JPH1121253A - インフルエンザワクチン - Google Patents

インフルエンザワクチン

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JPH1121253A
JPH1121253A JP10110101A JP11010198A JPH1121253A JP H1121253 A JPH1121253 A JP H1121253A JP 10110101 A JP10110101 A JP 10110101A JP 11010198 A JP11010198 A JP 11010198A JP H1121253 A JPH1121253 A JP H1121253A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 インフルエンザワクチン。 【解決手段】 動物細胞培養系で増殖されたインフルエ
ンザウイルスからの調製により得ることができ、かつ用
量あたり25pgと同等もしくはより低い宿主細胞ＤＮＡ含
量を有するインフルエンザ表面抗原ワクチン。また、 ａ．細胞培養系から得られた全ウイルスを含有する液体
のＤＮＡ消化酵素での処理、および ｂ．陽イオン性洗剤を添加すること、次いで表面抗原タ
ンパク質の単離、のその後の段階を含んで成る、動物細
胞培養系で増殖されたインフルエンザウイルスからの表
面抗原タンパク質の調製方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術的分野】本発明は、動物細胞培養系
で増殖されたインフルエンザウイルスからの調製により
得ることのできるインフルエンザ表面抗原ワクチン、お
よび、動物細胞培養系で増殖されたインフルエンザウイ
ルスの表面抗原タンパク質の調製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】インフルエンザウイルスの本体は約125n
mの大きさを有し、また、それは、脂質二重層構造をも
つウイルスエンベロープにより取り巻かれる核タンパク
質を伴うリボ核酸（ＲＮＡ）のコアーから成る。ウイル
スエンベロープの内層は主としてマトリックスタンパク
質から成り、また、外層は宿主由来の脂質物質の大部分
を含有する。
【０００３】いわゆる「表面タンパク質」すなわちノイ
ラミニダーゼ（ＮＡ）およびヘマグルチニン（ＨＡ）
は、ウイルス本体の表面上の突起物として現われる。
【０００４】商業的に入手可能な不活性化インフルエン
ザワクチンの大部分は、いわゆる「スプリット・ワクチ
ン」もしくは「サブユニット・ワクチン」である。
【０００５】「スプリット・ワクチン」は、可溶化する
濃度の洗剤を用いるインフルエンザウイルス全体の処理
ならびにその後の洗剤およびウイルス性脂質物質の大半
の除去により調製される。
【０００６】インフルエンザに対する「サブユニット・
ワクチン」は、「スプリット・ワクチン」と異なり、全
てのウイルスタンパク質を含有するわけではない。代わ
りに、「サブユニット・ワクチン」は、ワクチン接種に
際し、所望のウイルス中和（これゆえに保護する）抗体
を誘導する原因である表面タンパク質が豊富である。
【０００７】商業的に入手可能なインフルエンザワクチ
ンの大部分は、胚含有鶏卵で培養されたインフルエンザ
ウイルス由来である。しかしながら、ワクチン目的のた
めのインフルエンザウイルスの卵由来の調製はいくつか
の欠点を有することが広く認識されている。すなわち、 １．こうした調製方法は卵の可変的な（微）生物学的な
品質によりむしろ影響を受けやすい。
【０００８】２．当該方法は、突然要求が増大する場
合、すなわち重大な流行もしくは汎流行の場合、大量の
適する卵の利用不可能性による論理的問題により完全に
融通性を欠く。
【０００９】３．かように調製されるワクチンは鶏肉お
よび／もしくは卵のタンパク質に既知の過敏性のある人
には禁忌である。
【００１０】こうした問題の解決策は、インフルエンザ
ウイルスの組織培養由来の調製に存在するかも知れな
い。こうした調製方法は以下の多くの利点を有する。
【００１１】１．組織培養系の細胞株は、（微）生物汚
染のない十分に定義された細胞バンクシステムで入手可
能であり、それによりバッチ間の一貫性が大きく改善さ
れ、かつ、より高品質の製品が得られる。
【００１２】２．それは重大な流行もしくは汎流行の脅
威の場合に利用可能な十分なワクチンを入手する機会を
増大させうる。
【００１３】３．得られるインフルエンザウイルス物質
は、代替の投与経路（経口、経鼻、吸入）によりよく適
することができる。
