PT870508E - Vacina antigripal - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
VACINA ANTIGRIPAL A presente invenção está relacionada com vacinas antigripais contendo antigenes de superfície, que se podem produzir a partir de vírus influenza propagados numa cultura de células animais, e com um método para a preparação de proteínas antigénicas de superfície de vírus influenza propagados numa cultura de células animais. O corpo do vírus influenza tem um tamanho de cerca de 125 nm e consiste num núcleo de ácido ribonucleico (ARN) associado a nucleoproteínas, rodeado por um envelope virai com uma estrutura em bicamada lipídica. A camada interna do envelope virai é composta, predominantemente, por proteínas de matriz e a camada externa contém a maioria do material lipídico derivado do hospedeiro.
As denominadas “proteínas de superfície”, neuraminidase (NA) e hemaglutinina (HA), surgem como espigões na superfície do corpo do vírus. A maioria das vacinas inactivadas antigripais, que está disponível comercialmente, inclui as denominadas “vacinas fraccionadas” ou “vacinas subunitárias”.
As “vacinas fraccionadas” são preparadas através do tratamento do vírus influenza completo com concentrações solubilizantes de detergentes e subsequente remoção do detergente e da massa do material lipídico virai.
As “vacinas subunitárias” antigripais, ao contrário das “vacinas fraccionadas”, não contêm todas as proteínas virais. Em vez disso, as “vacinas subunitárias” são enriquecidas nas proteínas de superfície responsáveis por estimular a produção dos anticorpos desejáveis que neutralizam o vírus (consequentemente, anticorpos protectores) com a vacinação. A maioria das vacinas antigripais disponível comercialmente é derivada de vírus influenza cultivados em ovos de galinha embrionadoe. É amplamente reconhecido, contudo, que a produção de vírus influenza através de ovos com o objectivo de obter vacinas tem várias desvantagens: 1. Este processo de produção é bastante vulnerável devido à qualidade (micro)biológica variável dos ovos. 2. O processo é totalmente desprovido de flexibilidade se, repentinamente, a procura aumentar - isto é, no caso de uma epidemia ou pandemia grave - por causa dos problemas logísticos derivados da não disponibilidade de grandes quantidades de ovos adequados. 3. As vacinas produzidas desta forma são contra-indicadas para pessoas com hipersensibilidade conhecida a proteínas de frango e/ou de ovos.
Uma solução para estes problemas pode residir na produção de vírus influenza por meio da cultura de tecidos. Considera-se que este método de produção possui muitas vantagens: 1. Estão disponíveis linhas de células para a cultura de tecidos em bancos de células bem definidos e livres de contaminantes (micro)biológicos, através das quais se melhora grandemente a consistência das culturas “batch-a-batch” e se obtém um produto de maior qualidade. 2. O método aumentará as possibilidades de se dispor de vacina suficiente no caso de uma ameaça grave de epidemia ou pandemia. 3.0 material do vírus influenza resultante será mais adequado para vias de administração alternativas (oral, nasal, inalação). 4. Do ponto de vista da O.M.S., a tecnologia permitirá adiar a recomendação anual para a composição da vacina (de meio de Fevereiro para meio de Março), aumentando a equiparação da vacina às estirpes em circulação.
No entanto, persiste também um problema importante em relação à produção de vírus Influenza por meio da cultura de tecidos, uma vez que o material genético de linhas contínuas de células pode permanecer presente na vacina. 2
Este problema coloca um risco que, se não for remediado, pode levar as autoridades reguladoras a declinar pedidos de autorização de comercialização destas vacinas antigrlpais por razões de segurança. A U.S. Food and Drug Administration, por exemplo, exige que os produtos biotecnológicos para uso humano não contenham mais de 100 pg do ADN das células hospedeiras por dose.
Assim, a presente invenção disponibiliza um método para a preparação de antigenes de superfície de vírus influenza, com vista à obtenção de vacinas, que é seguro, não contém quantidades inaceitáveis de material genético prejudicial e satisfaz as exigências estabelecidas pelas autoridades reguladoras. Contudo, considerou-se desejável e, surpreendentemente, atingível preparar vacinas antigrípais com um teor em ADN das células hospedeiras substancialmente inferior a 100 pg/dose.
