JP2008523815A - 認知の改善における使用のためのヒト化アミロイドβ抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、“Humanized Aβ Antibodies For Use In Improving Cognition(認知の改善における使用のためのヒト化Aβ抗体)”と題された、2004年12月15日出願の米国仮出願第60/636,776号(その内容全体は引用することにより本明細書に組み込まれる)に対する優先権の利益を主張する。
グリシン);非特許文献7(バリン717からフェニルアラニン);非特許文献8(リシン595−メチオニン596からアスパラギン595−ロイシン596に変化する二重突然変異)を参照されたい。こうした突然変異は、APPのAβへの増大された若しくは変えられたプロセシング、とりわけ増大された量の長い形態のAβ(すなわちAβ1−42およびAβ1−43)へのAPPのプロセシングによりADを引き起こすと考えられている。プレセニリン遺伝子PS1およびPS2のような他の遺伝子中の突然変異は、増大された量の長い形態のAβを生成させるAPPのプロセシングに間接的に影響を及ぼすと考えられている(非特許文献9を参照されたい)。
本発明は、Aβ関連疾患若しくは障害および/またはアミロイド形成疾患若しくは障害(例えばAD)の予防および処置のための免疫学的試薬、とりわけ治療的抗体試薬を特徴とする。本発明は、少なくとも部分的に、Aβペプチドに特異的に結合しかつアミロイド形成障害(例えばAD)と関連する斑負荷量の減少で有効であるモノクローナル抗体12A11の同定および特徴付けに基づく。12A11は、可溶性オリゴマーAβに対する優先的結合もまた表し、かつ、ADの動物モデルで認知の改善に有効である。本抗体の構造および機能分析は、予防的および/若しくは治療的使用のための多様なヒト化抗体の設計に至る。とりわけ、本発明はこの抗体の可変領域のヒト化を特徴とし、そして、従って、特徴とする抗体のヒト化免疫グロブリンすなわち抗体鎖、無傷のヒト化免疫グロブリンすなわち抗体、および機能的免疫グロブリンすなわち抗体フラグメント、とりわけ抗原結合フラグメントを提供する。
H鎖配列からの可変フレームワーク領域を包含する、ヒト化免疫グロブリンL若しくはH鎖を特徴とし、前記戻し突然変異はAβ結合を指図する該鎖の能力に実質的に影響を及ぼさない。
。別の態様において、該免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメントはβアミロイドペプチド(Aβ)の食作用を媒介する(例えば食作用を誘導する)。なお別の態様において、該免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメントは被験体の血液脳関門を横断する。なお別の態様において、該免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメントは、被験体中のβアミロイドペプチド(Aβ)負荷量および神経炎性ジストロフィーのいずれか若しくは双方を低下させる。
2A11可変領域の三次元構造をモデル化すること、および12A11免疫グロブリン可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基について前記モデルを解析することを伴い、その結果置換の影響を受けやすい残基が同定される。本発明は、12A11免疫グロブリン、12A11免疫グロブリン鎖若しくはそれらのドメインの三次元像の作製における、配列番号2若しくは配列番号4として示される可変領域配列またはそれらのいずれかの部分の使用をさらに特徴とする。
1)定義
本発明を記述する前に、下で使用されるべきある用語の定義を示すことがその理解に有用でありうる。
る種の血管性痴呆および軽度認知障害(MCI)を包含する。
集していないすなわちばらばらのAβポリペプチドを指す。可溶性Aβはin vivoで脳脊髄液および/若しくは血清のような生物学的液体中で見出し得る。可溶性Aβは、例えばAβペプチドを適切な溶媒および/若しくは溶液中で可溶化することによりin vitroでもまた調製し得る。例えば、可溶性Aβは、凍結乾燥したペプチドをアルコール、例えばHFIPに溶解すること、次いで冷水性溶液での希釈により調製し得る。あるいは、可溶性Aβは、凍結乾燥したペプチドを希釈していないDMSOに超音波処理を用いて溶解することにより調製し得る。生じる溶液を遠心分離(例えば14,000×g、4℃で10分)していかなる不溶性の微粒子も除去し得る。
感覚運動活動を挙げることができる、被験体により実施される認知に関する精神過程を指す。例示的認知過程は学習および記憶を包含する。
、または比較的短い時間間隔内に発生すること;すなわちある効果(例えば改善)が(すなわち熟練した臨床家により理解されるところの)臨床での適切さに関して比較的急速に遂行、観察若しくは達成されることを意味している。
しうる。本方法で使用される抗体の有効用量は、例えば1μg/kgと500mg/kgの間の範囲にわたることができる。本発明の方法で使用される抗体の有効用量の例示的一範囲は0.1mg/kgと100mg/kgの間である。例示的有効用量は、限定されるものでないが10μg/kg、30μg/kg、100μg/kg、300μg/kg、1mg/kg、30mg/kgおよび100mg/kgを挙げることができる。
する可変領域を指す。例えば、Queenら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:10029−10033(1989)、米国特許第5,530,101号、同第5,585,089号、同第5,693,761号、同第5,693,762号明細書、Selickら、第WO 90/07861号、およびWinter、米国特許第5,225,539号明細書(全部の目的上そっくりそのまま引用することにより組み込まれる)を参照されたい。
以上(例えば99%の配列同一性若しくはそれ以上)を共有することを意味している。配列の比較のため、典型的には1配列がそれと試験配列を比較する参照配列として作用する。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験および参照配列をコンピュータに入力し、必要な場合は下位配列座標を指定し、そして配列アルゴリズムプログラムのパラメータを指定する。配列比較アルゴリズムがその後、指定されたプログラムパラメータに基づき、参照配列に関しての試験配列(1種若しくは複数)の配列同一性パーセントを計算する。
らの抗原結合フラグメント)の結合親和性に、前記突然変異を欠く同等の鎖を含んでなる抗体(若しくはその抗原結合フラグメント)のものに比較して最低1桁だけ影響を及ぼす(例えば低下させる)場合に、抗原結合を指図するH若しくはL鎖の能力に実質的に影響を及ぼすと言われる。突然変異は、それが前記鎖を含んでなる無傷の免疫グロブリンすなわち抗体(若しくはそれらの抗原結合フラグメント)の結合親和性に、前記突然変異を欠く同等の鎖を含んでなる該抗体(若しくはその抗原結合フラグメント)のものの2、3若しくは4の係数のみ影響を及ぼす(例えば低下させる)場合に、「抗原結合を指図する鎖の能力に実質的に影響を及ぼさ(例えば低下させ)ない」。
に発生する表面プラスモン共鳴(SPR)の現象に頼る。サンプルと接触していない表面の側面に光を向け、そして光はそれから反射され、そしてSPRは角度および波長の特定の組合せで反射光強度の低下を引き起こす。生体分子結合事象は表面層で屈折率の変化を引き起こし、それがSPRシグナルの変化として検出される。
容体を典型的に介して抗体(例えばIgG抗体)のFc部分に結合することが可能な細胞を指す。
、典型的には独特な空間的コンホメーションに最低3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15アミノ酸を包含する。エピトープの空間的コンホメーションの決定方法は、例えばx線結晶学および二次元核磁気共鳴を包含する。例えば、Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology、Vol.66、G.E.Morris編(1996)を参照されたい。
エピトープは、Aβペプチドのアミノ酸13−38内、好ましくは16−21、16−22、16−23、16−24、18−21、19−21、19−22、19−23若しくは19−24内の残基を包含する。
クロファージの刺激を包含するいくつかの機構により免疫応答を増強し得る。
本発明の免疫学的および治療的試薬は、本明細書で定義されるところの免疫原若しくは抗体、またはそれらの機能的若しくは抗原結合フラグメントを含んでなるか若しくはそれらよりなる。基本的な抗体構造単位はサブユニットの四量体を含んでなることが既知である。各四量体はポリペプチド鎖の2個の同一の対から構成され、各対は1本の「L」(約25kDa)および1本の「H」鎖(約50〜70kDa)を有する。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識を主として司る約100ないし110若しくはそれ以上のアミノ酸の可変領域を包含する。各鎖のカルボキシ末端部分はエフェクター機能を主として司る定常領域を定義する。
本発明の治療薬はAβ若しくはアミロイド斑の他成分に特異的に結合する抗体を包含する。好ましい抗体はモノクローナル抗体である。数種のこうした抗体は可溶性の形態に結合することなく凝集型の形態のAβに特異的に結合する。数種は凝集型の形態に結合することなく可溶性の形態に特異的に結合する。数種は凝集型および可溶性双方の形態に結合する。数種の抗体は斑中のAβを結合する。数種の抗体は血液脳関門を横断し得る。数種の抗体は被験体中のアミロイド負荷量を低減させ得る。数種の抗体は被験体での神経炎性ジストロフィーを低下させ得る。数種の抗体はシナプス構造を維持し得る(例えばシナプトフィジン)。数種の抗体は1種若しくはそれ以上の向神経活性の形態のAβを中和し得る。好ましい一態様において、受動免疫療法での使用のための本発明の抗体は、単量体の可溶性および/若しくはオリゴマーの可溶性Aβポリペプチド(例えば可溶性Aβ二量体、三量体など)を包含する可溶性Aβペプチドを結合する。
性Aβを捕捉することが可能である抗体もまた包含する。好ましい抗体は、例えば可溶性Aβの消失および/若しくは捕捉を介して被験体における認知を迅速に改善することが可能である。
本発明はヒト以外の抗体、例えば本発明の好ましいAβエピトープに対する特異性を有する抗体を特徴とする。こうした抗体は、本発明の多様な治療的組成物の処方において使用し得るか、または、好ましくはヒト化若しくはキメラ抗体(詳細に下述される)の製造のための相補性決定領域を提供し得る。ヒト以外のモノクローナル抗体、例えばマウス、モルモット、霊長類、ウサギ若しくはラットの製造は、例えばAβで動物を免疫することにより達成し得る。Aβ若しくはAβの免疫原性フラグメントを含んでなるより長いポリペプチド、またはAβに対する抗体に対する抗イディオタイプ抗体もまた使用し得る。HarlowとLane、上記(全部の目的上引用することにより組み込まれる)を参照されたい。こうした免疫原は天然の供給源から、ペプチド合成若しくは組換え発現により得ることができる。場合によっては、免疫原は下述されるとおり担体タンパク質に融合若しくは別の方法で複合体形成して投与し得る。場合によっては、免疫原はアジュバントともに投与し得る。「アジュバント」という用語は、抗原とともに投与される場合に該抗原に対する免疫応答を増強するが、しかし単独で投与される場合に該抗原に対する免疫応答を
生成しない化合物を指す。アジュバントは、リンパ球動員、Bおよび/若しくはT細胞の刺激、ならびにマクロファージの刺激を包含する数種の機構により免疫応答を増強し得る。数種の型のアジュバントを下述されるとおり使用し得る。フロイントの完全アジュバント、次いで不完全アジュバントが実験動物の免疫化に好ましい。
本発明は、βアミロイドペプチドに特異的なキメラおよび/若しくはヒト化抗体(例えばキメラおよび/若しくはヒト化免疫グロブリン)もまた特徴とする。キメラおよび/若しくはヒト化抗体は、キメラ若しくはヒト化抗体の構築のための出発原料を提供するマウス若しくは他のヒト以外の抗体と同一若しくは類似の結合特異性および親和性を有する。