【００１４】４．ＷＨＯの見解からは、この技術は毎年
のワクチン組成の勧告（２月半ばから３月半ばまで）を
延期することを可能にして流布する株とワクチンの合致
を増大させることができる。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】にもかかわらず、イン
フルエンザウイルスの組織培養に関してもまた重大な問
題が存続する。なぜなら、連続細胞系からの遺伝子物質
がワクチンに存在し続けうるからである。
【００１６】こうした問題は、気付かれない場合には、
規制当局が安全性の理由のためにこうしたインフルエン
ザワクチンの市場販売許可の要求を拒絶することにつな
がりうる危険を提出する。例えば、米国食品医薬品局
は、ヒトでの使用のためのバイオテクノロジー製品が１
用量あたり100pgより多くの宿主細胞ＤＮＡを含有しな
いことを要求する。
【００１７】従って、本発明は、安全でありかつ許容で
きない量の有害な遺伝子物質を含有せず、また、規制当
局により設定される必要条件に合致するワクチンの目的
のためのインフルエンザウイルス表面抗原の調製法を提
供する。しかしながら、100pg/用量よりかなり低い宿主
細胞ＤＮＡ含量をもつインフルエンザウイルスワクチン
を調製することが望ましいと考えられ、また驚くことに
達成可能であった。
【００１８】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、動物
細胞培養系で増殖されたインフルエンザウイルスからの
調製により得ることができ、かつ用量あたり25pgと同等
もしくはより低い宿主細胞ＤＮＡ含量を有する、インフ
ルエンザ表面抗原ワクチンに関する。
【００１９】特定の態様では、本発明は ａ．細胞培養系から得られた全ウイルスを含有する流体
のＤＮＡ消化酵素による処理、および ｂ．陽イオン性洗剤を添加し、次いで表面抗原タンパク
質の単離、の一連の段階を含んで成る、動物細胞培養系
で増殖されたインフルエンザウイルスからのそうした低
ＤＮＡインフルエンザワクチンを調製するのに有用な表
面抗原タンパク質の調製方法を提供する。
【００２０】本発明の方法は、ヒトインフルエンザ、ブ
タインフルエンザ、ウマインフルエンザおよびトリイン
フルエンザに典型的なウイルスのような多様なインフル
エンザウイルス株を含有するワクチンの調製の間に応用
されうる。
【００２１】本発明の動物細胞培養系は、ニワトリ胚線
維芽細胞（ＣＥＦ）のような一次細胞、もしくはマディ
ン・ダービー(Madin Darby)イヌ腎細胞（ＭＤＣＫ）、
チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）およびベロ
(Vero)細胞のような連続細胞株のいずれかを含有しう
る。
【００２２】ＤＮＡ消化酵素を用いる全ウイルス含有流
体の処理は、場合によっては細胞培養およびウイルス増
殖の過程の間にすでに醗酵槽中で直接実施してもよい。
【００２３】ＤＮＡ消化酵素の適する例は、ＤＮアーゼ
（例えばＥＣ３．１．２１およびＥＣ３．１．２２に分
類される）ならびにヌクレアーゼ（例えばＥＣ３．１．
３０およびＥＣ３．１．３１に分類される）である。
【００２４】本発明の適する陽イオン性洗剤は、主とし
て一般式
【００２５】
【化２】
【００２６】式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは
異なり、かつ、それぞれアルキルもしくはアリールを意
味し、または、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合する窒素
原子と一緒になって５もしくは６員の飽和ヘテロ環を形
成し、そしてＲ3はアルキルもしくはアリールを意味
し、または、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、これらが結合する
窒素原始と一緒になって、窒素原子において不飽和とな
った５もしくは６員のヘテロ環を意味し、Ｒ4はアルキ
ルもしくはアリールを意味し、そしてＸは陰イオンを意
味する、の化合物から成る。
【００２７】こうした陽イオン性洗剤の例は、臭化セチ
ルトリメチルアンモニウム（Ｃ．Ｔ．Ａ．Ｂ．）のよう
なセチルトリメチルアンモニウム塩およびミリスチルト
リメチルアンモニウム塩である。リポフェクチン、リポ
フェクタミン、ＤＯＴＭＡもまた適する洗剤である。
【００２８】場合によっては、これらの陽イオン性洗剤
は、トゥイーン(Tween)のような非イオン性洗剤で補わ
れ得る。
【００２９】洗剤処理段階の後の表面抗原タンパク質の
