PT955059E - ''vacinas contendo uma saponina e um esterol'' - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "VACINAS CONTENDO DMA SAPONINA E UM ESTEROL" A presente invenção refere-se a novas formulações de vacina, a métodos para a sua produção e utilização em medicina. Em particular, a presente invenção refere-se a vacinas contendo um antigénio, a fracção imunologicamente activa derivada da casca de Quillaja Saponaria Molina conhecida como QS21, e um esterol.
As fracções de saponina imunologicamente activas tendo actividade adjuvante derivadas da casca da árvore da América do Sul Quillaja Saponaria Molina são conhecidas nesta técnica. Por exemplo Qs21, também conhecida como QA21, uma fracção purificada por Hplc da árvore Quillaja Saponaria Molina e é divulgado o seu método de produção (como QA21) na Patente U.S. N° 5057540. A saponina Quillaia também foi apresentada como um adjuvante por Scott et al., Int. Archs. Allergy Appl. Immun., 1985, 77, 409. Contudo, a utilização de QS21 como um adjuvante está associada a certas desvantagens. Por exemplo, quando QS21 é injectada num mamífero sob a forma de uma molécula livre foi observado que ocorre necrose, ou seja, morte localizada de tecido, no sítio da injecção.
Verificou-se agora, de um modo surpreendente que a necrose no sítio da injecção pode ser evitada pela utilização de formulações contendo uma combinação de QS21 e um esterol. 1
Os esteróis preferidos incluem β-sitosterol, estigmasterol, ergosterol, ergocalciferol e colesterol. Estes esteróis são bem conhecidos na técnica, por exemplo o colesterol é divulgado no Merck Index, 11a Ed., página 341, como um esterol encontrado na gordura animal que ocorre de forma natural.
Num primeiro aspecto a presente invenção proporciona assim uma composição para vacina compreendendo um antigénio, QS21, e um esterol, caracterizado por a proporção QS21:esterol ser desde 1:1 até 1:100 (p/p), por o QS21 ser pelo menos 90% puro, e por a composição de vacina conter um veiculo lipossomal. De um modo preferido, as composições da invenção contêm QS21 em forma, substancialmente forma, ou seja, o QS21 está, pelo menos, 95% puro, e de um modo muito preferido, pelo menos, 98% puro. As composições da invenção compreendendo QS21 e colesterol apresentam reactogenicidade diminuída em comparação com composições em que o colesterol está ausente, enquanto que o efeito adjuvante é mantido. Além disso, é sabido que QS21 se degrada em condições básicas onde o pH seja 7 ou mais elevado. Uma outra vantagem das presentes composições consiste no facto da estabilidade de QS21 para hidrólise mediada por base ser aumentada em formulações contendo colesterol A proporção QS21:esterol será tipicamente na ordem de 1:100 a 1:1 peso por peso. De um modo preferido, estará presente esterol em excesso, sendo a proporção QS21:esterol de, pelo menos, 1:2 p/p. Tipicamente para administração em humanos, o QS21 e o esterol estarão presentes numa vacina numa gama de cerca de 1 pg a cerca de 100 pg, de um modo preferido, cerca de 10 pg a cerca de 50 pg por dose. 2
Os lipossomas contêm, de um modo preferido, um lípido neutro, por exemplo fosf atidilcolina, a qual é, de um modo preferido, não cristalino à temperatura ambiente, por exemplo fosfatidilcolina da gema de ovo, dioleoilfosfatidilcolina ou dilaurilfosfatidilcolina. Os lipossomas podem também conter um lipido carregado, o que aumenta a estabilidade da estrutura lipossoma-QS21 para lipossomas compostos por lipidos saturados. Nestes casos, a quantidade de lipido carregado é, de um modo preferido, 1-20% p/p, de um modo muito preferido 5-10%. A proporção entre esterol e fosfolípido é de 1-50% (mol/mol), de um modo muito preferido 20-25%.
De um modo preferido, as composições da invenção contêm MPL (mono-fosforil lipido A 3-desacilado, também conhecido como 3D-MPL). O 3D-MPL é conhecido do documento GB 2220211 (Ribi) como uma mistura de 3 tipos de monofosforil lipido A des-O-acilado com 4, 5 ou 6 cadeias aciladas e é fabricado por Ribi
Immunochem, Montana. Uma forma preferida é apresentada no Pedido de Patente Internacional 92/116556.
As composições apropriadas da invenção são aquelas em que os lipossomas são inicialmente preparados sem MPL, sendo então adicionado MPL, de um modo preferido sob a forma de partículas de 100 nm. O MPL não está, deste modo, contido no interior da membrana da vesícula (conhecido como MPL por fora). As composições onde o MPL está contido no interior da membrana da vesícula (conhecido como MPL por dentro) constituem também um aspecto da invenção. O antigénio pode estar contido no interior da membrana da vesícula ou pode estar contido ou fora da membrana da vesícula. De um modo preferido, os antigénios solúveis encontram-se fora e antigénios hidrofóbicos ou 3 lipidados estão contidos tanto no interior como no exterior da membrana.
