JP2009514838A - 細胞培養物において増殖されたインフルエンザウイルスから調製された非ビリオン抗原を含むアジュバントワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、インフルエンザウイルス感染を防御するためのアジュバントワクチン(adjuvanted vaccine)の分野にある。
ワクチン製造におけるインフルエンザウイルス増殖についての現在の標準的な方法は、有胚のSPF鶏卵を使用し、そのウイルスは、その卵の内容物(尿膜腔液)から精製される。しかし、さらに最近、ウイルスは、細胞培養物において増殖され、そしてこの方法は、より短い時間でより多くの量を産生する可能性を有する。さらに、それは、卵において増殖できないウイルス(それらの鳥に対する病原性に起因する)を産生する能力を提供する。
Bruehlら、Vaccine、第19巻、p.1149〜1158
インフルエンザウイルスワクチンの種々の形態が、現在利用可能である(例えば、参考文献2の第17章および第18章を参照のこと)。多くのワクチンは、生ウイルス(live virus)または不活化ウイルスに基づき、そして不活化ワクチンは、全ウイルス(whole virus)、「スプリット」ウイルス(「split」virus)または精製された表面抗原(赤血球凝集素およびノイラミニダーゼを含む)に基づく。失敗したPREFLUCELTM製品は、全インフルエンザビリオンを使用した。
本発明の組成物は、細胞株におけるウイルス増殖後に得られたインフルエンザビリオンから調製される抗原を含む。上記抗原は、非ビリオン抗原であり、そして代表的に、赤血球凝集素を含む。したがって、本発明は、生ウイルスまたは全ビリオン不活化ウイルスを使用するワクチンを包含しない。代わりに、本発明の抗原は、非ビリオン抗原(例えば、スプリットビリオン抗原、または精製された表面抗原(赤血球凝集素を含み、そして通常は、ノイラミニダーゼをまた含む))である。
ウイルスが細胞株において増殖された場合、残留細胞株DNAの任意の腫瘍形成活性を最小化するために最終的なワクチン中の残留細胞株DNAの量を最小化することが、標準的な操作である。
本発明の組成物は、その組成物を受容する患者において誘発されるT細胞応答を増強する(例えば、インフルエンザ抗原による刺激に特異的に応答してサイトカインを放出する患者におけるT細胞の数を向上させる)ために機能し得るアジュバントを含む。
−サイトカイン誘導剤(以下参照)。
−無機質含有組成物(カルシウム塩およびアルミニウム塩(またはそれらの混合物)を含む)。カルシウム塩としては、リン酸カルシウムが挙げられる(例えば、参考文献78に開示される「CAP」粒子)。アルミニウム塩(本発明によって使用するために好ましくないアジュバントである)としては、水酸化物(例えば、オキシ水酸化物)、リン酸塩(例えば、ヒドロキシリン酸塩、オルトリン酸塩)、硫酸塩など[例えば、参考文献79の第8章および第9章を参照のこと]が挙げられ、それらの塩は、任意の適切な形態(例えば、ゲル、結晶、非結晶など)をとる。これらの塩への吸着が、好ましい。無機質含有組成物はまた、金属塩の粒子として処方され得る[80]。
−広範な植物種の樹皮、葉、茎、根および花においてさえも見出されるステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドの異種群であるサポニン[参考文献118の第22章]。Quillaia saponaria Molina treeの樹皮由来のサポニンは、アジュバントとして広範に研究されている。サポニンはまた、Smilax ornata(サルサパリラ)、Gypsophilla paniculata(ブライダルベール)、およびSaponaria officianalis(サボンソウ根(soap root))から商業的に得られ得る。サポニンアジュバント処方物としては、精製された処方物(例えば、QS21)、および脂質処方物(例えば、ISCOM)が挙げられる。QS21は、StimulonTMとして市販されている。サポニン組成物は、HPLCおよびRP−HPLCを使用して精製されている。これらの技術を使用した特定の精製された分画が、同定されており、それとしては、QS7、QS17、QS18、QS21、QH−A、QH−BおよびQH−Cが挙げられる。好ましくは、上記サポニンは、QS21である。QS21の産生の方法は、参考文献81に開示される。サポニン処方物はまた、ステロール(例えば、コレステロール)を含み得る[82]。サポニンとコレステロールとの組み合わせは、免疫刺激性複合体(ISCOM)と称される固有の粒子を形成するために使用され得る[参考文献118の第23章]。ISCOMはまた、代表的に、リン脂質(例えば、ホスファチジルエタノールアミンまたはホスファチジルコリン)を含む。任意の公知のサポニンは、ISCOMにおいて使用され得る。好ましくは、ISCOMは、QuilA、QHAおよびQHCのうちの1つ以上を含む。ISCOMは、参考文献82〜84にさらに記載される。必要に応じて、ISCOMSは、さらなる洗浄剤を欠き得る[85]。サポニンベースのアジュバントの開発の概説は、参考文献86および87において見出され得る。
−OM−174などのEscherichia coli由来のリピドAの誘導体(参考文献88および89に記載される)。
