PL187982B1 - Szczepionka przeciw grypie - Google Patents

Szczepionka przeciw grypie

Info

Publication number
PL187982B1
PL187982B1 PL98325722A PL32572298A PL187982B1 PL 187982 B1 PL187982 B1 PL 187982B1 PL 98325722 A PL98325722 A PL 98325722A PL 32572298 A PL32572298 A PL 32572298A PL 187982 B1 PL187982 B1 PL 187982B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
influenza
surface antigen
cell culture
influenza viruses
dna
Prior art date
Application number
PL98325722A
Other languages
English (en)
Other versions
PL325722A1 (en
Inventor
Scharrenburg Gustaaf J.M. Van
Rudi Brands
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8228174&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL187982(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of PL325722A1 publication Critical patent/PL325722A1/xx
Publication of PL187982B1 publication Critical patent/PL187982B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16051—Methods of production or purification of viral material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
    • C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
    • C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Szczepionka oparta na powierzchniowym antygenie grypy znamienna tym, ze w ytw arza sie j a z w iru sów grypy hodow anych w hodow li kom órek zw ierzecych i o zaw artosci D N A kom órki go sp o d arza rów nej lub m niejszej od 25 pg na daw ke. 3. S posób w ytw arzanie bialek pow ierzchniow ego antygenu z w irusów grypy hodow anych w ho- dow li kom órek zw ierzecych, znam ienny tym, ze obejm uje nastepujace etapy: a. dzialanie enzym u traw iacego D NA na caly plyn z hodow li kom órek zaw ierajacy w irus, oraz b. dodanie detergentu kationow ego, po czym nastepuje izolacja bialek pow ierzchniow ego antygenu. 4. Sposób w edlug zastrz. 3, znamienny tym, ze dzialanie enzym u traw iacego D N A nastepuje po d - czas hodow ania w irusów grypy w hodow li kom órek. 5. S posób w edlug zastrz. 3, znam ienny tym, ze detergent kationow y sklada sie glów nie ze zw iaz- ku o ogólnym w zorze: w którym R 1 , R 2 i R 3 sa takie sam e lub rózne i kazdy oznacza grupe alkilow a lub arylow a, lub R 1 i R2 razem z atom em azotu do którego sa przylaczone tw orza 5- lub 6 - czlonow y nasycony pierscien hete- rocykliczny i R 3 oznacza grupe alkilow a lub arylow a, lub R 1 , R 2 i R 3 razem z atom em azotu do którego sa przylaczone tw orza 5- lub 6 - czlonow y pierscien heterocykliczny, nienasycony przy atom ie azotu, R 4 oznacza grupe alkilow a lub arylow a, a X oznacza anion. PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy szczepionek opartych na powierzchniowym antygenie grypy możliwych do otrzymania poprzez wytwarzanie z wirusów grypy namnażanych w hodowli komórek zwierzęcych i sposobu przygotowania białek powierzchniowych antygenów wirusów grypy hodowanych w kulturze komórek zwierzęcych.
Cząstka wirusa grypy ma wielkość około 125 nm i składa się z rdzenia zawierającego kwas rybonukleinowy (RNA) związany z nukleoproteiną, otoczonego otoczką wirusową o strukturze dwuwarstwy lipidowej. Warstwa wewnętrzna otoczki wirusa jest złożona głównie z białka macierzy a warstwa zewnętrzna zawiera w większości lipid pochodzący z komórki gospodarza.
187 982
Tak zwane „białka powierzchniowe”, neuraminidaza (NA) i hemaglutynina (HA) występują w postaci kolców na powierzchni cząstki wirusa.
Większość handlowo dostępnych inaktywowanych szczepionek przeciw grypie stanowią tak zwane „szczepionki rozszczepione” oraz „szczepionki podjednostkowe”.
„Szczepionki rozszczepione” są wytwarzane przez poddanie całego wirusa grypy działaniu detergentu o roztwarzającym stężeniu i następnie usunięcie detergentu oraz większości wirusowego materiału lipidowego.
„Szczepionki podjednostkowe” przeciw grypie w przeciwieństwie do „szczepionek rozszczepionych” nie zawierają całych białek wirusa. Zamiast tego, „szczepionki podjednostkowe” są wzbogacone w powierzchniowe białka odpowiedzialne za powstawanie po szczepieniu pożądanych przeciwciał (ochronnych) neutralizujących wirus.
Większość z handlowo dostępnych szczepionek przeciw grypie pochodzi z wirusów grypy hodowanych w zarodkach kurzych. Jest jednakże powszechnie wiadomo, że hodowanie wirusa grypy w jajkach kurzych przeznaczonego do wytwarzania szczepionki posiada liczne wady:
1. Zmienna (mikro)biologiczna jakość jajek może być przyczyną niepowodzenia w takim sposobie wytwarzania.
2. Nie istnieje możliwość przystosowania takiego sposobu wytwarzania do warunków zwiększonego zapotrzebowania np. w przypadku poważnej epidemii bądź pandemii, ze względu na problemy logistyczne związane z niemożnością pozyskania dużej ilości odpowiednich jajek.
3. Przeciwwskazane jest stosowanie w ten sposób wytwarzanej szczepionki u osób uczulonych na białka kurze i/lub białka jajek.