単離は、例えば １．例えば遠心分離もしくは超遠心分離による表面抗原
タンパク質からのＲＮＰ粒子（体）の分離、ならびに ２． 例えば、適する樹脂（アンバーライト(Amberlite)
ＸＡＤ−４のような）との洗剤の疎水性相互作用および
／もしくは限外（透析）濾過による、表面抗原タンパク
質からの洗剤の除去の段階を含んでよい。
【００３０】驚くべきことに、本発明の方法は、動物細
胞由来のＤＮＡのその含量の極めて低い製品を生じる。
25pg/用量程度低いおよび多くの場合には10pg/用量程度
低いＤＮＡ濃度さえ容易に達成可能である。
【００３１】当該表面抗原タンパク質は、例えば緩衝液
（例えばＰＢＳ）を添加することおよび／もしくは他の
インフルエンザウイルス血清型からの抗原と混合するこ
とにより、インフルエンザワクチンを調製するよう処理
されうる。
【００３２】場合によっては、表面抗原の濃縮がさらな
るワクチン調製に必要とされる。
【００３３】
【実施例】
実施例１ Ａ．ウイルスの増殖 １．抗原タイプＢ／ヤマガタ(Yamagata)のインフルエン
ザウイルスを、種ウイルスを細胞とともに35℃で２日間
インキュベーションすることにより、醗酵槽中でマディ
ン・ダービーイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞（ＡＴＣＣ ＣＣ
Ｌ３４）で増殖させる。
【００３４】２．次いで、醗酵槽の液体のｐＨを、希水
酸化ナトリウムの添加により8.0に上昇させ、そしてベ
ンゾン(Benzon)ヌクレアーゼを１リットルあたり1000単
位（１μg）の最終濃度まで添加する。
【００３５】３．インキュベーションを35℃でさらに４
時間進行させる。
【００３６】Ｂ．ウイルスの単離 １．液体を、公称孔径0.5ミクロンのデプスフィルター
(depth filter)で濾過して細胞の破片を除去する。
【００３７】２．その後、インフルエンザウイルスを、
300,000の分子量カットオフのメンブレンを使用する超
遠心分離により濃縮かつ精製する。
【００３８】３．ショ糖を30％（ｗ／ｖ）の最終濃度ま
で濃縮物に添加し、その後、ホルムアルデヒドを0.015
％（ｗ／ｖ）の最終濃度まで添加する。この混合物を２
〜８℃で72時間攪拌する。
【００３９】４．次いで、ウイルス濃縮物を、リン酸緩
衝生理的食塩水で５倍に希釈し、そしてアミコン セル
ファイン サルフェート(Amicon Cellufine Sulphate)
を含有するアフィニティーカラムに負荷する。リン酸緩
衝生理的食塩水で洗浄することにより不純物を除去した
後、ウイルスを、リン酸緩衝生理的食塩水中1.5M塩化ナ
トリウム溶液で溶出する。溶出した液を、300,000の分
子量カットオフのメンブレンを使用する超遠心分離によ
り濃縮かつ脱塩する。
【００４０】Ｃ．サブユニットの単離 １．非イオン性洗剤トゥイーン(Tween)８０を300μg/ml
の最終濃度まで添加し、そして、臭化セチルトリメチル
アンモニウムを750μg/mlの最終濃度まで添加する。こ
の混合物を４℃で３時間攪拌し、その後、ＲＮＰ粒子を
遠心分離により表面抗原タンパク質から分離する。
【００４１】２．上清を〜８℃でアンバーライトＸＡＤ
−４とともに攪拌して洗剤を除去する。アンバーライト
を濾過により除去し、そして濾液をその後、0.22μmフ
ィルターでの通過により濾過滅菌にかける。
【００４２】上の過程を通じ、サンプルの宿主細胞ＤＮ
Ａ含量を、32Ｐ標識されたイヌＤＮＡプローブを使用す
るスロットブロットハイブリダイゼーションに基づく確
認された試験に従い分析した。
【００４３】多様な段階後に実行されたＤＮＡアッセイ
の結果が以下の表に与えられる（この表で、ＩＶＶ用量
あたりのＤＮＡ量が50μgのＨＡあたりのピコグラムで
表される）。
【００４４】
【表１】
【００４５】実施例２ 増殖、精製、不活性化およびウイルス切断が実施例１で
のように遂げられる。
【００４６】増殖培地のｐＨを使用する（段階Ａ１）ウ
イルス増殖（段階Ａ２およびＡ３）の後半の時間の間の
発酵槽液のベンゾンヌクレアーゼ処理は、ＤＮＡ除去に
関して同様の結果を生じる。
【００４７】より高濃度で必要とされるとは言え、ＤＮ
アーゼＩは、宿主細胞ＤＮＡの除去において同様に有効
である（段階Ａ１〜Ａ３の間）。同様の結果が他のエン
ドヌクレアーゼを使用して得られることができる。
【００４８】実施例３ 当該方法が、細胞破片の除去（段階Ｂ１）が遠心分離に
より遂げられることを除き、実施例１もしくは２でのよ
うに遂げられる。
【００４９】実施例４ 当該方法が、ウイルスが、例えばリン酸緩衝生理的食塩
