CZ105098A3 - Vakcína proti chřipce a způsob její přípravy - Google Patents

Vakcína proti chřipce a způsob její přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ105098A3
CZ105098A3 CZ981050A CZ105098A CZ105098A3 CZ 105098 A3 CZ105098 A3 CZ 105098A3 CZ 981050 A CZ981050 A CZ 981050A CZ 105098 A CZ105098 A CZ 105098A CZ 105098 A3 CZ105098 A3 CZ 105098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
influenza
cell culture
surface antigen
influenza virus
dna
Prior art date
Application number
CZ981050A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297492B6 (cs
Inventor
Scharrenburg Gustaaf J. M. Van
Rudi Brands
Original Assignee
Duphar International Research B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8228174&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ105098(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Duphar International Research B. V. filed Critical Duphar International Research B. V.
Publication of CZ105098A3 publication Critical patent/CZ105098A3/cs
Publication of CZ297492B6 publication Critical patent/CZ297492B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16051—Methods of production or purification of viral material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
    • C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
    • C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Description

Předkládaný vynález se týká povrchových antigennich vakcin proti chřipce, které je možno získat z virů chřipky rozmnožených na buněčné kultuře zvířat, a také se týká způsobu přípravy povrchových antigennich proteinů virů chřipky rozmnožených na buněčné kultuře zvířat.
Dosavadní stav techniky
Virus chřipky je velký asi 125 nm a skládá se z jádra ribonukleové kyseliny (RNA) spojeného s nukleoproteinem, obklopeného obalem viru s lipidickou dvouvrstvou strukturou. Vnitřní vrstva obalu viru se skládá převážně z matricových proteinů a vnější vrstva obsahuje většinu lipidického materiálu odvozeného od hostitele.
Takzvané „povrchové proteiny, neuraminidáza (NA) a hemaglutinin (HA), vypadají jako špičky na povrchu viru.
Většina komerčně dostupných deaktivovaných vakcin proti chřipce jsou takzvané „rozštěpené vakcíny nebo „podjednotky vakcin.
„Rozštěpené vakcíny se připraví zpracováním celého viru chřipky s rozpouštěcí koncentrací detergentu a postupným odstraněním detergentu a většiny virového lipidního materiálu.
„Podjednotky vakcin proti chřipce narozdíl od „rozštěpených vakcin neobsahují celý virový protein. Místo toho jsou „podjednotky vakcin obohacené na povrchu proteinů odpovědny za vyvolání požadované neutralizace viru (proto chránící) protilátkami po vakcinaci.
Většina komerčně dostupných vakcin proti chřipce je odvozena od viru chřipky kultivovaného na oplodněných vejcích kuřat. Bylo zjištěno, že příprava virů chřipky pro vakcíny odvozených od vajec má několik nevýhod:
• 9 · 9
9*99 • 9 9 9 · • 9 9
99
1. Tento proces přípravy je nevyhovující z důvodu různé (mikro)biologické kvality vajec.
2. Tento způsob přípravy zcela postrádá flexibilitu v případě náhlé potřeby zvýšené produkce, t.j. v případě epidemie nebo pandemie, z organizačních důvodů, způsobených nedostupností velkého množství vhodných vajec.
3. Takto připravené vakciny jsou kontraindikovány pro osoby s přecitlivělostí na drůbeží a/nebo vaječné proteiny.
Řešení těchto problémů může spočívat v přípravě kultur odvozených od tkání viru chřipky. Předpokládá se, že tento způsob přípravy má mnoho výhod:
1. Buněčné kmeny tkáňových kultur jsou dostupné z definovaného systému buněčných bank a jsou prosté (mikro)biologických znečišťujících látek, čímž se získají produkty, které se více shodují v jednotlivých dávkách a mají vyšší kvalitu.
2. Vzroste šance pro získání vhodné vakciny dostupné v případě hrozby velkých epidemií nebo pandemií.
3. Vzniklý chřipkový virový materiál bude vhodný pro alternativní způsoby podávání (orální, nasální, inhalační).
4. Z hlediska WHO bude technologie dovolovat odložit každoroční doporučení prostředku vakciny (od poloviny února do poloviny března), a tak vzroste přizpůsobení vakciny kmenu, který se právě vyskytuje.
Přesto přetrvává významný problém ve vztahu k tkáňové kultuře viru chřipky, protože genetický materiál ze spojitého kmene buněk může zůstat přítomný ve vakcíně.
Tento problém představuje nebezpečí a může vést odborníky k nedoporučení těchto vakcín proti chřipce z bezpečnostních důvodů. Například U.S. úřad pro potraviny a léčiva požaduje, aby biotechnologické produkty pro člověka neobsahovaly více než 100 pg DNA buněk hostitele na dávku.