De um modo preferido, as formulações da vacina irão conter uma composição de antigénio ou antigénica capaz de desencadear uma resposta imunitária contra um agente patogénico humano ou animal. As composições de antigénio ou antigénicas conhecidas na técnica podem ser utilizadas nas composições da invenção, incluindo antigénios polissacarideos, composições antigénio ou antigénicas derivadas de Hiv-l, (tais como gp 120 ou gp 160), qualquer um dos virus da Imunodeficiência Felina, vírus do herpes humano ou animal, tais como gD ou seus derivados, ou proteína Imediatamente Precoce, tal como ICP27 de HSVl ou HSV2, citomegalovírus (especialmente humano) (tal como gB ou seus derivados), Vírus da Varicella Zoster (tais como gpl, II ou III), ou de um vírus da hepatite, tal como o vírus da hepatite B, por exemplo, antigénio de Superfície da Hepatite B ou um seu derivado, vírus da hepatite A, vírus da hepatite C e vírus da hepatite E, ou de outros agentes patogénicos virais, tais como vírus Sincicial Respiratório (por exemplo, as proteínas HSRV F e G ou seus fragmentos imunogénicos apresentados na Patente U.S. N° 5149650 ou polipéptidos quiméricos contendo fragmentos imunogénicos de proteínas HSRV F e G, por exemplo glicoproteína FG divulgada na Patente dos U.S. N° 5194595), antigénios derivados de estirpes da meningite, tais como meningite A, B e C, Streptoccoccus pneumoniae, vírus do papiloma humano, vírus da Influenza, Haemophilus influenza B (Hib), Vírus Epstein Barr (EBV), ou derivados de agentes patogénicos bacterianos, tais como Salmonella, Neisseria, Borrelia (por exemplo OspA ou OspB ou seus derivados), ou Chlamydia, ou Bordetella, por exemplo, P.69, PT e FHA, ou derivados de parasitas, tais como plasmódio ou toxoplasma. 4 A glicoproteína D de HSV (gD) ou seus derivados constitui um antigénio preferido para vacina. Encontra-se localizada na membrana virai e é, também, encontrada no citoplasma de células infectadas (Eisenberg R. J. et al.; J of Virol 1980 35 428-435). Compreende 393 aminoácidos incluindo um péptido sinal e tem um peso molecular de aproximadamente 60 kD. De todas as glicoproteínas de envelope de HSV esta é, provavelmente, a melhor caracterizada (Cohen et al., Virology 60 157-166). É sabido que desempenha in vivo um papel central na ligação virai a membranas celulares. Além disso, a glicoproteína D revelou ser capaz de desencadear anticorpos neutralizadores in vivo e proteger animais de um desafio letal. Uma forma truncada da molécula gD é desprovida da região âncora terminal C e pode ser produzida em células de mamíferos sob a forma de uma proteína solúvel que é exportada para o sobrenadante da cultura de células. Essas formas solúveis de gD são preferidas. A produção de formas truncadas de gD é descrita no documento EP 0139417. De um modo preferido, a gD é descrita no documento EP 0139417. De um modo preferido, a gD é derivada de HSV-2. Uma forma de realização da invenção é uma glicoproteína D truncada de 308 aminoácidos de HSV-2 que compreende os aminoácidos 1 a 306 da glicoproteína que ocorre naturalmente, com a adição de Asparagina e Glutamina na extremidade terminal C da proteína truncada desprovida da sua região de âncora na membrana. Esta forma da proteina inclui o péptido sinal, o qual é clivado para permitir que a proteína solúvel de 283 aminoácidos madura seja segregada a partir da célula hospedeira.
Num outro aspecto da invenção, o antigénio de superfície da Hepatite B é um antigénio preferido da vacina. 5
Tal como é aqui utilizada, a expressão 'antigénio de superfície da Hepatite B' ou 'HBsAg' inclui qualquer antigénio HBsAg ou seu fragmento que apresente a antigenicidade do antigénio superficial HBV. Deverá ser entendido que, para além dos 226 aminoácidos da sequência do antigénio HBsAg (ver Tiollais et al., Nature, 317, 489 (1985) e referências nele contidas), o HBsAg, tal como é aqui descrito, pode, caso seja desejado, conter toda ou parte de uma sequência pre-S tal como é descrito nas referências acima indicadas e no documento ep-a-0278940. Em particular, o HBsAg pode compreender um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos compreendendo os resíduos 12-52 seguidos pelos resíduos 133-145, seguidos pelos resíduos 175-400 da proteína-L de HBsAg relativos à grelha de leitura aberta num vírus da Hepatite B de serotipo ad (este polipéptido é referido como L*; ver documento EP 0414374). O HBsAg no âmbito da invenção pode também incluir o polipéptido pre-Sl-preS2-S descrito no documento EP 0198474 (Endotronics) ou seus análogos próximos tais como os descritos no documento EP 0304578 (Mc Cormick e Jones). O HBsAg, tal como é aqui descrito, pode também referir-se a mutantes, por exemplo o mutante de fuga descrito no documento WO 91/14703 ou Pedido de Patente Europeia Número 0511855A1, especialmente HBsAg em que a substituição do aminoácido na posição 145 é de arginina para glicina.
