JP2007536895A - ベータアミロイドペプチドを認識するヒト化抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の詳細な説明
本発明は、アルツハイマー病またはその他のアミロイド疾患の予防または処置のための新規の免疫学的試薬および方法を特徴とする。本発明は、少なくとも一部分は、ベータアミロイドタンパク質(Aβ)を結合(例えば可溶性および/または凝集Aβを結合)、ファゴサイトーシス(例えば凝集Aβのもの)の媒介、斑負荷の低下よび/または神経炎性ジストロフィーの低下(例えば患者内において)に有効なモノクローナル免疫グロブリン、12A11、の特性化に基づく。本発明は、さらに12A11免疫グロブリンの可変軽鎖および重鎖の一次および二次構造の決定および構造特性化ならびに活性および免疫原性に重要な残基の同定に基づく。
al.(「免疫学的に関係するタンパク質の配列」、第五版、Public Health Service,National Institute of
Health,Bethesda,Md(1991)、引用することにより本明細書中に明確に編入される)中のEU指数を用いる、例えばIgG重鎖鎖抗体内の残基の番号付けとして定義される。
I.免疫学および治療用試薬
本発明の免疫学および治療用試薬は、本明細書中で定義される免疫原もしくは抗体、またはそれらの機能性もしくは抗原結合フラグメントを含んでなるかもしくはこれらから成る。基本抗体構造単位は、サブユニットの四量体を含んでなることが知られている。それぞれの四量体は、ポリペプチド鎖の2個の同一の対から成り、それぞれの対は一個の「軽」(約25kDa)および一個の「重」(約50〜70kDa)鎖を有する。それぞれの鎖のアミノ末端部分は、主として抗原認識に対応する約100〜110またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。それぞれの鎖のカルボキシ末端部分は主としてエフェクター機能に対応する定常領域をカノニカルする。
A.Aβ抗体
本発明の治療薬剤は、アミロイド斑のAβへまたはその他の成分へ特異的に結合する抗体を含む。好ましい抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかのかかる抗体は、可溶性形態には結合しないでAβの凝集した形態に特異的に結合する。あるものは凝集形態には結合しないで可溶性形態に特異的に結合する。あるものは凝集および可溶性の形態の双方に結合する。治療方法に使用される抗体は、好ましくは、本来の定常領域、または少なくともFc受容体と相互作用をするために十分な定常領域を有する。好ましい抗体は、斑内のAβのFc媒介ファゴサイトーシスの刺激に効力があるものである。ヒトイソタイプIgG1は、食細胞上(例えば脳定住マクロファージまたは小膠細胞上)のFcRI受容体に対してヒトイソタイプの最高の親和性を有するので好ましい。ヒトIgG1はネズミIgG2aと等価であり、従って後者はアルツハイマー病の動物(例えばマウス)モデル内でのin vivo効力を試験するために適する。二重特異性Fabフラグメントも使用でき、その中で抗体の一つの腕がAβに対して特異性を有し、そして他のものはFc受容体に対して特異性を有する。好ましい抗体は、約106、107、108、109、または1010M−1(それらの値の中間の親和性を含む)より大きい(または等しい)結合親和性でAβに結合する。
1.非ヒト抗体の産生
本発明は、非ヒト抗体、例えば本発明の好ましいAβエピトープに対して特異性を有する抗体を特徴とする。かかる抗体は、本発明の種々の治療組成物を調合する際に使用でき、または、好ましくは、ヒト化またはキメラ抗体の産生のための相補性決定領域を提供する(詳細は以下に記載する)。非ヒト、例えばネズミ、モルモット、霊長類動物、ラビットまたはラットのモノクローナル抗体の産生は、例えば、Aβを用いて動物を免疫化して達成できる。AβまたはAβの免疫原フラグメントを含んでなるさらに長いポリペプチドまたはAβへの抗体への抗−イディオタイプ抗体も使用できる。Harlow & Lane、上記文献(すべての目的のために、引用することによりその全体を編入する)参照。このような免疫原は、本来の起源から、ペプチド合成によりまたは組換え発現により得ることができる。場合により、免疫原は、キャリヤタンパク質と融合またはその他の方法で複合して投与でき、これは以下に記載する通りである。場合により、免疫原は、アジュバントと一緒に投与できる。「アジュバント」の用語は、抗原と一緒に投与された場合に抗原に対する免疫反応を増強するが、しかし単独で投与された場合には抗原に対する免疫反応を起こさない化合物を指す。アジュバントは、リンパ球補充(recruitment)、Bおよび/またはT細胞の刺激およびマクロファージの刺激を含む種々の機構により免疫反応を増強できる。種々の型のアジュバントが以下に記載のように使用される。完全フロイントアジュバントとそれに続く不完全アジュバントが、実験室動物の免疫化に好ましい。
2.キメラおよびヒト化抗体
本発明はベータアミロイドペプチドに特異性のキメラおよび/またはヒト化抗体(すなわち、キメラ性および/またはヒト化免疫グロブリン)も特徴とする。キメラおよび/またはヒト化抗体は、キメラまたはヒト化抗体の構築のための出発物質を提供するマウスまたはその他の非ヒト抗体と同一または類似した結合特異性および親和性を有する。
a.キメラ抗体の製造
「キメラ抗体」の用語は、その軽鎖および重鎖遺伝子が、典型的には遺伝子操作により、異なる種に属する免疫グロブリン遺伝子セグメントから構築された抗体を指す。例えば、マウスモノクローナル抗体からの遺伝子の可変(V)セグメントは、ヒト定常(C)セグメント、例えばIgG1およびIgG4に結合するであろう。ヒトイソタイプIgG1が好ましい。従って、典型的なキメラ抗体は、マウス抗体からのVもしくは抗原結合ドメインおよびヒト抗体からのCもしくはエフェクタードメインから成るハイブリッドタンパク質である。
b.ヒト化抗体の製造
「ヒト化抗体」の用語は、本質的にヒト抗体鎖からの可変領域フレームワーク残基を含んでなる少なくとも一個の鎖(アクセプター免疫グロブリンまたは抗体を称する)および本質的にマウス抗体からの少なくとも1個の相補性決定領域(ドナー免疫グロブリンまたは抗体と称する)を含んでなる抗体を指す。Queen et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:10029−10033(1989)、米国特許第5,530,101号明細書、米国特許第5,585,089号明細書、米国特許第5,693,761号明細書、米国特許第5,693,762号明細書、Selick et al.,国際特許公開(WO)第90/07861号明細書およびWinter米国特許第5,225,539号明細書(すべての目的のために、引用することによりその全体を編入する)参照。もし存在する場合には、定常領域も実質的または完全にヒト免疫グロブリン由来である。
(1)抗原を直接非共有結合的に結合するか、
(2)CDR領域に隣接しているか、
(3)その他の方法でCDR領域と相互作用するか(例えばコンピューターモデリングで決定してCDR領域から3〜6Å以内にある)、または
(4)VL−VH界面内に関与する
ことが合理的に期待される場合に、マウス抗体からの等価フレームワークアミノ酸により通常置換されるべきである。
c.ヒト化12A11抗体の製造
本発明の好ましい態様は、特には本明細書内に記載の治療的および/または診断的方法論に使用するためのAβのN−末端へのヒト化抗体を特徴とする。ヒト化抗体の製造のためにに好ましい出発物質は、モノクローナル抗体12A11である。12A11はAβのN−末端に特異性でありそして(1)凝集したAβ1−42に対して高い結合活性を有し、(2)可溶性Aβを捕そくする能力を有し、そして(3)アミロイド斑のファゴサイトーシスを媒介する(例えばファゴサイトーシス誘発)ことが証明されている(実施例I参照)。12A11抗体のin vivo効力は実施例IIに記載される。12A11抗体重鎖および軽鎖可変領域をコードするcDNAのクローニングおよび配列決定は、実施例IIIに記載される。