Rozwiązaniem tych problemów może być hodowanie wirusa grypy w kulturze tkankowej. Jest oczywistym, iż taka metoda produkcji posiada liczne zalety:
1. Linie komórkowe kultury tkankowej są dostępne w dobrze określonych systemach bankowania komórek wolne od (mikro)biologicznych zanieczyszczeń, przez co znacznie poprawia się powtarzalność i uzyskiwany jest produkt o wyższej jakości.
2. Wzrastają szanse otrzymania wystarczającej ilości dostępnej szczepionki w przypadku zagrożenia poważną epidemią lub pandemią..
3. Otrzymany materiał wirusa grypy jest odpowiedni dla alternatywnych dróg podawania (doustnie, donosowo, wziewnie).
4. Z punktu widzenia WHO (Światowej Organizacji Zdrowia), technologia taka pozwoli na opóźnienie zalecania corocznego stosowania kompozycji szczepionki (z połowy lutego na połowę marca), zwiększając możliwość dopasowania szczepionki do rozprzestrzeniających się szczepów wirusa.
Jednakże, pozostaje poważny problem w odniesieniu do tkankowej kultury wirusa grypy, gdyż materiał genetyczny z ciągłej linii komórek może pozostać w szczepionce.
Problem ten stanowi zagrożenie, które jeśli mu nie zapobiec może być przyczyną odrzucenia przez organy nadzorcze, ze względów bezpieczeństwa, starań o zezwolenie na produkcję takich szczepionek. Na przykład, U.S. Food and Drug Administration (Urząd do spraw Żywności i Leków) wymaga, aby produkty biotechnologiczne przeznaczone dla ludzi nie zawierały więcej niz 100 pg DNA komórek gospodarza na dawkę.
Dlatego więc, niniejszy wynalazek dostarcza metody wytwarzania preparatu antygenu powierzchniowego wirusa grypy w celu wykorzystania go w szczepionce, która jest bezpieczna i nie zawiera niedopuszczalnych ilości szkodliwego materiału genetycznego oraz sprosta wymaganiom stawianym przez organizacje nadzorcze. Jednakże, pożądanym było przygotowanie szczepionki przeciw grypie o zawartości DNA komórki gospodarza znacznie mniejszej niż 100 pg/dawkę i zaskakującym jest, iż to osiągnięto.
W związku z tym niniejszy wynalazek dotyczy szczepionki opartej na antygenie powierzchniowym grypy możliwej do otrzymania poprzez wytwarzanie z wirusów grypy hodowanych w kulturze komórek i zawierającej DNA komórki gospodarza w ilości równej bądź mniejszej od 25 pg na dawkę.
W szczególnym wykonaniu niniejszy wynalazek ujawnia sposób wytwarzania białek powierzchniowego antygenu użytecznych w przygotowywaniu szczepionki przeciw grypie o tak
187 982 niskiej zawartości DNA z wirusów grypy hodowanych w kulturze komórek obejmujący następujące etapy:
a. działanie enzymu trawiącego DNA na cały płyn z kultury komórkowej zawierający wirus, oraz
b. dodanie detergentu kationowego, po czym następuje wyizolowanie białek powierzchniowego antygenu.
Sposób według wynalazku może być stosowany podczas produkcji szczepionek zawierających rozmaite szczepy wirusów grypy takie jak wirusy typowe dla grypy ludzkiej, grypy świńskiej, wirusowego zapalenia tętnic koni, czy grypy ptasiej.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem kultura komórek zwierzęcych może zawierać komórki pierwotne, takie jak fibroblasty zarodka kurczaka (CEF, Chicken Embryo Fibroblasts) lub ciągłą linię komórkową taką jak komórki nerki psa Madin Darby (MDCK, Madin Darby Canine Kidney Cells), komórki jajnika chomika chińskiego (CHO, Chinese Hamster Ovary Cells) oraz komórki Vero.
Działanie enzymu trawiącego DNA na cały płyn zawierający wirus może być prowadzone bezpośrednio w fermentorze, ewentualnie podczas wzrostu komórek i procesu hodowania wirusa.
Odpowiednimi przykładami enzymów trawiących DNA są Dnazy (np. klasyfikowane jako EC 3.1.21 i EC 3.1.22) oraz nukleazy (np. klasyfikowane jako EC 3.1.30 i 3.1.31).
Odpowiednie detergenty kationowe zgodnie z niniejszym wynalazkiem przeważnie składają się ze związku o ogólnym wzorze:
R1 \ +/R3 γ w którym: Ri, R2 i R3 są takie same bądź różne i każdy oznacza grupę alkilową lub arylową lub Ri i R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 5-cio lub 6-cio członowy nasycony pierścień heterocykliczny i R3 oznacza grupę alkilową lub arylową lub Ri, R2 i R3 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają 5-cio lub 6-cio członowy pierścień heterocykliczny nienasycony przy atomie azotu, R4 oznacza grupę alkilową bądź arylową oraz X oznacza anion.
Przykładami takich kationowych detergentów są sole cetylotrimetyloamoniowe, takie jak bromek cetylotrimetyloamoniowy (C.T.A.B), i sól mirystylotrimetyloamoniowa. Odpowiednimi detergentami są także lipofektyna, lipofektamina, DOTMA.
Istnieje możliwość uzupełnienia tych detergentów kationowych detergentami niejonowymi takimi jak Tween.