「キメラ抗体」という用語は、そのLおよびH鎖遺伝子が典型的には遺伝子工学により、異なる種に属する免疫グロブリン遺伝子セグメントから構築された抗体を指す。例えば、マウスモノクローナル抗体からの遺伝子の可変(V)セグメントを、IgG1およびIgG4のようなヒト定常(C)セグメントに結合しうる。ヒトアイソタイプIgG1およびIgG4が例示的である。典型的なキメラ抗体は、従って、マウス抗体からのVすなわち抗原結合ドメインおよびヒト抗体からのCすなわちエフェクタードメインよりなるハイブリッドタンパク質である。
「ヒト化抗体」という用語は、実質的にヒト抗体鎖(アクセプター免疫グロブリンすなわち抗体と称される)からの可変領域フレームワーク残基、および実質的にマウス抗体(ドナー免疫グロブリンすなわち抗体と称される)からの最低1個の相補性決定領域を含んでなる最低1本の鎖を含んでなる抗体を指す。Queenら、Proc.Natl.Ac
ad.Sci.USA 86:10029−10033(1989)、米国特許第5,530,101号、同第5,585,089号、同第5,693,761号、同第5,693,762号、Selickら、第WO 90/07861号、およびWinter、米国特許第5,225,539号明細書(全部の目的上そっくりそのまま引用することにより組み込まれる)を参照されたい。定常領域(1個若しくは複数)もまた、存在する場合、実質的に若しくは完全にヒト免疫グロブリンからである。
(1)抗原を直接非共有結合するか、
(2)CDR領域に隣接するか、
(3)CDR領域と別の方法で相互作用する(例えばコンピュータモデル化により決定されるところのCDR領域の約3〜6Å以内である)か、若しくは
(4)VL−VH界面に参画する
ことが合理的に期待される場合に、マウス抗体からの同等のフレームワークアミノ酸により、通常は置換すべきである。
得るかどうかの決定において、H鎖CDR2の最後の8アミノ酸をCDRの一部とみなさないことが好ましい。構造の見地からはこれら8アミノ酸はフレームワークの一部としてより多く挙動するためである。
、特定の1アミノ酸が上の基準を満足するかどうかについて若干のあいまいさが存在し、そして、代替のバリアント免疫グロブリンが製造され、その一方はその特定の置換を有し、その他方は有しない。そのように製造された代替のバリアント免疫グロブリンを、本明細書に記述されるアッセイのいずれかで所望の活性について試験し得、そして好ましい免疫グロブリンを選択し得る。
。保存的置換により、gly、ala;val、ile、leu;asp、glu;asn、gln;ser、thr;lys、arg;およびphe、tyrのような組合せを意図している。
本明細書で定義されるところの)まれであるものである。マウス抗体について、サブグループをKabatに従って決定し得、そしてコンセンサスと異なる残基位置を同定し得る。これらのドナー特異的な差違は、活性を高めるマウス配列中の体細胞突然変異を指摘しうる。結合に影響を及ぼすことが予測されるまれな残基(例えば充填正準および/若しくはバーニア残基)は保持される一方、結合に重要でないことが予測される残基は置換し得る。12A11 v1配列内のまれな残基はI85(3.6%)を包含する。12A11
vh配列内のまれな残基は、T3(1.0%)、I11(1.7%)、L12(1.7%)、S41(2.8%)、D83(1.8%)およびA85(1.8%)を包含する。
を有するフレームワーク領域を含んでなるヒト化抗体もまた特徴とする。以下の表は、本明細書に記述されるヒト化抗体でフレームワーク領域として使用し得る多様なコンセンサス配列を列挙する。従って、下に示されるコンセンサス配列のいずれか1つを、本明細書に記述される1個若しくはそれ以上のCDRと組合せでのように使用して、それにより本発明のヒト化免疫グロブリンすなわちヒト化抗体をもたらし得る。
本発明の好ましい一態様は、とりわけ本明細書に記述される治療および/若しくは診断の方法論での使用のためのAβのN末端に対するヒト化抗体を特徴とする。ヒト化抗体の製造のためのとりわけ好ましい出発原料はモノクローナル抗体12A11である。12A
11はAβのN末端に特異的であり、そして(1)凝集型Aβ1−42に対する高親和性を有し、(2)可溶性Aβを捕捉する能力を有し、および(3)アミロイド斑の食作用を媒介(すなわち食作用を誘導)することが示されている(実施例1を参照されたい)。12A11抗体のin vivo有効性を実施例2に記述する。12A11抗体HおよびL鎖可変領域をコードするcDNAのクローニングおよび配列決定を実施例3に記述する。
34000)、PIR受託番号S23230(gi284256)、DBJ受託番号BAC01599.1(gi21669149)、DBJ受託番号BAC01729.1(gi21669409)、DBJ受託番号BAC01562.1(gi21669075)、EMBL受託番号CAA85590.1(gi587338)、GenBank受託番号AAQ99243.1(gi37694665)、GenBank受託番号AAK94811.1(gi18025604)、EMBL受託番号CAB51297.1(gi5578794)、DBJ受託番号BAC01740.1(gi21669431)およびDBJ受託番号BAC01733.1(gi21669417)を包含する。代替のH鎖アクセプター配列は、例えば、GenBank受託番号AAB35009.1(gi1041885)、DBJ受託番号BAC01904.1(gi21669789)、GenBank受託番号AAD53816.1(gi5834100)、GenBank受託番号AAS86081.1(gi46254223)、DBJ受託番号BAC01462.1(gi21668870)、GenBank受託番号AAC18191.1(gi3170773)、DBJ受託番号BAC02266.1(gi21670513)、GenBank受託番号AAD56254.1(gi5921589)、GenBank受託番号AAD53807.1(gi5834082)、DBJ受託番号BAC02260.1(gi21670501)、GenBank受託番号AAC18166.1(gi3170723)、EMBL受託番号CAA49495.1(gi33085)、PIR受託番号S31513(gi345903)、GenBank受託番号AAS86079.1(gi46254219)、DBJ受託番号BAC01917.1(gi21669815)、DBJ受託番号BAC01912.1(gi21669805)、GenBank受託番号AAC18283.1(gi3170961)、DBJ受託番号BAC01903(gi21669787)、DBJ受託番号BAC01887.1(gi21669755)、DBJ受託番号BAC02259.1(gi21370499)、DBJ受託番号BAC01913.1(gi21669807)、DBJ受託番号BAC01910.1(gi21669801)、DJB受託番号BAC02267.1(gi21670515)、GenBank受託番号AAC18306.1(gi3171011)、GenBank受託番号AAD53817.1(gi5834102)、PIR受託番号E36005(gi106423)、EMBL CAB37129.1(gi4456494)およびGenBank AAA68892.1(gi186190)を包含する。
(1)抗原を直接非共有結合するか、
(2)CDR領域に隣接するか、Chothiaら、上記により提案された代替の定義のもとでCDR領域の一部であるか、若しくはCDR領域と別の方法で相互作用する(例えばCDR領域の約3A以内である)か、または
(3)VL−VH界面に参画する
ことが合理的に期待される場合は、同等のマウスアミノ酸により置換すべきである。
、L鎖について、PDB受託番号2JEL(gi3212688)、PDB受託番号1TET(gi494639)、PDB受託番号IJP5(gi16975307)、PDB受託番号1CBV(gi493917)、PDB受託番号2PCP(gi4388943)、PDB受託番号1I9I(gi2050118)、PDB受託番号1CLZ(gi1827926)、PDB受託番号1FL6(gi17942615)およびPDB受託番号1KEL(gi1942968)、ならびにH鎖についてPDB 1GGI(gi442938)、PDB受託番号1GGB(gi442934)、PDB受託番号1N5Y(gi28373913)、PDB受託番号2HMI(gi3891821)、PDB受託番号1FDL(gi229915)、PDB受託番号1KIP(gi1942788)、PDB受託番号1KIQ(gi1942791)およびPDB受託番号1VFA(gi576325)を包含する。
g生殖系列遺伝子」データベースの相同性検索はIgG BLASTTMにより提供される。
。
ヒト化免疫グロブリンのCDRおよびフレームワーク成分を概念的に選択したら、多様な方法がこうした免疫グロブリンを製造するのに利用可能である。一般に、抗体のHおよび/若しくはL鎖のマウスの相補性決定領域(CDR)の1個若しくはそれ以上をヒト化、例えばプライマーに基づくポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を使用して1種若しくはそれ以上のヒトフレームワーク領域の情況に置くことができる。簡潔には、ヒトフレームワーク領域に重なりかつそれとアニーリングし得る配列もまた含有する標的マウスCDR領域(1個若しくは複数)にアニーリングすることが可能であるプライマーを設計する。従って、適切な条件下で、プライマーはマウスCDRをマウス抗体鋳型核酸から増幅しかつ増幅した鋳型にヒトフレームワーク配列の一部分を付加し得る。同様に、これらのプライマーを使用するPCR反応が増幅されたヒトフレームワーク領域(1種若しくは複数)をもたらす標的ヒトフレームワーク領域(1種若しくは複数)にアニーリングすることが可能であるプライマーを設計し得る。各増幅産物をその後変性し、組合せかつ他の産物にアニーリングさせる場合、増幅されたヒトフレームワーク配列と重なるヒトフレームワーク配列を有するマウスCDR領域を遺伝子的に連結し得る。従って、1種若しくはそれ以上のこうした反応で、1個若しくはそれ以上のマウスCDR領域を介在するヒトフレームワーク領域に遺伝子的に連結し得る。
スCDRの構造の向きおよび従ってその結合親和性を保存若しくは改良する変化をヒトフレームワーク領域に導入する。
Cloning、Vol.1および2、(D.N.Glover編 1985);PCR Handbook Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry、Beaucage編、John Wiley & Sons(1999)(編者);Current Protocols in Molecular Biology、Ausubelら編、John Wiley & Sons(1992)に記述されている。
上述されたとおり製造した抗体の可変セグメント(例えばキメラ若しくはヒト化抗体のHおよびL鎖可変領域)は、典型的には免疫グロブリン定常領域(Fc領域)(典型的にはヒト免疫グロブリンのもの)の少なくとも一部分に連結する。ヒト定常領域のDNA配列は多様なヒト細胞、しかし好ましくは不死化B細胞から公知の手順に従って単離し得る(Kabatら、上記、およびLiuら、第W087/02671号明細書(それらのそれぞれは全部の目的上そっくりそのまま引用することにより組み込まれる)を参照されたい)。通常、抗体はL鎖およびH鎖双方の定常領域を含有することができる。H鎖定常領域は通常CH1、ヒンジ、CH2、CH3およびCH4領域を包含する。本明細書に記述される抗体は、IgM、IgG、IgD、IgAおよびIgEを包含する全部の型の定常領域、ならびにIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4を包含するいかなるアイソタイプも有する抗体を包含する。抗体(例えばヒト化抗体)が細胞傷害活性を表すことが望ましい場合、定常ドメインは通常補体固定定常ドメインであり、かつ、クラスは典型的にIgG1である。ヒトアイソタイプIgG1およびIgG4が例示的である。L鎖定常領域はλ若しくはκであり得る。ヒト化抗体は、1種以上のクラス若しくはアイソタイプからの配列を含みうる。抗体は、2本のLおよび2本のH鎖を含有する四量体として、別個のH鎖、L鎖として、Fab、Fab’、F(ab’)2およびFvとして、若しくはHおよびL鎖可変ドメインがスペーサーにより連結されている一本鎖抗体として発現し得る。