Normalmente o HBsAg apresenta-se sob a forma de partículas. As partículas podem compreender, por exemplo, a proteína S isolada ou podem compreender partículas compostas, por exemplo (L*, S) onde L* é como acima definido e S indica a proteína-S de HBsAg. A referida partícula apresenta-se, vantajosamente, sob a forma em que é expressa na levedura. 6 A preparação de proteína-S do antigénio de superfície da hepatite B está bem documentada. Ver por exemplo, Hatford et al., (1983) em Develop. Biol. Standard 54, página 125, Gregg et al., (1987) em Biotechnology, 5, página 479, documento EP 0226846, EP 0299108 e as referências neles contidas.
As formulações no âmbito da invenção podem também conter um antigénio antitumoral e ser útil para o tratamento imunoterapêutico de cancros. A preparação da vacina está geralmente descrita em New Trends and Developments in Vaccines, editado por Voller et al., University Park Press, Baltimore, Maryland, U.S.A. 1978. A encapsulação no interior de lipossomas é descrita, por exemplo, por Fullerton, Patente U.S. 4235877. A conjugação de proteínas com macromoléculas é apresentada, por exemplo, por Likhite, Patente U.S. 4372945 e por Armor et al., Patente U.S. 4474757. A quantidade de proteína em cada dose de vacina é seleccionada como uma quantidade que induz uma resposta imunoprotectora sem efeitos colaterais adversos significativos nas vacinas comuns. Essa quantidade irá variar dependendo do imunogénio específico utilizado e de como é apresentado.
Geralmente, espera-se que cada dose compreenda 1-1000 mcg de proteína, de um modo preferido 2-100 mcg, de um modo muito preferido 4-40 mcg. Uma quantidade óptima para uma determinada vacina pode ser calculada a partir de estudos padronizados envolvendo a observação de respostas imunitárias apropriadas em indivíduos. A seguir a uma vacina inicial, os indivíduos podem receber um ou vários reforços imunizadores do referido, adequadamente espaçados. 7
As formulações da presente invenção podem ser usadas com finalidades profilácticas e terapêuticas.
De acordo com outro aspecto, a invenção proporciona assim a utilização de uma vacina da invenção para o tratamento de doentes humanos. A invenção proporciona um método de tratamento compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma vacina da presente invenção a um doente. Em particular, a invenção proporciona um método para o tratamento de infecções virais, bacterianas, parasitárias ou de cancro, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma vacina da presente invenção a um doente.
Os exemplos e dados seguintes ilustram a invenção.
Exemplos 1.1 Método de preparação de lipossomas:
Uma mistura de lipido (tal como fosfatidilcolina, da gema de ovo ou sintética) e colesterol num solvente orgânico, é seca sob vácuo (ou alternativamente sob uma corrente de gás inerte) . Uma solução aquosa (tal como solução salina tamponada com fosfato) é então adicionada, e o recipiente é agitado até que todo o lipido se encontre em suspensão. Esta suspensão é então microfluidizada até que o tamanho do lipossoma se reduza até 100 nm, sendo então filtrada através de um filtro de 0,2 pm. A extrusão ou sonicação pode substituir este passo. Tipicamente a proporção colesterol:fosfatidilcolina é de 1:4 (p/p), e a solução aquosa é adicionada para dar origem a uma concentração final de colesterol de 5 a 50 mg/mL. Se MPL em solução orgânica 8 for adicionado ao lipido em solução orgânica, os lipossomas finais irão conter MPL na membrana (referido como MPL por dentro).
Os lipossomas têm um tamanho definido de 100 nm e são referidos como SUV (para vesiculas unilamelares pequenas). Se esta solução for congelada e descongelada de um modo repetido as vesiculas fundem-se para formar estruturas multilamelares grandes (MLV) com um tamanho variando entre 500 nm e 15 pm. Os lipossomas, por si, são estáveis ao longo do tempo e não têm capacidade fusogénica. 1.2 Processo de formulação: QS21 em solução aquosa é adicionada aos lipossomas. Esta mistura é então adicionada à solução de antigénio que poderá, caso seja desejado, conter MPL sob a forma de partículas de 100 nm. 1.3 A actividade lítica de QS21 é inibida por lipossomas contendo colesterol.