Izolacja białek powierzchniowego antygenu następująca po etapie potraktowania detergentem może przykładowo zawierać następujące etapy:
1. Oddzielenie cząstki RNP od białek powierzchniowego antygenu, np. poprzez odwirowywanie bądź też poprzez ultrafiltrację, oraz
2. Usunięcie detergentu z białek powierzchniowego antygenu, np. poprzez oddziaływania hydrofobowe detergentu z odpowiednią żywicą (taką jak Amberlite XAD-4) oraz/lub poprzez ultra(dia)filtrację.
Zaskakująco sposób według niniejszego wynalazku dostarcza produktu niezwykle ubogiego w swej zawartości w DNA pochodzące z komórek zwierzęcych. Stężenia DNA, tak niskie jak 25 pg/dawkę i w wielu wypadkach tak niskie jak 10 pg/dawkę są łatwo osiągalne.
W celu przygotowania szczepionki przeciw grypie białka powierzchniowego antygenu mogą być przetwarzane, np. poprzez dodanie buforu (np. PBS) i/lub poprzez wymieszanie z antygenami innych szczepów wirusów grypy.
Do dalszego przygotowywania szczepionki ewentualnie wymagane jest zatężanie antygenu powierzchniowego.
187 982
Przykład 1
A. Namnażanie wirusa.
1. Wirus grypy o antygenie typu B/Yamagata jest namnażany w komórkach (ATCC CCL34) nerek psa Madin Darby (MDCK - Madin Darby Canine Kidney) w fermentorze przez inkubację komórek z posianym wirusem przez dwa dni w temperaturze 35°C.
2. Następnie pH płynu w fermentorze podniesiono do 8 przez dodanie rozcieńczonego wodorotlenku sodu i dodawano nukleazy Benzon do końcowego stężenia 1000 jednostek (1 pg) na litr.
3. Inkubację prowadzono w temperaturze 35°C przez następne cztery godziny.
B. Izolowanie wirusa..
1. Płyn sączono przez gęsty (depth) filtr o porach wielkości 0.5 mikrona, w celu usunięcia pozostałości komórkowych.
2. Następnie, wirus grypy zatężono i oczyszczono przez ultrafiltrację przy użyciu membrany o ciężarze odcięcia wynoszącym 300 000.
3. Do koncentratu dodawano sacharozę do otrzymania 30% (wag./obj.) końcowego stężenia, po czym dodawano formaldehyd do otrzymania 0,015% (wag./obj.) końcowego stężenia. Mieszaninę mieszano przez 72 godziny w temperaturze 2-8°C.
4. Następnie koncentrat wirusów rozcieńczono pięciokrotnie solanką buforowaną fosforanem i naniesiono na kolumnę do chromatografii powinowactwa zawierającą Amicon Cellufine Sulphate. Po usunięciu zanieczyszczeń przez przemycie solanką buforowaną fosforanem, wirus wymywano 1,5 molowym roztworem chlorku sodu w solance buforowanej fosforanem. Eluat zatężono i odsolono przez ultrafiltrację przy użyciu membrany odcinającej przy masie cząsteczkowej wynoszącej 300 000.
C. Izolowanie podjednostki.
1. Niejonowy detergent Tween-80 dodawano do końcowego stężenia 300 pg/ml, a bromek cetylotrimetyloamoniowy dodawano do końcowego stężenia 750 pg/ml. Mieszaninę mieszano w temperaturze 4°C przez trzy godziny, po czym drobinę RNP oddzielono od białka powierzchniowego antygenu przez odwirowywanie.
2. Supernatant mieszano z Amberlite XAD-4 przez noc w temperaturze 2-8°C w celu usunięcia detergentów. Amberite usunięto przez sączenie, a przesącz poddano następnie jałowemu sączeniu poprzez przepuszczenie przez 0,22 pm filtr.
Podczas tego procesu analizowano zawartość DNA komórek gospodarza w próbkach zgodnie z zatwierdzonym testem, na podstawie hybrydyzacji slot biot przy użyciu jako sondy psiego DNA znakowanego 32P.
Wyniki oznaczania DNA przeprowadzonego po różnych etapach, są podane w tabeli niżej (w tej tabeli ilość DNA na dawkę IVV przedstawiono w pikogramach na 50 pg HA).
Tabela
Próbka Zawartość DNA Po etapie
Płyn z fermentora 48 hpi 19.000.000 Al
Płyn z fermentora po podziałaniu nukleazą 370.000 A2
Płyn po wstępnym sączeniu 10.000 B1
Koncentrat po ultra filtracji 4350 B2
Płyn po inaktywacji i chromatografii powinowactwa 4200 B4
Supernatant po podziałaniu Tween/C.T.A.B. i odwirowaniu <25 C1
Przesącz po usunięciu detergentu <25 C2
187 982
Przykład 2
Namnażanie, oczyszczanie, inaktywację i rozszczepianie wirusa przeprowadzono jak w przykładzie 1.
Podziałanie nukleazą Benzon na płyn w fermentorze podczas ostatnich godzin namnażania wirusa (etapy A2 i A3), przy zastosowaniu pH środowiska wykorzystanego do namnażania (etap Al), daje zbliżone wyniki w usuwaniu DNA.