−細菌ADPリボシル化毒素(例えば、E.coli熱不安定性エンテロトキシン「LT」、コレラ毒素「CT」、または百日咳毒素「PT」)およびその無毒化された誘導体(例えば、LT−K63およびLT−R72として公知である変異体毒素[90])。無毒化されたADPリボシル化毒素の粘膜アジュバントとしての使用は、参考文献91に記載され、そして非経口アジュバントとしての使用は、参考文献92に記載される。
−エステル化ヒアルロン酸マイクロスフェア[93]またはキトサンおよびその誘導体[94]などの生体付着物質(bioadhesives)および粘膜付着物質(mucoadhesives)。
−生分解性かつ非毒性である材料(例えば、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトンなど(ポリ(ラクチド−co−グリコシド)が好ましい))から形成された微粒子(すなわち、約100nm〜約150μmの直径(より好ましくは、約200nm〜約30μmの直径、または約500nm〜約10μmの直径)の粒子)(負に荷電した表面(例えば、SDSを用いる)または正に荷電した表面(例えば、カチオン性洗浄剤(例えば、CTAB)を用いる)を有するように必要に応じて処理される)。
−リポソーム(参考文献118の第13章および第14章)。アジュバントとして使用するために適したリポソーム処方物の例は、参考文献95〜97に記載される。
−ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル[98]。そのような処方物としては、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤[99]、ならびに少なくとも1つのさらなる非イオン性界面活性剤(例えば、オクトキシノール)と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤またはポリオキシエチレンアルキルエステル界面活性剤[100]がさらに挙げられる。好ましいポリオキシエチレンエーテルは、以下の群から選択される:ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル(ラウレス9)、ポリオキシエチレン−9−ステアロイル(steoryl)エーテル,ポリオキシエチレン−8−ステアロイルエーテル、ポリオキシエチレン−4−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−35−ラウリルエーテル、およびポリオキシエチレン−23−ラウリルエーテル。
−ムラミルペプチド(例えば、N−アセチルムラミル−L−トレオニル−D−イソグルタミン(「thr−MDP」)、N−アセチル−ノルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(nor−MDP)、N−アセチルグルコサミニル−N−アセチルムラミル−L−Al−D−イソグル−L−Ala−ジパルミトキシ(dipalmitoxy)プロピルアミド(「DTP−DPP」、または「TheramideTM」)、N−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1’−2’ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミン(「MTP−PE」)。
−第2のグラム陰性菌に由来するリポ多糖調製物と組み合わせた第1のグラム陰性菌から調製される外膜タンパク質プロテオソーム調製物(その外膜タンパク質プロテオソーム調製物およびリポ多糖調製物は、安定な非共有結合性アジュバント複合体を形成する)。そのような複合体としては、「IVX−908」(Neisseria meningitidis外膜およびLPSから構成される複合体)が挙げられる。それらは、インフルエンザワクチンのためのアジュバントとして使用されている[101]。
−メチルイノシン5’−モノホスフェート(「MIMP」)[102]。
−式:
−γイヌリン[104]またはその誘導体(例えば、アルガムリン(algammulin))。
−カチオン性脂質および(通常は、中性の)共脂質(co−lipid)の処方物(例えば、アミノプロピル−ジメチル−ミリストレイルオキシ(myristoleyloxy)−プロパンアンモニウムブロミド−ジフィタノイルホスファチジル−エタノールアミン(「VaxfectinTM」)またはアミノプロピル−ジメチル−ビス−ドデシルオキシ−プロパンアミニウムブロミド−ジオレオイルホスファチジル−エタノールアミン(「GAP−DLRIE:DOPE」)。(±)−N−(3−アミノプロピル)−N,N−ジメチル−2,3−ビス(syn−9−テトラデセニルオキシ(tetradeceneyloxy))−1−プロパンアンモニウム塩を含む処方物が、好ましい[105]。
−CD1dリガンド(例えば、α−グリコシルセラミド[106〜113](例えば、α−ガラクトシルセラミド)、フィトスフィンゴシン含有α−グリコシルセラミド、OCH、KRN7000[(2S,3S,4R)−1−O−(α−D−ガラクトピラノシル)−2−(N−ヘキサコサノイルアミノ)−1,3,4−オクタデカントリオール]、CRONY−101、3’’−O−スルホ−ガラクトシルセラミドなど)。