(1)抗原を直接非共有結合的に結合しているか、
(2)CDR領域に隣接しているか、Chothia et al.(上記文献)に提案されている別の定義でのCDR領域の部分であるか、またはCDR領域と別の方法で相互作用する(例えばCDR領域の約3Å以内にある)か、または
(3)VL−VH界面内に関与しているか
と合理的に期待される場合には、ヒトフレームワークアミノ酸が、等価のマウスアミノ酸により通常は置換されるべきである。
CDRおよびヒトアクセプターフレームワークを含んでなる可変ドメインを含んでなる軽鎖であって、該フレームワークは相応する12A11残基で置換された0、1、2、3、4、5、6、7、8、9個またはそれ以上の残基を有し、そして(ii)12A11 VH CDRおよびヒトアクセプターフレームワークを含んでなる重鎖であって、フレームワークは相応する12A11残基で置換された少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9個またはそれ以上の残基、そして場合により相応するヒト生殖細胞系残基により置換された少なくとも1個、好ましくは2または3個の残基を有する。
3.可変領域の作製
ヒト化免疫グロブリンのCDRおよびフレームワーク成分を概念的に選択すると、かかる免疫グロブリンを製造するために多様な方法が利用できる。一般に、抗体の重鎖および/または軽鎖のネズミ相補性決定領域(CDR)の1個またはそれ以上を、例えばプライマーに基づくポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いて1個またはそれ以上のヒトフレームワーク領域の範囲内に配置してヒト化できる。要約すると、重複しそしてヒトフレームワーク領域を用いてアニールできる配列も含む標的ネズミCDR領域にアニールできるプライマーを設計できる。従って、適当な条件下で、プライマーは、ネズミ抗体鋳型核酸からのネズミCDRを増幅できそしてヒトフレームワーク配列の一部分を増幅した鋳型に付加できる。同様に、プライマーは、それらのプライマーを用いるPCR反応が増幅されたヒトフレームワーク領域をもたらす標的ヒトフレームワーク領域にアニールできるように設計できる。次いでそれぞれの増幅産物が変性、複合、そして他の産物にアニールされると、増幅されたヒトフレームワーク配列を伴う重複したヒトフレームワーク配列を有するネズミCDR領域は、遺伝子的に連結できる。従って、一回またはそれ以上のかかる反応において、1個またはそれ以上のネズミCDR領域は介在性ヒトフレームワーク領域に遺伝子的に連結できる。
4.定常領域の選択
上記のようにして作製された抗体の可変セグメント(例えばキメラまたはヒト化抗体の重鎖および軽鎖可変領域)を免疫グロブリン定常領域(Fc領域)、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部分に典型的には連結するる。ヒト定常領域DNA配列は、各種のヒト細胞、しかし好ましくは不死化B細胞から周知の方法に従って単離できる(Kabat et al.、上記文献およびLiu et al.,国際特許公開(WO)第87/02671号明細書参照)(上記の各文献では、すべての目的のためにその全体を引用することにより編入される)。通常、抗体は軽鎖および重鎖定常領域の双方を含む。重鎖定常領域は、通常CH1、ヒンジ、CH2、CH3およびCH4領域を含む。本明細書中に記載する抗体は、IgM、IgG、IgD、IgAおよびIgEを含むあらゆる形式の定常領域、およびIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4を含むあらゆるイソタイプを有する抗体を含む。抗体(例えばヒト化抗体)が細胞毒性活性を示すことを望む場合には、定常領域は通常、補体結合性定常ドメインでありそしてそのクラスは典型的にはIgG1である。ヒトイソタイプIgG1が好ましい。軽鎖定常領域はラムダまたはカッパであることができる。ヒト化抗体は、1種以上のクラスまたはイソタイプからの配列を含んでなってもよい。抗体は、2個の軽鎖と2個の重鎖を含む四量体として、分離した重鎖、軽鎖として、Fab、Fab’F(ab’)2およびFvとして、または重鎖および軽鎖可変ドメインがスペーサーを介して連結している一本鎖抗体として発現されることができる。
5.組換え抗体の発現
キメラおよびヒト化抗体は典型的には組換え発現により産生される。場合により定常領域に連結される軽鎖および重鎖可変領域をコードする核酸は、発現ベクター内に挿入される。軽鎖および重鎖は、同一または異なる発現ベクター内にクローニングできる。免疫グロブリン鎖をコードするDNAセグメントは、免疫グロブリンポリペプチドの発現を保証する発現ベクター内の制御配列に作動可能に連結される。発現制御配列は、プロモーター(例えば本来的に関連するかまたは異種プロモーター)、シグナル配列、エンハンサー要素、および転写終止配列を含むが、それらに限定はされない。好ましくは、発現制御配列は、真核生物宿主細胞(例えばCOS細胞)を形質転換またはトランスフェクションできるベクター内の真核生物プロモーター系である。ベクターが適切な宿主細胞内に組み込まれると、宿主はヌクレオチド配列の高レベル発現、および交差反応した抗体の収集および精製に適する条件下に保たれる。
6.抗体フラグメント
さらに本発明の範囲内に意図しているのは抗体フラグメントである。一つの態様において、非ヒト、および/またはキメラ抗体のフラグメントが提供される。別の態様では、ヒト化抗体のフラグメントが提供される。典型的には、それらのフラグメントは少なくとも107、そしてさらに典型的には108〜109M−1の親和性で抗原への特異的結合性を示す。ヒト化抗体フラグメントは、分離した重鎖、軽鎖、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fabc、およびFvを含む。フラグメントは、組換えDNA技術により、または本来の免疫グロブリンの酵素的または化学的分離により製造される。
7.エピトープマッピング
エピトープマッピングは、Aβのどの抗原性決定体またはエピトープが抗体により認識されるかを決定するために行うことができる。一つの態様では、エピトープマッピングは、置換(Replacement)NET(rNET)分析に従って行われる。rNETエピトープマップアッセイは、抗体の全般的結合活性へのエピトープ内の個別残基の貢献に関する情報を提供する。rNET分析は、合成した系統的単一置換ペプチド類似体を用いる。試験される抗体の結合性は、本来のペプチド(本来的抗原)に対しておよび19の代替「単一置換」ペプチドに対して決定しが、それぞれのペプチドは第一の位置で、その位置に対して19の非本来的アミノ酸の一個で置換されている。その位置における各種の非本来的残基での置換の効果を反映するプロフィールが作製される。抗原性ペプチドに沿った連続する位置でも同様にプロフィールが作製される。その際、一緒にしたプロフィール、すなわちエピトープマップ、(それぞれの位置において19種すべての非本来的残基での置換を反映する)は、第二の抗体に対して同様に作製されたマップと比較できる。本質的に類似または同一性するマップは、比較される抗体が同一または類似するエピトープ特異性を有することを示す。
8.動物モデルにおける治療効力についての抗体の試験
7〜9月齢のPDAPPマウスの群それぞれに、ポリクローナル抗Aβまたは特異性抗Aβモノクローナル抗体をPBS中の0.5mgで注入する。全抗体調製物を低エンドトキシンレベルを有するまで精製する。モノクローナル抗体はフラグメントに対して、マウス内にAβのフラグメントまたはより長い形を注入し、ハイブリドーマを作製し、そしてAβの他の非重複フラグメントに結合しないでAβの所望のフラグメントに特異的に結合する抗体についてハイブリドーマをスクリーニングすることにより調製できる。