·· • · · « · · • · ·
99 ··
Proto předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy povrchového antigenního viru chřipky pro vakcinačni účely, které jsou bezpečné a neobsahují nepřijatelné množství škodlivého genetického materiálu, a splňují požadavky stanovené odborníky. Bylo považováno za vhodné, a překvapivě také za dosažitelné, připravit vakciny proti chřipce, které obsahují DNA buňky hostitele v podstatně menším množství než 100 pg na dávku.
Předkládaný vynález se tedy týká povrchové antigenní vakciny proti chřipce, která se získá z viru chřipky rozmnoženého na zvířecí buněčné kultuře, a která má obsah buněk DNA hostitele menší nebo roven 25 pg na dávku.
Specifické provedení podle předkládaného vynálezu poskytuje způsob přípravy povrchových antigenních proteinů, které jsou využitelné pro přípravu těchto vakcin proti chřipce s nízkým obsahem DNA z viru chřipky rozmnoženého na zvířecí buněčné kultuře, a který obsahuje následující kroky:
a. zpracování kapaliny obsahující celý virus, který se získá z buněčné kultury s enzymem odstraňujícím DNA, a
b. přidání kationtového detergentu, následuje izolace povrchového antigenního proteinu.
Způsob v souladu s předkládaným vynálezem může být použit při přípravě vakcin obsahujících různé kmeny virů chřipky, jako jsou viry typické pro lidskou chřipku, prasečí chřipku, koňskou chřipku a ptačí chřipku.
Zvířecí buněčná kultura v souladu s předkládaným vynálezem může obsahovat buď primární buňky, jako jsou fibroblasty embrya kuřat (CEF) nebo souvislý buněčný kmen, jako jsou Madin Darby buňky psích ledvin (MDCK), buňky vaječníků křečků (CHO) a Věro buňky.
Zpracování kapaliny obsahující celý virus s enzymem odstraňujícím DNA může být provedeno přímo ve fermentoru, popřípadě již během kultivace buněk a při procesu množeni buněk.
Vhodné příklady enzymů pro odstranění DNA jsou DNáza (například zařazená pod EC 3.1.21 a EC 3.1.22) a nukleázy (například zařazená pod EC 3.1.30 a EC 3.1.31).
Vhodnými kationtovými detergenty v souladu s předkládaným vynálezem jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I
(I) kde
Rj, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a znamenají alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo Rj a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, a R3 znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo Rj, R2 a R3 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoři pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh nenasycený na atomu dusíku,
R4 znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, a
X znamená anion.
Příklady těchto kationtových detergentů jsou cetyltrimethylamoniové soli, jako jsou cetyltrimethylamoniumbromid (C.T.A.B.) a myristyltrimethylamoniová sůl. Vhodnými detergenty jsou také lipofektin, lipofektamin, DOTMA.
Popřípadě mohou být tyto kationtové detergenty doplněny neionogenními detergenty, jako je Tween.
Φ · φ·· φ φφφ φ φφφ φ 9 · · · Φ φ ΦΦΦΦ 9 φφφ · · φφφφ φ · φ φφφ ·· ·· ΦΦ φ 99 99
Po zpracování s detergentem následuje izolace povrchového antigenního proteinu, která může například zahrnovat následující kroky:
1. Oddělení RNP části (tělo) z povrchového antigenního proteinu, například pomocí odstředění nebo ultrafiltrace, a
2. Odstranění detergentu z povrchového antigenního proteinu, například pomocí hydrofobní interakce detergentu s vhodnou pryskyřicí (jako je Amberlite XAD-4) a/nebo pomocí ultra(dia)filtrace.
Pomocí postupu podle předkládaného vynálezu se překvapivě získá produkt, který má velmi nízký obsah DNA odvozené od zvířecích buněk. Je možno dosáhnou velmi nízké koncentrace DNA, asi pg/dávku, v některých případech až 10 pg/dávku.
Povrchové antigenní proteiny mohou být použity pro přípravu vakcíny proti chřipce, například po přidání pufru (například
PBS) a/nebo po smísení s antigeny z jiných serotypů virů chřipky.
Pro další přípravu vakcíny jsou potřebné volitelné koncentrace povrchového antigenů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
A. Multiplikace viru
1. Antigenní virus chřipky typu B/Yamagata se multiplikuje na
Madin Darby buňkách psích ledvin (MDCK) (ATCC CCL34) ve fermentoru pomocí inkubace naočkovaného viru s buňkami 2 dny při 35 °C.
2. Dále se pH fermentující kapaliny zvýší na 8 pomocí přidání zředěného hydroxidu sodného a přidá se Benzon nukleáza do konečné koncentrace 1000 jednotek (1 pg) na litr.
♦ · ·♦ • · · • ·· ··· · · • · • 9 ·
3. inkubace pokračuje při 35 °C další 4 hodiny.