水でのショ糖濃度勾配を使用する連続的フローゾーン遠
心分離(continuous flow zonal centrifuge)例えばエレ
クトロヌクレオニクス(Electro-Nucleonics)（モデルＲ
Ｋ）で遠心分離することにより発酵槽液から濃縮かつ精
製される（段階Ｂ２）ことを除き、実施例１、２もしく
は３でのように遂げられる。
【００５０】実施例５ 当該方法が、段階Ｃ１の臭化セチルトリメチルアンモニ
ウム溶液の添加が、臭化セチルピリジニウム、臭化ミリ
スチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンゼトニウム、
塩化メチルベンゼトニウム、塩化デカメトニウムもしく
は臭化ステアリルジメチルベンジルアンモニウムの溶液
の添加により置き換えられることを除き、実施例１ない
し４でのように遂げられる。宿主細胞ＤＮＡの除去に関
して同様の結果が得られる。
【００５１】実施例６ 当該方法が、ショ糖の添加がアフィニティーカラムクロ
マトグラフィー後に実行され、また、ホルムアルデヒド
が120時間、最大0.05％（ｗ／ｖ）まで添加されること
を除き、実施例１で記述されるように遂げられる。
【００５２】実施例７ 実施例１、２、３、４および６の方法を、同様に株Ｂ／
ハービン(Harbin)、Ｂ／パナマ(Panama)、Ａ／テキサス
(Texas)（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／台湾(Taiwan)（Ｈ１Ｎ
１）、Ａ／ヨハネスブルグ(Johannesburg)（Ｈ３Ｎ２）
およびＡ／武漢(Wuhan)（Ｈ３Ｎ２）のインフルエンザ
ウイルスから低ＤＮＡワクチンを調製するのに成功して
応用した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 14/11 Ｃ０７Ｋ 14/11 (72)発明者 ルデイ・ブランズ オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 動物細胞培養系で増殖されたインフルエ
    ンザウイルスからの調製により得ることができ、かつ用
    量あたり25pgと同等もしくはより低い宿主細胞ＤＮＡ含
    量を有するインフルエンザ表面抗原ワクチン。
  2. 【請求項２】 用量あたり10pgより少ない宿主細胞ＤＮ
    Ａ含量を有する、請求項１のインフルエンザ表面抗原ワ
    クチン。
  3. 【請求項３】 ａ．細胞培養系から得られた全ウイルス
    を含有する流体のＤＮＡ消化酵素による処理、および ｂ．陽イオン性洗剤を添加し、次いで表面抗原タンパク
    質の単離、の一連の段階を含んで成る、動物細胞培養系
    で増殖されたインフルエンザウイルスからの表面抗原タ
    ンパク質の調製方法。
  4. 【請求項４】 ＤＮＡ消化酵素での処理を細胞培養系で
    のインフルエンザウイルスの増殖中に行う、請求項３の
    方法。
  5. 【請求項５】 陽イオン性洗剤が、主として一般式 【化１】 式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なり、か
    つ、それぞれアルキルもしくはアリールを意味し、また
    は、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合する窒素原子と一緒
    になって５もしくは６員の飽和ヘテロ環を形成し、そし
    てＲ3はアルキルもしくはアリールを意味し、または、
    Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、これらが結合する窒素原始と一
    緒になって、窒素原子において不飽和になった５もしく
    は６員のヘテロ環を意味し、Ｒ4はアルキルもしくはア
    リールを意味し、そしてＸはアニオンを意味する、の化
    合物から成る、請求項３の方法。
  6. 【請求項６】 陽イオン性洗剤が、主として臭化セチル
    トリメチルアンモニウムを含んで成る、請求項３の方
    法。
  7. 【請求項７】 陽イオン性洗剤が非イオン性洗剤で補わ
    れる、請求項３の方法。
  8. 【請求項８】 インフルエンザウイルスが動物細胞株で
    増殖される、請求項３の方法。
  9. 【請求項９】 インフルエンザウイルスがＭＤＣＫ細胞
    で増殖される、請求項３の方法。
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