DNaza I, mimo, że wymagana jest w wyższych stężeniach, jest równie skuteczna w usuwaniu DNA komórki gospodarza (podczas etapów A1-A3). Zbliżone wyniki otrzymano przy zastosowaniu innych endonukleaz.
Przykład 3
Proces przeprowadzono zgodnie z przykładem 1 lub 2, z wyjątkiem tego, że usuwanie pozostałości komórkowych (etap B1) przeprowadzono przez odwirowywanie.
Przykład 4
Proces przeprowadzono zgodnie z przykładem 1, 2 lub 3, z wyjątkiem tego, że wirus zatężono i oczyszczono (etap B2) z płynu z fermentora przez odwirowywanie w wirówce strefowej z ciągłym przepływem np. Electro-Nucleonics (model RK) przy zastosowaniu gradientu sacharozy w np. solance buforowanej fosforanem.
Przykład 5
Proces przeprowadzono zgodnie z przykładem 1 - 4, z wyjątkiem tego, że dodawanie bromku cetylotrimetyloamoniowego w etapie Cl zastąpiono dodawaniem roztworu bromku cetylopirydyniowego, bromku mirystylotrimetyloamoniowego, chlorku benzetoniowego, chlorku metylobenzetoniowego, chlorku dekametoniowego lub bromku stearylodimetylobenzyloamoniowego. Otrzymano zbliżone wyniki w usuwaniu DNA komórki gospodarza.
Przykład 6
Proces przeprowadzono zgodnie z przykładem 1, z wyjątkiem tego, że sacharozę dodano po przeprowadzeniu kolumnowej chromatomatografii powinowactwa oraz formaldehyd dodano do maksymalnego stężenia 0,05% (w/v) na 120 godzin.
Przykład 7
Sposoby zgodnie z przykładami 1, 2, 3, 4 i 6 zastosowano pomyślnie do wytwarzania szczepionek o niskiej zawartości DNA z wirusa grypy szczepów B/Harbin, B/Panama, A/Texas (H1N1), A/Taiwan (H1N1), A/Johannesburg (H3N2), a takżeA/Wuhan (H3N2).

Claims (9)

1. Szczepionka oparta na powierzchniowym antygenie grypy znamienna tym, że wytwarza się ją z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórek zwierzęcych i o zawartości DNA komórki gospodarza równej lub mniejszej od 25 pg na dawkę.
2. Szczepionka oparta na powierzchniowym antygenie grypy według zastrz. 1, znamienna tym, że ma zawartość DNA komórki gospodarza mniejszą niż 10 pg na dawkę.
3. Sposób wytwarzanie białek powierzchniowego antygenu z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórek zwierzęcych, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
a. działanie enzymu trawiącego DNA na cały płyn z hodowli komórek zawierający wirus, oraz
b. dodanie detergentu kationowego, po czym następuje izolacja białek powierzchniowego antygenu.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że działanie enzymu trawiącego DNA następuje podczas hodowania wirusów grypy w hodowli komórek.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że detergent kationowy składa się głównie ze związku o ogólnym wzorze:
Rl\+/R3 w którym: R), R2 i R3 są takie same lub różne i każdy oznacza grupę alkilową lub arylową, lub Rj i R2 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 5- lub 6- członowy nasycony pierścień heterocykliczny i R3 oznacza grupę alkilową lub arylową, lub Rj, R2 i R3 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 5- lub 6- członowy pierścień heterocykliczny, nienasycony przy atomie azotu, R4 oznacza grupę alkilową lub arylową, a X oznacza anion.
6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że detergent kationowy składa się głównie z bromku cetylotrimetyloamoniowego.
7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, ze detergent kationowy jest uzupełniony detergentem niejonowym.
8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że wirusy grypy są hodowane w lini komórek zwierzęcych.
9. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że wirusy grypy są hodowane w komórkach MDCK.
PL98325722A 1997-04-09 1998-04-06 Szczepionka przeciw grypie PL187982B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201007 1997-04-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL325722A1 PL325722A1 (en) 1998-10-12
PL187982B1 true PL187982B1 (pl) 2004-11-30

Family

ID=8228174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98325722A PL187982B1 (pl) 1997-04-09 1998-04-06 Szczepionka przeciw grypie

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5948410A (pl)
EP (1) EP0870508B1 (pl)
JP (1) JP5258127B2 (pl)
KR (1) KR100593235B1 (pl)