B. Izolace viru
1. Kapalina se zfiltruje přes hluboký filtr s přibližnou velikostí pórů 0,5 mikrometru, a tak se odstraní zbytky buněk.
2. Dále se virus chřipky koncentruje a čisti pomoci ultrafiltrace za použiti membrány za oddělení molekul o molárni hmotnosti do 300 000.
3. Přidá se sacharóza, a tak se připraví konečná koncentrace 30 % (hmotnost/objem), potom se přidá formaldehyd do konečné koncentrace 0,015 % (hmotnost/objem). Tato směs se míchá při 2 až 8 °C 72 hodin.
4. Koncentrát viru se zředí pětkrát solankou pufrovanou fosforečnanem a přenese se na afinitni kolonu obsahující Amikon Cellufine Sulphate. Po odstranění nečistot pomocí promyt! solankou pufrovanou fosforečnanem se virus eluuje roztokem 1,5 molárního chloridu sodného v solance pufrované fosforečnanem. Eluát se koncentruje a odsolí pomocí ultrafiltrace za použití membrány pro odstranění molekul o molárni hmotnosti 300 000.
C. Izolace podj ednotky
1. Přidá se neionogenní detergent Tween-80 do konečné koncentrace 300 gg/ml a cetyltrimethylamoniumbromid do konečné koncentrace 750 gg/ml. Směs se míchá při 4 °C tři hodiny, potom se pomocí odstředění z povrchového antigenního proteinu oddělí RNP část.
2. Aby se odstranil detergent, supernatant se míchá přes noc při 2 až 8 °C s Amberlitem XAD-4. Amberlit se odstraní pomocí filtrace a filtrát se postupně sterilně filtruje průchodem přes 0,22 gm filtr.
99 ·* ··· ♦♦ ··· ··* ·· ♦ ♦ • · 999 9 ··♦ ·· ·· • 9 9 ♦ · · · 9999 · 999 99
9 9 ♦ · ♦ ···· « 9 9 9 »* * 9 9 · 9
V průběhu výše uvedeného postupu se analyzuje obsah buněk DNA hostitele pomoci platných testů, které jsou založeny na „slotblot křížení za použití sondy psi DNA znacene P.
Výsledky testu na DNA provedeného po různých krocích jsou uvedeny v následující tabulce (v této tabulce je množství DNA na IW dávku vyjádřeno v pikogramech na 50 μς HA).
Tabulka
Vzorek Obsah DNA Po kroku
Fermentovaná kapalina 48 hpi 19 000 000 Al
Fermentovaná kapalina po zpracování s nukleázou 370 000 A2
Kapalina po filtraci 10 000 Bl
Koncentrát po ultrafiltraci 4 350 B2
Kapalina po deaktivaci a afinitní chromatografií 4 200 B4
Supernatant po zpracování s Tween/C.T.A.B. a odstředění < 25 Cl
Filtrace po odstranění detergentu < 25 C2
Příklad 2
Multiplikace, čištění, deaktivace a štěpení viru se provede jako v příkladu 1.
Zpracování fermentované kapaliny benzon nukleázou v průběhu posledních hodin multiplikace viru (krok A2 a A3) , použití pH multiplikačního media (krok Al) poskytne podobné výsledky ve vztahu k odstranění DNA.
·· ··
9 · • 9 9 9 9
DNáza I, ačkoli vyžaduje použití ve vyšší koncentraci, je stejně účinná při odstranění DNA buněk hostitele (v průběhu kroků Al až A3) . Podobných výsledků je možno dosáhnout za použití dalších endonukleáz.
Přiklad 3
Postup je stejný jako v příkladech 1 nebo 2 kromě toho, že odstranění zbytků buněk (krok Bl) provádí pomocí odstředění.
Příklad 4
Postup se provádí stejně jako v příkladech 1, 2 nebo 3 kromě toho, že se virus koncentruje a čistí (krok B2) od fermentačni kapaliny pomocí odstředění v kontinuální průtokové zonální odstředivce, například Electro-Nucleonics (model RK) za použití gradientu sacharózy v například solance pufrované fosforečnanem.
Příklad 4
Postup se provádí stejným způsobem jako v Příkladech 1 až 4 kromě toho, že se přidání roztoku cetyltrimethylamoniumbromidu v kroku Cl nahradí přidáním roztoku cetylpyridiniumbromidu, myristyltrimethylamoniumbromidu, benzetoniumchloridu, methyl'benzetoniumchloridu, dekamethoniumchloridu nebo stearyldimethylbenzylamoniumbromidu. Bylo dosaženo podobných výsledků ve vztahu k odstranění buněk DNA hostitele.