Quando QS21 é adicionada a eritrócitos, estes sofrem lise libertando hemoglobina. Esta actividade lítica pode também ser medida utilizando lipossomas que contenham colesterol na sua membrana e um corante fluorescente encapsulado, carboxifluoresceína - à medida que os lipossomas sofrem lise o corante é libertado e pode ser monitorizado por meio de espectroscopia de fluorescência. Se os lipossomas fluorescentes 9 não contiverem colesterol nas suas membranas não se observará lise dos lipossomas.
Se o QS21 for incubado com lipossomas contendo colesterol antes da sua adição a eritrócitos, a lise dos eritrócitos é diminuída dependendo da proporção entre colesterol e QS21. Se se utilizar uma proporção 1:1 não se detectará actividade litica. Se os lipossomas não contiverem colesterol, a inibição da lise requer um excesso de mil vezes de fosfolipido em proporção a QS21. 0 mesmo acontece utilizando lipossomas fluorescentes para medir a actividade litica.
No gráfico abaixo, a actividade litica de 4 pg de QS21 tratada com lipossomas sem colesterol (1 mg de lecitina de gema de ovo por mL) ou contendo colesterol (1 mg de lecitina, 500 pg de colesterol por mL) foi medida por fluorescência.
Comparação da captura de QS21 pelos lipossomas contendo ou não tendo colesterol
10
Os dados revelam que QS21 se associa de um modo específico com colesterol numa membrana, desse modo causando lise (de células ou de lipossomas fluorescentes)
Se QS21 se associar primeiro a colesterol em lipossomas deixa de ser lítico em proporção a células ou a outros lipossomas. Isto requer uma proporção mínima de 0,5:1 col:QS21 (p/p) O colesterol é insolúvel em soluções aquosas e não forma uma suspensão estável. Na presença de fosfolípidos, o colesterol permanece no interior da camada dupla de fosfolípido que pode formar uma suspensão estável de vesículas denominadas lipossomas. Para evitar a necessidade de adicionar fosfolípidos foi tentado um derivado solúvel. O sebacato de polioxietanil-colesterol é solúvel em água a 60 mg/mL, contudo, mesmo com um excesso de 2 000 vezes (p/p) em proporção a QS21 não foi detectada qualquer redução na actividade lítica de QS21. 1.4 Estabilidade aumentada de QS21 por lipossomas contendo colesterol. A QS21 é muito susceptível a hidrólise a um pH acima de 7. Esta hidrólise pode ser monitorizada medindo a diminuição no pico correspondendo a QS21 em HPLC de fase reversa. Por exemplo, o gráfico abaixo indica que com pH 9 e com uma temperatura de 37° C, 90% de QS21 é hidrolisado no espaço de 16 horas. Se os lipossomas contendo colesterol forem adicionados a QS21 numa proporção de 2:1 (col:QS21 p/p) nenhuma hidrólise será detectada nas mesmas condições. Se a proporção for de 1:1, serão degradados 10% de QS21. 11
Incubação de 9η ^ Λ υ ug de QS21 na presença de SUV contendo colesterol a nn o j
a PH 9 durante 16 horas a 37°C
Conclui-se que quando QS21 se associa com lipossomas contendo colesterol estes se tornam muito menos susceptíveis a hidrólise mediada por base. 0 produto de hidrólise é descrito como não tendo qualquer actividade adjuvante quando administrado por via parentérica, e assim vacinas contendo QS21 têm que ser formuladas a pH acidico e mantidas a 4o C para se manter a composição adjuvante. A utilização de lipossomas pode ultrapassar este requisito. 1.5 Estudos sobre reactogenicidade:
Ratinhos injectados no músculo tibial com 5 pg de QS21 (ou digitonina) adicionado a quantidades crescentes de lipossomas (expressas em termos de pg de colesterol). A actividade litica é expressa como a pg equivalentes de QS21, o que significa a quantidade de QS21 necessária para se conseguir a mesma hemólise da amostra. 12 A vermelhidão, necrose e toxicidade no músculo no sitio da injecção foram classificados visualmente após sacrifício dos ratinhos. formulação actividade lítica em pg vermelhidão necrose toxicidade QS21 + PBS 5 +++ + +++ QS21 + 1 pg col (SUV) 4 +++ + ++++ QS21 + 5 pg col (SUV) 0 - - + QS21 + 25 pg col (SUV) 0 ± - + SUV 0 - - - digitonina 5 - - + PBS 0 — - -