YLQMNSLRAEDTAVYYCARRTTTADYFAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(K)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAFSGFTLSTSGMSVGWIRQAPGKGLEWLAHIWWDDDKYYNPSLKSRFTISKDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRTTTADYFAYWGQGTTVTVSSQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAFSGFSLSTSGMSVGWIRQAPGKGLEWLAHIWWDDDKYYNPSLKSRLTISKDTSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARRTTTADYFAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(K)
副作用を有し得る。
Proteins of Immunological Interest、米国保健福祉省刊行物(U.S.Department of Health Human Services Publication)を参照されたい)。IgG分子中の2本のH鎖のそれぞれは、例えば位置297のアスパラギン残基のアミド基に連結されている単一の分枝状鎖炭水化物基を有する。例えばアスパラギンのアラニンでの置換は、例えば米国特許第6,706,265号明細書(引用することにより本明細書に組み込まれる)に記述されるとおり抗体のグリコシル化を予防する。特定の一態様において、位置297のアミノ酸残基Asnをアラニンに突然変異する。
キメラおよびヒト化抗体は典型的に組換え発現により製造する。場合によっては定常領域に連結されたLおよびH鎖可変領域をコードする核酸を発現ベクターに挿入する。LおよびH鎖は同一若しくは異なる発現ベクターにクローン化し得る。免疫グロブリン鎖をコードするDNAセグメントは、免疫グロブリンポリペプチドの発現を確実にする、発現ベクター(1種若しくは複数)中の制御配列に作動可能に連結される。発現制御配列は、限定されるものでないが、プロモーター(例えば天然に関連する若しくは異種のプロモーター)、シグナル配列、エンハンサー要素および転写終止配列を挙げることができる。好ましくは、発現制御配列は、真核生物宿主細胞(例えばCOS若しくはCHO細胞)を形質転換若しくはトランスフェクトすることが可能なベクター中の真核生物プロモーター系である。ベクターが適切な宿主に一旦組み込まれれば、該宿主を、ヌクレオチド配列の高レベル発現、ならびに交差反応性抗体の収集および精製に適する条件下で維持する。
−ホスホグリセリン酸キナーゼおよび他の解糖酵素を包含する。誘導可能な酵母プロモーターは、とりわけ、アルコール脱水素酵素、イソチトクロームC、ならびに麦芽糖およびガラクトース利用を司る酵素からのプロモーターを包含する。
tら(1989)Nature 342:76−87を参照されたい)。多様な態様において、シグナル配列を利用して、未集成の抗体鎖を適切な植物環境(例えばアポプラズマまたは根茎、果実若しくは種子を包含する他の特定の植物組織の水性環境)に向けることにより該鎖の発現、結合およびフォールディングを促進しうる(Fiedlerら(1995)Bio/Technology 13:1090−1093を参照されたい)。植物バイオリアクターもまた、抗体収量を増大させかつ費用を大きく低減させるのに使用し得る。
抗体フラグメントもまた本発明の範囲内で企図している。一態様において、ヒト以外のおよび/若しくはキメラの抗体のフラグメントが提供される。別の態様において、ヒト化抗体のフラグメントが提供される。典型的には、これらのフラグメントは最低107、およびより典型的には108若しくは109M−1の親和性での抗原への特異的結合を表す。ヒト化抗体フラグメントは、別個のH鎖、L鎖、Fab、Fab’、F(ab’)2、FabcおよびFvを包含する。フラグメントは組換えDNA技術、または無傷の免疫グロブリンの酵素的若しくは化学的分離により製造する。
エピトープマッピングを実施して、Aβのどの抗原決定基すなわちエピトープが該抗体により認識されるかを決定し得る。一態様において、エピトープマッピングは置換NET(rNET)分析に従って実施する。rNETエピトープ地図アッセイは、該抗体の全体的結合活性への該エピトープ内の個々の残基の寄与についての情報を提供する。rNET分析は合成された体系的単一置換ペプチドアナログを使用する。試験されている抗体の結合を、天然のペプチド(天然の抗原)および19種の代替の「単一置換」ペプチド(各ペプチドは第一の位置でその位置の19種の非天然のアミノ酸の1種で置換されている)に対し測定する。多様な非天然の残基でのその位置の置換の影響を反映したプロファイルが生成される。プロファイルは同様に、抗原ペプチドに沿った連続する位置でも生成される。組み合わせたプロファイル、すなわちエピトープ地図(全19種の非天然のアミノ酸での各位置の置換を反映する)をその後、第二の抗体について同様に生成した地図と比較し得る。実質的に類似若しくは同一の地図は、比較されている抗体が同一若しくは類似のエピトープ特異性を有することを示す。
7〜9月齢のPDAPPマウスの群それぞれに、PBS中0.5mgのポリクローナル抗Aβ若しくは特異的抗Aβモノクローナル、ヒト化またはキメラ抗体を注入する。全抗体調製物は低エンドトキシンレベルを有するように精製する。モノクローナル抗体は、Aβのフラグメント若しくはより長い形態をマウスに注入すること、ハイブリドーマを調製すること、およびAβの他の重ならないフラグメントに結合することなくAβの所望の1フラグメントに特異的に結合する抗体について該ハイブリドーマをスクリーニングすることにより、1フラグメントに対し製造し得る。ヒト化および/若しくはキメラ抗体は本明細書に記述されるとおり製造する。
本発明はまた、生化学的アッセイでの可溶性のオリゴマーAβに結合する抗体の能力の試験方法も提供する。該生化学的アッセイは、少なくとも部分的に、単量体Aβへの抗体の結合に比較した1種若しくはそれ以上の形態の可溶性オリゴマーAβ(例えばAβ二量体、Aβ三量体、Aβ四量体、Aβ五量体など)への該抗体の結合の比較に基づく。この比較を使用して、単量体Aβに比較しての可溶性オリゴマーAβへの抗体の相対的結合を決定し得る。多様な態様において、この相対的結合を、単量体Aβに対する1種若しくはそれ以上の可溶性オリゴマーAβへの対照試薬の対応する相対的結合と比較する。他の局面において、1種若しくはそれ以上のオリゴマーAβ種に対する抗体の親和性を、Aβ調製物中の単量体Aβに対する該抗体の親和性と比較する。可溶性オリゴマーAβ種を優先的に結合するAβ抗体の能力と、詳細に下述されるところの適切なモデル動物でのCFCアッセイにより評価されるところの認知を迅速に改善する該抗体の能力の間に、強い相関が存在することが発見された。CFCアッセイでの認知を改善する抗体の能力は、該抗体の最終的なヒト治療の有効性(とりわけ患者での認知の迅速な改善における有効性)の強力な指標若しくは予測因子であるとさらに考えられる。従って、Aβ抗体結合の優先性および/若しくは親和性の比較は、本発明の治療法での使用、とりわけ患者で認知の迅速な改善を遂げる方法での使用のための候補としてのある種の抗体の同定に至る。
の優先的なすなわちより大きい結合を表す。単量体Aβに比較して例えばAβ二量体、三量体および四量体に優先的に結合する抗体は、患者で認知の迅速な改善を遂げる方法での使用のための好ましい候補である。例えば、単量体Aβに比較して可溶性オリゴマーAβ種への2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍若しくはそれ以上大きい結合を表す候補抗体を、治療方法での使用に選択する。
三量体、Aβ四量体およびAβ五量体の1種若しくはそれ以上を包含し得る。多様な態様において、試験免疫治療薬は、試験免疫治療薬へのAβ調製物中の1種若しくはそれ以上のAβオリゴマーの結合が試験免疫治療薬へのAβ調製物中Aβ単量体の結合より大きい場合に同定される。試験免疫学的試薬に結合するAβ調製物中のAβ単量体および1種若しくはそれ以上のAβオリゴマー種の量は、生化学的方法を使用して、例えば試験免疫学的試薬に結合されたAβ単量体および1種若しくはそれ以上のAβオリゴマー種をAβ調製物から沈殿させるための免疫沈降法、次いで免疫沈降物の電気泳動分離を使用して評価し得る。こうした生化学的アッセイは、本明細書、ならびに2004年12月15日出願の米国仮出願第60/636,687号および2005年11月10日出願の同第60/736,045号明細書(それらのそれぞれの内容全体は本明細書に引用することにより組み込まれる)にさらに論考されている。
本発明は、消失活性が望ましいアミロイド沈着物若しくはいずれかの他の抗原、または関連する生物学的実体の消失における活性についての抗体のスクリーニング方法もまた提供する。アミロイド沈着物に対する活性についてスクリーニングするため、アルツハイマー病を伴う患者、若しくは特徴的なアルツハイマーの病理学を有する動物モデルの脳からの組織サンプルを、小膠細胞のようなFc受容体を担持する食細胞および試験中の抗体と媒体中でin vitroで接触させる。食細胞は初代培養物若しくは細胞株であり得、そしてマウス(例えばBV−2若しくはC8−B4細胞)またはヒト起源(例えばTHP−1細胞)のものであり得る。いくつかの方法において、顕微鏡モニタリングを容易にするために成分を顕微鏡用スライドガラス上で組合せる。いくつかの方法において、複数の反応をマイクロタイター皿のウェル中で同時に実施する。こうした形式では、別個の小型顕微鏡用スライドガラスを別個のウェルにマウントし得るか、若しくはAβのELISA検出のような非顕微鏡的検出形式を使用し得る。好ましくは、一連の測定は、反応が進行する前の基礎値から出発するin vitro反応混合物中のアミロイド沈着物の量、および反応中の1個若しくはそれ以上の試験値から構成される。抗原は、例えばAβ若しくはアミロイド斑の他成分に対する蛍光標識抗体での染色により検出し得る。染色に使用する抗体は、消失活性について試験されている抗体と同一であってももしくはなくてもよい。アミロイド沈着物の反応中の基礎に関しての低下は、試験中の抗体が消失活性を有することを示す。こうした抗体はアルツハイマー病および他のアミロイド形成疾患の予防若しくは処置において有用であることがありそうである。アルツハイマー病および他のアミロイド形成疾患を予防若しくは処置するためのとりわけ有用な抗体は、稠密および拡散双方のアミロイド斑を消失させることが可能なもの、例えば本発明の12A11抗体、またはそのキメラ若しくはヒト化バージョンを包含する。
担持する食細胞、および試験されるべき抗体と媒体中で接触させる。抗体は、試験中の生物学的実体若しくは該実体と関連する抗原に向けることができる。後者の状況での目的は生物学的実体が抗原とともに貪食されるかどうかを試験することである。通常、とは言え必ずではなく、抗体および生物学的実体(ときに関連抗原を伴う)は食細胞を添加する前に相互と接触させる。媒体中に残存する生物学的実体および/若しくは関連抗原(存在する場合)の濃度をその後モニターする。媒体中の抗原若しくは関連する生物学的実体の量若しくは濃度の低下は、該抗体が食細胞とともに抗原および/若しくは関連する生物学的実体に対する消失応答を有することを示す。
多様な局面において、本発明の抗体は、認知を改善する能力について適切な動物モデルで試験し得る。例えば、コンテクチュアル・フィアー・コンディショニング(CFC)アッセイを介して評価されるところのADの動物モデルで認知を改善する抗体の能力を使用して、本発明の治療方法、とりわけ患者での認知の迅速な改善を遂げる方法での使用のための候補として該抗体を選択し得る。
Phenotyping of Transgenic and Knockout Mice、Wiley−Liss、ニューヨーク(2000)に見出し得る。