Příklad 6
Postup byl proveden stejně, jako je popsáno v příkladu 1 kromě toho, že přidání sacharózy se provede po afinitní chromatografií a formaldehyd se přidává do 0,05 % (hmotnost/objem) maximálně po dobu 120 hodin.
Příklad 7
Způsoby podle příkladů 1, 2, 3, 4 a 6 se použily pro úspěšnou přípravu vakcíny s nízkým obsahem DNA z chřipkového viru kmene ·· 99 ·· · ·· ♦· • · · ·♦· · ·· · • ···· · · · · · · ·· • ·· · 9 · ······ · · · ·· • · · · 9 9 · 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99 9
B/Harbín, B/Panama, A/Texas (H1N1), A/Taiwan (H1N1), A/Johannesburg (H3N2) a A/Wuhan (H3N2) .

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY w-w • *· * ·· • ·· • ·· • · ·· ·· · · • ·
    1. Povrchová antigenni vakcina proti chřipce, vyznačující se tím, že se získá pomocí přípravy viru chřipky, který se rozmnoží na buněčné kultuře zvířat, a že má obsah buněk DNA hostitele rovný nebo nižší než 25 pg na dávku.
  2. 2. Povrchová antigenni vakcina proti chřipce podle nároku 1, vyznačující se tím, že má obsah buněk DNA hostitele rovný nebo nižší než 10 pg na dávku.
  3. 3. Způsob přípravy povrchového antigenního proteinu z viru chřipky rozmnoženého na buněčné kultuře zvířat, vyznačující se tím, že obsahuje následující kroky:
    a. zpracování kapaliny obsahující celý virus, která se získá z buněčné kultury s enzymem odstraňujícím DNA, a
    b. přidání kationtového detergentu, které následuje izolace povrchového antigenního proteinu.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že zpracování s enzymem odstraňujícím DNA probíhá v průběhu rozmnožování viru chřipky na buněčné kultuře.
  5. 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že kationtový detergent převážně zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I r/ xr
    2 4 (I) kde
    Rlr R2 a R3 jsou stejné nebo různé a znamenají alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, • 999
    9 9
    9 9
    9 9
    999 9 • 9·· • 9 99 « 999 • 9*9 99
    9 99
    9999 nebo Ri a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoři pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, a R3 znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo Ri, R2 a R3 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh nenasycený na atomu dusíku,
    R4 znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, a
    X znamená anion.
    6. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u jící se t i m , že kationtový detergent převážně tvoří cetyltrimethyl- amoniumbromid. 7. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u jící s e t i m , že
    kationtový detergent je nahrazen neionogenním detergentem.
  6. 8. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že virus chřipky se rozmnožuje na zvířecím buněčném kmeni.
  7. 9. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že virus chřipky se rozmnožuje na MDCK buňkách.
CZ0105098A 1997-04-09 1998-04-06 Způsob přípravy povrchových antigenních proteinů z virů chřipky a vakcína na bázi těchtoproteinů CZ297492B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201007 1997-04-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ105098A3 true CZ105098A3 (cs) 1998-10-14
CZ297492B6 CZ297492B6 (cs) 2007-01-03

Family

ID=8228174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0105098A CZ297492B6 (cs) 1997-04-09 1998-04-06 Způsob přípravy povrchových antigenních proteinů z virů chřipky a vakcína na bázi těchtoproteinů

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5948410A (cs)
EP (1) EP0870508B1 (cs)
JP (1) JP5258127B2 (cs)
KR (1) KR100593235B1 (cs)
CN (1) CN1138564C (cs)
AR (1) AR011216A1 (cs)
AT (1) ATE197406T1 (cs)
AU (1) AU728939B2 (cs)
BR (1) BR9801015A (cs)
CA (1) CA2234208C (cs)
CZ (1) CZ297492B6 (cs)
DE (2) DE69800383T2 (cs)
DK (1) DK0870508T3 (cs)
DZ (1) DZ2462A1 (cs)
ES (1) ES2129386T3 (cs)
GR (2) GR990300017T1 (cs)
HK (1) HK1010833A1 (cs)
HR (1) HRP980187B1 (cs)
HU (1) HUP9800802A3 (cs)
ID (1) ID20399A (cs)
IL (1) IL123961A (cs)
NO (1) NO323349B1 (cs)
NZ (1) NZ330131A (cs)
PL (1) PL187982B1 (cs)
PT (1) PT870508E (cs)
RU (1) RU2197264C2 (cs)
SI (1) SI0870508T1 (cs)
SK (1) SK282614B6 (cs)
TR (1) TR199800613A1 (cs)
TW (1) TW570803B (cs)
UA (1) UA42089C2 (cs)