CN (1) CN1138564C (pl)
AR (1) AR011216A1 (pl)
AT (1) ATE197406T1 (pl)
AU (1) AU728939B2 (pl)
BR (1) BR9801015A (pl)
CA (1) CA2234208C (pl)
CZ (1) CZ297492B6 (pl)
DE (2) DE69800383T2 (pl)
DK (1) DK0870508T3 (pl)
DZ (1) DZ2462A1 (pl)
ES (1) ES2129386T3 (pl)
GR (2) GR990300017T1 (pl)
HR (1) HRP980187B1 (pl)
HU (1) HUP9800802A3 (pl)
ID (1) ID20399A (pl)
IL (1) IL123961A (pl)
NO (1) NO323349B1 (pl)
NZ (1) NZ330131A (pl)
PL (1) PL187982B1 (pl)
PT (1) PT870508E (pl)
RU (1) RU2197264C2 (pl)
SI (1) SI0870508T1 (pl)
SK (1) SK282614B6 (pl)
TR (1) TR199800613A1 (pl)
TW (1) TW570803B (pl)
UA (1) UA42089C2 (pl)
ZA (1) ZA982915B (pl)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR025750A1 (es) * 1999-09-24 2002-12-11 Smithkline Beecham Biolog Vacunas
GB9923176D0 (en) * 1999-09-30 1999-12-01 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
CN100415769C (zh) * 2002-02-07 2008-09-03 中国科学院过程工程研究所 寡聚或多聚亚基蛋白质分离纯化的方法
DK1501921T4 (da) 2002-04-30 2012-10-08 Oncolytics Biotech Inc Forbedrede virusrensningsmetoder
CA2807534A1 (en) 2003-02-25 2005-02-17 Medimmune Vaccines, Inc. Methods of producing influenza vaccine compositions
US20060110406A1 (en) 2003-02-25 2006-05-25 Medimmune Vaccines, Inc. Refrigerator-temperature stable influenza vaccine compositions
CA2503774C (en) * 2003-06-20 2007-09-25 Microbix Biosystems Inc. Improvements in virus production
US8592197B2 (en) 2003-07-11 2013-11-26 Novavax, Inc. Functional influenza virus-like particles (VLPs)
US8992939B2 (en) 2003-07-11 2015-03-31 Novavax, Inc. Highly efficient influenza matrix (M1) proteins
US8506967B2 (en) 2003-07-11 2013-08-13 Novavax, Inc. Functional influenza virus like particles (VLPs)
US8080255B2 (en) 2003-07-11 2011-12-20 Novavax Inc. Functional influenza virus like particles (VLPs)
CN1922308A (zh) 2004-02-23 2007-02-28 克鲁塞尔荷兰公司 病毒纯化方法
DE202005022108U1 (de) 2004-03-09 2013-11-12 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Influenza-Virus-Impfstoffe
PL2236155T3 (pl) 2004-09-09 2012-10-31 Novartis Ag Zmniejszenie potencjalnego zagrożenia jatrogennego związanego ze szczepionkami przeciwko grypie
US7901921B2 (en) 2004-10-22 2011-03-08 Oncolytics Biotech Inc. Viral purification methods
EP2923711A1 (en) 2004-11-03 2015-09-30 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Influenza vaccination
CN103555670B (zh) * 2004-12-23 2015-08-12 米迪缪尼有限公司 用于病毒增殖的非致瘤性mdck细胞系
TW200700079A (en) 2005-03-23 2007-01-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Composition
CA2602944C (en) * 2005-04-11 2015-08-11 Crucell Holland B.V. Virus purification using ultrafiltration
ES2359214T5 (es) 2005-11-01 2014-10-08 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh Vacunas virales derivadas de células con niveles reducidos de ADN celular residual por tratamiento con beta-propiolactona
US11707520B2 (en) 2005-11-03 2023-07-25 Seqirus UK Limited Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
US20090304742A1 (en) 2005-11-04 2009-12-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant
CN102755645A (zh) 2005-11-04 2012-10-31 诺华疫苗和诊断有限公司 佐剂配制的包含细胞因子诱导剂的流感疫苗
BRPI0618254A2 (pt) * 2005-11-04 2011-08-23 Novartis Vaccines & Diagnostic emulsões com agente tensoativo de fase aquosa livre para fornecer adjuvante às vacinas contra influenza dividido
PL1945252T3 (pl) 2005-11-04 2013-11-29 Seqirus Uk Ltd Szczepionki zawierające oczyszczone antygeny powierzchniowe otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej i skwalen jako adiuwant
PL1951299T3 (pl) 2005-11-04 2012-07-31 Novartis Ag Szczepionki przeciw grypie zawierające kombinacje adiuwantów cząsteczkowych i czynników wzmacniających immunogenność
KR20080089663A (ko) * 2006-01-27 2008-10-07 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 게엠베하 운트 콤파니 카게 적혈구응집소 및 기질 단백질을 함유한 인플루엔자 백신
JP2009534303A (ja) 2006-03-24 2009-09-24 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー 冷蔵しないインフルエンザワクチンの保存
JP2009532352A (ja) 2006-03-31 2009-09-10 ダブリュエーアールエフ−ウィスコンシン アラムナイ リサーチ ファウンデーション ワクチンのための高力価組み換えインフルエンザ・ウィルス
MX2009000660A (es) 2006-07-17 2009-04-08 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna de influenza.