水中油型エマルションは、インフルエンザウイルスワクチンにアジュバント添加する(adjuvanting)のに使用するために特に適切であることが見出されている。種々のそのようなエマルションは、公知であり、そしてそれらは、代表的に、少なくとも1種の油および少なくとも1種の界面活性剤を含み、その油および界面活性剤は、生分解性(代謝可能)かつ生体適合性である。上記エマルション中の油滴は、一般に、5μm未満の直径であり、そしてサブミクロンの直径でさえも有し得、これらの小さいサイズは、安定なエマルションを提供するために、マイクロフルイダイザー(microfluidiser)を用いて達成される。220nm未満のサイズを有する小滴は、それらが濾過滅菌に供され得る場合に好ましい。
−スクアレン、Tween 80、およびSpan 85のサブミクロンエマルション。容量によるエマルションの組成は、約5%のスクアレン、約0.5%のポリソルベート80および約0.5%のSpan 85であり得る。重量の項目(term)に関して、これらの比は、4.3%のスクアレン、0.5%のポリソルベート80および0.48%のSpan 85になる。このアジュバントは、参考文献118の第10章および参考文献119の第12章により詳細に記載されるように、「MF59」[115〜117]として公知である。上記MF59エマルションは、有益に、クエン酸イオン(例えば、10mMクエン酸ナトリウム緩衝剤)を含む。
−スクアレン、トコフェロールおよびTween 80のエマルション。このエマルションは、リン酸緩衝化生理食塩水を含み得る。またSpan 85(例えば、1%で)および/またはレシチンも含み得る。これらのエマルションは、2〜10%スクアレン、2〜10%トコフェロールおよび0.3〜3%Tween 80を有し得、より安定なエマルションを提供する場合、スクアレン:トコフェロールの重量比は、1以下が好ましい。スクアレンおよびTween 80は、約5:2の容量比で存在し得る。そのようなエマルションの1つは、2%溶液を与えるためにPBS中にTween 80を溶解し、次いでこの溶液90mlを(5gのDL−α−トコフェロールおよび5mLのスクアレンの)混合物とともに混合し、次いでこの混合物を微細流動化することにより作製され得る。この生じたエマルションは、サブミクロンの油滴(例えば、平均直径が100nmと250nmの間、好ましくは約180nm)を有し得る。
−スクアレン、トコフェロールおよびTriton洗浄剤(例えば、Triton X−100)のエマルション。そのエマルションはまた、3d−MPL(以下参照)を含み得る。そのエマルションは、リン酸緩衝剤を含み得る。
−ポリソルベート(例えば、ポリソルベート80)、Triton洗浄剤(例えば、Triton X−100)およびトコフェロール(例えば、コハク酸α−トコフェロール)を含むエマルション。そのエマルションは、約75:11:10(例えば、750μg/mlのポリソルベート80、110μg/mlのTriton X−100および100μg/mlのコハク酸α−トコフェロール)の質量比でこれら3つの成分を含み得、そしてこれらの濃度は、抗原由来のこれらの成分の任意の寄与を含むべきである。そのエマルションはまた、スクアレンを含み得る。そのエマルションはまた、3d−MPLを含み得る。その水相は、リン酸緩衝剤を含み得る。
−スクアレン、ポリソルベート80およびポロクサマー401(「PluronicTML121」)のエマルション。このエマルションは、リン酸緩衝化生理食塩水、pH7.4で処方され得る。このエマルションは、ムラミルジペプチドに有用な送達ビヒクルであり、「SAF−1」アジュバントにおいてトレオニル−MDPとともに使用される[120](0.05〜1% Thr−MDP、5%スクアレン、2.5%Pluronic L121および0.2%ポリソルベート80)。「AF」アジュバントの場合、Thr−MDPなしでもまた使用され得る[121](5%スクアレン、1.25%Pluronic L121および0.2%ポリソルベート80)。微細流動化が好ましい。
−0.5〜50%油、0.1〜10%リン脂質、および0.05〜5%非イオン性界面活性剤を有するエマルション。参考文献122に記載されるように、好ましいリン脂質成分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、スフィンゴミエリンおよびカルジオリピンである。サブミクロンの小滴サイズが有利である。
−代謝不可能な油(例えば、軽油)および少なくとも一種の界面活性剤(例えば、レシチン、Tween 80またはSpan 80)のサブミクロン水中油型エマルション。添加物としては、QuilAサポニン、コレステロール、サポニン−親油性物結合体(例えば、参考文献123に記載される、グルクロン酸のカルボキシル基を介して脱アシルサポニンに脂肪族アミンを付加することにより産生されるGPI−0100)、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミドおよび/またはN,N−ジオクタデシル−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)プロパンジアミンが挙げられ得る。
−サポニン(例えば、QuilAまたはQS21)およびステロール(例えば、コレステロール)がらせん状のミセルとして会合されるエマルション[124]。
−鉱油、非イオン性の脂肪親和性エトキシル化脂肪アルコール、および非イオン性の親水性界面活性剤(例えば、エトキシル化脂肪アルコールおよび/またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー)を含むエマルション[125]。