ZA (1) ZA982915B (cs)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020038771A (ko) * 1999-09-24 2002-05-23 장 스테판느 비내 인플루엔자 바이러스 백신
GB9923176D0 (en) * 1999-09-30 1999-12-01 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
CN100415769C (zh) * 2002-02-07 2008-09-03 中国科学院过程工程研究所 寡聚或多聚亚基蛋白质分离纯化的方法
JP2005523722A (ja) 2002-04-30 2005-08-11 オンコリティクス バイオテック， インコーポレイティッド 改善されたウイルス精製方法
WO2005014862A1 (en) * 2003-02-25 2005-02-17 Medimmune Vaccines, Inc. Methods of producing inflenza vaccine compositions
US20060110406A1 (en) 2003-02-25 2006-05-25 Medimmune Vaccines, Inc. Refrigerator-temperature stable influenza vaccine compositions
DE602004028736D1 (de) * 2003-06-20 2010-09-30 Microbix Biosystems Inc Verbesserungen bei der virusproduktion
US8992939B2 (en) 2003-07-11 2015-03-31 Novavax, Inc. Highly efficient influenza matrix (M1) proteins
US8506967B2 (en) 2003-07-11 2013-08-13 Novavax, Inc. Functional influenza virus like particles (VLPs)
US8080255B2 (en) 2003-07-11 2011-12-20 Novavax Inc. Functional influenza virus like particles (VLPs)
US8592197B2 (en) 2003-07-11 2013-11-26 Novavax, Inc. Functional influenza virus-like particles (VLPs)
WO2005080556A2 (en) * 2004-02-23 2005-09-01 Crucell Holland B.V. Virus purification methods
DE202005022108U1 (de) 2004-03-09 2013-11-12 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Influenza-Virus-Impfstoffe
ES2432655T3 (es) 2004-09-09 2013-12-04 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh Reducción de riesgos iatrogénicos potenciales asociados con antígenos de vacunas
US7901921B2 (en) 2004-10-22 2011-03-08 Oncolytics Biotech Inc. Viral purification methods
ES2542020T3 (es) 2004-11-03 2015-07-29 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Vacunación antigripal
DK2368975T3 (en) * 2004-12-23 2015-01-05 Medimmune Llc Non-tumorigenic MDCK cell line for the propagation of viruses
KR101916787B1 (ko) 2005-03-23 2019-01-24 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. Ｃｄ4 ｔ－세포 및/또는 개선된 ｂ－메모리 세포 반응을 유도하는 인플루엔자 바이러스 및 수중유 에멀젼 애주번트의 용도
DK1869171T4 (en) * 2005-04-11 2016-01-18 Crucell Holland Bv Virus cleaning using ultrafiltration
NZ567817A (en) 2005-11-01 2012-01-12 Novartis Vaccines & Diagnostic Cell-derived viral vaccines with low levels of residual cell DNA by beta-propiolactone treatment
US11707520B2 (en) 2005-11-03 2023-07-25 Seqirus UK Limited Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
EP1951298A1 (en) 2005-11-04 2008-08-06 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
WO2007052061A2 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Emulsions with free aqueous-phase surfactant as adjuvants for split influenza vaccines
CA2628206A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
PL2368572T3 (pl) 2005-11-04 2020-11-16 Seqirus UK Limited Szczepionki z adjuwantem z niewirionowymi antygenami otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej
ATE539765T1 (de) 2005-11-04 2012-01-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Grippeimpfstoffe mit kombinationen aus teilchenförmigen adjuvantien und immunverstärkern
BRPI0707300B8 (pt) * 2006-01-27 2021-05-25 Novartis Ag vacina contra vírion influenza dividido ou antígeno de superfície purificado e método para a preparação de uma composição imunogênica
WO2007110776A1 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg Storage of influenza vaccines without refrigeration
WO2007126810A2 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Warf - Wisconsin Alumni Research Foundation High titer recombinant influenza viruses for vaccines
EP2043682B1 (en) 2006-07-17 2014-04-02 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Influenza vaccine
GB0614460D0 (en) * 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
CA3016948A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Seqirus UK Limited Making influenza virus vaccines without using eggs
KR101464783B1 (ko) 2006-09-15 2014-11-26 메디뮨 엘엘씨 높은 역가로 바이러스 증식을 지원하는 ｍｄｃｋ 세포주 및 이를 이용한 생물반응기 공정
AU2007330494B2 (en) 2006-12-06 2014-03-13 Seqirus UK Limited Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
JP5693010B2 (ja) * 2007-03-05 2015-04-01 オーエム ファーマＯｍ Ｐｈａｒｍａ 呼吸器障害のための細菌抽出物及びその製造方法
EP2139908A4 (en) * 2007-03-12 2011-02-16 Antigen Express Inc REMOVAL OF PROTEIN Li INVOLVED IN Li-RNAi CONSTRUCTIONS IN ANTICANCER IMMUNOTHERAPY