9.除去活性についての抗体のスクリーニング
本発明は、アミロイド沈着もしくはその他の抗原を除去する活性が望まれる抗原、または除去活性が望まれる関連する生物学的物体(entity)につおてスクリーニングする方法も提供する。アミロイド沈着に対する活性をスクリーニングするために、アルツハイマー病を有する患者、または特徴的なアルツハイマー病の病理を有する動物モデルの脳からの組織試料を、Fc受容体、例えば小膠細胞を含む食細胞、および試験する抗体と、媒体内、in vitroで接触させる。食細胞は、一次培養物、または細胞系であることができ、そしてネズミ(例えばBV−2またはC8−B4細胞)またはヒト由来(例えばTHP−1細胞)であることができる。いくつかの方法では、顕微鏡監視を容易にするために顕微鏡スライド上で成分を組み合わせる。いくつかの方法では、微量定量皿のウエル内で複数の反応を平行して行わせる。かかる形式において、別々の小型顕微鏡スライドを別々のウエル内に取り付けることができ、または非顕微鏡検出形式、例えばAβのELISA検出を使用できる。in vitro反応混合物内のアミロイド沈着物の量について、反応が進行する前の基準値、および反応の間の1個またはそれ以上の試験値の一連の測定を行う。抗原は、例えばAβまたはその他のアミロイド斑の成分に対する蛍光標識抗体を用いて染色して検出できる。染色に使用する抗体は、除去活性について試験されている抗体と同一でも同一でなくてもよい。反応の間のアミロイド沈着の基準からの低下は、試験される抗体が除去活性を有することを示す。かかる抗体は、アルツハイマー病およびその他のアミロイド疾患を予防または処置するために有用である可能性がある。アルツハイマー病またはその他のアミロイド疾患を予防または処置するために特に有用な抗体は、集中および拡散したアミロイド斑の双方を除去できるものを含み、例えば本発明の12A11抗体、またはそのキメラもしくはヒト化バージョンである。
10.改変されたエフェクター機能を有するキメラ/ヒト化抗体
定常領域(Fc領域)を含んでなる本発明の上記抗体に対して、分子のエフェクター機能を改変することが望ましいこともある。一般的に、抗体のエフェクター機能は各種のエフェクター分子、例えば補体タンパク質またはFc受容体への結合を媒介できる分子の定常またはFc領域内に存在する。Fc領域への補体の結合は、例えば細胞病原のオプソニン化および溶解ならびに炎症反応の活性化に重要である。例えばエフェクター細胞の表面上のFc受容体への抗体の結合は、多数の重要で多岐にわたる生物学的反応、例えば抗体被覆された病原体または粒子の抱き込みおよび分解、免疫複合体の除去、抗体被覆された標的細胞のキラー細胞による溶解(すなわち、抗体依存性で細胞媒介性の細胞毒性、すなわちADCC)、炎症媒介体の開放、抗体の胎盤内移動、および免疫グロブリン産生の制御を含み開始できる。
11.親和性変異
本発明の抗体(例えばヒト化抗体)は、いずれかの数の親和性変異技術を用いて改善された機能について変性できる。典型的には、与えられた標的分子に結合親和性を有する候補分子を同定し、次いで変異誘発技術を用いて改善または「成熟」させて、標的分子とさらに望ましい結合相互作用を有する1種またはそれ以上の関連候補をもたらす。典型的には、変性されるのは抗体の親和性(あるいは結合活性、すなわち標的抗原への抗体の複合的親和性)ではあるが、しかし分子の他の性質、例えば安定性、エフェクター機能、除去性、分泌性もしくは輸送機能も、親和性変異技術を用いて、親和性とは別個にまたは平行して変性してもよい。
B.免疫学的および治療的薬剤をコードする核酸
アミロイド沈着に対する免疫反応は、受動免疫化に使用される抗体およびそれらの成分鎖をコードする核酸の投与によっても導入できる。かかる核酸は、DNAまたはRNAであってもよい。免疫原をコードする核酸セグメントは、典型的には、意図する患者の標的細胞内のDNAセグメントの発現を許容する調節要素、例えばプロモーターまたはエンハンサーに連結される。免疫反応の誘導のために望ましい血液細胞内での発現のために、例示的なプロモーターおよびエンハンサー要素は、軽鎖もしくは重鎖免疫グロブリン遺伝子および/またはCMV主要中間体初期プロモーターおよびエンハンサーからのものを含む(Stinski、米国特許第5,168,062号、および米国特許第5,385,839号の各明細書)。連結された調節要素よびコード配列は、しばしばベクター内にクローニングされる。二本鎖抗体の投与のために、二本の鎖が同一または別のベクター内にクローニングできる。
II.予防および治療方法
本発明は、なかでも、例えば、アミロイド疾患の予防もしくは治療のために、患者内の有益な治療応答(例えばAβのファゴサイトーシスの誘導、斑負荷の低減、斑形成の阻害、神経炎性ジストロフィーの低減、認知機能の改善、および/または認知低下を復帰、処置または予防)を患者内で生成する条件下で、患者にAβ内の特定のエピトープに対する治療的免疫学的試薬(例えばヒト化免疫グロブリン)の投与によるアルツハイマー病およびその他のアミロイド疾患の処置を目的とする。本発明は、アミロイド疾患の処置または予防のための医薬の製造における開示された免疫学的試薬(例えばヒト化免疫グロブリン)の使用も目的とする。
A.処置を受け入れやすい患者
処置を受け入れやすい患者は、疾患の危険はあるがしかし症状を呈していない個体、ならびに現在症状を呈している患者を含む。アルツハイマー病の場合に、実際的にすべての人が、十分長く生存している場合にはアルツハイマー病に罹患する危険にさらされている。従って、本方法は、対象患者の危険のいかなる評価も必要なく、一般的な集団に予防的に適用できる。本方法は、アルツハイマー病の既知の遺伝的危険が知られている個体にとって特に有用である。かかる個体は、本疾患を経験した親族を有するもの、および遺伝子的または生化学的マーカーの分析により危険が決定されたものを含む。アルツハイマー病に対する危険の遺伝子マーカーは、APP遺伝子の変異、特にはそれぞれHardyおびSwedish変異と称される位置717ならびに位置670および671にける変異を含む(Hardyの上記文献参照)。危険の他のマーカーは、プレセニリン遺伝子、PS1およびPS2の変異、およびApoE4、ADの家族歴、高コレステロール症またはアテローム硬化症である。現在アルツハイマー病に罹患している個体は、特徴的な痴呆、ならびに上記の危険因子の存在から認識できる。加えて、ADを有する個体を同定するための多数の診断試験が利用できる。それにはCFSタウおよびAβ42レベルの測定が含まれる。上昇したタウおよび下降したAβ42レベルはADの存在を意味する。アルツハイマー病に罹患している個体は、実施例の部に考察するように、ADRDA基準によっても診断できる。
B.治療方式および投与量
予防的適用では、製薬学的組成物また医薬は、アルツハイマー病の疑いがあるかもしくはその危険がある患者に、疾患の生化学的、組織学的および/または行動的症状、その合併症および疾患の進展の間に現れる中間的な病理学的表現型を含む、疾患の危険の排除もしくは低下、重症度の軽減または発症の遅延のために十分な量で投与される。治療的適用においては、かかる疾患の疑いがあるかまたは既に罹患している患者に、疾患(生物化学的、組織学的および/または行動的)の合併症および疾患の進展の間の中間的な病理学的表現型を含み、疾患の症状を治癒、または少なくとも部分的に阻止するために十分な量で組成物または医薬が投与される。