ー・コンディショニング研究から決定されるところの認知を比較することに少なくとも部分的に基づくモデル動物アッセイである。CFCアッセイは、潜在的治療的化合物での処置に際しての動物(典型的にはマウス若しくはラット)の認知の変化を評価する。ある態様において、評価される認知の変化は記憶障害状態の改善若しくは記憶障害の逆転である。従って、CFCアッセイは、認知疾患、およびとりわけ脳の1種若しくはそれ以上の領域、例えば海馬、鉤状回、帯状皮質、前頭葉前皮質、鼻周囲皮質、感覚皮質および側頭葉内側部を冒す疾患若しくは障害を予防若しくは処置するための剤の治療効果の直接測定方法を提供する。こうしたCFCアッセイは、本明細書、ならびに2004年12月15日出願の米国仮出願第60/636,842号、2004年12月16日出願の同第60/637,253号、および2005年11月10日出願の同第60/736,119号明細書(それらのそれぞれの内容全体は本明細書に引用することにより組み込まれる)でさらに論考されている。
定常領域(Fc領域)を含んでなる本発明の上述された抗体について、該分子のエフェクター機能を変えることもまた望ましいことがある。一般に、抗体のエフェクター機能は、多様なエフェクター分子、例えば補体タンパク質若しくはFc受容体への結合を媒介し得る該分子の定常すなわちFc領域に存する。Fc領域への補体の結合は、例えば細胞病原体の捕食および溶解ならびに炎症応答の活性化で重要である。例えばエフェクター細胞の表面上のFc受容体への抗体の結合は、例えば抗体で被覆された病原体若しくは粒子の貪食および破壊、免疫複合体の消失、キラー細胞による抗体で被覆された標的細胞の溶解(すなわち抗体依存性の細胞媒介性細胞傷害すなわちADCC)、炎症メディエーターの放出、抗体の胎盤通過、ならびに免疫グロブリン産生の制御を包含する多数の重要かつ多彩な生物学的応答を誘発し得る。
列番号33)になることを示す。従って、低下されたFcγI受容体結合が望ましい場合は、ヒト抗体ヒンジ配列中の対応する変化を作成し得る。同一若しくは類似の結果を達成するために他の変化を作成し得ることが理解される。例えば、FcγRI結合の親和性は、その側鎖に不適切な官能基を有する残基で指定された残基を置換することにより、あるいは荷電した官能基(例えばGlu若しくはAsp)または例えば芳香族非極性残基(例えばPhe、Tyr若しくはTrp)を導入することにより、変えることができる。
残基を使用することもまた可能である。加えて、C1q結合活性を廃止するために、残基320および322(しかし318でなく)の代わりにSer、Thr、CysおよびMetのような極性の非イオン性残基を使用することもまた可能である。
る。
本発明の抗体(例えばヒト化抗体)は、多数の親和性成熟技術のいずれかを使用して、改良された機能のため改変し得る。典型的には、所定の標的分子に対する結合親和性をもつ候補分子を同定し、そしてその後、標的分子とのより望ましい結合相互作用を有する1種若しくはそれ以上の関係する候補をもたらす突然変異誘発技術を使用してさらに改良すなわち「成熟」させる。典型的には、それは改変される抗体の親和性(affinity)(若しくは親和性(avidity)、すなわち標的抗原に対する抗体の結合した親和性)であるが、しかしながら、安定性、エフェクター機能、消失、分泌若しくは輸送機能のような該分子の他の特性もまた、親和性成熟技術を使用して別個に若しくは親和性と同時にのいずれかで改変しうる。
うる。あるいは、1種若しくはそれ以上のコドンを、特定のアミノ酸の1サブセット、例えばジスルフィド結合を形成し得るシステインを除外しかつ規定された領域、例えばCDR領域若しくはその一部分に制限されるサブセットを表すように変えることができる。あるいは、該領域は部分的に若しくは完全に無作為な一組のアミノ酸により表しうる(付加的な詳細については、例えば、米国特許第5,830,650号;同第5,798,208号;同第5,824,514号;同第5,817,483号;同第5,814,476号;同第5,723,323号;同第4,528,266号;同第4,359,53号;同第5,840,479号;および同第5,869,644号明細書を参照されたい)。
することによる多様なCDR3配列を有するヒト抗体ライブラリーの製造方法を構築し得る(例えば米国特許第6,248,516号明細書を参照されたい)。
アミロイド沈着物に対する免疫応答は、受動免疫に使用される抗体およびそれらの成分鎖をコードする核酸の投与によってもまた誘導し得る。こうした核酸はDNA若しくはRNAであり得る。免疫原をコードする核酸セグメントは、典型的には、患者の意図される標的細胞中での該DNAセグメントの発現を可能にするプロモーターおよびエンハンサーのような調節エレメントに連結する。免疫応答の誘導のため望ましいところの血液細胞中での発現のためには、例示的プロモーターおよびエンハンサー要素は、L若しくはH鎖免疫グロブリン遺伝子ならびに/またはCMV主要前初期プロモーターおよびエンハンサー(Stinski、米国特許第5,168,062号および同第5,385,839号明細書)からのものを包含する。連結した調節エレメントおよびコーディング配列はしばしばベクターにクローン化される。二本鎖抗体の投与のためには、2本の鎖を同一若しくは別個のベクターにクローン化し得る。
与、典型的には全身投与(例えば静脈内、腹腔内、鼻、胃、皮内、筋肉内、皮下若しくは頭蓋内注入)または局所適用(例えばAndersonら、米国特許第5,399,346号明細書を参照されたい)によりin vivo送達し得る。「裸のポリヌクレオチド」という用語は、トランスフェクション促進剤とともに送達されないポリヌクレオチドを指す。裸のポリヌクレオチドはときにプラスミドベクターにクローン化される。こうしたベクターは、ブピバカイン(Weinerら、米国特許第5,593,972号明細書)のような促進剤をさらに包含し得る。DNAは遺伝子銃を使用してもまた投与し得る。XiaoとBrandsma、上記を参照されたい。免疫原をコードするDNAを微細な金属ビーズの表面上に沈殿させる。微小発射体をショック波若しくは膨張ヘリウムガスで加速し、そして数細胞層の深さまで組織に浸透する。例えば、Agricetus,Inc.、ウィスコンシン州ミドルトンにより製造されるAccelTM遺伝子送達装置が適する。あるいは、裸のDNAは、単純に該DNAを化学的若しくは機械的刺激を伴い皮膚上にスポットすることにより血流中まで皮膚を通過させ得る(Howellら、第WO 95/05853号明細書を参照されたい)。
本発明は、とりわけ、可溶性Aβを特徴とするアミロイド形成障害および疾患(例えばアルツハイマー病)を包含するAβ関連疾患若しくは障害の処置に向けられる。本発明は、Aβ関連疾患若しくは障害またはアミロイド形成疾患若しくは障害の処置若しくは予防のための医薬品の製造における開示される免疫学的試薬(例えばヒト化免疫グロブリン)の使用にもまた向けられる。本発明の処置方法は、例えば、Aβ関連疾患若しくは障害またはアミロイド形成疾患若しくは障害の予防若しくは処置のための患者における、患者で有益な治療応答(例えば認知の迅速な改善、Aβの食作用の誘導、斑負荷量の減少、斑形成の阻害、神経炎性ジストロフィーの低減、および/または認知低下の逆転、処置若しくは予防)を生成させる条件下での患者への開示される免疫学的試薬(例えばAβ内の特定のエピトープに対するヒト化免疫グロブリン)の投与を含んでなる。こうした疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群および軽度認知障害を包含する。後者はアミロイド形成疾患の他の特徴を伴い若しくは伴わずに発生し得る。
残基1−5内の1エピトープに特異的に結合する抗体、Aβの残基1−6内の1エピトープに特異的に結合する抗体、Aβの残基1−7内の1エピトープに特異的に結合する抗体、若しくはAβの残基3−7内の1エピトープに特異的に結合する抗体の有効投薬量を投与することを含んでなる。なお別の局面において、本発明は、Aβの遊離N末端残基を含んでなる1エピトープに結合する抗体を投与することを特徴とする。なお別の局面において、本発明は、Aβの残基1および/若しくは残基7がアスパラギン酸であるAβの1−10の残基内の1エピトープに結合する抗体を投与することを特徴とする。なお別の局面において、本発明は、完全長のアミロイド前駆体タンパク質(APP)に結合することなくAβペプチドに特異的に結合する抗体を投与することを特徴とする。なお別の局面において、該抗体のアイソタイプはヒトIgG1である。なお別の局面において、該抗体のアイソタイプはヒトIgG4である。別の局面において、本発明のヒト抗体は低下されたエフェクター機能(例えば、低下されたFc媒介性の食作用、斑をオプソニン化する低下された能力など)を有するアイソタイプを有するよう工作される。特定の一態様において、本発明の抗体はIgG4アイソタイプを有するヒト化12A11抗体(例えばヒト化12A11 v.1)である。
改善するための治療レジメンに対する長年の必要性を満足する。
本発明は、Aβ関連疾患若しくは障害またはアミロイド形成疾患若しくは障害(例えばAD)を有するか若しくはそれに罹患する危険性がある患者での認知の迅速な改善を遂げる方法を提供する。好ましい局面において、該方法は、認知の迅速な改善が達成されるような有効用量の12A11免疫学的試薬を投与することを特徴とする。本発明の例示的局面において、患者での1種若しくはそれ以上の認知障害(例えば手続き学習および/若しくは記憶障害)の改善が達成される。認知障害は、意識に利用可能でありかつ従って言語により表現され得る特定の情報を保存かつ想起する能力(例えば特定の事実若しくは事象を思い出す能力)と定義される顕在記憶(「陳述」若しくは「作業」記憶としてもまた知られる)の障害であり得る。あるいは、認知障害は、意識に利用可能でなくかつ表現されるために技術、連合、習慣若しくは複雑な反射の学習を必要とする、一般情報若しくは知識を取得、保持および想起する能力、例えば特殊な課題をどのように実行するかを思い出す能力と定義される手続記憶(「潜在」若しくは「文脈」記憶としてもまた知られる)の障害であり得る。手続記憶障害に罹患している個体は正常に機能する彼らの能力がはるかにより損なわれている。であるから、手続記憶の障害の改善において有効である処置が高度に望ましくかつ有利である。
処置に従いやすい患者は、Aβ関連疾患若しくは障害またはアミロイド形成疾患若しくは障害の危険性があるがしかし症状を示していない個体、ならびに現在症状を示している患者を包含する。アルツハイマー病の場合、事実上誰でも彼若しくは彼女が十分に長く生きる場合にアルツハイマー病に罹患する危険性がある。従って、本方法は、主題の患者の危険性のいかなる評価に対する必要性も伴わずに一般集団に予防的に投与し得る。
Aβ1−42およびAβ1−43)へのAPPのプロセシングによりアルツハイマー病を引き起こすと考えられる。プレセニリン遺伝子PS1およびPS2のような他の遺伝子中の突然変異は、増大された量の長い形態のAβを生成させるAPPのプロセシングに影響を及ぼすと間接的に考えられる(Hardy、TINS 20:154(1997);Kowalskaら、(2004)、Polish J.Pharmacol.、56:171−8を参照されたい)。ADに加えて、APPの770アミノ酸のアイソフォームのアミノ酸692若しくは683の突然変異は、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(HCHWA−D)と呼ばれる脳のアミロイド形成障害に関与している。
β免疫治療薬での処置が有効であると期待されないとみられる非Aβ関連認知障害に罹患している患者を識別するための、ADの上述されたマーカーの1つにより示されるはずである。
Psychogeriatr.9(2):123−38を参照されたい。
であり、また、その評価体系は進行の長期にわたる追跡において有用である。ミニメンタルステート検査MMSEは、年齢および教育について基準を補正して広範に使用されている。それは認知障害をスクリーニングするため、所定の時点の認知障害の重症度を推測するため、1個体の認知変化の経過を長期にわたり追跡するため、および処置に対する1個体の応答を報告するために使用し得る。被験体の認知評価は、9か月若しくはそれ以上(ヒトにおいて)分離された経過観察検査を伴う、公式の神経心理学検査を必要としうる。Folsteinら(1975)J Psychiatr Res.12:196−198;CockrellとFolstein(1988)Psychopharm Bull.24(4):689−692;およびCrumら(1993)J.Am.Med.Association 18:2386−2391を参照されたい。