−鉱油、非イオン性の親水性エトキシル化脂肪アルコール、および非イオン性の脂肪親和性界面活性剤(例えば、エトキシル化脂肪アルコールおよび/またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー)を含むエマルション[125]。
本発明の組成物に含めるためのサイトカイン誘導剤は、患者に投与される場合、免疫系を誘発して、サイトカイン(インターフェロンおよびインターロイキンを含む)を放出させる。サイトカイン応答は、インフルエンザ感染に対する宿主防御の早期でありかつ決定的な段階に関与することが公知である[129]。好ましい薬剤は、インターフェロン−γ;インターロイキン−1;インターロイキン−2;インターロイキン−12;TNF−α;TNF−β;およびGM−CSFの1つ以上の放出を誘発し得る。好ましい薬剤は、Th1型免疫応答に関連するサイトカイン(例えば、インターフェロン−γ、TNF−α、インターロイキン−2)の放出を誘発する。インターフェロン−γおよびインターロイキン−2の両方の刺激が、好ましい。卵由来のインフルエンザワクチンは、MDCK細胞由来のインフルエンザワクチンまたはVero細胞由来のインフルエンザワクチンよりも高いインターフェロンα応答およびインターフェロンβ応答を誘発することが報告されている[130]。
−免疫刺激性オリゴヌクレオチド(例えば、CpGモチーフ(リン酸結合によってグアノシンに結合された非メチル化シトシンを含むジヌクレオチド配列)または二本鎖RNAを含むもの、あるいはパリンドローム配列を含むオリゴヌクレオチド、あるいはポリ(dG)配列を含むオリゴヌクレオチド)。
−3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドA(「MPLTM」としても公知である「3dMPL」)[132〜135]。
−イミダゾキノリン化合物(例えば、イミキモッド(Imiquimod)(「R837」)[136、137]、レシキモッド(Resiquimod)(「R−848」)[138]、およびそれらのアナログ;ならびにそれらの塩(例えば、塩酸塩)。免疫刺激性イミダゾキノリンについてのさらなる詳細は、参考文献139〜143に見出され得る。
−チオセミカルバゾン化合物(例えば、参考文献144に開示されるもの)。活性化合物についての処方、製造、およびスクリーニングの方法はまた、参考文献144に記載される。上記チオセミカルバゾンは、特に、サイトカイン(例えば、TNF−α)の産生のためのヒト末梢血単核細胞の刺激に有効である。
−トリプタントリン化合物(例えば、参考文献145に開示されるもの)。活性化合物についての処方、製造、およびスクリーニングの方法はまた、参考文献145に記載される。上記チオセミカルバゾンは、特に、サイトカイン(例えば、TNF−α)の産生のためのヒト末梢血単核細胞の刺激に有効である。
−(a)イサトラビン(Isatorabine)(ANA−245;7−チア−8−オキソグアノシン):
R1およびR2は、各々独立して、H、ハロ、−NRaRb、−OH、C1−6アルコキシ、置換C1−6アルコキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、C6−10アリール、置換C6−10アリール、C1−6アルキル、または置換C1−6アルキルであり;
R3は、存在しないか、H、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C6−10アリール、置換C6−10アリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルであり;
R4およびR5は、各々独立して、H、ハロ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−C(O)−Rd、C1−6アルキル、置換C1−6アルキルであるか、または一緒に結合されてR4−5:
R8は、H、ハロ、−OH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OH、−NRaRb、−(CH2)n−O−Rc、−O−(C1−6アルキル)、−S(O)pRe、または−C(O)−Rdであり;
R9は、H、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルまたはR9aであり、R9aは、
R10およびR11は、各々独立して、H、ハロ、C1−6アルコキシ、置換C1−6アルコキシ、−NRaRb、または−OHであり;
各々のRaおよびRbは、独立して、H、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、−C(O)Rd、C6−10アリールであり;
各Rcは、独立して、H、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、C1−6アルキル、または置換C1−6アルキルであり;
各Rdは、独立して、H、ハロ、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、置換C1−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−NH(置換C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−N(置換C1−6アルキル)2、C6−I0アリール、またはヘテロシクリルであり;