Experiência Formulação Dia 0 hemólise Dia 1 hemólise Dia 3 hemólise Coelho n0 6 QS21 50 pg 596 1 670 460 Coelho n° 7 540 602 594 Col em Coelho n° 8 SUV 50 pg 611 + 1 873 803 Coelho n° 9 (1:1) 521 507 616 Coelho n" 10 1 092 787 555 Média 672 1 088 606 DP 238 636 125
Os dados revelam que quando a actividade lítica é abolida pela adição de lipossomas contendo colesterol, a toxicidade devida a QS21 é também abolida. 13
1.6 Reactogenicidade intra-muscular em coelhos Valores em U.I./L
Experiência Formulação Dia 0 hemólise Dia 1 hemólise Dia 3 hemólise Coelho n° 1 1078 8650 1523 Coelho n° 2 1116 4648 1435 Coelho n° 3 QS21 50 pg 660 + 4819 684 Coelho n° 4 592 5662 684 Coelho n° 5 3400 7528 1736 Média 1369 6261 1212 DP 1160 1757 495 Experiência Formulação Dia 0 hemólise Dia 1 hemólise Dia 3 hemólise Coelho n° 6 QS21 50 .pg 596 1 670 460 Coelho n° 7 Col em 540 602 594 Coelho n° 8 SUV 50 pg 611 ± 1 873 803 Coelho n° 9 (1:1) 521 507 616 Coelho n° 10 1 092 787 bbb Média 672 1088 606 DP 238 636 125
Experiência Formulação Dia 0 hemólis e Dia 1 hemólise Dia 3 hemólise Coelho n° 11 QS21 50 pg 332 344 387 Coelho n" 12 Col em 831 662 6 9 4 Coelho n° 13 SUV 150 ng 464 356 519 Coelho n° 14 (1:3) 528 720 614 Coelho n° 15 1027 568 849 Ué dia 637 530 613 DP 285 173 175
Experiência Formulação Dia 0 hemólise Dia 1 hemólise Dia 3 hemólise Coelho n° 16 QS21 50 pg 540 769 745 Coelho n° 17 Col em 498 404 471 Coelho n° 18 SUV 250 pg 442 + 717 (4535) Coelho n° 19 (1:5) 822 801 925 Coelho n° 20 3182 2410 960 Média 1097 1020 775 (1527) DP 1175 793 224 (1692) 14
Experiência Formulação Dia 0 hemólise Dia 1 hemólise Dia 3 hemólise Coelho n° 21 321 290 378 Coelho n° 22 660 535 755 Coelho n° 23 PBS 650 ± 603 473 Coelho n° 24 1395 (3545) (5749) Coelho n° 25 429 323 263 Média 691 438 (1059) 467 (1523) DP 419 155 (1396) 210 (2369)
Os dados revelam que a adição de lipossomas contendo colesterol à formulação reduz de significativamente a elevação em CPK (creatina-fosfo-cinase) causada pelo QS21. Como o aumento de CPK é uma medida da lesão muscular isto indica diminuição da lesão muscular que é confirmada por histopatologia. 1.7 Ligação do complexo lipossoma-QS21 a alúmen. A QS21 foi incubada com lipossomas neutros contendo colesterol em excesso assim como colesterol radioactivo e em seguida incubada com alúmen (A1(0H)3) em PBS. Isoladamente, nem lipossomas neutros nem QS21 se ligam a alúmen em PBS, contudo lipossomas carregados negativamente ligam-se. Contudo, quando em conjunto, QS21 e lipossomas neutros ligam-se a alúmen. 0 sobrenadante não continha nem QS21 (ensaiado pelo teste com orcinol) nem colesterol radioactivo.
Isto indica que QS21 se ligou aos lipossomas e permite que a combinação lipossoma-QS21 se ligue ao alúmen. Isto pode ter como origem uma carga negativa que é imposta aos lipossomas pela QS21, ou uma exposição de regiões hidrofóbicas nos lipossomas. 15
Os resultados também significam que QS21 não extrai colesterol da membrana.
Isto indica que composições da invenção podem ser usadas em vacinas à base de alúmen.
1.8 Comparação de QS21/MPL lipossomal e QS21+MPL livre para a indução de anticorpo e de CMI
Foram preparados SUV por extrusão (EYPC:col:MPL 20:5:1)
Para MPL fora, os lipossomas foram preparados sem MPL e MPL adicionado como partículas de 100 nm. A QS21 foi adicionada antes do antigénio. Col:QS21 = 5:1 (p/p)
Os MLV foram produzidos por congelação-descongelação de SUV 3x antes da adição de antigénio.