予防的応用において、製薬学的組成物若しくは医薬品を、アルツハイマー病に感受性の、若しくは別の方法でその危険性がある患者に、該危険を排除もしくは低下、重症度を低下、または、該疾患の生化学的、組織学的および/若しくは行動的症状、その合併症、ならびに該疾患の発症の間に現れる中間の病理学的表現型を包含する該疾患の発症を遅らせるのに十分な量で投与する。治療的応用においては、組成物若しくは医薬品を、こうした疾患に感受性の、若しくはすでに罹患している患者に、その合併症および該疾患の発症での中間の病理学的表現型を包含する該疾患の症状(生化学的、組織学的および/若しくは行動的)を治癒若しくは少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で投与する。
者の生理学的状態、患者がヒトであるか若しくは動物であるか、投与される他の医薬品、および処置が予防的であるか若しくは治療的であるかを包含する多くの多様な因子に依存して変動する。通常、患者はヒトであるが、しかしトランスジェニック哺乳動物を包含するヒト以外の哺乳動物もまた処置し得る。処置投薬量は安全性および有効性を至適化するように滴定される必要がある。
与あたり0.5ないし2.5mgの範囲にわたる。比較的低投薬量を長期にわたり比較的頻繁でない間隔で投与する。若干の患者は彼らの生涯の残りの間処置を受領し続ける。
本発明の免疫学的試薬はしばしば有効成分、すなわち、および多様な他の製薬学的に許容できる成分を含んでなる製薬学的組成物として投与される。Remington’s Pharmaceutical Science(第15版、Mack Publishing Company、ペンシルバニア州イーストン(1980))を参照されたい。好ましい剤形は意図される投与様式および治療的応用に依存する。組成物は、所望の製剤に依存して、製薬学的に許容できる非毒性の担体若しくは希釈剤(動物若しくはヒト投与
のために製薬学的組成物を処方するのに一般に使用されるベヒクルと定義される)もまた包含し得る。希釈剤は該組合せの生物学的活性に影響を及ぼさないように選択する。こうした希釈剤の例は、蒸留水、生理学的リン酸緩衝生理的食塩水、リンゲル液、D−ブドウ糖溶液およびハンクス液である。加えて、製薬学的組成物若しくは製剤は他の担体、補助物質、若しくは非毒性の非治療的非免疫原性安定剤などもまた包含しうる。
本発明は、アルツハイマー病に罹患しているか若しくはそれに感受性の患者における処置のモニター方法、すなわち患者に投与されている処置の経過のモニター方法を提供する。該方法を使用して、症候性患者での治療的処置および無症候性患者での予防的処置の双方をモニターし得る。とりわけ、該方法は受動免疫をモニターする(例えば投与された抗体のレベルを測定する)のに有用である。
脳脊髄液である。サンプルを、例えばAβペプチドに対する抗体のレベル若しくはプロファイル、例えばヒト化抗体のレベル若しくはプロファイルについて分析する。Aβに特異的な抗体のELISA検出方法を実施例の節に記述する。いくつかの方法において、投与された抗体のレベル若しくはプロファイルを、消失アッセイを使用して、例えば本明細書に記述されるところのin vitro食作用アッセイで測定する。こうした方法において、試験されている患者からの組織サンプルを(例えばPDAPPマウスからの)アミロイド沈着物およびFc受容体をもつ食細胞と接触させる。アミロイド沈着物のその後の消失をその後、モニターする。消失応答の存在および程度は、試験中の患者の組織サンプル中のAβを消失させるのに有効な抗体の存在およびレベルの指示を提供する。
本発明は上述されたモニタリング方法を実施するためのキットをさらに提供する。典型的には、こうしたキットはAβに対する抗体に特異的に結合する剤を含有する。該キットは標識もまた包含し得る。Aβに対する抗体の検出のため、標識は典型的には標識された抗イディオタイプ抗体の形態にある。抗体の検出のため、該剤は、マイクロタイター皿のウェルへのような固相に予め結合して供給し得る。キットは、典型的には該キットの使用のための指示を提供するラベルもまた含有する。該ラベルは、測定された標識のレベルをAβに対する抗体のレベルと相関させる図若しくは他の対応する型(regime)もまた包含しうる。ラベルという用語は、その製造、輸送、販売若しくは使用の間のいずれかの時点でキットに貼付されるか若しくは別の方法で付随するいかなる文書若しくは記録資料も指す。例えば、ラベルという用語は、広告用パンフレットおよび小冊子、包装資材、説明書、音声若しくはビデオカセット、コンピュータディスク、ならびにキットに直接刻印された文言を包含する。
は、該抗体は標識されているか、若しくは二次標識試薬がキットに包含される。好ましくは、キットは意図している応用を実施するため、例えばin vivo画像化アッセイを実施するための説明書で区別される。例示的抗体は本明細書に記述されるものである。
本発明は患者中のアミロイド沈着物のin vivo画像化方法を提供する。こうした方法はアルツハイマー病若しくはそれに対する感受性を診断若しくはその診断を確認するのに有用である。例えば、該方法を痴呆の症状で診察を受ける患者で使用し得る。患者が異常なアミロイド沈着物を有する場合には、該患者はアルツハイマー病に罹患していることがありそうである。該方法は無症状の患者でもまた使用し得る。アミロイドの異常な沈着物の存在は将来の症候性疾患に対する感受性を示す。該方法は、以前にアルツハイマー病と診断された患者での疾患の進行および/若しくは処置に対する応答をモニターするのにもまた有用である。
単回投与第I相試験をヒトでの安全性を決定するため実施し得る。治療薬(例えば本発明の抗体)を、想定される有効性のレベルの約0.01から開始しかつ有効なマウス投薬量の約10倍のレベルに達するまで3の係数により増大させる、増大する投薬量で多様な患者に投与する。
Related Disorders Association)(ADRDA)の基準を使用して定義される早期ないし中期アルツハイマー病を伴う患者を選択する。適する患者は、ミニメンタルステート検査(MMSE)で12〜26の範囲で得点する。他の選択基準は、患者が試験の期間中生存しかつ妨害しうる付随する医薬品の使用のような複雑にする問題を欠くことがありそうであることである。患者機能の基礎評価は、MMSE、およびADAS(アルツハイマー病の状態および機能を伴う患者を評価するための包括的尺度である)のような古典的精神測定尺度を使用して行う。これらの精神測定尺度はアルツハイマー病の状態の進行の尺度を提供する。適する質的生活尺度もまた処置をモニターするのに使用し得る。疾患の進行はMRIによってもまたモニターし得る。免疫原特異的抗体およびT細胞応答のアッセイを包含する患者の血液プロファイルもまたモニターし得る。
免疫グロブリン鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を指すために、実施例の節を通じて以下の配列識別子を使用する。
37のいずれか1つで示されるようなVLおよび/もしくはVH配列を含んでなる抗体すなわち免疫グロブリン配列は、完全な配列を含み得るか、または成熟配列(すなわちシグナル若しくはリーダーペプチドを含まない成熟ペプチド)を含み(若しくはコードし)得るかのいずれかである。
以前の研究は、ex vivoで斑を結合する(例えばPDAPP若しくはAD脳切片中で)および/またはex vivo食作用アッセイ(Bardら(2000)Nat.Med.6:916−919)で斑消失を誘発する抗体の能力により、AD関連の神経病理学(例えば斑負荷量)の低下における多様なAβ抗体のin vivo有効性を予測することが可能であることを示した。該相関は、小膠細胞および/若しくはマクロファージによるFc依存性の食作用がin vivoでの斑消失の過程に重要であるという概念を裏付ける。しかしながら、抗体の有効性はFc相互作用に依存しない機構によりin vivoでもまた得ることができることもまた報告された(Bacskaiら(2002)J.Neurosci.22:7873−7878)。研究は、アミロイド斑を認識し得ない、Aβの中央部分に向けられた抗体が、可溶性Aβに結合しかつ斑沈着を低下させるようであることを示した(DeMattosら(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98:8850−8855)。マウスモノクローナル抗体12A11(アイソタイプIgG1)の潜在的in vivo有効性を特徴づけるため、多様なex vivoアッセイを最初に実施した。
12B4および10D5もまたアッセイした。可溶性Aβ1−42はジメチルスルホキシド(DMSO)中で超音波処理した合成Aβ1−42ペプチドを指す。20μg/mlの抗体の連続希釈を50,000cpmの[125I]Aβ1−42(190μCi/μmol;Iodogen試薬、Pierceで標識)とともに室温で一夜インキュベートした。75mg/mlプロテインAセファロース(Amersham Pharmacia)および200μgのウサギ抗マウスIgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch)を含有する50マイクロリットルのスラリーを、希釈した抗体とともに室温で1時間インキュベートし、2回洗浄し、そしてWallaceガンマカウンター(Perkin−Elmer)でカウントした。全段階は、10mMトリス、0.5M
NaCl、1mg/mlゼラチンおよび0.5%Nonidet P−40、pH8.0よりなるRIA緩衝液中で実施した。
マウス抗体12A11はアルツハイマー様の神経病理学をin vivoで低減させる
12A11のin vivo有効性を決定するために、抗体(12A11、12B4若しくは10D5を包含する)を、Bardら(2000)Nat.Med.6:916に記述されたとおり、マウスに10mg/kgで週1回腹腔内注入により6か月間投与した。試験の終了時に皮質のAβの総レベルをELISAにより測定した。図2Aに示されるとおり、抗体のそれぞれは総AβレベルをPBS対照と比較して有意に低下させた(P<0.001)。すなわち、12B4は69%の低下を示し、10D5は52%の低下を示し、そして12A11は31%の低下を示した。
本明細書に記述されるアッセイにより測定されるとおり、抗体10D5および12A11が神経炎性ジストロフィーの低減で有効でなかった一方、12B4は神経炎性ジストロフィーを有意に低下させた(12B4、P<0.05;ANOVA、次いでpost hoc Dunnett検定)ことを示す。再度、12A11のこの活性は12 A11をIgG2aアイソタイプに転換することにより改善しうる(マウスの有効性)。ヒト化バージョンの12A11に関して、IgG1アイソタイプが神経炎性ジストロフィーを低下させるために好ましい。
本実施例は、可溶性オリゴマーAβに優先的に結合する多様なAβ抗体の能力を示す。該データを、Aβ抗体の治療的有効性を予測するのに使用する。
(1)凍結乾燥したAβ1−42ペプチドを氷冷100%ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)で1mMまで溶解し(ボルテックス攪拌し、その後室温で1時間インキュベートし)、そして微小遠心管中でアリコートに分離し(各チューブは0.5mgのAβ1−42ペプチドを含有した);
(2)HFIPを蒸発により除去し、次いで凍結乾燥して残余のHFIPを除去し;
(3)生じるAβペプチド薄膜/残渣を−20℃で乾燥保存し;
(4)Aβペプチド残渣を5mMのペプチドの最終濃度までDMSOに再懸濁し、その後氷冷ハムF12(フェノールレッド不含)培地に添加して、ペプチドを100μMの最終濃度にし;
(5)ペプチドを4℃で24時間インキュベートして、およそ100μM濃度の合成Aβオリゴマーを生じ;ならびに
(6)合成Aβオリゴマーをペルオキシ亜硝酸で処理した。
野性型およびTg2576マウスに、腹腔内注入により単一用量のリン酸緩衝生理的食
塩水(PBS)若しくは処置抗体を投与した。認知(すなわち文脈的および手掛かり依存的記憶)のいかなる迅速な改善も評価するため、各マウスにCFC訓練活動を処置直後に、およびCFC試験活動を処置24時間以内(すなわち処置後第1日)に実施した。治療的有効性は、記憶障害の逆転および記憶障害状態双方に関して表した。「記憶障害の逆転」は、mAb対PBS対照処置Tg2576動物のフリージング行動を比較することにより決定した。「記憶障害状態」は野性型対Tg2576 mAb処置動物のフリージング行動を比較することにより決定した。
