que comprende un adyuvante de emulsión de aceite en agua |
SI2086582T1 (sl) | 2006-10-12 | 2013-02-28 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Cepivo, ki obsega emulzijo olja v vodi kot adjuvans |
AU2007322424B2 (en) * | 2006-11-20 | 2013-05-16 | Duecom | Use of lipid containing particles comprising quillaja saponins for the treatment of cancer |
SG177141A1 (en) | 2006-12-06 | 2012-01-30 | Novartis Ag | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
BRPI0808553A2 (pt) | 2007-03-02 | 2014-08-19 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Métodos para elevar uma resposta imune contra um patógeno, para estimar a produção de células t cd4+ e/ou cd8+ e/ou anticorpos específicos de patógeno em mamíferos e para estimular uma resposta imune em um mamífero, composição de vacina, uso da mesma, e, kit |
EP3199176B1 (en) | 2007-04-04 | 2020-02-19 | Infectious Disease Research Institute | Immunogenic compositions comprising mycobacterium tuberculosis polypeptides and fusions thereof |
US8003097B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-08-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of cerebral amyloid angiopathy |
PE20090146A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-03-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composicion inmunogenica contra el virus influenza |
EP2152903A2 (en) | 2007-04-26 | 2010-02-17 | Ludwig Institute for Cancer Research, Ltd. | Methods for diagnosing and treating astrocytomas |
UY31064A1 (es) | 2007-05-02 | 2009-01-05 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna |
MX2009012777A (es) | 2007-05-25 | 2009-12-16 | Novartis Ag | Antigenos pilus de streptococcus pneumoniae. |
GB0711858D0 (en) * | 2007-06-19 | 2007-07-25 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
DK2167121T3 (en) | 2007-06-26 | 2015-11-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | A vaccine comprising Streptococcus pneumoniae kapselpolysaccharidkonjugater |
EP2185191B1 (en) | 2007-06-27 | 2012-09-12 | Novartis AG | Low-additive influenza vaccines |
GB0713880D0 (en) | 2007-07-17 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Conjugate purification |
PL2182983T3 (pl) | 2007-07-27 | 2014-10-31 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Leczenie chorób amyloidowych z wykorzystaniem humanizowanych przeciwciał specyficznych względem Abeta |
GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
BRPI0815008B8 (pt) | 2007-08-02 | 2021-05-25 | Biondvax Pharmaceuticals Ltd | vacinas multiméricas com múltiplos epítopos contra influenza |
EP2185577A4 (en) | 2007-08-03 | 2010-09-22 | Harvard College | CHLAMYDIA ANTIGENS |
WO2009021931A1 (en) | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccines |
WO2009022236A2 (en) | 2007-08-16 | 2009-02-19 | Tripep Ab | Immunogen platform |
BRPI0816689B1 (pt) | 2007-09-12 | 2021-08-24 | Novartis Ag | Composição de vacina, kit e método para a confecção de uma composição de vacina para a prevenção ou tratamento de infecção por streptococcus pyogenes |
KR20100085917A (ko) | 2007-09-17 | 2010-07-29 | 온코메틸롬 사이언시즈 에스에이 | 개선된 mage-a 발현 검출법 |
JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
EP2060583A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-05-20 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Identification of tumor-associated markers for diagnosis and therapy |
ES2824154T3 (es) | 2007-10-25 | 2021-05-11 | Toray Industries | Inductor de la respuesta inmunitaria |
EP2062594A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-27 | Wyeth Farma, S.A. | Bluetongue virus vaccine and immunogenic compositions, methods of use and methods of producing same |
GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
CA2744739A1 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | President And Fellows Of Harvard College | Chlamydia antigens |
AU2008352942B2 (en) | 2007-12-19 | 2013-09-12 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Soluble forms of Hendra and Nipah virus F glycoprotein and uses thereof |
GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
NZ601543A (en) | 2007-12-21 | 2013-03-28 | Novartis Ag | Mutant forms of streptolysin o |
EA021393B1 (ru) | 2007-12-24 | 2015-06-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Рекомбинантные антигены rsv |
EP2886551A3 (en) | 2008-02-21 | 2015-09-23 | Novartis AG | Meningococcal fhbp polypeptides |
CN101998990B (zh) | 2008-03-18 | 2013-11-27 | 诺华股份有限公司 | 流感病毒疫苗抗原制备方法的改进 |
HUE026586T2 (hu) | 2008-04-16 | 2016-06-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vakcina |
WO2009129502A2 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | The General Hospital Corporation | Immunotherapies employing self-assembling vaccines |
WO2009131673A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Targeted treatment for subjects with estrogen receptor negative and progesterone receptor negative breast cancers |
WO2009143524A2 (en) | 2008-05-23 | 2009-11-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion vaccines |
AU2009276304B2 (en) | 2008-08-01 | 2012-10-11 | Gamma Vaccines Pty Limited | Influenza vaccines |
KR102009241B1 (ko) | 2008-08-05 | 2019-08-09 | 도레이 카부시키가이샤 | 면역 유도제 |
GB0815872D0 (en) | 2008-09-01 | 2008-10-08 | Pasteur Institut | Novel method and compositions |
CA2738245A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Nanobio Corporation | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
US9067981B1 (en) | 2008-10-30 | 2015-06-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Hybrid amyloid-beta antibodies |
CA2743904A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