Para ter o antigénio preso, o antigénio foi adicionado a SUV antes da congelação-descongelação e QS21 foi adicionada após congelação-descongelação. Encapsulamento de antigénio = 5% dentro, 95% fora ratinhos (balb/c para gD, BlOBR para RTSs) foram injectados duas vezes na almofada da pata gD é a glicoproteína D do vírus Herpes Simplex. RTSs é o antigénio superficial da Hepatite B (HB5Ag) geneticamente modificado a fim de conter um epitopo a partir do esporozoito do Plasmodium falciparum. 16 ag = 10 pg RTSs Títulos anti HB5Ag 15 dias após aplicação formulação IgGl IgG2a IgG2b SUV/QS + MPL(fora) + Ag 1175 10 114 71753 MLV/QS + MPL(fora) + Ag 2247 11 170 41755 MLV/QS/MPL(dentro) + Ag 969 7073 18827 MLV/QS/MPL(dentro) /Ag dentro)+Ag 1812 2853 9.93 QS + MPL + Ag 372 9294 44457 Ag <100 <100 <100 SUV/QS + MPL (fora) <100 <100 <100 MLV/QS/MPL(dentro) <100 <100 <100 ag = 20 gg gD Anti-gD CMI formulação IgG IFN-g9 6 h IL2 48 h (pg/mL) pg/mL SUV/QS + MPL(fora) + Ag 2347 1572 960 SUV/QS + MPL(dentro) + Ag 2036 1113 15 MLV/QS + MPL (fora) + Ag 1578 863 15 MLV/QS/MPL (dentro) + Ag 676 373 15 MLV/QS/MPL (dentro)/Ag(dentro) + Ag 1064 715 15 QS + MPL + Ag 1177 764 15 Ag <100 567 44 SUV/QS + MPL (fora) <100 181 15 MLV/QS/MPL (dentro) <100 814 105
Os dados revelam que SUV/QS+MPL(fora) induz títulos de anticorpo elevados, pelo menos tão bons como os de QS21+MPL, assim como induz 1L2, um marcador de imunidade mediada por células, enquanto que extingue a reactogenicidade de QS21.
Resultados adicionais de uma segunda experiência comparando QS21 e QS21 na presença de colesterol (SUV) em ratinhos balb/c com HSV gD como antigénio são indicados mais abaixo: 17
Isotipos 7 dias pós II Formulação antigénio IgG 7 IgG 14 IgGl IgG2a IgG2b pós II pós II pg/ml O, o pg/ml O. O pg/ml O. O (GMT) (GMT) SUV/QS21 + (5 pg) 20290 16343 331 26 716 56 22217 17 MPL por fora gD SUV/QS21/ gD (5 pg) 12566 10731 418 44 412 44 111 12 MPLin QS21 + MPL gD (5 pg) 10504 10168 200 34 285 48 107 18 SUV/QS21+ nenhum 0 0 0 0 0 0 0 0 MPL por fora QS21 gD (5 pg) 3 468 4 132 156 66 67 28 14 6 SUV/QS21 gD (5 pg) 11253 11589 484 57 304 36 65 8 1.9 Comparação de gpl20 mais MPL/QS21 lipossomai com MPL/QS21 livre
Lipossomas = SUV contendo MPL na membrana Col:QS21 =6:1 A resposta foi testada duas semanas após uma imunização
Formulação proliftn IFN-g ng/mL IL2 pg/mL IL5 pg/ml SUV/MPL/QS21 + Ag 12606 16,6 59 476 MPL+QS21 +Ag 16726 15, 8 60 404 18
Após segunda imunização
Formulação proliftn IFN-g IL2 IL5 ng/mL pg/mL pg/mL SUV/MPL/QS21 + Ag 12606 135 0 250 MPL+QS21 + Ag 16726 60 0 500
Os dados revelam que QS21 associou-se com lipossomas contendo colesterol e MPL induziu resposta Thl/ThO igual a MPL+QS21. A esta proporção de colesterol para QS21, QS21 é não tóxico em coelhos (por CPK).
Para esta proporção de colesterol para QS21, QS21 é não tóxico em coelhos (por CPK)
Numa segunda experiência ratinhos balb/c foram imunizados no interior da almofada da pata com gpl20 na presença de QS21 ou QS21 + SUV contendo colesterol. Foi medida a actividade citotóxica de linfócitos T nas células do baço.
Proporção efector:alvo
19
Isto demonstra que QS21 isoladamente induz actividade CTL, e que QS21 na presença de lipossomas contendo colesterol induz actividade CTL pelo menos tão boa como, ou melhor do que, QS21 isoladamente. 2. Vacinas 2.1 Formulações de partículas HBsAg L*,S.
As partículas HB5Ag L*,S podem ser formuladas como se segue: São incubadas 10 pg de partículas HB5Ag L*,S/dose 1 h à temperatura ambiente sob agitação. O volume é ajustado utilizando água para injecção e uma solução de PBS e é completado até um volume final de 70 pL/dose com uma solução aquosa de QS21 (10 pg/dose). O pH é mantido a 7 ± 0,5.
Podem ser preparadas formulações semelhantes utilizando 1 e 50 pg de HB5Ag L*,S e também utilizando o antigénio HBsAg S.
Estas formulações podem ser testadas no modelo terapêutico substituto de marmota utilizando antigénios de HBV de marmota como um modelo.