US9452209B2 (en) 2007-04-20 2016-09-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Influenza vaccine
WO2008156778A2 (en) 2007-06-18 2008-12-24 Tokiko Watanabe Influenza m2 protein mutant viruses as live influenza attenuated vaccines
CN101784283A (zh) 2007-06-27 2010-07-21 诺华有限公司 低添加流感疫苗
CA2697373C (en) * 2007-08-27 2019-05-21 Longhorn Vaccines & Diagnostics, Llc Immunogenic compositions and methods
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
US20110014230A1 (en) 2008-03-18 2011-01-20 Novartis Ag preparation of influenza virus vaccine antigens
JP5654468B2 (ja) * 2008-09-24 2015-01-14 メディミューン，エルエルシー 細胞培養、ウイルスの増殖および精製のための方法
JP2012507272A (ja) * 2008-11-05 2012-03-29 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 新規な方法
AU2010212548A1 (en) 2009-02-10 2011-09-15 Novartis Ag Influenza vaccines with increased amounts of H3 antigen
JP5642712B2 (ja) 2009-02-10 2014-12-17 ノバルティス アーゲー 少ない量のスクアレンを含むインフルエンザワクチン
CN102438651A (zh) 2009-02-10 2012-05-02 诺华有限公司 用于大流行相关毒株的流感疫苗方案
EP2424565A1 (en) 2009-04-27 2012-03-07 Novartis AG Adjuvanted vaccines for protecting against influenza
PT2401384E (pt) 2009-05-21 2012-12-19 Novartis Ag Genética reversa com recurso a promotores da pol i não endógenos
WO2010144797A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Vaccine Technologies, Incorporated Influenza vaccines with enhanced immunogenicity and uses thereof
CN102482666B (zh) 2009-07-06 2017-02-08 变异生物技术公司 制备囊泡的方法和由其产生的制剂
US9907746B2 (en) 2009-07-06 2018-03-06 Variation Biotechnologies, Inc. Methods for preparing vesicles and formulations produced therefrom
US9821052B2 (en) 2009-07-31 2017-11-21 Seqirus UK Limited Reverse genetics systems
WO2011030218A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Combination vaccines against respiratory tract diseases
ES2454815T3 (es) 2009-10-20 2014-04-11 Novartis Ag Métodos mejorados de genética inversa para la recuperación de virus
ES2813347T3 (es) 2009-10-26 2021-03-23 Wisconsin Alumni Res Found Virus recombinantes de la influenza de alto título con replicación mejorada en células Vero
US10130697B2 (en) 2010-03-23 2018-11-20 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Vaccines comprising mutant attenuated influenza viruses
CA2800150C (en) 2010-05-21 2018-09-04 Novartis Ag Influenza virus reassortment method
CN103096921A (zh) 2010-06-01 2013-05-08 诺华有限公司 不用冻干疫苗抗原浓缩
WO2011151726A2 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Novartis Ag Concentration of vaccine antigens with lyophilization
EP2590674B1 (en) 2010-07-06 2017-02-22 Variation Biotechnologies Inc. Compositions and methods for treating influenza
EP2605792B1 (en) 2010-08-20 2014-12-10 Novartis AG Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines
EP2663327A4 (en) 2011-01-13 2015-12-02 Variation Biotechnologies Inc COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS
BR112013018074A2 (pt) 2011-01-13 2020-12-01 Variation Biotechnologies, Inc. métodos para a preparação de vesículas e formulações produzidas a partir dessas
WO2013057715A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Novartis Ag Adjuvanted influenza b virus vaccines for pediatric priming
US20140328876A1 (en) 2011-11-18 2014-11-06 Variation Biotechnologies Inc. Synthetic derivatives of mpl and uses thereof
CN104302323A (zh) 2012-01-12 2015-01-21 变异生物技术公司 用于治疗病毒感染的组合物和方法
CN104244984B (zh) 2012-01-27 2020-03-31 变异生物技术公司 用于治疗剂的方法和组合物
CA2813723A1 (en) 2012-03-02 2013-09-02 Novartis Ag Influenza virus reassortment
WO2013182498A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Novartis Ag Improved safety testing
GB201218195D0 (en) 2012-10-10 2012-11-21 Istituto Zooprofilattico Sperimentale Delle Venezie Composition
JP6421128B2 (ja) 2012-12-03 2018-11-07 ノバルティス アーゲー リアソータントインフルエンザａウイルス
US10232031B2 (en) 2013-03-13 2019-03-19 Seqirus UK Limited Influenza virus reassortment
WO2014180999A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Novartis Ag Avoiding narcolepsy risk in influenza vaccines
DE202013005100U1 (de) 2013-06-05 2013-08-26 Novartis Ag Influenza Virus Reassortierung
DE202013005130U1 (de) 2013-06-05 2013-09-10 Novartis Ag Influenza Virus Reassortierung
MX2015016755A (es) 2013-06-06 2016-04-13 Novartis Ag Reagrupamiento del virus de influenza.