EP2356225A1 (en) | 2008-12-03 | 2011-08-17 | Protea Vaccine Technologies Ltd. | GLUTAMYL tRNA SYNTHETASE (GtS) FRAGMENTS |
US8585505B2 (en) | 2008-12-15 | 2013-11-19 | Tetris Online, Inc. | Inter-game interactive hybrid asynchronous computer game infrastructure |
NZ594029A (en) | 2009-01-12 | 2014-01-31 | Novartis Ag | Cna_b domain antigens in vaccines against gram positive bacteria |
GB0900455D0 (en) | 2009-01-13 | 2009-02-11 | Secr Defence | Vaccine |
GB0901423D0 (en) | 2009-01-29 | 2009-03-11 | Secr Defence | Treatment |
GB0901411D0 (en) | 2009-01-29 | 2009-03-11 | Secr Defence | Treatment |
US20100234283A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-09-16 | The Ohio State University Research Foundation | Immunogenic epitopes, peptidomimetics, and anti-peptide antibodies, and methods of their use |
JP5642712B2 (ja) | 2009-02-10 | 2014-12-17 | ノバルティス アーゲー | 少ない量のスクアレンを含むインフルエンザワクチン |
NZ700477A (en) | 2009-02-17 | 2016-04-29 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Inactivated dengue virus vaccine with aluminium-free adjuvant |
WO2010094499A1 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-26 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Methods and compositions for diagnosis and treatment of cancer |
EP2221375A1 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-25 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Methods and compositions for diagnosis and treatment of cancer |
EP2221063A1 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-25 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Methods and compositions for diagnosis and treatment of cancer |
RU2011140508A (ru) | 2009-03-06 | 2013-04-20 | Новартис Аг | Антигены хламидии |
JP2012520663A (ja) | 2009-03-17 | 2012-09-10 | エムディーエックスヘルス エスエー | 遺伝子発現の改良された検出 |
GB0906234D0 (en) | 2009-04-14 | 2009-05-20 | Secr Defence | Vaccine |
CN109248313B (zh) | 2009-04-14 | 2023-01-17 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 用于免疫接种以抵御金黄色葡萄球菌的组合物 |
EP2249159A1 (en) | 2009-04-29 | 2010-11-10 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Identification of tumor-associated markers for diagnosis and therapy |
US8668911B2 (en) | 2009-05-14 | 2014-03-11 | The Regents Of The University Of Michigan | Streptococcus vaccine compositions and methods of using the same |
BRPI1011072B1 (pt) | 2009-06-05 | 2021-09-28 | Infectious Disease Research Institute | Composto de gla, composições de vacina e farmacêutica compreendendo dito composto, bem como uso dos mesmos para estimular, induzir ou acentuar uma resposta imune em um indivíduo |
GB0910046D0 (en) * | 2009-06-10 | 2009-07-22 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel compositions |
GB0910045D0 (en) * | 2009-06-10 | 2009-07-22 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel compositions |
EP2442826B1 (en) | 2009-06-15 | 2015-07-08 | National University of Singapore | Influenza vaccine, composition, and methods of use |
ES2566646T3 (es) | 2009-06-16 | 2016-04-14 | The Regents Of The University Of Michigan | Vacunas en nanoemulsión |
SI2445526T1 (sl) | 2009-06-24 | 2016-08-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Rekombinantni RSV antigeni |
JP5796011B2 (ja) | 2009-06-24 | 2015-10-21 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン |
JP2012532600A (ja) | 2009-07-07 | 2012-12-20 | ノバルティス アーゲー | 保存された大腸菌免疫原 |
ES2918381T3 (es) | 2009-07-15 | 2022-07-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Composiciones de proteína F de VRS y métodos para producir las mismas |
PT2464658E (pt) | 2009-07-16 | 2015-01-14 | Novartis Ag | Imunogénios de escherichia coli desintoxicados |
CN103977394B (zh) | 2009-07-17 | 2016-03-09 | 翰林大学校产学协力团 | 包含脂质体包胶的寡核苷酸和表位的免疫刺激性组合物 |
EP2281579A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-09 | BioNTech AG | Vaccine composition comprising 5'-Cap modified RNA |
GB0913681D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
GB0913680D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
CN102596980A (zh) | 2009-08-26 | 2012-07-18 | Rna公司 | 源自脂磷壁酸的糖脂及含有该糖脂的组合物 |
EP2470204B1 (en) | 2009-08-27 | 2015-12-16 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Hybrid polypeptides including meningococcal fhbp sequences |
WO2011025542A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Seromic analysis of ovarian cancer |
US20110110980A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-05-12 | Wyeth Llc | Heterlogous prime-boost immunization regimen |
KR20120081587A (ko) | 2009-09-10 | 2012-07-19 | 노파르티스 아게 | 기도 질병에 대한 조합 백신 |
SI2475384T1 (sl) | 2009-09-10 | 2016-12-30 | Merial, Inc. | Nove formulacije cepiva, ki obsegajo adjuvante, vsebujoče saponin |
EP2477652B1 (en) | 2009-09-16 | 2015-04-15 | Vaxart, Inc. | Immunization strategy to prevent h1n1 infection |
GB0917457D0 (en) | 2009-10-06 | 2009-11-18 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Method |
GB0917003D0 (en) | 2009-09-28 | 2009-11-11 | Novartis Vaccines Inst For Global Health Srl | Purification of bacterial vesicles |
GB0917002D0 (en) | 2009-09-28 | 2009-11-11 | Novartis Vaccines Inst For Global Health Srl | Improved shigella blebs |
CA2779798C (en) | 2009-09-30 | 2019-03-19 | Novartis Ag | Conjugation of staphylococcus aureus type 5 and type 8 capsular polysaccharides |
WO2011039631A2 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Novartis Ag | Expression of meningococcal fhbp polypeptides |
WO2011040978A2 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Immunodominant mhc dr52b restricted ny-eso-1 epitopes, mhc class ii monomers and multimers, and uses thereof |
GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
BR112012010531A2 (pt) | 2009-10-27 | 2019-09-24 | Novartis Ag | "polipeptídeos de modificação meningocócica fhbp" |
GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
EP2322555A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-05-18 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Antibodies specific for claudin 6 (CLDN6) |
CN102741289B (zh) | 2009-11-11 | 2016-08-03 | 加尼梅德药物公司 | 密蛋白6(cldn6)特异性的抗体 |
WO2011067758A2 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Protea Vaccine Technologies Ltd. | Immunogenic fragments and multimers from streptococcus pneumoniae proteins |
EP2519265B1 (en) | 2009-12-30 | 2018-11-14 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins |
GB201003333D0 (en) | 2010-02-26 | 2010-04-14 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
GB201003920D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Method of treatment |
GB201003924D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
JP2013521770A (ja) | 2010-03-10 | 2013-06-13 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン組成物 |
WO2011113546A1 (en) | 2010-03-16 | 2011-09-22 | Biontech Ag | Tumor vaccination involving a humoral immune response against self-proteins |
EP2366709A1 (en) | 2010-03-16 | 2011-09-21 | BioNTech AG | Tumor vaccination involving a humoral immune response against self-proteins |
KR20130063493A (ko) | 2010-03-26 | 2013-06-14 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | Hiv 백신 |
GB201005625D0 (en) | 2010-04-01 | 2010-05-19 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
US9744228B2 (en) | 2010-04-07 | 2017-08-29 | Norvartis Ag | Method for generating a parvovirus B19 virus-like particle |
CA2796314A1 (en) | 2010-04-13 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Benzonapthyridine compositions and uses thereof |
HUE048398T2 (hu) | 2010-06-04 | 2020-07-28 | Wyeth Llc | Vakcinakészítmények |
GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
US8658603B2 (en) | 2010-06-16 | 2014-02-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for inducing an immune response |
US9192661B2 (en) | 2010-07-06 | 2015-11-24 | Novartis Ag | Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles |
EP2404936A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-11 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Cancer therapy using CLDN6 target-directed antibodies in vivo |
US20130171185A1 (en) | 2010-07-06 | 2013-07-04 | Ethan Settembre | Norovirus derived immunogenic compositions and methods |
GB201015132D0 (en) | 2010-09-10 | 2010-10-27 | Univ Bristol | Vaccine composition |
GB201101665D0 (en) | 2011-01-31 | 2011-03-16 | Novartis Ag | Immunogenic compositions |
SI2618835T1 (sl) | 2010-09-20 | 2017-10-30 | Biontech Cell & Gene Therapies Gmbh | Antigen-specifični t celični receptorji in t celični epitopi |
CA2809463C (en) | 2010-09-27 | 2021-05-25 | Crucell Holland B.V. | Heterologous prime boost vaccination regimen against malaria |
GB201017519D0 (en) | 2010-10-15 | 2010-12-01 | Novartis Vaccines Inst For Global Health S R L | Vaccines |
MX2013004149A (es) | 2010-10-15 | 2013-09-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Antigeno gb de citomegalovirus. |
US20130345079A1 (en) | 2010-10-27 | 2013-12-26 | Infectious Disease Research Institute | Mycobacterium tuberculosis antigens and combinations thereof having high seroreactivity |
GB201101331D0 (en) | 2011-01-26 | 2011-03-09 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Compositions and uses |
BR112013011420A2 (pt) | 2010-11-08 | 2016-08-02 | Infectious Disease Res Inst | vacinas compreendendo poliptídeos de nucleosídeo hidrolase não específica e esterol 24-c-metil-transferase (smt) para o tratamento e o diagnóstico de leishmaníase |
WO2012072769A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations |
CN103260642B (zh) | 2010-12-14 | 2018-03-16 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 分枝杆菌抗原组合物 |
US20130315959A1 (en) | 2010-12-24 | 2013-11-28 | Novartis Ag | Compounds |
GB201022007D0 (en) | 2010-12-24 | 2011-02-02 | Imp Innovations Ltd | DNA-sensor |
PT2667892T (pt) | 2011-01-26 | 2019-06-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Regime de imunização contra o vsr |
CA2825403C (en) | 2011-01-27 | 2023-02-21 | Gamma Vaccines Pty Limited | Vaccines comprising a combination of gamma irradiated influenza virus and a further immunogen |
AU2011360572B2 (en) | 2011-02-22 | 2017-03-02 | Biondvax Pharmaceuticals Ltd. | Multimeric multiepitope polypeptides in improved seasonal and pandemic influenza vaccines |
DK2691422T3 (en) | 2011-03-29 | 2019-03-18 | Univ California | METHODS AND COMPOSITIONS FOR CYTOMEGALOVIRUS IL-10 PROTEIN |
GB201106357D0 (en) | 2011-04-14 | 2011-06-01 | Pessi Antonello | Composition and uses thereof |
MX350795B (es) | 2011-04-08 | 2017-09-19 | Inmune Design Corp | Composiciones inmunogenicas y metodos para utilizar las composiciones para inducir respuestas inmunes humorales y celulares. |
TW201302779A (zh) | 2011-04-13 | 2013-01-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 融合蛋白質及組合疫苗 |
PT2707385T (pt) | 2011-05-13 | 2017-12-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antigénios de f de rsv pré-fusão |
PL3026064T3 (pl) | 2011-05-13 | 2019-05-31 | Ganymed Pharmaceuticals Gmbh | Przeciwciała do leczenia nowotworu z ekspresją klaudyny 6 |
EA201391456A1 (ru) | 2011-05-17 | 2014-05-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | ВАКЦИНА ПРОТИВ Streptococcus pneumoniae |
KR101949186B1 (ko) | 2011-05-19 | 2019-02-18 | 도레이 카부시키가이샤 | 면역 유도제 |