GB0614460D0 (en) * 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
WO2008032219A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
EP2069480B1 (en) 2006-09-15 2014-03-19 MedImmune, LLC Mdck cell lines supporting viral growth to high titers and bioreactor process using the same
CN101553252A (zh) 2006-12-06 2009-10-07 诺华有限公司 包含来自于四株流感病毒的抗原的疫苗
BRPI0808333B8 (pt) * 2007-03-05 2021-05-25 Om Pharma extrato bacteriano para doenças respiratórias e processo para sua preparação
EP2139908A4 (en) * 2007-03-12 2011-02-16 Antigen Express Inc REMOVAL OF PROTEIN Li INVOLVED IN Li-RNAi CONSTRUCTIONS IN ANTICANCER IMMUNOTHERAPY
US9452209B2 (en) 2007-04-20 2016-09-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Influenza vaccine
US9474798B2 (en) 2007-06-18 2016-10-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Influenza M2 protein mutant viruses as live influenza attenuated vaccines
HRP20120790T1 (hr) 2007-06-27 2013-01-31 Novartis Ag Cjepiva protiv influence sa niskom koliäśinom aditiva
CA2976814C (en) * 2007-08-27 2022-12-13 Longhorn Vaccines & Diagnostics, Llc Immunogenic compositions and methods for treating influenza
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
ES2535101T3 (es) 2008-03-18 2015-05-05 Novartis Ag Mejoras en la preparación de antígenos en vacuna de virus de la gripe
BRPI0919252A2 (pt) * 2008-09-24 2015-08-11 Medimmune Llc Métodos para cultivar células, propagação e purificação de vírus
JP2012507272A (ja) * 2008-11-05 2012-03-29 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 新規な方法
EP2396032B1 (en) 2009-02-10 2016-09-28 Seqirus UK Limited Influenza vaccines with reduced amounts of squalene
WO2010092476A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Novartis Ag Influenza vaccine regimens for pandemic-associated strains
WO2010092477A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Novartis Ag Influenza vaccines with increased amounts of h3 antigen
CA2763816A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Novartis Ag Adjuvanted vaccines for protecting against influenza
EP2401384B1 (en) 2009-05-21 2012-10-03 Novartis AG Reverse genetics using non-endogenous pol i promoters
WO2010144797A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Vaccine Technologies, Incorporated Influenza vaccines with enhanced immunogenicity and uses thereof
BR112012000826B1 (pt) 2009-07-06 2022-07-26 Variation Biotechnologies Inc Método para a preparação de vesículas
CA2803282C (en) 2009-07-06 2018-05-01 David E. Anderson Methods for preparing vesicles and formulations produced therefrom
CN102666860B (zh) 2009-07-31 2015-06-17 诺华股份有限公司 反向遗传系统
CA2773637A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Combination vaccines against respiratory tract diseases
SI2491117T1 (sl) 2009-10-20 2014-03-31 Novartis Ag Izboljšani postopki reverzne genetike za pridobivanje virusov
ES2813347T3 (es) 2009-10-26 2021-03-23 Wisconsin Alumni Res Found Virus recombinantes de la influenza de alto título con replicación mejorada en células Vero
US10130697B2 (en) 2010-03-23 2018-11-20 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Vaccines comprising mutant attenuated influenza viruses
JP5876036B2 (ja) 2010-05-21 2016-03-02 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルス再集合方法
US20130243841A1 (en) 2010-06-01 2013-09-19 Novartis Ag Concentration of vaccine antigens with lyophilization
DK2575872T3 (da) 2010-06-01 2020-10-19 Seqirus Uk Ltd Koncentrering af influenzavaccineantigener uden frysetørring
WO2012006367A2 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Variation Biotechnologies, Inc. Compositions and methods for treating influenza
US9517205B2 (en) 2010-08-20 2016-12-13 Seqirus UK Limited Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines
US20130323280A1 (en) 2011-01-13 2013-12-05 Variation Biotechnologies, Inc. Methods for preparing vesicles and formulations produced therefrom
CA2862864C (en) 2011-01-13 2018-12-11 Variation Biotechnologies Inc. Compositions and methods for treating viral infections
ES2655051T3 (es) 2011-08-26 2018-02-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Virus de la gripe con segmento génico PB2 mutante como vacunas vivas atenuadas
EP2768528A1 (en) 2011-10-20 2014-08-27 Novartis AG Adjuvanted influenza b virus vaccines for pediatric priming
CA2890084C (en) 2011-11-18 2021-05-04 Maura Ellen Campbell Synthetic derivatives of mpl and uses thereof
EP2802353A4 (en) 2012-01-12 2015-12-02 Variation Biotechnologies Inc COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS
CN104244984B (zh) 2012-01-27 2020-03-31 变异生物技术公司 用于治疗剂的方法和组合物
ES2628301T3 (es) 2012-03-02 2017-08-02 Seqirus UK Limited Recombinación de virus de gripe
AU2013270793A1 (en) 2012-06-04 2014-12-11 Novartis Ag Improved safety testing
GB201218195D0 (en) 2012-10-10 2012-11-21 Istituto Zooprofilattico Sperimentale Delle Venezie Composition
AU2013354219A1 (en) 2012-12-03 2015-07-02 Novartis Ag Reassortant influenza a viren
HK1218511A1 (zh) 2013-03-13 2017-02-24 Novartis Ag 乙型流感病毒重配
JP2016521282A (ja) 2013-05-10 2016-07-21 ノバルティス アーゲー インフルエンザワクチンにおけるナルコレプシーのリスクの回避
DE202013005100U1 (de) 2013-06-05 2013-08-26 Novartis Ag Influenza Virus Reassortierung
DE202013005130U1 (de) 2013-06-05 2013-09-10 Novartis Ag Influenza Virus Reassortierung
JP2016521553A (ja) 2013-06-06 2016-07-25 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルス再集合
AU2014290203B2 (en) 2013-07-15 2020-12-24 Wisconsin Alumni Research Foundation High titer recombinant influenza viruses with enhanced replication in MDCK or vero cells or eggs