抗体を用いる受動的免疫化のために、投与量は、宿主体重に対して、約0.0001〜100mg/kg、そしてさらに通常には0.01〜5mg/kg(例えば0.02mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg、0.75mg/kg、1mg/kg、2mg/kgなど)の範囲である。例えば、投与量は、1mg/kg(体重)もしくは10mg/kg(体重)または1〜10mg/kgの範囲内、好ましくは少なくとも1mg/kgであことができる。別の例では、投与量は、0.5mg/kg(体重)もしくは15mg/kg(体重)または0.5〜15mg/kgの範囲内、好ましくは少なくとも1mg/kgであことができる。上記の範囲内の中間の投与量も本発明の範囲内と考える。対象者には、かかる投与量を毎日、隔日に、毎週または経験的分析により決定されるいずれか他のスケジュールに従って投与できる。例示的な処置は、長期間、例えば、少なくとも6カ月間にわたる複数投与での投薬を含む。別の例示的な処置方式は、2週間毎に一回または毎月一回または3〜6カ月毎に一回の投薬を含む。例示的な投与スケジュールは、連続する毎日の1〜10mg/kgもしくは15mg/kg、隔日の30mg/kgまたは毎週の60mg/kgを含む。いくつかの方法では、異なる結合特異性を有する2種またはそれ以上のモノクローナル抗体を同時に投薬し、その場合に、それぞれの抗体投薬の投与量は、示された範囲内にある。
C.製薬学的組成物
本発明の薬剤は、活性治療薬剤、および各種のその他の製薬学的に許容できる成分を含んでなる製薬学的組成物としてしばしば投与される。Remington’s Pharmaceutical Science(第15版、Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania(1980)参照。好ましい剤型は、意図する投与の様式および治療適用に依存する。該組成物は、所望の製剤に応じて、製薬学的に許容できる無毒性キャリヤまたは希釈剤を含むこともでき、それらは動物またはヒト投与のための製薬学的組成物を製剤するために通常使用されるベヒクルとして定義される。希釈剤は、組み合わせ剤の生物学的活性に影響しないように選択される。かかる希釈剤の例は、蒸留水、生理学的リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、ブドウ糖溶液、およびハンク液である。加えて、製薬学的組成物または製剤は、他のキャリヤ、アジュバント、または無毒性、非治療的、非免疫原性の安定剤などを含んでもよい。
D.処置の経過の監視
本発明は、アルツハイマー病に罹患またはその疑いがある患者内の処置の監視、すなわち患者に与えられた処置の経過の監視の方法を提供する。該方法は、症状がある患者への治療処置および無症候性患者への予防処置の双方を監視するために使用できる。特には、該方法は受動的免疫化を監視するために有用である(例えば、投与された抗体のレベルの測定)。
E.キット
本発明は、上記の監視方法を実施するためのキットをさらに提供する。典型的には、かかるキットはAβへの抗体に特異的に結合する薬剤を含む。キットは、標識(label)を含むこともできる。Aβへの抗体の検出のために、標識は、典型的には標識付けした抗−イディオタイプ抗体の形態である。抗体の検出のために、薬剤を固相、例えば微量定量皿のウエルにあらかじめ結合して供給できる。キットは、典型的にはキットの使用説明書を提供する標識付けも含む。標識付けは、測定された標識のレベルをAβへの抗体のレベルと相関させる図表またはその他の相応する方式を含んでもよい。標識付けの用語は、キットの製造、輸送、販売もしくは使用の間のあらゆる時期でキットに貼付またはその他の方法で同伴するあらゆる記載もしくは記録された資料を指す。例えば、標識付けの用語は、広告パンフレットおよび小冊子、包装材料、指示、オーディオまたはビデオカセット、コンピューターディスク、ならびにキットに直接刻まれた記載を包含する。
F.in vivoイメージング
本発明は、患者内のアミロイド沈着をin vivoイメージングするための方法を提供する。かかる方法は、アルツハイマー病、またはその罹患性を診断もしくは診断を確認するために有用である。例えば、該方法は、痴呆の症状を示す患者に使用できる。患者が異常なアミロイド沈着を有する場合には、該患者はアルツハイマー病に罹患している可能性がある。該方法は、無症候性患者にも使用できる。アミロイドの異常な沈着の存在は、将来の症候性疾患への罹患性を示す。該方法は、以前にアルツハイマー病と診断された患者内の疾患の進行および/または処置への反応を監視するためにも有用である。
実施例II
マウス抗体12A11はアルツハイマー病様の神経病理をin vivoで低下する。12A11のin vivo効力を決定するために、抗体(12A11、12B4、または10D5を含む)を、Bard et al.(2000)Nat.Med.6:916の記載のようにして、6カ月間の毎週の腹腔内注入により10mg/kgをマウスに投与した。研究の終わりに、皮質Aβの全レベルをELISAにより決定した。図2Aに示すように、それぞれの抗体は、PBS対照と比較してAβレベルを有意に低下(P<0.001)、すなわち12B4は69%低下を示し、10D5は52%低下を示し、そして12A11は31%低下を示した。
vivoアッセイで斑除去の引き金を引く。IgG2aイソタイプ(Fc受容体、殊にはFcγRIへの親和性)は、Aβの除去よび神経炎性ジストロフィーに対する保護の双方に関して重要な属性と思われる。抗体12A11(IgG1)は12B4(IgG2a)または10D5(IgG1)よりも高い効率で可溶性モノマー状Aβ1−42を捕捉するが、しかし神経炎性ジストロフィーの低下においてはそれほど効果的ではない。斑負荷の改善および神経炎性ジストロフィーの低下における高い効力は、最高にファゴサイトーシスを支持するイソタイプを有するように抗体を操作して達成されるであろう。特に効果的なのは、AβのN−末端内のエピトープに結合する抗体である。
実施例III
12A11VHのクローニングおよび配列分析 ハイブリドーマ細胞からの12A11のVHおよびVL領域を、ハイブリドーマ細胞からのmRNAおよび標準クローニング方法を用いるRT−PCRおよび5’RACEによりクローニングする。推測される12A11 VHドメインをコードする独立したcDNAクローンから誘導される核酸配列(コーディング、配列番号3)および推定されるアミノ酸配列(配列番号4)を、それぞれ表3および4に示す。
実施例IV
キメラ12A11の発現 可変重鎖および軽鎖領域は、それぞれのVDJまたはVJ接合部の下流のスプライスドナー配列をコードするように再操作され、そして重鎖にはpCMV−hγ1、そして軽鎖にはpCMV−hκ1の哺乳動物発現ベクター内にクローニングされた。それらのベクターは、挿入された可変領域カセットの下流側のエキソン性フラグメントとしてヒトγ1およびCκ定常領域をコードする。配列実証の後、重鎖および軽鎖発現ベクターはCOS細胞内に同時トランスフェクションされた。種々の重鎖クローンが、各種のキメラ軽鎖クローンと一緒に独立して同時トランスフェクションされて、その結果の再現性を確認させる。抗体は、タンパク質A Sepharoseを用いてCOS細胞条件調整媒体から免疫沈降された。抗体鎖は、SDS−PAGEゲルの免疫ブロット上で検出された。検出は、ヤギ−抗ヒトIgG(H+L)抗体を1:5000の希釈で使用し、室温、1時間で達成された。12A11 H+L鎖の著しい量が、条件調整媒体内で検出された。
実施例V
A.12A11ヒト化抗体、バージョン1
相同性/分子モデル分析 ネズミ12A11抗体内の鍵となる構造フレームワーク残基を同定するために、12A11重鎖および軽鎖と相同性を有する解明されたネズミ抗体についての三次元モデルを研究した。12A11軽鎖と近い相同性を有する1KTRと称される抗体を選択し、そして、12A11重鎖へ近い相同性を有する1ETZおよび1JRHと称される二種の抗体を選択した。それらのマウス抗体は、12A11と強い配列保存を示す(Vkに対して112アミノ酸内で93%同一性、そしてVhに対してそれぞれ126アミノ酸に対して83%同一性および121アミノ酸に対して86%同一性)。1ETZの重鎖構造を1KTRのものに重ねた。加えて、Vkに対して、選択された抗体のCDRループは同じ正規Chothia構造分類に属し、12A11VLのCDRループも同様である。それらの抗体の結晶構造は抗体の機能、および、比較により、同様の12A11抗体の機能のために重要と予測される残基(例えばCDRコンホメーションなどのために重要なFR残基など)について検討された。