US20140154206A1 (en) | 2011-05-19 | 2014-06-05 | Toray Industries, Inc. | Immunity induction agent |
WO2012159643A1 (en) | 2011-05-24 | 2012-11-29 | Biontech Ag | Individualized vaccines for cancer |
DK3473267T3 (da) | 2011-05-24 | 2021-10-18 | BioNTech SE | Individualiserede vacciner mod cancer |
CA2836494C (en) | 2011-05-24 | 2023-01-03 | Biontech Ag | Individualized vaccines for cancer |
WO2012170356A1 (en) | 2011-06-04 | 2012-12-13 | Rochester General Hospital Research Institute | Compositions and methods related to p6 of haemophilus influenzae |
MX2013013627A (es) | 2011-06-21 | 2014-04-25 | Oncofactor Corp | Composiciones y metodos para la terapia y diagnostico de cancer. |
EP2729165B1 (en) | 2011-07-06 | 2017-11-08 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Immunogenic combination compositions and uses thereof |
JP2014520807A (ja) | 2011-07-06 | 2014-08-25 | ノバルティス アーゲー | 免疫原性組成物およびその使用 |
CN103764171B (zh) | 2011-07-08 | 2016-08-17 | 诺华股份有限公司 | 酪氨酸连接方法 |
US10030052B2 (en) | 2011-07-25 | 2018-07-24 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Parvovirus Vp1 unique region polypeptides and compositions thereof |
GB201113570D0 (en) | 2011-08-05 | 2011-09-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
GB201114919D0 (en) | 2011-08-30 | 2011-10-12 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Method |
US9358284B2 (en) | 2011-09-14 | 2016-06-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Methods for making saccharide-protein glycoconjugates |
WO2013038156A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Ucb Pharma S.A. | Neutralising antibodies to the major exotoxins tcda and tcdb of clostridium difficile |
JP6170932B2 (ja) | 2011-11-07 | 2017-07-26 | ノバルティス アーゲー | spr0096抗原およびspr2021抗原を含むキャリア分子 |
EP2780034A1 (en) | 2011-11-14 | 2014-09-24 | Crucell Holland B.V. | Heterologous prime-boost immunization using measles virus-based vaccines |
MX354902B (es) | 2011-11-23 | 2018-03-23 | Bioven 3 Ltd | Proteínas recombinantes y sus usos terapéuticos. |
CN104185420B (zh) | 2011-11-30 | 2017-06-09 | 埃默里大学 | 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂 |
EP2785683B1 (en) | 2011-11-30 | 2020-02-05 | Ludwig Institute for Cancer Research Ltd. | Inkt cell modulators and methods of using the same |
GB201120860D0 (en) | 2011-12-05 | 2012-01-18 | Cambridge Entpr Ltd | Cancer immunotherapy |
WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
ES2729967T3 (es) | 2012-02-07 | 2019-11-07 | Infectious Disease Res Inst | Formulaciones de adyuvante mejoradas que comprenden agonistas de TLR4 y métodos para usar las mismas |
WO2013134577A2 (en) | 2012-03-08 | 2013-09-12 | Detectogen, Inc. | Leishmaniasis antigen detection assays and vaccines |
ES2702278T3 (es) | 2012-04-01 | 2019-02-28 | Technion Res & Dev Foundation | Péptidos de inductor de metaloproteinasa de matriz extracelular (emmprin) y anticuerpos de unión |
WO2013167153A1 (en) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Antibodies useful in cancer diagnosis |
PL2850431T3 (pl) | 2012-05-16 | 2018-09-28 | Immune Design Corp. | Szczepionki przeciwko HSV-2 |
SG11201407440WA (en) | 2012-05-22 | 2014-12-30 | Novartis Ag | Meningococcus serogroup x conjugate |
EP2666785A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-27 | Affiris AG | Complement component C5a-based vaccine |
WO2014005958A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Novartis Ag | Immunogenic compositions and uses thereof |
GB201213364D0 (en) | 2012-07-27 | 2012-09-12 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Purification process |
WO2014042780A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-03-20 | Infectious Disease Research Institute | Compositions and methods for treating an active mycobacterium tuberculosis infection |
CA2879939A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Novel method |
US20140037680A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-06 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Novel method |
EP2703483A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-05 | Affiris AG | PCSK9 peptide vaccine |
WO2014043189A1 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Conditionally replication deficient herpes viruses and use thereof in vaccines |
CA2882382A1 (en) | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Novartis Ag | Outer membrane vesicles |
EA201590427A1 (ru) | 2012-10-02 | 2015-09-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Нелинейные сахаридные конъюгаты |
RU2015106791A (ru) | 2012-10-03 | 2016-11-20 | Глэксосмитиклайн Байолоджикалз Са | Иммуногенные композиции |
CA2888982C (en) | 2012-10-24 | 2020-07-21 | Platelet Targeted Therapeutics, Llc | Platelet targeted treatment |
WO2014074785A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Methods of predicting outcome and treating breast cancer |
US10155031B2 (en) | 2012-11-28 | 2018-12-18 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Individualized vaccines for cancer |
AU2013351182C1 (en) | 2012-11-30 | 2018-11-08 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pseudomonas antigens and antigen combinations |
JP6290918B2 (ja) | 2012-12-05 | 2018-03-07 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 免疫原性組成物 |
UY34506A (es) | 2012-12-10 | 2014-06-30 | Fernando Amaury Ferreira Chiesa | Adyuvante de vacunación, preparación y vacunas que lo contienen |
CA2904506A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Bioven 3 Limited | Self-assembling synthetic proteins |
EP3608332B1 (en) | 2013-03-15 | 2022-06-01 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Vaccine against human rhinovirus |