各Reは、独立して、H、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C6−10アリール、置換C6−10アリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルであり;
各Rfは、独立して、H、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、−C(O)Rd、ホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり;
各nは、独立して、0、1、2、または3であり;
各pは、独立して、0、1、または2である);あるいは(g)(a)〜(f)のいずれかの薬学的に受容可能な塩、(a)〜(f)のいずれかの互変異性体、またはその互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
−ロキソリビン(Loxoribine)(7−アリル−8−オキソグアノシン)[149]。
−参考文献150に開示される化合物(アシルピペラジン化合物、インドールジオン化合物、テトラヒドライソキノリン(THIQ)化合物、ベンゾシクロジオン化合物、アミノアザビニル化合物、アミノベンゾイミダゾールキノリノン(ABIQ)化合物[151、152]、ヒドラフタラミド化合物、ベンゾフェノン化合物、イソキサゾール化合物、ステロール化合物、キナジリノン化合物、ピロール化合物[153]、アントラキノン化合物、キノキサリン化合物、トリアジン化合物、ピラゾロピリミジン(Pyrazalopyrimidine)化合物、およびベンザゾール(Benzazole)化合物[154]を含む)。
−ポリオキシドニウム(polyoxidonium)ポリマー[155、156]または他のN−酸化ポリエチレン−ピペラジン誘導体。
−参考文献157に開示される化合物。
−参考文献158に規定されるような、式I、IIまたはIII:
−例えば、参考文献161および162に記載されるようなポリ[ジ(カルボキシレートフェノキシ(carboxylatophenoxy))ホスファゼン](「PCPP」)などのホスファゼン。
−TLR4アンタゴニストE5564[163、164]:
−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2,N2−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−エチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
1−(2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−254−ジアミン;
N2−ブチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−プロプ−2−エニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
1−(2−メチルプロピル)−2−[(フェニルメチル)チオ]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
1−(2−メチルプロピル)−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
2−[[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル](メチル)アミノ]エタノール;
2−[[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル](メチル)アミノ]エチルアセテート;
4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
N2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−ブチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2,N2−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
1−{4−アミノ−2−[メチル(プロピル)アミノ]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール;
1−[4−アミノ−2−(プロピルアミノ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール;
N4,N4−ジベンジル−1−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
などの低分子免疫増強物質(SMIP)。
本発明の組成物は、薬学的に受容可能である。それらの組成物は、抗原、およびアジュバントに加えて、成分を含み得る(例えば、それらの組成物は、代表的に、1つ以上の薬学的キャリアおよび/または賦形剤を含有する)。そのような成分の徹底的な考察は、参考文献190において入手可能である。
本発明の組成物は、送達時において即座に調製され得る。したがって、本発明は、混合のために調整された種々の成分を備えるキットを提供する。上記キットは、上記アジュバントおよび上記抗原が使用時まで別々に保持されることを可能にする。この構成(arrangement)は、特に、水中油型エマルションアジュバントを使用する場合に有用である。