AU2014290203B2 (en) 2013-07-15 2020-12-24 Wisconsin Alumni Research Foundation High titer recombinant influenza viruses with enhanced replication in MDCK or vero cells or eggs
RU2535153C1 (ru) * 2013-09-04 2014-12-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток и предприятие по производству бактерийных препаратов" Федерального медико-биологического агентства России (ФГУП СПбНИИВС ФМБА России) Способ получения высокоочищенных вирионных концентратов
EP3068791B1 (en) 2013-11-15 2020-07-29 Novartis AG Removal of residual cell culture impurities
US10053671B2 (en) 2014-06-20 2018-08-21 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Mutations that confer genetic stability to additional genes in influenza viruses
EP2966093A1 (en) 2014-07-07 2016-01-13 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Process for the preparation of magnetic sulfated cellulose particles, magnetic sulfated cellulose particles and their use
US10633422B2 (en) 2015-06-01 2020-04-28 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Influenza virus replication by inhibiting microRNA lec7C binding to influenza viral cRNA and mRNA
RU2614127C2 (ru) * 2015-06-04 2017-03-22 Общество с ограниченной ответственностью "НТфарма" Способ получения концентрата рекомбинантных псевдоаденовирусных частиц, экспрессирующих ген гемагглютинина вируса гриппа A/California/07/2009(H1N1)
EP3313439A2 (en) 2015-06-26 2018-05-02 Seqirus UK Limited Antigenically matched influenza vaccines
US9890363B2 (en) 2015-07-06 2018-02-13 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Influenza virus replication for vaccine development
JP6830070B2 (ja) 2015-07-07 2021-02-17 セキラス ユーケー リミテッドＳｅｑｉｒｕｓ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザ効力アッセイ
WO2017143236A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Yoshihiro Kawaoka Improved influenza b virus replication for vaccine development
US11268071B2 (en) 2017-03-30 2022-03-08 Merck Sharp And Dohme Corp. Addition of nucleases directly to cell culture to facilitate digestion and clearance of host cell nucleic acids
RU2670001C1 (ru) * 2017-12-25 2018-10-17 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биохимии и физиологии растений и микроорганизмов Российской академии наук Способ получения белков клеточной поверхности
CA3087569A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Synthetic Biologics, Inc. Alkaline phosphatase agents for treatment of neurodevelopmental disorders
US11638699B2 (en) 2018-03-20 2023-05-02 Theriva Biologics, Inc. Intestinal alkaline phosphatase formulations
WO2019183209A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Synthetic Biologics, Inc. Alkaline phosphatase agents for treatment of radiation disorders
EP3914295A2 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Yoshihiro Kawaoka Mutations that confer genetic stability to additional genes in influenza viruses
WO2020163804A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Humanized cell line
CN114929269A (zh) 2019-05-01 2022-08-19 威斯康星校友研究基金会(Warf) 用于疫苗开发的改进的流感病毒复制
WO2021041624A2 (en) 2019-08-27 2021-03-04 Yoshihiro Kawaoka Recombinant influenza viruses with stabilized ha for replication in eggs
MX2022006005A (es) 2019-11-18 2022-10-27 Seqirus Pty Ltd Metodo para producir virus de la influenza reagrupados.
KR102444684B1 (ko) * 2020-04-29 2022-09-16 에스케이바이오사이언스(주) 일회용 배양 공정 시스템을 이용한 인플루엔자 바이러스 생산 방법

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH589453A5 (cs) * 1974-01-14 1977-07-15 Sandoz Ag
US4500513A (en) * 1979-05-15 1985-02-19 Miles Laboratories, Inc. Influenza vaccine production in liquid cell culture
US4317811A (en) * 1980-09-11 1982-03-02 Merck & Co., Inc. Herpes simplex type 1 subunit vaccine
DE3237313A1 (de) * 1982-10-08 1984-04-12 Werner Heese Verfahren zur gewinnung und reinigung antigenhaltiger loesungen, insbesondere fuer influenza-viren, aus antigenhaltiger allantoisfluessigkeit
US4783411A (en) * 1984-10-22 1988-11-08 Janis Gabliks Influenza-A virus vaccine from fish cell cultures
US5173418A (en) * 1985-05-10 1992-12-22 Benzon Pharma, A/S Production in Escherichia coli of extracellular Serratia spp. hydrolases
US5006472A (en) * 1988-06-03 1991-04-09 Miles Inc. Enzymatic purification process
WO1990010058A2 (en) * 1989-02-07 1990-09-07 Bio-Technology General Corp. Method for production and purification of hepatitis b vaccine
ES2081864T3 (es) * 1989-03-29 1996-03-16 Univ New York State Res Found Metodo para purificar una proteina de la membrana exterior de haemophilus influenzae.