ES2728865T3 (es) | 2013-03-28 | 2019-10-29 | Infectious Disease Res Inst | Vacunas que comprenden polipéptidos de Leishmania para el tratamiento y el diagnóstico de la leishmaniasis |
BR112015025709A2 (pt) | 2013-04-18 | 2017-07-18 | Immune Design Corp | monoterapia com gla para uso em tratamento de câncer |
WO2014180490A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-11-13 | Biontech Ag | Predicting immunogenicity of t cell epitopes |
US9463198B2 (en) | 2013-06-04 | 2016-10-11 | Infectious Disease Research Institute | Compositions and methods for reducing or preventing metastasis |
GB201310008D0 (en) | 2013-06-05 | 2013-07-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition for use in therapy |
BR112015032388A8 (pt) | 2013-06-26 | 2020-01-14 | Univ North Carolina Chapel Hill | glicoproteína e do vírus quimérico da dengue, seus usos, partícula de flavivírus, molécula de ácido nucleico isolado, e composições |
EP3777882A1 (en) | 2013-07-30 | 2021-02-17 | BioNTech SE | Tumor antigens for determining cancer therapy |
WO2015014376A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Biontech Ag | Diagnosis and therapy of cancer involving cancer stem cells |
CA2919773A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Combination immunogenic compositions |
CN105992770B (zh) | 2013-11-01 | 2021-06-25 | 奥斯陆大学 | 白蛋白的变体及其用途 |
EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
CA2929126C (en) | 2013-11-13 | 2020-01-07 | University Of Oslo | Outer membrane vesicles and uses thereof |
DK3069138T3 (en) | 2013-11-15 | 2019-04-08 | Univ Oslo Hf | CTL PEPTID EPITOPES AND ANTIGEN-SPECIFIC T-CELLS, METHODS OF RECOGNITION THEREOF, AND APPLICATIONS THEREOF |
WO2015077442A2 (en) | 2013-11-20 | 2015-05-28 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Grass pollen immunogens and methods and uses for immune response modulation |
EP3071228A2 (en) | 2013-11-20 | 2016-09-28 | La Jolla Institute for Allergy and Immunology | Pan pollen immunogens and methods and uses thereof for immune response modulation |
WO2015092710A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Contralateral co-administration of vaccines |
MX2016008640A (es) | 2013-12-31 | 2016-10-07 | Infectious Disease Res Inst | Formulaciones de vacuna de vial unico. |
KR102396817B1 (ko) | 2014-02-20 | 2022-05-11 | 박사르트, 인크. | 소장 전달을 위한 제형들 |
TW201620927A (zh) | 2014-02-24 | 2016-06-16 | 葛蘭素史密斯克藍生物品公司 | Uspa2蛋白質構築體及其用途 |
WO2015131053A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Alk-Abelló A/S | Polypeptides derived from phl p and methods and uses thereof for immune response modulation |
CN107124869B (zh) * | 2014-03-25 | 2022-04-01 | 美国政府陆军部 | 包含含有单磷酰脂质a(mpla)的脂质体组合物和皂苷的无毒佐剂制剂 |
KR102027429B1 (ko) | 2014-03-26 | 2019-10-01 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 돌연변이 스태필로코쿠스 항원 |
GB201405921D0 (en) * | 2014-04-02 | 2014-05-14 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel methods for inducing an immune response |
CA2951430A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic combinations |
BE1022949B1 (fr) | 2014-06-25 | 2016-10-21 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Composition immunogene |
TW201623329A (zh) | 2014-06-30 | 2016-07-01 | 亞佛瑞司股份有限公司 | 針對骨調素截斷變異體的疫苗及單株抗體暨其用途 |
WO2016011386A1 (en) | 2014-07-18 | 2016-01-21 | University Of Washington | Cancer vaccine compositions and methods of use thereof |
AR101256A1 (es) | 2014-07-21 | 2016-12-07 | Sanofi Pasteur | Composición vacunal que comprende ipv y ciclodextrinas |
ES2924988T3 (es) | 2014-10-10 | 2022-10-13 | Univ Michigan Regents | Composiciones con nanoemulsiones para prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad alérgica e inflamatoria |
WO2016062323A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Biontech Ag | Methods and compositions for diagnosis and treatment of cancer |
US10398768B2 (en) | 2014-11-02 | 2019-09-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compositions for recombinant dengue viruses for vaccine and diagnostic development |
BE1023004A1 (fr) | 2014-12-10 | 2016-10-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Procede de traitement |
WO2016128060A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Biontech Ag | Predicting t cell epitopes useful for vaccination |
WO2016134300A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for attenuated chlamydia as vaccine and vector |
WO2016140702A1 (en) | 2015-03-03 | 2016-09-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Serivces | Display platform from bacterial spore coat proteins |
EP3268034A4 (en) | 2015-03-05 | 2018-11-14 | Northwestern University | Non-neuroinvasive viruses and uses thereof |
WO2016154010A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Makidon Paul | Immunogenic compositions for use in vaccination against bordetella |
JP6903046B2 (ja) | 2015-03-26 | 2021-07-14 | ジーピーエヌ ワクチン プロプライアタリー リミティド | 連鎖球菌ワクチン |
WO2016191553A1 (en) | 2015-05-26 | 2016-12-01 | Ohio State Innovation Foundation | Nanoparticle based vaccine strategy against swine influenza virus |
EP3791859A1 (en) | 2015-06-12 | 2021-03-17 | Vaxart, Inc. | Formulations for small intestinal delivery of rsv and norovirus antigens |
EP3138579A1 (en) | 2015-09-05 | 2017-03-08 | Biomay Ag | Fusion protein for use in the treatment of a hepatitis b virus infection |
SG11201803209QA (en) * | 2015-10-19 | 2018-05-30 | Cadila Healthcare Ltd | New adjuvant and vaccine composition containing the same |
GB201518684D0 (en) | 2015-10-21 | 2015-12-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