RU2535153C1 (ru) * 2013-09-04 2014-12-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток и предприятие по производству бактерийных препаратов" Федерального медико-биологического агентства России (ФГУП СПбНИИВС ФМБА России) Способ получения высокоочищенных вирионных концентратов
US20160287693A1 (en) 2013-11-15 2016-10-06 Novartis Ag Removal of residual cell culture impurities
US10053671B2 (en) 2014-06-20 2018-08-21 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Mutations that confer genetic stability to additional genes in influenza viruses
EP2966093A1 (en) 2014-07-07 2016-01-13 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Process for the preparation of magnetic sulfated cellulose particles, magnetic sulfated cellulose particles and their use
US10633422B2 (en) 2015-06-01 2020-04-28 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Influenza virus replication by inhibiting microRNA lec7C binding to influenza viral cRNA and mRNA
RU2614127C2 (ru) * 2015-06-04 2017-03-22 Общество с ограниченной ответственностью "НТфарма" Способ получения концентрата рекомбинантных псевдоаденовирусных частиц, экспрессирующих ген гемагглютинина вируса гриппа A/California/07/2009(H1N1)
AU2016281904B2 (en) 2015-06-26 2022-08-11 Seqirus UK Limited Antigenically matched influenza vaccines
WO2017007839A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Improved influenza virus replication for vaccine development
WO2017005880A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Seqirus UK Limited Influenza potency assays
AU2017221444B2 (en) 2016-02-19 2021-07-29 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Improved influenza B virus replication for vaccine development
EP3601544A4 (en) 2017-03-30 2021-01-27 Merck Sharp & Dohme Corp. ADDITION OF NUCLEASES DIRECTLY TO A CELL CULTURE TO PROMOTE DIGESTION AND ELIMINATION OF HOST CELL NUCLEIC ACIDS
US11197926B2 (en) 2017-10-25 2021-12-14 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Recombinant influenza viruses with stabilized HA for replication in eggs
RU2670001C1 (ru) * 2017-12-25 2018-10-17 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биохимии и физиологии растений и микроорганизмов Российской академии наук Способ получения белков клеточной поверхности
EP3737750B1 (en) 2018-01-09 2024-06-05 Theriva Biologics, Inc. Alkaline phosphatase agents for treatment of neurodevelopmental disorders
ES3032290T3 (en) 2018-03-20 2025-07-16 Theriva Biologics Inc Intestinal alkaline phosphatase formulations
WO2019183209A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Synthetic Biologics, Inc. Alkaline phosphatase agents for treatment of radiation disorders
US12343390B2 (en) 2018-08-07 2025-07-01 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Recombinant biologically contained filovirus vaccine
US11389523B2 (en) 2018-08-20 2022-07-19 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Vectors for eliciting immune responses to non-dominant epitopes in the hemagglutinin (HA) protein
EP3914295A2 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Yoshihiro Kawaoka Mutations that confer genetic stability to additional genes in influenza viruses
CN113874496A (zh) 2019-02-08 2021-12-31 威斯康星校友研究基金会(Warf) 人源化细胞系
WO2020223699A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Improved influenza virus replication for vaccine development
AU2020270046B2 (en) 2019-05-06 2026-02-05 Theriva Biologics, Inc. Alkaline phosphate-based oncology treatments
JP7627911B2 (ja) 2019-08-27 2025-02-07 ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファンデイション 卵内複製のための安定化されたｈａを持つ組換えインフルエンザウイルス
KR20220098370A (ko) * 2019-11-07 2022-07-12 세퀴러스 유케이 리미티드 감소된 입자 크기를 가지는 바이러스 백신을 제조하기 위한 조성물 및 방법
US12576146B2 (en) 2019-11-18 2026-03-17 Seqirus UK Limited Method for producing reassortant influenza viruses
WO2021150874A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Recombinant influenza viruses with stabilized na
WO2021195410A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Recombinant multivalent influenza viruses
KR102444684B1 (ko) * 2020-04-29 2022-09-16 에스케이바이오사이언스(주) 일회용 배양 공정 시스템을 이용한 인플루엔자 바이러스 생산 방법

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH589453A5 (pl) * 1974-01-14 1977-07-15 Sandoz Ag
SU487541A1 (ru) * 1974-05-22 1976-03-25 Всесоюзный научно-исследовательский институт гриппа Способ получени препаратов вируса гриппа
US4500513A (en) * 1979-05-15 1985-02-19 Miles Laboratories, Inc. Influenza vaccine production in liquid cell culture
US4317811A (en) * 1980-09-11 1982-03-02 Merck & Co., Inc. Herpes simplex type 1 subunit vaccine
DE3237313A1 (de) * 1982-10-08 1984-04-12 Werner Heese Verfahren zur gewinnung und reinigung antigenhaltiger loesungen, insbesondere fuer influenza-viren, aus antigenhaltiger allantoisfluessigkeit
US4783411A (en) * 1984-10-22 1988-11-08 Janis Gabliks Influenza-A virus vaccine from fish cell cultures
US5173418A (en) * 1985-05-10 1992-12-22 Benzon Pharma, A/S Production in Escherichia coli of extracellular Serratia spp. hydrolases
US5006472A (en) * 1988-06-03 1991-04-09 Miles Inc. Enzymatic purification process
CA2026570C (en) * 1989-02-07 2000-05-30 Zeev Even-Chen Method for production and purification of hepatitis b vaccine
ES2081864T3 (es) * 1989-03-29 1996-03-16 Univ New York State Res Found Metodo para purificar una proteina de la membrana exterior de haemophilus influenzae.