Modelo de Marmota DQ QS21 i.e., QS21/colesterol ou QS21 arrefecida bruscamente) pode ser testado no modelo terapêutico de marmota em que os animais são infectados com o virus de um modo crónico. 20 A vacina específica para o vírus da hepatite de marmota pode ser adicionada, misturada como QS21 isoladamente ou DQ e com ou sem MPL e administrada aos animais todos os meses durante 6 meses. A eficácia da vacina pode ser avaliada através de depuração de ADN virai. 2.2 Modelo de Cobaia (HSV) 2.2.1 Modelo profiláctico
Grupos de 12 cobaios Hartley fêmeas foram injectados por via intramuscular no dia 0 e no dia 28 com as formulações que se seguem:
Ia experiência: gD 5 pg + QS21 50 pg + SUV contendo 50 pg de colesterol gD 5 pg + QS21 100 pg + SUV contendo 100 pg de colesterol gD 5 pg + QS21 50 pg + SUV contendo 250 pg de colesterol gD 5 pg + QS21 50 pg 2a experiência: gd 5 pg + MPL 12,5 pg + QS21 12,5 pg + SUV contendo 62,5 pg de colesterol, ou deixado por tratar.
Os animais foram sangrados aos 14 e 28 dias após a segunda imunização, e os soros foram testados quanto aos seus títulos de anticorpos específicos para gD em ELISA. 21
Os animais foram então expostos intravaginalmente com 10x5 pfu da estirpe HSV-2 MS. Os animais foram avaliados diariamente desde o dia 4 até ao dia 12 para avaliação de lesões herpáticas primárias. A avaliação foi a seguinte:
Lesões vaginais: - sangramento =0,5 - vermelhidão durante um ou 2 dias sem sangramento - vermelhidão e sangramento durante um dia = 1 - vermelhidão sem sangramento durando pelo menos 3 dias = 1
Vesículas herpéticas externas: - < 4 vesículas pequenas = 2 - >= 4 vesículas pequenas ou uma vesícula grande 4 >= 4 grandes lesões 8 grandes lesões = 16 - lesões grandes fundidas em toda a superfície genital externa = 32 22
Os resultados são indicados na tabela a seguir:
Modelo Profiláctico
Experiência 1 (ccl refere—se a SUV contendo colesterol) n FORMULAÇÃO DOENÇA PRIMÁRIA Animal sem lesão 0, O Incidência de lesões vaginais Incidência de lesões externas índice* p J * * Redução vs Controlo Gravidade da lesão* Mediana n 12 gD/QS21 50 pg 50 33 17 73 93% 1, 50 8 11 gD/QS21 50 pg col 1/5 64 18 18 67 93% 2, 50 4 12 gD/QS21 50 pg-col 1/1 100 0 0 100% 12 gD/QS21 50 pg-col 1/1 50 33 17 64 95% 0, 75 6 12 NÃO TRATADO 25 0 75 996 55, 00 9 23
Experiência 2 2 4 n FORMULAÇÃ Títulos de DOENÇA PRIMÁRIA 0 Anticorpo (GMT) ELISA NEUT Animal Incidência Incidência índice* Gravidade RA sem de lesões de lesões PI** da lesão* lesão o, 0 vaginais % externas % Mediana * Dia Dia Dia Redução Mediana n 14 28 28 vs após após após controlo II II II 12 gD/QS21/S 47006 31574 449 58,33 33,33 8,33 37,50 94¾ 1,00 5 UV/MPL 12 NÃO <400 <400 <50 16,67 8,33 75,00 587,50 - 11,50 10 TRATADO *Soma dos valores da lesão para os dias 4 a 12 após a infecção (animais sem lesão não são considerados) Valores da lesão: sem lesão (0), lesões vaginais (0,5 ou 1), vesículas cutâneas externas (2, 4, 8 ou 16) ** índice de infecção primária = SOMA (Valor max i) x (¾ Incidência); com i = 0, 0,5, 1, 2, 4, 8 ou 16 A tabela e o gráfico revelam que no modelo profiláctico, um nivel muito elevado de protecção contra a doença primária foi induzido após imunização com gDMPLQS21SUV. Tanto a incidência de lesões externas como a gravidade da lesão pareceram ser altamente reduzidas no grupo de animais imunizados com gDMPL QS21SUV. 2.2.2 Modelo Terapêutico
No modelo terapêutico, cobaios Hartley fêmeas foram desafiadas primeiro com 10x5 pfu da estirpe HSV-2 MS. Animais com lesões herpéticas foram então distribuídas de modo aleatório por grupos de 16.
No dia 21 e dia 42, elas foram imunizados com uma das seguintes formulações: - gD + MPL 50 pg + QS21 50 pg + SUV contendo 250 pg de colesterol - gD + Al(OH)3 + MPL 50 pg + QS21 50 pg, + SUV contendo 250 pg de colesterol ou foram deixadas sem tratamento.