Concordantemente, a presente invenção está relacionada com uma vacina antigripal contendo antigenes de superfície, que se pode obter a partir de vírus influenza propagados em culturas de células animais, através do método descrito abaixo, e possui um teor em ADN das células hospedeiras igual ou inferior a 25 pg por dose. A presente invenção disponibiliza um método para a preparação de proteínas antigénicas de superfície que são úteis para produzir estas vacinas antigrípais com um teor baixo em ADN, a partir de vírus Influenza propagados numa cultura de células animais, compreendendo os passos subsequentes de: a. tratamento do fluido contendo o vírus completo, obtido a partir da cultura de células, com uma enzima que digere o ADN, e b adição de um detergente catiónico, seguida de isolamento das proteínas antigénicas de superfície. O método de acordo com a presente invenção pode ser aplicado durante a produção de vacinas contendo diversas estirpes de vírus influenza, como os vírus típicos da Gripe Humana, da Gripe Suína, da Gripe Equina e da Gripe Aviária. A cultura de células animais, de acordo com a presente invenção, pode conter quer uma linha primária de células, como "Chicken Embryo Fibroblasts” (CEF), quer uma linha contínua de célulaâ, como células de “Madin Darby Canine Kidney” (MDCK), células de “Chinese Hamster Ovary” (CHO) e células “Vero”. O tratamento do fluido contendo o vírus completo com a enzima que digere o ADN pode ser efectuado directamente no fermentador e, opcionalmente, já durante o crescimento das células e o processo de propagação do vírus.
Exemplos apropriados de enzimas que digerem o ADN são a DNase (por exemplo, classificada em EC 3.1.21 e EC 3.1.22) e as nucleases (por exemplo, classificadas em EC 3.1.30 eEC 3.1.31).
Os detergentes catiónicos adequados, de acordo com a presente invenção, consistem, predominantemente, num composto com a fórmula geral
Ri R3 \ / N+ X- / \
Ra R4 onde R1, R2e R3
ou R1 e R2, ou R1, R2e R3,
R4 X são iguais ou diferentes, e cada um representa um grupo alquilo ou arilo, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado com 5 ou 6 membros representa um grupo alquilo ou arilo, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, insaturado no átomo de azoto, representa um grupo alquilo ou arilo, e representa um anião. 4
Exemplos destes detergentes catiónicos são os sais de cetiltrimetilamónio, como o brometo de cetiltrimetilamónio (C.T.A.B.), e o sal de miristiltrimetilamónio. Detergentes adequados são também a lipofectina, a lipofoctamina e a DOTMA.
Opcionalmente, estes detergentes catiónicos podem ser suplementados com um detergente não tónico, como o Tween. O isolamento das proteínas antigénicas de superfície, após o passo do tratamento com o detergente, pode compreender, por exemplo, os passos de: 1. Separação da partícula RNP (corpo) das proteínas antigénicas de superfície, por exemplo, por centrifugação ou ultrafiltração, e 2. Remoção do detergente das proteínas antigénicas de superfície, por exemplo, por interacção hidrofóbica do detergente com uma resina apropriada (como Amberlite XAD-4) e/ou por ultra(dia)filtração.
Surpreendentemente, o processo de acordo com a presente invenção origina um produto com um teor extremamente baixo em ADN derivado de células animais. Atingem-se facilmente concentrações de ADN tão baixas como 25 pg/dose e, em muitos casos, mesmo tão baixas como 10 pg/dose.
As proteínas antigénicas de superfície podem ser processadas para preparar a vacina antigripal, por exemplo, por adição de tampão (por exemplo, PBS) e/ou por mistura com antigenes de outros serotipos de vírus influenza.
Opcionalmente, é necessária a concentração do antigene de superfície para a preparação subsequente da vacina.