HK1004060A1 (en) * 1990-04-24 1998-11-13 Flustat Pty Ltd Oral vaccine comprising antigen surface-associated with red blood cells
DZ1706A1 (fr) * 1992-08-07 2002-02-17 Merck & Co Inc Vaccin contre le virus de l'hepatite a.
RU2082431C1 (ru) * 1993-05-12 1997-06-27 Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Пастера Способ получения инактивированной гриппозной вакцины
HRP950097A2 (en) * 1994-03-08 1997-06-30 Merck & Co Inc Hepatitis a virus culture process
US5612037A (en) * 1994-07-26 1997-03-18 Connaught Laboratories, Inc. Influenza virus subunit conjugates
EP0791055B1 (en) * 1994-11-10 2012-01-25 Baxter Healthcare S.A. Method for producing biologicals in protein-free culture
US5681746A (en) * 1994-12-30 1997-10-28 Chiron Viagene, Inc. Retroviral delivery of full length factor VIII
CN1122531C (zh) * 1995-08-01 2003-10-01 巴斯德梅诺血清和疫苗公司 抗日本脑炎疫苗的工业生产方法和所获得的疫苗
KR19990063672A (ko) * 1995-09-28 1999-07-26 유니버시티 오브 피츠버그 오브 더 코몬웰츠 시스템 오브 하이어 에듀케이션 표적배향된 미립자물 유전 면역화에 의한 세포-매개 면역응답의 자극.
RU2100033C1 (ru) * 1995-10-05 1997-12-27 Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток Способ получения вакцинных штаммов вируса гриппа в для производства инактивированных и живых гриппозных вакцин
RU2080124C1 (ru) * 1995-10-19 1997-05-27 Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток Способ получения живой гриппозной вакцины
RU2164148C1 (ru) * 2000-08-09 2001-03-20 Петров Рэм Викторович Вакцина против вируса гриппа и способ ее получения

Also Published As

Publication number Publication date
NO981557D0 (no) 1998-04-06
EP0870508B1 (en) 2000-11-08
EP0870508A1 (en) 1998-10-14
HRP980187B1 (en) 2001-04-30
ATE197406T1 (de) 2000-11-11
CZ297492B6 (cs) 2007-01-03
KR100593235B1 (ko) 2007-12-04
TW570803B (en) 2004-01-11
AU728939B2 (en) 2001-01-18
TR199800613A1 (xx) 1998-10-21
NZ330131A (en) 1999-10-28
MX9802766A (es) 1998-12-31
PT870508E (pt) 2001-04-30
DE69800383T2 (de) 2001-08-16
HUP9800802A2 (hu) 1999-04-28
NO323349B1 (no) 2007-04-02
CN1138564C (zh) 2004-02-18
ES2129386T3 (es) 2001-01-01
HUP9800802A3 (en) 2003-08-28
AR011216A1 (es) 2000-08-02
JPH1121253A (ja) 1999-01-26
SK282614B6 (sk) 2002-10-08
KR19980081114A (ko) 1998-11-25
US5948410A (en) 1999-09-07
JP5258127B2 (ja) 2013-08-07
SK44598A3 (en) 1998-11-04
DE870508T1 (de) 1999-08-19
NO981557L (no) 1998-10-12
GR990300017T1 (en) 1999-06-30
CA2234208C (en) 2003-06-10
DZ2462A1 (fr) 2003-01-18
CA2234208A1 (en) 1998-10-09
BR9801015A (pt) 2000-01-11
ZA982915B (en) 1999-01-21
RU2197264C2 (ru) 2003-01-27
ID20399A (id) 1998-12-10
IL123961A (en) 2000-07-16
DK0870508T3 (da) 2000-11-20
HRP980187A2 (en) 1999-04-30
PL325722A1 (en) 1998-10-12
AU6065998A (en) 1998-10-15
HU9800802D0 (en) 1998-05-28
UA42089C2 (uk) 2001-10-15
DE69800383D1 (de) 2000-12-14
GR3034798T3 (en) 2001-02-28
CN1196956A (zh) 1998-10-28
HK1010833A1 (en) 1999-07-02
ES2129386T1 (es) 1999-06-16
CZ105098A3 (cs) 1998-10-14
SI0870508T1 (en) 2001-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187982B1 (pl) Szczepionka przeciw grypie
CN101715487A (zh) 血凝素多肽中有变化的b型流感病毒
JP2000507448A (ja) インフルエンザウイルスの複製のための動物細胞および方法
EA014062B1 (ru) Вирусные вакцины, полученные из клеток с низкими уровнями остаточной клеточной днк
CN103827296A (zh) 用于产生病毒抗原和疫苗的方法
ES2778928T3 (es) Producción a gran escala de virus en cultivos celulares
JP5843615B2 (ja) 密度勾配超遠心分離によるウイルスまたはウイルス抗原の精製
EP3234113B1 (en) A method for a large scale virus purification
HK1010833B (en) Influenza vaccine
MXPA98002766A (en) Vaccine against influe
CN101274097B (zh) 喷雾流行性感冒疫苗组合物及其制备方法
Weigel Development of chromatography-based purification processes for cell culture-derived influenza virus particles
CN117603922A (zh) 一种流感病毒裂解液、流感病毒抗原及其制备方法与应用