Foram monitorizados diariamente desde o dia 22 até ao dia 75 para avaliação da doença recorrente. A classificação foi feita tal como foi descrito para o modelo profiláctico. Os resultados são indicados na tabela e gráfico mais abaixo: 25
Modelo Terapêutico n FORMULAÇÕES GRAVIDADE DURAÇÃO NUM DE EPISÓDIO Mediana % redução vs Controlo Mediana % redução vs Controlo Mediana % redução vs Controlo 16 gD+MPL+Q521 + suv 9,00 43% 7,00 18% 3,00 14% 15 gD+Al(OH)3+MPL +Q52 1+SOV 8,50 46% 7,00 18% 3, 00 14% 16 Não tratado 15, 75 - 8,50 - 3,50 - *Soma dos valores das lesões para os dias 22 a 75 pós infecção. ** Totalidade dos dias em que os animais sofreram de lesões recorrentes para os dias 22 a 75 pós-infecção. *** Número de episódios recorrentes para os dias 22 a 75 pós infecção. Um episódio é precedido e seguido por um dia sem lesão e é caracterizado por pelo menos dois dias com eritema (valor = 0,5) ou um dia com vesícula externa (valor >=2) Tratamento imunoterapêutico realizado nos dias 21 e 42.
Os resultados demonstram que também foram induzidos bons niveis de protecção no modelo terapêutico da infecção com HSV-2. A imunização com gDMPL QS21/SUV com ou sem Alum tiveram um grande efeito na mediana da gravidade da doença recorrente. Também reduziu ligeiramente o número e a duração de episódios (ver Tabela)
Lisboa, 14 de Novembro de 2007 26

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição para vacina compreendendo um antigénio, QS21, e um esterol, caracterizado por (a) a proporção entre QS21 e o referido esterol ser desde 1:1 até 1:100 (p/p) e (b) por o QS21 ser, pelo menos, 90% puro e (c) a composição da vacina conter um veiculo lipossomal.
  2. 2. Composição para vacina como reivindicado na reivindicação 1, em que a proporção de QS21:esterol é, pelo menos, 1:2 (p/p)
  3. 3. Composição para vacina de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que o lipossoma contém um lipido neutro.
  4. 4. Composição para vacina de acordo com a reivindicação 3 em que o lipido neutro é fosfatidilcolina.
  5. 5. Composição para vacina de acordo com reivindicação 3 ou a reivindicação 4 em que o lipossoma contém um lipido carregado.
  6. 6. Composição para vacina de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que o esterol é seleccionado de β-sitosterol, stigmasterol, ergosterol, ergocalciferol e colesterol.
  7. 7. Composição para vacina de acordo com a reivindicação 6, em que o esterol é colesterol. 1
  8. 8. Composição para vacina de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, que contém 3D-MPL.
  9. 9. Composição para vacina de acordo com a reivindicação 8, em que o 3D-MPL não está contido na membrana vesicular dos lipossomas.
  10. 10. Composição para vacina de acordo com a reivindicação 8, em que o 3D-MPL está contido na membrana vesicular dos lipossomas.
  11. 11. Composição para vacina como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o antigénio é derivado de qualquer um de entre Vírus da Imunodeficiência Humana, Vírus da Imunodeficiência Felina, vírus Varicella Zoster, Vírus Herpes Simplex tipo 1, virus Herpes Simplex tipo 2, Citomegalovírus Humano, virus da Hepatite A, B, C ou E, vírus Sincicial Respiratório, vírus do papiloma humano, vírus da Influenza, vírus da Meningite, Hib, Salmonella, Neisseria, Borrelia, Chlamydia, Bordetella, Plasmódio ou Toxoplasma.
  12. 12. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 11, em que o antigénio é um antigénio da superfície do vírus da Hepatite B.
  13. 13. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 12, em que o antigénio é partículas compostas do antigénio de superfície do vírus da Hepatite B (L*, S). 2
  14. 14. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 11, em que o antigénio é a glicoproteina D de HSV ou um seu derivado.
  15. 15. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 11, em que o antigénio é derivado do Virus Influenza.
  16. 16. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 11, em que o antigénio é derivado de Plasmódio.
  17. 17. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 11, em que o antigénio é derivado de Virus Papiloma Humano.
  18. 18. Composição de vacina como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 10, em que o antigénio é um antigénio anti-tumor.
  19. 19. Composição de vacina como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, para utilização como um medicamento.
  20. 20. Utilização de uma composição como definida em qualquer das reivindicações 1 a 17, para o fabrico de uma vacina para o tratamento profiláctico de infecções virais, bacterianas ou parasitárias.
  21. 21. Utilização de uma composição como definida em qualquer das reivindicações 1 a 18, para o fabrico de uma vacina para o tratamento imunoterapêutico de infecções virais, bacterianas ou parasitárias, ou cancro. 3
  22. 22. Processo para a preparação de uma composição para vacina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, compreendendo os passos de: (i) preparar um lipossoma misturando lipido incluindo colesterol com uma solução aquosa (ii) assegurar que o lipido está em suspensão (iii) microfluidizar a suspensão até que o tamanho do lipossoma seja reduzido até 100 nm; (iv) adicionar QS21; (v) adicionar a mistura resultante a uma solução de antigénio Lisboa, 14 de Novembro de 2007 4
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