Wang(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 872:6146中に記載されている。
再形成(reshaped)軽鎖V領域:
再形成された軽鎖V領域のアミノ酸整列を図5Aに示す。アクセプターフレームワーク(BAC01733)の選択は、ネズミV領域に相当するものと同様に同じヒトサブグループ由来であり、異常なフレームワーク残基を持たず、そしてCDRは、同じChothiaカノニカル構造グループに属する。ヒト化12A11のバージョン1内で復帰突然変異は行われなかった。
再形成重鎖V領域:
再形成された重鎖V領域のアミノ酸整列を図5Bに示す。アクセプターフレームワーク(AAA69734)の選択はヒトサブグループIIIからであり(前に記載の通り)、そして異常なフレームワーク残基を持たない。ネズミ配列へのAAA69734のアミノ酸整列と関連させるネズミVH鎖(1ETZおよび1JRH)の構造分析は、再形成重鎖のバージョン1(v1)内に9個の復帰突然変異:A24F、T28S、F29L、V37I、V48L、F67L、R71K、N73T、L78V(Kabatの番号付け)を指定する。復帰突然変異は、図5B内に示すアミノ酸整列内で星印で際立たせてある。
ヒト化12A11VHおよびVL、バージョン1の構築および発現
PCR媒介構築は、適切なオリゴヌクレオチドプライマーを用いてh12A11v1を生成するように使用される。ヒト化12A11VL(バージョン1)(配列番号34)および12A11VH(バージョン1)(配列番号35)のヌクレオチド配列は、それぞれ以下の表10および11に表示されている。
B.ヒト化12A11抗体−バージョン2、2.1、および3
バーニア残基(例えばS28T、V48L、F67L、L78V)は、CDRコンホメーションに間接的に貢献し、そしてコンホメーション動揺に対して最低の重要性を持たないと主張されている。標的残基は、Stratageneのキットおよび変異誘発鋳型としてpCRSプラスミド中のh12A11VHv1を用いてバージョン2に相当するクローンを生成する部位指定変異誘発により変異させた。バージョン2の配列決定をして確認されたV領域挿入体を重鎖発現ベクターpCMV−Cガンマ1のBamHI/HindIII部位内にサブクローニングして組換えh12A11v2抗体を産生させた。バージョン2.1抗体は、位置T73Nでの変異に加えて上記のバーニア残基変異(すなわち復帰突然変異の排除)のそれぞれに使って同様に創成した。同様に、バージョン3抗体は、位置K71Rの変異に加えて、上記の変異T28S、L48V、L67F、V78Lをそれぞれ持っていた。
C.ヒト化12A11抗体、バージョン4〜6
カノニカルおよび充填残基は復帰突然変異を保持するが、しかし1個(バージョン4.1〜4.4)、2個(バージョン5.1〜5.6)または3個(バージョン6.1〜6.4)のバーニア残基の復帰突然変異を除いた追加のヒト化12A11バージョンを設計した。部位指定変異誘発およびクローン構築は、上記のCの部に記載のようにして実行した。組換え抗体をCOS細胞中に発現しそしてCOS細胞上清から精製した。追加のバージョンは、上記、例えば、少なくとも1個の充填および/またはカノニカル残基(例えば位置28、37、48、71および78におけるヒト残基または位置28、37、48、67、71、73および78におけるヒト残基)と組み合わせた1、2、3、4または5個のバーニア残基でのヒト残基の組み合わせを含んでいてもよい。
D.ヒト化12A11抗体、バージョン7および8
ヒト化12A11の第7バージョンは、残基28におけるT−>S復帰突然変異(バーニア)および残基37におけるV−>I復帰突然変異(充填)を除き、バージョン1に示したそれぞれの復帰突然変異を有するように創成した。ヒト化12A11の第8バージョンは、残基73におけるN−>T復帰突然変異(バーニア)を除き、バージョン1に示したそれぞれの復帰突然変異を有するように創成した。ヒト化12A11バージョン7および8重鎖のアミノ酸配列は、配列番号30および31にそれぞれ示した。
実施例VI
ヒト化12A11バージョン1を実施例V中に記載のようにしてクローニングした。
実施例VII
単一投与量第I相試験をヒト内の安全を決定するために行う。治療薬剤は、約0.01の推測される効力のレベルから出発して、3の係数で増加させて有効マウス投与量の約10倍のレベルに達するまで、異なる患者に増加する投与量を投与する。
Claims (124)
- (i)配列番号2として示される12A11免疫グロブリン軽鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリン軽鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなる、ヒト化免疫グロブリン軽鎖。
- 少なくとも1個のフレームワーク残基がマウス12A11軽鎖可変領域配列からの相応するアミノ酸残基で置換され、ここで、該フレームワーク残基が
(a)抗原を直接非共有結合する残基、
(b)CDRに隣接する残基、
(c)CDRと相互作用する残基、および
(d)VL−VH−界面に関与する残基
から成る群から選択される、(i)配列番号2として示される12A11免疫グロブリン軽鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリン軽鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなる、ヒト化免疫グロブリン軽鎖。 - (i)配列番号4として示される12A11免疫グロブリン重鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリン重鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなる、ヒト化免疫グロブリン重鎖。
- 少なくとも1個のフレームワーク残基がマウス12A11重鎖可変領域配列からの相応するアミノ酸残基で置換されて、ここで、該フレームワーク残基が
(a)抗原を直接非共有結合する残基、
(b)CDRに隣接する残基、
(c)CDRと相互作用する残基、および
(d)VL−VH−界面に関与する残基
から成る群から選択される、(i)配列番号4として示される12A11免疫グロブリン重鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリン重鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなる、ヒト化免疫グロブリン重鎖。 - CDRと相互作用する残基が、12A11軽鎖と少なくとも70%の配列同一性を共有するネズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく12A11軽鎖をモデルとして同定される、請求項2の軽鎖。
- CDRと相互作用する残基が、12A11軽鎖と少なくとも80%の配列同一性を共有するネズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく12A11軽鎖をモデルとして同定される、請求項2の軽鎖。
- CDRと相互作用する残基が、12A11軽鎖と少なくとも90%の配列同一性を共有するネズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく12A11軽鎖をモデルとして同定される、請求項2の軽鎖。
- CDRと相互作用する残基が、12A11重鎖と少なくとも70%の配列同一性を共有するネズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく12A11重鎖をモデルとして同定される、請求項4の重鎖。