N末端のマウス12A11抗体(「mu12A11」)での処置後24時間以内に観察された認知改善の持続期間を、第二の長時間CFC試験で評価した。Tg2575および野性型マウスに、再度、PBS対照若しくは低用量の12A11抗体(1mg/kg ip)を投与し、そしてそれらの認知状態を、処置後第0〜1、9〜10および16〜17日のCFCアッセイにより評価した(すなわち、CFC訓練活動を第0、9、16日に実施しかつCFC試験活動を第1、10および17日に実施した)。
mu12A11 VHのクローニングおよび配列分析。ハイブリドーマ細胞からの12A11のVHおよびVL領域を、ハイブリドーマ細胞からのmRNAを使用するRT−PCRおよび5’RACEならびに標準的なクローニングの方法論によりクローン化した。推定されるmu12A11 VHドメインをコードする独立のcDNAクローン由来のヌクレオチド配列(コーディング、配列番号3)および推定されるアミノ酸配列(配列番号4)をそれぞれ表6および表7に示す(図7Aもまた参照されたい)。
ATGGACAGGCTTACTACTTCATTCCTGCTGCTGATTGTCCCTGCATATGTCTTGTCCCAAGTTACTCTAAAAGAGTCTGGCCCTGGGATATTGAAGCCCTCACAGACCCTCAGTCTGACTTGTTCTTTCTCTGGGTTTTCACTGAGCACTTCTGGTATGAGTGTAGGCTGGATTCGTCAGCCTTCAGGGAAGGGTCTGGAGTGGCTGGCACACATTTGGTGGGATGATGATAAGTACTATAACCCATCCCTGAAGAGCCGGCTCACAATCTCCAAGGATACCTCCAGAAACCAGGTATTCCTCAAGATCACCAGTGTGGACACTGCAGATACTGCCACTTACTACTGTGCTCGAAGAACTACTACGGCTGACTACTTTGCCTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA(配列番号3)
mdrlttsflllivpayvlsQVTLKESGPGILKPSQTLSLTCSFSGFSLStsgmsvgWIRQPSGKGLEWLAhiwwdddkyynpslksRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTADTATYYCARrtttadyfayWGQGTTLTVSS(配列番号4)
* リーダーペプチドおよびCDRは小文字。
ATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCTGATGTTCTGGATTCCTGCTTCCAGCAGTGATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTACATAGTAATGGAAACACCTACTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAATTTATTACTGCTTTCAAAGTTCACATGTTCCTCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA(配列番号1)
mklpvrllvlmfwipasssDVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCrssqsivhsngntyleWYLQKPGQSPKLLIYkvsnrfsGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGIYYCfqsshvpltFGAGTKLELK(配列番号2)
* リーダーペプチドおよびCDRは小文字。
キメラ12A11抗体の発現:可変HおよびL鎖領域をそれぞれのVDJ若しくはVJ結合部の下流のスプライスドナー配列をコードするように再工作し、そしてH鎖について哺乳動物発現ベクターpCMV−hγ1(配列番号57および58)、ならびにL鎖についてpCMV−hκ1(配列番号59および60)にクローン化した(例えばMaedaら(1991)Hum.Antibod.Hybridomas.2:124−134を参照されたい)。これらのベクターは、ヒトγ1およびCk定常領域を、挿入された可変領域カセットの下流のエキソンフラグメントとしてコードする。配列確認後に、H鎖およびL鎖発現ベクターをCOS細胞にコトランスフェクトした。多様なH鎖クローンを、多様なキメラL鎖クローンとともに独立にコトランスフェクトして結果の再現性を確認した。抗体はプロテインAセファロースを使用してCOS細胞馴化培地から免疫沈降させた。抗体鎖をSDS−PAGEゲルのイムノブロット上で検出した。検出は5000倍希釈のヤギ抗ヒトIgG(H+L)抗体を使用して室温で1時間達成した。有意の量の12A11 H+L鎖が馴化培地中で検出された。
A.12A11ヒト化抗体、バージョン1
相同性/分子モデル解析。マウス12A11抗体中の重要な構造フレームワーク残基を同定するため、12A11 HおよびL鎖に対する相同性を有する解明されたマウス抗体の三次元モデルを研究した。12A11 L鎖に対する緊密な相同性を有する1KTRと呼称される抗体を選び、また、12A11 H鎖に対する緊密な相同性を有する1ETZおよび1JRHと呼称される2種の抗体を選んだ。これらのマウス抗体は12A11との強い配列保存を示す(Vkについて112アミノ酸で94%の同一性、ならびにVhについてそれぞれ126アミノ酸で83%の同一性および121アミノ酸で86%の同一性)。1ETZのH鎖構造を1KTRのものに重ねた。加えて、Vkについて、選択した抗体のCDRループは、12A11 VLのCDRループが属すると同一の正準Chothia構造分類に属する。これらの抗体の結晶構造を、抗体の機能に重要であると予測される残基(例えばCDRのコンホメーションに重要なFR残基など)について、および比較して類似の12A11抗体の機能を検査した。
造を共有すること;および/若しくは(3)フレームワーク領域中にいかなるまれなアミノ酸残基も含有しないことに基づき、2種の候補配列をアクセプター配列として選んだ。VLについて選択したアクセプター配列はNCBI Ig非重複性データベースのBAC01733である。VHについて選択したアクセプター配列はNCBI Ig非重複性データベースのAAA69734である。AAA69734は(サブグループIIよりむしろ)ヒトサブグループIII抗体であるが、しかしSaldanhaら(1999)Mol.Immunol.36:709の論法に少なくとも部分的に基づいて最初のアクセプター抗体として選択した。ヒト化12A11抗体の第一のバージョンはこれらの選択されたアクセプター抗体配列を利用する。該抗体はSchroederとWang(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 872:6146に記述されている。
再形成したL鎖V領域のアミノ酸アライメントを図9Aに示す。アクセプターフレームワーク(BAC01733)の選択は同一のヒトサブグループからである。マウスV領域に対応するものはまれなフレームワーク残基を有さず、また、該CDRは同一のChothia正準構造グループに属するからである。戻し突然変異はヒト化12A11のバージョン1で行わなかった。
再形成したH鎖V領域のアミノ鎖アライメントを図9Bに示す。アクセプターフレームワーク(AAA69734)の選択は(以前に記述されたところの)ヒトサブグループIIIからであり、そしてまれなフレームワーク残基を有しない。マウス配列へのAAA69734のアミノ酸アライメントとともにのマウスVH鎖(1ETZおよび1JRH)の構造解析は、再形成されたH鎖のバージョン1(v1)中の9個の戻し突然変異、すなわちA24F T28S F29L V37I V48L F67L R71K N73T
L78V(Kabatの番号付け)を指図する。該戻し突然変異は図9Bに示されるアミノ酸アライメント中で*印により強調されている。
適切なオリゴヌクレオチドプライマーを使用するPCR媒介性の集成を使用してh12A11v1を生成した。ヒト化12A11VL(バージョン1)(配列番号34)および12A11VH(バージョン1)(配列番号35)のヌクレオチド配列を下にそれぞれ表13および表14に列挙する。
atgaggctccctgctcagctcctggggctgctgatgctctgggtctctggctccagtgggGATGTTGTGATGACCCAATCTCCACTCTCCCTGCCTGTCACTCCTGGAGAGCCAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTGCATAGTAATGGAAACACCTACCTGGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAAGTTCACATGTTCCTCTCACCTTCGGTCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAA(配列番号34)
(大文字はVLセグメントのみ)A19生殖系列配列によりコードされるリーダーペプチドはx63397リーダーペプチド由来
atggagtttgggctgagctgggttttcctcgttgctcttctgagaggtgtccagtgtCAAGTTCAGCTGGTGGAGTCTGGCGGCGGGGTGGTGCAGCCCGGACGGTCCCTCAGGCTGTCTTGTGCTTTCTCTGGGTTTTCACTGAGCACTTCTGGTATGAGTGTGGGCTGGATTCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTGGAGTGGCTGGCACACATTTGGTGGGATGATGATAAGTACTATAACCCATCCCTGAAGAGCCGGCTCACAATCTCCAAGGATACCTCCAAAAACACCGTGTACCTCCAGATGAACAGTCTGCGGGCTGAAGATACTGCCGTGTACTACTGTGCTCGAAGAACTACTACCGCTGACTACTTTGCCTACTGGGGCCAAGGCACCACTGTCACAGTCTCCTCA(配列番号35)
リーダーペプチド(小文字)はVHドナー配列受託M34030.1/aaa69734/M72由来
バーニア残基(例えばS28T、V48L、F67L、L78V)はCDRのコンホメーションに間接的に寄与し、そしてコンホメーションの混乱に最小に重要であると仮定した。標的とした残基は、Stratageneによるキットを使用する部位特異的突然変異誘発、および突然変異誘発鋳型としてのpCRSプラスミド中のh12A11VHv1により変異させて、バージョン2に対応するクローンで生じさせた。バージョン2の配列決定した確認したV領域挿入物を、H鎖発現ベクターpCMV−Cγ1(配列番号57および58)のBamHI/HindIII部位にサブクローニングして、組換えh12A11v2抗体を生じさせた。位置T73Nの突然変異に加えて上のバーニア残基突然変異(すなわち戻し突然変異の除外)のそれぞれを有するバージョン2.1抗体を同様に創製した。バージョン3の抗体は、同様に、位置K71Rの突然変異に加えて上の突然変異すなわちT28S、L48V、L67F、V87Lのそれぞれを有した。ヒト化12A11VH(バージョン2)(配列番号13)、12A11VH(バージョン2.1)(配列番号14)および12A11VH(バージョン3)(配列番号15)のアミノ酸配列を図10A〜Cに描く。
正準および充填残基に戻し突然変異を保持したがしかし1(バージョン4.1ないし4.4)、2(バージョン5.1ないし5.6)若しくは3(バージョン6.1ないし6.4)個のバーニア残基の戻し突然変異を除外した付加的なヒト化12A11バージョンを設計した。部位特異的突然変異誘発およびクローン構築を上の下位区分Cで記述されたとおり実施した。組換え抗体をCOS細胞中で発現させ、そしてCOS細胞上清から精製した。付加的なバージョンは上の組合せ、例えば、最低1個の充填および/若しくは正準残基(例えば位置28、37、48、67、71および78のヒト残基、若しくは位置28、37、48、67、71、73および78のヒト残基)と組合せで1、2、3、4若しくは5個のバーニア残基にヒト残基を包含しうる。例えば、1個の充填残基および2個の正準残基(すなわち位置28、48、67、71、73および78のヒト残基)と組合せで1個のバーニア残基にヒト残基を有するバージョン3.1抗体を創製した。21%のマウス可変領域残基(VL+VH)を有するバージョン1に比較して、バージョン3.1はわずか17%のマウス可変領域残基を有する(すなわちより低いマウス含量を有する)。ヒト化12A11VH(バージョン3.1)(配列番号36)およびヒト化12A11VHバージョン4〜6(配列番号16〜29)のアミノ酸配列を図10A〜Cに描く。
残基28(バーニア)のT→S戻し突然変異、および残基37(充填)のV→I戻し突然変異を除きバージョン1について示された戻し突然変異のそれぞれを有するヒト化12A11の第七のバージョンを創製する。残基73(バーニア)のN→T戻し突然変異を除
きバージョン1について示された戻し突然変異のそれぞれを有するヒト化12A11の第八のバージョンを創製する。ヒト化12A11VH(バージョン7)(配列番号30)およびヒト化12A11VH(バージョン8)(配列番号16〜31)のアミノ酸配列を図10A〜Cに描く。
全部のヒト化12A11バージョンをpSMED2/pSMEN2発現系にクローン化した。各抗体のコーディング配列を生殖系列リーダー配列に作動可能に連結して細胞外分泌を助長した。ヒト化12A11を、下述される機能試験で使用される抗体の分析的量の製造のためCOS細胞中で一過性に発現させた。CHOおよびHEK293細胞株をその後トランスフェクトしかつ懸濁培養物に移してin vivo使用のための抗体の産生レベルの安定な発現を提供した。注目すべきことに、最高レベルの一過性発現は、ヒト化12A11抗体hu12A11.v1および12A11.v3.1をコードする発現構築物で得られた。一過性にトランスフェクトしたCOS細胞でのh12A11v3.1の発現をH鎖イントロンの操作により増大させた。いくつかの実験では、安定にトランスフェクトしたプールでのh12A11v3.1の発現を、H鎖イントロン含量(すなわちCH1とヒンジ領域の間のイントロン、ヒンジ領域とCH2との間のイントロン、およびCH2とCH3の間のイントロンの欠失)の操作ならびにシグナル配列(すなわち包括的シグナル配列MGWSCIILFLVATGAHS(配列番号56)の使用)により増大させた。全部のヒト化抗体は技術に認識された方法論に従って精製した。
2に示されるところの濃度の範囲の試験抗体と競合させることを使用した。図12は、h12A11v1をキメラおよびマウスの形態と比較するh12A11v1競合アッセイの結果を示す。ヒト化12A11v1はそのマウスおよびキメラの対照物と2×IC50値以内で競合した。このデータは、マウスCγ2aおよびh12A11v1についてそれぞれ38nMおよび23nMというKD値を示したBiacore技術を使用する親和性測定と矛盾しない(データは示されない)。要約すれば、該知見は、h12A11v1がその元のマウス対照物の抗原結合特性および親和性を保持することを示唆する。
置の置換を反映する)をその後、同様に生成したキメラ12A11、ヒト化12A11 v1およびヒト化12A11 v3.1の地図と比較した。注目すべきことに、ヒト化12A11 v1およびヒト化12A11v3.1の特異性は親マウス12A11抗体と同一若しくは同様であった。
マウス12A11(mu12A11)、キメラ12A11(chi12A11)およびヒト化形態の12A11(v3.1 hu12A11)抗体の治療的有効性をCFCアッセイで比較した。実施例4でのとおり、野性型およびTg2576双方のマウスに、単一用量のリン酸緩衝生理的食塩水(PBS)若しくは処置抗体を腹腔内注入により投与した。
Claims (52)
- 認知の迅速な改善が達成されるような、有効用量の12A11免疫学的試薬を被験体に投与することを含んでなる、被験体における認知の迅速な改善を遂げる方法。
- 被験体がAβ関連疾患若しくは障害を有するか若しくはその危険性がある、請求項1に記載の方法。
- 被験体がアミロイド形成疾患若しくは障害を有するか若しくはその危険性がある、請求項1に記載の方法。
- 被験体がアルツハイマー病を有するか若しくはその危険性がある、請求項3に記載の方法。
- 患者がヒトである、請求項1〜4のいずれか1つに記載の方法。
- 有効用量が患者体重1kg当り約100μgから100mgまでである、請求項1〜5のいずれか1つに記載の方法。
- 有効用量が患者体重1kg当り約300μgから30mgまでである、請求項1〜5のいずれか1つに記載の方法。
- 有効用量が患者体重1kg当り約1mgから10mgまでである、請求項1〜5のいずれか1つに記載の方法。
- 認知の迅速な改善が、12A11免疫学的試薬の投与後12時間以内に達成される、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 認知の迅速な改善が、免疫学的試薬の投与後24時間以内に達成される、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 認知の迅速な改善が、免疫学的試薬の投与後36時間以内に達成される、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 認知の迅速な改善が、免疫学的試薬の投与後48時間以内に達成される、先行する請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 12A11抗体剤が、12A11抗体若しくはその抗原結合フラグメントである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 12A11免疫学的試薬が、キメラ12A11抗体若しくはその抗原結合フラグメントである、請求項1〜12のいずれか1つに記載の方法。
- キメラ12A11抗体が、実質的に配列番号2若しくは配列番号4に示されるところの可変領域配列、およびヒト免疫グロブリンからの定常領域配列を含んでなる、請求項14に記載の方法。
- 12A11免疫学的試薬が、ヒト化12A11抗体若しくはその抗原結合フラグメントである、請求項1〜12のいずれか1つに記載の方法。
- ヒト化抗体が、
(a)(i)配列番号2に示されるマウス12A11免疫グロブリンL鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンL鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるL鎖;若しくは
(b)配列番号2に示されるところのマウス12A11免疫グロブリンL鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンL鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるL鎖であるが、但し、最低1個のフレームワーク残基がマウス12A11免疫グロブリンL鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は
(i)抗原を直接非共有結合する残基;
(ii)CDRに隣接する残基;
(iii)CDRと相互作用する残基;および
(iv)VL−VH界面に参画する残基
よりなる群から選択され;ならびに
(c)(i)配列番号4に示されるマウス12A11免疫グロブリンH鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンH鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるH鎖;若しくは
(d)(i)配列番号4に示されるところのマウス12A11免疫グロブリンH鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンH鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるH鎖であるが、但し、最低1個のフレームワーク残基がマウス12A11免疫グロブリンH鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は
(i)抗原を直接非共有結合する残基;
(ii)CDRに隣接する残基;
(iii)CDRと相互作用する残基;および
(iv)VL−VH界面に参画する残基
よりなる群から選択される、
を含んでなる、請求項16に記載の方法。 - ヒト化抗体が、
(a)(i)配列番号2として示されるマウス12A11免疫グロブリンL鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンL鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるL鎖であるが、但し、最低1個のフレームワーク残基がマウス12A11 L鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は該12A11免疫グロブリンL鎖可変領域の三次元モデルの解析により同定されるところのL鎖可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基であり;ならびに
(b)(i)配列番号4として示されるマウス12A11免疫グロブリンH鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンH鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるH鎖であるが、但し、最低1個のフレームワーク残基がマウス12A11 H鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は該12A11免疫グロブリンH鎖可変領域の三次元モデルの解析により同定されるところのH鎖可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である、
を含んでなる、請求項16に記載の方法。 - ヒト化抗体が、
(a)(i)配列番号2として示されるマウス12A11免疫グロブリンL鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンL鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるL鎖であるが、但し、最低1
個のフレームワーク残基がマウス12A11 L鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近接の残基、CDRと相互作用することが可能な残基、CDRに隣接した残基、CDR残基の6Å以内の残基、正準残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、まれな残基、および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択され;ならびに
(b)(i)配列番号4として示されるマウス12A11免疫グロブリンH鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンH鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるH鎖であるが、但し、最低1個のフレームワーク残基がマウス12A11 H鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近接の残基、CDRと相互作用することが可能な残基、CDRに隣接した残基、CDR残基の6Å以内の残基、正準残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、まれな残基、および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、
を含んでなる、請求項16に記載の方法。 - ヒト化抗体が、
(a)(i)配列番号2として示されるマウス12A11免疫グロブリンL鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンL鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるL鎖であって、該領域は、Kabatにより番号付けられるところのL鎖の位置2、4、36、38、40、44、46、47、48、49、64、68、69、71、87および98よりなる群から選択される最低1位置で置換され;ならびに