Exemplo 1 A. Multiolicacão do vírus 1. Multiplica-se o vírus influenza do tipo antigónico B/Yamagata em células de “Madin Darby Canine Kidney” (MDCK) (ATCC CCL34) num fermentador, por incubação do vírus com as células durante dois dias, a 352C. 2. Em seguida, aumenta-se o pH do fluido do fermentador para 8,0, através da adição de hidróxido de sódio diluído, e adiciona-se nuclease Benzon para uma concentração final de 1 000 unidades (1 pg) por litro. 3. Continua-se a incubação a 35SC, durante mais quatro horas. B- Isolamento do vírus 1. Filtra-se o fluido através de um filtro de profundidade com um tamanho nominal de poro de 0,5 micrómetros para remover os fragmentos celulares. 2. Subsequentemente, concentra-se e purifica-se o vírus influenza por ultrafiltração, usando uma membrana com um limite de exclusão de pesos moleculares de 300 000. 3. Adiciona-se sacarose ao concentrado para uma concentração final de 30% (p/v), após o que se adiciona formaldeído para uma concentração final de 0,015% (p/v). Agita-se esta mistura a 2-81C, durante 72 horas. 4. Em seguida, dilui-se cinco vezes o concentrado do vírus em tampão fosfato salino e carrega-se o produto obtido numa coluna de afinidade contendo “Cellufine Sulfate” da Amicon. Depois de se removerem as impurezas por lavagem com tampão fosfato salino, elui-se o vírus com uma solução de cloreto de sódio 1,5 M em tampão fosfato salino. Concentra-se e removem-se os sais do eluato por ultrafiltração, usando uma membrana com um limite de exclusão de pesos moleculares de 300 000. C. Isolamento das subunidades 1. Adiciona-se o detergente não iónico Tween-80 para uma concentração final de 300 pg/ml e brometo de cetiltrimetilamónio para uma concentração final de 750 μg/ml. Agita-se a mistura a 4SC durante três horas, após o que se separa a partícula RNP das proteínas antigénicas de superfície por centrifugação. 6 1
Agita-se o sobrenadante com Amberlite XAD-4 durante a noite, a 2-8sC, para remover OS detergentes. Remove-se a Amberlite por filtração e, subsequentemente, eujeita-se o filtrado a uma filtração estéril por passagem através de um filtro de 0,22 μητι.
Ao longo do processo descrito acima, analisaram-se amostras quanto ao teor em ADN das células hospedeiras, de acordo com um teste validado que se baseia na hibridação após transferência do ácido nudeico, usando uma sonda de ADN canino marcada com P.
Os resultados do ensaio de ADN efectuado após vários passos estão apresentados na tabela seguinte (nesta tabela, a quantidade de ADN por dose IW está expressa em picograma por 50 pg de HA).
Amostra Teor em ADN Após o passo Fluido do fermentador 48 hpi 19 000 000 A1 Fluido do fermentador após o tratamento com a nuclease 370 000 A2 Fluido após a pré-filtração 10 000 B1 Concentrado após a ultrafiltração 4 350 B2 Fluido após a inactivação e a cromatografia de afinidade 4 200 B4 Sobrenadante após o tratamento com Tween/C.T.A.B. e a centrifugação <25 C1 Filtrado após a remoção do detergente <25 C2
Exemplo 2 A multiplicação, a purificação, a inactivação e a digestão do vírus são efectuados como no Exemplo 1. O tratamento do fluido do fermentador com a nuclease Benzon, durante as últimas horas da multiplicação do vírus (Passos A2 e A3) e usando o pH do meio de multiplicação (Passo A1), origina resultados semelhantes relativamente à remoção do ADN. A DNase I, embora seja necessária em concentrações superiores, é igualmente eficaz para a remoção do ADN das células hospedeiras (durante os Passos A1-A3). Podem obter-se resultados semelhantes usando outras endonucleases.
Exemplo 3 7 0 processo é efectuado como nos Exemplos 1 ou 2, exceptuando o facto da remoção dos fragmentos celulares (Passo B1) ser realizada por centrifugação.