GB201518668D0 (en) | 2015-10-21 | 2015-12-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic Comosition |
GB201522132D0 (en) * | 2015-12-15 | 2016-01-27 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
BE1024160A9 (fr) | 2015-12-22 | 2017-12-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Formulation immunogène |
GB201603625D0 (en) | 2016-03-02 | 2016-04-13 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel influenza antigens |
WO2017156461A2 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Aperisys, Inc. | Antigen-binding fusion proteins with modified hsp70 domains |
WO2017158421A1 (en) | 2016-03-14 | 2017-09-21 | University Of Oslo | Anti-viral engineered immunoglobulins |
CN116239693A (zh) | 2016-03-14 | 2023-06-09 | 奥斯陆大学 | 具有改变的FcRn结合的工程化免疫球蛋白 |
BR112018069468A2 (pt) | 2016-03-28 | 2019-07-30 | Toray Industries | agente indutor da imunidade, métodos para preparar uma célula apresentadora de antígeno, para preparar uma célula t citotóxica e para induzir a imunidade |
WO2017167768A1 (en) | 2016-03-28 | 2017-10-05 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Novel vaccine composition |
WO2017201390A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Novel adjuvant compositions |
CA3024313A1 (en) | 2016-05-21 | 2017-11-30 | Infectious Disease Research Institute | Compositions and methods for treating secondary tuberculosis and nontuberculous mycobacterium infections |
WO2017221072A2 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | University Of Oslo | Hla binding vaccine moieties and uses thereof |
RS62390B1 (sr) | 2016-07-20 | 2021-10-29 | BioNTech SE | Izbor neoepitopa kao ciljeva specifičnih za bolest za terapiju sa povećanom efikasnošću |
MX2019002178A (es) | 2016-08-23 | 2019-09-18 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Peptidos de fusion con antigenos enlazados a fragmentos cortos de cadena invariante (cd74). |
GB201614799D0 (en) | 2016-09-01 | 2016-10-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Compositions |
BR112019004913B1 (pt) | 2016-09-16 | 2022-07-12 | Infectious Disease Research Institute | Vacinas que compreendem polipeptídeos de mycobacterium leprae para a prevenção, tratamento e diagnóstico de lepra |
EP3295956A1 (en) | 2016-09-20 | 2018-03-21 | Biomay Ag | Polypeptide construct comprising fragments of allergens |
US11466292B2 (en) | 2016-09-29 | 2022-10-11 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Compositions and methods of treatment |
GB201616904D0 (en) | 2016-10-05 | 2016-11-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vaccine |
WO2018077385A1 (en) | 2016-10-25 | 2018-05-03 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Dose determination for immunotherapeutic agents |
WO2018096396A1 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | University Of Oslo | Albumin variants and uses thereof |
GB201620968D0 (en) | 2016-12-09 | 2017-01-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Adenovirus polynucleotides and polypeptides |
WO2018109220A2 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Institute For Research In Biomedicine | Novel recombinant prefusion rsv f proteins and uses thereof |
GB201621686D0 (en) | 2016-12-20 | 2017-02-01 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods for inducing an immune response |
WO2018178265A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Immunogenic composition, use and method of treatment |
EP3600391A1 (en) | 2017-03-31 | 2020-02-05 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Immunogenic composition, use and method of treatment |
EA201992434A1 (ru) | 2017-04-19 | 2020-03-30 | Инститьют Фор Рисерч Ин Байомедисин | Новые противомалярийные вакцины и антитела, связывающиеся со спорозоитами плазмодия |
WO2018200645A1 (en) * | 2017-04-25 | 2018-11-01 | Adjuvance Technologies, Inc. | Triterpene saponin analogues |
US20210187098A1 (en) | 2017-04-28 | 2021-06-24 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vaccination |
GB201707700D0 (en) | 2017-05-12 | 2017-06-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Dried composition |
WO2018219521A1 (en) * | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Methods for manufacturing an adjuvant |
CN107375921B (zh) * | 2017-06-12 | 2019-10-29 | 商丘美兰生物工程有限公司 | 一种甘草皂苷脂质体免疫佐剂及其制备方法 |
WO2018229708A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Method of treatment |
KR20200029010A (ko) | 2017-07-18 | 2020-03-17 | 인3바이오 리미티드 | 합성 단백질 및 그 치료학적 용도 |
US11723966B2 (en) | 2017-08-14 | 2023-08-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Methods of boosting immune responses |
WO2019035963A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Ohio State Innovation Foundation | NANOPARTICLE COMPOSITIONS FOR VACCINES AGAINST SALMONELLA |
JP2020533338A (ja) | 2017-09-07 | 2020-11-19 | ユニバーシティ オブ オスロUniversity of Oslo | ワクチン分子 |
WO2019048936A1 (en) | 2017-09-07 | 2019-03-14 | University Of Oslo | VACCINE MOLECULES |
WO2019051149A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Infectious Disease Research Institute | LIPOSOMAL FORMULATIONS COMPRISING SAPONIN AND METHODS OF USE |
WO2019079594A1 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | METHODS AND COMPOSITIONS FOR VACCINES AGAINST NOVOVIRUS AND DIAGNOSIS OF NOVOVIRUS |
GB201721068D0 (en) | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hepatitis B immunisation regimen and compositions |
GB201721069D0 (en) | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hepatitis B Immunisation regimen and compositions |
CN111918666A (zh) | 2018-02-02 | 2020-11-10 | Sl瓦西基因公司 | 一种新型疫苗佐剂 |
CA3093509A1 (en) | 2018-03-15 | 2019-09-19 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | 5'-cap-tri nucleotide- or higher oligonucleotide compounds and their uses in stabilizing rna, expressing proteins and in therapy |
EP3569612A1 (en) | 2018-05-18 | 2019-11-20 | Biomay Ag | Treatment and prevention of house dust mite allergies |
JP2021526831A (ja) | 2018-06-12 | 2021-10-11 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | アデノウイルスポリヌクレオチド及びポリペプチド |
EP3581201A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-18 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Escherichia coli o157:h7 proteins and uses thereof |
WO2020030572A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Processes and vaccines |
CN112912097A (zh) | 2018-08-23 | 2021-06-04 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 免疫原性蛋白和组合物 |
WO2020051766A1 (zh) | 2018-09-11 | 2020-03-19 | 上海市公共卫生临床中心 | 一种广谱抗流感疫苗免疫原及其应用 |
EP3849521A1 (en) | 2018-09-14 | 2021-07-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticle vaccine adjuvant and methods of use thereof |
US20220000779A1 (en) | 2018-12-06 | 2022-01-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic compositions |
WO2020128012A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Methods of inducing an immune response |
EP3914708A1 (en) | 2019-01-24 | 2021-12-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Nucleic acid nanostructure platform for antigen presentation and vaccine formulations formed therefrom |
GB201901608D0 (en) | 2019-02-06 | 2019-03-27 | Vib Vzw | Vaccine adjuvant conjugates |
EP3934687A1 (en) | 2019-03-05 | 2022-01-12 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Hepatitis b immunisation regimen and compositions |
KR20220125149A (ko) | 2019-05-25 | 2022-09-14 | 액세스 투 어드밴스드 헬스 인스티튜트 | 애주번트 백신 에멀션을 분무 건조시키기 위한 조성물 및 방법 |
CA3144845A1 (en) | 2019-06-25 | 2020-12-30 | In3Bio Ltd. | Stabilized chimeric synthetic proteins and therapeutic uses thereof |
JP2022542032A (ja) | 2019-07-21 | 2022-09-29 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 治療用ウイルスワクチン |
EP4004018A1 (en) | 2019-07-24 | 2022-06-01 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Modified human cytomegalovirus proteins |
WO2021023691A1 (en) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic composition |
EP3777884A1 (en) | 2019-08-15 | 2021-02-17 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
EP3799884A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-07 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic compositions |
KR20220107166A (ko) | 2019-10-02 | 2022-08-02 | 얀센 백신스 앤드 프리벤션 비.브이. | 스타필로코커스 펩티드 및 사용 방법 |
US20220396797A1 (en) | 2019-11-15 | 2022-12-15 | Infectious Disease Research Institute | Rig-i agonist and adjuvant formulation for tumor treatment |
EP4077356A1 (en) | 2019-12-19 | 2022-10-26 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | S. aureus antigens and compositions thereof |
JP7485771B2 (ja) | 2020-01-16 | 2024-05-16 | ヤンセン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | FimH変異体、その組成物、及びその使用 |
US20230234992A1 (en) | 2020-06-05 | 2023-07-27 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Modified betacoronavirus spike proteins |
US20230293659A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-09-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Truncated fusobacterium nucleatum fusobacterium adhesin a (fada) protein and immunogenic compositions thereof |
US11225508B1 (en) | 2020-09-23 | 2022-01-18 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Mouse-adapted SARS-CoV-2 viruses and methods of use thereof |
CN113999315A (zh) | 2020-10-23 | 2022-02-01 | 江苏省疾病预防控制中心(江苏省公共卫生研究院) | 融合蛋白及其应用 |
EP4237085A1 (en) | 2020-10-28 | 2023-09-06 | Sanofi Pasteur | Liposomes containing tlr4 agonist, preparation and uses thereof |
IL303334A (en) | 2020-12-02 | 2023-07-01 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | The perfect fimh by a donor strand |
KR20230125842A (ko) | 2021-01-12 | 2023-08-29 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | FimH 돌연변이체, 이를 포함하는 조성물 및 이의 용도 |
EP4032547A1 (en) | 2021-01-20 | 2022-07-27 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Hsv1 fce derived fragements for the treatment of hsv |
JP2024510717A (ja) | 2021-02-22 | 2024-03-11 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 免疫原性組成物、使用及び方法 |
WO2022192038A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Northwestern University | Antiviral vaccines using spherical nucleic acids |
CN117320745A (zh) | 2021-03-30 | 2023-12-29 | 维拉瓦克斯股份公司 | Sars-cov-2亚单位疫苗 |
US20240156935A1 (en) | 2021-03-31 | 2024-05-16 | Vib Vzw | Vaccine Compositions for Trypanosomatids |
KR20230164108A (ko) | 2021-04-01 | 2023-12-01 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | E. coli O18 생물접합체의 생산 |
WO2023274860A1 (en) | 2021-06-28 | 2023-01-05 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel influenza antigens |
CN118019754A (zh) | 2021-09-23 | 2024-05-10 | 维拉瓦克斯股份公司 | 诱导pres特异性中和抗体的hbv疫苗 |
WO2023079529A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | King Abdullah University Of Science And Technology | Re-focusing protein booster immunization compositions and methods of use thereof |
WO2023079528A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | King Abdullah University Of Science And Technology | Compositions suitable for use in a method for eliciting cross-protective immunity against coronaviruses |
WO2023114727A1 (en) | 2021-12-13 | 2023-06-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Bacteriophage lambda-vaccine system |
US20230190920A1 (en) | 2021-12-19 | 2023-06-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for long-lasting germinal center responses to a priming immunization |
WO2023144665A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Modified human cytomegalovirus proteins |
WO2023154960A1 (en) | 2022-02-14 | 2023-08-17 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Pan-pneumovirus vaccine compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ230747A (en) * | 1988-09-30 | 1992-05-26 | Bror Morein | Immunomodulating matrix comprising a complex of at least one lipid and at least one saponin; certain glycosylated triterpenoid saponins derived from quillaja saponaria molina |
DK0454735T3 (da) * | 1989-01-23 | 1996-10-07 | Auspharm Int Ltd | Vaccine sammensætning |
GB8919819D0 (en) * | 1989-09-01 | 1989-10-18 | Coopers Animal Health | Complexes having adjuvant activity |
NL9002314A (nl) * | 1990-10-23 | 1992-05-18 | Nederlanden Staat | Immunogene complexen, in het bijzonder iscoms. |
JP3755890B2 (ja) * | 1992-06-25 | 2006-03-15 | スミスクライン・ビーチャム・バイオロジカルス(ソシエテ・アノニム) | アジュバント含有ワクチン組成物 |
WO1994019013A1 (en) * | 1993-02-19 | 1994-09-01 | Smithkline Beecham Corporation | Influenza vaccine compositions containing 3-o-deacylated monophosphoryl lipid a |
CN1087176C (zh) * | 1993-03-23 | 2002-07-10 | 史密斯克莱·比奇曼生物公司 | 含有3-o脱酰基单磷酰脂a的疫苗制剂 |
AU676340B2 (en) * | 1993-05-25 | 1997-03-06 | Wyeth Holdings Corporation | Adjuvants for vaccines against respiratory syncytial virus |
AUPM873294A0 (en) * | 1994-10-12 | 1994-11-03 | Csl Limited | Saponin preparations and use thereof in iscoms |
GB9718901D0 (en) † | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
-
1996
- 1996-01-04 UA UA97105147A patent/UA56132C2/uk unknown
- 1996-04-01 DE DE1996637254 patent/DE69637254T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 TR TR97/01252T patent/TR199701252T1/xx unknown
- 1996-04-01 SI SI9630759T patent/SI0955059T1/sl unknown
- 1996-04-01 EP EP19980201600 patent/EP0884056A1/en not_active Ceased
- 1996-04-01 PL PL96322968A patent/PL184061B1/pl unknown
- 1996-04-01 ES ES96910019T patent/ES2140076T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 DK DK96910019T patent/DK0822831T4/da active
- 1996-04-01 DK DK99201323T patent/DK0955059T3/da active
- 1996-04-01 KR KR1019970707527A patent/KR100463372B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 WO PCT/EP1996/001464 patent/WO1996033739A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-01 BR BR9608199A patent/BR9608199B1/pt active IP Right Grant
- 1996-04-01 AP APAP/P/1997/001123A patent/AP771A/en active
- 1996-04-01 RO RO97-01969A patent/RO119068B1/ro unknown
- 1996-04-01 CN CN96193443A patent/CN1111071C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 AT AT96910019T patent/ATE186842T1/de active
- 1996-04-01 DE DE1996605296 patent/DE69605296T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 AT AT99201323T patent/ATE373487T1/de active
- 1996-04-01 CA CA 2217178 patent/CA2217178C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 SI SI9630076T patent/SI0822831T2/sl unknown
- 1996-04-01 NZ NZ30536596A patent/NZ305365A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 EA EA199700272A patent/EA000839B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 CZ CZ0337997A patent/CZ296216B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 HU HU9801560A patent/HU227944B1/hu unknown
- 1996-04-01 AU AU53345/96A patent/AU693022B2/en not_active Expired
- 1996-04-01 CN CNB021529787A patent/CN1289065C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 CN CNB021529795A patent/CN1248737C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 EP EP96910019A patent/EP0822831B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 JP JP53212296A patent/JP3901731B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 SK SK1442-97A patent/SK282017B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 EP EP19990201323 patent/EP0955059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 PT PT99201323T patent/PT955059E/pt unknown
- 1996-04-01 ES ES99201323T patent/ES2293708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 MY MYPI96001550A patent/MY134811A/en unknown
- 1996-04-23 IL IL11800496A patent/IL118004A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 MA MA24212A patent/MA23850A1/fr unknown
- 1996-04-23 AR AR33625396A patent/AR001686A1/es unknown
- 1996-04-23 TW TW85104841A patent/TW515715B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-24 DZ DZ960068A patent/DZ2026A1/fr active
- 1996-09-16 SA SA96170297A patent/SA96170297B1/ar unknown
-
1997
- 1997-10-21 NO NO19974859A patent/NO322190B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 OA OA70114A patent/OA10629A/en unknown
- 1997-10-24 BG BG101995A patent/BG63491B1/bg unknown
-
1998
- 1998-06-03 AU AU69873/98A patent/AU699213B2/en not_active Expired
- 1998-08-11 HK HK98109853A patent/HK1009086A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-25 GR GR990402990T patent/GR3031912T3/el unknown
-
2000
- 2000-04-28 HK HK00102603A patent/HK1025244A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-16 CY CY0800001A patent/CY2588B2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100463372B1 (ko) | 사포닌및스테롤을함유한백신 | |
US6846489B1 (en) | Vaccines containing a saponin and a sterol | |
AU714930B2 (en) | Vaccines | |
EP0576478B2 (en) | Herpes simplex vaccine comprising hsv glycoprotein gd and 3 deacylated monophosphoryl lipid a | |
US20110243971A1 (en) | Vaccines | |
MXPA97008226A (es) | Vacunas que contienen una saponina y un esterol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20160401 |