- CDRと相互作用する残基が、12A11重鎖と少なくとも80%の配列同一性を共有するネズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく12A11重鎖をモデルとして同定される、請求項4の重鎖。
- CDRと相互作用する残基が、12A11重鎖と少なくとも90%の配列同一性を共有するネズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく12A11重鎖をモデルとして同定される、請求項4の重鎖。
- 少なくとも1個のフレームワーク残基がマウス12A11軽鎖可変領域配列からの相応するアミノ酸残基で置換されており、ここで、該フレームワーク残基が、12A11免疫グロブリン軽鎖可変領域の三次元モデルの分析により同定される、軽鎖可変領域コンホメーションまたは機能に影響できる残基である、(i)配列番号2として示される12A11免疫グロブリン軽鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリン軽鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなる、ヒト化免疫グロブリン軽鎖。
- 少なくとも1個のフレームワーク残基がマウス12A11重鎖可変領域配列からの相応するアミノ酸残基で置換されており、ここで、該フレームワーク残基が、12A11免疫グロブリン重鎖可変領域の三次元モデルの分析により同定される、重鎖可変領域コンホメーションまたは機能に影響できる残基である、(i)配列番号4として示される12A11免疫グロブリン重鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域(CDR)、および(ii)ヒトアクセプター免疫グロブリン重鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなる、ヒト化免疫グロブリン重鎖。
- フレームワーク残基が、抗原と相互作用できる残基、抗原結合部位に近位の残基、CDRと相互作用できる残基、CDRに隣接する残基、CDR残基から6Å以内の残基、カノニカル(canonical)残基、バーニアゾーン残基、鎖間充填残基、稀な残基、構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基から成る群から選択される、請求項11の軽鎖。
- フレームワーク残基が、抗原と相互作用できる残基、抗原結合部位に近位の残基、CDRと相互作用できる残基、CDRに隣接する残基、CDR残基から6Å以内の残基、カノニカル(canonical)残基、バーニアゾーン残基、鎖間充填残基、稀な残基、構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基から成る群から選択される、請求項12の重鎖。
- フレームワーク残基が、Kabatによる番号付けに従って軽鎖の位置2、4、36、38、40、44、46、47、48、49、64、66、68、69、71、87および98から成る群から選択される少なくとも1個の位置で置換されている、請求項11の軽鎖。
- フレームワーク残基が、Kabatによる番号付けに従って重鎖の位置2、24、26、27、28、29、37、39、45、47、48、67、71、73、78、91、93、94および103から成る群から選択される少なくとも1個の位置で置換されている、請求項12の重鎖。
- フレームワーク残基が、Kabatによる番号付けに従って重鎖の位置24、28、29、37、48、67、71、73および78から成る群から選択される位置で置換されている、請求項12の重鎖。
- フレームワーク残基が、12A11軽鎖と少なくとも70%の配列同一性を共有するネズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく12A11軽鎖をモデルとして同定される、請求項11または13の軽鎖。
- フレームワーク残基が、12A11軽鎖と少なくとも80%の配列同一性を共有するネズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく12A11軽鎖をモデルとして同定される、請求項11または13の軽鎖。
- フレームワーク残基が、12A11軽鎖と少なくとも90%の配列同一性を共有するネズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく12A11軽鎖をモデルとして同定される、請求項11または13の軽鎖。
- フレームワーク残基が、12A11重鎖と少なくとも70%の配列同一性を共有するネズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく12A11重鎖をモデルとして同定される、請求項12または14の重鎖。
- フレームワーク残基が、12A11重鎖と少なくとも80%の配列同一性を共有するネズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく12A11重鎖をモデルとして同定される、請求項12または14の重鎖。
- フレームワーク残基が、12A11重鎖と少なくとも90%の配列同一性を共有するネズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく12A11重鎖をモデルとして同定される、請求項12または14の重鎖。
- 請求項1、2、5〜7、11、13、15および18〜20のいずれか一つの軽鎖、および請求項3、4、8〜10、12、14、16〜17および21〜23のいずれか一つの重鎖を含んでなるヒト化免疫グロブリン、または該免疫グロブリンの抗原結合フラグメント。
- ベータアミロイドペプチド(Aβ)に少なくとも10−7Mの結合親和性で特異的に結合する、請求項24の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント。
- ベータアミロイドペプチド(Aβ)に少なくとも10−8Mの結合親和性で特異的に結合する、請求項24の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント。
- ベータアミロイドペプチド(Aβ)に少なくとも10−9Mの結合親和性で特異的に結合する、請求項24の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント。
- 重鎖イソタイプがγ1である、請求項24の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント。
- 可溶性ベータアミロイドペプチド(Aβ)に結合する、請求項24の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント。
- 凝集性ベータアミロイドペプチド(Aβ)に結合する、請求項24の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント。
- ベータアミロイドペプチド(Aβ)のファゴサイトーシスを媒介する、請求項24の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント。
- 対象内の血液脳関門を通過する、請求項24の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント。
- 対象内のベータアミロイドペプチド(Aβ)斑負荷を低下させる、請求項24の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント。
- (a)ヒト化軽鎖が、配列番号2で示されるマウス12A11免疫グロブリン軽鎖可変ドメインの相応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する三つの相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)およびヒト軽鎖可変領域フレームワーク配列からの可変領域フレームワークを含んでなり、ただしカノニカル残基、バーニア残基、充填残基および稀な残基から成る群から選択される少なくとも1個のフレームワーク残基が、マウス12A11免疫グロブリン軽鎖可変領域フレームワークの等価位置内に存在する同一のアミノ酸残基により占められており、そして
(b)ヒト化重鎖が、配列番号4と称されるマウス12A11免疫グロブリン重鎖可変ドメインの相応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する三つの相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)およびヒト重鎖可変領域フレームワーク配列からの可変領域フレームワークを含んでなり、ただしカノニカル残基、バーニア残基、充填残基および稀な残基から成る第二の群から選択される少なくとも1個のフレームワーク残基が、マウス12A11免疫グロブリン重鎖可変領域フレームワークの等価位置内に存在する同一のアミノ酸残基により占められており、
ここでヒト化免疫グロブリンがベータアミロイドペプチド(「Aβ」)に少なくとも10−7Mの結合親和性で特異的に結合し、ここで12A11免疫グロブリンが配列番号2で示される可変ドメインを有する軽鎖および配列番号4で示される可変ドメインを有する重鎖を有する、
ヒト化重鎖およびヒト化軽鎖を含んでなる、ヒト化免疫グロブリン。 - ヒト軽鎖可変領域フレームワークがカッパ軽鎖可変領域由来である、請求項34のヒト化免疫グロブリン。
- ヒト重鎖可変領域フレームワークがIgG1重鎖可変領域由来である、請求項34のヒト化免疫グロブリン。
- 軽鎖可変領域フレームワークが、12A11免疫グロブリンの軽鎖配列と少なくとも70%の配列同一性を有するヒト免疫グロブリン軽鎖由来である、請求項34のヒト化免疫グロブリン。
- 重鎖可変領域フレームワークが、12A11免疫グロブリンの重鎖配列と少なくとも70%の配列同一性を有するヒト免疫グロブリン重鎖由来である、請求項34のヒト化免疫グロブリン。
- ヒト化軽鎖がマウス12A11重鎖の相応する相補性決定領域に同一性する相補性決定領域を含んでなりそしてヒト化重鎖がマウス12A11重鎖の相応する相補性決定領域に一致する相補性決定領域を含んでなる、請求項34のヒト化免疫グロブリン。
- 配列番号2として示される12A11可変軽鎖配列の相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)を含んでなるヒト化抗体。
- 配列番号4として示される12A11可変重鎖配列の相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)を含んでなるヒト化抗体。
- マウス12A11抗体からのCDRに相応する相補性決定領域(CDR)を含んでなる可変領域を含んでなる、ベータアミロイドペプチド(Aβ)に特異的に結合するヒト化抗体、またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号6として示される可変軽鎖アミノ酸配列を有しそして配列番号8、配列番号9および配列番号10から成る群から選択される可変重鎖アミノ酸配列を有する、ヒト化免疫グロブリン。
- 配列番号2または配列番号4中に本質的に示される可変領域配列、およびヒト免疫グロブリンからの定常領域配列を含んでなる、キメラ免疫グロブリン。
- 請求項24〜43のいずれか1項のヒト化免疫グロブリンの有効投与量を患者に投与することを含んでなる、患者内のアミロイド疾患を予防または処置する方法。
- 請求項24〜43のいずれか1項のヒト化免疫グロブリンの有効投与量を患者に投与することを含んでなる、患者内のアルツハイマー病を予防または処置する方法。
- ヒト化免疫グロブリンの有効投与量が少なくとも約1mg/kg(体重)である、請求項46の方法。
- ヒト化免疫グロブリンの有効投与量が少なくとも約10mg/kg(体重)である、請求項46の方法。
- 請求項24〜43のいずれか1項の免疫グロブリンおよび製薬学的キャリヤを含んでなる、製薬学的組成物。
- 配列番号2のアミノ酸43〜58、配列番号2のアミノ酸74〜80および配列番号2のアミノ酸113〜121から成る群から選択される、配列番号2のフラグメントを含んでなる、単離されたポリペプチド。
- 配列番号2のアミノ酸43〜58、配列番号2のアミノ酸74〜80および配列番号2のアミノ酸113〜121を含んでなる、単離されたポリペプチド。
- 配列番号4のアミノ酸50〜56、配列番号4のアミノ酸71〜86および配列番号4のアミノ酸119〜128から成る群から選択される、配列番号4のフラグメントを含んでなる、単離されたポリペプチド。
- 配列番号4のアミノ酸50〜56、配列番号4のアミノ酸71〜86および配列番号4のアミノ酸119〜128を含んでなる、単離されたポリペプチド。
- 配列番号2のアミノ酸1〜131を含んでなる、単離されたポリペプチド。
- 配列番号4のアミノ酸1〜139を含んでなる、単離されたポリペプチド。
- 配列番号2のアミノ酸1〜131に少なくとも85%同一性を有する、単離されたポリペプチド。
- 配列番号4のアミノ酸1〜139に少なくとも85%同一性を有する、単離されたポリペプチド。
- ポリペプチドが少なくとも86%同一性を有する、請求項56または57の単離されたポリペプチド。
- ポリペプチドが少なくとも87%同一性を有する、請求項56または57の単離されたポリペプチド。
- ポリペプチドが少なくとも88%同一性を有する、請求項56または57の単離されたポリペプチド。
- ポリペプチドが少なくとも89%同一性を有する、請求項56または57の単離されたポリペプチド。
- ポリペプチドが少なくとも90%同一性を有する、請求項56または57の単離されたポリペプチド。
- ポリペプチドが少なくとも90%またはそれ以上の同一性を有する、請求項56または57の単離されたポリペプチド。
- 改変体が少なくとも107 M−1の結合親和性でベータアミロイドペプチド(Aβ)に特異的に結合する能力を保持する、該改変体が少なくとも1個の保存的アミノ酸置換を含んでなる、配列番号2のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドの改変体。
- 改変体が少なくとも107 M−1の結合親和性でベータアミロイドペプチド(Aβ)への特異的結合を指定する能力を保持する、該改変体が少なくとも1個の保存的アミノ酸置換を含んでなる、配列番号4のアミノ酸配列を含んでなる、ポリペプチドの改変体。
- 請求項1、2、5〜7、11、13、15および18〜20のいずれか1項の軽鎖をコードする単離された核酸分子。
- 請求項3、4、8〜10、12、14、16〜17および21〜23のいずれか1項の重鎖をコードする単離された核酸分子。
- 請求項46〜65のいずれか一項のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
- 請求項21〜44のいずれか1項の免疫グロブリンをコードする単離された核酸分子。
- 配列番号1または3の核酸配列を含んでなる,単離された核酸分子。
- 請求項66〜70のいずれかの核酸分子を含んでなるベクター。
- 請求項66〜70のいずれかの核酸分子を含んでなる宿主細胞。
- 前記請求項のいずれかの核酸分子によりコードされるポリペプチドを発現するトランスジェニック動物。
- ポリペプチドが動物の乳内に発現される、請求項73のトランスジェニック動物。
- 抗体またはフラグメントが産生されるような条件下で請求項72の宿主細胞を培養しそして宿主細胞または培養物から該抗体を単離することを含んでなる、抗体、またはそのフラグメントを産生する方法。
- 配列番号2のアミノ酸43〜58、配列番号2のアミノ酸74〜80および配列番号2のアミノ酸113−121から成る群から選択される配列番号2のフラグメントを含んでなる抗体または抗体フラグメントを産生する方法であって、該抗体または抗体フラグメントをコードする核酸分子を含んでなる宿主細胞を抗体または抗体フラグメントが産生されるような条件下で培養し、そして宿主細胞または培養物から該抗体または抗体フラグメントを単離することを含んでなる、上記方法。
- 配列番号4のアミノ酸50〜56、配列番号4のアミノ酸71〜86および配列番号4のアミノ酸119−128から成る群から選択される配列番号4のフラグメントを含んでなる抗体または抗体フラグメントを産生する方法であって、該抗体または抗体フラグメントをコードする核酸分子を含んでなる宿主細胞を抗体または抗体フラグメントが産生されるような条件下で培養し、そして宿主細胞または培養物から該抗体または抗体フラグメントを単離することを含んでなる、上記方法。
- 解明された免疫グロブリン構造に基づく12A11可変領域の三次元構造をモデルとし、そして置換されやすい残基が同定されるように、12A11免疫グロブリン可変領域コンホメーションまたは機能に影響できる残基について該モデルを分析することを含んでなる、ヒト化12A11免疫グロブリン可変フレームワーク領域内で置換されやすい残基を同定する方法。
- 12A11免疫グロブリン、12A11免疫グロブリン鎖、またはそのドメインの三次元イメージの作成における、配列番号2もしくは配列番号4、またはそれらのいずれかの部分として示される可変領域配列の使用。
- Aβに特異的に結合する薬剤を患者に投与し、そしてAβに結合した抗体を検出することを含んでなる、患者の脳内のアミロイド沈着をイメージする方法。
- 薬剤が、配列番号2に示される軽鎖可変配列および配列番号4に示される重鎖可変領域配列、または該抗体の抗原結合フラグメントを含んでなる抗体である、請求項80の方法。
- 抗原結合フラグメントがFabフラグメントである。請求項80の方法。
- 使用説明書を含む、請求項80〜82のいずれか1項の方法によるイメージングのためのキット。
- 配列番号2のアミノ酸配列のCDRを含んでなる免疫グロブリン軽鎖をコードする核酸分子、および配列番号4のアミノ酸配列のCDRを含んでなる免疫グロブリン重鎖をコードする核酸分子を、該免疫グロブリン鎖が発現される条件下で、該患者内に有益な治療反応が発生するように、アミロイド疾患を有する患者に投与することを含んでなる、該アミロイド疾患を処置する方法。
- 配列番号7のアミノ酸配列のCDRを含んでなる免疫グロブリン軽鎖をコードする核酸分子、および配列番号10のアミノ酸配列のCDRを含んでなる免疫グロブリン重鎖をコードする核酸分子または配列番号13〜31のいずれか一つのアミノ酸配列を、該免疫グロブリンが発現される条件下で、該患者内に有益な治療反応が発生するように、アミロイド疾患を有する患者に投与することを含んでなる、該アミロイド疾患を処置する方法。
- 上記請求項のいずれかのヒト化免疫グロブリンの有効投与量を患者に投与することを含んでなる、患者の脳内のAβのアミロイド沈着と関連する疾患を予防または処置する方法。
- 疾患が認知障害であることを特徴とする、請求項86の方法。
- 疾患がアルツハイマー病である、請求項86の方法。
- 疾患がダウン症候群である、請求項86の方法。
- 疾患が温和な認知障害である、請求項86の方法。
- 抗体がヒトイソタイプIgG1である、請求項86の方法。
- 疾患がヒトである、前記請求項のいずれかの方法。
- 投与の後に抗体が患者内のアミロイド沈着に結合しそしてアミロイド沈着に対する除去反応を誘導する、請求項86〜92のいずれか一つの方法。
- 除去反応がFc受容体媒介ファゴサイトーシス反応である、請求項93の方法。
- 除去反応を監視することをさらに含んでなる、請求項93または94の方法。
- 投与後に抗体が患者の可溶性Aβに結合する、請求項86〜92のいずれか1項の方法。
- 投与後に抗体が患者内の血清、血液または脳脊髄液中の可溶性Aβに結合する、請求項86〜92のいずれか1項の方法。
- 患者が無症候性である、請求項86〜97のいずれか1項の方法。
- 患者が年齢50歳未満である、請求項86〜98のいずれか1項の方法。
- 患者がアルツハイマー病への罹患性を示す遺伝性危険因子を有する、請求項86〜99のいずれか1項の方法。
- 抗体の投与量が患者の体重kgあたりに少なくとも1mgである、請求項86〜100のいずれか1項の方法。
- 抗体の投与量が患者の体重kgあたりに少なくとも10mgである、請求項86〜100のいずれか1項の方法。
- 抗体が製薬学的組成物としてキャリヤと一緒に投与される、請求項86〜102のいずれか1項の方法。
- 抗体が腹腔内、経口、鼻内、皮下、筋肉内、局所または静脈内に投与される、請求項77〜103のいずれか1項の方法。
- 上記請求項のいずれか1項のヒト化免疫グロブリンの有効投与量を対象に投与することを含んでなる、それを必要とする対象内の斑負荷を低下する方法。
- 投与後に、抗体が患者内のアミロイド沈着に結合しそしてアミロイド沈着に対する反応除去を誘導する、請求項105の方法。
- 除去反応がFc受容体媒介ファゴサイトーシス反応である、請求項106の方法。
- 除去反応を監視することをさらに含んでなる、請求項106または107の方法。
- 投与後に、抗体が患者内の可溶性Aβに結合する、請求項105の方法。
- 投与後に、抗体が患者の血清、血液または脳骨髄液内の可溶性Aβに結合する、請求項105の方法。
- 改変されたエフェクター機能を有するFc領域を含んでなる、上記請求項のいずれか1項のヒト化免疫グロブリン。
- 抗体がIgG1イソタイプである、ベータアミロイドペプチド(Aβ)のアミノ酸3〜7内のエピトープに結合するヒト化12A11抗体の有効投与量を対象に投与することを含んでなる、それを必要とする対象内の神経炎性負荷を低下する方法。
- 対象がアミロイド疾患を有する、請求項112の方法。
- アミロイド疾患がアルツハイマー病である、請求項113の方法。
- 抗体がAβのアミノ酸3〜7内のエピトープに結合しそしてIgG1イソタイプである、患者内のベータアミロイドペプチド(Aβ)負荷および神経炎性ジストロフィーを低下できるヒト化12A11抗体の有効投与量を対象に投与することを含んでなる、患者内のアミロイド疾患を処置する方法。
- アミロイド疾患がアルツハイマー病である、請求項115の方法。
- 抗体がAβのアミノ酸3〜7内のエピトープに結合しそしてIgG1イソタイプである、ベータアミロイドペプチド(Aβ)負荷および神経炎性ジストロフィーを低下できるヒト化12A11抗体の有効投与量を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物内のベータアミロイドペプチド(Aβ)負荷および神経炎性ジストロフィーを低下する方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項117の方法。
- 哺乳動物がアミロイド疾患を有する、請求項117または118の方法。
- アミロイド疾患がアルツハイマー病である、請求項119の方法。
- 抗体が対象内の神経炎性負荷を低下できる、ベータアミロイドペプチド(Aβ)のアミノ酸3〜7内のエピトープに結合するIgG1イソタイプのヒト化12A11抗体を含んでなる治療用組成物。
- 抗体がAβのアミノ酸3〜7内のエピトープに結合しそしてIgG1イソタイプである、可溶性ベータアミロイドペプチド(Aβ)に結合しそして患者内の神経炎性ジストロフィーを軽減するヒト化12A11抗体の有効投与量を患者に投与することを含んでなる、患者内のアミロイド疾患を処置する方法。
- アミロイド疾患がアルツハイマー病である、請求項122の方法。
- 抗体がAβのアミノ酸3〜7内のエピトープに結合しそして患者内の神経炎性負荷を低下できる、可溶性ベータアミロイドペプチド(Aβ)に結合するIgG1イソタイプのヒト化12A11抗体を含んでなる治療用組成物。
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