本発明の組成物(またはキット成分)に適した容器としては、バイアル、注射器(例えば、使い捨て可能な注射器)、点鼻スプレーなどが挙げられる。これらの容器は、無菌であるべきである。
本発明の組成物は、ヒト患者への投与に適しており、そして本発明は、患者における免疫応答を惹起する方法を提供し、本発明の組成物をその患者に投与する工程を包含する。
用語「含む(comprising)」は、「含有する(including)」および「からなる」を包含し、例えば、Xを「含む」組成物は、専らXからなり得るか、またはさらなる何かを含有し得る(例えば、X+Y)。
インフルエンザウイルス株Wyoming H3N2(A)、New−Caledonia H1N1(A)およびJiangsu(B)を、MDCK細胞において個別に増殖させ、それによって最終的なワクチンにおけるあらゆる卵由来タンパク質(特に、オボアルブミン)の存在を回避した。三価表面糖タンパク質ワクチンを、調製し、そしてそれを使用して、2用量(1株あたり0.1μgおよび1μgのHA)にて0日目および28日目に免疫ナイーブBalb/Cマウスを免疫感作した。動物を、42日目に採血し、そして種々のアッセイを、その血液を用いて行った:HI力価;ELISAによって測定した抗HA応答;および抗原特異的様式でサイトカインを放出するCD4+ T細胞のレベル(γ−インターフェロンを放出するCD4+ T細胞の分離した測定を含む)。IgG応答を、特に、IgG1およびIgG2aに関して測定した。
Claims (19)
- (i)細胞培養物において増殖されたウイルスから調製された非ビリオンインフルエンザウイルス抗原;および(ii)アジュバントを含む、免疫原性組成物。
- 前記組成物は、ニワトリDNA、オボアルブミンおよびオボムコイドを含まない、請求項1に記載の組成物。
- 1種より多いインフルエンザウイルス株由来の抗原を含む、請求項1〜2のいずれかに記載の組成物。
- インフルエンザA型ウイルス由来の抗原およびインフルエンザB型ウイルス由来の抗原を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記インフルエンザウイルス抗原は、スプリットウイルスである、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 前記インフルエンザウイルス抗原は、精製された表面抗原を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記インフルエンザウイルス抗原は、H1、H2、H3、H5、H7またはH9のインフルエンザA型ウイルスサブタイプ由来である、請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、該組成物中に1ウイルス株あたり0.1μgと20μgとの間の赤血球凝集素を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、前記細胞培養物の宿主由来の10ng未満の細胞DNAを含む、請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
- 前記アジュバントは、水中油型エマルションを含む、請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。
- 前記エマルション中の油および界面活性剤は、生分解性であり、そして生体適合性である、請求項10に記載の組成物。
- 前記エマルションは、サブミクロンの小滴を有する、請求項10または請求項11に記載の組成物。
- 前記エマルションは、テルペノイドを含む、請求項10〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記エマルションは、スクアレンを含む、請求項10〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記エマルションは、トコフェロールを含む、請求項10〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記エマルションは、ポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤、オクトキシノール界面活性剤、および/またはソルビタンエステルを含む、請求項10〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は、3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドAを含む、請求項1〜16のいずれかに記載の組成物。
- (i)細胞培養物において増殖されたウイルスから調製された非ビリオンインフルエンザウイルス抗原;と(ii)アジュバント;とを合わせる工程を包含する、免疫原性組成物を調製するための方法。
- (i)細胞培養物において増殖されたウイルスから調製された非ビリオンインフルエンザウイルス抗原を含む第1のキット成分;および(ii)水中油型エマルションアジュバントを含む第2のキット成分を備える、キット。
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