(b)(i)配列番号4として示されるマウス12A11免疫グロブリンH鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンH鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるH鎖であって、該フレームワーク領域は、Kabatにより番号付けられるところのH鎖の位置2、24、26、27、28、29、37、39、45、47、48、67、71、73、78、91、93、94および103よりなる群から選択される最低1位置で置換される、
を含んでなる、請求項16に記載の方法。 - ヒト化抗体が、
(a)配列番号2と呼称されるマウス12A11免疫グロブリンL鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する3個の相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)、ならびにヒトL鎖可変領域フレームワーク配列からの可変領域フレームワークを含んでなるヒト化L鎖であるが、但し、正準残基、バーニア残基、充填残基およびまれな残基よりなる群から選択される最低1個のフレームワーク残基は、12A11免疫グロブリンL鎖可変領域フレームワークの同等な位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され;ならびに
(b)配列番号4と呼称される12A11免疫グロブリンH鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する3個の相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)、ならびにヒトH鎖可変領域フレームワーク配列からの可変領域フレームワークを含んでなるヒト化H鎖であるが、但し、正準残基、バーニア残基、充填残基およびまれな残基よりなる第二の群から選択される最低1個のフレームワーク残基は、12A11免疫グロブリンH鎖可変領域フレームワークの同等な位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有される、
を含んでなり;
該ヒト化12A11抗体は最低10−7Mの結合親和性でβアミロイドペプチド(「Aβ」)に特異的に結合し、
該ヒト化12A11抗体は、配列番号2と呼称される可変ドメインをもつL鎖および配列
番号4と呼称される可変ドメインをもつH鎖を有する、
請求項16に記載の方法。 - ヒトL鎖可変領域フレームワークがκ L鎖可変領域からである、請求項21に記載の方法。
- ヒトH鎖可変領域フレームワークがIgG1 H鎖可変領域からである、請求項21に記載の方法。
- L鎖可変領域フレームワークが、12A11抗体のL鎖配列との最低70%の配列同一性を有するヒト免疫グロブリンL鎖からである、請求項21に記載の方法。
- H鎖可変領域フレームワークが、12A11免疫グロブリンのH鎖配列との最低70%の配列同一性を有するヒト免疫グロブリンH鎖からである、請求項21に記載の方法。
- ヒト化L鎖が、12A11 H鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んでなり、かつ、ヒト化H鎖が、12A11 H鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んでなる、請求項21に記載の方法。
- ヒト化抗体が、配列番号2として示される12A11可変L鎖配列の相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)を含んでなる、請求項16に記載の方法。
- ヒト化抗体が、配列番号4として示される12A11可変H鎖配列の相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)を含んでなる、請求項16に記載の方法。
- ヒト化抗体が、12A11抗体からの相補性決定領域(CDR)に対応するCDRを含んでなる可変領域を含んでなり、かつ、前記ヒト化12A11抗体がβアミロイドペプチド(Aβ)に特異的に結合する、請求項16に記載の方法。
- ヒト化抗体が、配列番号7として示される可変L鎖アミノ酸配列を含み、ならびに配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号13、配列番号14、配列番号15および配列番号36よりなる群から選択される可変H鎖アミノ酸配列を有する、請求項16に記載の方法。
- 認知の長期改善が達成されるような、有効用量の12A11免疫学的試薬を被験体に投与することを含んでなる、被験体における認知の長期改善を遂げる方法。
- 被験体における認知の迅速な改善を遂げるための医薬品の製造のための12A11免疫学的試薬の使用。
- 被験体における認知の長期改善を遂げるための医薬品の製造のための12A11抗体剤の使用。
- (i)配列番号4として示されるマウス12A11免疫グロブリンH鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンH鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるが、但し、最低1個のフレームワーク残基がマウス12A11 H鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は、Kabatにより番号付けられるところのH鎖の位置24、29、37および48よりなる群から選択される位置で置換される、ヒト化免疫グロブリンH鎖。
- 請求項34に記載のH鎖を含んでなるヒト化抗体、若しくは前記抗体の抗原結合フラグメント。
- (a)(i)配列番号2に示される12A11免疫グロブリンL鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンL鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるL鎖;ならびに
(b)(i)配列番号2に示されるところの2A11免疫グロブリンL鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンL鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるL鎖であるが、但し、最低1個のフレームワーク残基は12A11免疫グロブリンL鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は
(i)抗原を直接非共有結合する残基;
(ii)CDRに隣接する残基;
(iii)CDRと相互作用する残基;および
(iv)VL−VH界面に参画する残基
よりなる群から選択され;ならびに
(c)(i)配列番号2として示される12A11免疫グロブリンL鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンL鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるL鎖であるが、但し、最低1個のフレームワーク残基はマウス12A11 L可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は12A11免疫グロブリンL鎖可変領域の三次元モデルの解析により同定されるところのL鎖可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基であり;
(d)(i)配列番号2として示される12A11免疫グロブリンL鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンL鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなるL鎖であるが、但し、最低1個のフレームワーク残基がマウス12A11 L鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該フレームワーク残基は、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近接の残基、CDRと相互作用することが可能な残基、CDRに隣接する残基、CDR残基の6Å以内の残基、正準残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、まれな残基、および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択され;ならびに
(e)(i)配列番号2として示される12A11免疫グロブリンL鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリンL鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなるL鎖であって、該領域はKabatにより番号付けられるところのL鎖の位置2、4、36、38、40、44、46、47、48、49、64、68、69、71、87および98よりなる群から選択される最低1位置で置換され;ならびに
(f)配列番号2と呼称される12A11免疫グロブリンL鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する3個の相補性決定領域(CD1、CDR2およびCDR3)、ならびにヒトL鎖可変領域フレームワーク配列からの可変領域フレームワークを含んでなるL鎖であるが、但し、正準残基、バーニア残基、充填残基およびまれな残基よりなる群から選択される最低1個のフレームワーク残基が12A11免疫グロブリンL鎖可変領域フレームワークの同等な位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有される、
よりなる群から選択されるL鎖
ならびに請求項34に記載のH鎖
を含んでなるヒト化抗体、若しくは前記抗体の抗原結合フラグメント。 - 配列番号7として示される可変L鎖アミノ酸配列、および配列番号36として示される
可変H鎖アミノ酸配列を含んでなるヒト化抗体、若しくは前記抗体の抗原結合フラグメント。 - ヒトL鎖可変領域フレームワークがκ L鎖可変領域からである、請求項35〜37のいずれか1つに記載のヒト化抗体若しくは抗原結合フラグメント。
- ヒトH鎖可変領域フレームワークがIgG1 H鎖可変領域からである、請求項35〜37のいずれか1つに記載のヒト化抗体若しくは抗原結合フラグメント。
- 最低10−7Mの結合親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)に特異的に結合する、請求項35〜37のいずれか1つに記載のヒト化抗体若しくは抗原結合フラグメント。
- 最低10−8Mの結合親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)に特異的に結合する、請求項35〜37のいずれか1つに記載のヒト化抗体若しくは抗原結合フラグメント。
- 最低10−9Mの結合親和性でβアミロイドペプチド(Aβ)に特異的に結合する、請求項35〜37のいずれか1つに記載のヒト化抗体若しくは抗原結合フラグメント。
- ヒトIgG1免疫グロブリンからの定常領域配列を含んでなる、請求項35〜37のいずれか1つに記載のヒト化抗体。
- ヒトIgG4免疫グロブリンからの定常領域配列を含んでなる、請求項35〜37のいずれかに記載のヒト化抗体。
- 配列番号36のアミノ酸1−120を含んでなる単離されたポリペプチド。
- 請求項42に記載のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
- 配列番号37の残基1−417を含んでなる単離された核酸分子。
- 請求項46若しくは47に記載の核酸分子を含んでなるベクター。
- 請求項46若しくは47の核酸分子を含んでなる宿主細胞。
- 請求項45に記載のポリペプチドを発現するトランスジェニック動物。
- ポリペプチドが前記動物の乳中で発現される、請求項49に記載のトランスジェニック動物。
- 抗体若しくはフラグメントが産生されるような条件下で請求項48に記載の宿主細胞を培養すること、および該宿主細胞若しくは培養物から前記抗体を単離することを含んでなる、抗体若しくはそのフラグメントの製造方法。
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