Exemplo 4 O processo é efectuado como nos Exemplos 1, 2 ou 3, exceptuando o facto do vírus ser concentrado e purificado (Passo B2), a partir do fluido do fermentador, por centrifugação numa centrífuga zonal de fluxo contínuo, por exemplo, Electro-Nudeonics (modelo RK), usando um gradiente de sacarose em e.g. tampão fosfato salino.
Exemplo 5 O processo é efectuado como nos Exemplos 1-4, exceptuando o facto da adição da solução de brometo de cetiltrimetilamónio, no Passo C1, ser substituída pela adição de uma solução de brometo de cetilpiridínio, brometo de miristiltrimetilamónio, cloreto de benzetónio, cloreto de metilbenzetónio, cloreto de decametónio ou brometo de estearildimetilbenzilamónio. Obtêm-se resultados semelhantes relativamente à remoção do ADN das células hospedeiras.
Exemplo 6 O processo é efectuado como descrito no Exemplo 1, exceptuando o facto da adição de sacarose ser realizada após a cromatografia de afinidade em coluna e o formaldeído ser adicionado para 0,05% (p/v) no máximo durante 120 horas.
Exemplo 7
Os métodos de acordo com os Exemplos 1, 2, 3, 4 e 6 foram aplicados com sucesso na preparação de vacinas com um teor baixo em ADN, a partir de vírus influenza das estirpes B/Harbin, B/Panama, A/Texas (H1N1), A/Taiwan (H1N1), A/Johannesburg (H3N2) e A/Wuhan (H3N2).
Lisboa, 9 M 2001
Por DUPHAR INTERNATIONAL RESEARCH B.V.
Agente Oficial da Propriedade industi 'a. hroo da Conceição, 3,11 -1100 LISPOA 8
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES 1. Vacina antigripal contendo antigenes de superfície de vírus influenza propagados numa cultura de células animais, que se pode obter através do método da reivindicação 3 e possui um teor em ADN das células hospedeiras igual ou inferior a 25 pg por dose.
- 2. Vacina antigripal contendo antigenes de superfície de acordo com a reivindicação 1, possuindo um teor em ADN das células hospedeiras inferior a 10 pg por dose.
- 3. Método para a preparação de proteínas antigénicas de superfície de vírus influenza propagados numa cultura de células animais, compreendendo os passos subsequentes de: a. tratamento do fluido contendo o vírus completo, obtido a partir da cultura de células, com uma enzima que digere o ADN, e b. adição de um detergente catiónico, seguida de isolamento das proteínas antigénicas de superfície.
- 4. Método de acordo com a reivindicação 3, no qual o tratamento com uma enzima que digere o ADN ocorre durante a propagação dos vírus influenza na cultura de células.
- 5. Método de acordo com a reivindicação 3, no qual o detergente catiónico consiste, predominantemente, num composto com a fórmula geral Ri R3 \ / N+ X' / \ R2 R4 onde Ri, R2e R3 são iguais ou diferentes, e cada um representa um grupo alquilo ou arilo, ou R1 e R2, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado com 5 ou 6 membros e R3 representa um grupo alquilo ou arilo, 1 ou Ri, R2 e R3, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, insaturado no átomo de azoto, FU representa um grupo alquilo ou arilo, e X representa um anião.
- 6. Método de acordo com a reivindicação 3, no qual o detergente catiónico compreende, predominantemente, brometo de cetiltrimetilamónio.
- 7. Método de acordo com a reivindicação 3, no qual o detergente catiónico é suplementado com um detergente não iónico.
- 8. Método de acordo com a reivindicação 3, no qual os vírus influenza são propagados numa linha de células animais.
- 9. Método de acordo com a reivindicação 3, no qual os vírus influenza são propagados em células MDCK. Lisboa, !-<9 JAN. 2001 Por DUPHAR INTERNATIONAL RESEARCH B.V.Agente Oficial da Propriedade Industria: Arco da Conceição, 3,1S - 1100 LISBOA 2
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