DZ1706A1 (fr) * 1992-08-07 2002-02-17 Merck & Co Inc Vaccin contre le virus de l'hepatite a.
HRP950097A2 (en) * 1994-03-08 1997-06-30 Merck & Co Inc Hepatitis a virus culture process
ATE542891T1 (de) * 1994-11-10 2012-02-15 Baxter Healthcare Sa Verfahren zur herstellung von biologischen produkten in protein-freier kultur
US5681746A (en) * 1994-12-30 1997-10-28 Chiron Viagene, Inc. Retroviral delivery of full length factor VIII
AU709584B2 (en) * 1995-08-01 1999-09-02 Pasteur Merieux Serums Et Vaccins Industrial production process for a vaccine against Japanese encephalitis, and vaccine obtained
JPH11512724A (ja) * 1995-09-28 1999-11-02 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケーション 標的性の粒子性遺伝子を用いた免疫処置による細胞治療の免疫反応の促進

Also Published As

Publication number Publication date
NZ330131A (en) 1999-10-28
GR3034798T3 (en) 2001-02-28
HRP980187A2 (en) 1999-04-30
CN1196956A (zh) 1998-10-28
EP0870508A1 (en) 1998-10-14
DE69800383D1 (de) 2000-12-14
ES2129386T3 (es) 2001-01-01
TW570803B (en) 2004-01-11
ID20399A (id) 1998-12-10
PT870508E (pt) 2001-04-30
NO981557L (no) 1998-10-12
AU6065998A (en) 1998-10-15
CN1138564C (zh) 2004-02-18
SI0870508T1 (en) 2001-02-28
DK0870508T3 (da) 2000-11-20
MX9802766A (es) 1998-12-31
SK44598A3 (en) 1998-11-04
UA42089C2 (uk) 2001-10-15
DE870508T1 (de) 1999-08-19
BR9801015A (pt) 2000-01-11
IL123961A (en) 2000-07-16
ATE197406T1 (de) 2000-11-11
CA2234208A1 (en) 1998-10-09
TR199800613A1 (xx) 1998-10-21
SK282614B6 (sk) 2002-10-08
ZA982915B (en) 1999-01-21
US5948410A (en) 1999-09-07
KR100593235B1 (ko) 2007-12-04
HK1010833A1 (en) 1999-07-02
HUP9800802A3 (en) 2003-08-28
PL187982B1 (pl) 2004-11-30
EP0870508B1 (en) 2000-11-08
CA2234208C (en) 2003-06-10
RU2197264C2 (ru) 2003-01-27
PL325722A1 (en) 1998-10-12
JP5258127B2 (ja) 2013-08-07
DE69800383T2 (de) 2001-08-16
NO981557D0 (no) 1998-04-06
GR990300017T1 (en) 1999-06-30
CZ297492B6 (cs) 2007-01-03
AU728939B2 (en) 2001-01-18
ES2129386T1 (es) 1999-06-16
AR011216A1 (es) 2000-08-02
HU9800802D0 (en) 1998-05-28
KR19980081114A (ko) 1998-11-25
JPH1121253A (ja) 1999-01-26
HRP980187B1 (en) 2001-04-30
DZ2462A1 (fr) 2003-01-18
NO323349B1 (no) 2007-04-02
HUP9800802A2 (hu) 1999-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ105098A3 (cs) Vakcína proti chřipce a způsob její přípravy
CA2250078C (en) Processes for the replication of influenza viruses in cell culture, and the influenza viruses obtainable by the process
CN102781469B (zh) 用于生产流感疫苗的方法
CA2197683C (en) Method for preparing an influenza virus, antigens obtained and applications thereof
EA014062B1 (ru) Вирусные вакцины, полученные из клеток с низкими уровнями остаточной клеточной днк
PT904351E (pt) Células animais e processos para a replicação de vírus influenza
CN101715487A (zh) 血凝素多肽中有变化的b型流感病毒
JP2012507272A (ja) 新規な方法
JP5843615B2 (ja) 密度勾配超遠心分離によるウイルスまたはウイルス抗原の精製
CN105473712B (zh) 在细胞培养物中大规模生产病毒
Hocart et al. Preparation and characterization of a purified influenza virus neuraminidase vaccine
CN102223895A (zh) 生产pH稳定的包膜病毒的方法
CN102858961A (zh) 新方法
MXPA98002766A (en) Vaccine against influe
CA2250714C (en) Animal cells and processes for the replication of influenza viruses
CN117603922A (zh) 一种流感病毒裂解液、流感病毒抗原及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic